PL189549B1 - Pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny - Google Patents

Pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny

Info

Publication number
PL189549B1
PL189549B1 PL98332382A PL33238298A PL189549B1 PL 189549 B1 PL189549 B1 PL 189549B1 PL 98332382 A PL98332382 A PL 98332382A PL 33238298 A PL33238298 A PL 33238298A PL 189549 B1 PL189549 B1 PL 189549B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
radical
alkyl group
aryl
Prior art date
Application number
PL98332382A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332382A1 (en
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Christopher John Love
Francois Paul Bischoff
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL332382A1 publication Critical patent/PL332382A1/xx
Publication of PL189549B1 publication Critical patent/PL189549B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1 Pochodna l,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pirydyny o wzorze (I) jej postac N-tlenkowa, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemicznie izomeryczna postac, w którym to wzorze kazde R1 niezaleznie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe C1-6 alkilowa, grupe nitrowa, grupe hydroksylowa lub grupe C 1 -4 alkiloksylowa, Alk oznacza grupe C 1-6, alkanodiylowa, n oznacza 1 lub 2, D oznacza grupe 1- lub 2-benzimidazolilowa, grupe 2(3H)-benzoksazolon-3-ylowa lub rodnik o wzorze gdzie kazde X niezaleznie oznacza O, S lub N R 1 2, R2 oznacza atom wodoru, grupe C 1 6 alkilowa, grupe arylowa lub grupe arylo C 1 6 alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe C1-6 alkilowa, grupe C1-6 alkiloksylowa, grupe C1-6, alkilotiolowa, grupe aminowa albo grupe mono- lub d 1 (C 1 - 6 )aminowa kazde z R4, R5, R6, R 7, R 8 , R 1 0 , R 1 1 1 R 1 2 niezaleznie oznacza atom wodoru lub grupe C1-6 alkilowa, R9 oznacza atom wodoru, grupe C1-6 alkilowa lub grupe arylowa, albo R3 i R4 wziete razem moga tworzyc dwuwartosciowy rodnik -R3-R4- o wzorze -CH2-CH2-CH2- (a-l), -CH=CH-CH2- (a-3), -CH2-CH=CH- (a-4) lub -CH=CH-CH=CH- (a-5), w którym jeden lub dwa atomy wodoru rodników (a-1) do (a-5) niezaleznie moga byc zastapione przez atom chlorowca, grupe C1-6, alkilowa, grupe arylo C1-6 alkilowa, grupe trifluorometylowa, grupe aminowa, grupe hydroksylowa, grupe C1-6 alkiloksylowa lub grupe C 1 -10 alkilokarbonyloksylowa, lub gdzie to mozliwe, dwa gemmalne atomy wodoru moga byc zastapione przez grupe C 1 6 alkili- denowa lub grupe arylo C 1 6 aikilidenowa, lub -R3-R4- moze równiez oznaczac PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benkofUro [3,2-c]pirydyny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna i sposób mytmerkania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benpofUro[3,2-c]pirydyny. Nowe związki wykazują aktywność antagonisty ośrodkowego receptora adrenergicznego α.2.
Wiadomo, ze antagoniści ośrodkowego receptora edrenergicznego α zwiększają uwalnianie noradrenaliny przez blokowanie presynaptycznych receptorów a2, które wywierają regulację hamującą na uwalnianie neurotransmitera. Zwiększając stężenia noradrenaliny antagoniści α2 mogą być stosowani klinicznie do leczenia lub profilaktyki depresji, zaburzeń poznawczych, choroby Parkinsona, cukrzycy, zaburzenia czynności płciowych i impotencji, podwyższonego ciśnienia eródocznego, i chorób związanych z zaburzoną enterokinezją, ponieważ wszystkie te stany chorobowe są związane z niedoborem noradrenaliny w ośrodkowym lub obwodowym układzie nerwowym.
Związki według niniejszego wynalazku są nowe i mają specyficzne i selektywne powinowactwo wiązania do różnych znanych podtypów receptorów adrenergicznych α, tj. receptora adrenergicznego α2Α, «2Β i a2c6
189 549
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze (R1), zN
D—Alk ' (I) ich postacie N-tlenkowe, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i postacie stereochemicznie izomeryczne, gdzie:
każde R1 niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę Ci-6 alkilową, grupę nitrową, grupę hydroksylową lub grupę Ci ^alkiloksylową;
Alk oznacza grupę Ci-6 alkanodiylową; n oznacza 1 lub 2;
D oznacza grupę 1- lub 2-benzimidazolilową, grupę 2(3H)benzoksazolon-3-ylową lub rodnik o wzorze
•N 'Ν'
R o o (a) (b) (C)
(d)
O
II . R-C—N
ID
T
N11
R (e) (f) o
tg) gdzie każde X niezależnie oznacza O; S lub NR12
R oznacza atom wodoru, grupę Ci- alkilową, grupę arylową lub grupę arylo C1-6 alkilową;
R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkiloksylową, grupę C1-6 alkilotiolową, grupę aminową albo grupę mono- lub di(Ci-6 alkilo)aminową;
Każde R4, R5, r6, R', R8, Rio, Rh i Rn niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową;
R9 oznacza atom wodoru, grupę Ci- alkilową lub grupę arylową; lub r3 i R4 wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik -R3-R4- o wzorze
-CH2-CH2-CH2- (a-l);
-CH=CH-CH2- (h-3);
-CH?-CH=CH- (h4)) lub
-CH=CH-CH=CH- (--i);
gdzie jeden lub dwa atomy wodoru rodników (a-1) do (a-5) niezależnie mogą być zastąpione przez atom chlorowca, grupę Ci- alkilową, grupę arylo Ci- alkilową, grupę trifluorometylową, grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę Ci-6 alkiloksylową lub grupę Cno alkilokarbonyloksylową; albo gdzie to możliwe, dwa geminalne atomy wodoru mogą być zastąpione przez grupę Ci- alkilidenową lub grupę arylo C1-6 alkilidenową; lub -R3-R4- może również oznaczać
-S-CH2-CH2- aa-6;;
-S-CH2-CH2-CH2- a-·?;;
-S-CH=CH- (h-8);
-NH-CH2-CH2- (h-9);
-NH-CH2-CH2-CH2- ¢-10);
189 549
-NH-CH-CHI- (a-11);
-NH-CH=N- ^-12^
-S-CH=N- ¢-13)1^
-CH=CH-)-O- ^-14^ w którym jeden lub, gdzie to możliwe, dwa lub trzy atomy wodoru w rodnikach (a-6) do (a-14) niezależnie mogą być zastąpione przez grupę C-6 alkilową lub grupę arylową; i grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą C1-6 alkilową.
Stosowane w powyższych definicjach określenie atom chlorowca odnosi się do fluoru, chloru, bromu i jodu. Określenie grupa C-6 alkilowa określa proste i rozgałęzione węglowodory nasycone, mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak, na przykład grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa butylowa, grupa 1-metyloetylowa, grupa 1,1-dimetyloetylowa, grupa 2-metylopropylowa, grupa pentylowa, grupa heksylowa i tym podobne. Określenie grupa C110 alkilowa ma obejmować rodniki C-6 alkilowe i ich wyższe homologi mające 7 do 10 atomów węgla takie jak na przykład grupa heptylowa, grupa oktylowa, grupa nonylowa, grupa decylowa i tym podobne. Określenie grupa C_6 alkanodiylowa definiuje dwuwartościowe rodniki alkanodiylowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mające od 1 do 6 atomów węgla takie jak na przykład grupa metylenowa, grupa 1,2-etanodiylowa, grupa 1,3-propanodiylowa, grupa 1,4-butanodiylowa, grupa 1.5-pentanodiylowa, grupa 1,6-heksanodiylowa i tym podobne; określenie grupa C1-6 alkilidenowa definiuje dwuwartościowe rodniki alkilidenowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mające od 1 do 6 atomów węgla takie jak na przykład grupa metylenowa, grupa etylidenowa, grupa 1-propylidenowa, grupa 1-butylidenowa, grupa 1-pentylidenowa, grupa 1-heksylidenowa i tym podobne.
Sole addycyjne, jak wymieniono niniejszym, mają obejmować terapeutycznie aktywne postacie soli addycyjnych, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć z właściwymi kwasami, takimi jak na przykład kwasy nieorganiczne takie jak kwasy chlorowcowodorowe, na przykład kwas solny lub bromowodorowy; siarkowy; azotowy; fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasami organicznymi takimi jak na przykład octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, 4,4'-metylenobis(3-hydiOksy-2-naftoesowy) i tym podobne kwasy.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, jak wymieniono wyżej, mają również obejmować terapeutycznie aktywną nietoksyczną zasadę, w szczególności, postacie soli addycyjnych z metalami lub aminami, które mogą tworzyć związki o wzorze (i). Te sole można dogodnie otrzymać działając na związki o wzorze (i) zawierające kwasowe atomy wodoru właściwymi zasadami organicznymi i nieorganicznymi, tak jak na przykład sole amoniowe, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, na przykład sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i tym podobne, sole z zasadami organicznymi, na przykład sole z NiŃ-benzyloetylenodiaminą, N-metylo-D-glukaminą, N,N1-bis(dehydroabie^^^o)etylenodiaminą, i sole z aminokwasami takimi jak na przykład arginina, lizyna i tym podobne.
Postacie soli można przekształcić odwrotne działaniem właściwej zasady lub kwasu w postać wolnego kwasu lub zasady.
Określenie sól addycyjna, jak użyto powyżej niniejszym, obejmuje również solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I), i te solwaty mają być objęte zakresem niniejszego wynalazku. Przykłady takich solwatów to na przykład hydraty, alkoholany i tym podobne.
Postacie N-tlenkowe związków o wzorze (I) mają obejmować te związki o wzorze (I), w których jeden lub kilka atomów azotu są utlenione do tak zwanego N-tlenku.
Określenie postacie stereochemicznie izomeryczne, jak użyto niniejszym, definiuje wszystkie możliwe postacie izomeryczne, w których mogą występować związki o wzorze (I). O ile nie stwierdzono inaczej, to oznaczenie chemiczne związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych postaci stereochemicznie izomerycznych, przy czym te mieszaniny zawierają wszystkie diastereomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej.
189 549
Pewne ze związków o wzorze (I) mogą również istnieć w swoich postaciach tautomerycznych. Takie postacie, chociaż nie pokazane wprost w powyzszym wzorze, mają również być objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Gdziekolwiek dalej stosowane niniejszym, określenie związki o wzorze (I) ma obejmować również postacie N-tlenkowe, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i wszystkie postacie sreyeoizomeyζczae.
Specjalną grupą związków są te związki o wzorze (I), w których n oznacza 1 i Rloanαcza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1.6 alkilową lub grupę nitrową.
Interesującą grupą związków są te związki o wzorze (I), w których n oznacza 1 i r1 oznacza atom wodoru, atom chloru, fluoru, grupę metylową lub grupę nitrową, bardziej szczególnie r1 oznacza atom wodoru; albo w których n oznacza 2 i R oznacza grupę metoksylową.
Inną interesującą grupą związków są te związki o wzorze (I), w których Alk oznacza grupę metylenową, grupę 1,e-etanodiylowo, grupę 1,3-propeaodiylow0i grupę 1,4-butαaodiζiową lub grupę 1,5-peatαaoniylową.
Jeszcze inną interesującą grupą związków są te związki o wzorze (I), w których D oznacza grupę 1-benzimidezoiilowo; grupę e(rH)-Ceazoksazoioa-P-ylowOi lub D oznacza rodnik o wzorze (a), w którym R oznacza grupę Ci- alkilotiolową i R4 oznacza grupę Ci- alkilową; lub w którym R3 i R4 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-2) lub (a-5), w którym jeden lub dwa atomy wodoru rodników niezależnie mogą być zastąpione przez atom chlorowca, grupę Cj.6 alkilową, grupę arylo C— alkilową, grupę ryifiuoromdrylową grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę C— alkiloksylową lub grupę C— aikilokαrConyioksylową; lub gdzie to możliwe, dwa geminalne atomy wodoru mogą być zastąpione przez grupę C1-6 alkilidenową lub grupę arylo C— aikiiinenową; lub nwuwartośdiowy rodnik o wzorze (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) lub (a-14), w którym jeden lub, gdzie to możliwe, dwa lub trzy atomy wodoru w rodnikach niezależnie mogą być zastąpione przez grupę C1-6 alkilową lub grupę arylową; lub D oznacza rodnik o wzorze (b), w którym R5 i r6 oznaczają grupę C1-6 alkilową; lub D oznacza rodnik o wzorze (c), w którym r7 oznacza atom wodoru; lub D oznacza rodnik o wzorze (d), w którym R8 oznacza atom wodoru lub grupę C— alkilową; lub D oznacza rodnik o wzorze (e), w którym r9 oznacza grupę arylową; lub D oznacza rodnik o wzorze (f), w którym X oznacza Si R° oznacza atom wodoru; lub D oznacza rodnik o wzorze (g), w którym X oznacza S i Rn oznacza grupę C1-6 alkilową.
Szczególnymi związkami są te związki o wzorze (I), w których D oznacza grupę e(3H)Cd2Zoksazolon-3-ylow0t lub D oznacza rodnik o wzorze (a), w którym R3 oznacza grupę metζiotiolowo i R4 oznacza grupę metylową; lub w którym R3 i R4 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-2) lub (a-5), w którym jeden lub dwa atomy wodoru niezaleznie mogą być zastąpione przez atom chlorowca, grupę C— alkilową, grupę C — alkiloksylową grupę arylo C— alkilową, grupę trifluorometylową grupę aminową lub grupę hydroksylową lub w którym dwa geminaiae atomy wodoru są zastąpione przez grupę arylo C— eikiiinenową; lub R3 i R4 razem tworzą nwuwartościowζ rodnik o wzorze (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) lub (a-14), w którym jeden lub, gdzie to możliwe, dwa lub trzy atomy wodoru są zastąpione przez grupę C 1-6 alkilową; lub D oznacza rodnik o wzorze (b), w którym R5 i r3 oznaczają grupę metylową; lub D oznacza rodnik o wzorze (c), w którym R7 oznacza atom wodoru; lub D oznacza rodnik o wzorze (d), w którym r8 oznacza atom wodoru; lub D oznacza rodnik o wzorze (e), w którym R9 oznacza grupę arylową połączoną z Alk w pozycji 4 ugrupowania piperynζaowego; lub D oznacza rodnik o wzorze (f), w którym X oznacza S i R^ oznacza atom wodoru; lub D oznacza rodnik o wzorze (g), w którym X oznacza S i Rn oznacza grupę metylową.
Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w których n oznacza 1, r1 oznacza atom wodoru i D oznacza rodnik o wzorze (a), w którym r3 i R4 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze (a-2) lub (a-5), w którym jeden lub dwa atomy wodoru niezależnie mogą być zastąpione przez atom chlorowca, grupę metylową grupę metoksylową grupę αrζlomerζiową grupę rrifluorometζiową grupę aminową lub grupę hydroksylową lub w którym dwa gemiaalae atomy wodoru są zastąpione przez grupę erζlomerζienową lub r3 i R4
189 549 razem tworzą dwuwαrtoeciomy rodnik o wzorze (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) lub (a-l4), w którym jeden łub, gdzie to możliwe, dwa lub trzy atomy wodoru są zastąpione przez grupę metylową.
Najkorzystniejsze związki to:
- [2- [3,4-dihydrobenpofUro [3,2-c]pirydyno-2( 1 H)-ylo | ety lo ] -2-metylo-4H-pirydo [ 1,2-a]pirymidyn-4-on;
6- [ [3,4-dihydrobenkofuro [3,2-c]pirydyno-2( 1 H)-ylo] etylo] -7-metylo-5H-t.iap.r)lr) [3,2-a|pi rymidyn-5-on;
6-[[3,4-dihydroben:kofuro[3,2-c]pirydyno-2(1H)-ylo]etylo]-3,7-dimetylo-5H-tiepolo[3,2-a]-pirymidyn-5-on;
- [2- [3,4-dihydrobenpofUro [3,2-c] pirydyno-2( 1 H)-ylo] etylo J -2,7-dimetylo-4H-^s^iryd.io [ 1,2-a] -pirymidyn-4-on; ich N-tlenki, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i postacie stereochemicznie izomeryczne.
Związki o wzorze (I) można ogólnie wytworzyć metodą tV-alkilowanie pochodnej 1,2,3,4-tetrαhydro-benkofurano[3,2-c]pirydyny o wzorze (II) odczynnikiem alkilującym o wzorze (III) według procedury opisanej w eP-A-0,037,265, eP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 i w EP-A-0,378,255.
(R ) „ N-alkilowanie
-► (I)
W związku pośrednim (III) W1 oznacza właściwą reaktywną grupę odszczepialną taką jak na przykład atom chlorowca, na przykład chloru, bromu lub jodu; grupę sulfonyloksylową, na przykład grupę metanosulfonyloksylową, grupę 4-metylobenzeno-sulfonyloksylową.
W tej i następujących reakcjach produkty reakcji można wydzielić ze środowiska reakcji i, jeśli trzeba, oczyścić dalej zgodnie z metodologiami ogólnie znanymi w technice takimi jak ekstrakcja, krystalizacja, rozcieranie i chromatografia.
Związki o wzorze (I), w którym D oznacza rodnik o wzorze (e), przedstawiane wzorem (I-e), można wytworzyć odbezpieczając N-zabezpieczony związek pośredni o wzorze (IV), w którym P oznacza grupę zabezpieczającą taką jak na przykład grupę C14 alkiloksykarbonylową, a następnie N-acylując powstały związek pośredni pochodną acylową o wzorze (V), w którym W2 oznacza właściwą reaktywną grupę odskckepielną taką jak na przykład atom chlorowca.
Związki o wzorze (I), w którym D oznacza rodnik o wzorze (f), przedstawiane wzorem (I-f), można wytworzyć N-alkilując aminę o wzorze (VI) związkiem pośrednim o wzorze (VII), w którym W3 oznacza właściwą reaktywną grupę odskckepialną taką jak na przykład atom chlorowca.
189 549
Związki o wzorze (I) można przekształcać w siebie nawzajem zgodnie ze znanymi w technice reakcjami przekształcania grup funkcyjnych.
Związki o wzorze (I) można również przekształcać w odpowiednie postacie A-tlenkowe następującymi znanymi w technice procedurami przekształcania azotu trójwartościowego w jego postać N-tlenkową. Tę reakcję N-utleniania można ogólnie wykonać poddając materiał wyjściowy o wzorze (I) reakcji z właściwym nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Właściwe nadtlenki nieorganiczne obejmują na przykład nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przykład nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; właściwe nadtlenki organiczne mogą obejmować nadkwasy takie jak na przykład kwas nadbenzoesowy lub kwas nadbenzoesowy podstawiony chlorowcem, np. kwas 3-chloronadbenzoesowy, kwasy nadalkanowe, na przykład kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilu, na przykład wodoronadtlenek tert-butylu. Przydatne rozpuszczalniki to na przykład woda, niższe alkanole, na przykład etanol i tym podobne, węglowodory, na przykład toluen, ketony, na przykład 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, na przykład dichlorometan, i mieszaniny takich rozpuszczalników.
Szereg związków pośrednich i materiałów wyjściowych jest dostępny w handlu lub są to znane związki, które można wytworzyć według metodologii znanych w technice.
Na przykład pewne związki pośrednie o wzorze (III) i ich otrzymywanie opisano w EP-A-0,037,265, EP-A-0,070,053, EP-A-0,196,132 i w EP-A-0,378,255.
Związki pośrednie o wzorze (II) można wytworzyć według procedur opisanych w: Cattanach C. i in. (J. Chem. Soc (C), 1971, str. 53-60); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1979 (9), str. 1178-1180); i Zakusov. V. i in. (Izobreteniya. 1992 (15), str. 247).
Konkretny szlak syntetyczny do wytwarzania związków pośrednie o wzorze (II) przedstawiono na schemacie 1.
Schemat 1
CHO (RJ
CHO (R )
OCH, etap a
OH etap b co2ch3
189 549
Etap a można przeprowadzić analogicznie do procedury opisanej w Tetrahedron (1981), 37, str. 979-982. Benzofurany uzyskane w etapie c były stosowane jako związki pośrednie w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,210,655. Następne etapy reakcji są analogiczne do procedur reakcji opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3,752,820.
Alternatywnie związki pośrednie o wzorze (II) można wytworzyć stosując etapy reakcji przedstawione na schemacie 2.
Etap a można przeprowadzić analogicznie do procedury opisanej w Heterocycles (1994), 39(1), str. 371-380. Etap b można przeprowadzić analogicznie do procedury opisanej w J. Med. Chem. (1986), 29(9), str. 1643-1650. Następne etapy reakcji można przeprowadzić analogicznie do opisanych w J. Heterocycl. Chem. (1979), 16, str. 1321.
Niektóre ze związków o wzorze (I) i niektóre związki pośrednie według niniejszego wynalazku zawierają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla. Czyste postacie stereochemicznie izomeryczne tych związków i tych związków pośrednich można otrzymać przez zastosowanie procedur znanych w technice. Na przykład diastereoizomery można oddzielić sposobami fizycznymi takimi jak wybiórcza krystalizacja lub technikami chromatograficznymi, na przykład rozdział przeciwprądowy, chromatografia cieczowa, i podobnymi sposobami. Enancjomery można otrzymać z mieszanin racemicznych najpierw przekształcając mieszaniny racemiczne przydatnymi środkami rozdzielającymi takimi jak na przykład kwasy chiralne, w mieszaniny soli lub związków diastereomerycznych; następnie rozdzielając fizycznie te mieszaniny soli lub związków diastereomerycznych metodą na przykład wybiórczej krystalizacji lub technikami chromatograficznymi, na przykład chromatografią cieczową i sposobami podobnymi; a na koniec przekształcając te rozdzielone sole lub związki diastereomeryczne w odpowiednie enancjomery.
Czyste postacie stereochemicznie izomeryczne związków o wzorze (I) można również otrzymać z czystych postaci stereochemicznie izomerycznych właściwych związków pośrednich i materiałów wyjściowych, pod warunkiem, ze następujące reakcje zachodzą stereospecyficznie. Czyste i mieszane postacie stereochemicznie izomeryczne związków o wzorze (I) mają być objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze (I), ich N-tlenki, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i postacie stereochemicznie izomeryczne blokują presynaptyczne receptory α2 ośrodkowych neuronów noradrenergicznych, zwiększając tak uwalnianie noradrenaliny. Blokowanie tych receptorów stłumi lub zniesie rozmaitość objawów związanych z niedoborem noradrenaliny w ośrodkowym lub obwodowym układzie nerwowym. Wskazania terapeutyczne do stosowania niniejszych związków to depresja, zaburzenia poznawcze, choroba Parkinsona, cukrzyca, zaburzenie czynności płciowych i impotencja oraz podwyższone ciśnienie śródoczne.
Wykazano również, ze blokowanie receptorów α2 w ośrodkowym układzie nerwowym wzmaga uwalnianie serotoniny, co może przyczyniać się do działania leczniczego w depresji (Maura i in., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 345: 410-416).
189 549
Wykazano również, ze blokowanie receptorów α2 niniejszymi związkami indukuje wzrost pozakomórkowego DO PAC (kwasu 3,4-dihydrofenylooctowego), który jest metabolitem dopaminy i noradrenaliny.
Wobec przydatności przedmiotowych związków w leczeniu chorób związanych z niedoborem noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym, w szczególności depresji i choroby Parkinsona, znajdują one zastosowanie w sposobie leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na takie choroby, w szczególności depresję i chorobę Parkinsona, przy czym sposób ten obejmuje podawanie ustrojowe terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej.
Niniejsze związki są również potencjalnie przydatne w leczeniu choroby Alzheimera i otępienia, ponieważ wiadomo, że antagoniści α2 sprzyjają uwalnianiu acetylocholiny (Tellez i in. 1997, J. Neurochem. 68:778-785).
W ogólności rozważa się, że terapeutycznie skuteczna ilość dzienna mogłaby wynosić od około 0,01 mg/kg do około 4 mg/kg wagi ciała.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również związki o wzorze (I) jak zdefiniowano powyżej do stosowania jako lek. Następnie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia depresji lub choroby Parkinsona.
Badania przekazywania sygnału receptora ex vivo jak również in vitro oraz wiązania receptora, i zdolność do odwracania wywoływanego przez klonidynę zmniejszenia stymulowanego elektrycznie uwalniania noradrenaliny z kory mózgowej królika można zastosować do oceny antagonizmu adrenergicznego niniejszych związków wobec receptora α.2. Jako wskaźniki blokady adrenergicznej ośrodkowego receptora α2 in vivo można zastosować odwrócenie utraty odruchu postawy obserwowane u szczurów po dożylnym wstrzyknięciu ksylazyny i hamowanie drżenia wywoływanego przez rezerpinę u szczurów.
W teście dominacji społecznej, w którym szczury muszą konkurować o picie roztworu sacharozy, związki według niniejszego wynalazku były zdolne do zwiększenia zachowania konkurencyjnego szczurów uległych.
Niniejsze związki wykazują również działanie na jelita; odwracają one przeciwbiegunkowe działanie klonidyny i pobudzają wydalanie kału u nie głodzonych szczurów. U psów są zdolne do przyspieszenia początku biegunki wywołanej przez MgSO4 i w teście opróżniania żołądka u psów wykazują zdolność do odwracania zwłoki w opróżnianiu żołądka wywoływanej przez antagonistę α.2 lidamidynę. Niniejsze związki są więc również przydatne do leczenia chorób związanych z zaburzoną enterokinezją.
Związki według niniejszego wynalazku mają również zdolność do gwałtownego wnikania do ośrodkowego układu nerwowego.
W celach podawania przedmiotowe związki można komponować jako rozmaite kompozycje farmaceutyczne zawierające farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i, jako składnik aktywny, terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I). Dla przygotowania kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku ilość skuteczną poszczególnego związku, jako składnik aktywny w postaci soli addycyjnej lub w postaci wolnego kwasu lub zasady, łączy się mieszając dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który może przyjmować szeroką rozmaitość postaci zależnie od postaci preparatu pożądanej do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne są korzystnie w jednostkowej postaci dawkowania przydatnej korzystnie do podawania doustnie, przezskórnie, lub metodą wstrzyknięcia pozajelitowe. Na przykład przy wytwarzaniu kompozycji w doustnej postaci dawkowania można stosować dowolne zwykłe ośrodki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne w przypadku preparatów ciekłych doustnych takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; albo nośniki stałe takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki powodujące rozpad i tym podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na ich łatwość podawania, tabletki i kapsułki przedstawiają najkorzystniejszą doustną postać dawkowania, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. Nośnik do kompozycji pozajelitowych będzie zazwyczaj zawierać jałową wodę, co najmniej w dużej części, aczkolwiek mogą być zawarte inne składniki, na przykład dla ułatwienia rozpuszczalności. Na przykład można wytworzyć roztwory do
189 549 wstrzykiwania, w których nośnik obejmuje roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworu soli i roztworu glukozy. Roztwory do wstrzykiwania zawierające związki o wzorze )I) do przedłużonego działania można komponować w oleju. Olejami właściwymi do tego celu są na przykład olej arachidowy, olej sezamowy, olej bawełniany, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry glicerolowe długołańcuchowych kwasów tłuszczowych oraz mieszaniny tych i innych olejów. Można również wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, w którym to przypadku można wykorzystywać właściwe nośniki ciekłe, środki zawieszające i tym podobne. W kompozycjach przydatnych do podawania przezskórnego nośnik ewentualnie zawiera środek wzmagający wnikanie i/lub przydatny środek zwilzający, ewentualnie połączony z przydanymi dodatkami dowolnej natury w mniejszych udziałach, które to dodatki nie powodują żadnego znaczącego szkodliwego działania na skórę. Te dodatki mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne do wytwarzania pożądanych kompozycji. Te kompozycje można podawać na różne sposoby, na przykład jako plaster przezskómy, jako środek do podawania punktowego lub jako maść. Sole addycyjne )I), dzięki swojej rozpuszczalności w wodzie zwiększonej w porównaniu z odpowiednią postacią wolnej zasady lub wolnego kwasu, są oczywiście bardziej przydatne do wytwarzania kompozycji wodnych.
Szczególnie korzystne jest tworzenie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania dla łatwego podawania i jednorodności dawkowania. Określenie jednostkowa postać dawkowania, jak stosowane w niniejszym opisie i zastrzeżeniach, odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek przydatnych jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera ustaloną ilość składnika aktywnego obliczoną do uzyskania pożądanego działania terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykłady takich jednostkowych postaci dawkowania to tabletki )w tym tabletki z rowkiem lub powleczone), kapsułki, pigułki, pakiety proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe i tym podobne, i oraz ich oddzielone wielokrotności.
Następujące przykłady mają obrazować niniejszy wynalazek.
Cześć doświadczalna
Poniżej „RT” oznacza temperaturę pokojową, „THF” oznacza tetrahydrofuran, „DMF” oznacza N,N-dimetyloformamid i „DIPE” oznacza eter diizopropylowy.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład Al
Mieszaninę chlorowodorku O-fenylohydroksyloaminy )i:i) )0,625 mol) i chlorowodorku 4, 4-piperydynodiolu )i:i) )0,682 mol) w 2-propanolu )6i5 ml) mieszano w temperaturze 20°C. HCi )353 ml) dodano kroplami w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną łagodnie ogrzewano do temperatury wrzenia. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono, przemyto DIPE i osuszono. Tę frakcję krystalizowano z wody )i60o ml). Pożądany związek zostawiono do wykrystalizowania mieszając. Osad odsączono, przemyto 2-propanolem i DIPE, następnie osuszono, uzyskując 84 g )64%) chlorowodorku i,2,3,4-tetrahydrobenzo-furo[3,2-c] pirydyny )i:i) {związek pośredni i).
Przykład A2 l,4-Dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan )0,i2 mol) dodano kroplami do mieszaniny chlorowodorku O-(4-fluorofenylo)-hydroksyloaminy )i:i) )0,i mol) w mieszaninie HCi i i,i-oksybisetanu )i50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, a następnie ochłodzono. Osad odsączono i osuszono, następnie rekrystalizowano z wody, uzyskując iO g )43,9%) chlorowodorku i,2,3,4-tetrahydro-8-fluorobenzofuro[3,2-c]pirydyny )związek pośredni 2; t.t. > 300°C).
Przykład A3
a) l,2,3,4-Tetrahydro-2-metylo-6-nitrobenzofuro[3,2-c]pirydynę (0,0224 mol) wytworzoną zgodnie z procedurą opisaną w J. Chem. Soc. )C), i97i, str. 53-60, rozpuszczono w i^-dichloroetanie )40 ml), i ochłodzono do 0°C. W tej temperaturze dodano kroplami chlorek (i-chloroetylo)acetylu )0,029 i mol). Zawiesinę mieszano i ogrzewano w temperaturze
189 549 wrzenia przez 2 godziny, 1,2-Dichloroetan odparowano. Mieszaninę rozpuszczono w metanolu, mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, następnie przesączono. Zarówno przesącz, jak i kryształy potraktowano 2N Na2CO- i tę mieszaninę ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przesączono, i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH-OH 90/10). Pożądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 1,5 g 1,2,3,4-tetrahydro-6-nitrobenzofuro[3,2-c]pirydyny (związek pośredni 4).
b) Mieszaninę 1,2,3,4-tetrahydro-2-metylo---nitrobenzo-fUro[3,2-c]pirydyny (0,0215 mol) i trietyloaminy (2 g) w THF (200 ml) uwodorniano jako katalizator stosując katalizator 10% palladu na węglu drzewnym (2 g) w obecności 4% tiofenu (2 ml). Po pochłonięciu H2 (3 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano, uzyskując 4,2 g 1,2,3,4-tetrahydro-6-amino-2-metylobenzofuro[3,2-c]pirydyny (związek pośredni 7).
c) Mieszaninę związku pośredniego (7) (0,0100 mol) w HC1 (2 ml) diazowano w temperaturze -5°C stosując NaNCh (0,0105 mol) w wodzie (1,2 ml), w ciągu 30 minut. Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze -5°C. Mieszaninę CuCl (0,010 mol) w HC1 (10,6 ml) dodawano w ciągu 10 minut. Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze 80°C, następnie ochłodzono do 20°C. Po rozcieńczeniu wodą dodano w nadmiarze 40% roztwór K2CO3, i tę mieszaninę ekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przesączono, i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 1,7 g (78%) 1,2,3,4-tetrahydro-6-chloro-2-metylobenzofuro[3,2-c]-pirydyny (związek pośredni 8).
Przykład A4
a) Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,03 mol), chloroacetonitrylu (0,04 mol), jodku potasu (0,1 g) i Na2CO- (5 g) w 4-metylo-2-pentanonie (180 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę przesączono na ciepło i przesącz odparowano.
Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: C^C^CH-OH/NH-l 95/5). Pożądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z DIPE/eteru naftowego 1/1. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 5,74 g (90%) 3,4-dihydrobenzofuro[ 3,2-c] pirydyno-2(1H)-acetonitrylu (związek pośredni 10; t.t. 78°C).
b) Mieszaninę związku pośredniego (10) (0,027 mol) w CH-OH/NH- (200 ml) uwodorniano na niklu Raney'a (2 g) jako katalizatorze w obecności 4% tiofenu (1 ml). Po pochłonięciu H2 (2 równoważniki), katalizator odsączono na dikalicie i przesącz odparowano, uzyskując 5 g 885,6%) 1,2,3,4-tctrahydro-2-(aminoe'^ylo)ben/.oluro[3,2-c|piiydyny (związek pośredni 12).
Przykład Aa) Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,03 mol), (5-chloropentylolkarbaminianu etylu (0,04 mol), jodku potasu (0,1 g) i Na2CO3 (5,7 g) w toluenie (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, mieszano w wodzie (200 ml), i warstwy rozdzielono. Fazę organiczną odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH-OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpus/c/alnik, uzyskując 7 g [--(3,4-dihydrobenzofuro-(3,2-c]pirydyno-2(1H)ylo)pentylo]-karbaminianu etylu (związek pośredni 15).
b) Mieszaninę związku pośredniego (15) (0,021 mol) i wodorotlenku potasu (12 g) w 2-propanolu (120 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy CH2CI2 i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 4 g 3,4-dihydrobenzo-furo[3,2-c]pirydyno-2(1H)-pentanaminy (związek pośredni 16).
Przykład a6
a) Mieszaninz 3-hyd-oksdmetylopiperydyny (0,6 mol) i M^CO; (130 g) w CHCls (600 ml) i wodzie (600 ml) mieszano w temperaturze 10°C. Dodano kroplami ckloromrówczan etylu (115 g) (utrzymywano temperaturę 10°C). Mieszaninę mieszano aż temperatura osiągnęła temperaturę pokojową i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Dodano wodę (500 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przesączono i odparowano ro/yus/c/alhle, uzyskując 110 g (98%) (±)-3-(hodroksometylo)-1-piyerodohrear-boesolahu etylu (związek pośredni 17).
189 549
Roztwór chlorku metylofenylosulfonylu (0,79 mol) w pirydynie (200 ml) dodano kroplami do roztworu związku pośredniego (17) (0,4 mol) w pirydynie (150 ml) mieszanego w temperaturze 10°C. Mieszaninę mieszano aż temperatura osiągnęła temperaturę pokojową i mieszaninę reakcyjną mieszano pir^^t^^, noc. Przy ciągłym mieszaniu tę mieszaninę wylano do wody (1000 ml) i ekstrahowano ketonem metylowoizobutylowym. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny eteru diizopropylowego i eteru naftowego. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 96 g (70,3%) (±)-3-[[[(4-metylofenylo)sulfonylo]-oksy]metylo]-1-piperydynokarboksylanu etylu (związek pośredni 18).
Mieszaninę związku pośredniego (18) (0,0088 mol), wolnej zasady związku pośredniego (1) (0,0080 mol) i Na2CO3 (0,016 mol) w DMF (25 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość podzielono pomiędzy CH2CI2 i 50% wodny roztwór NaCl. Warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano trzy razy CH2CI2. Połączone warstwy organiczne osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na zelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 1,5 g (55%) 4-|[3,4-dihydiObenzofuro[3.2-c|pimiyno-2(IH)-yloJmetyl°]-1-piperydy-nokaboksylanu etylu (związek pośredni 19).
Następujące związki pośrednie w tabelach 1 i 2 wytworzono analogicznie do jednego z powyższych przykładów.
Tabela 1 n
HN
Numer związku pośredniego Numer przykładu R1 Dane fizyczne
1 Al H HC1 (1:1)
2 A2 8-F 1. 1 >300°C; HC1 (1:1)
3 A2 8-CH3 HC1 (1.1)
4 A3a 6-NO2 -
5 A3a 6-C1 -
6 A3a 8-CI -
Tabela 2 .0. R
C©3
D-(CH2)n
189 549
Numer związku pośredniego Numer przykładu R m D
7 A3b 6-NH2 1 H
8 A3c 6-C1 1 H
9 A3c 8-C1 1 H
10 A4a H 1 CN
11 A4b H 3 CN
12 A4b H 2 NH2
13 A4b H 4 NH2
14 A4b H 3 NH2
15 A5a H 5 CHO-iC 0!;-\!i-
16 A5b H 5 NH2
B. Wytwarzanie związków końcowych
Przykład B1
a) Mieszaninę 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu (0,0050 mol) wytworzonego według procedur opisanych w EP 0,070,053, wolnej zasady związku pośredniego (1) (0,0040 mol), Na2CO3 (0,008 mol) i jodku potasu (0,0040 mol) w 4-metylo-2-pentanonie (8 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Dodano 50% wodny roztwór NaCl i CH2C12.
Fazy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie Ci hCK Połączone warstwy organiczne osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej rzutowej na zelu krzemionkowym (eluent: C2H5OH/CH2C12 5/95). Pożądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto i nadźwiękowiano pod DIPE, następnie odsączono i osuszono, uzyskując 0,9 g (63%) 3 - [2- [3,4-dihydrobenzofuro [3,2-c]pirydyno-2( 1 H)-ylo ] etylo] -2-metylo-4H-pirydo[ 1,2-a]pirymidyn-4-onu (związek 3; 1.1. 186,2°C).
b) 6-[[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pnydyno-2(1H)-ylo]-etylo]-3,7-dimetylo-5H-tiazolo[3,2-a]-pirymidyn-5-on (związek 5) wytworzono analogicznie do procedury opisanej w przykładzie B1a, ale do mieszaniny reakcyjnej nie dodano jodku potasu.
c) Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,015 mol) i trietyloaminy (4 g) w 4-metylo-2-pentanonie (150 ml) mieszano przez 5 minut. Dodano 9-metoksy-2-metylo-3-[2-[(metylosulfonylo)-oksy]etylo]-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-on (0,015 mol) wytworzony jak opisano w WO 95/14691, i powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę przesączono na ciepło i przesącz mieszano w wodzie (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono, i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z DIPE i małej ilości CH3CN. Produkt odsączono i osuszono. Tę frakcję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (eluent: CH2C2/C2H5OH 92/8). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z DIPE. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 0,6 g 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pirydyno-2(1H)-ylo] etylo]-9-metoksy-2-metylo-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyn-4-onu (związek 65; t.t 151°C.
Przykład B2
Mieszaninę związku pośredniego (12) (0,0116 mol), 2-chlorobenzotiazolu (0,0118 mol) i NaHCC>3 (2 g) w 2-etoksyetanolu (45 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i mieszając dodano wodę (45 ml). Ciało stałe odsączono na pompce, przemyto wodą, mieszano w DIPE, odsączono i osuszono. Tę frakcję rozpuszczono w małej ilości metanolu i mieszając i ogrzewając przekształcono w sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1). Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej mieszając, i powstały osad odsączono i osuszono, uzyskując 3,4 g (63%) (E)-2-butenodionianu
189 549
N-2-benzotiazolo-3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pirydyno-2(1H)-etanaminy (1:1) (związek 51; t.t. 210°C).
Przykład B3
Wodorotlenek potasu (0,088 mol) dodano do gorącego roztworu związku pośredniego (19) (0,0044 mol) w 2-propanolu (50 ml) i powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i CH2CI2. Warstwy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano trzy razy CH2CI2. Połączone fazy organiczne osuszono, przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH^Cb/RCOH/NHs) 95/5). Pożądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w CHCI3 (15 ml). Dodano trietyloaminę (0,726 g). Dodano chlorek 4-metylobenzoilu (0,0075 mol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę. Dodano 50% wodny roztwór NaOH. Warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie CH2CI2. Połączone warstwy organiczne osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej rzutowej na zelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/ C2H5OH 97/3). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość osuszono, uzyskując 1,1 g (64%) 4-[(3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pirydyno-2(lH)-ylo)metylo]-1-(4-metylobenzoilo)piperydyny (związek 58: t.t. 140, 3°C).
Przykład B4
Związek (3) (0,0083 mol) rozpuszczono we wrzącym 2-propanolu (80 ml). Mieszaninę HC1 i 2-propanolu dodawano kroplami do mieszanego ciepłego roztworu, aż stał się kwaśny. Pożądany związek zostawiono do wykrystalizowania. Osad odsączono i osuszono, uzyskując 3,2 g dichlorowodorku 3-[2-(3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pirydyno-2(1H)-ylo)etylo]-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu (związek 43).
Następujące związki w tabelach 3 i 4 wytworzono analogicznie do jednego z powyższych przykładów.
Tabela 3
Nr zw. Nr prz. Rla Rlb R 2 -R3-R4- m Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7 8
1 Bla H H CH3 -S-CH=CH- 2 t.t. 166,5°C
2 Bla H H CH3 - (City) 4- 2 t.t. 218,1°C; kwas fumarowy (1:1)
3 Bla H H CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 t.t. 186,2°C
189 549 ciąg dalszy tabeli 3
1 2 3 4 5 6 7 8
4 Bla H H CH3 -CH=C(CH3)-0- 2 t.t. 215,7°>
kwas fumarowy (2:1)
5 Blb H H CH3 -S-CH=C(CH3)- 2 -
6 Blb H H CH3 -S-(CH2>2- 2 -
7 Bla H H CH3 -S-(CH2)3- 2 -
8 Bla H H CH3 -N(CH3)-C(CH3)=CH- 2 -
9 Bla H H CH3 -CH=CH-CH=CH- 3 -
10 Bla H H fenyl -(CH2)4- 2 -
11 Bla H H CH3 -C[ =CH->4F-C6H5)] - 2 (E)
(CH2>3-
12 Bla H H CH3 -C[ -CH2- >4F-C6H5> > - 2 -
(CH2)3-
13 Bla H H CH3 -CH(CH3)-(CH2)3- 2 -
14 Bla H H benzyl -CH=CH-CH=CH- 2 -
15 Bla H H CH3 -S-CH=CH- 3 -
16 Bla 8-F H CH3 -S-CH=CH- 2 t.t. 179,7°C
17 Bla 8-F H CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 t.t. 203,8°C
18 Bla 8-F H CH3 -(CH2)4- 2 t.t 133,4°C
19 Bla 8-CH3 H CH3 -S-CH=CH- 2 -
20 Bla 8-CH3 H CH3 -CH=CH—CH=CH- 2 -
21 Bla 8-NO2 H CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
22 Bla 6-NO2 H CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
23 Bla 6-Cl H CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
24 Bla 8-Cl H CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
25 Bla H H CH3 -CH(CH3)-(CH2)3- 2 kwas fumarowy (1:1)
26 Blb H H CH3 -CH=CH-CH=CH- 3 kwas fumarowy (1:1)
27 Bla H H CH3 -S-CH=CH- 3 kwas fumarowy (1:1)
28 Blb H H CH3 -S- (CH2) 3- 2 kwas fumarowy (1:1)
29 Bla H H benzyl -CH=CH-CH=CH- 2 kwas fumarowy (1:1)
30 Blb H H CH3 -N (CH3)-C(CH3)=CH- 2 kwas fumarowy (1:1)
31 Bla H H CH3 -CH=CH-C(Br)=CH- 2 t.t 216°C
32 Bla H H CH3 -CH=CH-C(Cl)=CH- 2 t.t. 211°C 33
33 Bla H H CH3 -C(CH3)=CH-CH=CH- 2 kwas fumarowy (1:1)
34 Bla H H CH3 -CH=CH-C(CH3)=CH- 2 -
35 Blb H H ch3 -C(OH)=CH-CH=CH- 2 t.t. 200°C
36 Bla H H CH3 -CH=C(CH3)-CH=CH- 2 -
37 Bla H H CH3 -CH=C(CH3)-CH=C(CH3)- 2 kwas fumarowy (1:1)
38 Blb H H CH3 -C(Cl)=CH-C(CF3)=CH- 2 t.t. 205°C
189 549 ciąg dalszy tabeli 3
1 2 3 4 5 6 7 8
39 Bla H H CH3 -CH=CH-CH=C(CH3)- 2 -
40 Bla H H CH3 -C(Cl)=CH-C(Cl)-CH- 2 t.t. 215°C
41 Bla H H CH3 -C (NH2)=CH-CH=CH- 2 -
42 Blb H H CH3 -CH=CH-C(I)=CH- 2 t.t. 210°C
43 B4 H H CH, -CH=CH-CH=CH- 2 HC1 (1:2)
44 B4 H H CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 kwas fumarowy (2:1)
45 B4 H H CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 kwas cytrynowy
(1:1)
46 B4 H H CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 butenodionian (1:1)
47 B4 H H CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 kwas maleinowy
(1:1)
65 Blc H H CH3 -C(OCH3)=CH-CH=CH- 2 t.t. 151°C
66 B4 H H CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 kwas jabłkowy
67 Bla 6-OCH3 7-OCH3 CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 -
Tabela 4
N—/
D- (CH,
Nr ZW. Nr prz. n D- Dane fizyczne
1 2 3 4 5
48 B2 5 (2-benzotia2olilo)-NH- t.t. 207°C; kwas fumarowy (1:1)
49 B2 3 (2-benzotiazolilo)-NH- t.t. 150’C
50 B2 4 (2-benzotiazolilo)-NH- t.t. 124°C
51 B2 2 (2-benzotiazolilo)-NH- t.t. 210eC; kwas fumarowy (1:1)
52 53 54 Bla Bla Bla 2 3 2-okso-2,3-dihydro-lH-benzimidazolil 2-okso-2,3-dihydro-lH-benzimidazolil α>· \ kwas fumarowy (1:1)
189 549 ciąg dalszy tabeli 4
B3
B3
Bla
Bla
Bla
Bla
Bla
Bla
1—[ (4-metylofenylo)karbonylo] -3-piperydynyl
1—[ (4-metylofenylo)karbonylo] -4-piperydynyl
t.t. 201,9°C;
HCl (1:1)
t.t. 140,3’C kwas fumarowy (1:1)
VH3
O
2(3H)benzoksazolon-3-yl
H
189 549
Tabela - poddaje zarówno doświadczalne (nagłówek kolumnu „Exp”) i teoretyczne (nagłówek kolumny „The”) wartości ahalizo pierwiastkowej węgla, wodoru i azotu dla związków wotwor/rhock w części doświadczalnej powyżej.
Tabela 5
Nr zw. C H N
The Exp The Exp zw. The
1 2 3 4 5 6 7
1 65,7 65,3 5,2 5,2 11,5 11,3
2 65,1 64,7 6,1 6,0 8,8 8,7
3 73,5 72,5 5,9 5,9 11,7 11,4
4 65, 6 65,5 5,5 5,6 10,0 10,0
5 66,5 66,2 5,6 5,3 11,1 11,2
6 65,4 65,4 5,8 5,7 11,4 11,5
10 76, 9 76,1 5,5 5,2 10,0 9,8
21 65,3 64,1 5,0 4,6 13,9 13,3
22 65,3 64,8 5,0 4,8 13,9 13,5
23 67,1 66,0 5,1 5,0 10,7 10,5
25 65,7 65,5 6,3 6,4 8,5 8,4
27 60,6 60,5 5,1 5,0 8,5 8,1
28 60,4 60,0 5,5 5,5 8,5 8,3
29 69,7 69,5 5,3 5,3 7,6 7,5
30 63,4 63,2 5,7 6,0 11,4 11,0
31 60,3 59,8 4,6 4,6 9,6 9,-
32 67,1 65,7 5,1 5,0 10,7 10,4
33 66,- 66,4 5,6 5,5 8,6 8,5
34 74,0 72,6 6,2 6,3 11,3 11,3
35 70,4 69,6 5,6 5,7 11,2 11,0
38 59,8 59,8 4,2 4,1 9,1 9,0
39 74,0 73,5 6,2 6,1 11,3 11,1
40 61,7 61,1 4,5 4,4 9,8 9,8
41 70,6 43,6 5,9 3,4 15,0 29,4
42 54,5 -3,6 4,2 4,0 8,7 8.2
43 61,1 60,8 5,4 5,3 9,7 9,6
44 69,1 68,6 5,6 5,6 10,1 10,0
45 61,0 60,8 5,3 5,3 7,6 7,4
189 549
Ciąg dalszy tabeli 5
1 2 3 4 5 6 7
46 65,4 65,1 5,7 5,8 8,8 8,7
47 65,7 65,7 5,3 5,2 8,8 8,6
65 70,9 70,6 6,0 5,8 10,8 10,9
66 63,3 61,2 5,5 5,4 8,5 7,9
48 63,9 63,7 5,8 5,7 8,3 8,4
49 69,4 68,7 5,8 5,7 11,6 11,4
51 61,9 62,3 5,0 5,0 9,0 8,9
52 64,8 64,5 5,4 5,4 9,1 8,8
55 59,4 59,3 5,6 5.6 8,7 8,6
57 79,7 70,8 6,9 7,0 6,6 6,6
58 77,3 76,7 7,3 7,2 7,2 7,0
59 58,2 57,5 5,1 4,7 14,1 14,0
60 72,4 72,2 5,8 5,7 8,0 7,8
62 69,4 69,4 5,1 4,9 10,1 10,3
C. Przykłady farmakologiczne
Przykład Cl: Powinowactwo wiązania in vitro do receptorów α2
Oddziaływanie związków o wzorze (I) z receptorami α oceniano w doświadczeniach wiązania radioligandów in vitro.
W ogólności, niskie stężenie radioligandu o wysokim powinowactwie wiązania do poszczególnego receptora inkubuje się z próbką preparatu tkanki wzbogaconego w poszczególny receptor lub z preparatem komórek, w których zachodzi ekspresja sklonowanych receptorów ludzkich w środowisku zbuforowanym. Podczas inkubacji radioligand wiąże się do receptora. Kiedy osiągana jest równowaga wiązania, to radioaktywność związaną z receptorem oddziela się od radioaktywności nie związanej, i zlicza się radioaktywność związaną z receptorem. Oddziaływanie związków testowych z receptorem ocenia się w doświadczeniach wiązania konkurencyjnego. Rozmaite stężenia związku testowego dodaje się do inkubowanej mieszaniny zawierającej preparat receptora i radioligand. Wiązanie radioligandu będzie zahamowane przez związek testowy w proporcji do jego powinowactwa wiązania i jego stężenia.
Radioligand stosowany do wiązania receptora α?Λ to -3H-rauwolscy°na, a stosowany preparat receptora to komórka jajnika chomika chińskiego (CHO), w której następuje ekspresja sklonowanych ludzkich receptorów αA Związki o numerach 1 do 8, 10, 13 do 15, 17, 18, 23 do 25, 27 do 3 1, 33, 34, 36 do 38, 48, 49, 52, 53, 5 5, 56, 60, 62, 63, 65 i 66 dawały hamowanie równe wi ęcej niż 50% przy stężeni u te stowym równym 10'8 Ml lub mniej; zw^zk i o numaraeh 9, 11, 12, 16, 19, 20, 22, 26, 35, 41, 44, 51, 57, :58, 559 8 64 dawały hamowanio równe więc e9 ni1 50% prz^ s tężeniu testowym leżącym pomiędzy5 10'6 Mi 10’y M, a inne zwózki dawały hamowanie; równe mni ej niż 50% przy stężeniu testowym równy™ 106 M.
Radiol^and stosowamy do wiązania receptora α2β to 3H-uauwalscuna, a stosowany preparat receptora to komórka CHO, w której zachodzi ekspresja sklonowanych ludzkich receptorów aB. Związki o numerach 1 dw 8, 10, 13 do 15, 23, 25 do 28, 3a, 31, 3c, 34, 38 do 4-0, 48 do 50, 52, 53, 55, 56, 62, 63 i 66 dawały hamowanie równe więcej niż 50% przy stężeniu testowym równym 106 M ,ub m niej; związki o numerach 9, 11; 12, 16 do 19, 24, 29, 35 do 37,
189 549
4i, 44, 49, 5i, 54, 57 do 6i, 64 i 65 dawały hamowanie równe więcej niż 50% przy stężeniu testowym lezącym pomiędzy W6 M i i0'8 M, a inne związki dawały hamowanie równe mniej niż 50% przy stężeniu testowym równym iO’”M.
Radioligand stosowany do ac receptor powinowactwa wiązania to 3H-rauwolscyna, a stosowany preparat receptora to komórka CHO, w której zachodzi ekspresja sklonowanych ludzkich receptorów a-^c- Związki o numerach i do 6, 8, iO, i3, i4, 23, 25, 27 do 3i, 33, 34, 36 do 40, 48, 50, 52, 53, 55, 58, 62, 63, 65 i 66 dawały hamowanie równe więcej niż 50% przy stężeniu testowym równym iO'8 M lub mniej; związki o numerach 7, 9, ii, i2, i5 do i9, 22, 24, 26, 35, 4i, 44, 49, 5i, 56, 57, 59 do 6i i 64 dawały hamowanie równe więcej niż 50% przy stężeniu testowym leżącym pomiędzy iO'6 M i i0'8 M, a inne związki dawały hamowanie równe mniej niż 50% przy stężeniu testowym równym i0‘6 M
Przykład C2: Wywołana przez ksylazynę utrata odruchu postawy u szczurów
Ten test opiera się na fakcie, ze ośrodkowo działający antagoniści receptora adrenergicznego 0,2 odwracają utratę odruchu postawy wywoływaną przez dożylne wstrzyknięcie agonisty 0-2 ksylazyny. Na jedną godzinę przed wstrzyknięciem ksylazyny )i5 mg/kg, dożylnie), samce szczurów )200-250 g) potraktowano związkiem testowym (doust2ie )p.o.) lub podskórnie )s.c.)) albo rozpuszczalnikiem. U szczurów potraktowanych rozpuszczalnikiem wywołaną przez ksylazynę utratę odruchu postawy rejestrowano do i 20 minut po wstrzyknięciu. Kryterium stosowanym dla aktywnego związku testowego była nieobecność utraty odruchu postawy. Najniższa dawka aktywna )LAD) związków testowych dla antagonizmu ksylazyny jest zdefiniowana jako najniższa testowana dawka, przy której co najmniej 66% testowanych zwierząt nie wykazywało utraty odruchu postawy. Tabela 6 podaje wyniki testów dla niniejszych związków.
Tabela 6
Nr związku Droga podania LAD w mg/ kg
i 2 3
i s.c. 0,63
2 p.o. i,25
3 s.c. 0,08
3 p.o 0,3i
4 p.o. i,25
5 s.c. 0,63
6 s.c. 0,63
io s c i0,00
i6 p.o i0,00
i7 s.c. io,oo
i7 P 0. io,oo
i8 s.c io,oo
i9 s c io,oo
22 p.o i0,00
23 s.c. 2,50
189 549
Ciąg dalszy tabeli 6
1 2 3
24 p^. 10,00
25 p.o. 10,00
26 s.c. 10,00
27 s.c. 10,00
28 s c. 0,63
29 s c. 10,00
32 s c. 0,04
33 s.c. 10,00
34 s.c. 0,16
35 s.c. 10,00
36 s c. 0,63
37 s c 10,00
38 po 10,00
39 s.c 0,63
40 p° 10,00
48 s.c 10,00
49 s c. 10,00
50 s.c 10,00
51 s c 10,00
52 s c 10,00
-5 p-o 10,00
-7 po. 10,00
-8 p.o. 2,-0
59 s.c 10,00
60 p^ 10,00
62 po. 10,00
65 s c. 0,63
30 s c 2,-0
31 s c 0,16
66 s c 0,63
D. Przykłady kompozycji
Określenie „składnik aktywny” (A.I.) stosowane w obrębie niniejszoch przykładów odnosi się do związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub jego stereochemicznie izomerycznej postaci.
189 549
Przykład Dl; Kapsułki g A.I., 6 g laurylosiarczanu sodu, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu, i 1,2 g stearynianu magnezu energicznie miesza się razem. Następnie powstałą mieszaniną napełnia się 1000 przydatnych kapsułek z utwardzonej żelatyny, przy czym każda zawiera 20 mg A.I.
Przykład D2: Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi miesza się dobrze, a następnie zwilża roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszanina proszku przesiewa się, suszy i przesiewa ponownie. Następnie dodaje się 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość miesza się dobrze i sprasowuje w tabletki, otrzymując 10000 tabletek, przy czym każda zawiera 10 mg składnika aktywnego.
Powłoka
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml etanolu skażonego dodaje się roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodaje się 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego topi się i rozpuszcza w 75 ml dichlorometanu Ten ostatni roztwór dodaje się do poprzedniego, a następnie dodaje się 2,5 g oktadekanianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość homogenizuje się. Tak otrzymaną mieszaniną powleka się rdzenie tabletek w aparaturze do powlekania.
Przykład D3: Roztwór doustny gramów 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 gram 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 4 1 wrzącej wody oczyszczonej. W 3 1 tego roztworu rozpuszczono najpierw 0 gramów kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego, a następnie 20 gramów A.I. Ten ostatni roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu oraz 12 1 1,2,3-propanotriolu 1 dodano do tego 3 1 70% roztworu sorbitolu. 40 gramów sacharyny sodowej rozpuszczono w 0,5 1 wody i dodano 2 ml esencji porzeczkowej i 2 ml agrestowej. Ten ostatni roztwór połączono z poprzednim, dodano wodę q. s. do objętości 20 1 otrzymując roztwór doustny zawierający 5 mg składnika aktywnego na łyżeczkę (5 ml). Powstałym roztworem napełniono przydatne pojemniki.
Przykład D4: Roztwór do wstrzykiwania
1,8 gramów 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 grama 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 1 wrzącej wody do zastrzyków. Po ochłodzeniu do około 50°C dodano mieszając 4 gramy kwasu mlekowego, 0,05 grama glikolu propylenowego i 4 gramy A.I. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do zastrzyków q. s. do 1 1, otrzymując roztwór zawierający 4 mg/ml A.I. Roztwór wyjałowiono metodą sączenia i napełniono nim jałowe pojemniki.
189 549
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna ],2,3,4-tetrahydro-benzOfuro[3,2-c]pirydyny o wzorze (I) (R1) zN
    D—Alk' (I) jej postać N-tlenkowa, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemicznie izomeryczna postać, w którym to wzorze:
    każde R 1 niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę Ci_6 alkilową, grupę nitrową, grupę hydroksylową lub grupę Ci- alkiloksylową;
    Alk oznacza grupę Ci_6 alkanodiylową; n oznacza 1 lub 2;
    D oznacza grupę 1- lub 2-benzimidazolilową, grupę 2(3H)-benzoksazo]on-3-y]ową lub rodnik o wzorze (a) (b) 'Ν' li
    R
    O (d) (c)
    O
    9 II , -C—N •N- Vs mr(e) (f) (g) gdzie . η każde X niezależnie oznacza O, S lub NR ;
  2. 2 77
    R oznacza atom wodoru, grupę C].* alkilową, grupę arylową lub grupę arylo Ci_6 alkilową;
    R 3 oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową, grupę C|-6 alkiloksylową, grupę C1-6 alkilotiolową, grupę aminową albo grupę mono- lub di(C 1-6 alkilo)aminową;
    każde z R*, R5, R6, R7, R, R*0, Rh i R12 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę
    C-6 alkilową;
    189 549
    R9 oznacza atom wodoru, grupę C-6 alkilową lub grupę arylową; albo
    R3 i R4 wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik -R-R4- o wzorze
    -CH2-CH2-CH2-CH-CH-CH;,-CH2-CH=CH-CH=CH-CH=CH(a-1);
    (a-3);
    (a-4)lub (a-5);
    w którym jeden lub dwa atomy wodoru rodników )a-1) do )a-5) niezależnie mogą być zastąpione przez atom chlorowca, grupę Ci- alkilową, grupę arylo Ci-6 alkilową, grupę trifluorometylową, grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę Ci-6 alkiloksylową lub grupę Ci-io alkilokarbonyloksylową; lub gdzie to możliwe, dwa geminalne atomy wodoru mogą być zastąpione przez grupę Ci-6 alkilidenową lub grupę arylo Ci.6 alkilidenową; lub -R3-R4- może również oznaczać
    -S-CH2-CH2- (a-6;; -S-CH2-CH2-CH2- (a-7); -S-CH=CH- (a-8;; -NH-CH2-CH2- (a-9;; -NH-CH2-CH2-CH2- (a-io;; -NH-CH=CH- (a-ii); -NH-CH=N- (a-i2); -S-CH=N- (a-i3)lub -CH=CH-O- (a-i4;; w którym jeden lub, gdzie to możliwe, dwa lub trzy atomy wodoru w rodnikach )a-6) do
    (a-14) niezależnie mogą być zastąpione przez grupę Ci- alkilową lub grupę arylową; i grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą Ci- alkilową.
    2. Związek według zastrz. 1, w którym D oznacza grupę 1-benzimidazolilową; grupę 2)3H)-benzoksazolono-3-iłową, lub D oznacza rodnik o wzorze )a), w którym R3 oznacza grupę Ci- alkilotiolową i R4 oznacza grupę Ci- alkilową; lub w którym R3 i r4 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze )a-2) lub )a-5), w którym jeden lub dwa atomy wodoru rodników niezależnie mogą być zastąpione przez atom chlorowca, grupę Ci- alkilową, grupę Ci-6 alkiloksylową, grupę arylo Ci_6 alkilową, grupę trifluorometylową, grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę Ci- alkiloksylową lub grupę Cmo alkilokarbonyloksylową; lub gdzie to możliwe, dwa geminalne atomy wodoru mogą być zastąpione przez grupę Ci- alkilidenową lub grupę arylo Ci-6 alkilidenową; lub dwuwartościowy rodnik o wzorze )a-6), )a-7), )a-8), )a-ii) lub )a-i4), w którym jeden lub, gdzie to możliwe, dwa lub trzy atomy wodoru w rodnikach niezależnie mogą być zastąpione przez grupę Ci- alkilową lub grupę arylową; lub D oznacza rodnik o wzorze )b), w którym R5 i R6 oznaczają grupę Ci-6 alkilową; lub D oznacza rodnik o wzorze )b), w którym R5 i r6 oznaczają grupę Ci-6 alkilową; lub D oznacza rodnik o wzorze )c), w którym r7 oznacza atom wodoru; lub D oznacza rodnik o wzorze )d), w którym R8 oznacza atom wodoru lub grupę Ci- alkilową; lub D oznacza rodnik o wzorze )e), w którym R9 oznacza grupę arylową; lub D oznacza rodnik o wzorze )f), w którym X oznacza Si Ri° oznacza atom wodoru; lub D oznacza rodnik o wzorze )g), w którym X oznacza S i Rii oznacza grupę C i-6 alkilową.
  3. 3. Związek według zastrz. i lub 2, w którym n oznacza ii Ri oznacza atom wodoru, atom chloru, fluoru, grupę metylową lub grupę nitrową, lub w którym n oznacza 2 i R 1 oznacza grupę metoksylową.
  4. 4. Związek według zastrz. i, w którym Ri oznacza atom wodoru i D oznacza rodnik o wzorze )a), w którym R3 i r4 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze )a-2) lub )a-5), w którym jeden lub dwa atomy wodoru niezależnie mogą być zastąpione przez atom chlorowca, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę arylometylową, grupę trifluorometylową, grupę aminową lub grupę hydroksylową, lub gdzie dwa geminalne atomy wodoru są zastąpione przez grupę arylometylenową; lub R3 i R4 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze )a-6), )a-7), (a-8), )a-i i) lub )a-i4), w którym jeden lub, gdzie to możliwe, dwa lub trzy atomy wodoru są zastąpione przez grupę metylową.
    189 549
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest
    3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pirydyno-2(1H)-ylo]etylo]-2-metylo-4H-pirydo[ 1,2-a]pirymidyn-4-on;
  6. 6-[[3,4-dihydrobenzofuro [3,2-c]pirydyno-2( 111)-ylo'| ąylo)-7-inetYk)-5H4ia/o4o[3,2-ćt'lpirymidyn-5-on;
    6)-[|3,4-dnhYlrobenzOfuiO[3,2-clpirydyno-2(1H)-yk))etyio]-3.7-dimetylo-5H-tiazolo|3,2-a]-pirymidyn-5-on;
    3 - [2- [3,4-dihydrobenzofuro [3,2-c]pirydyno-2( 1 H)-ylo)etyloj-2,7-dimetylo-4H-pirydo [1,2-a]-pny midyn-4-on; jego N-tlenek, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub postać stereochemicznie izomeryczna.
    6. Pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pirydyny określona w zastrz. 1, do stosowania jako lek.
  7. 7. Zastosowanie pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]-pirydyny określonej w zastrz. 1 wytwarzania leku do leczenia depresji lub choroby Parkinsona.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzoiuro[3,2-c]pirydyny określonej w zastrz. 1.
  9. 9. Sposób wytwarzania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pirydyny określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że
    a) TY-alkiluje się pocho dnąl, 2,3,4-tetrahydro-hynzoburano-[3,2-c[pirydyny o zyzoozw (Π) odczynnikiem alkilującym o wzorze (III) (III)
    D-Alk-W1 (R )n N-alkilowanie
    ->
    (I) w którym W1 oznacza właściwą reaktywną grupę odszczepialną, zaś D, Alk i R1 mają znefiniowaae w zastrz. 1 znaczenie;
    b) odbezp^dcea Λ’-zaliu/piece.ony ΖΛνίίΐζεΚ poźecdnó o 'λυοκ {1^, a na^ępnae Ο^ο Uje się powstały związek pośredni pochodną acylową o wzorze (V)
    9 2
    R-C-W n
    (I-e) (V)
    2 .
    189 549 w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, W2 oznacza właściwą reaktywną grupę odszczepialną, zaś R1, R9 i Alk mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie; tworząc tak związek o wzorze (I-e);
    c) N-alkiłuje się aminę o wzorze (VI) związkiem pośrednim o wzorze (VII) w którym W3 oznacza właściwą reaktywną grupę odszczepialną i X, Alk, Ri i R™ mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie; tworząc tak związek o wzorze (I-f);
    d) i jeśli trzeb a, prbekształca się związki o wzorze (I) w (iebie nawzajem wemug przekształceń znanych w technice, a następnie, jeśli trzeba, przekształca się związki o wzorze (I), w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną kwasu działaniem kwasu, lub w terapeutycznie aktywną nietoksyczną sól addycyjną zasady działaniem zasady, albo przeciwnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę działaniem zasady, albo przekształca się postać soli addycyjnej zasady w wolny kwas działaniem kwasu i jeśli trzeba, wytwarza się ich postać stereochemicznie izomeryczną lub N-tlenków.
PL98332382A 1997-04-08 1998-04-02 Pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny PL189549B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201045 1997-04-08
PCT/EP1998/002136 WO1998045297A1 (en) 1997-04-08 1998-04-02 1,2,3,4-TETRAHYDRO-BENZOFURO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES__

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332382A1 PL332382A1 (en) 1999-09-13
PL189549B1 true PL189549B1 (pl) 2005-08-31

Family

ID=8228191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98332382A PL189549B1 (pl) 1997-04-08 1998-04-02 Pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6156757A (pl)
EP (1) EP1019408B1 (pl)
JP (1) JP3287577B2 (pl)
KR (1) KR100315975B1 (pl)
CN (1) CN1097053C (pl)
AP (1) AP1138A (pl)
AR (1) AR012576A1 (pl)
AT (1) ATE270294T1 (pl)
AU (1) AU727599B2 (pl)
BG (1) BG63848B1 (pl)
BR (1) BR9806263A (pl)
CA (1) CA2264598C (pl)
CZ (1) CZ290008B6 (pl)
DE (1) DE69824872T2 (pl)
EE (1) EE03691B1 (pl)
ES (1) ES2224391T3 (pl)
GE (1) GEP20022823B (pl)
HU (1) HUP0003624A3 (pl)
ID (1) ID22131A (pl)
IL (1) IL128701A0 (pl)
MY (1) MY120033A (pl)
NO (1) NO322826B1 (pl)
NZ (1) NZ334501A (pl)
PL (1) PL189549B1 (pl)
RU (1) RU2198175C2 (pl)
SK (1) SK283621B6 (pl)
TR (1) TR199900644T2 (pl)
TW (1) TW589315B (pl)
UA (1) UA52681C2 (pl)
WO (1) WO1998045297A1 (pl)
ZA (1) ZA982969B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA52681C2 (uk) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі
UA70334C2 (en) 1998-10-06 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica N V Jans BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS
KR20010071844A (ko) 1998-10-06 2001-07-31 디르크 반테 의약으로서의 트리사이클릭 δ3-피페리딘
SK285560B6 (sk) * 1998-12-21 2007-03-01 Janssen Pharmaceutica N. V. Benzisoxazoly a fenoly ako alfa2-antagonisty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok
CA2451606A1 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Pharmacia & Upjohn Company (hetero) aryl substituted benzofurans as 5-ht ligands
ATE521593T1 (de) * 2002-04-03 2011-09-15 Orion Corp Verwendung eines alfa2-adrenorezeptorantagonisten bei mit dem zns zusammenhängenden erkrankungen
NZ539211A (en) * 2002-10-04 2008-05-30 Prana Biotechnology Ltd Neurologically-active compounds
MXPA06011777A (es) 2004-04-12 2007-01-16 Taisho Pharma Co Ltd Compuesto de amina ciclico.
US8470859B2 (en) * 2006-10-23 2013-06-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivative and use thereof
MX2010011652A (es) * 2008-04-23 2010-12-06 Takeda Pharmaceutical Derivados de iminopiridina y uso de los mismos.
US8481569B2 (en) * 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
US8575186B2 (en) * 2009-10-05 2013-11-05 Albany Molecular Research, Inc. Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof
US9067949B2 (en) 2011-01-19 2015-06-30 Albany Molecular Research, Inc. Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia
GB201704325D0 (en) * 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2570701B1 (fr) * 1984-09-27 1987-05-22 Synthelabo Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4686226A (en) * 1985-09-03 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines
US4985422A (en) * 1988-04-27 1991-01-15 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
UA52681C2 (uk) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
TR199900644T2 (xx) 2000-09-21
BR9806263A (pt) 2000-04-04
KR100315975B1 (ko) 2001-12-22
AR012576A1 (es) 2000-11-08
DE69824872T2 (de) 2005-09-01
AU727599B2 (en) 2000-12-14
AP9901650A0 (en) 1999-09-30
UA52681C2 (uk) 2003-01-15
ES2224391T3 (es) 2005-03-01
CZ68299A3 (cs) 2000-08-16
EP1019408B1 (en) 2004-06-30
NZ334501A (en) 2000-06-23
IL128701A0 (en) 2000-01-31
SK28799A3 (en) 2001-03-12
HUP0003624A2 (hu) 2001-04-28
CA2264598C (en) 2006-10-24
BG103213A (en) 2000-05-31
PL332382A1 (en) 1999-09-13
WO1998045297A1 (en) 1998-10-15
NO990859D0 (no) 1999-02-23
KR20000036076A (ko) 2000-06-26
ATE270294T1 (de) 2004-07-15
HUP0003624A3 (en) 2002-09-30
AP1138A (en) 2003-01-17
JP3287577B2 (ja) 2002-06-04
EE03691B1 (et) 2002-04-15
CN1097053C (zh) 2002-12-25
MY120033A (en) 2005-08-30
ID22131A (id) 1999-09-09
CZ290008B6 (cs) 2002-05-15
BG63848B1 (bg) 2003-03-31
TW589315B (en) 2004-06-01
CA2264598A1 (en) 1998-10-15
GEP20022823B (en) 2002-10-25
SK283621B6 (sk) 2003-10-07
NO322826B1 (no) 2006-12-11
ZA982969B (en) 1999-10-07
NO990859L (no) 1999-09-30
US6156757A (en) 2000-12-05
EE9900114A (et) 1999-12-15
DE69824872D1 (de) 2004-08-05
JP2000505115A (ja) 2000-04-25
EP1019408A1 (en) 2000-07-19
RU2198175C2 (ru) 2003-02-10
AU7430798A (en) 1998-10-30
CN1237179A (zh) 1999-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189549B1 (pl) Pochodna 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutycznai sposób wytwarzania pochodnej 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2-c] pirydyny
EP3240783B1 (en) New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
SK285594B6 (sk) Gama-karbolín, spôsob jeho prípravy a kompozícia s jeho obsahom
EP0808313B1 (en) Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
RU2230744C2 (ru) Трициклические δ3-пиперидины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US6352999B1 (en) Tricylic delta 3-piperidines as pharmaceuticals
US6774129B2 (en) Benzothieno[3,2-c]pyridines as α2 antagonists
MXPA01003514A (en) BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&agr;2
MXPA01003512A (en) TRICYCLIC&Dgr;3-PIPERIDINES AS PHARMACEUTICALS