ES2202902T3 - Tetrahidro gamma-carbolinas. - Google Patents

Tetrahidro gamma-carbolinas.

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ES2202902T3
ES2202902T3 ES98951365T ES98951365T ES2202902T3 ES 2202902 T3 ES2202902 T3 ES 2202902T3 ES 98951365 T ES98951365 T ES 98951365T ES 98951365 T ES98951365 T ES 98951365T ES 2202902 T3 ES2202902 T3 ES 2202902T3
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Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en la que: R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o alquilo C1-6 sustituido con arilo; R2 es cada uno independientemente un halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 o nitro; n es 0, 1, 2 ó 3; Alc es alcanodiilo C1-6; D es un radical de la fórmula en las que cada X representa independientemente O, S o NR12; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o arilalquilo C1-6; R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, o mono- o di(arilalquil C1-6)amino; R5, R6, R7, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o arilo.

Description

Tetrahidro-\gamma-carbolinas.
La presente invención se refiere a tetrahidro-\gamma-carbolinas que tienen un amplio potencial terapéutico. Se refiere además a su preparación, a composiciones que las comprenden y a su uso como una medicina.
Los documentos US-4.636.563, publicado el 13 de enero de 1987, y US-4.672.117, publicado el 9 de junio de 1987, describen 2-(heteroaril-alquil)-tetrahidro-\gamma-carbolinas que tienen actividad antipsicótica. El documento EP-A-0.705.832, publicado el 10 de abril de 1996, describe 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido3,4-b]indolil-alquil-1,3-dihidro-2H-bencimidazolonas como moduladores serotonérgicos.
Los compuestos de la presente invención son nuevos, y tienen un interesante perfil de unión a receptores de amplio espectro. En comparación con los compuestos estructuralmente relacionados conocidos, muestran sorprendentemente un mayor intervalo terapéutico.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula
1
las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, en la que:
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o alquilo C_{1-6} sustituido con arilo;
R^{2} es cada uno independientemente un halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o nitro;
n es 0, 1, 2 ó 3;
Alc es alcanodiilo C_{1-6};
D es un radical de la fórmula
2
3
en las que
cada X representa independientemente O, S o NR^{12};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o arilalquilo C_{1-6};
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, o mono-
o di(arilalquil C_{1-6})amino;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo; o
R^{4} y R^{5}, tomados juntos, pueden formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5}- de la fórmula
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-1);
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-2);
-CH=CH-CH_{2}- (a-3);
-CH_{2}-CH=CH- (a-4) o
-CH=CH-CH=CH- (a-5);
en las que uno o dos átomos de hidrógeno de dichos radicales (a-1) a (a-5) se pueden sustituir cada uno independientemente por halógeno, alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, amino, hidroxi, alquiloxi C_{1-6} o alquil(C_{1-10})carboniloxi; o, cuando sea posible, dos átomos de hidrógeno geminales se pueden sustituir por alquilideno C_{1-6} o arilalquilideno C_{1-6}; o
-R^{4}-R^{5}- también puede ser
-S-CH_{2}-CH_{2}- (a-6);
-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-7);
-S-CH=CH- (a-8);
-NH-CH_{2}-CH_{2}- (a-9);
-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-10);
-NH-CH=CH- (a-11);
-NH-CH=N- (a-12);
-S-CH=N- (a-13) o
-CH=CH-O- (a-14)
en la que uno o, cuando sea posible, dos o tres átomos de hidrógeno en dichos radicales (a-6) a (a-14) se pueden sustituir cada uno independientemente por alquilo C_{1-6} o arilo; y
arilo es fenilo o fenilo sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}.
Como se usa en las definiciones anteriores, el término halógeno es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. El término alquilo C_{1-4} define hidrocarburos lineales y ramificados saturados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo y similares. El término alquilo C_{1-6} incluye alquilo C_{1-4} y sus homólogos superiores que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, pentilo, hexilo o similares. El término alquilo C_{1-10} incluye radicales alquilo C_{1-6} y sus homólogos superiores que tienen 7 a 10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares. El término alcanodiilo C_{1-4} define radicales alcanodiilo de cadena lineal o ramificada bivalentes que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo y similares; el término alcanodiilo C_{1-6} incluye alcanodiilo C_{1-4} y sus homólogos superiores que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y similares; el término alquilideno C_{1-6} define radicales alquilidénicos bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, etilideno, 1-propilideno, 1-butilideno, 1-pentilideno, 1-hexilideno y similares.
También, como se usa en lo sucesivo, el término bencilo se refiere a fenilmetilo. Otros nombres para el término
\gamma-carbonilo son 5H-pirido[4,3-b]indol, 3-azacarbazol y 3-azarbazol.
Las sales de adición, según se mencionan en este documento, comprenden las formas de sales de adición terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar con ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácidos de halogenuros de hidrógeno, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y similares.
\newpage
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables según se mencionan anteriormente en este documento también comprenden la base no tóxica terapéuticamente activa, en particular, formas de sales de adición de metales o de aminas, que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Dichas sales se pueden obtener convenientemente tratando los compuestos de fórmula (I) que contienen átomos de hidrógeno ácidos con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas, tales como, por ejemplo, las sales amónicas, las sales de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos, por ejemplo las sales de litio, de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio, y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, de N-metil-D-glucamina, de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
Por lo contrario, dichas formas salinas se pueden convertir por tratamiento con una base o un ácido apropiados en la forma de ácido o de base libre.
La expresión sal de adición, según se usa en este documento anteriormente, también comprende los solvatos que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar, y dichos solvatos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Ejemplos de tales solvatos son, por ejemplo, los hidratos, alcoholatos y similares.
Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en la que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al denominado N-óxido.
La expresión formas estereoquímicamente isómeras, según se usa en este documento, define todas las formas isómeras posibles en las que pueden aparecer los compuestos de fórmula (I). Excepto que se indique o se mencione de otro modo, la denominación química de los compuestos representa la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautómeras. Tales formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que se use en lo sucesivo, la expresión compuestos de fórmula (I) quiere decir que incluye también las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisómeras.
Un grupo especial de compuestos incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en la que se aplica una o más de las siguientes restricciones:
1)
R^{2} es halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6};
2)
n es 0 ó 1;
3)
Alc es alcanodiilo C_{1-4}; preferiblemente, Alc es 1,2-etanodiilo;
4)
D es un radical de fórmula (a) en la que R^{3} es alquilo C_{1-6}, arilo o arilalquilo C_{1-6}; R^{4} es amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, o mono- o di(arilalquil C_{1-6})amino; o -R^{4}-R^{5}- es un radical de fórmula (a-2) o (a-5) en la que uno o dos átomos de hidrógeno se pueden sustituir cada uno independientemente por halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo o alquiloxi C_{1-6}, o -R^{4}-R^{5}- es un radical de fórmula (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) o (a-14) en las que uno o, cuando sea posible, dos átomos de hidrógeno se pueden sustituir cada uno independientemente por alquilo C_{1-6};
5)
D es un radical de fórmula (b), y R^{6} y R^{7} son adecuadamente metilo;
6)
D es un radical de fórmula (c), y R^{8} es de forma adecuada hidrógeno, metilo o fenilo;
7)
D es un radical de fórmula (d) en la que R^{9} es arilo; y adecuadamente R^{9} es 4-fluoro-fenilo, y el anillo piperidínico está conectado en la posición 3 ó 4 al resto de la molécula;
8)
D es un radical de fórmula (e) en la que X es S o NH, y R^{10} es hidrógeno; o
9)
D es un radical de fórmula (f) en la que X es S o NCH_{3}.
En el caso en que n es 1, el sustituyente R^{2} está colocado de forma adecuada en la posición 6, 7 u 8 del resto
\gamma-carbolínico, preferiblemente en la posición 7 ó 8, y R^{2} es preferiblemente cloro, fluoro, metilo, hidroxi o metoxi.
Adecuadamente, D es un radical de fórmula (a), (d), (e) o (f).
Un grupo interesante de compuestos incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno o arilo; R^{2} es halógeno o alquilo C_{1-6}; n es 0 ó 1; Alc es alcanodiilo C_{1-4}; D es un radical de fórmula (a) o (e), especialmente un radical de fórmula (a) en la que R^{3} es alquilo C_{1-6} y -R^{4}-R^{5}- es un radical de fórmula (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) o
\newpage
(a-8) en las que uno o, cuando sea posible, dos átomos de hidrógeno se pueden sustituir cada uno independientemente por alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula (e) en la que X es S y R^{10} es hidrógeno.
Otro grupo interesante de compuestos incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es halógeno, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}; n es 0 ó 1; Alc es alcanodiilo C_{1-4}; D es un radical de fórmula (a) o (f), especialmente un radical de fórmula (a) en la que R^{4} es amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, o mono- o di(arilalquil C_{1-6})amino, o -R^{4}-R^{5}- es un radical de fórmula (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) o (a-11) en las que uno o, cuando sea posible, dos átomos de hidrógeno se pueden sustituir cada uno independientemente por alquilo C_{1-6} o un radical de fórmula (f) en la que X es NR^{12}.
Aún otro grupo interesante de compuestos incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}; n es 0 ó 1; Alc es alcanodiilo C_{1-4}; D es un radical de fórmula (a), (e) o (f), especialmente un radical de fórmula (a) en la que R^{3} es alquilo C_{1-6}, R^{4} es amino, o -R^{4}-R^{5}- es un radical de fórmula
(a-2) o (a-5), en las que uno o dos átomos de hidrógeno, cada uno independientemente, se pueden sustituir por halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo o alquiloxi C_{1-6}, o -R^{4}-R^{5}- es un radical de fórmula (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) o
(a-14), en las que uno o, cuando sea posible, dos átomos de hidrógeno se pueden sustituir cada uno independientemente por alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula (e) en la que X es S o NR^{12} y R^{10} es hidrógeno, o un radical de fórmula (f) en la que X es S o NR^{12}.
Aún otro grupo interesante de compuestos incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo; R^{2} es halógeno, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}; n es 0 ó 1; Alc es alcanodiilo C_{1-4}; D es un radical de fórmula (a), (d) o (e), especialmente un radical de fórmula (a) en la que R^{3} es alquilo C_{1-6} o arilalquilo C_{1-6}, o -R^{4}-R^{5}- es un radical de fórmula (a-5) en la que uno o dos átomos de hidrógeno se pueden sustituir cada uno independientemente por un halógeno, o -R^{4}-R^{5}- es un radical de fórmula (a-6) o (a-8), o un radical de fórmula (d) en la que R^{9} es arilo, o un radical de fórmula (e) en la que X es S o NR^{12} y R^{10} es hidrógeno.
Compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno; n es 0, o n es 1, con lo que R^{2} es halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6}; Alc es 1,2-etanodiilo y D es un radical de fórmula (a) o (f), especialmente un radical de fórmula (a) en la que R^{3} es alquilo C_{1-6}, R^{4} es amino, R^{5} es alquilo C_{1-6}, o -R^{4}-R^{5}- es un radical de la fórmula (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) o (a-11) en las que un átomo de hidrógeno se puede sustituir por alquilo C_{1-6}, o un radical de fórmula (f) en la que X es NR^{12} y R^{11} es alquilo C_{1-6}; más en particular, en la que R^{1} es hidrógeno; n es 0 o n es 1, con lo que R^{2} es un cloro, metilo, o metoxi; Alc es 1,2-etanodiilo y D es un radical de fórmula (a) en la que R^{3} es metilo, R^{4} es amino, R^{5} es metilo, o -R^{4}-R^{5}- es un radical de fórmula (a-2), (a-5), (a-6),
(a-7), (a-8) o (a-11) en las que un átomo de hidrógeno se puede sustituir por metilo, o D es un radical de fórmula (f) en la que X es N-CH_{3} y R^{11} es metilo.
Otros compuestos particularmente interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno; n es 0 o n es 1, con lo que R^{2} es un halógeno o alquilo C_{1-6}; Alc es 1,2-etanodiilo y D es un radical de fórmula (a), especialmente un radical de fórmula (a) en la que R^{3} es alquilo C_{1-6}, R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar -R^{4}-R^{5}- de fórmula (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) o (a-8) en las que un átomo de hidrógeno se puede sustituir por alquilo C_{1-6}; más en particular, en la que R^{1} es hidrógeno; n es 0 o n es 1 con lo que R^{2} es un cloro, fluoro o metilo; Alc es 1,2-etanodiilo y D es un radical de fórmula (a) en la que R^{3} es metilo, R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar -R^{4}-R^{5}- de fórmulas (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) o (a-8) en las que un átomo de hidrógeno se puede sustituir por metilo.
Un conjunto preferido de compuestos incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, metilo, n-butilo, fenilo, bencilo o 4-fluoro-fenilo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar generalmente N-alquilando un derivado 1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indólico de fórmula (II) con un reactivo alquilante de fórmula (III) siguiendo el procedimiento descrito en los documentos EP-A-0.037.265, EP-A-0.070.053, EP-A-0.196.132 y en EP-A-0.378.255.
4
En particular, se puede hacer reaccionar un intermedio (III), en el que W^{1} representa un grupo saliente reactivo apropiado, tal como, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo, un sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, toluensulfoniloxi, con un intermedio de fórmula (II), en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o metilisobutilcetona, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio o trietilamina, y opcionalmente en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, yoduro potásico.
En esta y en las siguientes reacciones, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si es necesario, se pueden purificar adicionalmente según metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Los compuestos de fórmula (I) en la que D es un radical de fórmula (d), representándose por la fórmula (I-d), se pueden preparar N-acilando un intermedio de fórmula (IV) con un derivado de acilo de fórmula (V) en la que W^{2} es un grupo saliente reactivo apropiado, tal como, por ejemplo, un halógeno, en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, cloroformo, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio o trietilamina.
5
Los compuestos de fórmula (I) en la que D es un radical de fórmula (e), representándose por la fórmula (I-e), se pueden preparar N-alquilando una amina de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula (VII) en la que W^{3} es un grupo saliente reactivo apropiado, tal como, por ejemplo, un halógeno, en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, etanol o tolueno, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, bicarbonato sódico o carbonato de sodio.
6
Como alternativa, los intermedios (VI) se pueden N-alquilar con intermedios (VII) en presencia de cobre.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir entre sí siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Un gran número de intermedios y materiales de partida están comercialmente disponibles o son compuestos conocidos que se pueden preparar según metodologías conocidas en la técnica.
Por ejemplo, algunos de los intermedios de fórmula (III), y sus preparaciones, se describen en los documentos
EP-A-0.037.265, EP-A-0.070.053, EP-A-0.196.132 y en EP-A-0.378.255.
Los intermedios de fórmula (II) en la que R^{1} es hidrógeno, representándose dichos intermedios por la fórmula
(II-a), se pueden preparar generalmente haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (VIII) en la que P es un grupo protector tal como, por ejemplo, un grupo alquiloxicarbonilo, con un intermedio de fórmula (IX), en un disolvente inerte a la reacción, formando de este modo un intermedio de fórmula (X), y eliminando subsiguientemente el grupo protector usando técnicas conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo, mezclar el intermedio de fórmula (X) con hidróxido potásico en 2-propanol. Como alternativa, el intermedio de fórmula (X) se puede hacer reaccionar adicionalmente con un reactivo de fórmula (XI) en la que R^{1'} es el mismo que R^{1} pero distinto de hidrógeno, y W^{4} es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, un halógeno, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, triamiduro de hexametilfósforo y similares, en presencia de una base apropiada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, formando de este modo un intermedio de fórmula (XII) que se puede desproteger subsiguientemente usando técnicas conocidas en la técnica, dando como resultado un compuesto de fórmula (II) en la que R^{1} es distinto de hidrógeno, representándose dichos compuestos mediante la fórmula (II-b).
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Los intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar N-alquilando un intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (XIII) en la que P es un grupo protector, tal como, por ejemplo, un grupo alquiloxicarbonilo, y W^{5} es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, un grupo p-toluenosulfoniloxi y similares, en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, N,N-dimetil-formamida, y en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio. El intermedio así formado se puede desproteger usando técnicas de desprotección conocidas en la técnica.
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Los intermedios de fórmula (VI) se pueden preparar N-alquilando un intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (XIV) en la que P es un grupo protector, tal como, por ejemplo, un grupo alquiloxicarbonilo, y W^{6} es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, un halógeno, en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, metilisobutilcetona, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, y opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, yoduro potásico. El intermedio así formado se puede desproteger usando técnicas de desprotección conocidas en la técnica.
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Los intermedios de fórmula (VI) en la que Alc es 1,3-propanodiilo y R^{10} es hidrógeno, representándose dichos intermedios por la fórmula (VI-3), se pueden preparar adecuadamente haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II) con acrilonitrilo en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, 2-propanol, y en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, un compuesto de amonio cuaternario, por ejemplo Aliquat 336, formando de este modo un derivado de nitrilo de fórmula (XV) que se puede reducir subsiguientemente al derivado amínico correspondiente usando técnicas de reducción conocidas en la técnica, como son, por ejemplo, el uso de hidrógeno con níquel Raney como catalizador, en metanol, opcionalmente en presencia de amoníaco.
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Los intermedios de fórmula (VI) en la que Alc es 1,4-butanodiilo y R^{10} es hidrógeno, representándose dichos intermedios por la fórmula (VI-4), se pueden preparar adecuadamente haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (XVI) en la que W^{7} es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, un halógeno, en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, metilisobutilcetona, y en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato sódico, y opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, yoduro potásico, formando de este modo un derivado de nitrilo de fórmula (XVII) que se puede reducir subsiguientemente al derivado amínico correspondiente usando técnicas de reducción conocidas en la técnica, como son, por ejemplo, el uso de hidrógeno con níquel Raney como catalizador, en metanol, opcionalmente en presencia de amoníaco.
12
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermedios en la presente invención contienen al menos un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquímicamente isómeras puras de dichos compuestos y de dichos intermedios se pueden obtener mediante aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución en contracorriente, cromatografía de líquidos y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo primeramente dichas mezclas racémicas con reactivos de resolución adecuados, tales como, por ejemplo, ácidos quirales, a mezclas de sales o compuestos diastereómeros; separando entonces físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereómeros mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía de líquidos y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereómeros separados en los enantiómeros correspondientes.
Las formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos de fórmula (I) también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras de los intermedios y materiales de partida apropiados, con la condición de que las reacciones que intervengan transcurran estereoespecíficamente. Las formas estereoquímicamente isómeras puras y mixtas de los compuestos de fórmula (I) están destinadas a ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, formas estereoquímicamente isómeras, o sus formas de N-óxido, muestran todos una afinidad particular por receptores de serotonina, tales como, receptores de 5-hidroxitriptamina del tipo 5HT_{1} y 5-HT_{2}, y tienen sobre ellos un efecto antagonista, parcialmente antagonista o agonista. Además de su afinidad por los receptores serotonérgicos, los presentes compuestos también se unen como ligandos sobre los receptores \alpha_{2} o dopamínicos, o inhiben selectivamente la recaptación de serotonina. Este perfil de amplio espectro de unión a receptores, de los presentes compuestos, les da un gran intervalo terapéutico. Son útiles para controlar enfermedades que se caracterizan por perturbaciones del sistema serotonérgico, en particular con implicación de receptores del tipo 5HT_{2}. Por lo tanto, son adecuados para tratar trastornos del sistema nervioso central, incluyendo trastornos psicóticos, tales como, por ejemplo, esquizofrenia, estados de tensión y de depresión, neurosis, psicosis, trastornos bipolares, comportamiento agresivo, ansiedad y similares. Además, la serotonina es un potente bronco y vasoconstrictor, y de este modo los presentes compuestos, actuando como antagonistas sobre los receptores de serotonina, también se pueden usar frente a la hipertensión y trastornos vasculares tales como migraña y trastornos relacionados con la migraña. Los compuestos que controlan al sistema serotonérgico han sido asociados con un gran número de otras propiedades tales como la supresión del apetito y promoción de la pérdida de peso, lo que puede ser efectivo combatiendo la obesidad; el alivio de síntomas de abstinencia en personas adictas que tratan de interrumpir los hábitos de beber y de fumar; y también con trastornos gastrointestinales tales como, por ejemplo, trastornos cinéticos del colon.
También la actividad inhibidora de un grupo particular de los presentes compuestos sobre la recaptación de serotonina contribuye a la efectividad para tratar estados de tensión y de depresión.
Una característica adicional de los presentes compuestos es que tienen actividad antagonista sobre adrenorreceptores \alpha_{2} centrales. Los antagonistas de adrenorreceptores \alpha_{2} centrales son conocidos por aumentar la liberación de noradrenalina, bloqueando los receptores \alpha_{2} presinápticos que ejercen un control de inhibición sobre la liberación del neurotransmisor. Aumentando las concentraciones de noradrenalina, los antagonistas de \alpha_{2} se pueden usar particularmente para el tratamiento o profilaxis de la depresión, y también son potencialmente útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de la demencia, puesto que se sabe que los antagonistas de \alpha_{2} promueven la liberación de acetilcolina (Tellez et al. 1997, J. Neurochem. 68:778-785).
Un grupo particular de los presentes compuestos exhibe una afinidad pronunciada por receptores dopaminérgicos que, en combinación con una afinidad por receptores serotonérgicos, es de importancia terapéutica en el tratamiento de la psicosis.
En el ejemplo C.1 farmacológico se discute el perfil de unión a receptores de 5-HT_{2} de los compuestos de fórmula (I). El perfil de unión para otros receptores, tales como los receptores \alpha_{2}-adrenérgicos o los dopaminérgicos, se puede demostrar usando estudios de unión a radioligandos análogos. Además, las propiedades serotonérgicas de los presentes compuestos se puede demostrar mediante el "ensayo en ratas de la apomorfina, triptamina, norepinefrina (ATN)", descrito en Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977).
La presente invención se refiere de este modo a compuestos de fórmula (I) según se definen en este documento anteriormente para uso como una medicina. También, la presente invención se refiere al uso de los presentes compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar depresión, ansiedad y psicosis.
En vista de la utilidad de los presentes compuestos en el tratamiento o prevención de los trastornos anteriormente mencionados, la presente invención proporciona un método para tratar animales de sangre caliente que sufren tales trastornos, en particular depresión, ansiedad y psicosis, comprendiendo dicho método la administración sistémica de una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, efectivo para tratar trastornos asociados con el sistema serotonérgico.
En general se contempla que una cantidad diaria terapéutica efectiva sería de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 4 mg/kg de peso corporal. La dosis exacta a usar en el tratamiento de cualquiera de los trastornos anteriormente mencionados se debe determinar subjetivamente por el médico. Las variables implicadas incluyen la gravedad del trastorno y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente.
Con fines de administración, los presentes compuestos se pueden formular en diversas composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I). Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina en mezcla íntima una cantidad efectiva del compuesto particular, en forma de sal de adición o en forma de ácido o base libres, como el ingrediente activo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para administración oral, percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se pueden emplear cualesquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o vehículos sólidos, tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares, en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar disoluciones inyectables en las que el vehículo comprende disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disolución salina y de glucosa. Las disoluciones inyectables que contienen los compuestos de fórmula (I) se pueden formular en un aceite para acción prolongada. Los aceites apropiados para este fin son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de haba de soja, ésteres de gliceroles sintéticos de ácidos grasos de cadena larga, y mezclas de estos y otros aceites. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectable adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos los cuales no provocan ningún efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar en diversas formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una aplicación de toque o como un ungüento. Las sales de adición de (I), debido a su solubilidad aumentada en agua con respecto a la correspondiente forma de base libre o de ácido libre, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma de unidad de dosificación por facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria, según se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones de este documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de unidad de dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, pastillas, paquetes en polvo, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas, y similares, y sus múltiples segregados.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención.
Parte experimental A. Preparación de los intermedios Ejemplo A.1
a) Se agitó y se puso a reflujo durante 5 horas una mezcla de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de etilo (0,23 moles) y 4-(benciloxi)-fenilhidrazina (0,23 moles) en etanol (400 ml). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El sólido se separó por filtración, y se lavó sobre un filtro con H_{2}O/2-propanol (200 ml). El precipitado se disolvió en CHCl_{3} (300 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN (300 ml), y se enfrió hasta 0ºC. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó, produciendo 51,0 g (63%) de 1,3,4,5-tetrahidro-8-(fenilmetoxi)-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de etilo (intermedio 1).
b) Se agitó a 10ºC en un flujo de N_{2} una mezcla de intermedio (1) (0,09 moles) en N,N-dimetilformamida (200 ml). Se añadió hidruro de sodio (60%; 0,1 moles), en porciones. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y entonces se enfrió hasta 5ºC. Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (0,1 moles). Se continuó la agitación durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 10ºC, y se vertió en agua fría (500 ml). Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 250 ml). La capa orgánica separada se lavó con agua (100 ml), se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo sólido se lavó con CH_{3}CN (50 ml), se enfrió, y el precipitado resultante se separó por filtración y se secó, produciendo
30,0 g (76%) de 1,3,4,5-tetrahidro-8-(fenilmetoxi)-5-(fenilmetil)-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de etilo (intermedio 2).
c) Se agitó y se puso a reflujo durante 5 horas una mezcla de intermedio (2) (0,067 moles) y KOH (0,67 moles) en 2-propanol (250 ml). Se evaporó el disolvente. Se añadió agua (300 ml), y el disolvente orgánico se eliminó de forma azeotrópica. El precipitado se separó por filtración y se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (300 ml). La disolución orgánica se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con CH_{3}CN (50 ml), se separó por filtración y se secó, produciendo 22,7 g (92%) de 2,3,4,5-tetrahidro-8-(fenilmetoxi)-5-(fenilmetil)-1H-pirido[4,3-b]indol (intermedio 3).
d) Se calentó hasta 50ºC hasta la disolución completa una mezcla de intermedio (3) (0,062 moles) en metanol (400 ml) y tetrahidrofurano (100 ml). Esta disolución se hidrogenó a 50ºC con paladio sobre carbón (10%; 5 g) como catalizador. Tras la captación de H_{2} (1 equivalente), se detuvo la hidrogenación, y se añadió ácido acético (50 ml) para disolver el precipitado. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se acidificó con HCl/2-propanol (30 ml). El precipitado se separó por filtración, se suspendió en CH_{3}CN (100 ml), se separó por filtración y se secó, produciendo 14,5 g (74%) de monohidrocloruro de 2,3,4,5-tetrahidro-5-(fenilmetil)-1H-pirido[4,3-b]indol-8-ol (intermedio 8).
Ejemplo A.2
a) Se agitó y se puso a reflujo toda la noche una mezcla de 2,3,4,5-tetrahidro-8-metil-1H-pirido[4,3-b]indol, (0,079 moles), etil-3-cloropropanamida (0,097 moles), Na_{2}CO_{3} (15 g) y yoduro de potasio (0,1 g) en metilisobutilcetona (350 ml). La mezcla de reacción se filtró, y se evaporó el filtrado, produciendo 20 g (80%) de [3-(1,3,4,5-tetrahidro-8-metil-2H-pirido[4,3-b]indol-2-il)propil]-carbamato de etilo (intermedio 10).
b) Se agitó y se puso a reflujo toda la noche una mezcla de intermedio (10) (0,063 moles) y KOH (35 g) en 2-propanol (300 ml). Se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en agua, y esta mezcla se extrajo con metilisobutilcetona. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl/(CH_{3}OH/NH_{3}) 85/15). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente, produciendo 7 g (46%) de 1,3,4,5-tetrahidro-8-metil-2H-pirido[4,3-b]indol-2-propanamina (intermedio 11).
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Ejemplo A.3
a) Se agitó y se puso a reflujo durante 30 minutos una mezcla de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-1H-pirido[4,3-b]indol (0,07 moles), acrilonitrilo (0,14 moles) y Aliquat 336 (3 gotas) en 2-propanol (150 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con éter diisopropílico (50 ml), y se secó, produciendo 14,5 g (87%) de 1,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2H-pirido[4,3-b]indol-2-propanonitrilo (intermedio 15).
b) Se hidrogenó una mezcla de intermedio (15) (0,06 moles) en NH_{3}/CH_{3}OH (400 ml) a 20ºC con níquel Raney (3 g) como catalizador. Tras la captación del hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se separó por filtración, y se evaporó el filtrado, produciendo 14,6 g de 1,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2H-pirido[4,3-b]indol-2-propanamida (intermedio 16).
Ejemplo A.4
a) Se hidrogenó a 50ºC una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[4,3-b]indol (0,2 moles) y 1-(fenilmetil)-4-piperidinona (0,2 moles) en metanol (700 ml) con paladio sobre carbón (10%; 3 g) como catalizador en presencia de tiofeno (4%; 2 ml). Tras la captación del hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se separó por filtración, y se evaporó el filtrado, produciendo 69 g de 2,3,4,5-tetrahidro-2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1H-pirido[4,3-b]indol (intermedio 24).
b) Se hidrogenó a 50ºC una mezcla de intermedio (24) (0,20 moles) en metanol (700 ml) con paladio sobre carbón (10%; 3 g) como catalizador. Tras la captación del hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se separó por filtración, y se evaporó el filtrado. El residuo se cristalizó en éter diisopropílico/CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 44,1 g (86,4%) de 2,3,4,5-tetrahidro-2-(4-piperidinil)-1H-pirido[4,3-b]indol (intermedio 25).
Los siguientes intermedios se prepararon según uno de los ejemplos anteriores.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
13
B. Preparación de los compuestos de fórmula (I) Ejemplo B.1
a) Se agitó y se puso a reflujo durante 18 horas una mezcla de monohidrobromuro de 6-(2-bromoetil)-3,7-dimetil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (0,017 moles), intermedio (9) (0,015 moles) y carbonato de sodio (0,075 moles) en metilisobutilcetona (250 ml). La mezcla se filtró en caliente, y se evaporó el filtrado. El residuo se cristalizó en N,N-dimetilformamida (20 ml). El precipitado se separó por filtración, se lavó sobre un filtro con metanol (5 ml), y se secó, produciendo 0,8 g (14%) de 3,7-dimetil-6-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-2H-pirido[4,3-b] indol-2-il)-etil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (compuesto 59).
b) Se preparó 7-[2-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-il)etil]-3,4-dihidro-8-metil-2H,6H-pirimi-
do[2,1-b] [1,3]-tiazin-6-ona (compuesto 2) de forma similar al compuesto 59, pero se añadió a la mezcla de reacción una cantidad catalítica de metóxido de sodio (disolución al 30%).
c) Se preparó 6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2H-pirido [4,3-b]-indol-2-il)-etil]-4H-pi-
rido[1,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 81) de unaforma similar al compuesto 59, pero se añadió a la mezcla de reacción una cantidad catalítica de yoduro potásico.
d) Se preparó (E)-2-butenodioato de (\pm)-1-(4-fluorobenzoil)-3-[(1,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2H-pirido [4,3-b]indol-2-il)metil]piperidina (1:1) (compuesto 117) de una forma similar al compuesto 59, pero se usó N,N-dimetilformamida como disolvente inerte para la reacción en lugar de metilisobutilcetona.
e) Se preparó 3-[2-(7-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b] indol-2-il)etil]-9-metoxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 20) de una forma similar al compuesto 59, pero se usó trietilamina en lugar de carbonato de sodio.
f) Se preparó 2,3-dihidro-7-metil-6-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-2H-pirido[4,3-b]indol-2-il)etil]-5H-tiazolo
[3,2-a]pirimidin-5-ona (compuesto 62) de una forma similar al compuesto 117, pero se usó trietilamina en lugar de carbonato de sodio.
g) Se puso a reflujo durante 20 horas una mezcla de 6-(2-cloroetil)-2,7-dimetil-5H-1,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (4,2 g), 1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido[4,3-b]indol (2,65 g), bicarbonato de sodio (2 g), yoduro de potasio (0,1 g) en 1-butanol (122 ml). La mezcla de reacción se filtró mientras estaba caliente, y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CHCl_{3}/CH_{3}OH 95/5). Se evaporó el disolvente de la fracción deseada, y el residuo se cristalizó en acetonitrilo, produciendo 1,6 g (28,1%) de 6-[2-(1,3,4,
5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-il)etil]-2, 7-dimetil-5H-1,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (compuesto 42).
h) Se preparó (E)-2-butenodioato de (\pm)-1-(4-fluorobenzoil)-3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-il)etil]piperidina (2:3) (compuesto 120) de una forma similar al compuesto 59, pero se usó cloroformo como disolvente inerte para la reacción en lugar de metilisobutilcetona.
Ejemplo B.2
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de intermedio 26 (0,01 moles) y trietilamina (0,011 moles) en cloroformo (150 ml). Se añadió cloruro de 4-fluoro-benzoilo (0,011 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se solidificó en CH_{3}CN (40 ml), se separó por filtración y se secó, produciendo 2,7 g (66%) de (\pm)-1-(4-fluorobenzoil)-3-[(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-il)metil]piperidina (compuesto 119).
Ejemplo B.3
a) Se agitó y se puso a reflujo toda la noche una mezcla de 2-cloro-benzotiazol (0,02 moles), intermedio 18 (0,018 moles) y bicarbonato de sodio (0,040 moles) en etanol (120 ml). La mezcla se enfrió y se filtró hasta quedar clara. Se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 3,4 g (50%) de N-2-benzotiazolil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-butanamina (compuesto 107).
b) Se preparó N-2-benzotiazolil-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido [4,3-b]indol-2-butanamina (compuesto 108) de forma similar al compuesto 107, pero se sustituyó el carbonato de sodio por bicarbonato sódico, y se sustituyó el etanol por tolueno.
Ejemplo B.4
Se agitó en un baño de aceite a 180ºC una mezcla de 2-cloro-1H-bencimidazol (0,015 moles), intermedio 16 (0,015 moles) y cobre (0,015 moles). La mezcla se enfrió, y el producto se disolvió en CHCl_{3} (50 ml). La disolución se filtró sobre dicalita, y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CHCl_{3}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{3}CN (50 ml), y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (1:2) con HCl/2-propanol. La sal se separó por filtración, se lavó sobre el filtro con CH_{3}CN frío (20 ml), entonces se secó, produciendo 1,1 g (17%) de dihidrocloruro.hemihidrato de N-1H-bencimidazol-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2H-pirido [4,3-b]indol-2-propanamina (compuesto 105).
Las Tablas 2 a 8 enumeran compuestos de fórmula (I) que se prepararon según uno de los ejemplos anteriores como se indica en la columna "Ej. No.".
TABLA 2
14
15
16
17
TABLA 3
19
20
21 
\newpage
TABLA 4
22
23 
\newpage
TABLA 5
24
25
TABLA 7
26
Comp. Ej. R^{4} m Datos físicos
No. No. punto de fusión
en ºC
100 B1c NH_{2} 2 190,7ºC; H_{2}O (2:1)
101 B1c NH_{2} 3 170,6ºC
102 B1c NH(CH_{3}) 2 139,9ºC; H_{2}O
103 B1c NH(bencilo) 2 199,9ºC
104 B1a NH(CH_{2}CH_{2}CH_{3}) 3 133,9ºC
TABLA 8
27
Comp. Ej. R^{1} R^{2} X m Datos físicos punto de
No. No. fusión en ºC
105 B.4 CH_{3} H NH 3 257,1ºC; H_{2}O (2:1); HCl
(1:2)
106 B3a H H S 3 211,1ºC; ácido fumárico
(2:1)
107 B3a H H S 4 179,8ºC
108 B3b H 8-F S 4 177,6ºC
109 B3b H 8-F S 3 164,8ºC
110 B3b H 8-OCH_{3} S 4 187,5ºC; ácido fumárico
(1:2)
TABLA 8 (continuación)
Comp. Ej R^{1} R^{2} X m Datos físicos punto de
No. No. fusión en ºC
111 B3b H 8-OCH_{3} S 3 193,7ºC
112 B3a H 8-CH_{3} S 3 209,8ºC; HCl (1:2)
113 B3a H 8-CH_{3} S 4 226,2ºC; HCl (1:2)
114 B3a H 8-Cl S 3 150,4ºC
115 B3b H 7-Cl S 3 228,6ºC; ácido fumárico
(2:3)
116 B3b H 7-Cl S 4 202,1ºC; ácido fumárico
C. Ejemplo farmacológico Ejemplo C.1
Se midieron los receptores de 5HT_{2} mediante estudios de unión a radioligandos, bien en homogeneizados de cerebros de rata o bien en una fracción de membranas preparada a partir de células L929sA (células de fibrocarcinoma de ratón), establemente transfectadas con ADNc de receptor de 5HT_{2A} humano.
Preparación de la muestra Unión a 5HT_{2} en córtex frontal de rata
Se midieron receptores de 5HT_{2} en una fracción de membranas de córtex frontal de rata. Para ello se eutanasiaron ratas Wistar por decapitación, se retiraron los cerebros, y se diseccionó el córtex frontal. El córtex frontal se homogeneizó en tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,7. El homogeneizado se centrifugó a 23.000 g durante 10 minutos. El pelete resultante se lavó dos veces mediante resuspensión y recentrifugación, y el pélete se suspendió finalmente en tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,7, en una dilución de 100 (vol/peso húmedo de tejido). Se incubaron 400 \mul del homogeneizado con 1 nM de [^{3}H]quetanserina en un volumen total de incubación de 0,5 ml durante 30 minutos a 37ºC. La incubación se detuvo mediante filtración rápida usando un tubo múltiple de filtración manual. Los filtros se enjuagaron dos veces con tampón enfriado con hielo, y se contaron en un contador de líquidos por centelleo. La unión no específica se determinó en presencia de 1 \muM de metisergida.
Unión a 5HT_{2A} en células L929sA
Se cultivaron células L929sA, que expresan receptores de 5HT_{2A} humanos, en cápsulas de Petri en un medio DMEM (número de catálogo de Gibco 41965-039) enriquecido con 5% de suero fetal de ternero inactivado por calor y en presencia de penicilina y sulfato de estreptomicina. 24 horas antes de la recogida, las células se indujeron con m-interferón-b (1000 U/ml de medio). Las células se recogieron mediante rascado y centrifugación a baja velocidad (5 minutos a 1500 g). Las células se homogeneizaron y se centrifugaron durante 10 minutos a 23.000 g. El pelete resultante se diluyó en Tris-HCl 50 mM, pH 7,7, y se almacenó a –70ºC. En el día del experimento, se descongeló un vial y se diluyó en tampón Tris-HCl. Los receptores de 5HT_{2A} se marcan isotópicamente con 0,1 nM de [^{125}I] 4-amino-N-[1-[3-(4-fluorofenoxi)-propil] -4-metil-4-piperidinil]-2-metoxibenzamida dihidratada. Las membranas (0,2 ml)se incubaron con el radioligando durante 60 minutos a 37ºC en un volumen total de 0,25 ml. La reacción se detuvo mediante filtración rápida, y los discos de los filtros se contaron en un espectrofotómetro auto-gamma.
Análisis de los datos
Los datos del recuento procedentes de los ensayos en presencia del compuesto de prueba se expresaron automáticamente como porcentaje de unión total medida en ausencia de compuesto de ensayo. A partir de esto, se derivaron los valores de pIC_{50} (-log IC_{50}) (IC_{50} = concentración en M que inhibe 50% de la unión específica a radioligando o de la captación del neurotransmisor), y se enumeran en la Tabla 9 (un "-" significa "no medido").
TABLA 9
Comp. Unión Unión Comp. Unión Unión
No. a 5HT_{2} a 5HT_{2A} No. a 5HT_{2} a 5HT_{2A}
1 8,41 7,88 26 - 8,21
2 7,44 - 27 8,55 -
4 7,9 - 28 8,91 8,12
5 - 8,51 30 8,79 8,08
6 9 8,19 32 9,4 8,35
7 8,12 7,64 33 8,35 -
8 8,37 8,01 35 8,43 -
9 8,02 7,24 36 - 6,5
10 7,59 6,34 37 8,49 7,35
11 - 6,24 38 8,09 7,9
12 - 6,21 39 8,58 8,3
13 - 5,83 41 7,84 -
14 - 6,38 52 7,54 7,31
15 - 5 53 7,75 7,63
16 - 6,9 67 8,74 8,36
17 - 6,6 68 - 8,18
18 - 5,6 69 7,95 -
20 - 6,5 86 - 8,34
21 - 7 89 - 8,16
22 - 6,2 100 8,3 -
23 9 8,63 108 6,26 -
24 8,71 8,07 116 5,85 -
25 - 8,48
Ejemplo C.2 Afinidad de unión in vitro por receptores \alpha_{2}
Se analizó la interacción de los compuestos de fórmula (I) con los receptores \alpha_{2} en un experimento de unión a radioligandos in vitro.
En general, se incuba una concentración baja de un radioligando, con una elevada afinidad de unión por un receptor particular, con una muestra de preparación de tejido enriquecida en un receptor particular, o con una preparación de células que expresan receptores humanos clonados en un medio tamponado. Durante la incubación, el radioligando se une al receptor. Cuando se alcanza el equilibrio de la unión, se separa la radioactividad unida al receptor de la radioactividad no unida, y se cuenta la actividad de unión al receptor. La interacción de los compuestos de ensayo con el receptor se determina en experimentos de unión por competición. Se añaden diversas concentraciones del compuesto de ensayo a la mezcla de incubación que contiene la preparación del receptor y el radioligando. La unión del radioligando se inhibirá por el compuesto de ensayo en proporción a su afinidad de unión y a su concentración.
El radioligando usado para la unión al receptor \alpha_{2} fue ^{3}H-clonidina, y la preparación de tejidos usada fue el córtex de la rata. Los compuestos con el número 1 a 11, 13, 14, 16, 17, 20, 23 a 41, 43, 52 a 57, 60, 63, 66 a 74, 81 a 89 y 96 a 98 produjeron una inhibición de más del 50% a una concentración de ensayo de 10^{-6} M o menos, y los otros compuestos produjeron una inhibición menor que 50% a una concentración de ensayo de 10^{-6} M.
D. Ejemplos de composición
"Ingrediente activo" (A.I.), según se usa en estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.
Ejemplo D.1 Cápsulas
Se agitan vigorosamente 20 g del A.I., 6 g de laurilsulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal, y 1,2 g de estearato de magnesio. La mezcla resultante se rellenó subsiguientemente en 1000 cápsulas de gelatina endurecida adecuadas, comprendiendo cada una 20 mg del A.I.
Ejemplo D.2 Comprimidos revestidos de película Preparación del núcleo del comprimido
Se mezcla bien una mezcla de 100 g del A.I., 570 g de lactosa y 200 g de almidón, y después se humidifica con una disolución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Entonces se añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. El conjunto se mezcla bien y se comprime en comprimidos, dando 10.000 comprimidos, comprendiendo cada uno 10 mg del ingrediente activo.
Revestimiento
Se añade a una disolución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado una disolución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Entonces se añaden 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol, y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Esta última disolución se añade a la primera, y entonces se añaden 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrado, y se homogeneiza el conjunto. Los núcleos de los comprimidos se revisten con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.
Ejemplo D.3 Disolución oral
Se disolvieron en 4 l de agua pura hirviendo 9 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de 4-hidroxibenzoato de propilo. En 3 l de esta disolución se disolvieron primeramente 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico, y después 20 gramos del A.I. Esta última disolución se combinó con la parte restante de la primera disolución, y se le añadió 12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de disolución de sorbitol al 70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 l de agua, y se añadieron 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. Esta última disolución se combinó con la primera, se añadió agua en cantidad suficiente hasta un volumen de 20 l, proporcionando una disolución oral que comprende 5 mg del ingrediente activo por cucharadita (5 ml). La disolución resultante se rellenó en recipientes adecuados.
Ejemplo D.4 Disolución inyectable
Se disolvieron en aproximadamente 0,5 l de agua hirviendo para inyección 1,8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de 4-hidroxibenzoato de propilo. Tras enfriar a aproximadamente 50ºC, se añadió, con agitación, 4 gramos de ácido láctico, 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del A.I. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente y se suplementó con agua para inyección en cantidad suficiente hasta 1 l, dando una disolución que comprende 4 mg/ml del A.I. La disolución se esterilizó por filtración y se rellenó en recipientes estériles.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula
28
una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en la que:
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o alquilo C_{1-6} sustituido con arilo;
R^{2} es cada uno independientemente un halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} o nitro;
n es 0, 1, 2 ó 3;
Alc es alcanodiilo C_{1-6};
D es un radical de la fórmula
29
30
en las que
cada X representa independientemente O, S o NR^{12};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o arilalquilo C_{1-6};
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, o mono- o di(arilalquil C_{1-6})amino;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilo; o
R^{4} y R^{5}, tomados juntos, pueden formar un radical bivalente -R^{4}-R^{5}- de la fórmula
\newpage
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-1); -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-2); -CH=CH-CH_{2}- (a-3); -CH_{2}-CH=CH- (a-4) o -CH=CH-CH=CH- (a-5);
en las que uno o dos átomos de hidrógeno de dichos radicales (a-1) a (a-5) se pueden sustituir cada uno independientemente por halógeno, alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, amino, hidroxi, alquiloxi C_{1-6} o alquil(C_{1-6})carboniloxi; o, cuando sea posible, dos átomos de hidrógeno geminales se pueden sustituir por alquilideno C_{1-6} o arilalquilideno C_{1-6}; o
-R^{4}-R^{5}- también puede ser
-S-CH_{2}-CH_{2}- (a-6); -S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-7); -S-CH=CH- (a-8); -NH-CH_{2}-CH_{2}- (a-9); -NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- (a-10); -NH-CH=CH- (a-11); -NH-CH=N- (a-12); -S-CH=N- (a-13) o -CH=CH-O- (a-14)
en la que uno o, cuando sea posible, dos o tres átomos de hidrógeno en dichos radicales (a-6) a (a-14) se pueden sustituir cada uno independientemente por alquilo C_{1-6} o arilo; y
arilo es fenilo o fenilo sustituido con halógeno o alquilo C_{1-6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0 ó 1 y R^{2} está colocado en la posición 6, 7 u 8 del resto \gamma-carbolínico.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{2} es halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}; n es 0 ó 1; Alc es alcanodiilo C_{1-4}; D es un radical de fórmula (a), en la que R^{3} es alquilo C_{1-6}; R^{4} es amino; o -R^{4}-R^{5}- es un radical de fórmula (a-2) o (a-5) en la que uno o dos átomos de hidrógeno se pueden sustituir cada uno independientemente por halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo o alquiloxi C_{1-6}, o -R^{4}-R^{5}- es un radical de fórmula (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) o (a-14) en las que uno o, cuando sea posible, dos átomos de hidrógeno se pueden sustituir cada uno independientemente por alquilo C_{1-6}; o un radical de fórmula (e), en la que X es S o NR^{12} y R^{10} es hidrógeno; o un radical de fórmula (f), en la que X es S o NR^{12}.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{1} es hidrógeno; n es 0, o n es 1, con lo que R^{2} es un halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6}; Alc es 1,2-etanodiilo y D es un radical de fórmula (a) en la que R^{3} es alquilo C_{1-6}, R^{4} es amino, R^{5} es alquilo C_{1-6}, o -R^{4}-R^{5}- es un radical de la fórmula (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) o (a-11) en las que un átomo de hidrógeno se puede sustituir por alquilo C_{1-6}; o un radical de fórmula (f), en la que X es NR^{12} y R^{11} es alquilo C_{1-6}.
5. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{1} es hidrógeno; n es 0, o n es 1, con lo que R^{2} es un halógeno o alquilo C_{1-6}; Alc es 1,2-etanodiilo y D es un radical de fórmula (a), en la que R^{3} es alquilo C_{1-6}, R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar -R^{4}-R^{5}- de fórmula (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) o (a-8) en las que un átomo de hidrógeno se puede sustituir por alquilo C_{1-6}.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, metilo, n-butilo, fenilo, bencilo o 4-fluoro-fenilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como una medicina.
8. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9. Un procedimiento para preparar una composición según la reivindicación 8, combinando un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como el ingrediente activo, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por:
a)
N-alquilar un derivado 1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indólico de fórmula (II) con un reactivo alquilante de fórmula (III)
31
en la que W^{1} representa un grupo saliente reactivo apropiado, y D, Alc, n, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, en un disolvente inerte para la reacción, y en presencia de una base adecuada, y opcionalmente en presencia de un catalizador;
b)
desproteger un intermedio N-protegido de fórmula (IV), en la que P es un grupo protector y Alc, n, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, y subsiguientemente N-acilar el intermedio resultante con un derivado acílico de fórmula (V), en la que W^{2} es un grupo saliente reactivo apropiado y R^{9} es como se define en la reivindicación 1, en un disolvente inerte para la reacción y en presencia de una base adecuada,
32
formando de este modo un compuesto de fórmula (I-d);
c)
N-alquilar una amina de fórmula (VI), en la que Alc, n, R^{1}, R^{2} y R^{10} son como se definen en la reivindicación 1, con un intermedio de fórmula (VII), en la que W^{3} es un grupo saliente reactivo apropiado y X es como se define en la reivindicación 1, en un disolvente inerte para la reacción y en presencia de una base adecuada; o N-alquilar un intermedio de fórmula (VI) con un intermedio de fórmula (VII) en presencia de cobre;
33
formando de este modo un intermedio de fórmula (I-e);
d)
y, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y además, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de ácidos no tóxica terapéuticamente activa por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de bases no tóxica terapéuticamente activa por tratamiento con una base, o por el contrario convertir la forma de sal de adición de ácidos en la base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de bases en el ácido libre por tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras o N-óxidos de los mismos.
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