CN1269800A - 四氢γ-咔啉类化合物 - Google Patents
四氢γ-咔啉类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1269800A CN1269800A CN98808818A CN98808818A CN1269800A CN 1269800 A CN1269800 A CN 1269800A CN 98808818 A CN98808818 A CN 98808818A CN 98808818 A CN98808818 A CN 98808818A CN 1269800 A CN1269800 A CN 1269800A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- group
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明关于下式化合物其N-氧化物形式,药学上可接受的加成盐及立体化学异构形式,其R1为氢,视情况经取代的C1-6烷基、芳基;R2各独立为卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基;n为0、1、2或3;Alk为C1-6烷二基;D为视情况经取代的饱和或不饱和含氮杂环;及芳基为视情况经取代的苯基;其具有大的治疗广度。本发明进一步关于其作为医药的用途,其制备以及含有它们的组合物。
Description
本发明关於四氢γ-咔啉类,其具有宽广治疗潜力。本发明进一步关於其制备,包含那些的组合物及其作为医药的用途。
1987年1月13日公告的US-4,636,563,及1987年6月9日公告的US-4,672,117,揭示2-(杂芳基-烷基)-四氢γ-咔啉类具有抗精神病活性。1996年4月10日公告的EP-A-0,705,832,揭示1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基-烷基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑酮,作为5-羟色胺能调节剂。
本发明的化合物为新颖的,并具有令人感兴趣的广效受体结合分布形态。在与结构上相关的已知化合物比较时,其令人惊讶地显示较大治疗广度。
本发明关於下式化合物其N-氧化物形式,药学上可接受的加成盐及立体化学异构物形式,其中:R1为氢、C1-6烷基、芳基或被芳基取代的C1-6烷基;R2各独立为卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基;n为0、1、2或3;Alk为C1-6烷二基;D为2(3H)苯并噁唑酮-3-基或下式基团 其中各X独立表示O、S或NR12;R3为氢、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基;R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、单-或二
(C1-6烷基)氨基或单-或二(芳基C1-6烷基)氨基;R5,R6,R7,R10,R11及R12各独立为氢或C1-6烷基;R8与R9各独立为氢、C1-6烷基或芳基;或R4与5一起采用,可形成下式二价基团-R4-R5-
-CH2-CH2-CH2- (a-1);
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2);
-CH=CH-CH2- (a-3);
-CH2-CH=CH- (a-4)或;
-CH=CH-CH=CH- (a-5);
其中该等基团(a-1)至(a-5)之一或两个氢原子,可各独立地被卤素、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羟基、C1-6烷氧基或C1-10烷羰氧基取代;或於可能的情况下,两个成对氢原子可被C1-6亚烷基或芳基C1-6亚烷基取代;或-R4-R5-亦可为
-S-CH2-CH2- (a-6);
-S-CH2-CH2-CH2- (a-7);
-S-CH=CH- (a-8);
-NH-CH2-CH2- (a-9);
-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10);
-NH-CH=CH- (a-11);
-NH-CH=N- (a-12);
-S-CH=N- (a-13)或;
-CH=CH-O- (a-14);
其中在该等基团(a-6)至(a-14)中的一个或於可能的情况下为两个或三个氢原子,可各独立地被C1-6烷基或芳基取代;及芳基为苯基或被卤素或C1-6烷基取代的苯基。
当於前文定义中使用时,卤素一词为氟基、氯基、溴基及碘基的总称。C1-4烷基一词,定义直链与分枝状饱和烃,具有1至4个碳原子,例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、2-甲基丙基等。C1-6烷基一词,意谓包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的高碳同系物,例如戊基、己基或其类似基团。C1-10烷基一词,意谓包括C1-6烷基及其具有7至10个碳原子的高碳同系物,例如庚基、辛基、壬基、癸基等。C1-4烷二基一词,定义具有1至4个碳原子之二价直链或分枝链烷二基,例如亚甲基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基等;C1-6烷二基一词,意谓包括C1-4烷二基及其具有5或6个碳原子的高碳同系物,例如1,5-戊烷二基、1,6-己烷二基等;C1-6亚烷基一词,定义具有1至6个碳原子的二价直链或分枝链亚烷基,例如亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、1-亚丁基、1-亚戊基、1-亚己基等。
再者,於后文中使用时,苄基一词指苯基甲基。关於γ-咔啉一词的其他名称,为5H-吡啶并[4,3-b]吲哚、3-氮咔唑及3-氮吧唑。
於本文中提及的加成盐,意谓包括式(I)化合物能够与适当酸类形成的具治疗活性的加成盐形式,该适当酸类例如无机酸类,譬如氢卤酸,如盐酸或氢溴酸;硫酸;硝酸;磷酸及类似酸;或有机酸类,例如醋酸、丙酸、羟基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、柳酸、对-氨基-柳酸、双羟萘酸及类似酸。
於上文所指的药学上可接受的加成盐,亦意谓包括具治疗活性的无毒碱,特别是式(I)化合物能够形成的金属或胺加成盐形式。该盐类可合宜地以适当有机与无机碱处理含有酸性氢原子的式(I)化合物而获得,例如铵盐,碱金属与碱土金属盐,如锂、钠、钾、镁、钙盐等,与有机碱的盐,例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴胺盐,及与氨基酸的盐,此氨基酸例如精胺酸、赖胺酸等。
反之,可将该盐形式以适当碱或酸处理,转化成自由态酸或碱形式。
於上文使用的加成盐一词,亦包括式(I)化合物能够形成的溶剂合物,且该溶剂合物意欲包含在本发明的范围内。此种溶剂合物的实例为例如水合物,醇化物等。
式(I)化合物的N-氧化物形式,意谓包括式(I)化合物中的一或数个氮原子被氧化成所谓N-氧化物者。
於本文中使用的立体化学异构物形式一词,定义式(I)化合物可存在的所有可能的异构物形式。除非另有提及或指出,否则此等化合物的化学命名表示所有可能立体化学异构物形式的混合物,该混合物含有基本分子结构的所有非对映异构物与对映异构物。
一部分式(I)化合物亦可以其互变异构形式存在。此种形式虽然并未明确地显示於上文式中,但意欲被包含在本发明的范围内。
於后文任何时候使用的式(I)化合物一词,意谓亦包括N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐及所有立体异构物形式。
一组特殊化合物包括其中适用一或多个下列限制的式(I)化合物:1)R2为卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基;2)n为0或1;3)Alk为C1-4烷二基;Alk较佳为1,2-乙烷二基;4)D为式(a)基团,其中R3为C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基;R4为氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基或单-或二(芳基C1-6烷基)氨基;或-R4-R5-为式(a-2)或(a-5)基团,其中一或两个氢原子可各独立地被卤素、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基取代,或-R4-R5-为式(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-11)、(a-13)或(a-14)基团,其中一个或可能的情况下的两个氢原子可各独立地被C1-6烷基取代;5)D为式(b)基团,且R6或R7适当地为甲基;6)D为式(c)基团,且R8适当地为氢、甲基或苯基;7)D为式(d)基团,且R9为芳基;且R9适当地为4-氟苯基,及哌
啶环是在3-或4-位置上连接至分子的其余部分;8)D为式(e)基团,其中X为S或NH,且R10为氢;或9)D为式(f)基团,其中X为S或NCH3。
若n为1,则R2取代基是适当地位在γ-咔啉部分的6-、7-或8-位置上,较佳在7-或8-位置上,且R2较佳为氯基、氟基、甲基、羟基或甲氧基。
D适当地为式(a)、(d)、(e)或(f)基团。
一组令人感兴趣的化合物,包括以下的式(I)化合物,其中R1为氢或芳基;R2为卤素或C1-6烷基;n为0或1;Alk为C1-4烷二基;D为式(a)或(e)基团,尤其是式(a)基团,其中R3为C1-6烷基,及-R4-R5-为式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)或(a-8)基团,其中一个或於可能情况下的两个氢原子,可各独立被C1-6烷基取代,或式(e)基团,其中X为S且R10为氢。
另一组令人感兴趣的化合物,包括以下的式(I)化合物,其中R1为氢或C1-6烷基;R2为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;n为0或1;Alk为C1-4烷二基;D为式(a)或(f)基团,尤其是式(a),其中R4为氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基或单-或二(芳基C1-6烷基)氨基,或-R4-R5-为式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)或(a-11)基团,其中一个或於可能情况下为两个氢原子可各独立被C1-6烷基取代,或式(f)基团,其中X为NR12。
又另一组令人感兴趣的化合物,包括以下的式(I)化合物,其中R2为卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基;n为0或1;Alk为C1-4烷二基;D为式(a)、(e)或(f)基团,尤其是式(a)基团,其中R3为C1-6烷基,R4为氨基,或-R4-R5-为式(a-2)或(a-5)基团,其中一或两个氢原子可各独立被卤素、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基取代,或-R4-R5-为式(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-11)、(a-13)或(a-14)基团,其中一个或於可能情况下为两个氢原子可各独立被C1-6烷基取代,或式(e)基团,其中X为S或NR12,且R10为氢,或式(f)基团,其中X为S或NR12。
又另一组令人感兴趣的化合物,包括以下的式(I)化合物,其中R1为氢;C1-6烷基或芳基;R2为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;n为0或1;Alk为C1-4烷二基;D为式(a)、(d)或(e)基团,尤其是式(a)基团,其中R3为C1-6烷基或芳基C1-6烷基,或-R4-R5-为式(a-5)基团,其中一或两个氢原子可各独立被卤素取代,或-R4-R5-为式(a-6)或(a-8)基团,或式(d)基团,其中R9为芳基,或式(e)基团,其中X为S或NR12,且R10为氢。
特殊化合物为以下的式(I)化合物,其中R1为氢;n为0或n为1,於是R2为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;Alk为1,2-乙烷二基,且D为式(a)或(f)基团,尤其是式(a)基团,其中R3为C1-6烷基,R4为氨基,R5为C1-6烷基,或-R4-R5-为式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)或(a-11)基团,其中一个氢原子可被C1-6烷基取代,或式(f)基团,其中X为NR12,且R11为C1-6烷基;更特别是,其中R1为氢;n为0或n为1,於是R2为氯基、甲基或甲氧基;Alk为1,2-乙烷二基,及D为式(a)基团,其中R3为甲基,R4为氨基,R5为甲基,或-R4-R5-为式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)或(a-11)基团,其中一个氢原子可被甲基取代,或D为式(f)基团,其中X为N-CH3,且R11为甲基。
其他特别令人感兴趣的化合物为以下的式(I)化合物,其中R1为氢;n为0或n为1,於是R2为卤素或C1-6烷基;Alk为1,2-乙烷二基,且D为式(a)基团,尤其是式(a)基团,其中R3为C1-6烷基,R4与R5一起采用以形成具有式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)或(a-8)的-R4-R5-,其中一个氢原子可被C1-6烷基取代;更特别是,其中R1为氢;n为0或n为1,於是R2为氯基、氟基或甲基;Alk为1,2-乙烷二基,且D为式(a)基团,其中R3为甲基,R4与R5一起采用以形成具有式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)或(a-8)的-R4-R5-,其中一个氢原子可被甲基取代。
一组较佳化合物包括以下的式(I)化合物,其中R1为氢、甲基、正-丁基、苯基、苄基或4-氟苯基。
式(I)化合物通常可按照EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132及EP-A-0.378,255中所述的程序,通过以式(III)烷基化试剂,使式(II)1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚衍生物N-烷基化而制成。
特定言之,中间物(III),其中W1表示适当反应性离去基,譬如卤素,例如氯基、溴基或碘基;磺酰氧基,例如甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基,可与式(II)中间物反应,在对反应呈惰性的溶剂中,例如N,N-二甲基甲酰胺或甲基异丁基酮中,於适当碱存在下,例如碳酸钠或三乙胺,及视情况於催化剂存在下进行,例如碘化钾。
在此反应及下述反应中,可将反应产物自反应媒质中分离,及若必要则根据此项技艺中一般已知的方法进一步纯化,譬如萃取、结晶化作用、研制及层析。
式(I)化合物,其中D为式(e)基团,以式(I-e)表示,可通过以式(V)酰基衍生物,其中W2为适当反应性脱离基,例如卤素,在对反应呈惰性的溶剂中,例如氯仿,於适当碱例如碳酸钠或三乙胺存在下,使式(IV)中间物N-酰基化而制成。
式(I)化合物,其中D为式(f)基团,以式(I-f)表示,可通过以式(VII)中间物,其中W3为适当反应性脱离基,例如卤素,在对反应呈惰性的溶剂中,例如乙醇或甲苯,於适当碱譬如碳酸氢钠或碳酸钠存在下,使式(VI)胺N-烷基化而制成。
或者,可将中间物(VI)於铜存在下,以中间物(VII)进行N-烷基化。
可将式(I)化合物按照本领域已知的官能基转换反应,彼此转化。
亦可按照本领域已知用以使三价氮转化成为其N-氧化物形式的程序,将式(I)化合物转化成其相应的N-氧化物形式。该N-氧化反应通常可通过式(I)起始物质与适当有机或无机过氧化物反应进行的。适当无机过氧化物包括例如过氧化氢,碱金属或碱土金属过氧化物,例如过氧化钠、过氧化钾;适当有机过氧化物可包括过氧酸类,例如苯碳过氧酸或卤基取代的苯碳过氧酸,例如3-氯苯碳过氧酸,过氧烷酸类,例如过氧醋酸,烷基过氧化氢,例如叔-丁基过氧化氢。适当溶剂为例如水,低碳烷醇类,例如乙醇等,烃类,例如甲苯,酮类,例如2-丁酮,卤化烃类,例如二氯甲烷,及此种溶剂的混合物。
多种中间物与起始物质是为市购可得,或为已知化合物,其可根据技术上已知的方法制备。
例如,一些式(III)中间物及其制备,是描述於EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132及EP-A-0,378,255中。
式(II)中间物,其中R1为氢,该中间物以式(II-a)表示,其通常可以下述方式制备,将式(VIII)中间物,其中P为保护基,譬如烷氧羰基,与式(IX)中间物,在对反应呈惰性的溶剂中反应,因此形成式(X)中间物及接着使用技术上已知的技术移除保护基,譬如将式(X)中间物与氢氧化钾在2-丙醇中混合。或者,可使式(X)中间物进一步与式(XI)试剂反应,其中R1′是与R1相同,但不为氢,且W4为适当脱离基,例如卤素,在适当溶剂中,例如六甲基磷酰三胺等,於适当碱例如氢化钠存在下进行,因此形成式(XII)中间物,其可接着使用技术上已知的技术去除保护,而造成式(II)化合物,其中R1不为氢,该化合物以式(II-b)表示。
式(IV)中间物可通过以式(XIII)中间物,其中P为保护基,例如烷氧羰基,及W5为适当脱离基,例如对-甲苯磺酰氧基等,使式(II)中间物N-烷基化而制成,在对反应呈惰性的溶剂中,例如N,N-二甲基甲酰胺,并於适当碱例如碳酸钠存在下进行。经如此形成的中间物,可使用技术上已知的去保护技术进行去除保护。
式(VI)中间物可通过以式(XIV)中间物,其中P为保护基,例如烷氧羰基,且W6为适当脱离基,例如卤素,使式(II)中间物进行N-烷基化而制成,在对反应呈惰性的溶剂中,例如甲基异丁基酮,於适当碱例如碳酸钠存在下,及视情况於催化剂例如碘化钾存在下进行。如此形成的中间物,可使用技术上已知的去保护技术进行去除保护。
式(VI)中间物,其中AlK为1,3-丙烷二基,且R11为氢,该中间物以式(VI-3)表示,其可适当地以下述方式制成,使式(II)中间物与丙烯腈,在对反应呈惰性的溶剂中,例如2-丙醇,并於适当催化剂存在下反应,例如四级铵化合物,如Aliquat 336,因此形成式(XV)腈衍生物,其可接着使用技术上已知的还原技术,还原成其相应的胺衍生物,例如使用氢,及作为催化剂的阮尼镍,在甲醇中,视情况於氨存在下进行。
式(VI)中间物,其中AlK为1,4-丁烷二基,且R11为氢,该中间物以式(VI-4)表示,其可适当地以下述方式制备,使式(II)中间物与式(XVI)中间物反应,其中W7为适当脱离基,例如卤素,在对反应呈惰性的溶剂中,例如甲基异丁基酮,及於适当碱譬如碳酸钠存在下,且视情况於催化剂譬如碘化钾存在下进行,因此形成式(XVII)腈衍生物,其可接着使用技术上已知的还原技术,还原成其相应的胺衍生物,例如使用氢,及作为催化剂的阮尼镍,在甲醇中,视情况於氨存在下进行。
於本发明中的一些式(I)化合物及一些中间物,含有至少一个不对称碳原子,该化合物与该中间物的纯立体化学异构物形式,可应用技术上已知的程序获得。例如,非对映异构物可籍物理方法分离,譬如选择性结晶化作用或层析技术,例如逆流分布、液相层析法及类似方法。对映异构物可得自外消旋混合物,其方式是首先以适当解析剂,例如手性酸,使该外消旋混合物转化成非对映异构物盐或化合物的混合物;然后以物理方式分离该非对映异构物盐或化合物的混合物,例如籍选择性结晶化作用或层析技术,如液相层析法及其类似方法;及最后转化该已分离的非对映异构物盐或化合物成为其相应的对映异构物。
式(I)化合物的纯立体化学异构物形式,亦可得自适当中间物与起始物质的纯立体化学异构物形式得到,其条件是所介入的反应是以立体特异方式发生。式(I)化合物的纯与混合的立体化学异构物形式,意欲包含在本发明的范围内。
式(I)化合物,其药学上可接受的加成盐,立体化学异构物形式或其N-氧化物形式,均显示对5-羟色胺受体的特定亲和力,该受体譬如5HT1-与5-HT2-型的5-羟色胺受体,且对其具有拮抗、部分拮抗或催动作用。除了其5-羟色胺能的受体亲和力以外,本发明化合物亦结合在α2-或多巴胺受体上作为配位体,或选择性地抑制5-羟色胺再摄取。本发明化合物的此种广效受体结合分布形态,使其具有大的治疗广度。其可用於控制以5-羟色胺能***失调为特征的疾病,特别是涉及5HT2-型受体者。其因此适於治疗中枢神经***的病症,包括精神上的病症,譬如精神***症、紧张与抑郁状态、神经官能症、精神病、两极病症、攻击行为、焦虑等。再者,5-羟色胺为有效的支气管与血管紧缩剂,及因此,充作对於5-羟色胺受体拮抗剂的本发明化合物,亦可用於抵抗高血压及血管病症,譬如偏头痛及偏头痛相关病症。控制5-羟色胺能***的化合物,与许多其他性质有关联,譬如抑制食欲及促进体重减轻,其在消除肥胖上可证实有效;在尝试中止喝酒与吸烟习惯的上瘾者中减轻戒除症状;以及与胃肠病症有关联,譬如结肠动力失调。
本发明的一组特定化合物对於5-羟色胺再摄取的抑制活性,亦有助於治疗紧张与抑郁状态的有效性。
本发明化合物的一项附加特征,是为其具有中枢α2-肾上腺素受体拮抗活性。已知中枢α2-肾上腺素受体拮抗剂,是藉由阻断突触前α2-受体而增加去甲肾上腺素的释出,该突触前α2-受体是对神经选质的释出施加抑制。藉由增加去甲肾上腺素浓度,故α2-拮抗剂可特别用於治疗或预防抑郁,且亦有效地用於治疗阿耳滋海默氏痢疾与痴呆症,因已知α2-拮抗剂会促进乙酰脆碱的释出(Tellez等2人,1997,J.Neurochem.68:778-785)。
本发明之一组特定化合物,对多巴胺能受体展现显著亲和力,其与对於5-羟色胺能受体的亲和力合并,在精神病的治疗上具有治疗重要性。
式(I)化合物的5-HT2受体结合形态,於药理实例C.1中讨论。对其他受体譬如α2-肾上腺素能或多巴胺能受体的结合形态,可使用类似的放射配位体结合研究证实。再者,本发明化合物的5-羟色胺能性质,可藉由在Arch.Int.Pharmacodyn.,227,238-253(1977)中所述的“在老鼠中的阿朴***、色胺、正肾上腺素(ATN)试验”证实。
因此,本发明是关於如前文定义的式(I)化合物为医药的用途。本发明亦关於本发明化合物在治疗抑郁、焦虑及精神病的药剂制造上的用途。
鉴於主题化合物在治疗或预防前述病症上的实用价值,故本发明是提供一种治疗患有此种病症,特别是抑郁、焦虑及精神病的温血动物的方法,此方法包括治疗上有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或药学上可接受的加成盐的***投药,以有效治疗与5-羟色胺能***有关联的病症。
一般而言,预期有效治疗日用量为约0.01毫克/千克至约4毫克/千克体重。用於治疗任何上述病症的正确剂量,必须主观地由负责医师决定。所涉及的变数包括病症的严重性,以及病人的大小、年龄及回应型式。
对投药目的而言,可将主题化合物调配成各种医药组合物,其包含药学上可接受的载剂,及治疗上有效量的式(I)化合物作为活性成分。为制备本发明的医药组合物,故将作为活性成分而呈加成盐或呈自由态酸或碱形式的有效量特定化合物,与药学上可接受的载剂合并成密切互混物,其可采取极多种形式,依欲供投药的制剂形式而定。此等医药组合物一般期望呈较佳地适於口服、经皮投药或藉非经肠注射的单一剂量形式。例如,在制备呈口服剂量形式的组合物时,可采用任何常用医药媒质,在口服液体制剂譬如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情况中,为例如水、二醇类、油类、醇类等;或在粉末、丸剂、胶囊及片剂的情况中,为固体载剂,譬如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由於片剂与胶囊易於投药,故其是代表最有利的口服剂量单位形式,於此种情况中显然是采用固体医药载剂。对非经肠组合物而言,载剂通常包括无菌水,至少占大部分,惟可加入其他成分,例如帮助溶解者。例如,可制备可注射溶液,其中载剂包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。可将含有式(I)化合物的可注射溶液调配在油中,以提供长期作用。供此项目的用的适当油类为例如花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、黄豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯,及其与其他油类的混合物。亦可制备可注射悬浮液,於此种情况中可采用适当液体载剂、悬浮剂等。在适合经皮投药的组合物中,载剂视情况包含浸透增强剂及/或适当可润湿剂,视情况与任何性质的适当添加剂以较少比例合并,该添加剂不会对皮肤造成任何显著有害作用。该添加剂可帮助对皮肤的投药,及/或可帮助制备所要的组合物。此等组合物可以各种方式投药,例如作成经皮贴药,作成点滴或作成软膏。(I)的加成盐,由於其增加的水溶解度超过其相应的自由态碱或自由态酸形式,故显然更适用於含水组合物的制备。
特别有利的是,为了易於用药及剂量均匀性,故将前述医药组合物调配成剂量单位形式。於本说明书与权利要求中使用的剂量单位形式,是指适合作为单一剂量的物理上不连续单位,各单位含有经计算以产生所要治疗效果的预定量活性成分,且伴随着所需要的医药载剂。此种剂量单位形式的实例为片剂(包括经刻划或涂层的片剂)、胶囊、丸剂、粉末包、扁片、可注射溶液或悬浮液、茶匙量药、大匙量药等,及其分离多重药剂。
下述实例是意欲说明本发明。实验部分A.中间物的制备实例A1
a)将4-氧基-1-六氢吡啶羧酸乙酯(0.23摩尔)与4-(苄氧基)-苯肼(0.23摩尔)在乙醇(400毫升)中的混合物搅拌与回流5小时。将反应混合物於室温下搅拌过夜。将固体滤除,并在滤器上以H2O/2-丙醇(200毫升)洗涤。使沉淀物溶於CHCl3(300毫升)中,以水洗涤(2×50毫升),干燥,过滤及蒸发溶剂。使残留物自CH3CN(300毫升)结晶,并冷却至0℃。将所形成的沉淀物滤除并干燥,产生51.0克(63%)1,3,4,5-四氢-8-(苯基甲氧基)-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(中间物1)。
b)将中间物(1)(0.09摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(200毫升)中的混合物,在10℃及N2流动下搅拌。分次添加氢化钠(60%;0.1摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时,然后冷却至5℃。逐滴添加溴化苄(0.1摩尔)。持续搅拌2小时。使混合物冷却至10℃,将其倾倒至冷水(500毫升)中。将此混合物以CH2Cl2萃取(2×250毫升)。将已分离的有机层以水(100毫升)洗涤,干燥,过滤及蒸发溶剂。固体残留物以CH3CN(50毫升)洗涤,冷却,并将所形成的沉淀物滤除及干燥,产生30.0克(76%)1,3,4,5-四氢-8(苯基甲氧基)-5-(苯基-甲基)-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(中间物2)。
c)将中间物(2)(0.067摩尔)与KOH(0.67摩尔)在2-丙醇(250毫升)中的混合物搅拌及回流5小时。蒸发溶剂。添加水(300毫升)。并以共沸方式移除有机溶剂。滤出沉淀物并使其溶於CH2Cl2(300毫升)中。使有机溶液干燥,过滤及蒸发溶剂。残留物以CH3CN(50毫升)洗涤,过滤并干燥,产生22.7克(92%)2,3,4,5-四氢-8-(苯基甲氧基)-5-(苯基甲基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中间物3)。
d)将中间物(3)(0.062摩尔)在甲醇(400毫升)与四氢呋喃(100毫升)中的混合物温热至50℃,直到完全溶解为止。将此溶液在50℃下,以钯/炭(10%;5克)作为催化剂进行氢化。在吸收H2(1当量)后,使氢化作用停止,并添加醋酸(50毫升)以溶解沉淀物。过滤催化剂,并将滤液以HCl/2-丙醇(30毫升)酸化。滤出沉淀物,使其悬浮於CH3CN(100毫升)中,过滤及干燥,产生14.5克(74%)2,3,4,5-四氢-5-(苯基甲基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-醇单盐酸盐(中间物8)。实例A.2
a)将2,3,4,5-四氢-8-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.079摩尔)、乙基3-氯基丙酰胺(0.097摩尔)、Na2CO3(15克)及碘化钾(0.1克)在甲基异丁基酮(350毫升)中的混合物,搅拌及回流过夜。过滤反应混合物并蒸发滤液,产生20克(80%)[3-(1,3,4,5-四氢-8-甲基-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)丙基]氨基甲酸乙酯(中间物10)。
b)将中间物(10)(0.063摩尔)与KOH(35克)在2-丙醇(300毫升)中的混合物搅拌及回流过夜。蒸发溶剂。将残留物在水中搅拌,并将此混合物以甲基异丁基酮萃取。使已分离的有机层干燥,过滤及蒸发溶剂。残留物於硅胶上借管柱层析纯化(溶离剂:CH2Cl2/(CH3OH/NH3)85/15)。收集纯溶离分,并蒸发溶剂,产生7克(46%)1,3,4,5-四氢-8-甲基-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-丙胺(中间物11)。实例A.3
a)将2,3,4,5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.07摩尔)、丙烯腈(0.14摩尔)及Aliquat 336(3滴)在2-丙醇(150毫升)中的混合物,搅拌及回流30分钟。使反应混合物在冰浴上冷却,并将所形成的沉淀物滤除,以二异丙基醚(50毫升)洗涤及干燥,产生14.5克(87%)1,3,4,5-四氢-5-甲基-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-丙腈(中间物15)。
b)使中间物(15)(0.06摩尔)在NH3/CH3OH(400毫升)中的混合物,於20℃下以阮尼镍(3克)作为催化剂进行氢化,在吸收氢(2当量)后,过滤催化剂并蒸发滤液,产生14.6克1,3,4,5-四氢-5-甲基-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-丙胺)(中间物16)。实例A.4
a)将1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.2摩尔)与1-(苯基甲基)-4-六氢吡啶酮(0.2摩尔)在甲醇(700毫升)中的混合物,在50℃下,以钯/炭(10%;3克)作为催化剂,於噻吩(4%;2毫升)存在下进行氢化。在吸收氢(1当量)后,过滤催化剂并蒸发滤液,产生69克2,3,4,5-四氢-2-[1-(苯基甲基)-4-六氢吡啶基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中间物24)。
b)将中间物(24)(0.20摩尔)在甲醇(700毫升)中的混合物,於50℃下,以钯/炭(10%;3克)作为催化剂进行氢化。在吸收氢(1当量)后,过滤催化剂并蒸发滤液。使残留物自二异丙基醚/CH3CN结晶。滤出沉淀物及干燥,产生44.1克(86.4%)2,3,4,5-四氢-2-(4-六氢吡啶基)-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(中间物25)。
a)将6-(2-溴乙基)-3,7-二甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮单氢溴酸盐(0.017摩尔)、中间物(9)(0.015摩尔)及碳酸钠(0.075摩尔)在甲基异丁基酮(250毫升)中的混合物,搅拌及回流18小时。将混合物热过滤,并蒸发滤液。使残留物自N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)结晶。滤出沉淀物,在滤器上以甲醇(5毫升)洗涤并干燥,产生0.8克(14%)3,7-二甲基-6-[2-(1,3,4,5-四氢-8-羟基-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(化合物59)。
b)7-[2-(8-氟基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-3,4-二氢-8-甲基-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]-噻嗪-6-酮(化合物2)是以类似化合物59的方式制备,但将催化量的甲醇钠(30%溶液)加入反应混合物中。
c)6,7,8,9-四氢-2-甲基-3-[2-(1,3,4,5-四氢-5-甲基-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物81)是以类似化合物59的方式制备,但将催化量的碘化钾加入反应混合物中。
d)(±)-1-(4-氟苯甲酰基)-3-[(1,3,4,5-四氢-5-甲基-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)甲基]六氢吡啶(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物117),是以类似化合物59的方式制备,但使用N,N-二甲基甲酰胺作为对反应呈惰性的溶剂,代替甲基异丁基酮。
e)3-[2-(7-氯基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-9-甲氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物20)是以类似化合物59的方式制备,但使用三乙胺代替碳酸钠。
f)2,3-二氢-7-甲基-6-[2-(1,3,4,5-四氢-8-羟基-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)乙基]-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(化合物62)是以类似化合物117的方式制备,但使用三乙胺代替碳酸钠。
g)将6-(2-氯乙基)-2,7-二甲基-5H-1,3,4-噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(4.2克)、1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚(2.65克)、碳酸氢钠(2克)、碘化钾(0.1克)在1-丁醇(122毫升)中的混合物回流20小时。将反应混合物趁热过滤,并蒸发滤液。残留物於硅胶上借管柱层析纯化(溶离剂:CHCl3/CH3OH95/5)。蒸发所要溶离分的溶剂,并使残留物自乙腈结晶,产生1.6克(28.1%)6-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]-吲哚-2-基)乙基]-2,7-二甲基-5H-1,3,4-噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(化合物42)。
h)(±)-1-(4-氟苯甲酰基)-3-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)-乙基]六氢吡啶(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)(化合物120)是以类似化合物59的方式制备,但使用氯仿作为对反应呈惰性的溶剂,代替甲基异丁基酮。实例B.2
将中间物26(0.01摩尔)与三乙胺(0.011摩尔)於氯仿(150毫升)中的混合物,在室温下搅拌。添加氯化4-氟苯甲酰(0.011摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。添加水(50毫升),并将混合物搅拌10分钟。分离有机层,干燥,过滤及蒸发溶剂。使残留物在CH3CN(40毫升)中固化,过滤并干燥,产生2.7克(66%)(±)-1-(4-氟苯甲酰基)-3-[(8-氟基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-基)甲基]六氢吡啶(化合物119)。实例B.3
a)将2-氯苯并噻唑(0.02摩尔)、中间物18(0.018摩尔)及碳酸氢钠(0.040摩尔)在乙醇(120毫升)中的混合物搅拌及回流过夜。使混合物冷却及过滤,直到澄清为止。蒸发滤液。残留物於硅胶上借管柱层析纯化(溶离剂:CH2Cl2/CH3OH90/10)。收集所要的溶离分,并蒸发溶剂。残留物自CH3CN结晶。滤出沉淀物并干燥,产生3.4克(50%)N-2-苯并噻唑基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-丁胺(化合物107)。
b)N-2-苯并噻唑基-8-氟基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-丁胺(化合物108)是以类似化合物107的方式制备,但以碳酸氢钠取代碳酸钠,及以甲苯取代乙醇。实例B.4
将2-氯基-1H苯并咪唑(0.015摩尔)、中间物16(0.015摩尔)及铜(0.015摩尔)的混合物,於油浴中,在180℃下搅拌。使混合物冷却,并使产物溶於CHCl3(50毫升)中。使溶液於代卡利特硅藻土上过滤,并蒸发滤液。残留物於硅胶上借管柱层析纯化(溶离剂:CHCl3/(CH3OH/NH3 95/5)。收集纯溶离分,并蒸发溶剂。使残留物溶於CH3CN(50毫升)中,并以HCl/2-丙醇转化成盐酸盐(1∶2)。将此盐滤除,於滤器上以冷CH3CN(20毫升)洗涤,然后干燥,产生1.1克(17%)N-1H-苯并咪唑-2-基-1,3,4,5-四氢--5-甲基-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-丙胺二盐酸盐半水合物(化合物105)。
表2至8列出式(I)化合物,其是根据上文实例之一制备,如在“实例编号”栏中所指出者。表2
化合物编号 | 实例编号 | R2 | R3 | -R4-R5- | m | 物理数据_熔点(℃) | |
12345678910111213141516171819202122232425262728293031323334 | B1cB1bB1bB1cB1bB1cB1cB1bB1cB1cB1bB1bB1cB1cB1aB1cB1cB1cB1aB1eB1cB1cB1bB1bB1cB1bB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1c | 8-F8-F8-F8-F8-F8-F7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl8-Cl8-Cl8-Cl8-Cl8-Cl8-Cl6-CH38-CH38-CH38-CH38-CH38-CH3 | CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3 | -CH=CH-CH=CH--S-CH2-CH2-CH2--S-CH2-CH2--CH2-CH2-CH2-CH2--S-CH=C(CH3)--S-CH=CH--S-CH=CH--S-CH=C(CH3)--CH=CH-CH=CH--CH2-CH2-CH2-CH2--S-CH2-CH2-CH2--S-CH2-CH2--C(CH3)=CH-CH=CH--CH=CH-CBr=CH--CCl=CH-C(CF3)=CH--CH=CH-C(CH3)=CH--CH=CH-CCl=CH--CH=C(CH3)-CH=C(CH3)--CCl=CH-CCl=CH--C(OCH3)=CH-CH=CH--CH=CH-CH=C(CH3)--CH=C(CH3)-CH=CH--S-CH=C(CH3)--S-CH2-CH2-CH2--S-CH=CH--S-CH2-CH2--CH2-CH2-CH2-CH2--CH=CH-CH=CH--S-CH2-CH2-CH2--S-CH=CH--S-CH2-CH2--S-CH=C(CH3)--S-CH2-CH2-CH2--CH=CH-CH=CH- | 2222222222222222222222222222222222 | 225.5℃208.3℃224.1℃>300℃250.7℃218.1℃219.6℃199.2℃214.9℃202.4℃227.0℃240.5℃296℃260℃278℃268℃;反丁烯二酸268℃230.4℃241.2℃215.8℃218.3℃217.1℃273.4℃204.7℃197.9℃153.8℃;H2O(2∶1)213.4℃216.9℃209.8℃ |
化合物编号 | 实例编号 | R2 | R3 | -R4-R5- | m | 物理数据熔点(℃) | |||
35363738394041424344454647484950515253545556575859606162636465 | B1cB1cB1cB1cB1aB1cB1aB1gB1cB1aB1aB1aB1cB1aB1aB1cB1cB1cB1cB1bB1bB1bB1cB1cB1aB1cB1cB1fB1fB1cB1c | 8-CH38-CH3HHHHHHHHHHHHHHH8-OCH38-OCH38-OCH38-OCH38-OCH38-OCH38-OH8-OH8-OH8-OH8-OH8-OH8-OH8-OH | CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3苯基苄基CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3 | -CH2-CH2-CH2-CH2--CH2-CH2-CH2-CH2--CH=CH-CH=CH--S-CH=CH--S-CH=C(CH3)--CH2-CH2-CH2-CH2--S-CH2-CH2--S-C(CH3)=N--N(CH3)-CH=CH--S-CH2-CH2-CH2--S-CH2-CH2--S-CH=C(CH3)--C(CH3)=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--S-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH2-CH2-CH2-CH2--CH=CH-CH=CH--S-CH=C(CH3)--S-CH2-CH2--S-CH2-CH2-CH2--S-CH=CH--CH=CH-CH=CH--S-CH=C(CH3)--CH2-CH2-CH2-CH2--S-CH=CH--S-CH2-CH2--S-CH2-CH2-CH2--CH=CH-CH=CH--CH=C(CH3)-O- | 2222222223333332222222222222232 | 192.8℃反丁烯二酸193.4℃212.8℃274.1℃189.1℃208.3℃270.2℃229.9℃209.2℃186.7℃178.6℃200.2℃反丁烯二酸(2∶1)188.2℃193.5℃202.3℃173.1℃274.5℃189.2℃235.7℃141.5℃219.2℃254.6℃214.1℃198.7℃243.2℃218.6℃207.5℃168.9℃ |
表3
化合物编号 | 实例编号 | R1 | R2 | R3 | -R4-R5- | 物理数据熔点(℃) | |||
666768697071727374757677787980818283848586878889 | B1bB1aB1aB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1cB1c | 4-F-苯基4-F-苯基4-F-苯基苄基苄基苄基苄基苄基苄基苄基苄基苄基苄基CH3CH3CH3CH3CH3CH3(CH2)3CH3苯基苯基苯基苯基 | 8-F8-F8-FHHHH8-OH8-OH8-OH8-OHHHHHHHHHHHHHH | CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3苯基苄基苯基苄基CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3 | -CH2-CH2-CH2-CH2--S-CH2-CH2--S-CH=C(CH3)--CH=CH-CH=CH--S-CH=CH--CH2-CH2-CH2-CH2--S-CH2-CH2--CH=CH-CH=CH--S-CH=CH--CH2-CH2-CH2-CH2--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH2-CH2-CH2-CH2--CH=CH-CH=CH--S-CH2-CH2--S-CH=CH--S-CH2-CH2--S-CH2-CH2--S-CH=CH--CH=CH-CH=CH--CH2-CH2-CH2-CH2- | 174.6℃186.4℃121.7℃156.6℃165.2℃132.2℃157.9℃158.8℃134.9℃130.3℃212.0℃183.2℃213.3℃;反丁烯二酸151.2℃151.8℃157.7℃117.6℃182.4℃152.9℃158.8℃:反丁烯二酸(2∶1);H2O199.7℃172.5℃157.3℃163.8℃ |
表4
表5 表7
表8
C.药理学实例实例C.1
化合物编号 | 实例编号 | R1 | R2 | R8 | m | 物理数据熔点(℃) |
909192939495121 | B1aB1cB1cB1cB1cB1cB1a | HHH苄基苄基苯基H | 8-FHHHHHH | HCH3苯基HHHH | 2222324 | 227.2℃240.0℃173.9℃201.9℃213.6℃208.9℃239.4℃ |
化合物编号 | 实例编号 | R4 | m | 物理数据熔点(℃) |
100101102103104 | B1cB1cB1cB1cB1a | NH2NH2NH(CH3)NH(苄基)NH(CH2CH2CH3) | 23223 | 190.7℃;H2O(2∶1)170.6℃139.9℃;H2O199.9℃133.9℃ |
化合物编号 | 实例编号 | R1 | R2 | X | m | 物理数据熔点(℃) |
105106107108109110111112113114115116 | B.4B3aB3aB3bB3bB3bB3bB3aB3aB3aB3bB3b | CH3HHHHHHHHHHH | HHH8-F8-F8-OCH38-OCH38-CH38-CH38-Cl7-Cl7-Cl | NHSSSSSSSSSSS | 334434334334 | 257.1℃;H2O(2∶1);HCl(1∶2)211.1℃;反丁烯二酸(2∶1)179.8℃177.6℃164.8℃187.5℃;反丁烯二酸(1∶2)193.7℃209.8℃;HCl(1∶2)226.2℃;HCl(1∶2)150.4℃228.6℃;反丁烯二酸(2∶3)202.1℃;反丁烯二酸 |
5HT2受体是在得自老鼠脑部的匀浆中,或在制自以人类5HT2A受体cDNA稳定地转染的L929sA细胞(老鼠纤维癌细胞)的薄膜部分中,借放射配位体结合研究进行度量。试样制备在老鼠额皮质中的5HT2结合
5HT2受体是在老鼠额皮质薄膜部分中度量。将Wistar老鼠以断头方式杀死,移除脑部并解剖额皮质。使额皮质在50mM pH 7.7的Tris-HCl缓冲剂中均化。使匀浆在23.000g下离心10分钟。将所形成的丸粒藉由再悬浮及再离心分离洗涤两次,并使丸粒最后悬浮於50mM pH7.7的Tris-HCl缓冲剂中,呈100(体积/组织湿重)倍稀释。将400微升匀浆,以1nM[3H]ketanserin在总培养体积0.5毫升中,於37℃下培养30分钟。使用手动过滤歧管,藉由快速过滤,使培养停止。将滤器以冰冷缓冲剂冲洗两次,并在液体闪烁计数器中计数。非专一性结合是於1μM二甲麦角新碱存在下测定。在L929sA细胞中的5HT2A结合
将表现人类5HT2A受体的L929sA细胞,在陪夫氏培养皿中,於富含5%热失活牛胎儿血清的DMEM培养基(Gibco cat.nr.41965-039)中,并於青霉素及链霉素硫酸盐存在下培养。在收集前24小时,将细胞以m-干扰素-b(1000U/毫升培养基)诱发。借由刮削及在低速度(5分钟,在1500g下)离心分离,收集细胞。使细胞均化及在23,000g下离心10分钟。将所形成的丸粒在50 mM pH7.7的Tris-HCl中稀释,并储存於-70℃下。在实验当天,将小玻瓶解冻并在Tris-HCl缓冲剂中稀释。将5HT2A受体以0.1nM[125I]4-氨基-N-[1-[3-(4-氟基苯氧基)丙基]-4-甲基-4-六氢吡啶基]-2-甲氧苯甲酰胺二水合物标识。将薄膜(0.2毫升)以放射配位体,在37℃下,於总体积0.25毫升中培养60分钟。借快速过滤,使反应停止,并将滤器圆底在自动γ分光光度计中计数。数据分析
将得自待测化合物存在下检测的计算数据,自动地表示成待测化合物不存在下所度量总结合的百分比。自其导出pIC50(-log IC50)-值(IC50=抑制50%专一放射配位体结合或神经递质吸收的浓度,以M表示),并列示於表9中(“-”意谓“未经度量”)。
表9
实例C.2:对α2受体的活体外结合亲和力
化合物编号 | 5HT2-结合 | 5HT2A-结合 |
12456789101112131415161718202122232425 | 8.417.447.9-98.128.378.027.59-----------98.71- | 7.88--8.518.197.648.017.246.346.246.215.836.3856.96.65.66.576.28.638.078.48 |
化合物编号 | 5HT2-结合 | 5HT2A-结合 |
26272830323335363738394152536768698689100108116 | -8.558.918.799.48.358.43-8.498.098.587.847.547.758.74-7.95--8.36.265.85 | 8.21-8.128.088.35--6.57.357.98.3-7.317.638.368.18-8.348.16--- |
式(I)化合物与α2受体的交互作用,是在活体外放射配位体结合实验中评估。
一般而言,是将对於特定受体具有高结合亲和力的低浓度放射配位体,与富含特定受体的组织制剂试样,或与表现无性繁殖人类受体的细胞在缓冲培养基中的制剂,一起培养。在培养期间,该放射配位体是结合至受体。当达到结合平衡时,将受体结合的放射活性与未结合的放射活性分离,并计处受体结合活性。待测化合物与受体的交互作用,是在竞争结合实验中评估。将不同浓度的待测化合物添加至含有受体制剂与放射配位体的培养混合物中。放射配位体的结合将被待测化合物抑制,此是与其结合亲和力及其浓度成比例。
用於α2受体结合的放射配位体,是为3H-可乐宁,及所使用的组织制剂为老鼠的皮质。编号1至11,13,14,16,17,20,23至41,43,52至57,60,63,66至74,81至89及96至98的化合物,在测试浓度为10-6M或较低之下,是产生大於50%的抑制作用,而其他化合物在测试浓度10-6M之下,产生低於50%之抑制作用。D.组合物实例
在整个此等实例中使用的“活性成分”(A.I.)是关於式(I)化合物,其药学上可接受的加成盐或立体化学异构物形式。实例D.1:胶囊
将20克A.I.、6克月桂基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅及1.2克硬脂酸镁,一起激烈搅拌。接着将所形成的混合物填入1000个适当硬化明胶胶囊中,各包含20毫克A.I.。实例D.2:薄膜涂覆的片剂片剂核芯的制备
将100克A.I.、570克乳糖及200克淀粉的混合物充分混合,及接着以5克硫酸十二酯钠与10克聚乙烯基四氢吡咯酮在约200毫升水中的溶液湿化。将湿粉末混合物筛滤,干燥及再一次筛滤。然后,於其中添加100克微晶性纤维素及15克氢化植物油。将整体充分混合并压缩成片剂,获得10,000个片剂,各包含10毫克活性成分。涂层
在10克甲基纤维素於75毫升变性乙醇中的溶液内,添加5克乙基纤维素在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后,添加75毫升二氯甲烷与2.5毫升1,2,3-丙烷三醇。使10克聚乙二醇熔融并溶解於75毫升二氯甲烷中。将后述溶液加入前述溶液中,然后添加2.5克十八酸镁、5克聚乙烯基吡咯烷酮及30毫升浓颜色悬浮液,并将整体均化。将片剂核芯以如此获得的混合物,在涂覆装置中进行涂覆。实例D.3:口服溶液
在9克4-羟基苯甲酸甲酯与1克4-羟基苯甲酸丙酯溶於4升沸腾的纯水中。在3升此溶液中首先溶解10克2,3-二羟基丁二酸及接着是20克A.I。将后述溶液与前述溶液的其余部分合并,并於其中添加12升1,2,3-丙烷三醇与3升花楸醇70%溶液。使40克糖精钠溶於0.5升水中,并添加2毫升红袄盆子及2毫升醋栗精。将后述溶液与前者合并,添加水,足量至20升体积,提供每一茶匙量(5毫升)包含5毫克活性成分的口服溶液。将所形成的溶液填充在适当容器中。实例D.4:可注射溶液
在1.8克4-羟基苯甲酸甲酯与0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶於约0.5升煮沸的注射用水中。冷却至50℃后,添加4克乳酸、0.05克丙二醇及4克A.I.,同时搅拌。使溶液冷却至室温,并补充注射用水,足量至1升,获得包含4毫克A.I./毫升的溶液。将此溶液过滤灭菌,并填充在无菌容器中。
Claims (10)
1.一种下式化合物其N-氧化物形式,药学上可接受的加成盐及立体化学异构物形式,其中:R1为氢、C1-6烷基、芳基或被芳基取代的C1-6烷基;R2各独立为卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基;n为0、1、2或3;Alk为C1-6烷二基;D为2(3H)苯并噁唑酮-3-基或下式基团其中各X独立表示O、S或NR12;R3为氢、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基;R4为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基或单-或二(芳基C1-6烷基)氨基;R5,R6,R7,R10,R11及R12各独立为氢或C1-6烷基;R8与R9各独立为氢、C1-6烷基或芳基;或R4与5一起采用,可形成下式二价基团-R4-R5-
-CH2-CH2-CH2- (a-1);
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2);
-CH=CH-CH2- (a-3);
-CH2-CH=CH- (a-4)或;
-CH=CH-CH=CH- (a-5);
其中基团(a-1)至(a-5)中之一或两个氢原子,可各独立地被卤素、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羟基、C1-6烷氧基或C1-10烷羰氧基取代;或於可能的情况下,两个成对氢原子可被C1-6亚烷基或芳基C1-6亚烷基取代;或-R4-R5-亦可为
-S-CH2-CH2- (a-6);
-S-CH2-CH2-CH2- (a-7);
-S-CH=CH- (a-8);
-NH-CH2-CH2- (a-9);
-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10);
-NH-CH=CH- (a-11);
-NH-CH=N- (a-12);
-S-CH=N- (a-13)或;
-CH=CH-O- (a-14);
其中在基团(a-6)至(a-14)中之一个或於可能情况下为两个或三个氢原子,可各独立地被C1-6烷基或芳基取代;及芳基为苯基或被卤素或C1-6烷基取代的苯基。
2.根据权利要求1的化合物,其中n为0或1,且R2是位在γ-咔啉部分的6-、7-或8-位置上。
3.根据权利要求1或2的化合物,其中R2为卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基;n为0或1,Alk为C1-4烷二基;D为式(a)基团,其中R3为C1-6烷基,R4为氨基,或-R4-R5-为式(a-2)或(a-5)基团,其中一或两个氢原子可各独立被卤素、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷氧基取代,或-R4-R5-为式(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-11)、(a-13)或(a-14)基团,其中一个或於可能情况下为两个氢原子可各独立地被C1-6烷基取代,或式(e)基团,其中X为S或NR12,且R10为氢,或式(f)基团,其中X为S或NR12。
4.根据权利要求1或2的化合物,其中R1为氢;n为0或n为1,於是R2为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基;Alk为1,2-乙烷二基,且D为式(a)基团,其中R3为C1-6烷基,R4为氨基,R5为C1-6烷基,或-R4-R5-为式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)或(a-11)基团,其中一个氢原子可被C1-6烷基取代,或式(f)基团,其中X为NR12,且R11为C1-6烷基。
5.根据权利要求1或2的化合物,其中R1为氢;n为0或n为1,於是R2为卤素或C1-6烷基;Alk为1,2-乙烷二基,且D为式(a)基团,其中R3为C1-6烷基,R4与R5一起采用以形成式(a-2)、(a-5)、(a-6)、(a-7)或(a-8)的-R4-R5-,其中一个氢原子可被C1-6烷基取代。
6.根据权利要求1的化合物,其中R1为氢、甲基、正-丁基、苯基、苄基或4-氟苯基。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物,其是作为医药使用。
8.一种组合物,其包含药学上可接受的载剂,及治疗上有效量的根据权利要求1至6中任一项的化合物作为活性成分。
9.一种制备根据权利要求8的组合物的方法,其是将作为活性成分的根据权利要求1至6中任一项的化合物,与药学上可接受的载剂合并成密切互混物。
10.一种制备根据权利要求1的化合物的方法,其特征在于
a)以式(III)烷基化剂,使式(II)1,3,4,5-四氢-2H-吡
其中W1表示适当反应性脱离基,且D、Alk、n、R1及R2均如权利要求1中的定义,在对反应呈惰性的溶剂中,及於适当碱存在下,以及视情况於催化剂存在下进行;
b)使式(IV)的N-保护中间物去除保护,其中P为保护基,且Alk、n、R1及R2均如权利要求1中的定义,及接着以式(V)酰基衍生物,其中W2为适当反应性脱离基,及R10是如权利要求1中的定义,使所形成的中间物N-酰基化,在对反应呈惰性的溶剂中,及於适当碱存在下进行
因此,形成式(I-e)化合物;
c)以式(VII)中间物,其中W3为适当反应性脱离基,且X是如权利要求1的定义,使式(VI)胺N-烷基化,其中Alk、n、R1、R2及R11均如权利要求1中的定义,在对反应呈惰性的溶剂中,及於适当碱存在下进行,或以式(VII)中间物,於铜存在下,使式(VI)中间物N-烷基化;因此,形成式(I-f)中间物;
d)及若需要,则按照技术上已知的转换反应,使式(I)化合物彼此转化,及若需要,则进一步使式(I)化合物以酸处理而转化成具治疗活性的无毒酸加成盐,或以碱处理而转化成具治疗活性的无毒碱加成盐,或反之,以碱处理,使酸加成盐形式转化成自由态碱,或以酸处理,使碱加成盐转化成自由态酸;及若需要,则制备其立体化学异构物形式或N-氧化物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97202761.9 | 1997-09-08 | ||
EP97202761A EP0905136A1 (en) | 1997-09-08 | 1997-09-08 | Tetrahydro gamma-carbolines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1269800A true CN1269800A (zh) | 2000-10-11 |
CN1110496C CN1110496C (zh) | 2003-06-04 |
Family
ID=8228715
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN98808818A Expired - Fee Related CN1110496C (zh) | 1997-09-08 | 1998-09-01 | 四氢γ-咔啉类化合物 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6303614B1 (zh) |
EP (2) | EP0905136A1 (zh) |
JP (1) | JP2001515899A (zh) |
KR (1) | KR100603896B1 (zh) |
CN (1) | CN1110496C (zh) |
AT (1) | ATE243209T1 (zh) |
AU (1) | AU752410B2 (zh) |
BR (1) | BR9811769A (zh) |
CA (1) | CA2301807A1 (zh) |
CZ (1) | CZ297220B6 (zh) |
DE (1) | DE69815700T2 (zh) |
EE (1) | EE04496B1 (zh) |
ES (1) | ES2202902T3 (zh) |
HK (1) | HK1029107A1 (zh) |
HR (1) | HRP20000108A2 (zh) |
HU (1) | HUP0003577A3 (zh) |
ID (1) | ID23954A (zh) |
IL (1) | IL134894A (zh) |
MY (1) | MY129176A (zh) |
NO (1) | NO315236B1 (zh) |
NZ (1) | NZ503096A (zh) |
PL (1) | PL191863B1 (zh) |
RU (1) | RU2208614C2 (zh) |
SK (1) | SK285594B6 (zh) |
TR (1) | TR200000616T2 (zh) |
TW (1) | TW531539B (zh) |
WO (1) | WO1999012926A1 (zh) |
ZA (1) | ZA988161B (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1882590B (zh) * | 2003-09-17 | 2014-03-05 | 詹森药业有限公司 | 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物 |
CN106631941A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-10 | 青岛瀚生生物科技股份有限公司 | 一种2‑甲基‑3氯苯基甲硫醚的制备方法 |
CN110621675A (zh) * | 2017-03-17 | 2019-12-27 | 阿古诺治疗有限公司 | 用于治疗增殖性疾病的三环化合物 |
CN110698474A (zh) * | 2019-11-14 | 2020-01-17 | 福州大学 | 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用 |
US11661413B2 (en) | 2015-12-31 | 2023-05-30 | Qingdao Kingagroot Chemical Compounds Co., Ltd. | Pyrazole compounds or salts thereof, preparation method therefor, herbicidal composition and use thereof |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1944306A1 (en) * | 2003-09-17 | 2008-07-16 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators |
CN103788089A (zh) * | 2003-09-17 | 2014-05-14 | 詹森药业有限公司 | 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物 |
US7601734B2 (en) | 2004-04-12 | 2009-10-13 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic amine compound |
AR052674A1 (es) | 2005-02-17 | 2007-03-28 | Wyeth Corp | Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilcondensados |
FR2885905A1 (fr) * | 2005-05-23 | 2006-11-24 | Trophos Sa | Nouveaux composes chimiques et leurs utilisations comme medicament |
WO2007009485A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Pharma C S.A. | Substituted 8-phenoxy-y-carboline derivatives with 5ht1 activity |
US20090215801A9 (en) * | 2005-11-15 | 2009-08-27 | Astrazeneca Ab, Sodertaije, Swedenastex Thereapeutics Ltd | Novel 2-Aminopyrimidinone Derivatives And Their Use |
US8608043B2 (en) * | 2006-10-06 | 2013-12-17 | Covidien Lp | Surgical instrument having a multi-layered drive beam |
WO2009038764A1 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | D2E, Llc | Fluoro-containing derivatives of hydrogented pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use |
EP2236511A4 (en) | 2007-12-21 | 2011-04-13 | Alla Chem Llc | LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF |
RU2374245C1 (ru) | 2008-08-22 | 2009-11-27 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3410286C2 (de) * | 1984-03-21 | 1986-01-23 | Fresenius AG, 6380 Bad Homburg | Verfahren zur Trennung von Blut sowie Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
US4672117A (en) * | 1985-09-16 | 1987-06-09 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carbolines |
US4798896A (en) * | 1988-01-19 | 1989-01-17 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carboline N-oxides |
EP0705832B1 (en) * | 1994-09-12 | 2003-08-13 | Eli Lilly And Company Limited | Serotonergic modulators |
-
1997
- 1997-09-08 EP EP97202761A patent/EP0905136A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-09-01 TR TR2000/00616T patent/TR200000616T2/xx unknown
- 1998-09-01 JP JP2000510733A patent/JP2001515899A/ja not_active Withdrawn
- 1998-09-01 NZ NZ503096A patent/NZ503096A/en unknown
- 1998-09-01 CN CN98808818A patent/CN1110496C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 RU RU2000109310/04A patent/RU2208614C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 BR BR9811769-6A patent/BR9811769A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-01 PL PL339143A patent/PL191863B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 EE EEP200000059A patent/EE04496B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 EP EP98951365A patent/EP1015451B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 ES ES98951365T patent/ES2202902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 WO PCT/EP1998/005710 patent/WO1999012926A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-01 AU AU97421/98A patent/AU752410B2/en not_active Ceased
- 1998-09-01 IL IL13489498A patent/IL134894A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 SK SK299-2000A patent/SK285594B6/sk unknown
- 1998-09-01 CA CA002301807A patent/CA2301807A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-01 DE DE69815700T patent/DE69815700T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 US US09/508,240 patent/US6303614B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 ID IDW20000432A patent/ID23954A/id unknown
- 1998-09-01 CZ CZ20000726A patent/CZ297220B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 KR KR1020007000970A patent/KR100603896B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 AT AT98951365T patent/ATE243209T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-02 TW TW087114508A patent/TW531539B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-07 ZA ZA9808161A patent/ZA988161B/xx unknown
- 1998-09-07 MY MYPI98004080A patent/MY129176A/en unknown
- 1998-09-08 HU HU0003577A patent/HUP0003577A3/hu unknown
-
2000
- 2000-02-14 NO NO20000737A patent/NO315236B1/no unknown
- 2000-02-29 HR HR20000108A patent/HRP20000108A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-10 HK HK00107165A patent/HK1029107A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-15 US US09/930,005 patent/US6506768B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1882590B (zh) * | 2003-09-17 | 2014-03-05 | 詹森药业有限公司 | 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物 |
US11661413B2 (en) | 2015-12-31 | 2023-05-30 | Qingdao Kingagroot Chemical Compounds Co., Ltd. | Pyrazole compounds or salts thereof, preparation method therefor, herbicidal composition and use thereof |
CN106631941A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-10 | 青岛瀚生生物科技股份有限公司 | 一种2‑甲基‑3氯苯基甲硫醚的制备方法 |
CN110621675A (zh) * | 2017-03-17 | 2019-12-27 | 阿古诺治疗有限公司 | 用于治疗增殖性疾病的三环化合物 |
US11274098B2 (en) | 2017-03-17 | 2022-03-15 | Argonaut Therapeutics Limited | Tricyclic compounds for use in treatment of proliferative disorders |
CN110621675B (zh) * | 2017-03-17 | 2023-09-19 | 阿古诺治疗有限公司 | 用于治疗增殖性疾病的三环化合物 |
CN110698474A (zh) * | 2019-11-14 | 2020-01-17 | 福州大学 | 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用 |
CN110698474B (zh) * | 2019-11-14 | 2021-11-02 | 福州大学 | 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1110496C (zh) | 四氢γ-咔啉类化合物 | |
CN1134431C (zh) | 作为多巴胺d4受体拮抗剂的2,4-二氨基嘧啶衍生物 | |
CN1022566C (zh) | 制备新的取代的1-哌啶亚烷基-吡啶并嘧啶酮或噻唑并嘧啶酮的方法 | |
CN1117568C (zh) | 3-或4-取代的4-(氨基甲基)-哌啶衍生物胃动力双环苯甲酰胺 | |
AU679049B2 (en) | Antipsychotic benzimidazole derivatives | |
US5576319A (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives | |
JPH09291034A (ja) | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 | |
CN101600701A (zh) | 芳基磺酰胺衍生物和其使用方法 | |
CN1097053C (zh) | 1,2,3,4-四氢-苯并呋喃并[3,2,-c]吡啶衍生物,其制备方法和用途 | |
DE69829317T2 (de) | Tetrahydrobenzindol-derivate | |
CN1152874C (zh) | 抗精神病的4-(1h-吲哚基-1-基)-1-取代哌啶衍生物 | |
CA2254755C (en) | Hexahydro-pyrido(4,3-b)indole derivatives as antipsychotic drugs | |
JP2002533463A (ja) | 抗うつ剤療法のための5ht1拮抗薬 | |
CN1131230C (zh) | 作为α2-拮抗剂的三环△3-哌啶 | |
HU201543B (en) | Process for production of derivatives of 2-(/piperin-4-il/-methil/)-1,2,3,4-tetrahydro-izoquinoline and medical compositions containing them | |
HU204517B (en) | Process for producing new 1,4-benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
AU2013394970B2 (en) | Pyrroloquinoline derivatives as 5-HT6 antagonists, preparation method and use thereof | |
CN1131868C (zh) | 作为药物的三环△3-哌啶 | |
JPH11158179A (ja) | 新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物 | |
CN1158287C (zh) | 作为α2拮抗剂的苯并噻吩并[3,2-c]吡啶 | |
HU201759B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
JP2005239578A (ja) | 5−ht1a作動作用と5−ht3拮抗作用を併有する薬剤 | |
US8263611B2 (en) | Hydrochloride salt of an azabicyclo[3.2.1]octane derivative | |
JPH01233284A (ja) | 新規縮合ジアゼピノン類、その製法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 | |
CN1040589A (zh) | 抗高血压药3-哌啶基吲唑衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |