TW531539B - Tetrahydro gamma-carbolines - Google Patents
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Description
531539 五 、發明説明(
Λ· IV 二rt關於四氫卜侧,其具有寬廣治療潛力。本 i用:於其製備,包含彼等之組合物及其作為醫ί 1987年1月13日公告之US-4,636,563,及1987年6月9日八土 之US-4,672,m,揭示2_(雜芳基烧基)_四氮个 抗精神病活性。I"6年4月K)日公告之EP-A-_,832揭^ I,2,3,4-四氫_阳_咄啶并[3,4_b]吲哚基_烷基义3_二氫_2私笨并咪: 酮,作為5-羥色胺能調節劑。 '、 本發明之化合物係為新穎的,並具有令人感興趣之廣效 受體結合分佈形態。在與結構上相關之已知化合物比較時 ’其令人驚訴地顯示較大治療廣度。 本發明係關於下式化合物 —-—Λ
(i) I斧荨 f
rfih rXl 5 V D一Aik 坪' 其N-氧化物形式,藥學上可接受之加成鹽及立體化學異構 物形式,其中: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I,"丨~丨«衣丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1為氫、Ci_6烷基、芳基或被芳基取代之Ci-6烷基; R2各獨立為鹵素、羥基、Ci_6烷基、Ci_6烷氧基或硝基; η 為0、1、2或3;
AlkgCi-%院二基; D為2(3H)苯并啐唑酮·3_基或下式基團 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇χ297公蝥) 531539 A*? in 五、發明説明(2 R6
>11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a-1); (a-2); (a-3); (a-4)或 1' (a-5); ! 其中 各X獨立表示Ο、S或NR12 ; R3為氫、Ci_6烷基、芳基或芳基6烷基; R4為氫、烷基、cw烷氧基、Ci6烷硫基、胺基、 單-或一(Ci_6烷基)胺基或單_或二(芳基^乂烷基)胺基 汉5,1^7,1^,1^及1^各獨立為氫或一烧基; R8與R9各獨立為氫、Cl_6烷基或芳基;或 R4與R5—起採用,可形成下式二價基團_r4_r5- -ch2-ch2-ch2- -ch2-ch2-ch2-ch2- -ch=ch-ch2- -CH2 - CH=CH--CH=CH-CH=CH- 其中該等基團(a-1)至(a-5)之一或兩個^氫原子,可各獨立 -4 - 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x297^^ 531539 A? h1 五、發明説明( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 地被鹵素、Q-6烷基、芳基Ci_6烷基、三氟甲基、胺基 、輕基、烷氧基或Ci_iq烷羰氧基取代;或於可能之 情況下’兩個成對氫原子可被Ci_6亞烷基或芳基Ci-6亞 烷基取代;或 -R4-R5-亦可為 -s-ch2-ch2- ~S-CH2-CH2-CH2--S-CH=CH- -nh,ch2-ch2--nh-ch2-ch2-ch2 -NH-CH=CH--NH-CH=N--S-CH=N--CH=CH-〇- 其中在s亥等基團(a_6)至(a_14)中之一個或於可能之情況下 為兩個或三個氫原子,可各獨立地被^巧烷基或芳基取 代;及 芳基為苯基或被豳素或C16烷基取代之苯基。 當於前文定義中使料,鹵素—詞係減基、氯基、漠 基及峨基之總稱。Cl_4:^基—詞,係定義直鏈與分枝狀飽 和烴,具有1至4個碳原子,例如甲基、乙基、丙基、丁基 二1-甲基乙基、u-二甲基乙基、2_f基丙基等。Ci 6烷: 一列’係意謂包括Cl_4炫基及其具有5或6個碳原子之高碳 同:物,例如戊基、己基或其類似基團。ho烷基一詞, 係思謂包括Cl_6烷基及其具有7至1〇個碳原子之高碳同系物 ,例如庚基、辛基、壬基、癸基等。Ci4炫二基一詞 (a-6); (a-7); (a-8); (a-9); (a-10); (a-11); (a-12); (a-13)或 (a-14);
Ίτ-ίί 續! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -n m· J/ —L !r· · -5- 本紙張尺錢 531539 A7 -------________ h1 五、發明説明(4 ) ^~ … 定義具有1至4個碳原子之二價直鏈或分枝鏈燒二基,例如 亞甲基U乙燒一基、1,3_丙烧二基、1,4_ 丁燒二基等; Cl_6烷二基一詞,係意謂包括C卜4烷二基及其具有5或6個 碳原子之咼碳同系物,例如i,5·戊烷二基、i,6_己烷二基等 ,Cl-6亞烷基一詞,係定義具有1至6個碳原子之二價直鏈 或分枝鏈亞烷基,例如亞甲基、亞乙基、i-亞丙基、丨_亞 丁基、1-亞戊基、;u亞己基等。 再者,於後文中使用時,苄基一詞係指苯基甲基。關於 咔咁一詞之其他名稱,係為5仏吡啶并[4,3七]吲哚、3_氮 咔唾及3-氮吧唾。 於本文中提及之加成鹽,係意謂包括式①化合物能夠與 適當酸類开> 成之具治療活性之加成鹽形式,該適當酸類例 如無機iic類’譬如氫鹵酸’如鹽酸或氫漠酸;硫酸,·確酸 ;磷酸及類似酸;或有機酸類,例如醋酸、丙酸、羥基醋 酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸 、反丁晞一酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烧績酸、乙 烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸 '柳酸 、對-胺基-柳酸、雙羥萘酸及類似酸。 於上文所指之藥學上可接受之加成鹽,亦意謂包括具治 療活性之無毒鹼,特別是式①化合物能夠形成之金屬或胺 加成鹽形式。該鹽類可合宜地以適當有機與無機驗處理含 有酸性氫原子之式(I)化合物而獲得,例如銨鹽,鹼金屬與 鹼土金屬鹽,如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等,與有機鹼之鹽 ,例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴胺鹽, -6 - 適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21GX 297公f ) ' ~"…' '~~
m = I - I ^ :7 丨/11^---------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 Λ7 --—一~~ ________—_ H1 五、發明説明(5 ) ——" ---—~~ 及與胺基酸之鹽,此胺基酸例如精胺酸、離胺酸等。 反之,可將該鹽形式以適當驗或酸處ί里,轉化成自由態 酸或驗形式。 :上文使用之加成鹽一詞’亦包括式(1)化合物能夠形成 之/今d 〇物,且该溶劑合物係意欲包含在本發明之範圍内 。此種溶劑合物之實例為例如水合物、醇化物等。 式(I)化合物-氧化物形式,係意謂包括式①化合物中 之一或數個氮原子被氧化成所謂N_氧化物者。 於本文中使用之立體化學異構物形式_詞,係定義式① 化合物可存在之所有可能之異構物形式。除非另有提及或 指出,否則此等化合物之化學命名係表示所有可能立體化 學異構物形式之混合物,該混合物含有基本分子 有非對映異構物與對掌異構物。 一部份式(I)化合物亦可以其互變異構形式存在。此種形 式雖然並未明確地顯示於上文式中,但意欲被包含 明之範圍内。 =後文任何時候使用之式①化合物一詞,係意謂亦包括 N-氧化物形式、藥學上可接受之加成鹽及所有立體显構物 形式。 ^ 一組特殊化合物包括其中適用一或多個下列限制之 化合物: D R2為i素、羥基、(^6烷基或Ci_6烷氧基; 2) η 為; 3) Aik為q_4烷二基;Aik較佳為1,2_乙烷二基; 本紙張尺度適用中關家標準(CNS ) A视格(2ΐαχ297~^ϊ7 丨·-I·1—·「1"#衣—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
訂 Ά-------. 531539 丨 五、發明説明(6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4) D為式⑷基團,其中r3&Ci_6烷基、芳基或芳基Ci_6燒 基;R4為胺基、單或二(Cl_6烷基)胺基或單_或二(芳基 烷基)胺基;或-r4_r5_為式(a_2)或(a-5)基團,其中一 或兩個氫原子可各獨立地被鹵素、C!·6烷基、三氟甲基 或 Ci_6 烧氧基取代’或為式(a-6)、(a-7)、(a-8) ' (a 11)、(a-13)或(a-14)基團,其中一個或於可能之情況下為 兩個氫原子可各獨立地被(^_6烷基取代; 5) D為式⑻基團,且{^與化7適當地為甲基; 6) D為式⑻基團,且R8適當地為氳、甲基或苯基; 7) D為式⑷基團,其中R9為芳基;且化9適當地為4_氟苯基 ,及六氫吡啶環係在3_或4_位置上連接至分子之其餘部 份; …、ϋ 8) D為式(e)基團,其中χ為s或ΝΗ,且Rio為氫;或 9) D為式①基團,其中χ為s或nch3。 若η為1,則R2取代基係適當地位在γ _味咐部份之、' 或8-位置上,較佳係在'或&位置上,且r2較佳為氯基、 氟基、甲基、羥基或甲氧基。 D係適當地為式(a)、(d)、(e)或(f)基團。 一組令人感興趣之化合物,包括以下之式①化合物,其 中汉1為氫或芳基;R2為鹵素或。-6烷基;ng〇或i ;八也為 C^4烷二基;1)為式⑷或(e)基團,尤其是式⑷基團,其中 R 為匸1-6 烷基’及-R4-R5-為式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)或(a-8)基團,其中一個或於可能情況下為兩個氫原子,可各獨 立被ci_6烷基取代,或式(e)基團,其中χ為8且111〇為氫。 -8 —1#τι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T I -- 1 , - I- I ^ Ρ—-- n' 本紙張尺度適用中國國家標準 (CNS ) A4規格(210X297公釐) 531539 A7 h1 五、發明説明( 另一組令人感興趣之化合物,包括以下之式①化合物, 其中R1為氫或Ci_6烷基;R2為鹵素' Cl-6烷基或Cl 6烷氧基 ;11為0或1 ; Aik為烷二基;D為式⑷或(f)基團,尤其 是式⑻基團,其中R4為胺基、單-或二(Ci_6烷基)胺基或單· 或一(芳基Ck烧基)胺基,或為式(a 2)、(a_5)、(心6) 、(a-η、(a-8)或(a-11)基團,其中一個或於可能情況下為兩 個氫原子可各獨立被(^_6烷基取代,或式①基團,其中χ 為 NR12。 又另一組令人感興趣之化合物,包括以下之式①化合物 ,其中R2為鹵素、羥基、Ci — 6烷基或(^_6烷氧基;n為〇或工 ,AlkgCi^烷二基;D為式⑷、⑷或⑦基團,尤其是式⑻ 基團’其中R3為Q - 6烧基,R4為胺基,或_r4 _R5 -為式(a_2) 或(a-5)基團,其中一或兩個氫原子可各獨立被鹵素、Ci 6 烷基、三氟甲基或(^_6烷氧基取代,或_r4_r5_為式(a_6)、(a_ 7)、(a-8)、(a-11)、(a-i3)或基團,其中一個或於可能情 況下為兩個氫原子可各獨立被^义烷基取代,或式⑻基團 ,其中X為S或NR12,且Ri〇為氫,或式⑦基團,其中乂為8 或 NR12。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丨· ^^-I/#衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又另一組令人感興趣之化合物,包括以下之式①化合物 ’其中Rl為氫、Cl-6烧基或芳基;112為_素、Ch烧基或 Cl-6烷氧基;n為0或l;Alk為Cl_4烷二基;D為式⑻、(d) 或(e)基團,尤其是式⑷基團,其中R3為Ci6烷基或芳基Cl_ 6烧基’或-R4-R5·為式(a-习基團,其中一或兩個氫原子可各 獨立被鹵素取代,或-R4-R5-為式(a_6)或(a_8)基團,或式⑷ -9 - k紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格 (210X297公釐 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 A? ----- Η1 '一, _ 五、發明説明(8 ) 基團,其中R9為芳基,或式(e)基團,其中X為S或NR12, 且R1G為氳。 特殊化合物為以下之式(I)化合物,其中Ri為氫;η為〇或 η為1,於是R2為鹵素、Cl_6烷基或Ci6烷氧基;八也為12_ 乙烧二基,且D為式(a)或(f)基團,尤其是式⑷基團,其中 &3為<^·6烷基,R4為胺基,R5為Ci6烷基,或_R4_R5_為式 2)、(a-5)、(a-6)、(a_7)、(a-8)或(a-11)基團,其中一個氫原子 可被C! — 6烷基取代,或式(f)基團,其中x&NRi2,且Rll為 ci_6烧基;更特別是,其中R1為氫;ngO或^為丨,於是R2 為氯基、甲基或甲氧基;Aik為1,2_乙烷二基,及D為式⑻ 基團’其中R3為甲基,R4為胺基,R5為甲基,或_R4 _R5 _為 式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)或(a-n)基團,其中一個氫 原子可被甲基取代,或D為式(f)基團,其中,且 R11為甲基。 其1他特別令人感興趣之化合物為以下之式①化合物,其 中R1為氫;η為0或ngi,於是R2為鹵素或。^烷基;八也 為U-乙烷二基,且D為式⑻基團,尤其是式⑻基團,其 中R3為烧基,&4與化5一起採用以形成具有式㈣、㈣ 、M)、(a-7)或(a-8)之-R4-R5-,其中一個氫原子可被燒 基取代,更特別是,其中R1為氫;η&〇或,於是r2為 氯基、氟基或甲基;A1k為U-乙烷二基,且D為式⑻基團 ,其中R3為甲基,R4R5-起採用以形成具有式㈣、(a_ 、(a·6)、(a_7)或(a-8)之-R4-^,其中一個氫原子可被甲基 _ 一 _ 10_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇χ 297公勢) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j .«衣_ 、11 531539 Λ7 五、發明説明(9 一組較佳化合物包括以下之式(I)化合物,其中R1為氫、 甲基、正-丁基、苯基、苄基或ζμ氟苯基。 式(I)化合物通常可按照£?各0,〇37,265、£?各0,070,053'£?-Α-0,1%,132及ΕΡ-Α-0,378,255中所述之程序,經由以式(m)烷基 化試劑’使式⑼I,3,4,5•四氫-2Η-吡啶并[4,3-b]吲哚衍生物Ν-烷 基化而製成。 f ^ » ' · — -11:11 · «* · 、 D—Aik一W1 (III) 特定言之 ,譬如鹵素 烷磺醯氧基
V(R2)n 中間物Cm) 例如氣基、 N-烷基化 ⑴ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中w1表示適當反應性脫離基 溴基或蛾基;石黃醯氧基,例如甲 甲苯磺醯氧基,可與式(II)中間物反應,在對 反應呈惰性之溶劑中,例如N,N_二甲基甲醯胺或甲基異丁 基酮基,於適當鹼存在下,例如碳酸鈉或三乙胺,及視情 況於觸媒存在下進行,例如峨化鉀。 在此反應及下述反應中,可將反應產物自反應媒質中分 離,及若必要則根據此項技藝中一般已知之方法進一步純 化,譬如萃取、結晶化作用、研製及層析。 式(I)化合物,其中D為式(e)基團,以式(i_e)表示者,可經 由以式(V)醯基衍生物,其中W2為適當反應性脫離基,例 如鹵素,在對反應呈惰性之溶劑中,例如氯仿,於適當鹼 例如石反S文鈉或二乙胺存在下,使式(IV)中間物醯基化而 製成。 本、、氏張尺度適用中剛家縣(CNs ) μ規格 -11 - (210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
531539 A7 五、發明説明(10 )
式(I)化合物’其中D為式(f)基團,以式(ρρ表示者,可經 由以式(VII)中間物,其中W3為適當反應性脫離基,例如鹵 素,在對反應呈惰性之溶劑中,例如乙醇或甲苯,於適當 驗譬如碳酸氫納或碳酸鈉存在下,使式(VI)胺烧基化而 製成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
(i-f)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或者,可將中間物(vi)於銅存在下,以中間物(νπ)進行N-烷基化。 可將式(I)化合物按照技藝上已知之官能基轉換反應,彼 此轉化。 亦可按照技藝上已知用以使三價氮轉化成為其N_氧化物 形式之私序,將式(I)化合物轉化成其相應之乂氧化物形式 。該=氧化反應通常可經由式①起始物質與適當有機或無 機過氧化物反應以進行之。適當無機過氧化物包括例如過 ,化氫,鹼金屬或鹼土金屬過氧化物,例如過氧化鈉'過 氧化钾,適當有機過氧化物可包括過氧酸類,例如苯碳過 • 1 I I- - k --~~--- 531539
A
五、發明説明(H 乳酸或鹵基取代之苯碳過氧酸,例如3_氯苯碳 氧院酸類,例如過氧醋酸,院基過氧化氫,例如二,過 基過氧化氫。適當溶#|為例如水,低錢 等:?類,例如甲苯,類,例如2-丁綱,幽化::乙: 如一氯甲烷,及此種溶劑之混合物。 1 多種中間物與起始物質係為市購可得,或為已 ,其可根據技藝上已知之方法製備。 〇物 例如,一些式(m)中間物及其製備,係描述於Ep_A_ 0’037,265、ΕΡ-Α·0,070,053、EP-A-0,196,132 及 EP-A-0,378,255 中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式(II)中間物,其中r1為氮,該十間物係以式㈣表示, 其通常可以下述方式製備,將式(VIII)中間物,其中P為保 護基,譬如烧氧魏基,與式㈤中間物,在對反應呈惰性 之溶劑中反應,因此形成式(x)中間物,及接著使用技龜上 已知之技術移除保護基,譬如將式(x)中間物與氫氧化鉀在 2-丙醇中混合。或者,可使式⑻中間物進一步與式㈣試 劑反應,其中R1,#係與Rl相同,但不為氫,且Μ為適當脫 離基,例如鹵素,在適當溶劑中,例如六甲基磷醯三胺等 ,於適當鹼例如氫化鈉存在下進行,因此形成式(χπ)中間 物,其可接著使用技蟄上已知之技術去除保護,而造成式 (II)化合物,其中R1不為氫,該化合物係以式(n_b)表示。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇χ297公釐) 531539 五 、發明説明( A7 B7 12 Ρ—Ν
(νπι) R1 I ,Ν,
H Η + -Ν- (ΐχ) 去除保護
其中P為保護基 H· — ί —I I - Γ— ϋ t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式(IV)中間物可經由以式(观)中間物K r r句保護基, 例如烧氧m基,及w5為適當脫離基,例如對_甲苯氧 ,等,使式(II)中間物Ν-烷基化而製成,在對反應呈惰性之 溶劑中,例如Ν,Ν·二甲基甲醯胺,並於適當鹼例如碳酸鈉 存在下進行。經如此形成之中間物,可使用技藝上已知之 去保護技術進行去除保護。 -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1
/~>A11C-W5 1. Ν-坑基化 P—N )--► (XHI) 去除保護
式(VI)中間物可經由以式(XIV)中間物,其中P為保護基, 例如烷氧羰基,且W6為適當脫離基,例如鹵素,使式(II) -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 531539
五、發明説明(13 中間物進行N_烷基化而製成,在對反應呈惰性之溶劑中, 例如甲基異丁基闕,於適當驗例如碳酸納存在下,及視情 況於觸媒,如魏鉀存在下進行。經如此形成之中間物, 可使用技蟄上已知之去保護技術進行去除保護。 R1
R11 p—n—Aik,ψβ Η—N—Aik 1. Ν-烷基化 *---^ 2. 去除保護 R11
(VI) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 式(VI)中間物,其中Alk為^^丙烷二基,且Rll為氫,) 中間物係以式(VI-3)表示,其可適當地以下述方式製成,1 式(Π)中間物與丙烯腈,在對反應呈惰性之溶劑中,例如: 丙醇,並於適當觸媒存在下反應,例如四級銨化合物,y
Ahquat%6,因此形成式(χν)腈衍生物,其可接著使用技《 上已知之還原技術,還原成其相應之胺衍生物,例如使^ 氳,及作為觸媒之阮尼鎳,在甲醇中,視情況於氨存 進行。 (Π) +
式(VI)中間物,其中Aik為1,4_ 丁烷二基,且ρη為氣,卞 中間物係以式(VI·4)表示,其可適當地以下述方式製備使 -15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 531539 A7 B7 五 、發明説明(μ 式m勿與式_中間物反應,其 如鹵素,在對反應呈惰性之溶劑中,例如甲其 男 :化驗譬如碳酸納存在下,且視情況於:媒譬: 磁化鉀存在下進行,因此形成式(χνπ)腈衍 使用技藝亡已知之還原技術,還原成其相應之胺;::者 例如使用氫,及作為觸媒之Ρ眉镇 氨存在下進行。在甲每中,視情況於 (Π) + Nc—(CH2)3 (XVI) NC—(CH2)3 N-坑基化
(XVED H2N—(CH2)4 還原
(VI-4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於本發明中之-些式①化合物及一些中間物,含有至,I 一個不對稱碳原子。該化合物與該中間物之純立體化學^ 構物形式,可應用技藝上已知之程序獲得。例如,非對电 異構物可藉物理方法分離,譬如選擇性結晶化作用或層和 技術,例如逆流分佈、液相層析法及類似方法。對掌^卷 物可得自外消旋混合物,其方式是首先以適當解析劑^ 如對莩性酸,使該外消旋混合物轉化成非對映異構物鹽^ 化合物之混合物;然後以物理方式分離該非對映異構ς函 或化合物之混合物,例如藉選擇性結晶化作用或層析技^ ,如液相層析法及其類似方法;及最後轉化該已分離之^ 對映異構物鹽或化合物成為其相應之對掌異構物。 式(I)化合物之純立體化學異構物形式,亦可得自適當 16 531539
A" IV 五、發明説明(15 間物與起始物質之純立體化學異構物形式,其條件是所介 入之反應係以立體特異方式發生。式①化合物之純與混合 立體化學異構物形式,係意欲包含在本發日狀範圍内。 式(I)化口物,其藥學上可接受之加成鹽,立體化學異構 物开/式或其N-氧化物形式,均顯示對5_經色胺受體之特定 親和力.亥文體譬如5吨與5_叫_型之&羥色胺受體,且 對其具有拮抗、部份拮抗㈣㈣用。除了其5_ 彻親和力以外,本發明化合物亦結合在%或多巴胺 又體上作為配位體,或選擇性地抑制孓羥色胺再攝取。本 :明化合物之此種廣效受體結合分佈形態,使其具有大的 /口療廣度。其可用於控制以5_經色胺能系、統失調為特徵之 =病’特別疋涉及5Ητ2型受體者。其因此適於治療中搞神 經系統之病症’包括精神上之病症,譬如精神***症 張與抑_、神經官能症、精神病、兩極病症、攻擊行 為、焦慮等。再者,5_羥色胺為有效之枝氣管與血管緊縮 劑,及SUb,充作對於5·㈣胺受體拮抗劑之本發明化合 物’亦可用於抵抗高血壓及血管病症,譬如偏頭痛及偏頭 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 痛相關病症。控制5.經色胺能系統之化合物,係鱼呼多苴 他性質有關聯,譬如抑制食慾及促進體重減輕,其在消除 肥胖上可证實有效;在嘗試中止喝酒與吸煙習慣之上應者 中減輕戒除徵狀;以及與胃腸病症有關聯,譬如結腸 失調。 刀 本發明之一組特定化合物對於S羥色胺再攝取之抑制活 性,亦有助於治療緊張與抑鬱狀態之有效性。 ' 準(CNS ) A4 規格( -17- 210X297公羧) A7 Η*7 531539 五、發明説明(16 ) 本發=化合物之—項附加特徵,係為其具有中樞〜腎 腺素受體拮抗活性。已知中搞 g3L t ^ ^ 你朴上 A·月上腺素受體拮抗劑 ,係猎由阻斷突觸前受體而增加去?腎上腺素之釋出 ,该突觸前受體係對神經遞質之釋出施加抑制栌制。 藉由增加去甲腎上腺素濃度,故α2括抗劑可特別用:於治 療或預防㈣,且亦有效地詩治療阿耳滋海默氏疾病與 痴呆症,因已知% _拮抗劑會促進乙醯膽鹼之釋出(TeUez等 人,1997, J.Neurocliem. 68 ·· 778-785)。 本發明之-組特定化合物,對多巴胺能受體展現顯著親 和力’其與料5_經色胺能受體之親和力合併,在精神病 之治療上具有治療重要性。 式(I)化合物之5-HT2受體結合形態,係討論於藥理實例C1 中。對其他受體譬如《2_腎上腺素能或多巴胺能受體之結 合形態,可使用類似之放射配位體結合研究証實。再者, 本發明化合物之5_羥色胺能性質,可藉由在 Arch, bit Pharmacodyn·,227,幻8·253 (I977)中所述之”在老鼠中之 阿樸嗎啡、色胺、正腎上腺素(ATN)試驗”証實。 因此,本發明係關於如前文定義之式①化合物作為醫藥 之用迷。本發明亦關於本發明化合物在治療抑營、焦慮及 精神病之藥劑製造上之用途。 鑒於主題化合物在治療或預防前述病症上之實用價值, 故本發明係提供一種治療患有此種病症,特別是抑替、焦 慮及精神病之溫血動物之方法,此方法包括治療上有效量 之式(I)化合物、其N-氧化物或藥學上可接受之加成鹽之系 -18 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公t ----—-------- __ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A Η" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
531539 五、發明説明(17 ) 、、先投藥,以有效治療與孓羥色胺能系統有關聯之病症。 一般而言’預期有效治療曰用量為約001毫克/公斤至 約4晕克/公斤體重。用於治療任何上述病症之正確劑量 ’必須主觀地由負責醫師決定。所涉及之變數包括病症之 嚴重性,以及病人之大小、年齡及回應型式。 對投藥目的而言,可將主題化合物調配成各種醫藥組告 物,其包含藥學上可接受之載劑,及治療上有效量之式江 化合物作為活性成份。為製備本發明之醫藥組合物,故網 作為活性成份而呈加成鹽或呈自由態酸或鹼形式之有效量 特定化合物,與藥學上可接受之載劑合併成密切互混物, 其可採取極多種形式,依欲供投藥之製劑形式而定。此等 醫藥組合物一般期望呈較佳地適於口服、經 經腸注射之單一劑量形式。例如,在製備呈口服 之”且口物時’可採用任何常用醫藥媒質,在口服液體製劑 譬如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液之情況中,為例如水、二 醇類、油類、醇類等;或在粉末、丸劑、膠囊及片劑 況中’為固體載劑,譬如殿粉、才唐類、高嶺土、濁 黏合劑、崩解劑等。由於片劑與璆囊易於投藥,故^ 服劑量單位形式,於此種情況中顯然係採用 固體商梁載劑。對非經腸組合物而言,載劑 水,至少佔大部份’惟可加入其他成份,例如幫助溶解: 。例如,可製備可注射溶液,其中載劑包括鹽 萄糠溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物 有: 合物之可注射溶液調配在油中,以提供長期作用有= -19- 本紙張尺度ϋ财陶(2i〇x7^i7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 531539 A"? Η1 五、發明説明(18 目的用之適田 >由類為例如花生油、芝麻油、棉子油、玉米 油' 黃豆油、長鏈脂肪酸之合成甘油酯,及其與其他油類 之混合物。亦可製備可注射懸浮液,於此種情況中可採用 適當液體載劑、懸浮劑等。在適合經皮投藥之組合物中, 載^視^况包含浸透增強劑及/或適當可潤濕劑,視情況 與任何性貝之適當添加劑以較少比例合併,該添加劑不會 膚k成任何顯著有害作用。該添加劑可幫助對皮膚之 才又蕖及/或可幫助製備所要之組合物。此等組合物可以 各種方式彳又藥’例如作成經皮貼藥,作成點滴或作成軟膏 & (I)之加成鹽’由於其增加之水溶解度勝過其相應之自由 悲驗或自由態酸形式,故顯然更適用於含水組合物之製備 特別有利的是,為了易於投藥及劑量均勻性,故將前 醫藥組合物調配成劑量單位來十^ 文將則 击W #闽丄 早位幵y式。於本專利說明書與申 專利靶圍中使用之劑量單位开彡★ ^ ^ t ^里早位形式,係指適合作為單一劑, 之物理上不連續單位,各單位含有經 效果之預定量活性成份,且伴 生所要心 種劑量單位开”之眚… 所需要之醫藥載劑。^ 種^早位开4之實例為片劑(包括經_或塗 濟 部 A 標 準 員 工 消 費j 合 作 社| 印 繁 j--------- - 20 _ 本紙張尺度適用中國國CNS ) A4^m ( 210^291^^-__ 、膠囊、丸齊I、粉末包、扁片、可 曰之片Μ 匙量藥、大匙量藥等,及其分離多重藥:广懸汙液、^ 下述實例係意欲說明本發明。 青驗部份
Α·中間_物之製備 實例AJ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 Λ? ~~—-_____ ._.__ Η*7 五、發明説明(19 ) a) 將4_氧基-1-六氫吡啶羧酸乙酯(〇 π莫耳)與4_(苄氧基)_苯 肼(0·23毫升)在乙醇(4〇〇毫升)中之混合物攪拌與回流5小時 。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將固體濾除,並在濾 器上以1^0/2-丙醇(200毫升)洗滌。使沉澱物溶於chc13(3〇〇 毫升)中,以水洗滌(2x5〇毫升),乾燥,過濾及蒸發溶劑 。使殘留物自CH3 CN (3〇0毫升)結晶,並冷卻至〇。〇。將所形 成之沉澱物濾除並乾燥,產生510克(63%)1,3 4 5_四氫_8_(苯 基甲氧基)-2H-吡啶并[4,3_b]吲哚_2_羧酸乙酯(中間物〇。 b) 將中間物⑴(0.09莫耳)在>^以_二甲基甲醯胺(2〇〇毫升)中 之混合物,在10°C及A流動下攪拌。分次添加氫化鈉(6〇% ,0·1莫耳)。將混合物在室溫下攪拌i小時,然後冷卻至5 °C。逐滴添加溴化苄(0.1莫耳)。持續攪拌2小時。使混合 物冷卻至10 C,並傾倒至冷水(500毫升)中。將此混合物以 CH2C12萃取(2x250毫升)。將已分離之有機層以水(1〇〇毫升) 洗務,乾餘,過濾及蒸發溶劑。固體殘留物以CH3 CN (5〇亳 升)洗滌,冷卻,並將所形成之沉澱物濾除及乾燥,產生 3〇.〇克(76%) I,3,4,5•四氫_8_(苯基甲氧基)_5_(苯基甲基)_2H吡啶 并[4,3_b]吲哚_2-羧酸乙酯(中間物2)。 c) 將中間物(2) (0.067莫耳)與KOH (0.67莫耳)在2-丙醇(250亳 升)中之此合物稅拌及回流5小時。蒸發溶劑。添加水(3〇〇 毫升)’並以共沸方式移除有機溶劑。濾出沉殿物並使其 溶於CH2Cl2(3〇0毫升)中。使有機溶液乾燥,過濾及蒸發溶 劑。殘留物以CHsCNpo毫升)洗滌,過濾並乾燥,產生227 克(92% ) 2,3,4,5-四氫_8_(苯基甲氧基)·5_(苯基甲基)_1Η_^ σ定并 —_____ -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇Χ2^Γϋ —----------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 五、發明説明(2〇 ) [4,3_b]1丨咕(中間物3)。 ㈣中間物(3)(_2莫耳)在甲醇_毫升)與四氫吱喊⑽ 宅升)中之⑧合物溫熱至贼,直到完全溶解為止。將此溶 液在贼下,以把/炭(10% ; 5克)作為觸媒進行氯化。在 吸收h2(1當量)後,使氫化作用停止,並添加醋酸(5〇毫升) 以溶解沉澱物。過濾觸媒,並將濾液以Ηα/2_丙醇(3〇毫升) 酸化。濾出沉澱物,使其懸浮於CH3CN(1〇〇毫升)中,過濾 及乾燥,產生M·5克(娜似^氫巧苯基甲基邮吡啶 并[4,3-b]吲哚|醇單鹽酸鹽(中間物8)。 實例A.2 ---——· a)將2,3,4>四氫_8_甲基心沁吡啶并[4 3七]吲哚(〇 ον莫耳)、^ 氯基丙酸胺(_莫耳)、%⑺3(15克)及峨化峰⑴在甲 基異丁基酮(35〇毫升)中之混合物,攪拌及回流過夜。過濾 反應混合物並蒸發濾、液,產生2〇克(8〇% ) [3_(1,3 4 5_四氯_8·甲 基_2H-吡啶并[4,3_b]吲哚1基)丙基]胺基甲酸乙酯(中間物叫 b)將f間物(10) (0·〇63莫耳)與K〇H (35克)在2_丙醇(3〇〇亳升 )中之、此合物攪拌及回流過夜。蒸發溶劑。將殘留物在水 中攪捽,並將此混合物以甲基異丁基酮萃取。使已分離之 有機層乾燥,過濾及蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層 析純,(溶離劑·· O^O^CHgOH/NH3)8%5)。收集純溶離份 ,亚奈發溶劑,產生7克(46% ) i,3,4,5·四氫·8_甲基_2乩吡啶并 [4,34)]巧哚-2-丙胺(中間物⑴。 實例A.3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣IT--- —.—Γ --- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 Λ7 *-----Η*7 五、發明説明(21 ) 一―·…‘ ·— — a) 將2,3,4,5-四氫_5_甲基_1H_吡啶并引哚(〇 〇7莫耳)、丙 烯腈(0·14莫耳)及Aliquat 336 (3滴)在2-丙醇(15〇毫升)中之混 合物’授拌及回流3〇分鐘。使反應混合物在冰浴上冷卻, 並將所形成之沉澱物濾除,以二異丙基醚(5〇毫升)洗滌及 乾燥’產生Η.5克(87% ) I,3,4,5-四氫_5_甲基_2H_吡啶并[4 3_阶引 哚-2-丙腈(中間物15)。 b) 使中間物(is) (〇·〇6莫耳)在顺3 /C% 〇H (4〇〇毫升)中之混 合物,於20°C下以阮尼鎳(3克)作為觸媒進行氫化。在吸收 氫(2當量)後,過濾觸媒並蒸發濾液,產生^力克^七^四氫 甲基-2H_吡啶并[4,3_b]吲哚I丙胺(中間物16)。 實例A.4 a) 將I,2,3,4·四氫-犯_吡啶并[4,3_b]吲哚(〇 2莫耳)與笨基甲 基M-六氳吡啶并酮(0·2莫耳)在甲醇(7〇〇毫升)中之混合物, 在50 C下,以纪/炭(10% ; 3克)作為觸媒,於嗔吩(4% ; 2 毫升)存在下進行氫化。在吸收氫(1當量)後,過濾觸媒並 蒸叙;慮液’產生69克2,3,4,5·四氫苯基甲基)4·六氫吼咬 基HH-吡啶并[4,3-bH畔(中間物24)。 b) 將中間物(24)(0·20莫耳)在甲醇(700毫升)中之混合物, 於5〇°C下,以鈀/炭(10% ·,3克)作為觸媒進行氫化。在吸 收氫(1當量)後,過濾觸媒並蒸發濾液。使殘留物自二異丙 基鍵/ CHg CN結晶。瀘、出沉殿物及乾燥,產生私1克(86 4^/ )2,3,4,5_四氩-2-(4-六氳啦。定基)·1Η_<啶并[4,3,_b]吲哚(中間物 25)。 下列中間物係根據上文實例之一製成。 __ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297^^ ~-…'----__ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
531539 Μ B7 五 '發明説明( 22 經 中 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 R1
y 例 B.i a)將6-〇>臭乙基)_3,7_二甲基-5H-噻唑并[3,2_a]嘧啶j酮單氫 溴酸鹽(0.017莫耳)、中間物(9) (〇·〇ΐ5莫耳)及碳酸鈉(〇 〇75莫 耳)在甲基異丁基酮(250毫升)中之混合物,攪拌及回流18 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -24 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 A? ---—__________ h1 五、發明説明(23 ) — 一—"^ 小時。將混合物熱過濾,並蒸發濾液。使殘留物自n,n-二 甲基甲醯胺(2〇毫升)結晶。濾出沉澱物,在以 毫升)洗職乾燥,產纽8克_)3,7二f基^2-(1,1;:_ 四氫_8-羥基.吡啶并[4,3_b]吲哚冬基)乙基]卻_噻唑并〇] 嘧啶-5-酮(化合物59)。 ’ b) 7_[2_(8·氟基_1,3,4,5_四氫吡啶并[4,3_b]吲哚_2_基)乙基]_ Μ-二氫各甲基_2h,6H_嘧啶并[以七氾,3]噻畊6酮㈠匕合物2)係 以類似化合物59之方式製備,但將催化量之甲醇鈉(3〇%溶 液)加入反應混合物中。 (〇6,7,8,9-四氫_2-甲基_3_[2_(1,3,4,5_四氫_5_甲基_211_口比啶并[4,3七]· 弓丨σ木-2_基)乙基]·4Η_^: a定并[l,2_a]p密淀_4·|同(化合物81)係以類 似化合物59之方式製備,但將催化量之碘化鉀加入反應混 合物中。 d) (± )-1-(4-氟苯甲醯基)_3_[(1,3,4>四氫_5_甲基_2Η_吡啶并[4,3_ b]吲哚-2-基)甲基]六氫吡啶并⑹冬丁烯二酸鹽〇 : 化合物 117),係以類似化合物59之方式製備,但使用Ν Ν-二甲基 甲醯胺作為對反應呈惰性之溶劑,代替甲基異丁基酮。 e) 3_[2_(7_氣基-1,3,4,5_四氫_2Η_吡啶并[七从㈣11 朵·2-基)乙基]冬 甲氧基冬甲基_4Η-吡咬并[i,2_ap密咬_4_酮(化合物2〇)係以類似 化合物59之方式製備,但使用三乙胺代替碳酸鈉。 f) 2,3_二氫_7·甲基冬叫丨,3,4,5,氫各羥基·2Η_吡啶并[4,3_b]吲 哚-2-基)乙基]-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-闕(化合物62)係以類似 化合物1Π之方式製備,但使用三乙胺代替碳酸鈉。 g) 將 6-(2-氯乙烷)_2,7_ 二甲基·5Η-1,3,4-噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5- ___________- 25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #衣· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 五、發明説明(24 ) 酮(4.2克)、1,2,3,4_四氫_5H_吡啶并[4,3-bH哚(2.65克)、碳酸氫 鈉(2克)、碘化鉀(0.1克)在1_ 丁醇(122毫升)中之混合物回流 2〇小時。將反應混合物趁熱過濾,並蒸發濾液。殘留物於 石夕膠上藉管柱層析純化(溶離劑:CHC13 /CH3 OH 95/5)。蒸發 所要溶離份之溶劑,並使殘留物自乙腈結晶,產生16克 (28.1% ) 6-[2-(1,3,4,5_四氫-2H·吼 口定并[4,3_b]_口引 口朵-2-基)乙基]_2,7·二 甲基·:5Η-1,3,4-σ塞二嗤并[3,2_a]口密α定_5_酮(化合物句。 h) (± )-1-(4·氟本甲醯基)_3_[2_(ι,3,4,5_ 四氫 _2Η-σ比 ϋ定并[4,3七], 哚基)-乙基]六氫吡啶并⑹-2-丁烯二酸鹽(2 : 3)(化合物 12〇)係以類似化合物59之方式製備,但使用氯仿作為對反 應呈惰性之溶劑,代替甲基異丁基酿j。 實例Β.2 將中間物26 (0.01莫耳)與三乙胺(〇 〇1〗莫耳)於氯仿(15〇毫 升)中之混合物,在室溫下攪拌。添加氯化4•氟苯甲醯 (0.011莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌6〇分鐘。添加水 (5〇宅升),並將混合物攪拌10分鐘。分離有機層,乾燥, 過濾及蒸發溶劑。使殘留物在CH3 CN (4〇毫升)中固化,過 濾並乾燥,產生2·7克(66%)(± )小(4·氟苯甲醯基)_3_[(8_氟基_ I,3,4,5-四氳_2H-吡啶并[4>b]吲哚冬基)甲基]六氫吡啶(化合物 119) 〇 實例B.3 a)將2_氯苯并噻唑(〇·〇2莫耳)、中間物18(〇〇18莫耳)及碳酸 氫鈉(〇·〇4〇莫耳)在乙醇(120毫升)中之混合物攪拌及回=過 夜。使混合物冷卻及過濾,直到澄清為止。蒸發濾液。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210χΤ^^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
531539 AT丨 _______________ ΙΓ 五、發明説明(25 ) ~"一—— ……—- 〜-- 邊物於矽膠上藉管柱層析純化(溶離劑· 〇Η ί ί I! I ? - i 1- - I L. ; ___: _ . -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 90/10)。收集所要之溶離份,並蒸發溶劑。殘留物自 結晶。濾出沉澱物並乾燥,產生34克(5〇%)Ν_2_苯并噻1基 -I,3,4,5·四氫-纽』比啶并⑷3七]吲哚冬丁胺(化合物1〇7) )Ν 2本并π塞唾基各氟基_i,3,4,5,_四氳_況_吼咬并[4,从]巧丨口朵· 厶丁胺(化合物1〇8)係以類似化合物浙之方式製備,但以碳 酸氫鈉取代碳酸鈉,及以甲苯取代乙醇。 實例B.4
將2-氯基-1H-苯并咪唑(0·015莫耳)、中間物莫耳) 及鋼(〇·015莫耳)之混合物,於油浴中,在l8〇°C下攪拌。使 混合物冷卻,並使產物溶MCHC13(50毫升)中。使溶液於代 卡利特石夕藻土上過渡,並蒸發濾、液。殘留物於石夕膠上藉管 柱層析純化(溶離劑·· CHCl;3/(CH3〇H/NH3)95/5)。收集純溶離 份’並蒸發溶劑。使殘留物溶於CH3 CN (50毫升)中,並以 HC1/2-丙醇轉化成鹽酸鹽(1 ··幻。將此鹽濾除,於濾器上以 冷CHSCN(20毫升)洗滌,然後乾燥,產生丨丨克⑴⑹队既笨 并咪唾_2_基-I,3,4,5·四氳_5·甲基_2H_吼咬并[4,3七],哚_2_丙胺二 鹽酸鹽半水合物(化合物1〇5)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表2至8列出式(I)化合物,其係根據上文實例之一製備, 如在”實例編號”攔中所指示者。 表2
-27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇'〆297公f ) 531539
7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(26 ) 化合物 编號 實例 編號 R2 R3 -r4-r5- m 物理數據 熔點(°C) 1 Blc 8-F ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 225.5°C 2 Bib 8-F ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 208.3°C 3 Bib 8-F ch3 -s-ch2-ch2- 2 224.1°C 4 Blc 8-F ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 2 >300oC 5 Bib 8-F ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 250.7°C 6 Blc 8-F ch3 -S-CH=CH- 2 218.1°C 7 Blc 7-C1 ch3 -S-CH=CH- 2 219.6°C 8 Bib 7-C1 ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 199.2〇C 9 Blc 7-C1 ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 214.9°C 10 Blc 7-C1 ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 2 202.4°C 11 Bib 7-C1 ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 227.0°C 12 Bib 7-C1 ch3 -s-ch2-ch2- 2 240.5°C 13 Blc 7-C1 ch3 -c(ch3)=ch-ch=ch- 2 14 Blc 7-C1 ch3 -CH=CH-CBr^CH- 2 296°C 15 Bla 7-C1 ch3 -CC1=CH-C(CF3)=CH- 2 260°C 16 Blc 7-C1 ch3 -ch=ch-c(ch3)=ch- 2 17 Blc 7-C1 ch3 -CH=CH-CC1=CH- 2 278°C 18 Blc 7-C1 ch3 -ch=c(ch3)-ch=c(ch3)- 2 268°C;反丁烯二酸 19 Bla 7-C1 ch3 -CC1=CH-CC1=CH- 2 268°C 20 Ble 7-C1 ch3 -C(OCH3)=CH-CH=CH- 2 21 Blc 7-C1 ch3 -CH=CH-CH=C(CH3)- 2 22 Blc 7-C1 ch3 -CH=C(CH3)-CH=CH- 2 23 Bib 8-C1 ch3 -s-ch:c(ch3)- 2 230.4°C 24 Bib 8-C1 ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 241.2°C 25 Blc 8 - Cl ch3 -S-CH=CH- 2 215.8°C 26 Bib 8-C1 ch3 -s-ch2-ch2- 2 218.3°C 27 Blc 8-C1 ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 2 217.1°C 28 Blc 8-C1 ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 273.4°C 29 Blc 6-CH3 ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 204.7°C 30 Blc 8-CH3 ch3 -S-CH=CH- 2 197.9°C 31 Blc 8-CH3 ch3 -S-CH2-CH2- 2 153.8°C;H20 (2:1) 32 Blc 8-CH3 ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 213.4°C 33 Blc 8-CH3 ch3 -S-CH2-CH2-CH2- 2 216.9°C 34 Blc 8-CH3 ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 209.8°C -28 - I-·** - Γ -I- II ik - - I Π-·· I l·—— I 11_1 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 531539 A'7 B7 五、發明説明(27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
化合物 編號 實例 編號 R2 R3 -r4-r5- m 物理數據 熔點〇C) 35 Blc 8-CH3 ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 2 192.8°C 36 Blc 8-CH3 ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 2 反丁烯二酸 37 Blc H ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 193.4°C 38 Blc H ch3 -S-CH-CH- 2 212.8°C 39 Bla H ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 274.1°C 40 Blc H ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 2 189.1°C 41 Bla H ch3 -s-ch2-ch2- 2 208.3°C 42 Big H ch3 -S-C(CH3)=N- 2 270.2°C 43 Blc H ch3 -N(CH3)-CH=CH- 2 229.9°C 44 Bla H ch3 -s-ch2-ch2-ch2- 3 209.2°C 45 Bla H ch3 -s-ch2-ch2- 3 186.7°C 46 Bla H ch3 -s-ch=c(ch3)- 3 178.6°C 47 Blc H ch3 -C(CH3)=CH-CH=CH- 3 200.2oC 48 Bla H ch3 -CH 二 CH-CH=CH- 3 49 Bla H ch3 -S-CH=CH- 3 反丁晞二酸(2:1) 50 Blc H 苯基 -CH=CH-CH=CH- 2 188.2°C 51 Blc H 辛基 -CH=CH-CH=CH- 2 193.5°C 52 Blc 8-OCH3 ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 2 202.3°C 53 Blc 8-OCH3 ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 173.1°C 54 Bib 8-OCH3 ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 274.5°C 55 Bib 8-OCH3 ch3 -s-ch2-ch2- 2 189.2°C 56 Bib 8-OCH3 ch3 -s-ch2-ch2-ch2- 2 235.7°C 57 Blc 8-OCH3 ch3 -S-CH=CH- 2 141.5°C 58 Blc 8-OH ch3 -CH=CH-CH=CH- 2 219.2°C 59 Bla 8-OH ch3 -S-CH=C(CH3)- 2 254.6°C 60 Blc 8-OH ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 2 214.1°C 61 Blc 8-OH ch3 -S-CH-CH- 2 198.7°C 62 Blf 8-OH ch3 -s-ch2-ch2- 2 243.2°C 63 Blf 8-OH ch3 -s-ch2-ch2-ch2- 2 218.6°C 64 Blc 8-OH ch3 -CH=CH-CH=CH- 3 207.5°C 65 Blc 8-OH ch3 -ch=c(ch3)-〇- 2 168.9°C -29- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 531539 A7 B7 五、發明説明(28 ) 表3 一 f
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cR5、 乂 R4 化合物 編號 實例 編號 R1 R2 R3 -r4-r5- 物理數據 熔點(°C) 66 Bib (F-苯基 8-F ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 174.6°C 67 Bla 4-F-苯基 8-F ch3 -s-ch2-ch2- 186.4°C 68 Bla 4-F-苯基 8>F ch3 -s-ch=c(ch3)- 121.7°C 69 Blc 苄基 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 156.60C 70 Blc 苄基 H ch3 -S-CH=CH- 165.2°C 71 Blc 辛基 H ch3 -CH2-CH2-CHrCH2- 132.2°C 72 Blc 千基 H ch3 -S-CH2-CHr 157.9°C 73 Blc +基 8-OH ch3 -CH=CH-CH=CH- 158.8°C 74 Blc 节基 8-OH ch3 -S-CH=CH- 134.9°C 75 Blc 苄基 8-OH ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2- 130.3°C 76 Blc 苄基 8-OH ch3 -CH=CH-CH=CH- 212.0°C 77 Blc 苄基 H 苯基 -CH=CH-CH=CH- 183.2°C 78 Blc 苄基 H 苄基 -CH=CH-CH=CH- 213.3°C; 反丁晞二酸 79 Blc ch3 H 苯基 -CH=CH-CH=CH- 151.2°C 80 Blc ch3 H 苄基 -CH=CH-CH=CH- 151.8°C 81 Blc ch3 H ch3 -CH2-CH2-CH2-CH2- 157.7°C 82 Blc ch3 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 117.6°C 83 Blc ch3 H ch3 -S-CH2-CH2- 182.4°C 84 Blc ch3 H ch3 -S-CH=CH- 152.90C 85 Blc (CH2)3CH3 H ch3 -S-CH2-CH2- 158.8°C;反丁烯 二酸(2:1);H20 86 Blc 苯基 H ch3 -s-ch2-ch2- 199.7°C 87 Blc 苯基 H ch3 -S-CH=CH- 172.5°C 88 Blc 苯基 H ch3 -CH=CH-CH=CH- 157.3°C 89 Blc 苯基 H ch3 -CH2-CHrCH2-CH2- 163.8°C -30- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 531539 A7 B7五、發明説明(29 )表4 R1
化合物 編號 實例 编號 R1 R2 R8 m 物理數據 熔點(。C) 90 Bla H 8-F Η 2 227.2°C 91 Blc H Η ch3 2 240.0°C 92 Blc H Η 苯基 2 173.9°C 93 Blc 苄基 Η Η 2 201.9°C 94 Blc 苄基 Η Η 3 213.6°C 95 Blc 苯基 Η Η 2 208.9°C 121 Bla Η Η Η 4 239.4°C 表5
R1 I
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 A7 B7
五、發明説明(30 J 化合物 编號 實例 編號 R1 R2 D-Alk- 物理數據 熔點(°c) 99 Blc H H ch3 ;rxi> c CH3 X、chTCHz、 215.5°C 117 Bid ch3 H F^aCH2~ 202.5°C;反丁烯二酸 118 B2 ch3 H 148.0°C 119 B2 H 8-F 一 153.5°C 120 Blh H H 0 j〇^o^CH2 一CHr 反丁烯二酸(2:3) 表7 Η
I
N
化合物 编號 實例 編號 R4 m 物理數據 熔點(°C) 100 Blc nh2 2 190.7°C;H2O (2:1) 101 Blc nh2 3 170.6°C 102 Blc NH(CH3) 2 139.9°C; H20 103 Blc NH(苄基) 2 199.9°C 104 Bla NH(CH2CH2CH3) 3 133.9°C R1 表8
-32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
531539 A7 B7 五、 發明説明(31 ) 例號 實編 567890123456 ο ο ο ο ο 1 1 1 1 1 1 11
4· 33333333333 BBBBBBBBBBBB ch3 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 物理數據熔點 (°C) Η Η Η 8-F 8-F 8-〇CH3 8-OCH3 8-CH3 8-CH3 8-α 7-C1 7-C1
ΝΗ S S S S S S S S S S S 257.1°C;H2〇 (2:1);HC1(1:2) 211.1°C;反丁烯二酸(2:1) 179.8°C 177.6°C 164.8°C 187.5°C;反丁烯二酸(1:2) 193.7°C 209.8°C;HC1(1:2) 226.2°C;HC1(1:2) 150.4°C 228.6〇C;反丁烯二酸(2:3) 202.1°C;反丁烯二酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C.藥理學實例 實例C.l 5HT2受體係在得自老鼠腦部之勻漿中,或在製自以人類 5HT2a受體cDNA安定地轉染之L929sA細胞(老鼠纖維癌細胞 )之薄膜部份中,藉放射配位體結合研究進行度量。 試樣製備在老鼠額皮質中之5HT2結合 5HT2受體係在老鼠額皮質薄膜部份中度量。將wistar老鼠 以斷頭方式殺死,移除腦部並解剖額皮質。使額皮質在 50 mM pH 7.7之Tris_HCl緩衝劑中均化。使勻漿在23,000克下離 心10分鐘。將所形成之丸粒藉由再懸浮及再離心分離洗滌 兩次,並使丸粒最後懸浮於5〇 mM pH 7.7之Tris-HCl緩衝劑中 ,呈100 (體積/組織濕重)倍稀釋。將400微升勻漿,以 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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Λ7 ]V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(32 lnM[3H]ketanSerin在總培養體積〇.5毫升中,於37°C下培養3〇 分鐘。使用手動過濾歧管,藉由快速過濾,使培養停止。 將濾器以冰冷緩衝劑沖洗兩次,並在液體閃爍計數器中計 數。非專一性結合係於1 二甲麥角新鹼存在下測定。 在L929sA細胞中之5HT2 A結合 將表現人類5HT2a受體之L929sA細胞,在陪替氏培養皿中 ’於富含5%熱失活牛胎兒血清之DMEM培養基 (Gibco cat.nr. 41965_039)中,並於青黴素及鏈黴素硫酸鹽存在 下培養。在收集前24小時,將細胞以m_干擾素七(1〇〇〇 u / 亳升培養基)誘發。藉由刮削及在低速度(5分鐘,在^⑽克 下)離心分離,收集細胞。使細胞均化及在23,000克下離心 10分鐘。將所形成之丸粒在50 mM pH 7.7之Tris-HCl中稀釋, 並儲存於-70°C下。在實驗當天,將小玻瓶解凍並在Tris_Hcl 緩衝劑中稀釋。將5HT2A受體以0·1ηΜ[125Ι]4-胺基-N_[l_[3-(4_ 氟基苯氧基)丙基]4-甲基_4_六氫吡啶基]甲氧基苯甲醯胺 二水合物標識。將薄膜(0.2毫升)以放射配位體,在卩它下 ’於總體積0.25耄升中培養6〇分鐘。藉由快速過渡,使反 應停止,並將濾器圓底在自動T分光光度計中計數。 將得自待測化合物存在下檢測之計算數據,自動地表示 成待測化合物不存在下所度量總結合之百分比。自其導出 pK^o^log IQo)-值(IQf抑制5〇%專一放射配位體結合或神 經遞質吸收之濃度,以Μ表示),並列示於表9中(”·,,意謂” 未經度量”)。 -34- 卜紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(21〇χ 297公簸) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
531539 A7 B7 五、發明説明(33 A9 化合物 編號 5HT2- 結合 1 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 20 21 22 23 24 25 8.41 7.44 7.9 9 8.12 8.37 8.02 7.59 9 8.71 5HT2a- __ 7.88 8.51 8.19 7.64 8.01 7.24 6.34 6.24 6.21 5.83 6.38 5 6.9 6.6 5.6 6.5 76.2 8.63 8.07 8.48 化合物 編號 5ΗΤ2- 結合 5HTV 結合 26 - 8.21 27 8.55 一 28 8.91 8.12 30 8.79 8.08 32 9.4 8.35 33 8.35 35 8.43 36 - 6.5 37 8.49 7.35 38 8.09 7.9 39 8.58 8.3 41 7.84 一 52 7.54 7.31 53 7.75 7.63 67 8.74 8.36 68 - 8.18 69 7.95 86 - 8.34 89 - 8.16 100 8.3 108 6.26 116 5.85 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例C.2 :對α2受體之活體外結合親和力 式(I)化合物與心受體之交互作用,係在活體外放射配位 體結合實驗中評估。 一般而言,係將對於特定受體具有高結合親和力之低濃 度放射配位體’與富含特定受體之組織製劑試樣,或與表 現無性繁殖人類受體之細胞在緩衝培養基中之製劑,一起 -35- 5 \ I - ί - < A \r 531539 五、發明説明(34 ) 培養。在培養期間,該放射配位體係結合至受體。當達到 結合平衡時,將受體結合之放射活性與未結合之放射活性 刀離並计异文體結合活性。待測化合物與受體之交互作 用,係在競爭結合實驗中評估。將不同濃度之待測化合物 添加至含有文體製劑與放射配位體之培養混合物中。放射 配位體之結合將被待測化合物抑制,此係與其結合親和力 及其濃度成比例。 用於Q:2文體結合之放射配位體,係為3H_可樂寧,及所 使用之組織製劑為老鼠之皮質。編號1至11,13, 14, 16, 17,20, 23 至 41,43, 52 至 57, 60, 63, 66 至 74, 81 至 89 及 96 至 98 之化合物, 在測試濃度為10_6M或較低之下,係產生大於5〇%之抑制作 用’而其他化合物在測試濃度1〇·^之下,產生低於知冗之 抑制作用。 合物實合j 在整個此等實例中使用之”活性成份,f (A.I.)係關於式①化 合物’其藥學上可接受之加成鹽或立體化學異構物形式。 f例D.1 :膠囊 將2〇克A.L ' 6克月桂基硫酸鈉、%克澱粉、%克乳糖、 〇·8克膠態二氧化矽及丨2克硬脂酸鎂,一起激烈攪拌。接著 將所形成之混合物填入1000個適當硬化明膠膠囊中,各包 含宅克A.I.。 宜例D·2 ··薄膜塗覆之片劑 片劑核芯之製備 將100克A.L、57〇克乳糖及200克澱粉之混合物充分混合 -______-36- 本氏張尺度適用中_家標準(CNs ) Μ規別X別公籍)
Jlil"- — •衣—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531539 A? 五、發明説明(35) —1 ’及接著以5克硫酸+ _而匕力 ..〇 一 凡,,十一 s日鈉與10克聚乙烯基四氫吡咯酉同 乃1二二升水中之溶液濕化。將濕粉末混合物篩濾,乾燥 A篩濾然:後’於其中添加⑽克微晶性纖維素及 氣化植物油。將整體充分混合並I縮成#劑,獲得聊〇 個片劑,各包含10毫克活性成份。 塗層 在10克甲基纖維素於75毫升變性乙醇中之溶液内,添加 5克古乙基纖維素在150毫升二氯甲烷中之溶液。然後,添加 75笔升一氯甲炫與2 5宅升12 3•丙烧三醇克聚乙二醇 炼融並溶解於75毫升二氯甲财。將後述溶液加人前述溶 液中二然後添加2.5克十八酸鎮、5克聚乙稀基四氫吼㈣ 及3〇毫升濃顏色懸浮液’並將整體均化。將片劑核芯以如 此獲得之混合物,在塗覆装置中進行塗覆。 實例D·3 : 口服溶液 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使9克各羥基苯甲酸甲酯與i克冬羥基苯甲酸丙酯溶於4 升沸騰之純水中。在3升此溶液中首先溶解1〇克2,3_二羥基 丁二酸及接著是2〇克A·:[。將後述溶液與前述溶液之其餘部 份合併,並於其中添加^升^^丙烷三醇與3升花楸醇兀 %溶液。使40克糖精鈉溶於〇·5升水中,並添加2毫升紅複 盆子及2毫升醋栗精。將後述溶液與前者合併,添加水, 足量至2〇升體積,提供每一茶匙量(5毫升)包含5毫克活性 成份之口服溶液。將所形成之溶液填充在適當容器中。 實例D·4 :可注射溶液 使I·8克4_羥基苯甲酸甲酯與〇·2克4_羥基苯甲酸丙醋溶於 !_____-37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210Χ 297公釐) 531539 Λ" in 五、發明説明(36 ) 約0.5升煮彿之注射用水中。冷卻至約抓後,添加4克乳 酸、0.05克丙二醇及4克AJ•,同時攪拌。使溶液冷卻至室 溫’亚補充注射用水,足量至旧,獲得包含 Μ之溶液1此溶㈣__ ’並填充在無菌容= (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公漦
Claims (1)
- 531539 丨修正 1 本年月曰補充 I !8 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 專利申請案第87114508號 ROC Patent Appln. No. 87114508 修正之申請專利範圍中文本-附件(一) Amended Claims in Chinese - Enel. (I) ~~~90年6月"Tg曰送呈1 (Submitted on June , 2001) 1. 一種下式化合物RINR2) \—/ η /V D—Aik/ 其N-氧化物形式或藥學上可接受之加成鹽,其中: R1為氫、Ci_6烷基、視情況經鹵素取代之苯基或視情況 經苯基取代之Ci_6烷基; R2各獨立為鹵素、羥基、0卜6烷基或q_6烷氧基; η 為0或1 ; Aik 為 C1 _ 6 撰* 二基, D為下式基團 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智总財只工消費合作社印製-39- 衣纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐)87340-39/memi 531539 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中 各X獨立表示S或NR1 2 ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3為(V6烧基、苯基或苯基c1-6烧基; R4為胺基、單-(Cl_6烷基)胺基或單_ (苯基Ci 6烷基)胺 基; 化5,0,&7及1111各獨立為(:卜6烷基; R8為氫、Ci_6烷基或苯基;或 R9為經鹵素取代之苯基; R1()為氫; R12為氫或(^_6烷基; R與R5 —起採用,可形成下式二價基團_R4 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -ch2 -ch2 -ch2 -ch2- (a-Ι)或 -CH-CH-CH-CH- (a-2); 其中该寺基團(a-1)至(a-2) 之一或兩個氫原子,可各 獨立地被幽素、Cl I烷基或三氟甲基取代;或 -R4-R5_亦可為 -s-ch2 -ch2 - (a-3); -s-ch2 -ch2 -ch2 - (a-4); -S-CH=CH- (a-5); -NH-CH-CH- (a-6); -S-CH 二 N- (a-7)或 -CH-CH-O- (a-8); 其中在該等基團(a_3)至(a_8)中之一個或於可能情況 下為兩個或三個氳原子, 可各獨立地被Ci - 6烧基取 代 -40- 531539 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2·根據申凊專利範圍第1項之化合物,其中η為〇或1,且 R2係位在7 -咔唯部份之6_、7_或位置上。 I根據申睛專利範圍第1或2項之化合物,其中R2為鹵素 、每基、Cb6烷基或Ci-6烷氧基;η為0或1,八说為心々 烷二基;D為式⑻基團,其中r3為Ci6烷基,R4為胺基 ’或-R4 -R5 -為式(a-1)或(a_2)基團,其中一或兩個氫原子 可各獨立被_素、Cl_6烷基或三氟甲基取代,或_r4_r5_ 為式(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)或(a-8)基團,其中一 個或於可能情況下為兩個氫原子可各獨立地被q 烷基 取代,或式(e)基團,其中X為S或NR!2,且Rio為氫,或 式⑺基團,其中X為S或NR12。 #f 4·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物,其中Rl為氫;η為〇 或η為1,於是R2為鹵素、Cl—6烧基或Cl_6烧氧基;綠為以乙 烧二基’且D為式⑷基團,其中R3為Ci6烷基,R4為胺基, R5為烷基,或ϋ為式(a l)、(a 2)、(心3)、&句、& 或Ο·6)基團,其中一個氫原子可被。6烧基取代,或式⑴基 團,其中X為NRU,且ri、Ci_6烧基。 5·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物,其中Rl為氫;11為〇 或n為1 ’於是r2為鹵素或Ci_6烧基;Aik為I,2-乙烧二基,且D 為式⑷基團,其中“為心6烷基,“與尺5一起採用以形成式 (a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)之·Ι14-Ι15-,其中一個氫原子 可被Ck烧基取代。 -41 - 本適财關家鮮(CNS ) A4規格(2H)X 297公着) --*- 5315396·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中R1為氫、甲基 正-丁基、苯基、苄基或4-氟苯基。 7·根據申請專利範圍第i項之化合物,其係作為控制特徵 為5HT>型受體或α 2受體失調之疾病用的醫藥。 8· 一種用於控制特徵為5Η1^型受體或α 2受體失調之疾病的 醫樂組合物,其包含藥學上可接受之載劑,及治療上有效 量之根據申請專利範圍第丨至6項中任一項之化合物作為活 性成份。 9· 一種製備根據申請專利範圍第}項之化合物之方法,其 特徵在於 ^ a)以式(III)烷基化劑,使式⑼i,3,4,5·四氫_2乩吡啶并[4,3_ b]吲哚衍生物Ν·烷基化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f),tr D——Aik*—W1 (HI)V(r2)- N -燒基化 (i) 經濟部智慧財是局Μ工消費合作社印製 其中W1表示適當反應性脫離基,且D、Alk、^、r1&r2均 如申睛專利範圍第1項中之定義,在迴流溫度下、對反應 主惰性之溶劑中’及於適當鹼存在下,以及視情況於觸 媒存在下進行; b)使式(IV)之N-保護中間物去除保護,其中p為保護基,且 •42 本紙張尺度適用中國國豕標率(CNS ) A4規格(21 〇 X 297公董) 531539 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Aik、n、R1及R2均如申請專利範圍第1項中之定義,及接 著以式(V)醯基衍生物,其中W2為適當反應性脫離基,及 R1G係如申請專利範圍第1項中之定義,使所形成之中間 物N-醯基化,在室溫下、對反應呈惰性之溶劑中,及於 適當鹼存在下進行 R1 I (R】) l.i除保護 $ 4 -卜· r9—c—n 2· Ν·醯基化 ’ 因此,形成式(I-e)化合物; c)以式(VII)中間物,其中W3為適當反應性脫離基,且X係 如申請專利範圍第1項中之定義,使式(VI)胺N-烷基化, 其中Aik、n、R1、R2及R11均如申請專利範圍第1項中之定 義,在迴流溫度下、對反應呈惰性之溶劑中,及於適當 鹼存在下進行;或以式(VII)中間物,於銅存在下,使式 (VI)中間物Ν-烷基化; 因此,形成式(I-f)中間物; d)及若需要,則按照技藝上已知之轉換反應,使式(I)化合 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)\^(R2)a⑺ (IV) 、1T經濟部智慧財4局y (工消費合作社印製 531539 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 物彼此轉化,及若需要,則進一步使式(I)化合物以酸處 理而轉化成具治療活性之無毒酸加成鹽,或以鹼處理而 轉化成具治療活性之無毒驗加成鹽,或反之,以驗處理 ’使酸加成鹽形式轉化成自由態鹼,或以酸處理,使驗 加成鹽轉化成自由態酸;及若需要,則製備其N_氧化物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智恶財4^工消費合作社印製 -44- 木紙張尺度適用中國國家標嗥(CNS ) A4規格(210X297公釐)
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