CZ289479B6 - Pouľití piperidinových derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků, piperidinové deriváty a farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

e en se t²k pou it piperidinov²ch deriv t obecn ho vzorce I, v n m jednotliv symboly maj specifick² v²znam, pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk pro l en r zn²ch mozkov²ch a psychick²ch onemocn n . Sou st °e en tvo° tak skupina piperidinov²ch deriv t a farmaceutick² prost°edek s jejich obsahem.\

Description

Použití piperidinových derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků, piperidinové deriváty a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká použití piperidinových derivátů k výrobě farmaceutických prostředků s protiůzkostným účinkem. Vynález se týká také farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek a použitých účinných látek.

Dosavadní stav techniky

Je známa řada piperidinových derivátů pro použití v lékařství.

V US patentových spisech č. 3 686 186 a 3 745 165 se popisují spiro/ftalan-l,4'-piperidinové/ a spiro/izochroman-3,4'-piperidinové/ deriváty, popřípadě substituované na atomu dusíku piperidinového kruhu benzylovým zbytkem. Ftalanové deriváty je možno použít jako antidepresivní látky vzhledem k jejich schopnosti odstranit sníženou teplotu, vyvolanou reserpinem, izochromanové sloučeniny je možno použít jako látky, snižující koncentraci triglyceridů v krevním séru.

V DOS č. 2 458 176 a odpovídajícím US patentovém spisu č. 3 985 889 se popisují například 1,3-dihydrospiro/izobenzofuran-l ,4'-piperidinové/ nebo 1,3-dihydrospiro/izobenzofuran-l,3'pyrolidinové/ deriváty, substituované na dusíkovém atomu kruhu nižším alkylovým zbytkem, cykloalkylovým zbytkem nebo fenylalkylovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části a popřípadě s oxoskupinou, vázanou na furanový kruh. Možné použití těchto látek je použití v lékařství jako uklidňujících prostředků vzhledem k tomu, že látky jsou schopné snižovat reflexy a uvolnit svalové napětí, mimoto mají látky také analgetický účinek, jak je možno prokázat umyší na křečích, vyvolaných 2-fenyl-l,4-chinonem. Pouze pro jediný typ sloučenin s oxoskupinou na furanovém kruhu, a to pro 1,3-dihydro-l'-methylspiro/izobenzofuran-1,4'piperidin/ se uvádějí farmakologické údaje a výslovně se uvádějí pouze čtyři sloučeniny, které mají na atomu dusíku piperidinového kruhu substituent, odlišný od methylové skupiny. Jde o Γcyklopropylmethylpiperidin, 1 '-/3-(4-fluorobenzoyl)propyl/piperidin, 1 '-/4,4-bis-(4-fluorfenyl)butyl/piperidin a l'-acetyl-l,3-dihydrospiro/izobenzofuran-l,4'-piperidin/. Nikde se neuvádí, že by tyto látky mohly mít nějaký účinek na sigma-receptor.

Ve zveřejněné japonské patentové přihlášce JP Kokai 55 143 980 se mimo jiné popisuje velmi široká skupina spiro/chromanpiperidinových/ derivátů, popřípadě substituovaných na dusíkovém atomu piperidinového kruhu alkylovou, cykloalkylovou, allylovou, arylovou, aralkylovou nebo arylcykloalkylovou skupinou a popřípadě substituovaných na chromanovém kruhu oxoskupinou. Avšak pokud jde o spirochromanové sloučeniny bez oxoskupiny na chromanovém kruhu, uvádějí se pouze sloučeniny s methylovou, fenylovou nebo benzylovou skupinou na atomu dusíku piperidinového kruhu. Uvádí se, že tyto látky mají antialergickou účinnost, ve spisu však není ani zmínka o účinnosti na centrální nervový systém.

Evropský patentový spis č. EP 414 289 AI popisuje obecně skupinu 1,2,3,4-tetrahydrospiro/naftalen-l,4'-piperidinových/ a 1,4-dihydrospiro/naftalen-l,4'-piperidinových/derivátů, substituovaných na atomu dusíku piperidinu uhlovodíkovým zbytkem, uvádí se, že látky jsou selektivními antagonisty sigma-receptorů. Pod pojmem „uhlovodíkový zbytek“ se ve spisu uvádějí nejrůznější skupiny s přímým řetězcem, a také s cyklickým, heterocyklickým řetězcem a další podobné skupiny. Specificky jsou však uvedeny pouze látky, nesoucí jako substituent na dusíkovém atomu piperidinu benzylovou, fenethylovou, cykloalkylmethylovou, furylmethylovou, thienylmethylovou, nižší alkylovou nebo nižší alkenylovou skupinu. Uvádí se, že uvedené látky mohou odstranit ze sigma-receptorů di-tolylguanidin (DTG), značený triciem s účinností vyšší

-1 CZ 289479 B6 než 200 nM. Jako zvláště výhodná látka se uvádí l'-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrospiro/naftalen1,4'-piperidin/. V evropském patentovém spisu č. 445 974 A2 se obecně uvádí skupina odpovídajících spiro/indan-l,4'-piperidinových/ a spiro/benzocyklohepten-5,4'-piperidinových/ derivátů. Také o těchto sloučeninách se uvádí, že jsou schopné odstranit ze sigma-receptorů 5 DTG, značený tricien s účinností vyšší než 200 nM.

V evropském patentovém spisu č. 431 943 A2 se popisuje další velmi široká skupina spiropiperidinových sloučenin, substituovaných na dusíkovém atomu piperidinu. Uvádí se, že tyto látky jsou účinné proti arytmii a v případě narušené síly stahu srdečního svalu.

Uvedený patentový spis uvádí celou řadu sloučenin, z nichž většina obsahuje jako substituent na spirocyklickém kruhovém systému oxoskupinu a/nebo sulfonylaminoskupinu. Ve zbytku sloučenin nese hlavní část sloučeniny jiný polární substituent, například nitroskupinu, aminoskupinu, kondenzovanou imidazoskupinu a podobně, tyto skupiny jsou vázány na spirocyklické 15 jádro a/nebo nesou některé polární substituenty, například sulfonylaminoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a podobně, jako substituent na dusíkovém atomu piperidinu. Mimoto nesou některé z těchto sloučenin na dusíkovém atomu piperidinu heteroarylalkylové substituenty, velmi malý podíl látek, uvedených v příkladové části tyto substituenty nenese, jde například o dva 6methoxyspiro/2H-l-benzopyran-2,4'-piperidinové/ deriváty, nesoucí na dusíkovém atomu 20 piperidinu fenylovou skupinu a o několik spiro/3H-l-benzopyran-3,4'-piperidinových/ derivátů, které nesou na dusíkovém atomu piperidinu benzylovou, fenethylovou, hexylovou nebo heptylovou skupinu. Ve spisu se neuvádí, že by tyto látky mohly mít nějaký účinek na sigmareceptory.

V US patentovém spisu č. 4 420 485 se popisují l'-/3-(6-fluor-l,2-benzoizoxazol-3-yl)propyl/spiro/benzofuran-2(H)-4'-piperidinyl/, popřípadě nesoucí na benzofuranovém kruhu jeden nebo dva substituenty. Uvádí se, že látky je možno použít ke snížení zvýšeného krevního tlaku. Možnost jejich použití k léčení psychických nebo neurologických poruch se neuvádí.

V DOS č. 28 27 874 a v odpovídajícím US patentovém spisu č. 4 251 538 se obecně popisuje skupina 3-/4-(4-fenylpiperidin-l-yl)butyl/- nebo 3-/4-(4-fenyltetrahydropyridyl-l-yl)butyl/indolových derivátů, popřípadě substituovaných na indolovém, piperidinylovém, tetrahydropyridylovém a/nebo fenylovém kruhu. Uvádí se, že látky jsou agonisty dopaminu a mohou způsobit inhibici zpětného příjmu serotoninu v centrálním nervovém systému, látky je 35 tedy možno použít k léčení Parkinsonovy choroby a deprese. Tato účinnost však není v popisu doložena a nejsou uvedeny žádné farmakologické údaje ani průkaz nebo jen uvedení možnosti účinku na sigma-receptory.

Mimoto většina sloučenin, ve spisu uvedených, z nichž zřejmě jen malý počet byl skutečně 40 připraven, jsou tetrahydropyridylové deriváty a/nebo látky, nesoucí na butylovém řetězci oxoskupinu. Uvádí se jen několik piperidylových derivátů bez oxoskupiny na butylovém řetězci, a to 3-/4~(4-fenyl-l-piperidyl)butyl/indol a jeho 1-methylový, 1-fenylový a 2-methylový derivát a také jeho další deriváty, v nichž substituentem na fenylovém kruhu v poloze 4 piperidylového jádra je atom halogenu, methyl nebo trifluormethyl. Pokud jde o fyzikálně45 chemické údaje, uvádí se pouze teplota tání pro jedinou z uvedených látek.

Ve zveřejněné patentové přihlášce č. WO 91/09594 (11. července 1991) se popisují látky, schopné se vázat na sigma-receptory. Jde o 4-fenylpiperidinové deriváty, které jsou popřípadě na atomu dusíku piperidinu substituovány heteroarylalkylovou, heteroarylalkenyíovou, heteroaryl50 alkinylovou skupinou, heteroarylalkoxyskupinou nebo heteroarylalkoxyalkylovou skupinou.

Pojem „heteroaryl“ -alkyl přitom zahrnuje velmi širokou skupinu substituentů. Výslovně se však uvádějí pouze čtyři z těchto N-substituovaných 4-fenylpiperidinových sloučenin, jde o l-(fenylnižší alkyl)-4-fenylpiperidinu, specificky se uvádějí také pouze čtyři sloučeniny s „heteroaryl“

-2CZ 289479 B6 alkylovým substituentem, ve všech případech jde o piperazinové a nikoliv o piperidinové sloučeniny. Pro uvedené látky se uvádí antipsychotický účinek.

Studie biologie a funkce sigma-receptorů prokázaly, že látky, schopné se vázat na tyto receptory je možno použít k léčení psychóz a poruch hybnosti, jako je dystonie a tardivní dyskinesie a také k léčení motorických poruch, jako je Huntingtonova choroba, Tourettův syndrom a Parkinsonova choroba, jak bylo popsáno v publikaci Walker J. M. a další, Pharmacological Reviews, 1990,42,355. Známá látka tohoto typu, rimcazol, je klinicky účinná při léčení psychózy podle publikace Snyder S. H., Largent B. L., J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7) a mimoto bylo prokázáno, že skupina dalších látek, schopných se vázat na sigma-receptory má u zvířat antihalucinogenní účinek podle mezinárodní zveřejněné patentové přihlášky č. WO 9103243.

Mimoto se uvádí, že látky, schopné se vázat na sigma-receptory se účastní modulace jevů, zprostředkovaných receptory NMDA v mozku, takže in vivo mají tyto látky antiischemický účinek, jak bylo popsáno v Rao T. S. a další, Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978. Kromě ischemie je tyto látky možno použít při léčení dalších jevů, zprostředkovaných receptory NMDA, například při léčení epilepsie a jiných křečových stavů.

Některé látky, schopné se vázat na sigma-receptory mají na živočišném modelu také antiamnézický účinek podle publikace Rarly a další, Brain Research 1991, 546, 281 - 286.

Další látky uvedeného typu mohou ovlivnit také koncentraci acetocholinu v centrálním nervovém systému na živočišném modelu podle publikace Matsuno a další, Brain Research, 1992, 575, 315-319 a Junien a další, Eur. J. Pharm., 1991, 200, 343 - 345 a mohly by tedy mít své potenciální využití při léčení senilní demence Alzheimerova typu.

Konečně bylo popsáno, že některé guanidinové deriváty s účinností na sigma-receptory by mohly být použity jako látky proti úzkosti podle zveřejněné mezinárodní patentové přihlášky č. WO 9014067.

Je tedy zřejmé, že látky, které mají silný účinek na sigma receptory v centrálním nervovém systému budou mít patrně potenciální využití při léčení popsaných stavů.

Nyní bylo prokázáno, že určitá skupina piperidinových derivátů se váže na sigma-receptory s účinností, která je obecně o dva až tři řády vyšší než je hraniční účinnost, uvedená v EP 414 289 AI. Mimoto byl prokázán protiůzkostný účinek těchto látek na živočišném modelu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynález tvoří použití piperidinových derivátů obecného vzorce I

-3CZ 289479 B6 kde R¹ znamená

a) skupinu -D-B-A-R kde

B znamená alkylenovou skupinu o až 19 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, která je popřípadě esterifíkována alifatickou karboxylovou kyselinou o 2 až 24 atomech uhlíku,

A znamená chemickou vazbu nebo dvojvaznou skupinu, která se volí z O, S, SO, SO₂ a

W znamená atom kyslíku nebo síry a přerušovaná čára znamená případnou vazbu,

R znamená alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, fenyl, cykloalkylalkyl nebo cykloalkylalkenyl vždy o 4 až 20 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoliv z alkylových skupin je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, popřípadě esterifíkovanými alifatickou karboxylovou kyselinou o 2 až 24 atomech uhlíku a fenylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylthioskupina nebo alkylsulfonylová skupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl- nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupina, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina a

D znamená skupinu -CR*R⁹, kde R⁸ a R⁹ se nezávisle volí ze substituentů, které budou dále uvedeny pro R⁴ až R⁷ nebo znamenají cykloalkylenovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, nebo

b) skupinu obecného vzorce II

(II),

-4CZ 289479 B6 kde

X znamená skupinu CHR¹⁰, O, S, SO, SO₂, nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, adamantyl, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkenylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonyl, aminoalkyl, mono- nebo dialkylaminoalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, fenylsulfonyl, alkylsulfonyl, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethyl nebo kyanoskupina, nebo znamená R¹⁰ 2thienyl, 3-thienyl, 2-furanyl, 2-furanyl, 2-thiazolyl, 2-oxazolyl, 2-imidazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, jedna nebo dvě přerušované čáry mohou znamenat vazbu, přičemž v případě, že přerušované čáry mohou znamenat vazbu, přičemž v případě, že přerušovaná vazba, vycházející zY znamená vazbu, Y má význam N nebo CH, a v případě, že přerušovaná čára neznamená vazbu, Y znamená CH₂, NH, C=O nebo C=S,

R^a až R^d nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupinu, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupinu,

U znamená skupinu CH₂, O nebo S nebo v případě, že přerušovaná čára, vycházející z U znamená vazbu, znamená U skupinu CH, vazba mezi Q¹ nebo Q² a U může být také trojná vazba a v tomto případě U znamená atom uhlíku,

Q¹ znamená chemickou vazbu, alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu a

Q² znamená alkylenovou skupinu nebo skupinu Q² D, v níž Q² znamená alkylenovou skupinu o alespoň 2 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu, a D má svrchu uvedený význam, přičemž Q¹ a Q² obsahují společně 2 až 20 atomů uhlíku a jsou popřípadě substituovány jednou nebo větším počtem hydroxyskupin, přičemž kterákoliv z těchto hydroxyskupin je popřípadě esteriflkována alifatickou karboxylovou skupinou o 2 až 24 atomech uhlíku,

R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo mohou společně tvořit ethylenový nebo propylenový můstek,

R⁴ až R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupinu, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupinu,

i) Z¹ a Z² jsou spojeny, přičemž Z¹ znamená skupinu CH₂, O nebo S,

Z² a Z³ nezávisle znamenají chemickou vazbu nebo CH₂, O nebo S za předpokladu, že Z¹ má odlišný význam od atomu síry nebo kyslíku v případě, že Z² znamená atom síry nebo kyslíku a Z² a Z³ neznamenají současně chemickou vazbu,

-5CZ 289479 B6

Z¹ a Z² mohou společně tvořit skupinu -CH=CH~, za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z¹, Z² a Z³ znamená O nebo S, nebo v případě, že Z³ znamená chemickou vazbu, mohou Z* a Z² společně tvořit tříčlennou dvojvaznou skupinu s obsahem nenasycené vazby, popřípadě obsahující atom kyslíku nebo síry, ii) v případě, že R¹ znamená skupinu, definovanou v odstavci b), nemusí být Z¹ a Z² vázány, přičemž Z¹ znamená některou ze skupin ve významu R⁴ až R⁷, Z² znamená atom vodíku a R³ znamená chemickou vazbu, za předpokladu, že D-B-A-R má význam, odlišný od alkylové nebo alkenylové skupiny o až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo substituované fenylalkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, a v případě, že R¹ znamená skupinu obecného vzorce II a současně mají Z¹, Z² a Z³ význam, uvedený v odstavci ii), pak X má odlišný význam od CHR¹⁰, O, S, SO, SO₂ a NR¹⁰, kde R¹⁰ znamená atom vodíku, alkyl nebo alkenyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminoalkyl, mononebo dialkylaminoalkyl, arylsulfonyl, alkylsulfonyl nebo fenylalkyl ve svrchu uvedeném významu, v případě, že R* znamená skupinu D-B-A-R, pak Z¹, Z² a Z³ nemohou společně tvořit 2,3dihydrobenzofuranylový nebo benzofuranylový kruh, jakož i farmaceuticky přijatelných adičních solí těchto látek, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení úzkosti, psychóz, epilepsie, křečových stavů, poruch hybnosti, motorických poruch, amnézie, cerebrovaskulámích onemocnění, senilní demence Alzheimerova typu nebo Parkinsonovy choroby.

Součást podstaty vynálezu tvoří také piperidinové deriváty obecného vzorce I.

Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě optických izomerů. Tyto izomery rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Pod pojmem alkyl se rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, podobně pod pojmem alkenyl se rozumí alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jednu nebo větší počet nenasycených vazeb. Pojem cykloalkyl označuje uhlíkatý kruh, přičemž může jít také o bicyklické nebo tricyklické systémy, například adamantyl.

Příkladem alkylových skupin mohou být methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2methyl-2-propyl, 2-methyl-l-propyl, příkladem alkoxyskupin mohou být methoxyskupina, ethoxyskupina, 1-propoxyskupina, 2-propoxyskupina, příkladem dalších zbytků s obsahem uvedených skupin mohou být methylthioskupina, ethylthioskupina, 1-propylthioskupina, 2propylthioskupina, methylsulfonyl, ethylsulfonyl a podobně.

Atomem halogenu může být atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu.

Pod pojmem „sulfonyl“, který je užíván v alkylsulfonylových nebo arylsulfonylových skupinách se rozumí sulfonylová skupina, substituovaná uvedeným zbytkem, podobně je pojem „acyl“ užíván v alkylkarbonylových nebo arylkarbonylových skupinách.

Pod pojmem Jedna nebo dvě přerušované čáry mohou tvořit vazbu“ se rozumí, že každá z přerušovaných čar může nebo nemusí představovat vazbu, to znamená, že kruh nebo postranní řetězec mohou nebo nemusí obsahovat dvojnou vazbu v polohách, v nichž jsou ve vzorci II naznačeny, přerušované čáry mohou současně znamenat vazbu, a že sousedící přerušované čáry neznamenají vazbu současně.

-6CZ 289479 B6

Případné substituenty na fenylových skupinách ve významu R je možno nezávisle volit z atomu halogenu, alkylových skupin, alkoxyskupin, hydroxyskupin, alkylthioskupin, alkylsulfonylových skupin, alkylaminoskupin, dialkylaminoskupin, kyanoskupin, trifluormethylových skupin nebo trifluormethylthioskupin, přičemž jednotlivé zbytky obsahují svrchu uvedené rozmezí uhlíkových atomů. Každá fenylová skupina může nést jeden nebo větší počet substituentů.

Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I, vytvořené s netoxickými kyselinami. Příkladem solí s organickými kyselinami mohou být soli s kyselinou maleinovou, filmařovou, benzoovou, askorbovou, embonovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a teofylinoctovou, může jít také o 8-halogentheofyliny, například o 8-bromtheofilin. Příkladem anorganických solí mohou být soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.

Poruchami hybnosti a motorickými poruchami, které je možno léčit farmaceutickými prostředky podle vynálezu jsou například dystonie a tardivní dyskinese a poruchy, spojené s Huntingtonovou chorobou nebo Tourettovým syndromem. Dystonie může být akutní nebo opožděná a může být způsobena podáváním neuroleptik nebo jinou příčinou.

Cerebrovaskulámí onemocnění jsou poruchy, způsobené mozkovým infarktem, krvácením do mozku, mozkovou arteriosklerózou, subarachnoidním krvácením, mozkovou trombózou, mozkovou embolií a podobně, například ischemií, nedostatkem kyslíku nebo anoxií.

Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopné odstranit in vitro ditolylguanidin (DTG), značený triciem ze sigma-receptorů s účinností vyšší než 40 nM, ve velké většině vyšší než 1 nM, to znamená, že jsou schopné se vázat na sigma-receptory daleko účinněji než jiné látky, například BMY 14802 a rimcazol. Mimoto se většina sloučenin podle vynálezu váže na sigma-receptory velmi selektivně. Například ve srovnání s alfaj-adrenoreceptory a s receptory dopaminu D₂, bylo prokázáno, že převážná část sloučenin podle vynálezu má poměr afinity vazby (IC50 alfa/sigma a dopamin/sigma) 30 až 10 000. Mimoto bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají silný protiúzkostný účinek u živočichů ve velmi nízkých dávkách, hodnoty EC50 se pohybují v oblasti ng - pg/kg.

V případě, že jsou Z¹ a Z² spolu spojeny, znamená alespoň jeden ze symbolů Z¹, Z² a Z³ s výhodou atom kyslíku nebo síry, s výhodou znamená Z³ skupinu (CH2)n, kde n znamená 0 a Z² znamená atom kyslíku nebo síry a Z¹ skupinu CH2 nebo tvoří Z¹ a Z² společně skupinu CHr-OCH2. Další výhodnou možností je případ, kdy Z¹ znamená skupinu CH2, Z² znamená atom kyslíku a Z³ znamená skupinu CH2 nebo může Z³ znamenat atom kyslíku a Z¹ společně se Z² znamená skupinu CH=CH nebo Z¹ znamená atom kyslíku, Z³ znamená atom kyslíku a Z² znamená skupinu (CH2)„, v níž n = 0.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:

'-(3-adamanty loxy-1 -propy 1) spi ro/3 H-2-benzopyran-3,4'-piperidin/, '-/4-( l-benzyl-3-indolyl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/, l'-(3-(3-fenylimidazolidin-2-on-l-yl)-l-propyl)spiro/izobenzofiiran-l(3H),4'-piperidin/, l'-/4~/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/-spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/,

-7CZ 289479 B6

1,4-dihydro-1 -/4-/1 -(4-fluorfenyl)-3-indoly 1/-1 -buty l/-spiro/3 H-2-benzopyran-3,4'piperidin/, l'-(4-(l-p-toluensulfonyl-3-indolyl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/,

Γ-/4—/5-fluor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/,

6-fluor-l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, l'-/4-/l-(4-methylfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro-/lH-2-benzopyran-4(3H),4'-piperidin/,

-(4-fluorfeny l)-3-/4-(4-(4-fluorfenyl)-1 -piperidinyl)-1 -butyl/indol, l'-/4-(l-(2-thiazolyl)-3-indolyl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, l'-/3-(5-fluorbenzofuran-3-yl)-l-propyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, l'-/4-(5-fluorbenzofuran-3-yl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-5-trifluormethylindazol-3-yl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidin/,

4-fluorfenyl-3-/4-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperidinyl)-l-butyl/-5-trifluormethylindazol,

1'-(4-(1,2-benzoizoxazol-3-yl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/ a l'-(3-{benzo/b/thiofen-3-ylthio)-l-propyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/.

Některé ze sloučenin, užívaných k výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu jsou nové.

Podstatu vynálezu proto tvoří také tyto nové piperidinové deriváty svrchu uvedeného obecného vzorce I za předpokladu, že

- v případě, že R¹ znamená svrchu uvedenou skupinu obecného vzorce II podle odstavce b), mají Z¹, Z² a Z³ význam, uvedený v odstavci ii), X znamená skupinu NH, Y znamená skupinu CH a přerušovaná vazba, vycházející z Y znamená vazbu, pak skupina -Q-U-Q²má odlišný význam od alkylové skupiny s méně než 5 atomy uhlíku,

- v případě, že R¹ znamená skupinu obecného vzorce II, v níž Z³ znamená atom kyslíku, Z¹ skupinu CH2, Z² znamená skupinu (CH2)_n, v níž n znamená 0, X znamená kyslík, Y znamená atom dusíku, přerušovaná čára, vycházející z Y znamená chemickou vazbu a skupina -Q¹U-Q²- znamená skupinu -(CH₂)3, musí mít R' význam, odlišný od atomu fluoru,

- v případě, že Z³ znamená atom kyslíku, Z² i Z¹ znamenají skupinu CH₂ a D-B-A-R znamená fenethyl, popřípadě substituovaný, musí mít R⁶ význam, odlišný od methoxyskupiny a

- v případě, že Z¹ znamená atom kyslíku a Z² i Z³ znamenají skupiny CH₂, pak musí mít skupina D-B-A-R význam, odlišný od fenethylové skupiny, nebo od hexylové nebo heptylové skupiny, popřípadě substituované hydroxyskupinou.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, obsahující alespoň jeden nový piperidinový derivát podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo jeho prekurzor v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.

-8CZ 289479 B6

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat jakoukoliv vhodnou cestou, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů a podobně nebo také parenterálně ve formě injekčních roztoků. Tyto prostředky je možno vyrobit známými postupy a při jejich výrobě je možno použít jakýkoliv farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo, pomocnou látku nebo jinou obvyklou přísadu.

Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky, která se pohybuje v rozmezí 0,01 až 50 mg.

Celková denní dávka se pohybuje obvykle v rozmezí 0,05 až 100, s výhodou 0,1 až 20 mg účinné látky podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit tak, že se:

a) redukuje karbonylamid ve sloučenině obecného vzorce III

R⁵ R⁴ (III λ kde

R² až R⁷ a Z¹ až Z³ mají svrchu uvedený význam a

R¹¹ znamená takovou skupinu, že skupina CH2-R¹¹ spadá do svrchu uvedeného významu pro R¹, nebo se

b) alkyluje sloučenina obecného vzorce IV

(IV), kde

R² až R⁷ a Z¹ až Z³ mají svrchu uvedený význam, působením alkylačního činidla obecného vzorce

R’-V kde

R¹ má svrchu uvedený význam a

-9CZ 289479 B6

V znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, mesylát nebo tosylát, nebo se

c) provádí reduktivní alkylace aminu obecného vzorce IV působením aldehydů obecného vzorce Rⁿ-CHO nebo karboxylových kyselin se vzorcem R^ll-COOH nebo ketonových sloučenin se vzorcem R^I2-CO-R¹³, kde

R² až R⁷, R¹¹ a Z¹ až Z³ mají svrchu uvedený význam a R¹² a R¹³ mají takový význam, že skupina R^l2-CH-R-13 spadá do významu R¹, nebo se

d) redukuje dvojná vazba ve skupině C=Y^l sloučeniny obecného vzorce V

(V), kde

R^a až R^d, X, U, Q¹, Q², R² až R⁷ a Z¹ až Z³ mají svrchu uvedený význam a

Y¹ znamená skupinu CH nebo atom dusíku, nebo se

e) oxiduje sloučenina obecného vzorce VI na oxosloučeninu obecného vzorce VII

kde R^a až R^d, X-U, Q¹, Q², R² až R⁷ a Z¹ až Z³ mají svrchu uvedený význam, nebo se

-10CZ 289479 B6

f) alkyluje sloučenina obecného vzorce VIII na sloučeninu obecného vzorce I, v níž X znamená skupinu NR¹⁰, v níž R¹⁰ znamená nižší alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkenylalkyl,

kde R^a až R^d, Y, U, Q¹, Q², R² až R⁷ a T¹ až Z³ mají svrchu uvedený význam, působením alkylačního činidla obecného vzorce r’°'_V’ kde

R¹⁰ má svrchu uvedený význam a

V¹ znamená snadno odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, mesylát nebo tosylát, nebo se sloučenina obecného vzorce VIII acyluje působením acylačního činidla obecného vzorce

R¹⁰-CO-Hal kde

Hal znamená atom halogenu a

R¹⁰ znamená skupinu, tvořící se skupinou CH₂ skupinu R¹⁰, načež se acylovaná sloučenina obecného vzorce VIII redukuje, nebo se

g) aryluje sloučenina obecného vzorce VIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu NR¹⁰ , v níž R¹⁰ znamená fenyl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný, působením arylačního činidla obecného vzorce

Ar-V¹ kde

Ar znamená fenyl nebo heteroaiyl, popřípadě substituovaný a

V¹ má svrchu uvedený význam, nebo se

-11CZ 289479 B6

h) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu obecného vzorce NCO-R¹⁰ nebo skupinu N-CO-Ar, v nichž R¹⁰ a Ar mají svrchu uvedený význam, acyluje sloučenina obecného vzorce VIII působením acylačního činidla obecného vzorce

R¹⁰-CO-Hal nebo Ar-CO-Hal, kde Hal, R¹⁰ a Ar mají svrchu uvedený význam, nebo se

i) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu N-SO₂-R¹⁰ nebo NSO2-Ar, kde R¹⁰ a Ar mají svrchu uvedený význam, sulfonuje sloučenina obecného vzorce VIII působením sulfonačního činidla obecného vzorce R¹⁰-SO2-Hal nebo Ar-SO₂Hal, kde Hal, R¹⁰ a Ar mají svrchu uvedený význam, nebo se

j) podrobí reduktivní alkylaci sloučenina obecného vzorce VIII působením karbonylové sloučeniny obecného vzorce

R^,4-CO-R¹⁵ kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou takové skupiny, že skupina R¹⁴-CH-R¹⁵ spadá do svrchu uvedeného významu R¹⁰, nebo se

k) uzavře kruh v hydrazonové sloučenině obecného vzorce IX za vzniku indazolového derivátu obecného vzorce X

kde

R^a až R^d, U, Q¹, Q², R² až R⁷, R¹⁰ a Z¹ až Z³ mají svrchu uvedený význam a

Hal znamená atom halogenu, nebo se

1) redukuje kvartemizovaný pyridinový derivát obecného vzorce XI

-12CZ 289479 B6 (XI),

R^s

R⁴

R³ kde R¹ až R⁷, Z¹ a V¹ mají svrchu uvedený význam, načež se sloučenina obecného vzorce I izoluje ve formě volné báze nebo ve formě její adiční soli s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

Redukce podle postupu a) se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, například diethyletheru nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti lithiumaluminiumhydridu při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Amidy obecného vzorce III se snadno připraví tak, že se na piperidinový derivát obecného vzorce

IV působí vhodným chloridem karboxylové kyseliny obecného vzorce Rⁿ-COCl v přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo triethylaminu. V případě, že skupina Rⁿ-CH₂ znamená skupinu obecného vzorce -D-B-A-R, jsou odpovídající chloridy karboxylových kyselin obecného vzorce Rⁿ-COCl běžně dodávány neboje možno je připravit běžnými postupy.

V případě, že Rⁿ-CH₂ znamená skupinu obecného vzorce II, je možno odpovídající chloridy karboxylových kyselin obecného vzorce XII (XII), kde

R^a až R^d, X, Y, U a Q¹ mají svrchu uvedený význam a

Q má takový význam, že skupina Q -CH₂ znamená skupinu Q ve svrchu uvedeném významu, připravit z odpovídajících karboxylových kyselin známými postupy.

Piperidinové deriváty obecného vzorce IV, v nichž Z¹ a Z² jsou spolu spojeny, je možno připravit následujícím způsobem:

Spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/ je možno získat podle publikace Marxer a další, J. Org. Chem., 1975, 40, 1427.

2,3-dihydrospiro/lH-inden-l,4'-piperidin/ a 3,4-dihydrospiro/naftalen-l(2H),4'-piperidin/ je možno získat způsobem podle francouzského patentového spisu č. 1 335 831.

-13CZ 289479 B6 r-methylspiro/benzo/c/thiofen-l(3H),4'-piperidin/je možno získat způsobem podle publikace Parham a další, J. Org. Chem., 1976, 41, 2628. Odpovídající demethylovaný derivát byl získán působením ethylchlormravenčanu s následnou alkalickou hydrolýzou ethylkarbamátu, získaného jako meziprodukt.

l'-fenylmethylspiro/lH-2-benzopyran-4(3H),4'-piperidin/ je možno získat podle publikace Yamamoto a další, J. Med. Chem., 1981, 24, 194. Odpovídající debenzylovaný derivát je možno získat hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia.

3,4-dihydro-r-fenylmethylspiro/2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin/ je možno získat podle publikace Yamamoto a další, Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3494. Odpovídající debenzylovaný derivát je možno získat působením ethylchlormravenčanu s následnou alkalickou hydrolýzou ethylkarbamátu, získaného jako meziprodukt.

r-fenylmethylspiro/2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin/ je možno získat podle publikace Yamamoto a další, Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3494. Odpovídající debenzylovaný derivát se získá hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia.

l'-fenylmethylspiro/3H-2-benzopyran-3,4'-piperidin/-l(4H)-on se získá podle publikace Yamamoto a další, J. Med. Chem., 1981, 24, 194. Redukcí působením lithiumaluminiumhydridem a pak kyselinou fosforečnou podle publikace Marxer a další, J. Org. Chem., 1975, 40, 1427 se získá l,4-dihydro-T-fenylmethylspiro/3H-2-benzopyran-3,4'-piperidin/, který se debenzyluje hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia.

l'-benzylspiro/4H-l-benzopyran-4,4'-piperidin/ se získá způsobem, který je analogický postupu, který byl popsán v EP 414 289 Al pro syntézu r-benzyl-l,4-dihydrospiro/naftalenl,4'-piperidinu/. Hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia se získá 2,3dihydrospiro/4H-1 -benzopyran-4,4'-piperidin/.

Spiro/l,3-benzodioxol-2,4'-piperidin/ se získá tak, že se roztok l-ethoxykarbonyl-4-piperidinonu a katecholu v toluenu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové za nepřetržitého odstraňování vody, načež se benzylová skupina odštěpí hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia.

Substituenty R² až R⁷ se zavádějí tak, že se na vhodně substituované výchozí látky působí analogickými postupy jako svrchu.

Piperidinové deriváty obecného vzorce IV, v nichž Z¹ a Z² nejsou spojeny, je možno připravit známými postupy, například podle US č. 2 891 066 nebo podle publikací McElvain a další, J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 3134 a Bally a další, Chem. Ber., 1887,20, 2590.

Alkylaci sloučeniny obecného vzorce IV podle postupu b) je možno snadno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, například v alkoholu nebo ketonu s vhodnou teplotou varu, s výhodou v přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo triethylaminu při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Alkylační činidlo obecného vzorce R-V, v níž R¹ znamená skupinu -D-B-A-R, v níž A znamená atom kyslíku nebo síry nebo chemickou vazbu a D, B a R mají svrchu uvedený význam, je možno připravit postupy, uvedenými v literatuře. Odpovídající sulfoxidy a sulfony se získají oxidací sulfidů známým způsobem.

Alkylační činidla, v nichž A znamená skupinu obecného vzorce

-14CZ 289479 B6

W v_/ kde W znamená atom kyslíku nebo síry, je možno připravit způsobem podle DOS 2 035 370.

Příprava alkylačních činidel obecného vzorce R*-V, v němž R¹ znamená skupinu obecného vzorce II, je formou příkladů naznačena v následujících reakčních schématech. V obecných vzorcích těchto reakčních schémat mají R^a-R^d, V a Ar svrchu uvedený význam a E znamená 1piperidylovou skupinu obecného vzorce IV. Indeny obecného vzorce II je možno snadno připravit podle schématu 1, v němž R^a až R^d a W mají svrchu uvedený význam.

Schéma 1:

metoda 1

O

Metoda 1 je běžná kondenzace podle Reformatskyho, prováděná s použitím aktivovaného zinku. Metoda 2 spočívá v redukci lithiumaluminiumhydridem v inertním organickém rozpouštědle, například diethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě varu pod zpětným chladičem.

-15CZ 289479 B6

Eliminace v metodě 3 se s výhodou provádí ve vhodném alkoholu, například methanolu v přítomnosti silné anorganické kyseliny, například koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Metoda 4 se s výhodou provádí působením methansulfonylchloridu v přítomnosti triethylaminu v dichlormethanu za vzniku odpovídajícího methansulfonátu, může však také jít o přeměnu 5 hydroxylové skupiny na atom halogenu působením vhodného reakčního činidla, například thionylchloridu.

Indany obecného vzorce II je možno připravit podle schématu 2, v němž symboly R^a až R^d a V mají svrchu uvedený význam.

Schéma 2:

ΒΓ^Χ’ΑΑ'γ'^ΟΟΗ;! metoda la

O ~

-16CZ 289479 B6

Metoda laje analogická metodě 1 stím rozdílem, že odstranění vody se provádí přímo na surovém produktu působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs izomerů se redukuje metodou 2. Jeden ze získaných izomerů se izoluje a zbývající směs se hydrogenuje na běžném Parrově přístroji metodou 5 v přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, například palladia nebo platiny.

Indoly obecného vzorce II se snadno připraví z indolalkanových kyselin, jako kyseliny indolbutanové podle EP č. 376 607 nebo podle schématu 3, v němž R^a až R^d, Ar a V mají svrchu uvedený význam.

Schéma 3:

Výchozí indoxylester je možno připravit způsobem podle US č. 4 710 500 a podle literatury, která je v tomto patentovém spisu uvedena. Alkylace podle metody 5 se provádí v inertním organickém rozpouštědle s vhodnou teplotou varu, například v alkoholu nebo ketonu, s výhodou v přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo triethylaminu. Dekarboxylace podle metody 6 se s výhodou provádí působením tepla po hydrolýze diesteru na kyselinu ve vhodném inertním rozpouštědle, například v chinolinu, dimethylformamidu nebo v N-methyl-2-pyrrolidinonu (NMP) v přítomnosti mědi.

Indol-3-yloxypropylové deriváty je možno připravit také tak, že se směs 3-acetoxyindolu a 1,3propylenglykolu zahřívá v přítomnosti kyseliny sírové, čímž se získají 3-(indol-3-yloxy)-lpropanolové deriváty, které se převedou na odpovídající methansulfonáty nebo halogenidy metodou 4.

-17CZ 289479 B6

Benzofuranové a 2,3-dihydrobenzofuranové deriváty obecného vzorce II je možno připravit podle reakčních schémat 4 a 5, v nichž R^a až R^d a E mají svrchu uvedený význam.

Schéma 4:

R^a

R^a

io Metoda 7 se provádí jako běžná přeměna na methylester tak, že se na karboxylovou kyselinu působí thionylchloridem s následnou adicí methanolu na chlorid karboxylové kyseliny, který se získá jako meziprodukt. 2,3-dihydrobenzofuranové deriváty je možno získat působením hořčíku, to znamená redukcí podle metody 8, kdežto benzofuranové deriváty se získají při vynechání tohoto stupně. Metoda 9 spočívá v přeměně alkoholové skupiny na odpovídající chlorid působením thionylchloridu s následujícím zpracováním působením dimethylmalonátu ve vhodném rozpouštědle, například NMP v přítomnosti báze, s výhodou terc.butoxidu draselného. Metoda 11 je analogická metodě 6 s tím rozdílem, že se dekarboxylace provádí bez přidávání mědi.

-18CZ 289479 B6

Schéma 5:

metoda 2

metoda 14

metoda 15

Metoda 12 je běžná přeměna karboxylové kyseliny na amid přes chlorid karboxylové kyseliny. Prodloužení postranního řetězce se dosáhne přeměnou hydroxyskupiny na chlorid, s výhodou působením thionylchloridu v dichlormethanu v přítomnosti několika kapek dimethylformamidu podle metody 13 s následným působením kyanidu, například kyanidu draselného ve vhodném aprotickém dipolámím rozpouštědle, s výhodou dimethylsulfoxidu při teplotě 100 až 200 °C 10 podle metody 14. Hydrolýza kyanoskupiny se uskuteční působením anorganické kyseliny při zvýšené teplotě podle metody 15.

Benzo/b/thiofeny a 2,3-dihydrobenzo/b/thiofeny obecného vzorce II se připravují postupy, analogickými postupům podle schémat 4 a 5. Benzo/b/thiofen-3-ylmethyloxymethylové deriváty 15 se připravují z methylbenzo/b/thiofen-3-karboxylátu redukcí methanolového derivátu působením lithiumaluminiumhydridu s následnou alkylací ethylbromacetátem a pak redukcí na

-19CZ 289479 B6 benzo/b/thiofen-3-ylmethyloxyethanoIové deriváty, které je pak možno převést na výsledné produkty metodou 4. Obdobným způsobem je možno získat také benzofuran-3-ylmethyloxyethylové deriváty.

Benzo/b/thiofen-S,S-dioxidové deriváty je možno získat oxidací odpovídajících benzo/b/thiofenových derivátů postupy, popsanými v literatuře. 2,3-dihydroindolové deriváty obecného vzorce II je možno připravit postupy, analogickými metodě d). Indolony obecného vzorce II je možno získat postupy, analogickými metodě e). Indazolové deriváty obecného vzorce II je možno připravit postupy, analogickými metodě j).

Reduktivní alkylace aminů obecného vzorce IV podle metody c) se provádí pomocí postupů, popsaných v literatuře. Aldehydy, karboxylové kyseliny a ketony obecných vzorců R^ri-CHO, R¹ -COOH, a R¹²-CO-R¹³ jsou běžně dodávány neboje možno je připravit některým zběžných postupů nebo některou z metod, analogických metodám ze schémat 1 až 5.

Redukce dvojné vazby C=Y* způsobem podle metody d) se snadno provádí katalytickou hydrogenací v alkoholu působením katalyzátoru na bázi platiny nebo hydrogenací diboranem nebo prekurzorem diboranu, například trimethylaminem nebo komplexem dimethylsulfidu v tetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě 0 °C až teplotě varu pod zpětným chladičem s následnou hydrolýzou boranového derivátu, získaného jako meziprodukt v přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru.

Dvojnou vazbu je možno redukovat také působením hydroborátu sodného v methanolu v přítomnosti kyseliny trifluoroctové podle publikace Berger a další, J. Med. Chem., 1977, 20, 600.

Oxidaci sloučeniny obecného vzorce VI podle metody d) je možno uskutečnit způsobem podle publikace Szabo-Pustay a další, Synthesis, 1979,276.

Alkylace, acylace nebo sulfonylace sloučenin obecného vzorce VIII podle metod f), h) a i) se provádí v inertním rozpouštědle, například v alkoholu nebo ketonu s vhodnou teplotou varu, s výhodou v přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo triethylaminu. Alkylační činidla obecného vzorce R¹⁰-V', acylační činidlo obecných vzorců R¹⁰ -CO-V¹, R¹⁰-CO-V’ a Ar-COV¹ a sulfonylační činidla obecných vzorců R^-SOr-V¹ a Ar-SCL-V¹ se běžně dodávají neboje možno je připravit pomocí běžných postupů.

Arylace sloučeniny obecného vzorce VIII podle postupu g) se nejsnáze provádí při použití známé Ullmannovy reakce. Arylační činidla Ar-V¹ se běžně dodávají.

Reduktivní alkylace sloučenin obecného vzorce VIII metodou j) se provádí známými postupy.

Uzavření kruhu ve sloučeninách obecného vzorce IX podle metody k) se nejsnáze provádí zahřátím sloučeniny obecného vzorce IX ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu v přítomnosti báze, s výhodou terc.butoxidu draslíku.

Hydrazony obecného vzorce IX je možno připravit podle následujícího schématu 6, v němž R^a až R^d, R¹⁰ a Hal mají svrchu uvedený význam.

-20CZ 289479 B6

Schéma 6:

metoda 17

Metoda 16 je adice Grignardova reakčního činidla na 4-chlor-l-butanol a o-halogenbenzonitrily za standardních podmínek pro tento typ reakce. Přeměna hydrazonu podle metody 17 se provádí v ethanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem v přítomnosti hydrazinu. Hydroxyderivát, který je produktem metody 16 je možno převést na amin přes odpovídající mesylát způsobem, analogickým metodě 4 a metodě a) před přeměnou ketoskupiny.

Redukce podle postupu 1) se nejsnáze provádí katalyzátorem hydrogenace v alkoholu při použití katalyzátoru na bázi platiny. Sloučeniny obecných vzorců V, VI a VIII je možno připravit metodami a), b), j), k) nebo 1). Sloučeniny obecného vzorce XI je možno získat tak, že se na sloučeniny obecného vzorce R-V¹ působí 4-arylpyridinem v alkoholu s vhodnou teplotou varu.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení jeho rozsahu.

-21CZ 289479 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 '-butylspiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 1 a

Směs 2 g spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/, 4 g n-butylbromidu, 5 g uhličitanu draselného a 0,2 g jodidu draselného ve 100 ml 4-methyl-2-pentanonu se 16 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se reakční směs promyje 100 ml vody a pak se odpaří ve vakuu. Produkt krystalizuje jako oxalát z acetonu po přidání kyseliny šťavelové. Po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru se získá 1,2 g produktu s teplotou tání 171 až 173 °C.

Obdobným způsobem je možno připravit také l'-pentylspiro/izobenzofuran-l(3H),4'~ piperidin/oxalát, lb, s teplotou tání 170 až 172 °C.

Příklad 2 l'-(4-fenyl-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/fumarát, 2a

K roztoku 20 g 4-fenyl-l-butanolu a 15 g triethylaminu ve 200 ml dichlormethanu se za chlazení ledem přidá po kapkách roztok 12 ml methansulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 10 °C a pak se promyje vodou. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a těkavé složky se odpaří ve vakuu, čímž se získá 29 g žlutavého oleje, 4-fenyl-l-butylmethansulfonátu, který je dostatečně čistý pro použití v následujícím stupni.

Směs 2 g spiro/izobenzofuran-l-(3H),4'-piperidinu/, 6 g 4-fenyl-l-butylmethansulfonátu a 14 g uhličitanu draselného v 75 ml 4-methyl-2-pentanonu se 20 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se reakční směs zfiltruje a odpaří ve vakuu. Zbývající disperzní olej se nanese na sloupec silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs etheru, methanolu a triethylaminu v poměru 93 : 5 : 2, čímž se získá bezbarvý olej, který krystalizuje jako fumarát 2a z acetonu po přidání kyseliny fumarové. Celkem se získá 0,7 g produktu s teplotou tání 197 až 199 °C.

Obdobným způsobem jako v předchozím příkladu je možno získat také následující sloučeniny:

l'-(4-cyklohexyl-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 2b, teplota tání 139 až 142 °C,

2.3- dihydro-l'-(4—fenyl-l-butyl)spiro/lH-inden-l,4'-piperidin/fumarát, 2c, teplota tání 207 až 211 °C, l'-(4-fenyl-l-butyl)spiro/benzo/c/thiofen-l(3H),4'-piperidin/maleát, 2d, teplota tání 176 až 177 °C,

3.4- dihydro-l'-(4-fenyl-l-butyl)spiro/naftalen-l(2H),4'-piperidin/fumarát, 2e, teplota tání 191 až 193 °C, l'-(4-fenyl-l-butyl)spiro/lH-2-benzopyran-4(3H),4'-piperidin/maleát, 2f, teplota tání 169 až 170 °C,

-22CZ 289479 B6

1.4- dihydro~r-(4-fenyl-l-butyl)spiro/3H-2-benzopyran-3,4'-piperidin/maleát, 2g, teplota tání

152 až 153 °C,

3.4- dihydro-l'-(4-fenyl-l-butyl)spiro/2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin/oxalát, 2h, teplota tání

155 až 157 °C, l'-(4-fenyl-l-butyl)spiro/2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin/fumarát, 2i, teplota tání 184 až

185 °C, l'-(3-cyklohexyloxy-l-propyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/fumarát, 2j, teplota tání

154 až 155 °C, l'-(3-fenoxy-l-propyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 2k, teplota tání 143 až 144 °C, l'-(3-fenoxy-l-propyl)spiro/3H-2-benzopyran-3,4'-piperidin/maleát, 21, teplota tání 171 až 173 °C, l'-(3-adamantyloxy-l-propyl)spiro(3H-2-benzopyran-3,4'-piperidin/maleát, 2m, teplota tání

221 až 224 °C, l'-(3-methylthio-l-propyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 2n, teplota tání 126 až 127 °C, l'-(3-cyklohexylthio-l-propyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 2o, teplota tání

170 až 174 °C, l'-(3-fenylthio-l-propyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 2p, teplota tání 152 až

155 °C, l'-(3-methylsulfonyl-l-propyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 2q, teplota tání 163 až

164 °C, l'-(3-cykIohexylsulfonyl-l-propyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 2r, teplota tání 118 až 120 °C, l'-(3-fenylsulfonyl-l-propyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 2s, teplota tání 197 až

202 °C,

8'-(4-fenyl-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),3'-8-azabicyk!o/3,2,l/oktan/maleát, 2t, teplota tání 180 až 181 °C, l'-/4~(3-indolyl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 2u, teplota tání 150 až 155 °C, l'-/4-(3-indolyl)-l-biityl/spiro/lH-2-benzopyran-4(3H),4'-piperidin/oxalát, 2v, teplota tání

222 až 225 °C, l'-/5-(3-indo!yl)-l-pentyl/-spiro/lH-2-benzopyran-4(3H),4'-piperidin/oxalát, 2x, teplota tání

145 až 146 °C, l'-/6-(3-indolyl)-l-hexyl/spiro/lH-2-benzopyran—4(3H),4'-piperidin/oxalát, 2y, teplota tání 117ažll8°C,

-23CZ 289479 B6 l'-/4-(5,6-dichlor-3-indolyl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 2z, teplota tání

122 až 123 °C,

Γ-/4-(5-fluor-4-indolyl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 2aa, teplota tání

185 až 187 °C, l'-/4-(l-methyl-3-indolyl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 2bb, teplota tání

101 až 102 °C,

3-/4-(4-fenyl-l-piperidyl)-l-butyl/indol, 2cc, teplota tání 131 až 132 °C,

3-/4-(4-(3,4-dichlorfenyl)-l-piperidyl)-l-butyl/indol, 2dd, teplota tání 118 až 119 °C,

5,6-dichlor-3-/4-(4-(4-fluorenyl)-l-piperidyl)-l-butyl/indol, 2ee, teplota tání 120 až 121 °C,

3-/6-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperidinyl)-l-hexyl/indol, 2ff, teplota tání 90 až 91 °C,

3-/4-(4-(2-methoxyfenyl)-l-piperidinyl)-l-butyl/indol oxalát, 2gg, teplota tání 183 až 188 °C,

1-/4-(l-benzyl-3-indolyl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 2hh, teplota tání 166 až 168 °C,

3-/4-(4-(4-fluorfenyl)-l-píperidyl)-l-butyl/indol-2-on, 2ii, teplota tání 108 až 110 °C,

6-fluor-l'-(4-(3-indolyl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 2jj, teplota tání 189 až 191 °C.

Příklad 3 l'-(4-(3-cyklohexylimidazolidin-2-on-l-yl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidin/hydrochlorid, 3a

Směs 20 g l-cyklohexyl-3-(4-chlor-l-butyl)-2-imidazolidinonu, připraveného podle DOS č. 2 035 370, 1,5 g spiro/izobenzofuran-l-(3H,4'-piperidinu/, 4,4 g uhličitanu draselného a 0,1 g jodidu draselného v 60 ml methylizobutylketonu se zahřívá 17 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbývající olej se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, heptanu a triethylaminu v poměru 9:1:1. Výsledný produkt kiystalizuje ve formě hydrochloridu ze směsi acetonu a etheru přidáním etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získá se 1,9 g produktu s teplotou tání 203 až 207 °C.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující produkty:

l'-(2-(3-fenylimidazolidin-2-on-l-yl)-l-ethyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/hydrochlorid, 3b, teplota tání 151 až 154 °C, l'-(3-(3-fenylimidazolidin-2-on-l-yl)-l-propyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/hydrochlorid, 3c, teplota tání 232 až 250 °C, l'-(2-(3-cyklohexylimidazolidin-2-on-l-yl)-l-ethyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/hydrochlorid, 3d, teplota tání 160 až 161 °C.

-24CZ 289479 B6

Příklad 4 '-propylspiro/izobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin/maleát, 4a

Ke směsí 3 g spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/, 5 g uhličitanu draselného a 100 ml vody ve 100 ml toluenu se po kapkách přidají 3 g propionylchloridu. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se toluenová fáze oddělí, promyje se vodou a odpaří ve vakuu.

Zbývající olej se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a přidá se 1 g lithiumaluminiumhydridu. Směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí a postupně se přidají 2 ml vody, 1 ml 9N hydroxidu sodného a pak ještě 5 ml vody. Směs se zfíltruje a odpaří ve vakuu, výsledný produkt krystalizuje ve formě maleátu 4a z ethylacetátu po přidání kyseliny maleinové. Po překrystalování ze směsi acetonu a etheru se získá 0,7 g produktu s teplotou tání 107 až 109 °C.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující výsledné látky:

l'-(5-methyl-l-hexyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 4b, teplota tání 162 až 164 °C, l'-(2-fenyl-l-ethyl)-spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/maleát, 4c, teplota tání 161 až 163 °C, l'-(3-fenyl-l-propy!)-spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/maleát, 4d, teplota tání 142 až 144 °C, l'-(5-fenyl-l-pentyl)-spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 4e, teplota tání 115 až 117°C, l'-(6-fenyl-l-hexyl)-spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin)oxalát, 4f, teplota tání 156 až 157 °C, r~oktadekanyl-spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 4g, teplota tání 208 až 210 °C.

Příklad 5 '-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/Ízobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 5a

Směs 3 g sloučeniny 2u, 5 g l-fluor-4—jodbenzenu, 0,5 g práškové mědi a 2 g uhličitanu draselného v 50 ml NMP se udržuje 5 hodin na teplotě 160 až 170 °C. Po filtraci se přidá voda a pak se směs extrahuje etherem. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá červený olej, který se nanese na sloupec silikagelu, jako eluční činidlo se užije ethylacetát. Výsledný produkt 5a krystalizuje z acetonu ve formě oxalátu po přidání kyseliny šťavelové. Získá se 1,3 g produktu s teplotou tání 169 až 170 °C.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující výsledné látky:

l,4-dihydro~r-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/3H-2-benzopyran-3,4'piperidin/maleát, 5b, teplota tání 142 až 143 °C, '-/4~/l-(3-thienyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 5c, teplota tání 182 až 183 °C,

-25CZ 289479 B6 '-/4-/l-(2-thienyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/, 5d, teplota tání 198 až 202 °C, '-/4-/l-(3-furanyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/, 5e, teplota tání 141 až 142 °C, l-(4-fluorfenyl)-3-/4-(4-fenyl-l-piperidyl)-l-butyl/indoloxalát, 5f, teplota tání 171 až 173 °C, '-/4-/l-(4-pyridyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/oxalát, 5g, teplota tání 127 až 129 °C.

Příklad 6

1(4—(l-methansulfonyl-3-indolyl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/oxalát, 6a

Roztok 20 g hydroxidu sodného ve vodě se zchladí na teplotu 10 °C a pak se přidá roztok 4 g 4(3—indolyl)—1 -butanolu v 60 ml methylenchloridu spolu s 0,8 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátem. Pak se při teplotě 15 °C po kapkách přidá 2,5 ml methansulfonylchloridu ve 25 ml methylenchloridu a pak se směs míchá ještě 20 minut při teplotě místnosti. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou. Směs se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá olej, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs etheru, methylenchloridu a heptanu v poměru 1:1:1, čímž se získá 1,8 g těžkého oleje, 4-(l-methansulfonyl-3-indo!yl)-l-butylmethansulfonátu, který se převede na výsledný produkt způsobem, popsaným v příkladu 2. Výsledný oxalát krystalizuje z acetonu po přidání kyseliny šťavelové. Získá se 1,0 g produktu s teplotou tání 83 až 85 °C.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující výsledné látky:

l'-(4-(l-p-toluensulfonyl-3-indolyl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 6b, teplota tání 201 až 204 °C,

6-fluor-l'—<4—(l-(2-thienyl)sulfonyl-3-indolyl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l (3H),4piperidin/oxalát, 6c, teplota tání 184 až 186 °C.

Příklad 7 l'-(4-(l-acetyl-3-indolyl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 7

Roztok 0,8 ml acetylchloridu v 10 ml methylenchloridu se po kapkách při teplotě 15 °C přidá ke směsi 1,8 g sloučeniny 2u, 1 g hydroxidu sodného a 0,2 g hydrogensíranu tetrabutylamonného ve 40 ml methylenchloridu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se přidá voda a organická fáze se oddělí a suší síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá viskózní olej, kteiý se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs heptanu, ethylacetátu a triethylaminu v poměru 60:40:4. Výsledný produkt vykrystalizuje ve formě oxalátu z acetonu po přidání kyseliny šťavelové. Získá se 0,45 g produktu s teplotou tání 139 až 140 °C.

-26CZ 289479 B6

Příklad 8 l'-/3-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyloxy/-l-propyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 8a

Směs 24 g 3-acetyloxy-l-fenylindolu, 240 ml 1,3-dihydroxypropanu a 10 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá 2 hodiny na teplotu 80 °C. Pak se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje etherem. Etherová fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 3-(l-fenyl-3-indolyloxy)-l-propanol, který je dostatečně čistý pro použití v následujícím stupni.

Výsledný produkt se získá způsobem, popsaným v příkladu 2 při použití spiro/izobenzofuranl(3H),4'-piperidinu/, s následnou krystalizaci oxalátu z acetonu po přidání kyseliny šťavelové. Získají se 2 g produktu s teplotou tání 151 až 154 °C.

Obdobným způsobem je možno získat také následující výsledné látky:

r-/3-/6-chlor-l'-(4-fluorfenyl)-3-indolyloxy/-l-propyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidin/oxalát, 8b, teplota tání 180 až 181 °C, l'-/3-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyloxy/-l-propyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidin/oxalát, 8c, teplota tání 115 až 118 °C,

5- chlor-l-(4-fluorfenyl}-3-/3-(4-(4—methylfenyl)-l-piperidinyl)-l-propyloxy/indol, 8d, teplota tání 111 až 112 °C.

Příklad 9 l'-/4-/l-(4-fluorfenyl}-3-indolyl/-l-butyl/spiro/lH-2-benzopyran-4(3H),4'-piperidin/maleát, 9a

Roztok 103 g methyl-4-(3-indolyl)butyrátu v 500 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá k suspenzi 25 g lithiumaluminiumhydridu v 1000 ml tetrahydrofuranu při teplotě 40 °C a pak se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování směsi se získá 96 g 4(3—indolyl,l -butanolu ve formě oleje. Arylací působením l-fluor-4-jodbenzenu způsobem, popsaným v příkladu 5 se získá 4-/l-/4-fluorfenyl}-3-indolyl/-l-butanol, který se převede na výsledný produkt 9a způsobem, popsaným v příkladu 2 při použití spiro/lH-2-benzopyran-4(3H),4'-piperidinu/. Maleát kiystalizuje z acetonového roztoku po přidání kyseliny maleinové. Získá se 1,5 g produktu s teplotou tání 189 až 190 °C.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující výsledné látky: l'-/4-/5-fluor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 9b, teplota tání 164 až 165 °C, l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/benzo/c/thiofen-l(3H),4'-piperidin/maleát, 9c, teplota tání 179 až 180 °C,

8-/4-/1 -(4-fluorfeny 1)—3—indolyl/—1 -butyl/spiro/izobenzofuran-1 (3 H),3 ',8azabicyklo/3,2,l/oktan/maleát, 9d, teplota tání 161 až 162 °C,

6- fluor-r-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidin/hydrochlorid, 9e, teplota tání 227 až 231 °C,

-27CZ 289479 B6 l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/-6-izopropyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidin/oxalát, 9f, teplota tání 129 až 134 °C,

7-fluor-l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l“butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidin/oxalát, 9g, teplota tání 186 až 189 °C, '—/4—/1 -(4-fluorfeny 1)—3—indoly 1/— 1 -buty l/-5-methy lspiro/izobenzofuran-1 (3 H),4'piperidin/oxalát, 9h, teplota tání 154 až 156 °C, l'-/4-/l-(4-methylfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/lH-2-benzopyran-4(3H),4'piperidin/fumarát, 9i, teplota tání 186 až 188 °C, l'-/4-/5-fluor-l-(3-thienyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'15 piperidin/fiímarát, 9j, teplota tání 184 až 186 °C, l'-/4-/l-(3-pyridinyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/lH-2-benzopyran-4(3H),4'-piperidin/fumarát, 9k, teplota tání 185 až 187 °C, l-(4-fluorfenyl}-3-/4-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperidyl)-l-butyl/indoloxalát, 91, teplota tání 190 až 191 °C, l-(4-fluorfenyl)-3-/4-(4-(4-methylfenyl)-l-piperidyl)-l-butyl/indolmaleát, 9m, teplota tání

130 až 132 °C, l-(4-fluorfenyl)-3-/4-{4-(4-izopiOpylfenyl)-l-piperidyl)-l-butyl/indolmaleát, 9n, teplota tání 160 až 162 °C, l-(4-fluorfenyl)-3-/4-(4-(4-dimethylaminofenyl)-l-piperidyl)-l-butyl/indolfumarát, 9o, teplota tání 180 až 182 °C, l-fenyl-3-/4-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperidyl)-l-butyl/indoloxalát, 9p, teplota tání 174 až

176 °C,

1 /4—(l-(2-thiazolyl)-3-indolyl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/fumarát, 9q, teplota tání 165 až 167 °C,

6-trifluormethyl-l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidin/fumarát, 9r, teplota tání 100 až 105 °C,

4-fluor-l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 9s, teplota tání 160 až 163 °C, l-(4-fluorfenyl)-3-/4-(4-(3-trifluormethylfenyl)-l-piperidyl)-l-butyl/indolmaleát, 9t, teplota tání 112 až 113 °C,

2,3-dihydro-l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/4H-l-benzopyran-4,4'piperidin/oxalát, 9u, teplota tání 187 až 192 °C,

6-fluor-l'-/4-/5-fluor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(H),4'piperidin/oxalát, 9v, teplota tání 144 až 146 °C.

-28CZ 289479 B6

Příklad 10 '-(4-(benzo/b/thiofen-3-yl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/maleát, 10a

Roztok 69 g methylbenzo/b/thiofen-3-yl-acetátu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá k suspenzi 10 g lithiumaluminiumhydridu v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a pak se směs jednu hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Hydrolýzou působením vody, filtrací a odpařením rozpouštědla se získá olej, který se nanese na vrchol methylenchloridového sloupce, jako eluční činidlo se užije methylenchlorid, čímž se získá 34,5 g benzo/b/thiofen-3-ylethanolu ve formě oleje.

Produkt se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu, přidá se 20 ml thionylchloridu a pak se směs 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Odstraněním rozpouštědla a přebytku thionylchloridu ve vakuu se získá 45 g 3-(2-chlor-l-ethyl)-benzo/b/thiofenu ve formě oleje.

Chlorid se převede na 4-benzo/b/thiofen-3-yl-l-butanol působením dimethylmalonátu s následnou hydrolýzou, dekarboxylací a redukcí způsobem podle příkladu 11.

Výsledný produkt 10a byl připraven z 4-benzo/b/thiofen-3-yl-l-butanolu a spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/ způsobem podle příkladu 2. Získá se 2,2 g produktu s teplotou tání 144 až 145 °C.

Obdobným způsobem je možno získat také následující výsledné látky:

l,4-dihydro-l'-(4-(benzo/b/thiofen-3-yl)-l-butyl)spiro/3H-2-benzopyran-3,4'-piperidin/maleát, 10b, teplota tání 172 až 173 °C, l'-(4-(5-methylbenzo/b/thiofenyl-3-yl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/maleát, 10c, teplota tání 164 až 165 °C.

Příklad 11

2,3-dihydro-5-fluor-3-/3-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperidinyl)-l-propyl/benzofuran, 11 a

K suspenzi 118 g kyseliny 5-fluorbenzofuran-3-karboxylové v 800 ml dichlormethanu se přidá 200 ml thionylchloridu a 1 ml dimethylformamidu. Směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se koncentruje ve vakuu a získaný olej se rozpustí v 800 ml dichlormethanu. Pak se pomalu přidá 1,5 litrů methanolu a směs se ještě jednu hodinu míchá. Odpařením rozpouštědel ve vakuu se získá 5-fluorbenzofuran-3-karboxylát v množství 125 g ve formě oleje.

Tento olej se rozpustí v 1,8 1 methanolu a přidá se 7 g hořčíku ve formě pilin. Jakmile je reakce zahájena, přidá se ještě po jednotlivých podílech v průběhu 1,5 hodiny celkem 80 g hořčíku, přičemž teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí 30 až 40 °C. Pak se reakční směs ještě jednu hodinu míchá, na konci této doby se přidá vodný roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje etherem, etherová fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 120 g viskózního oleje, methyl-2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-karboxylátu.

Tento olej se rozpustí v 500 ml bezvodého etheru a roztok se po kapkách přidá k suspenzi 32 g lithiumaluminiumhydridu v 600 ml bezvodého etheru. Směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se hydrolyzuje vodou. Filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 95 g 2,3-dihydro-5-fluor-3-hydroxymethylbenzofuranu, který se převede na 155 g 2,3dihydro-5-fluorbenzofuran-3-ylmethylmethansulfonátu způsobem podle příkladu 2.

-29CZ 289479 B6

262 g dimethylmalonátu se rozpustí ve 2 litrech NMP a pak se po částech přidává 202 g terc.butoxidu draselného, přičemž teplota směsi se udržuje v rozmezí 15 až 20 °C. Pak se směs zahřeje na 60 °C a po kapkách se přidá roztok 155 g 2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3ylmethylmethansulfonátu ve 150 ml NMP. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 70 až 75 °C a pak se přidá chladná voda. Směs se extrahuje etherem, etherová fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 160 g dimethyl-2-(2,3-dihydro-5fluorbenzofuran-3-ylmethyl)malonátu ve formě oleje, který je dostatečně čistý pro použití v následujícím stupni.

Tento olej se rozpustí ve 2 litrech ethanolu, přidá se směs 120 g pevného hydroxidu draselného a 200 ml vody a směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu, přidá se voda a směs se extrahuje etherem. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Vysušením organické fáze síranem hořečnatým a odpařením a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá viskózní olej, který se rozpustí v 1 litru NMP a roztok se 2 hodiny udržuje na teplotě 150 °C. Po přidání vody a extrakci směsi etherem se etherový extrakt vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 77 g kyseliny 3-(2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)propionové. Redukcí působením lithiumaluminiumhydridu svrchu uvedeným způsobem se získá 51 g 3-(2,3dihydro-5-fluor-benzofuran-3-yl)-l-propanolu, který se převede na 3-(2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)-l-propanolu, který se převede na 3-(2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)1-propylmethansulfonát způsobem, který byl popsán v příkladu 2.

Výsledný produkt 1 la byl připraven při použití 4,2 g 3-(2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)1-propylmethansulfonátu a 5,5 g 4-(4-fluorfenyl)piperidinu způsobem podle příkladu 2. Získá se 1,8 g produktu s teplotou tání 83 až 85 °C.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:

1-/3-(2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)-l-propyl/spiro/izobenzofuran-l (3 H),4'piperidin/, 1 lb s teplotou tání 62 až 63 °C.

Příklad 12

1-/4-(2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)-l-buty l/spiro/izobenzofuran-l(3 H),4'-piperidin/oxalát, 12 g 3-(2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)-l-propanolu, připraveného způsobem podle příkladu 11 se rozpustí ve 300 ml dichlormethanu a přidá se 0,5 ml dimethylformamidu. V průběhu 20 minut se pak po kapkách přidá 50 ml thionylchloridu a pak se směs 3 hodiny míchá. Pak se přidá voda, chlazená ledem, organické fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá 46 g 3-(3-chlor-l-propyl)-2,3-dihydro-5-fluorbenzofuranu ve formě oleje.

g kyanidu sodného se uvede do suspenze ve 180 ml dimethylsulfoxidu a suspenze se zahřeje na 80 °C. Pak se po kapkách přidá ještě roztok 42 g 3-(3-chlor-l-propyl)-2,3-dihydro-5fluorbenzofuranu ve 40 ml dimethylsulfoxidu, načež se směs zahřívá 15 minut na teplotu 140 °C. Po zchlazení se přidá ether a voda, etherová fáze se oddělí, promyje se vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá viskózní olej, který se čistí na sloupci silikagelu, čímž se získá 20 g 4'-(2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)butyronitrilu ve formě oleje.

Kyanid se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové a přidá se 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým

-30CZ 289479 B6 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 20 g kyseliny 4-(2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)máselné.

g této kyseliny se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a přidá se 0,5 ml dimethylformamidu. Pak se přidá ještě 20 ml thionylchloridu a směs se 1,5 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se ke směsi dvakrát přidá heptan a směs se pokaždé odpaří ve vakuu, čímž se získá 7 g chloridu kyseliny 4-(2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)máselné ve formě oleje.

Roztok 2 g spiro/izobenzofíiran-l(3H),4'-piperidinu/ a 3 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se zchladí na 5 °C a pak se po kapkách přidá roztok 3 g chloridu kyseliny 4-(2,3dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)máselné ve 25 ml dichlormethanu. Směs se míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se reakční směs promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 4,4 g viskózního oleje, který se rozpustí ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztok se po kapkách přidá k suspenzi 2,6 g lithiumaluminiumhydridu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se dvě hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se hydrolyzuje vodou. Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá viskózní olej, který se nanese na sloupec silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs heptanu, ethylacetátu a triethylaminu v poměru 70 :25 : 5, čímž se získá 2,9 g výsledného produktu 12, který krystalizuje ve formě oxalátu z acetonu po přidání kyseliny šťavelové. Získá se 2,2 g produktu s teplotou tání 102 až 103 °C.

Příklad 13 '-/4—(2,3-dihydro-3-indolyl)-l-butyl/spiro/l ,3-benzodioxol-2,4'-piperidin/oxalát, 13a

K roztoku 4 g sloučeniny 25b a 10 g BH₃NMe₃ ve 100 ml dioxanu se přidá 12 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po míchání celkem 1/2 hodiny se směs 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a přidá se 40 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, načež se směs 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá oranžový olej, který se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije ethylacetát, heptan a triethylamin v poměru 70 : 28 : 2. Výsledný produkt 13a vykrystalizuje z acetonu ve formě oxalátu po přidání kyseliny šťavelové. Získá se celkem 2,3 g produktu s teplotou tání 182 až 184 °C.

Obdobným způsobem je možno získat také následující výsledné látky:

'-/4-(2,3-dihydro-3-indolyl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/oxalát, 13b, teplota tání 161 až 164 °C, l'-/4-(2,3-dihydro-3-indolyl)-l-butyl/spiro/lH-2-benzopyran-4(3H),4'-piperidin/oxalát, 13c, teplota tání 105 až 107 °C,

2,3-dihydro-3-/4-(4-(3-methoxyfenyl)-l-piperidinyI)-l-butyl/indoloxalát, 13d, teplota tání 160 až 162 °C.

-31CZ 289479 B6

Příklad 14 '-12-15-chlor-1 -(4-fluorfeny 1)—3—indo ly loxy/-1 -ethy 1/spiro/izobenzofuran-1 (3 H),4'piperidin/oxalát, 14a

K roztoku 50 g methyl-5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolon-2-karboxylátu a 40 g uhličitanu draselného v 500 ml acetonu se při teplotě varu pod zpětným chladičem po kapkách přidá roztok 35 g ethylbromacetátu ve 100 ml acetonu. Po zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem dalších 6 hodin se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Přidá se voda a směs se extrahuje etherem, čímž se po vysušení síranem hořečnatým a po odstranění rozpouštědla ve vakuu získá 62 g viskózního oleje, methyl-5-chlor-3-ethoxykarbonylmethoxy-l-(4-fluorfenyl)indol-2-karboxylátu.

Tento olej se rozpustí v 800 ml ethanolu a přidá se 30 g hydroxidu draselného. Směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se přidají 4 litry drceného ledu a směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá bezbarvá pevná látka, která se rozpustí ve 250 ml NMP. Přidá se 5 g měděného bronzu a směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu 200 °C. Po přidání vody a extrakci ethylacetátem se po vysušení síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla ve vakuu získá 27 g kyseliny 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyloxyoctové.

Tato kyselina se rozpustí v 500 ml tetrahydrofuranu a přidají se 4 g lithiumaluminiumhydridu. Směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se reakční směs hydrolyzuje působením vody, zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá 18 g 5-chlor-l-(4fluorfenyl)-3-(2-hydroxyethyloxy)indolu ve formě oleje.

Tento olej se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu a přidá se 10 ml triethylaminu. Pak se po kapkách při teplotě 0 až 5 °C přidá 10 ml methansulfonylchloridu a pak se směs ještě 4 hodiny míchá. Po této době se směs promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá 21 g 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyloxyethylmethansulfonátu ve formě viskózního oleje.

l'-/2-/5-chIor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyloxy/-l-ethyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidin/, 14a se připraví ze 3 g 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyloxyethylmethansulfonátu aspiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/ způsobem, popsaným v příkladu 2 s následným čištěním produktu chromatografií na sloupci silikagelu při použití ethylacetátu jako elučního činidla. Výsledný produkt krystalizuje ve formě oxalátu z acetonu. Získá se 0,8 g produktu s teplotou tání 216 až 217 °C.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující výslednou látku:

5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-/2-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperidinyl}-l-ethyloxy/indol, 14b, teplota tání 102 až 105 °C.

Příklad 15 '-/3-(5-fluorbenzofuran-3-yl)-l-propyl/spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/oxalát, 15

Výslednou látku je možno připravit při použití 3 g kyseliny 3-(5-fluorbenzofuran-3-yl)propionové a 2 g spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/ způsobem, popsaným v příkladu 12. Kyselina 3-(5-fluorbenzofuran-3-yl)propionová byla připravena obdobným způsobem jako kyselina 3-(2,3-dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)propionová v příkladu 11, avšak vynechává se redukce působením kovového hořčíku. Výsledný produkt 8 krystalizuje ve formě oxalátu z acetonu po přidání kyseliny šťavelové. Získá se 2,6 g produktu s teplotou tání 157 až 159 °C.

-32CZ 289479 B6

Příklad 16 l'-/4-(5-fluorbenzofuran-3-yl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 16

Výsledný produkt byl připraven při použití 3,5 g kyseliny 4-(5-fluorbenzofuran-3-yl)máselné a 3 g spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/ způsobem, popsaným v příkladu 12. Kyselina 4(5-fluorbenzofuran-3-yl)máselná byla připravena obdobným způsobem jako kyselina 4-(2,3dihydro-5-fluorbenzofuran-3-yl)máselná v příkladu 12 stím rozdílem, že se užije 3—(5— fluorbenzofuran-3-yl)-l-propanol místo odpovídajícího dihydroanalogu. 3-(5-fluorbenzofuran-

3- yl)-l-propanol je možno připravit způsobem, popsaným v příkladu 11 s tím rozdílem, že se neprovádí redukce kovovým hořčíkem. Výsledný produkt 16 krystalizuje ve formě oxalátu z acetonu po přidání kyseliny šťavelové. Získá se 4,8 g produktu s teplotou tání 154 až 156 °C.

Příklad 17 l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-5-trifluormethylindazol-3-yl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidin/, 17a

K suspenzi 135 g hořčíkových pilin v 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pomalu přidá roztok 140 g ethylbromidu v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu a pak se směs 20 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se po kapkách stále při teplotě varu pod zpětným chladičem přidá roztok 274 g 4-chlor-l-butanolu v 500 ml tetrahydrofuranu. Směs se ještě 20 minut míchá, pak se tento Grignardův roztok zfiltruje a po částech se přidá k roztoku 200 g trifluormethylbenzonitrilu v 600 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se pak míchá ještě 16 hodin při teplotě místnosti, pak se přidá směs 2N kyseliny chlorovodíkové a ledu. Vzniklá směs se extrahuje etherem, etherová fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na viskózní olej, který se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo užije směs dichlormethanu a etheru v poměru 3:1, čímž se získá 101 g 4-(2chlor-5-trifluormethylbenzoyl)-l-butanolu ve formě oleje.

g tohoto oleje se rozpustí v 800 ml ethanolu a pak se přidá 160 ml hydrazinhydrátu, načež se směs 20 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí a odpaří ve vakuu. Přidá se voda a směs se extrahuje etherem. Etherová fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 79 g hydrazonu 4-(2-chlor-5-trifluormethylbenzoyl)-lbutanolu ve formě oleje. 20 g tohoto hydrazinu se rozpustí v dimethylformamidu a k roztoku se přidá 10 g terc.butoxidu draselného. Směs se udržuje ještě 30 minut na teplotě 100 až 120 °C a pak se přidá vodný roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátová fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na viskózní olej, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž jako eluční činidlo se užije ethylacetát, čímž se získá 2,7 g krystalického 4-(5-trifluormethyl-3-indazolyl)-l-butanolu s teplotou tání 177 až 179 °C. 2,7 g tohoto indazolu se aryluje působením 5g l-fluor-4-jodbenzenu způsobem, popsaným v příkladu 5, čímž se získá 2,7 g 4-/l-(4-fluorfenyl)-5-trifluormethyl-3-indazolyl/1-butanolu s teplotou tání 77 až 79 °C, který se převede na odpovídající methansulfonát způsobem, popsaným v příkladu 2. Výsledný produkt 17a se připraví ze 2 g methansulfonátu a2g spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/ způsobem, popsaným v příkladu 2. Získá se 1,7 mg produktu s teplotou tání 74 až 76 °C.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující výslednou látku:

4- fluorfenyl-3-/4-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperidinyl)-l-butyl/-5-trifluormethylindazol, 17b s teplotou tání 124 až 125 °C.

-33CZ 289479 B6

Příklad 18 '-/4-(5-trifluormethylindazol-3-yl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/, 18

4-(2-chlor-5-trifluormethylbenzoyl)-l-butanol, připravený podle příkladu 2. Působením spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/ způsobem podle příkladu 2 se získá l'-74—(2—chlor—5— trifluormethylbenzoyl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/. Přeměnou na odpovídající hydrazon a uzavřením kruhu způsobem podle příkladu 17 se získá výsledný produkt 18 s teplotou tání 146 až 147 °C.

Příklad 19 '-(4-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/oxalát, 19a, teplota tání 164 až 165 °C

Roztok 18 g kyseliny l,2-benzizoxazol-3-octové, připravené podle publikace G. Casini a další, J. Het. Chem., 6, 1969, 279, 150 ml etheru, nasyceného bezvodým chlorovodíkem a 200 ml methanolu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se těkavé složky odstraní ve vakuu, čímž se získá 17 g methyl-l,2-benzizoxazol-3-acetátu ve formě oleje.

Tento olej se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a po kapkách se přidá k suspenzi 6g lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 10 °C, načež se směs míchá ještě 30 minut při teplotě 15 °C. Po obvyklém zpracování se získá 13 g 2-(l,2-benzizoxazol-3yl)ethanolu ve formě oleje.

g tohoto ethanolového derivátu se převede na odpovídající methansulfonát způsobem, popsaným v příkladu 2, získá se 20 g tohoto produktu.

Roztok 20 g získaného methansulfonátu ve 20 mi dimethylsulfoxidu se přidá k suspenzi 15 g kyanidu sodného ve 40 ml dimethylsulfoxidu při teplotě 70 °C a pak se směs ještě 30 minut míchá při teplotě 70 až 80 °C. Pak se přidá voda a ether, obě fáze se oddělí a etherová fáze se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 13 g 3-(1,2benzizoxazol-3-yl)propionitrilu ve formě pevné látky s teplotou tání 67 °C.

Tento nitril se rozpustí ve 200 ml methanolu a pak se přidá 200 ml etheru, nasyceného chlorovodíkem, načež se směs míchá ještě 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu, přidá se voda a ether a obě fáze se oddělí. Etherová fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 13 g methyl-3-(l,2-benzizoxazol3-yl)propionátu ve formě oleje.

Opakováním svrchu uvedených stupňů je možno převést 3-(l,2-benzoizoxazol-3-yl)propionát na methyl-4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)butyrát, který se redukuje lithiumaluminiumhydridem způsobem, který byl svrchu popsán za vzniku 4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-butanolu. Způsobem podle příkladu 2 se pak získá 4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-butylmethansulfonát.

Výsledný produkt 19a se získá při použití 3,4 g 4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-butylmethansulfonátu a 2 g spiro/-izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/ způsobem podle příkladu 2. Oxalát vykrystalizuje z acetonu po přidání kyseliny šťavelové. Získá se 2,4 g produktu s teplotou tání 164 až 165 °C.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující výsledné látky:

3-/4-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperidyl)-l-butyl/-l,2-benzizoxazoloxalát, 19b, teplota tání 174 až 175 °C,

-34CZ 289479 B6

1-(4-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-butyl)spiro/3H-2-benzopyran-3,4'-piperidin/oxalát, 19c, teplota tání 162 až 163 °C,

3-/4-(4-(2,6-dichlorfenyl)-l-piperidyl)-l-butyl/-l,2-benzizoxazolfumarát, 19d, teplota tání 196 až 197 °C.

Příklad 20 '-(3-( 1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-propyl)spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/oxalát, 20, teplota tání 131 až 132 °C

Výsledný produkt 20 je možno připravit z 3,2 g 3-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-propanolu, připraveného způsobem podle příkladu 19 a 2 g spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/ způsobem podle příkladu 2. Produkt krystalizuje jako oxalát z acetonu po přidání kyseliny šťavelové. Získá se 2,3 g produktu s teplotou tání 131 až 132 °C.

Příklad 21

3-/3-(4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-yl)-l-propyloxy/-l,2-benzizothiazol, 21

Směs 15 g 4-(4-fluorfenyl)-piperidinu, 20 g ethyl-3-brompropionátu a 14 g uhličitanu draselného v methylizobutylketonu se 16 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 26 g surového ethyl-3-(4-(4-fluorfenyl)l-piperidyl)propionátu ve formě oleje, který se přímo užije v následujícím stupni.

Získaný olej se rozpustí v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztok se po kapkách přidá k suspenzi 6,5 g lithiumaluminiumhydridu ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 15 °C pod dusíkem. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá 6,5 ml vody, 7 ml 10N hydroxidu sodného a pak ještě 30 ml vody. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 20 g surového 3-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperidyl)-l-propanolu ve formě oleje s čistotou, dostatečnou pro použití v následujícím stupni.

Roztok 10 g 3-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperidyl)-l-propanolu ve 150 ml bezvodého toluenu se zpracovává tak, že se k němu po částech přidává 50% suspenze 3 g hydridu sodíku v xylenu.

Roztok 3,6 g 3-chlor-l,2-benzizothiazolu ve 30 ml bezvodého toluenu se přidá při teplotě místnosti k roztoku, který byl získán v předchozím stupni a směs se míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se led, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem. Organická fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá olej, který se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, heptanu a triethylaminu v poměru 50:4. Výsledný produkt 21 vykrystalizuje ze směsi izopropyletheru a heptanu. Získá se 1,5 g produktu s teplotou tání 91 až 92 °C.

Příklad 22 l'-(4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-butyl)-spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 22 g kyseliny 4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)máselné, získané podle C. Branca a další, Phytochemistry 14, 1975, 2545, se rozpustí v 500 ml bezvodého toluenu a roztok se zchladí na -10 °C. Pak se po kapkách přidá při teplotě -10 °C 120 ml 1M roztoku di-terc.butylaluminiumhydridu v toluenu a pak se směs ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 300 ml 2M

-35CZ 289479 B6 roztoku kyseliny sírové, fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje etherem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá viskózní olej, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije ether. Tímto způsobem se získá 5,2 g 4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-butanolu ve formě oleje.

Výsledný produkt 22 se získá při použití 4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-butanolu a spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/ způsobem podle příkladu 2. Oxalát vykrystalizuje z acetonu po přidání kyseliny šťavelové. Získají se 2 g produktu s teplotou tání 151 až 152 °C.

Příklad 23 l-(4-fluorfenyl)-3-/4-/3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo/3,2,l/-okt-2-en-8-yl/-l-butyl/indol, 23

Směs 600 ml bezvodého etheru a 500 ml 15% roztoku butyllithia v hexanu se zchladí na -45 °C. Pak se při této teplotě po kapkách přidá roztok 145 g 4-brom-l-fluorbenzenu ve 350 ml bezvodého etheru a směs se ještě jednu hodinu míchá. Pak se přidá po kapkách při teplotě -50 °C ještě roztok 85 g 8-methyl-8-azabicyklo/3,2,l/oktan-3-onu ve 400 ml bezvodého etheru, směs se ještě 30 minut míchá a pak se teplota zvýší na -20 °C. Pak se reakční směs vlije do 2M kyseliny chlorovodíkové a v páře se oddělí. Etherová fáze se extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodné fáze se spojí a alkalizují se vodným roztokem hydroxidu sodného. Tento roztok se pak extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 96 g 3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-8-methyl-8azabicyklo/3,2,l/oktanu ve formě pevné látky s teplotou tání 169 °C.

Získaný produkt se rozpustí v 500 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se zahřívá 1 hodinu na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu, přidá se voda a směs se alkalizuje až na pH 9 vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 91 g 3-(4-fluorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo/3,2,l/okt-2-enu s teplotou tání 62 až 63 °C.

Výsledný produkt se rozpustí v 550 ml 1,1,1-trichlorethanu a zahřeje se na 70 °C. Pak se při teplotě 70 °C po kapkách přidá roztok 14 ml 2,2,2-trichlorethylchlormravenčanu ve 25 ml 1,1,1trichlorethanu a pak se směs 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Pak se přidá ještě 24 ml 2,2,2-trichlorethylchlormravenčanu a směs se ještě 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Těkavý podíl se odpaří ve vakuu a odparem se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije methylenchlorid, čímž se získá 59 g 3-(4-fluorfenyl)-8-(2,2,2-trichlorethyloxykarbonyl)-8-azabicyklo-/3,2,l/okt-2-enu ve formě oleje.

g (4-fluorfeny 1)-8-(2,2,2-trichlorethyloxykarbonyl)-8-azabicyklo/3,2, l/okt-2-enu se rozpustí ve 170 ml ledové kyseliny octové a pak se přidá 20 ml vody. Směs se zahřeje na 50 °C a po částech se přidá 40 g práškového zinku. Pak se směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě 50 °C, zfiltruje se a odpaří ve vakuu. Přidá se voda a směs se alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného. Pak se směs extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 7 g 3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo/3,2,l/okt-2enu ve formě oleje.

Výsledný produkt 23 se připraví z 3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo/3,2,l/-okt-2-enu způsobem, popsaným v příkladu 9. Získá se 1,9 g produktu s teplotou tání 74 až 75 °C.

-36CZ 289479 B6

Příklad 24

3-/4-/3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo/3,2, l/oktan-8-yl/-l-butyl/-l ,2-benzizoxazoloxalát, 24, teplota tání 169-170 °C

Roztok 10 g 3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo/3,2,l/-okt-2-enu se rozpustí ve 150 ml ledové kyseliny octové. Pak se přidá ještě 0,5 g oxidu platičitého a směs se hydrogenuje při tlaku plynného vodíku 0,3 MPa v běžném Parrově přístroji. Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá viskózní olej. Přidá se voda a směs se alkalizuje na pH vyšší než 9 vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 9 g 3-(4-fluorfenyl)-8azabicyklo/3,2,l/oktanu ve formě oleje. Výsledný produkt 24 se získá z 3-(4-fluorfenyl)-3azabicyklo/3,2,l/oktanu a 4-(l,2-benzizoxazol-3-yl)-l-butylmethansulfonátu, připraveného podle příkladu 19, způsobem podle příkladu 2. Oxalát vykrystalizuje z acetonu po přidání kyseliny šťavelové. Tímto způsobem se získá 1,1 g výsledného produktu s teplotou tání 169 až 170 °C.

Příklad 25 '-(4-fenyl-l-butyl)spiro/l,3-benzodioxol-2,4'-piperidin/maleát, 25a

Směs 17 g l-ethoxykarbonyl-4-piperidinonu, 13 g pyrokatecholu a 2,5 g kyseliny ptoluensulfonové ve 250 ml bezvodého toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a současně se kontinuálně odvádí voda. Po 3 hodinách se reakční směs odpaří ve vakuu, přidá se 200 ml roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 2 % hmotnostní a směs se extrahuje dichlormethanem. Po vysušení síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá červený olej, který se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 1, čímž se získá 22 g nažloutlého oleje, 1 '-ethoxykarbonyl/spiro/l,3-benzodioxol-2,4'-piperidinu/.

Tento olej se rozpustí ve 250 ml ethanolu, přidá se 10 g hydroxidu sodného a 20 ml vody a směs se 20 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, přidá se roztok chloridu sodného ve vodě a směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá červený olej, který se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 4:5:1, získá se lOg bezbarvých krystalků, spiro/1,3— benzodioxol-2,4'-piperidinu/ s teplotou tání 108 až 110 °C.

Výsledný produkt 25a) se připraví z 2,3 g 4-fenyl-l-butylmethansulfonátu a 1,9 g spiro/1,3benzodioxol-2,4'-piperidinu/ způsobem podle příkladu 2, sloučenina krystalizuje jako maleát z acetonu po přidání kyseliny maleinové. Získá se 1,6 g produktu s teplotou tání 156 až 157 °C.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:

T-/4-(3-indolyl)-l-butyl/spiro/l,3-benzodioxol-2,4'-piperidin/25b, teplota tání 144 až 149 °C.

Příklad 26 '-/4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l -butyl/spiro/izobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin/oxalát, 26a g l'-(3-(4-fluorbenzoyl)-l-propyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalátu, získaného z l-chlor-3,(4-fluorbenzoyl)propanu a spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/ způsobem

-37CZ 289479 B6 podle příkladu 1, se rozpustí ve 100 ml ethanolu. Přidá se 0,1 g oxidu platičitého a směs se hydrogenuje v Parrově přístroji při tlaku vodíku 0,3 MPa celkem 16 hodin. Po filtraci a odpaření ve vakuu se po přidání směsi ethylacetátu a acetonu získá 1,5 g krystalického produktu 26a) s teplotou tání 75 až 80 °C.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:

T-(4-fenyl-4-hydroxy-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 26b, teplota tání 139 až 140 °C, '-(4-cyklohexyl-4-hydroxy-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 26c, teplota tání 87 až 89 °C.

Příklad 27

1(4—< 1 H-inden-3-yl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 27

Suspenze 80 g aktivovaného zinku ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a přidá se několik krystalků jodu. Pak se po kapkách přidá roztok 100 g 1-indanonu a 200 g methyl-4-bromkrotonátu v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se přidá směs ledu a vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje dichlormethanem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá viskózní olej, který se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a etheru v poměru 1:1, čímž se získá 78 g methyl4-( l-hydroxyindan-l-yl)krotonátu.

Roztok 20 g tohoto krotonátu se rozpustí ve 200 ml bezvodého etheru a roztok se po kapkách přidá k suspenzi 10 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml bezvodého etheru. Směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se hydrolyzuje působením vody. Pak se směs zfíltruje, etherová fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 18 g 4-(l-hydroxyindan-l-yl)-l-butanolu ve formě oleje.

g alkoholu, získaného v předchozím stupni, se rozpustí ve 250 ml methanolu a přidá se 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu, přidá se voda a směs se extrahuje etherem. Etherová fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na viskózní olej, který se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a etheru v poměru 9:1, čímž se získá 1,8 g 4-((1 H)inden-3-yl)-l -butanolu.

Tento alkohol se způsobem, popsaným v příkladu 2, převede na odpovídající methansulfonát, výsledný produkt 27 se získá při použití spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/, a produkt má teplotu tání 79 až 80 °C.

Příklad 28 '-/4-(indan-l-yl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/oxalát, 28

Suspenze 40 g aktivovaného zinku ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a přidá se několik krystalků jodu. Pak se po kapkách přidá ještě roztok 50 g 1-indanonu a 100 g methyl-4-bromkrotonátu ve 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu a pak se směs 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se přidá led a pH směsi se upraví na hodnotu 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, načež se směs extrahuje dichlormethanem. Odpařením organické fáze se získá viskózní olej, který se rozpustí ve

-38CZ 289479 B6

400 ml methanolu. Ke směsi se přidá 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se pak 30 minut míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přidá se voda a směs se extrahuje etherem, etherová fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 34 g oleje, který se rozpustí ve 300 ml bezvodého etheru a roztok se po kapkách přidá k suspenzi 21 g lithiumaluminiumhydridu. Směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se reakční směs hydrolyzuje působením vody. Filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá směs izomerů, z níž je možno izolovat 6 g 4-(l-indanyl)but-3en-l-ol chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a etheru v poměru 9:1. Zbývající směs 9 g izomeru se rozpustí ve 150 ml methanolu a hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa vodíku v běžném Parrově přístroji v přítomnosti 6 g 5% palladia na aktivním uhlí celkem 12 hodin. Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu se tímto způsobem získá 6 g 4-(l-indanyl)-l-butanolu.

Tento alkohol se převede na výsledný produkt 28 přes odpovídající methansulfonát způsobem podle příkladu 2 při použití spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/, produkt má teplotu tání 114 až 115 °C.

Příklad 29 l'-/4-(l-indanyl)-but-3-en-l-yl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 29

4-(l-indanyl)-but-3-en-l-ol, připravený podle příkladu 28 se převede na odpovídající methansulfonát způsobem podle příkladu 2. Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 2 při použití spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/, produkt má teplotu tání 108 až 109 °C.

Příklad 30

1'-(4-(2,3-dihydro-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l (3H),4piperidin/oxalát, 30

K roztoku 2 g sloučeniny 5a ve 30 ml kyseliny trifluoroctové se po kapkách přidá roztok 0,5 g kyanhydroborátu sodného ve 25 ml methanolu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, odpaří se ve vakuu, přidá se 50 ml ethylacetátu a směs se promyje 2 x 50 ml 2N hydroxidu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt, který krystalizuje jako oxalát z acetonu po přidání kyseliny šťavelové. Získá se 0,7 g produktu s teplotou tání 172 až 173 °C.

Příklad 31 '-/3-(benzo/b/thiofen-3-ylthio)-l-propyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/maleát, 31 a

Roztok 20 g benzo-/b/thiofen-3-onu, 25 ml kyseliny 3-merkaptopropionové, 3 ml 2N kyseliny chlorovodíkové v 80 ml xylenu se 18 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá 100 ml vody a 300 ml etheru a fáze se oddělí. Etherová fáze se extrahuje 150 ml 2N hydroxidu sodného a pak se alkalická fáze okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje etherem, etherová fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 15,6 g viskózního oleje, kyseliny 3-{benzo/b/thiofen-3-ylthio)propionové.

Získaná kyselina se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a roztok se po kapkách přidá k suspenzi 4 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu

-39CZ 289479 B6 varu pod zpětným chladičem a pak se reakce zastaví přidáním vody a směs se běžným způsobem zpracovává, čímž se získá 12,7 g 3-(benzo/b/thiofen-3-ylthio)-l-propanolu ve formě oleje.

Výsledný produkt 31a se získá způsobem podle příkladu 2 při použití spiro/izomenzofuranl(3H),4'-piperidinu/ a krystalizuje jako maleát z acetonu po přidání kyseliny maleinové. Získá se 0,9 g produktu s teplotou tání 154 až 155 °C.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu:

l'-/3-(benzo/b/thiofen-3-ylthio}-l-propyl/spiro/3H-2-benzopyran-3,4'-piperidin/maleát, 31b, teplota tání 169 až 170 °C.

Příklad 32 l'-/4-(2,3-dihydrobenzo/b/thiofen-3-yliden)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/S,S-dioxidmaleát, 32

Roztok 4,4 g 4-(3-benzo/b/thiofen-3-yl)-l-butylmethansulfonátu, připraveného podle příkladů 10 a 2 ve 12 ml ledové kyseliny octové se smísí s 30% vodným peroxidem vodíku, který se přidává po kapkách při teplotě místnosti, pak se směs zahřeje na 20 minut na 80 °C. Po zchlazení dojde ke krystalizaci produktu, 4-(3-benzo/b/thiofen-S,S-dioxid-3-yl)-l-butylmethansulfonátu, získá se 3,7 g produktu s teplotou tání 100 až 101 °C.

1,4 g získaného methansulfonátu se zpracovává působením 1,2 g spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidin/hydrochloridu způsobem podle příkladu 2, čímž se získá výsledný produkt 32, který krystalizuje jako maleát z acetonu po přidání kyseliny maleinové. Získá se 1 g tohoto produktu s teplotou tání 186 až 187 °C.

Příklad 33 l'-/4-(2,3-dihydrobenzo/b/thiofen-3-yl)-l-butyI/-spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/S,S-dioxidmaleát, 33

Oxidací 8,5 g kyseliny 4-(benzo/b/thiofen-3-yl)máse!né způsobem podle příkladu 32 se získá

9.2 g odpovídajícího S,S-dioxidu.

Roztok 4g této kyseliny ve 25 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidá k suspenzi 1,3 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C a pak se směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získají 3 g 4-(2,3dihydrobenzo/b/thiofen-S,S-dioxid-3-yl)-l-butanolu, který se převede na výsledný produkt působením spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/ způsobem podle příkladu 2. Produkt krystalizuje jako fumarát ze směsi acetonu a ethanolu po přidání kyseliny fumarové. Získá se celkem 1,5 g produktu s teplotou tání 197 až 198 °C.

Příklad 34 l'-/3-(benzo/b/thiofen-3-yloxy)-l-propyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/maleát, 34

Směs 30 g benzo/b/thiofen-3-onu, 73 g ethyl-3-brompropionátu, 55 g uhličitanu draselného,

1.3 g jodidu draselného a 600 ml acetonu se 18 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá červený olej, který

-40CZ 289479 B6 se rozpustí ve 200 ml etheru a etherový extrakt se vysuší síranem hořečnatým. Pak se etherový roztok po kapkách přidá k suspenzi 5 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml etheru a pak se směs ještě 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Po běžném zpracování směsi se získá viskózní olej, který se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije izopropylether, čímž se získá 0,54 g 3-(benzo/b/thiofen-3-yloxy)-l-propanolu ve formě oleje.

Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 2 při použití spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidinu/ a krystalizuje jako maleát ze směsi acetonu a etheru po přidání kyseliny maleinové. Získá se 0,34 g produktu s teplotou tání 116 až 117 °C.

Příklad 35 l'-/2-(benzo/b/thiofen-3-ylmethyloxy)-l-ethyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/fumarát, 35a

Roztok 15 g methylbenzo/b/thiofen-3-karboxylátu v 50 ml etheru se po kapkách přidá k suspenzi 3,5 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml etheru a směs se pak vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Běžným zpracováním směsi se získá 13,5 g benzo/b/thiofen-3-ylmethanolu ve formě oleje.

Tento olej se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a roztok se po kapkách přidá k suspenzi hydridu sodíku (5 g 80% suspenze v parafínu) ve 100 ml tetrahydrofuranu a pak se směs 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Při teplotě 60 °C se přidá ještě roztok 35 g ethylbromacetátu v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Pak se přidá ještě 20 g ethylbromacetátu a směs se ještě 7 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakce zastaví přidáním vody a těkavý podíl se odstraní odpařením ve vakuu. Zbývající olej se chromatografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu 2 : 8, čímž se získá 5 g ethylbenzo/b/thiofen-3-ylmethyloxyacetátu ve formě oleje. Po redukci působením lithiumaluminiumhydridu stejným způsobem jako svrchu se získá 3,8 g 2(benzo/b/thiofen-3-ylmethyloxy)ethanolu ve formě oleje.

Výsledný produkt 35a se získá způsobem podle příkladu 2 při použití spiro/izobenzofuranl(3H),4'-piperidinu/ a krystalizuje ve formě fumarátu ze směsi acetonu a ethanolu po přidání kyseliny fumarové. Získá se 0,55 g produktu s teplotou tání 149 až 150 °C.

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny: l'-/2-(5-fluorbenzofuran~3-ylmethyloxy)-l-ethyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát 35b, teplota tání 148 až 149 °C, l'-/2-(benzofuran-3-ylmethyloxy)-l-ethyl/-4-fluorspiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/oxalát, 35c, teplota tání 120 až 122 °C.

Příklad 36 l'-/4~(l-(2-dimethylamino-l-ethyl)-3-indolyl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidin/dihydrochlorid, 36

Roztok 5 g 4~(3-indolyl)-l-butanolu v 50 ml bezvodého dimethylformamidu se zchladí na 10 °C a pak se přidají 3 g terc.butoxidu draslíku. Směs se 5 minut míchá a pak se po kapkách při teplotě 10 až 15 °C přidá roztok 3,5 g 2-chlor-N,N-dimethylacetamidu v 10 ml bezvodého dimethylformamidu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se přidá voda a směs se

-41CZ 289479 B6 extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 7 g 4-(l-dimethylaminokarbonylmethyl-3-indolyl)-l-butanolu ve formě viskózního oleje, který se převede na l'-/4-(l-dimethylaminokarbonylmethyl-3-indolyl)l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/ způsobem podle příkladu 2 při použití spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidinu/. Získá se 5,7 g viskózního oleje. Běžnou redukcí působením lithiumaluminiumhydridu se získá výsledný produkt 36, který krystalizuje ve formě dihydrochloridu z acetonu po přidání kyseliny chlorovodíkové. Získá se 2,4 g produktu s teplotou tání 244 až 245 °C.

Farmakologie

Některé sloučeniny obecného vzorce I byly podrobeny zkouškám běžnými farmakologickými postupy následujícím způsobem:

Inhibice vazby ³H-DTG na sigma-receptory mozku krysy in vitro

Tímto postupem je možno stanovit in vitro látky, schopné působit inhibicí vazby 2 nM ³H-DTG (1,3-di-o-tolylguanidinu) na sigma-receptory v homogenátech nebo v membránách krysího mozku bez mozečku. Jde o modifikovaný postup podle publikace Weber a další, Proč. Nati. Acad. Sci., 1986, 83, 8784.

Tkáňové preparáty

Homogenát:

Krysy s hmotností 150 až 250 g se dekapitují a rychle se odstraní mozky bez mozečku, uloží se do ledu, zváží a homogenizují ve 100 objemech 50 mM tris-pufru o pH 7,7 s teplotou 0 °C ve skleněném homogenizátoru s teflonovým povlakem, vypláchnutém ethanolem. Postup se provádí při teplotě 0 °C a homogenát se uloží do ledu až do použití.

P2-membrány:

Mozky se homogenizují v 10 objemech 0,32 M sacharózy v homogenizátoru ze skla s teflonovým povlakem, vypláchnutém ethanolem 10 pohyby pístu tam a zpět. Homogenát se odstředí 10 minut při 900 g a při teplotě 4 °C. Supematant se slije a odstředí 20 minut při 50 000 g a teplotě 4 °C. Výsledná usazenina se znovu uvede do suspenze v 10 objemech 50 nM tris-pufru o pH 7,7, chlazeného ledem a směs se inkubuje 30 minut při teplotě 37 °C. Suspenze membrán se pak odstředí dalších 20 minut při 50 000 g a teplotě 4 °C. Usazenina se pak znovu uvede do suspenze v 50 objemech tris-pufru, chlazeného ledem a okamžitě se použije.

Stanovení vazby:

0,5 ml 50 mM tris-pufru o pH 7,7, 0,25 ml tris-pufru nebo zkoumané látky v šestinásobné koncentraci nebo 6x 100 μΜ DTG a 0,25 ml 6x2nM ³H-DTG se smísí ve zkumavkách z plastické hmoty s objemem 5 ml a směs se udržuje na teplotě 4 °C až do použití. Vazná reakce se zahájí tak, že se do tohoto roztoku přidá 0,5 ml suspenze tkáně a po promíchání se směs 20 minut inkubuje při teplotě 25 °C. Filtry ze skelných vláken (Whatman GF/B) se vloží do filtračního zařízení, které se pak pevně uzavře. Těsně před filtrací se vytvoří podtlak a filtry se promyjí 0,1% roztokem PEI a pak ještě tris-pufrem.

Vazná reakce se zastaví filtrací zkoumaného vzorku za sníženého tlaku 75 kPa a pak se filtry ještě třikrát promyjí vždy 5 ml tris-pufru, vychlazeného ledem. Pak se filtry uloží do nádobky scintilačního počítače a přidají se 4 ml scintilačního roztoku. Výsledek se odečte na scintilačním počítači (Beckmann).

-42CZ 289479 B6

Pufry a roztoky:

mM tris-pufru o pH 7,7: 7,38 g Trizma-7,7, destilovaná voda do 1 litru.

100 ml 10% polyethyleniminu (PET): 100 ml destilované vody se přidá k 20 g 50% PEI a směs se míchá a zahřeje, před použitím se ředí v poměru 1 : 99.

6x2 nM ³H-DTG: přesný objem závisí na okamžité koncentraci vzorku, avšak koncentrace má být pokud možno přesně 12 nM. Nádobky pro radioaktivní roztok se před použitím vypláchnou io 96% ethanolem.

x 100 μΜ DTG: 14,36 mg/100 ml se udržuje ve zmrazeném stavu v podílech po 10 ml.

³H-DTG je možno získat od NEN Research Products, Du Pont, Dánsko. Specifická aktivita 15 62,3 Ci/mmol.

Pro srovnání byly užity známé látky, schopné se vázat na sigma-receptory, BMY 14802 a rimcazol.

-43CZ 289479 B6

Tabulka 1

Vazba ³H DTG

sloučenině	IC50 (nM)	sloučenina|lC50 (nM	sloučením	1C50 (nM)
1a	7.3	4c	2.9	i ia	0.31
1b	3.7	4d	1.1	11b	0.63
2a	0.25	4e	0.20	1 2	0.30
2b	0.07	4f	0.20	13a	3.7
2c	0.51	4a	46	13b	1.0
2d	0.77	5a	0.33	13c	4.8
2e	1.2	5b	1.1	13d	2.1
2f	0.95	5c	0.25	14a	24
2q	0.36	5d	0.24	1 4b	3.8
2h	1.4	5e	4.7	1 5	0.42
2i	4.3	5f	0.04	1 6	0.15
2j	0.07	5q	4.0	17a	0.1 1
2k	0.19	6a	0.05	17b	0.46
2I	3.8	6b	0.17	18a	0.56
2m	0.47	6c	<0.1	19a	0.08
2n	6.0	7	0.21	19b	0.49
2o	0.26	8a	0.21	19c	0.84
2p	0.32	8b	1.7	19d	4.4
2q	430	8C	0.66	20	0.63
2r	3.0	8d	1 1	21	0.2
2s	3.1	9a	0.34	22	0.05
21	5.4	9b	0.06	23	2.5
2u	0.41	9c	0.14	24	1.9
2v	1.8	9d	26	25a	1 1
2x	1.6	9e	0.31	25b	36
2v	0.84	9f	27	26a	0.89
21	1.5	?g	4.2	26b	1.9
2aa	0.3	9h	2.3	26c	0.14
2bb	0.30	9i	0.62	27	0.11
2cc	1.1	9 i	0.11	28	0.15
2dd	1.7	9k	0.92	29	0.12
2ee	1.0	9I	0.14	30	0.07
2ff	0.43	9m	1.6	31a	0.23
2qq	3.3	9n	6.3	31b	2.6
2hh	0.02	9o	6.7	32	0.89
2ii	5.8	9p	0.28	33	0.95
2ii	1.4	9d	0.12	34	0.27
3a	2.2	9 r	0.42	35a	0.73
3b	4.8	9S	56	35b	2.8
3c	1.0	9t	3.2	36	4.5
3d	7.3	10a	0.09
4a	23	10b	1.3	BMY 14802	230
4b	0.53	10c	0.35	rimcazol	1 80

Z tabulky 1 je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou látky, které se velmi účinně váží na sigma-receptory ve srovnání se známými látkami s tímto účinkem, účinnost pro sloučeniny podle vynálezu je vyšší než 40 nM a pro většinu z nich vyšší než 1 nM.

Mimoto byla stanovena in vitro také schopnost sloučenin podle vynálezu způsobit inhibici vazby H-Prazosinu na alfai-adrenoreceptory v membránách krysího mozku způsobem podle publikace

-44CZ 289479 B6

Hyttel J. a další, J. Neurochem., 1985, 44, 1615 a Skarsfeldt T. a další, Eur. J. Pharmacol., 1986, 125,323.

Mimoto byly sloučeniny podle vynálezu podrobeny zkouškám na svou schopnost vázat se na dopaminové D₂-receptory podle publikace van der Welde a další, Eur. J. Pharmacol., 1987, 134, 211.

Pro většinu těchto látek byla afinita pro alfai-adrenoreceptory a D₂-receptory slabá ve srovnání s vysokou účinností vazby na sigma-receptory. To znamená, že vazba těchto látek na sigmareceptory je velmi selektivní, poměr afinity vazby IC₅₀ alfa/IC₅o sigma a IC₅₀ dopamin/IC₅o sigma je přibližně 30 až 10 000.

Pokusy na krysách s tmavou a světlou komorou

Tato zkouška byla provedena způsobem podle publikace F. C. Colpaert a další, Psychopharmacology (1985) 86:45-54. Ke zkoušce byly užity krysy kmene Wistar WU.

Test byl proveden při použití dvou komor, v nichž látky s protiúzkostným účinkem byly schopné překonat nechuť krys proti vstupu do komory, ostře osvětlené. Klec byla upravena jako pokusná klec s otevřenou horní stěnou, 1/3 klece byla oddělena, vymalována černě a osvětlena červeným světlem. Zbytek klece byl vymalován bíle a byl jasně osvětlen. Podlaha každé z oblastí byla rozdělena na čtverce. Pak bylo pozorováno chování krys, vložených do takto upravené klece. Údaje byly analyzovány analýzou variance a Dunnettovým t-testem. Zkoumané látky byly podávány intraperitoneálně 45 minut před pokusem.

Tímto způsobem byla zkoumána řada sloučenin podle vynálezu, přičemž bylo možno pozorovat statisticky významný protiúzkostný účinek, hodnoty ED₅₀ byly v oblasti dávky ng až pg/kg.

Farmaceutické prostředky

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy.

Například tablety je možno vyrobit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a pak se směs lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklad běžných pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé druhy gumy a podobně. Je však možno užít také jakékoliv další pomocné látky nebo přísady, obvykle užívané k těmto účelům, jako jsou barviva, chuťové látky, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.

Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka a popřípadě další složky rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, pak se sterilizuje a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. K roztoku mohou být přidány jakékoliv přísady, běžně v oboru užívané, například prostředky k úpravě izotonicity, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.

Dále budou uvedeny příklady typického složení některých prostředků podle vynálezu:

1) Tablety s obsahem 0,5 mg sloučeniny 3c ve volné formě:

sloučenina 3c 0,5mg laktóza 18,0 mg bramborový škrob 27,0mg sacharóza 58,0mg sorbitol 3,0mg

-45i mastek želatina polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý

5,0 mg

2,0 mg

1,0 mg

0,5 mg

2) Tablety s obsahem 5 mg sloučeniny 2m ve volné formě:

sloučenina 2m	5,0 mg
laktóza	16,0 mg
bramborový škrob	45,0 mg
sacharóza	106,0 mg
sorbitol	6,0 mg
mastek	9,0 mg
želatina	4,0 mg
polyvinylpyrrolidon	3,0 mg
stearan hořečnatý	0,6 mg

3) Sirup, obsahující v 1 ml následující složky:

sloučenina 6b	2,5 mg
sorbitol	500,0 mg
tragakant	7,0 mg
glycerol	50,0 mg
methylparaben	1,0 mg
propylparaben	0,1 mg
ethanol	0,005 ml
voda	do 1 ml.

4) Injekční roztok, obsahující v 1 ml:

sloučenina 17a kyselina octová sterilní voda

1,0 mg

17,9 mg do 1 ml.

5) Injekční roztok, obsahující v 1 ml:

sloučenina 17b sorbitol kyselina octová hydroxid sodný sterilní voda

0,1 mg

42,9 mg

0,63 mg 22,0 mg do 1 ml.

Claims (34)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití piperidinových derivátů obecného vzorce I (I)» kde R¹ znamená

   a) skupinu -D-B-A-R kde

   B znamená alkylenovou skupinu o až 19 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, která je popřípadě esterifíkována alifatickou karboxylovou kyselinou o 2 až 24 atomech uhlíku,

   A znamená chemickou vazbu nebo dvojvaznou skupinu, která se volí z O, S, SO, SO₂ a

   W

   W znamená atom kyslíku nebo síry a přerušovaná čára znamená případnou vazbu,

   R znamená alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, fenyl, cykloalkylalkyl nebo cykloalkylalkenyl vždy o 4 až 20 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoliv z alkylových skupin je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, popřípadě esterifikovanými alifatickou karboxylovou kyselinou o 2 až 24 atomech uhlíku a fenylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylthioskupina nebo alkylsulfonylová skupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl- nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupina, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina a

   D znamená skupinu -CR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ se nezávisle volí ze substituentů, které budou dále uvedeny pro R⁴ až R⁷ nebo znamenají cykloalkylenovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, nebo

   -471

   b) skupinu obecného vzorce II (II), kde

   X znamená skupinu CHR¹⁰, O, S, SO, SO₂, nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, adamantyl, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkenylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonyl, aminoalkyl, mono- nebo dialkylaminoalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, fenylsulfonyl, alkylsulfonyl, fenylalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethyl nebo kyanoskupina nebo znamená R¹⁰
2. 2- thienyl, 3-thienyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thiazolyl, 2-oxazolyl, 2-imidazolyl, 2-pyridyl,
3. 3— pyridyl nebo 4-pyridyl, jedna nebo dvě přerušované čáry mohou znamenat vazbu, přičemž v případě, že přerušovaná vazba, vycházející zY znamená vazbu, Y má význam N nebo CH, a v případě, že přerušovaná čára neznamená vazbu, Y znamená CH₂, NH, C=O nebo C=S,

   R^a až R^d nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupinu, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupinu,

   U znamená skupinu CH₂, O nebo S nebo v případě, že přerušovaná čára, vycházející z U znamená vazbu, znamená U skupinu CH, vazba mezi Q¹ nebo Q² a U může být také trojná vazba a v tomto případě U znamená atom uhlíku,

   Q¹ znamená chemickou vazbu, alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu a

   Q znamená alkylenovou skupinu o alespoň 2 atomech uhlíku, alkenylenovou skupinu nebo skupinu Q² D, v níž Q² znamená alkylenovou skupinu o alespoň 2 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu, a D má svrchu uvedený význam, přičemž Q¹ a Q² obsahují společně 2 až 20 atomů uhlíku a jsou popřípadě substituovány jednou nebo větším počtem hydroxyskupin, přičemž kterákoliv z těchto hydroxyskupin je popřípadě esterifikována alifatickou karboxylovou skupinou o 2 až 24 atomech uhlíku,

   -48CZ 289479 B6

   R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo mohou společně tvořit ethylenový nebo propylenový můstek,

   R⁴ až R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo trifluormethylthioskupinu,

   i) Z¹ a Z² jsou spojeny, přičemž Z¹ znamená skupinu CH2, O nebo S, Z² a Z³ nezávisle znamenají chemickou vazbu nebo CH2, O nebo S za předpokladu, že Z¹ má odlišný význam od atomu síry nebo kyslíku v případě, že Z² znamená atom síry nebo kyslíku a Z² a Z³ neznamenají současně chemickou vazbu, nebo

   Z¹ a Z² mohou společně tvořit skupinu -CH=CH~, za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z¹, Z² a Z³ znamená O nebo S, nebo v případě, že Z³ znamená chemickou vazbu, mohou Z¹ a Z² společně tvořit tříčlennou dvojvaznou skupinu s obsahem nenasycené vazby, popřípadě obsahující atom kyslíku nebo síry, ii) v případě, že R¹ znamená skupinu, definovanou v odstavci b), nemusí být Z¹ a Z² vázány, znamená chemickou vazbu, za předpokladu, že D-B-A-R má význam, odlišný od alkylové nebo alkenylové skupiny o až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo substituované fenylalkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, a v případě, že R¹ znamená skupinu obecného vzorce II a současně mají Z¹, Z² a Z³ význam, uvedený v odstavci ii), pak X má odlišný význam od CHR¹⁰, O, S, SO, SO₂ a NR¹⁰, kde R¹⁰ znamená atom vodíku, alkyl nebo alkenyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminoalkyl, mononebo dialkylaminoalkyl, arylsulfonyl, alkylsulfonyl nebo fenylalkyl ve svrchu uvedeném významu, v případě, že R¹ znamená skupinu D-B-A-R, pak Z¹, Z² a Z³ nemohou společně tvořit 2,3dihydrobenzofuranylový nebo benzofuranylový kruh, jakož i farmaceuticky přijatelných adičních solí těchto látek, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení úzkosti, psychóz, epilepsie, křečových stavů, poruch hybnosti, motorických poruch, amnézie, cerebrovaskulámích onemocnění, senilní demence Alzheimerova typu nebo Parkinsonovy choroby.

   2. Použití podle nároku 1, při němž je použitým derivátem derivát obecného vzorce I, kde R¹ znamená skupinu vzorce II.

   3. Použití podle nároku 2, při němž se užije piperidinový derivát obecného vzorce I, v němž Z¹ a Z² jsou spolu spojeny.
4. 4. Použití podle nároku 3, při němž se užije derivát obecného vzorce I, v němž Z³ znamená skupinu (CH2)n, kde n = 0 a Z“ znamená atom kyslíku nebo síry a Z¹ znamená skupinu CH2 nebo Z¹ a Z² společně tvoří skupinu CH₂-O-CH₂.
5. 5. Použití podle nároku 3, při němž se užije derivát obecného vzorce I, v němž Z¹ znamená

   -49CZ 289479 B6

   CH=CH nebo Z¹ znamená atom kyslíku, Z³ znamená atom kyslíku a Z² znamená chemickou vazbu.
6. 6. Použití podle nároku 2, při němž se užije piperidinový derivát, v němž Z¹ a Z² spolu nejsou spojeny a Z³ znamená chemickou vazbu.
7. 7. Použití podle nároku 2, při němž se sloučenina obecného vzorce I volí z následujících látek: l'-/4-(l-benzyl-3-indolyl}-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/-spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, l,4-dihydro-l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-Índolyl/-l-butyl/-spiro/3H-2-benzopyran-3,4'piperidin/, l'-(4-(l-p-toluensulfonyl-3-indolyl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, l'-/4-/5-fluor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, 6-fluor-l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, l'-/4-/l-(4-methylfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro-/lH-2-benzopyran-4(3H),4^,-piperidin/, l-(4-fluorfenyl)-3-/4-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperidyl)-l-butyl/indol, l'-/4-(l-(2-thiazolyl)-3-indolyl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/,

   1-/3-( 5-fluorbenzofuran-3-yl)-l-propyl/spiro/izobenzofiiran-l(3H),4'-piperidin/, l'-/4-(5-fluorbenzofuran-3-yl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-5-trifluonnethylindazol-3-yl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidin/,

   4-fluorfenyl-3-/4-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperidinyl)-l-butyl/-5-trifluormethylindazol,

   1'—(4—(1,2-benzoizoxazol-3-y 1)-1 -buty l)spiro/izobenzofuran-1 (3 H),4'-piperidin/ a l'-(3-(benzo/b/thiofen-3-ylthio)-l-propyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/.
8. 8. Piperidinové deriváty obecného vzorce I

   -50CZ 289479 B6 kde R¹ znamená skupinu obecného vzorce II (IX), kde

   X znamená skupinu CHR¹⁰, O, S, SO, SO₂ nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, adamantyl, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkenylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylkarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbonyl, aminoalkyl, mono- nebo dialkylaminoalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, sulfonyl, fenyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethyl nebo kyanoskupina nebo znamená R¹⁰ 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thiazolyl, 2-oxazolyl, 2-imidazolyl, 2-pyridyl, 3—pyridyl nebo 4pyridyl, jedna nebo dvě přerušované čáry mohou znamenat vazbu, přičemž v případě, že přerušovaná vazba, vycházející zY znamená vazbu, Y má význam N nebo CH, a v případě, že přerušovaná čára neznamená vazbu, Y znamená CH₂, NH, C=O nebo C=S,

   R^a až R^d nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupinu, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupinu,

   U znamená skupinu CH₂, O nebo S nebo v případě, že přerušovaná čára, vycházející z U znamená vazbu, znamená U skupinu CH, vazba mezi Q¹ nebo Q² a U může být také trojná vazba a v tomto případě U znamená atom uhlíku,

   Q¹ znamená chemickou vazbu, alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu a

   Q² znamená alkylenovou skupinu o alespoň 2 atomech uhlíku, alkenylenovou skupinu nebo skupinu Q² D, v níž Q² znamená alkylenovou skupinu o alespoň 2 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu, a D má svrchu uvedený význam, přičemž Q¹ a Q² obsahují společně 2 až 20 atomů uhlíku,

   R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo mohou společně tvořit ethylenový nebo propylenový můstek,

   -51CZ 289479 B6

   R⁴ až R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupinu, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupinu,

   i) Z¹ a Z² jsou spojeny, přičemž Z¹ znamená skupinu CH₂,0 nebo S,

   Z² a Z³ nezávisle znamenají chemickou vazbu nebo CH₂,0 nebo S za předpokladu, že Z¹ má odlišný význam od atomu síry nebo kyslíku v případě, že Z² znamená atom síry nebo kyslíku a Z² a Z³ neznamenají současně chemickou vazbu,

   Z¹ a Z² mohou společně tvořit skupinu -CH=CH-, za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z¹, Z² a Z³ znamená O nebo S, nebo v případě, že Z³ znamená chemickou vazbu, mohou Z¹ a Z² společně tvořit tříčlennou dvojvaznou skupinu s obsahem nenasycené vazby, popřípadě obsahující atom kyslíku nebo síry, ii) v případě, že R¹ znamená skupinu, definovanou v odstavci b), nemusí být Z¹ a Z² vázány, přičemž Z¹ znamená některou ze skupin ve významu R⁴ až R⁷, Z² znamená atom vodíku a R³ znamená chemickou vazbu, a v případě, že R¹ znamená skupinu obecného vzorce II a současně mají Z¹, Z² a Z³ význam, uvedený v odstavci ii), pak X má odlišný význam od CHR¹⁰, O, S, SO, SO₂ a NR¹⁰, kde R¹⁰ znamená atom vodíku, alkyl nebo alkenyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, aminoalkyl, mono- nebo dialkylaminoalkyl, arylsulfonyl, alkylsulfonyl nebo fenylalkyl ve svrchu uvedeném významu, jakož i adiční soli těchto derivátů s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
9. 9. Piperidinový derivát podle nároku 8, v němž Z¹ a Z² jsou spolu spojeny.
10. 10. Piperidinový derivát podle nároku 9, v němž Z³ znamená chemickou vazbu, Z² znamená atom kyslíku nebo síry a Z¹ znamená skupinu CH2 nebo Z¹ a Z² společně tvoří skupinu CHr-OCH2.
11. 11. Piperidinový derivát podle nároku 9, v němž Z¹ znamená skupinu CH2, Z² znamená atom kyslíku a Z³ znamená skupinu CH2 nebo Z³ je atom kyslíku a Z-Z² znamená skupinu CH=CH nebo Z¹ znamená atom kyslíku, Z³ znamená atom kyslíku a Z² znamená chemickou vazbu.
12. 12. Piperidinový derivát podle nároku 8, v němž Z¹ a Z² spolu nejsou spojeny a Z³ znamená chemickou vazbu.
13. 13. Piperidinový derivát podle nároku 8, zvolený z následujících sloučenin:

    1 '-/4-( l-benzyl-3-indolyl)-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/, l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/,

    1,4-dihydro-1 '—/4—/1 -(4-fluorfenyl)-3-indoly 1/-1 -buty l/spiro/3H-2-benzopyran-3,4'piperidin/, l'-(4-(l-p-toluensulfonyl-3-indolyl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, l'-/4-/5-fluor-l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/,

    -52CZ 289479 B6

    6-fluor-l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, l'-/4-/l-(4-methylfenyl)-3-indolyl/-l-butyl/spiro-/lH-2-benzopyran-4(3H),4'-piperidin/, l-(4-fluorfenyl}-3-/4-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperidyl)-l-butyl/indol,

    1/4—(1 -(2-thiazoly l)-3-indoly 1)-1 -buty 1/spiro/izobenzofuran-l (3 H),4'-piperid in/, l'-/3-(5-fluorbenzofuran-3-yl)-l-propyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, l'-/4-(5-fluorbenzofiiran-3-yl)-l-ljutyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/, l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-5-trifluormethylindazol-3-yl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'piperidin/,

    4-fluorfenyl-3-/4-(4-(4-fluorfenyl)-l-piperidinyl)-l-butyl/-5-trifluormethylindazol,

    1(4—(1,2-benzizoxazol-3-yl)-l-butyl)spiro/izobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/ a l'-(3-(benzo/b/thiofen-3-ylthio)-l-propyl/spiro/izobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/.
14. 14. Farmaceutický prostředek k léčení úzkosti, psychóz, epilepsie a podobných stavů, poruch hybnosti, amnézie, cerebrovaskulámích onemocnění, senilní demence nebo Parkinsonovy choroby, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje piperidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 8 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
15. 15. Použití podle nároku 1, při němž se užije derivát obecného vzorce I, v němž R¹ znamená skupinu -D-B-A-R, kde A znamená chemickou vazbu.
16. 16. Použití podle nároku 15, v němž použitou sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina, v níž Z³ znamená chemickou vazbu, Z² znamená atom kyslíku nebo síry a Z¹ znamená skupinu CH2 nebo Z* a Z² společně tvoří skupinu CH2-O-CH₂.
17. 17. Použití podle nároku 15, v němž použitou sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina, v níž Z¹ znamená CH2, Z² je atom kyslíku a Z³ znamená CH2, nebo Z³ znamená atom kyslíku a Z'-Z² je skupina CH=CH nebo Z¹ znamená atom kyslíku, Z³ je atom kyslíku a Z² znamená chemickou vazbu.
18. 18. Piperidinové deriváty obecného vzorce I (I),

    -53CZ 289479 B6 kde

    R* znamená skupinu -D-B-A-R, kde

    B znamená alkylenovou skupinu o až 19 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, která může být esterifikována alifatickou karboxylovou kyselinou o 2 až 24 atomech uhlíku,

    R znamená alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, fenyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, fenylalkyl ve významu, uvedeném v hlavním nároku, přičemž kterákoliv alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, popřípadě esterifikovanými alifatickou karboxylovou kyselinou o 2 až 24 atomech uhlíku a fenylová skupina je popřípadě substituována nejméně jedním substituentem, uvedeným v hlavním nároku,

    D znamená skupinu CR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ se nezávisle volí ze substituentů, uvedených ve významu R⁴ až R⁷ nebo mohou znamenat cykloalkylenovou skupinu,

    A znamená jednoduchou chemickou vazbu,

    R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo mohou společně tvořit ethylenový nebo propylenový můstek,

    R⁴ až R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupinu, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupinu,

    Z¹ a Z² jsou spolu spojeny, přičemž Z¹ znamená CH2, O nebo S,

    Z² a Z³ nezávisle znamenají skupinu (CH₂)_n, kde n = 0 nebo 1, O nebo S za předpokladu, že Z¹ má odlišný význam od S nebo O v případě, že Z² znamená S nebo O a Z² a Z³ netvoří chemickou vazbu, nebo

    Z* a Z² mohou společně tvořit skupinu -CH=CH- za předpokladu, že nejméně jeden ze symbolů Z¹, Z² a Z³ znamená atom kyslíku nebo síry, nebo v případě, že

    Z³ znamená chemickou vazbu, mohou symboly Z¹ a Z² spolu tvořit tříčlennou dvojvaznou skupinu, obsahující jeden heteroatom kyslíku nebo síry a popřípadě jednu nenasycenou vazbu, za předpokladu, že D-B-A-R má odlišný význam od alkylové nebo alkenylové skupiny vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenylalkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované, a v případě, že Z¹ je atom kyslíku a Z² a Z³ znamenají skupinu CH₂, pak skupina D-B-A-R má odlišný význam od hexylové nebo heptylové skupiny, substituované hydroxyskupinou a

    Z , Z a Z společně netvoří 2,3-dihydrobenzofuranylovou nebo benzofuranylovou skupinu, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
19. 19. Piperidinové deriváty podle nároku 18, obecného vzorce I, v němž Z³ znamená chemickou vazbu, Z² znamená atom kyslíku nebo síry a Z¹ znamená skupinu CH2 nebo spolu Z¹ a Z² tvoří skupinu CH2-O-CH₂.

    -54CZ 289479 B6
20. 20. Piperidinový derivát podle nároku 18, obecného vzorce I, v němž Z¹ znamená skupinu CH2, Z² znamená atom kyslíku a Z³ znamená skupinu CH2, nebo Z³ je atom kyslíku a Z-Z² znamená skupinu CH=CH nebo Z¹ znamená atom kyslíku, Z³ znamená atom kyslíku a Z² znamená chemickou vazbu.
21. 21. Farmaceutický prostředek k léčení úzkosti, psychóz, epilepsie a podobných stavů, poruch hybnosti, amnézie, cerebrovaskulámích onemocnění, senilní demence nebo Parkinsonovy choroby, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje piperidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 18 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
22. 22. Použití podle nároku 1, při němž se užije derivát obecného vzorce I, v němž

    R¹ znamená skupinu -D-B-A-R a

    A znamená dvojvaznou skupinu O, S, SO, SO₂ nebo

    W

    Nkde

    W znamená atom kyslíku nebo síry a přerušovaná čára znamená případnou vazbu.
23. 23. Použití podle nároku 22, při němž je použita sloučenina obecného vzorce I, v němž Z³ znamená chemickou vazbu, Z² je atom kyslíku nebo síry a Z¹ znamená skupinu CH2 nebo Z¹ a Z² společně tvoří CH2-O-CH₂.
24. 24. Použití podle nároku 22, při němž se užije sloučenina, v níž Z znamená CH₂, Z znamená atom kyslíku a Z³ znamená CH₂ nebo Z³ je atom kyslíku a Z'-Z² znamená skupinu CH=CH nebo Z¹ je atom kyslíku, Z³ je rovněž atom kyslíku a Z² znamená chemickou vazbu.
25. 25. Použití podle nároku 22, při němž se užijí následující sloučeniny

    1 '-(3-adamantyloxy-1 -propy l)spiro/3 H-2-benzopyran-3,4'-piperidin/, l'-(3-(3-fenylimidazolidin-2-on-l-yl)-l-propyl)-spiro/izobenzofuran-l-(3H)-4'-piperidin/.

    -55r (I),
26. 26. Pipendinový derivát obecného vzorce I kde R¹ znamená skupinu -D-B-A-R, kde

    B znamená vloženou skupinu o až 19 atomech, která se volí z alkylenových skupin o 1 až 19 atomech uhlíku, alkenylenových nebo alkinylenových skupin vždy o 2 až 19 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tyto skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, popřípadě esterifikovanou alifatickou karboxylovou kyselinou o 2 až 24 atomech uhlíku,

    A znamená dvojvaznou skupinu, která se volí z O, S, SO, SO₂ a

    W znamená atom kyslíku nebo síry, a přerušovaná čára znamená případnou vazbu,

    R znamená alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, fenyl, cykloalkylalkyl nebo cykloalkylalkenyl vždy o 4 až 20 atomech uhlíku, fenylalkyl nebo difenylalkyl vždy o 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoliv z alkylových skupin je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, popřípadě esterifikovanými alifatickou karboxylovou kyselinou o 2 až 24 atomech uhlíku a fenylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylthioskupina nebo alkylsulfonylová skupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl- nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupina, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina a

    D znamená skupinu -CR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ se nezávisle volí ze substituentů, které budou dále uvedeny pro R⁴ až R⁷ nebo znamenají cykloalkylenovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku, nebo

    2 3

    R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo mohou společně tvořit ethylenový nebo propylenový můstek,

    -56CZ 289479 B6

    R⁴ až R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupinu, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupinu,

    Z¹ a Z² jsou spojeny a Z¹ znamená CH₂, O nebo S,

    Z² a Z³ nezávisle znamenají skupinu (CH₂)_n, kde n znamená 0 nebo 1, atom kyslíku nebo atom síry za předpokladu, že Z¹ má odlišný význam od atomu síry nebo kyslíku v případě, že Z² znamená atom síry nebo kyslíku a Z² a Z³ nemohou současně znamenat chemickou vazbu, nebo

    Z¹ a Z² spolu tvoří skupinu -CH=CH- za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Z¹, Z² a Z³ znamená atom kyslíku nebo síry, nebo v případě, že Z³ znamená chemickou vazbu, mohou Z¹ a Z² společně tvořit tříčlennou dvojvaznou skupinu, obsahující jeden heteroatom kyslíku nebo síry a popřípadě jednu nenasycenou vazbu, za předpokladu, že Z¹, Z² a Z³ spolu netvoří 2,3-dihydrobenzofuranylový nebo benzofuranylový kruh, jakož i adiční soli těchto látek s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
27. 27. Piperidinové deriváty podle nároku 26, v nichž Z znamená chemickou vazbu, Z znamená atom kyslíku nebo síry a Z¹ znamená skupinu CH2 nebo Z¹ a Z² spolu tvoří skupinu CH2-O-CH₂.
28. 28. Piperidinové deriváty podle nároku 26, v nichž Z¹ znamená CH2, Z² znamená atom kyslíku a Z³ znamená CH2 nebo Z³ je atom kyslíku a Z’-Z² tvoří CH=CH nebo Z¹ je atom kyslíku, Z³ znamená rovněž atom kyslíku a Z² znamená chemickou vazbu.
29. 29. Piperidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 26 ze skupiny l'-(3-adamantyloxy-l-propyl)spiro/3H-2-benzopyran-3,4'-piperidin/, l'-(3-(3-fenylimidazolidin-2-on-l-yl)-l-propyl)spiro/-izobenzofuran-l-(3H)-4'-piperidin/.
30. 30. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje piperidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 26 a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
31. 31. Piperidinové deriváty definované v nároku 4, obecného vzorce I, v němž Z³ znamená chemickou vazbu, Z² znamená atom kyslíku a Z¹ znamená skupinu CH₂.
32. 32. Piperidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 31, v nichž X v obecném vzorci II znamená skupinu NR¹⁰, Y znamená skupinu CH a přerušovaná čára, vycházející ze symbolu Y znázorňuje chemickou vazbu.
33. 33. Piperidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 32, v nichž R¹⁰ znamená fenyl, popřípadě substituovaný.

    -57CZ 289479 B6
34. 34. Piperidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 33, jímž je l'-/4-/l-(4-fluorfenyl)-3indolyl/-l-butyl/spiro/izobenzofuran-l-(3H)-4'-piperidin/ nebo jeho adiční sůl s kyselinou, přijatelná z farmaceutického hlediska.