NO315236B1 - Tetrahydro gamma-karboliner, deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende det samme - Google Patents
Tetrahydro gamma-karboliner, deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende det samme Download PDFInfo
- Publication number
- NO315236B1 NO315236B1 NO20000737A NO20000737A NO315236B1 NO 315236 B1 NO315236 B1 NO 315236B1 NO 20000737 A NO20000737 A NO 20000737A NO 20000737 A NO20000737 A NO 20000737A NO 315236 B1 NO315236 B1 NO 315236B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- radical
- hydrogen
- 6alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 claims 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 56
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 47
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 methylene, 1,2-ethanediyl Chemical group 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 3
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTSIJYZVCVDTLB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[2-(5-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(CC2)=C1CN2CCC(C1=O)=C(C)N=C2N1CCCC2 GTSIJYZVCVDTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000783617 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- CJCBTUHNJDSYQP-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[3-[(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC(CN2CC=3C4=CC(F)=CC=C4NC=3CC2)CCC1 CJCBTUHNJDSYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZKWTITXBRSPK-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UFZKWTITXBRSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VUVGXYATSDLQBT-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid (4-fluorophenyl)-[3-[2-(1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CC(CCN2CC=3C4=CC=CC=C4NC=3CC2)CCC1 VUVGXYATSDLQBT-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNDRXHTMGUMAP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CC(N2CC=3C4=CC=CC=C4NC=3CC2)CCN1CC1=CC=CC=C1 SHNDRXHTMGUMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJBXEAQKNXEFC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)butanamide Chemical compound CCC(CCl)C(N)=O RLJBXEAQKNXEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWSDRIKSJYHZLL-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CNCCC1N1CC(C2=CC=CC=C2N2)=C2CC1 YWSDRIKSJYHZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSYXGAOKGAWUDU-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CN(CCCN)CC2 WSYXGAOKGAWUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGIJAFJZUVJCJW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)propanenitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CN(CCC#N)CC2 BGIJAFJZUVJCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNILCXXOUJIMX-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCN)CC2=C1NC1=CC=C(C)C=C12 DDNILCXXOUJIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGTHETXBGLEQKG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(7-chloro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-9-methoxy-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound N1C2=CC(Cl)=CC=C2C(C2)=C1CCN2CCC(C1=O)=C(C)N=C2N1C=CC=C2OC MGTHETXBGLEQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGIJJKQRQYFZDQ-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-8-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2CCNCC=2C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 YGIJJKQRQYFZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHGAEYFVUQFAC-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-8-phenylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1C=2CNCCC=22)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 HRHGAEYFVUQFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHHYKYAEHDOGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CNCC2 LSHHYKYAEHDOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXZIMJQKPELBP-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(8-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-7-methyl-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C2=CC=C(O)C=C2C(C2)=C1CCN2CCC(C1=O)=C(C)N=C2N1CCS2 DNXZIMJQKPELBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXSSINMBHIEEEF-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)ethyl]-8-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-one Chemical compound N1C2=CC=C(F)C=C2C(C2)=C1CCN2CCC(C1=O)=C(C)N=C2N1CCCS2 RXSSINMBHIEEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZNXMXVBVZSXEL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CNCC2=C1NC1=CC=C(C)C=C12 ZZNXMXVBVZSXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- 101001053395 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 4, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 101001077374 Oryza sativa subsp. japonica UMP-CMP kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015006 alpha2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOPNBOLXXZGWIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzyl-8-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCC(N(C2=CC=3)CC=4C=CC=CC=4)=C1C2=CC=3OCC1=CC=CC=C1 YOPNBOLXXZGWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHGAHXSHZFFLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-phenylmethoxy-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C2C=3CN(C(=O)OCC)CCC=3NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QSHGAHXSHZFFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HUJSLDBKHFTAKJ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[3-(8-methyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)propyl]carbamate Chemical compound N1C2=CC=C(C)C=C2C2=C1CCN(CCCNC(=O)OCC)C2 HUJSLDBKHFTAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBXWOSHUFMZCL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-methyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)propyl]-1h-benzimidazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1CN(CCCNC=1NC3=CC=CC=C3N=1)CC2 IRBXWOSHUFMZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000019818 neurotransmitter uptake Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 208000004259 scirrhous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører tetrahydro-y-karboliner som har et bredt terapeutisk potensiale. Den vedrører dess-uten deres f reinstill ing, sammensetninger inneholdende dem, og deres anvendelse.
US-4.636.563, publisert den 13. januar 1987, og US-4.672.117, publisert den 9. juni 1987, beskriver 2-(hetero-alkyl) tetrahydro-y-karboliner som har antipsykotisk aktivitet. EP-A-0.705.832, publisert den 10. april 1996, beskriver 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolylalkyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazoloner som serotonergiske modulatorer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nye og har en interessant bredspektrums reseptorbindingsprofil. Sammenlignet med de strukturelt beslektede, kjente forbindelser, har de på overraskende måte en større terapeutisk bredde.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsene med formel
N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvor: R<1> er hydrogen, d-6alkyl, aryl eller Ci-6alkyl substituert
med aryl;
R<2> er hver uavhengig et halogen, hydroksy, Ci_6alkyl eller
Ci-6alkyloksy;
n er 0 eller 1;
Alk er Ci-6alkandiyl;
D er et radikal med formel
hvor hver
X uavhengig representerer S eller NR<X2>;
R<3> er hydrogen, Ci-6alkyl, aryl eller arylCi-6alkyl;
R<4> er hydrogen, amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino
eller mono- eller di (arylCi-6alkyl) amino;
Rs, R<6>, R7, R1<0>, R<11> og R1<2> er hver uavhengig hydrogen eller
Ci-6alkyl;
R<8> og R<9> er hver uavhengig hydrogen, Ci-6alkyl eller aryl;
eller
R<*> og R<5> tatt sammen kan danne et bivalent radikal -R<4->R<5->
med formel
hvor ett eller to hydrogenatomer i radikalene (a-2) og (a-5) hver uavhengig kan være erstattet med halogen, Ci-6alkyl, trifluormetyl eller Ci.6alkyloksy,- eller
-R4-R5- kan også være
hvor ett hydrogenatom i radikalene (a-6) til (a-14) kan være erstattet med Ci-6alkyl; og
aryl er fenyl eller fenyl substituert med et halogen eller
Ci-6alkyl.
Anvendt i de forutgående definisjoner, er begrepet halogen generisk for fluor, klor, brom og jod. Begrepet Ci-4alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarboner som har fra 1 til 4 karbonatomer, såsom f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metylpropyl og lignende. Begrepet Ci-ealkyl skal omfatte Ci-4alkyl og de høyere homologer derav som har 5 eller 6 karbonatomer, såsom f.eks. pentyl, heksyl eller lignende. Begrepet Ci_4-alkandiyl definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede alkandiylradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer, såsom f.eks. metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og lignende; begrepet Ci-6alkandiyl skal omfatte Ci-4-alkandiyl og de høyere homologer derav som har 5 eller 6 karbonatomer, såsom f.eks. 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og lignende.
Også som anvendt i det følgende, viser begrepet benzyl til fenylmetyl. Andre navn på begrepet y-karbolin er 5H-pyrido-[4,3-b]indol, 3-azakarbazol og 3-azarbazol.
Addisjonssaltene som nevnes heri, skal omfatte de terapeutisk aktive addisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) har evnen til å danne med egnede syrer, såsom f.eks. uorganiske syrer såsom hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer, såsom f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyk-lamsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som ble nevnt ovenfor, skal også omfatte de terapeutisk aktive ikke-tok-siske basesaltformer, spesielt metall- eller aminaddisjons-former, som forbindelsene med formel (I) har evnen til å danne. Disse salter kan bekvemt erholdes ved å behandle forbindelsene med formel (I) som inneholder sure hydrogenatomer, med egnede organiske eller uorganiske baser, såsom f.eks. ammoniumsalter, alkali- og jordalkalimetallsalter, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-salter og lignende; salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, N-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsalter og salter med aminosyrer såsom f.eks. arginin, lysin og lignende.
Omvendt kan saltformene omdannes ved behandling med en egnet base eller syre til den frie syre- eller baseform.
Begrepet addisjonssalt som nevnt ovenfor, omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) har evnen til å danne, og solvatene er ment å være omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse. Eksempler på slike solvater er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
N-oksidformene av forbindelsene med formel (I) skal omfatte forbindelser med formel (I) hvor ett eller flere nitrogen-atomer er blitt oksidert til det såkalte N-oksid.
Begrepet stereokjemisk isomere former som anvendes her, definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan foreligge i. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, betyr det kjemiske navn av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, hvor blandingene inneholder alle diastereomerer og enantiomerer med den grunnleggende molekylstruktur.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også foreligge i sine tautomere former. Slike former skal, selv om intet nevnes uttrykkelig i den ovennevnte formel, omfattes innen rammen for foreliggende oppfinnelse.
Når begrepet "forbindelser med formel (I)" anvendes i det følgende, skal dette også omfatte N-oksidformene, de farma-søytisk akseptable addisjonssaltformer og alle stereoiso-mere former.
En spesiell gruppe med forbindelser omfatter slike forbindelser med formel (I) hvor én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: 1) R<2> er halogen, hydroksy, Ci_6alkyl eller Cx-galkyloksy; 2) n er 0 eller 1; 3) Alk er Ci.4alkandiyl; fortrinnsvis er Alk 1,2-etandiyl; 4) D er et radikal med formel (a) hvor R<3> er Ci_6alkyl, aryl eller aryl (Ci-6alkyl) ; R<4> er amino, mono- eller di (Ci-6alkyl) amino eller mono- eller di(arylCi-6-alkyl)amino; eller -R<4->R<5-> er et radikal med formel (a-2) eller {a-5) hvor ett eller to hydrogenatomer hver uavhengig kan være erstattet med halogen, Ci-s-alkyl, trifluormetyl eller (Vsalkyloksy, eller -R<4>-R<s->er et radikal med formel {a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) eller {a-14), hvor ett eller, hvor mulig, to hydrogenatomer hver uavhengig kan være erstattet med d-ealkyl; 5) D er et radikal med formel (b) , og R<6> og R<7> er fortrinnsvis metyl; 6) D er et radikal med formel (c), og R<8> er fortrinnsvis hydrogen, metyl eller fenyl; 7) D er et radikal med formel (d) , hvor R<9> er aryl, og R<9 >fortrinnsvis er 4-fluorfenyl, og piperidinringen er bundet i 3- eller 4-stilling til resten av molekylet; 8) D er et radikal med formel (e), hvor X er S eller NH, og R1<0> er hydrogen; eller 9) D er et radikal med formel (f), hvor X er S eller NCH3.
I tilfelle der n er 1, er R<2->substituenten fortrinnsvis plassert i 6-, 7- eller 8-stilling på y-karbolinenheten, fortrinnsvis i 7- eller 8-stilling, og R<2> er fortrinnsvis klor, fluor, metyl, hydroksy eller metoksy.
D er fortrinnsvis et radikal med formel (a), (d), (e) eller (f) .
En interessant gruppe med forbindelser omfatter slike forbindelser med formel (I) hvor R<1> er hydrogen eller aryl; R<2 >er halogen eller Ci-6alkyl; n er 0 eller 1; Alk er Ci-4-alkandiyl; D er et radikal med formel (a) eller (e), spesielt et radikal med formel (a) hvor R<3> betyr Ci-6alkyl og -R<4->R<5-> er et radikal med formel (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) eller (a-8), hvor ett eller, hvor mulig, to hydrogenatomer hver kan være erstattet med C1.salkyl, eller et radikal med formel (e) , hvor X betyr S og R<10> betyr hydrogen .
En annen interessant gruppe forbindelser omfatter slike forbindelser med formel (I) hvor R<1> er hydrogen eller Ci-6-alkyl; R<2> er halogen, Ci-6alkyl eller Ci_6alkyloksy; n er 0 eller 1; Alk er Ci-4alkandiyl; D er et radikal med formel (a) eller (f), spesielt et radikal med formel (a) hvor R<4 >er amino, mono- eller di (Ci.6alkyl) amino eller mono- eller di (arylCi-6alkyl) amino, eller -R<4->R<5-> er et radikal med formel (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) eller (a-11), hvor ett eller, hvor mulig, to hydrogenatomer hver uavhengig kan være erstattet med Ci-6alkyl eller et radikal med formel (f) hvor X betyr NR<12>.
Enda en interessant gruppe forbindelser omfatter slike forbindelser med formel (I) hvor R<2> er halogen, hydroksy, Ci_6alkyl eller Ci-6alkyloksy; n er 0 eller 1, Alk er Cx-4-alkandiyl; D er et radikal med formel (a), (e) eller (f), spesielt et radikal med formel (a) hvor R<3> er Ci-calkyl, R<4 >er amino, eller -R<4->R<5-> er et radikal med formel (a-2) eller (a-5), hvor ett eller to hydrogenatomer hver uavhengig kan være erstattet med halogen, Ci_6alkyl, trifluormetyl eller Ci-6alkyloksy, eller -R<4->R<5-> er et radikal med formel (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) eller (a-14), hvor ett eller, hvor mulig, to hydrogenatomer hver uavhengig kan være erstattet med Ci.6alkyl, eller et radikal med formel (e) hvor X er S eller NR<12> og R10 er hydrogen, eller et radikal med formel (f) hvor X er S eller NR<12>.
Enda en annen interessant gruppe forbindelser omfatter slike forbindelser med formel (I) hvor R<1> er hydrogen, Ci_6-alkyl eller aryl; R<2> er halogen, Ci-6alkyl eller Ci-6-alkyloksy; n er 0 eller 1; Alk er Ci-4alkandiyl; D er et radikal med formel (a), (d) eller (e), spesielt et radikal med formel (a) hvor R3 er Ci.6alkyl eller arylCi-6alkyl, eller -R<4->R<5-> er et radikal med formel (a-5) hvor ett eller to hydrogenatomer hver uavhengig kan være erstattet med et halogen; eller -R<4->R<5-> er et radikal med formel (a-6) eller (a-8) , eller et radikal med formel (d) hvor R<9> er aryl, eller et radikal med formel (e) hvor X er S eller NR<12> og R<10> er hydrogen.
Spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> er hydrogen; n er 0 eller n er 1 hvor R2 er halogen, Ci-6alkyl eller CVealkoksy; Alk er 1,2-etandiyl og D er et radikal med formel (a) eller (f), spesielt et radikal med formel (a) hvor R<3> er Cj.6alkyl, R<4> er amino, R<5> er Ci-6-alkyl eller -R<4->R<5-> er et radikal med formel (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) eller (a-11), hvor ett hydrogenatom kan være erstattet med Ci-6alkyl, eller et radikal med formel (f) hvor X er NR12 og R<11> er Ci-6alkyl; spesielt hvor R<1> er hydrogen; n er 0 eller n er 1 hvor R<2> er klor, metyl eller metoksy; Alk er 1,2-etandiyl og D er et radikal med formel (a) hvor R3 er metyl, R<4> er amino, R<5> er metyl, eller
-R<4->R<5-> er et radikal med formel (a-2), (a-5), (a-6),
(a-7), (a-8) eller (a-11) hvor ett hydrogenatom kan være erstattet med metyl, eller D er et radikal med formel (f) hvor X er N-CH3 og R<11> er metyl.
Andre spesielt interessante forbindelser er slike forbindelser med formel (I) hvor R<1> er hydrogen; n er 0 eller n er 1 hvor R<2> er halogen eller Ci-6alkyl; Alk er 1,2-etandiyl og D er et radikal med formel (a), spesielt et radikal med formel (a) hvor R<3> er Ci-ealkyl, R4 og R<5> er tatt sammen for å danne -R<4>-R<s-> med formel (a-2) , (a-5) , (a-6) , (a-7) eller (a-8) hvor ett hydrogenatom kan være erstattet med Ci-6-alkyl; spesielt hvor R<1> er hydrogen; n er 0 eller n er 1 hvor R<2> er klor, fluor eller metyl; Alk er 1,2-etandiyl og D er et radikal med formel (a) hvor R<3> er metyl.R<4> og R<5> er tatt sammen for å danne -R<4->R<5-> med formel (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) eller (a-8) hvor ett hydrogenatom kan være erstattet med metyl.
En foretrukket gruppe forbindelser omfatter slike forbindelser med formel (I) hvor R<1> betyr hydrogen, metyl, n-butyl, fenyl, benzyl eller 4-fluorfenyl.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved å N-alkylere et 1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-bI indolderi-vat med formel (II) med et alkyleringsreagens med formel (III) idet man følger fremgangsmåten som beskrives i EP-A-0.037.265, EP-A-0.070.053, EP-A-0.196.132 og EP-A-0.378.255.
Spesielt kan mellomprodukter (III) hvor W<1> representerer en egnet reaktiv utgående gruppe såsom f.eks. et halogen, f.eks. klor, brom eller jod; et sulfonyloksy, f.eks. metan-sulfonyloksy, toluensulfonyloksy, omsettes med et mellomprodukt med formel (II) i et reaksjonsinert løsemiddel såsom f.eks. N,N-dimetylformamid eller metylisobutylketon, i nærvær av en egnet base såsom f.eks. natriumkarbonat eller trietylamin, og valgfritt i nærvær av en katalysator såsom f.eks. kaliumjodid.
I denne og de følgende omsetninger kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsmediet og om nødvendig, ytterligere renses i henhold til metoder som er ålment kjent innen faget, såsom ekstraksjon, krystallisasjon, triturering og kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) hvor D er et radikal med formel (d), som representeres med formel (I-d), kan fremstilles ved å N-acylere et mellomprodukt med formel (IV) med et acylderivat med formel (V) hvor W<2> er egnet reaktiv utgående gruppe såsom f.eks. et halogen, i et reaksjonsinert løsemiddel, såsom f.eks. kloroform, i nærvær av en egnet base, såsom f.eks. natriuimkarbonat eller trietylamin.
Forbindelsene med formel (I) hvor D er et radikal med formel (e), som representeres ved formel (I-e), kan fremstilles ved å N-alkylere et amin med formel (VI) med et mellomprodukt med formel (VII) hvor W<3> betyr en egnet reaktiv utgående gruppe, såsom f.eks. et halogen, i et reaksjonsinert løsemiddel, såsom f.eks. etanol eller toluen, i nærvær av en egnet base, såsom f.eks. natriumbikarbonat eller natriumkarbonat.
Alternativt kan mellomprodukter (VI) N-alkyleres med mellomprodukter (VII) i nærvær av kobber.
Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til hverandre ved å følge funksjonellgruppetransformasjonsreaksjoner som er kjent innen faget.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende N-oksidformer ved å følge fremgangsmåter som er kjent innen faget for å omdanne et trivalent nitrogen til sin N-oksidform. N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utfø-res ved å omsette utgangsstoffet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Egnede uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall-eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; egnede organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer såsom f.eks. benzenkarboperoksosyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klor-benzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. perokso-eddiksyre, ålkylhydroperoksider, f.eks. tert-butylhydro-peroksid. Egnede løsemidler er f.eks. vann, lavere alkano-ler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsemidler.
Flere mellomprodukter og utgangsstoffer er kommersielt tilgjengelige, eller er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til metoder som er kjent innen faget.
F.eks. beskrives noen av mellomproduktene med formel (III) og deres fremstilling i EP-A-O.037.265, EP-A-0.070.053, EP-A-0.196.132 og i EP-A-0.378.255.
Mellomprodukter med formel (II) hvor R<1> betyr hydrogen, hvor mellomproduktene representeres ved formel (II-a), kan gerenelt fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (VIII), hvor P er en beskyttende gruppe, såsom f.eks. en alkyloksykarbonylgruppe, med et mellomprodukt med formel (IX) i et reaksjonsinert løsemiddel, og dermed danne et mellomprodukt med formel (X), og deretter å fjerne den beskyttende gruppe ved bruk av fremgangsmåter som er kjent innen faget, såsom f.eks. å blande mellomproduktet med formel (X) med kaliumhydroksid i 2-propanol. Alternativt kan mellomproduktet med formel (X) ytterligere omsettes med et reagens med formel (XI) hvor R<1>' har den samme betydning som R<1>, men ikke kan bety hydrogen, og W<4> er en egnet utgående gruppe, såsom f.eks. et halogen, i et egnet løsemiddel såsom f.eks. heksametylfosfortriamid og lignende, i nærvær av en egnet base såsom f.eks. natriuimhydrid, og dermed danne et mellomprodukt med formel (XII), som deretter kan avbeskyttes ved bruk av fremgangsmåter som er kjent innen faget, hvilket fører til en forbindelse med formel (II) hvor R<1> betyr noe annet enn hydrogen, hvilke forbindelser representeres ved formel (II-b).
Mellomprodukter med formel (IV) kan fremstilles ved å N-alkylere et mellomprodukt med formel (II) med et mellomprodukt med formel (XIII) hvor P er en beskyttende gruppe, såsom f .eks. en alkoksykarbonylgruppe, og W<5> er en egnet utgående gruppe, såsom f.eks. en p-toluensulfonyloksygruppe og lignende, i et reaksjonsinert løsemiddel såsom f.eks. natriumkarbonat. Det således dannede mellomprodukt kan avbeskyttes ved bruk av avbeskyttelsesteknikker som er kjent innen faget.
Mellomprodukter med formel (VI) kan fremstilles ved å N-alkylere et mellomprodukt med formel (II) med et mellomprodukt med formel (XIV) hvor P er en beskyttende gruppe, såsom f .eks. en alkyl oksykarbonylgruppe, og W<6> er en egnet utgående gruppe, såsom f.eks. et halogen, i et reaksjonsinert løsemiddel såsom f.eks. metylisobutylketon, i nærvær av en egnet base, såsom f.eks. natriumkarbonat, og valgfritt i nærvær av en katalysator, såsom f.eks. kaliumjodid. Det således dannede mellomprodukt kan avbeskyttes ved bruk av avbeskyttelsesteknikker som er kjent innen faget.
Mellomprodukter med formel (VI) hvor Alk betyr 1,3-propandiyl og R<10> betyr hydrogen, hvor mellomproduktene representeres ved formel (VI-3), kan med fordel fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (II) med akrylonitril i et reaksjonsinert løsemiddel, såsom f.eks. 2-propanol, og i nærvær av en egnet katalysator, såsom f.eks. en kvaternær ammoniuimforbindelse, f.eks. Aliquat 336, hvorved det dannes et nitrilderivat med formel (XV), som deretter kan reduseres til det egnede aminderivat ved bruk av reduk-sjons teknikker som er kjent innen faget, f.eks. bruk av hydrogen med Raney-nikkel som katalysator i metanol, valgfritt i nærvær av ammoniakk.
Mellomprodukter med formel (VI) hvor Alk betyr 1,4-butandiyl og R1<0> betyr hydrogen, hvor mellomproduktene representeres ved formel (VI-4), kan med fordel fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (II) med et mellomprodukt med formel (XVI) hvor W<7> er en egnet utgående gruppe, såsom f.eks. et halogen, i et reaksjonsinert løse-middel, såsom f.eks. metylisobutylketon, og i nærvær av en egnet base, såsom f.eks. natriumkarbonat, og valgfritt i nærvær av en katalysator såsom f.eks. kaliumjodid, hvorved det dannes et nitrilderivat med formel (XVII), som deretter kan reduseres til det tilsvarende aminderivat ved bruk av reduksjonsteknikker som er kjent innen faget, f.eks. ved bruk av hydrogen med Raney-nikkel som katalysator i metanol, valgfritt i nærvær av ammoniakk.
Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av mellomproduktene i foreliggende oppfinnelse inneholder minst ett asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av disse forbindelser og mellomprodukter kan erholdes ved bruk av fremgangsmåter som er kjent innen faget. F.eks. kan diastereoisomerer separeres ved fysikalske metoder såsom selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordelings væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan erholdes fra racemiske blandinger ved å først omdanne de racemiske blandinger med egnede oppløsningsmidler, såsom f.eks. kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter å fysisk separere blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved f.eks. selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder, og til slutt å omdanne de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan også erholdes fra de rene stereokjemisk isomere former av de egnede mellomprodukter og utgangsstoffer, for-utsatt at de mellomliggende reaksjoner finner sted stereo-spesifikt. De rene og blandede stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er ment å skulle være omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (I), deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter, stereokjemisk isomere former eller N-oksidformer derav oppviser alle en spesiell affinitet for serotoninreseptorer, såsom 5-hydroksytryptaminreseptorer av 5HTi- og 5HT2-type, og har en antagonistisk, delvis antagonistisk eller agonistisk virkning på disse. I tillegg til sin serotonergiske reseptoraffinitet, bindes foreliggende forbindelser også som ligander på a2-dopaminreseptorer, eller inhiberer selektivt serotonin-gjenopptaket. Denne bredspektrums reseptorbindingsprofil til foreliggende forbindelser gir dem en stor terapeutisk bredde. De er nyttige ved begrensning av sykdommer som kjennetegnes ved forstyrrelser i det serotonergiske system, spesielt hvor reseptorer av 5HT2-typen er omfattet. De er derfor egnet for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet, omfattende psykotiske forstyrrelser såsom f.eks. schizo-freni, tensjon og depresjonstilstander, nevroser, psykoser, bipolare forstyrrelser, aggressiv adferd, angst og lignende. Videre er serotonin et sterkt bronko- og vaso-konstriktor, og dermed kan foreliggende forbindelser som virker som antagonister på serotoninreseptorer, også brukes mot hypertensjon og vaskulære forstyrrelser såsom migrene og migrene-forbundne forstyrrelser. Forbindelser som regulerer det serotonergiske system, har vært forbundet med et antall andre egenskaper, såsom apetittsuppresjon og fremming av vekttap, som kan vise seg å være virksomt for å motvirke obesitas; lindring av abstinenssymptomer hos av-hengige som prøver å bryte sine drikke- og røykevaner; og også med gastrointestinale forstyrrelser såsom f.eks. kolonkinetiske forstyrrelser.
Den inhibitoriske aktivitet av en bestemt gruppe av de foreliggende forbindelser på gjenopptaket av serotonin bidrar også til virkningen ved behandling av tensjon- og depresj onstilstander.
Et ytterligere trekk ved de foreliggende forbindelser er at de har <x2-adrenoseptor-antagonistisk aktivitet. Sentrale a2-adrenoseptorantagonister er kjent for å øke noradrena-linfrigivningen ved å blokkere presynaptiske a2-reseptorer som utøver en inhiberende styring på frigivningen av nevro-transmitteren. Ved å heve noradrenalinkonsentrasjonene kan a2-antagonister brukes spesielt for behandling eller forebygging av depresjon, og er også potensielt nyttige ved behandling av Alzheimers sykdom og demens, siden det er kjent at a2-antagonister fremmer frigivningen av acetyl-kolin (Tellez et al., 1997, J. Neurochem. 68: 778-785).
En spesiell gruppe av de foreliggende forbindelser oppviser en utpreget affinitet for dopaminergiske reseptorer, hvilket i kombinasjon med en affinitet for serotonergiske reseptorer, er av terapeutisk betydning for behandling av psykoser.
5HT2-reBeptorbindingsprofilen av forbindelsene med formel (I) diskuteres i farmakologisk eksempel Cl. Bindingsprofi-len for andre reseptorer, såsom a2-adrenergisk eller dopa-
minergisk reseptor, kan demonstreres ved bruk av analoge radioligandbindingsstudier. Videre kan de serotonergiske egenskaper til de foreliggende forbindelser vises ved hjelp av "apomorphine, tryptamine, norepinephrine (ATN) test in rats", beskrevet i Arch. Int. Pharmacodyn. 227, 238-253
(1977) .
Foreliggende oppfinnelse vedrører dermed forbindelser med formel (I) som definert ovenfor, for bruk som medisin. Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av de foreliggende forbindelser ved fremstilling av et legemiddel for behandling av depresjon, angst eller psykose.
I betraktning av nytten av de foreliggende forbindelser ved behandling eller forebygging av de ovennevnte forstyrrelser, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av varmblodige dyr som lider av slike forstyrrelser, spesielt depresjon, angst og psykose, hvilken fremgangsmåte omfatter en systemisk administrasjon av en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel (I), et N-oksid eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, som er virksomt ved behandling av forstyrrelser forbundet med det serotonergiske system.
Generelt er det tenkt at en effektiv terapeutisk daglig mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 4 mg/kg kroppsvekt. Den nøyaktige dosering som skal brukes ved behandling av noen av de ovennevnte forstyrrelser, må bestemmes subjektivt av den behandlende lege. De involverte variabler omfatter av forstyrrelsens alvorlighet og pasientens størrelse, alder og responsmønster.
For administrasjonsformål kan foreliggende forbindelser formuleres i forskjellige farmasøytiske sammensetninger som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel (I). For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den bestemte forbindelse, som aktiv ingrediens, i nær blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, som kan anta vidt forskjellige former avhengig av preparatformen som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger foreligger etter ønske i enhetlig doseringsform som er egnet, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, perkutant eller ved parenteral injek-sjon. Ved fremstilling av sammensetningene i f.eks. oral doseringsform, kan hvilke som helst av de vanlige farmasøy-tiske medier brukes, såsom f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende prepa-rater, såsom suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsnin-ger; eller faste bærere, såsom stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrasjonsmidler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av at de er enkle å administrere, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle man selvfølgelig benytter seg av faste farmasøytiske bærere. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, f.ekB. for å fremme løseligheten, kan innlemmes. Injiserbare oppløsninger kan f.eks. fremstilles, hvor bæreren omfatter en salinoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av salin- og glukoseoppløsning. Injiserbare oppløsninger som inneholder forbindelser med formel (I), kan formuleres i en olje for forlenget virkning. Egnede oljer med denne hensikt er f.eks. jordnøttolje, sesamolje, bomullsfrøolje, mais-olje, soyabønneolje, syntetiske glyserolestere av lang-kjedede fettsyrer og blandinger av disse og andre oljer. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene som er egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren valgfritt et pene-trasjonsfremmende middel og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede additiver av hvilken som helst natur i mindre andeler, hvilke additiver ikke forår-saker noen betydelige skadelige virkninger på huden. Disse additiver kan forenkle administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som "spot-on" eller som salve. Addisjonssalter av forbindelser med formel (I) er på grunn av sin økte vannløselighet sammenlignet med den tilsvarende frie base- eller syreform, åpenbart mer egnet ved fremstilling av vandige sammensetninger .
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte far-masøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å forenkle administrasjonen og oppnå en enhetlig dosering. Brukt i foreliggende beskrivelse og i de vedlagte krav, viser begrepet doseringsenhetsformer til fysisk adskilte enheter som er egnet som enhetlige doser, hvor hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktiv ingrediens som er beregnet å fremkalle den ønskede terapeutiske virkning, sammen med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (omfattende skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskje-fyllinger, spiseskjefyllinger og lignende, og adskilte multipler derav.
De følgende eksempler er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell del
A. Fremstilling av mellomproduktene
Eksempel Al
a) En blanding av etyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat (0,23 mol) og 4-(benzyloksy)fenylhydrazin (0,23 mol) i etanol (400 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved rom-
temperatur. Det faste stoff ble avfiltrert og vasket på et filter med H2o/2-propanol (200 ml) . Felningen ble løst opp i CHCI3 (300 ml), vasket med vann (2 x 50 ml) , tørket og filtrert, og løsemidlet ble fordampet. Residuet ble krystallisert fra CH3CN (300 ml) og avkjølt til 0°C Den dannede feining ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 51,0 g (63%) etyl-l,3,4,5-tetrahydro-8-(fenylmetoksy)-2H-pyrido-[4,3-b]indol-2-karboksylat (mellomprodukt 1). b) En blanding av mellomprodukt (1) (0,09 mol) i N,N-dimetylformamid (200 ml) ble omrørt ved 10°C under en N2-strøm. Natriumhydrid (60%; 0,1 mol) ble satt til porsjons-vis. Blandingen ble omrørt i l time ved romtemperatur, og deretter ble den avkjølt til 5°C. Benzylbromid (0,1 mol) ble satt dråpevis til. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 10°C og helt ut i kaldt vann (500 ml) . Denne blanding ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 250 ml). Det separerte organiske sjikt ble vasket med vann (100 ml), tørket og filtrert, og løsemidlet ble fordampet. Det faste residuum ble vasket med CH3CN (50 ml) og avkjølt, og den dannede feining ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 30,0 g (76%) etyl-l,3,4,5-tetrahydro-8-(fenylmetoksy)-5-(fenylmetyl)-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-karboksylat (mellomprodukt 2) . c) En blanding av mellomprodukt (2) (0,067 mol) og KOH (0,67 mol) i 2-propanol (250 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Løsemidlet ble fordampet. Vann (300 ml) ble satt til, og det organiske løsemiddel ble fjernet azeotropisk. Felningen ble avfiltrert og løst opp i CH2C12 (300 ml). Den organiske oppløsning ble tørket og filtrert, og løsemidlet ble fordampet. Residuet ble vasket i CH3Cn (50 ml), avfiltrert og tørket, hvilket gav 22,7 g (92%) 2,3,4,5-tetrahydro-8-(fenylmetoksy)-5-(fenylmetyl)-lH-pyrido[4,3-b]indol (mellomprodukt 3). d) En blanding av mellomprodukt (3) (0,062 mol) i metanol (400 ml) og tetrahydrofuran (100 ml) ble varmet opp til 50°C inntil det fant sted fullstendig oppløsning. Oppløs-ningen ble hydrogenert ved 50°C med palladium-på-kull (10%; 5 g) som katalysator. Etter opptak av H2 (1 ekvivalent), ble hydrogeneringen stanset, og eddiksyre ble satt til for å løse opp felningen. Katalysatoren ble avfiltrert, og filtratet ble surgjort med HCl/2-propanol (30 ml). Felningen ble avfiltrert, suspendert i CH3Cn (100 ml) , avfiltrert og tørket, hvilket gav 14,5 g (74%) 2,3,4,5-tetrahydro-5-(fenylmetyl)-lH-pyrido[4,3-b]indol-8-olmonohydroklorid (mellomprodukt 8).
Eksempel A. 2
a) En blanding av 2,3,4,5-tetrahydro-8-metyl-lH-pyrido-(4,3-b]indol (0,079 mol), etyl-3-klorpropanamid (0,097
mol), Na2C03 (15 g) og kaliumjodid (0,1 g) i metylisobutylketon (350 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket gav 20 g (80%) etyl-[3-(1,3,4,5-tetrahydro-8-metyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)propyl]karba-mat (mellomprodukt 10).
b) En blanding av mellomprodukt (10) (0,063 mol) og KOH (35 g) i 2-propanol (300 ml) ble omrørt og oppvarmet under
tilbakeløp over natten. Løsemidlet ble fordampet. Residuet ble omrørt i vann, og denne blanding ble ekstrahert med metylisobutylketon. Det separerte organiske sjikt ble tør-ket og filtrert, og løsemidlet ble fordampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmid-del: CH2C12/(CH3OH/NH3) 85/15) . De rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble fordampet, hvilket gav 7 g (46%) 1, 3,4, 5-tetrahydro-8-metyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-propan-amin (mellomprodukt 11).
Eksempel A. 3
a) En blanding av 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-lH-pyrido-[4,3-b]indol (0,07 mol), akrylonitril (0,14 mol) og Aliguat
336 (3 dråper) i 2-propanol (150 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et isbad og den dannede feining ble avfiltrert, vasket med diisopropyleter (50 ml) og tørket, hvilket gav 14,5 g (87%) l,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-2H-pyrido[4,3-b]-indol-2-propannitril (mellomprodukt 15). b) En blanding av mellomprodukt (15) (0,06 mol) i NH3/-CH3OH (400 ml) ble hydrogenert ved 20°C med Raney-nikkel (3 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekvivalen-ter) , ble katalysatoren avfiltrert og filtratet ble inndampet, hvilket gav 14,6 g 1,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-propanamin (mellomprodukt 16).
Eksempel A. 4
a) En blanding av l,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]-indol (0,2 mol) og 1-(fenylmetyl)-4-piperidinon (0,2 mol) i
metanol (700 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium-på-kull (10%; 3 g) som katalysator i nærvær av tiofen (4%; 2 ml). Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent, ble katalysatoren avfiltrert og filtratet ble inndampet, hvilket gav 69 g 2,3,4,5-tetrahydro-2-[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol (mellomprodukt 24).
b) En blanding av mellomprodukt (24) (0,20 mol) i metanol (700 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium-på-kull
(10%; 3 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent), ble katalysatoren avfiltrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra diisopropyleter/- CH3CN. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 44,1 g (86,4%) 2,3,4,5-tetrahydro-2-(4-piperidinyl)-lH-pyrido-[4,3-b]indol (mellomprodukt 25).
De følgende mellomprodukter ble fremstilt i henhold til ett av de ovennevnte eksempler.
B. Fremstilling av forbindelsene med formel ( I)
Eksempel B. l
a) En blanding av 6-(2-brometyl)-3,7-dimetyl-SH-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-onmonohydrobromid (0,017 mol), mellomprodukt (9) (0,015 mol) og natriumkarbonat (0,075 mol) i metylisobutylketon (250 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble varmfiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra N,N-
dimetylformamid (20 ml). Felningen ble avfiltrert, vasket på et filter med metanol (5 ml) og tørket, hvilket gav 0,8 g (14%) 3,7-dimetyl-6-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-8-hydroksy-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)etyl]-5H-tiazol-[3,2-a]pyrimidin-5-on (forbindelse 59). b) 7- [2-(8-fluor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]-indol-2-yl)etyl]-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b]-[1,3]tiazin-6-on (forbindelse 2) ble fremstilt på lignende måte som forbindelse 59, men en katalytisk mengde natrium-metoksid (30% oppløsning) ble satt til reaksjonsblandingen. c) 6,7,8,9-Tetrahydro-2-metyl-3-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)etyl]-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on (forbindelse 81) ble fremstilt på lignende måte som forbindelse 59, men en katalytisk mengde kaliumjodid ble satt til reaksjonsblandingen. d) (±)-1-(4-Fluorbenzoyl)3-[(1,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-2H-pyrido[5,3-b]indol-2-yl)metylJpiperidin-(E)-2-butendioat (1:1) (forbindelse 117) ble fremstilt på lignende måte som forbindelse 59, men N,N-dimetylformamid ble brukt som reak-sj onsinert løsemiddel istedenfor metylisobutylketon. e) 3-[2-(7-Klor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)etyl]-9-metoksy-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (forbindelse 20) ble fremstilt på lignende mte som forbindelse 59, men trietylamin ble brukt istedenfor natriumkarbonat. f) 2,3-Dihydro-7-metyl-6-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-8-hydroksy- 2H- pyr ido [4,3-b]indol-2-yl)etyl]-5H-tiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on (forbindelse 62) ble fremstilt på lignende måte som forbindelse 117, men trietylamin ble brukt istedenfor natriumkarbonat. g) En blanding av 6-82-kloretyl)-2,7-dimetyl-5H-l,3,4-tiadiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on (4,2 g), 1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol (2,65 g), natriumbikarbonat (2 g), kaliumjodid (0,1 g) i 1 butanol (122 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert mens den var varm, og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elu-eringsmiddel: CHCl3/CH3OH 95/5) . Løsemidlet av den ønskede fraksjon ble fordampet og residuet ble krystallisert fra acetonitril, hvilket gav 1,6 g (28,1%) 6-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)etyl] -2,7-dimetyl-5H-1, 3,4-tiadiazol[3,2-a]pyrimidin-5-on (forbindelse 42).
h) (±)-1-(4-Fluorbenzoyl)-3-[2-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)etyl]piperidin-(E)-2-butendioat
(2:3) (forbindelse 120) ble fremstilt på lignende måte som forbindelse 59, men kloroform ble brukt som reaksjonsinert løsemiddel istedenfor metylisobutylketon.
Eksempel B. 2
En blanding av mellomprodukt 26 (0,01 mol) og trietylamin (0,011 mol) i kloroform (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur. 4-Fluorbenzoylklorid (0,011 mol) ble satt til. Reak-sj onsblandingen ble omrørt i 60 minutter ved romtemperatur. Vann (50 ml) ble satt til, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Det organiske sjikt ble separert, tørket og filtrert, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble gjort fast i CH3CN (40 ml), avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,7 g (66%) (±)-1-(4-fluorbenzoyl)-3-[(8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)metyl]piperidin (forbindelse 119) .
Eksempel B. 3
a) En blanding av 2-klorbenzotiazol (0,02 mol), mellomprodukt 18 (0,018 mol) og natriumbikarbonat (0,040 mol) i
etanol (120 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Blandingen ble avkjølt og filtrert inntil den var klar. Filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved
kolonnekromatografi på kiselgel (elueringsraiddel: CH2C12/-CH3OH 90/10). De ønskede fraksjoner ble samlet, og løse-midlet ble fordampet. Residuet ble krystallisert fra CH3CN. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 3,4 g (50%) N-2-benzotiazolyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-butenamin (forbindelse 107) .
b) N-2-Benzotiazolyl-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyri-do[4,3-b]indol-2-butanamin (forbindelse 108) ble fremstilt
på lignende måte som forbindelse 107, men natriumkarbonatet ble erstattet med natriumbikarbonat, og etanolen ble erstattet med toluen.
Eksempel B. 4
En blanding av 2-klor-lH-benzimidazol (0,015 mol), mellomprodukt 16 (0,015 mol) og kobber (0,015 mol) ble omrørt i et oljebad ved 180°C. Blandingen ble avkjølt, og produktet ble løst opp i CHCI3 (50 ml) . Oppløsningen ble filtrert over dikalitt, og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmid-del: CHCI3/(CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble løst opp i CK3CN (50 ml) og omdannet til saltsyresaltet (1:2) med HCl/2-propanol. Saltet ble avfiltrert, vasket på et filter med kald CH3CN (20 ml) og deretter tørket, hvilket gav 1,1 g (17%) N-lH-benzimidazol-2-yl-l,3,4,5-tetrahydro-5-metyl-2H-pyrido [4,3-b]indol-2-propanamindihydroklorid•hemihydrat (forbindelse 105).
Tabellene 2 til 8 fører opp forbindelser med formel (I) som ble fremstilt i henhold til ett av de ovennevnte eksempler, som angis i kolonnen "Eks. nr.".
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel C. 1
5HT2-reseptorer ble målt ved radioligandbindingsstudier, enten i homogenater fra rottehjerne eller i en membranfrak-sjon preparert fra L929sA-celler (muse-fibrokarsinomcel-ler) , ferskt transfisert med human 5HT2A-receptor cDNA.
Prøvepreparerinq
5HTa- binding i rotte- frontalkorteks
5HT2-reseptorer ble målt i en rotte-frontalkorteksmembran-fraksjon. Med denne hensikt ble wistar-rotter drept ved halshogging, hjernene ble fjernet, og frontalkorteks ble skåret ut. Frontalkorteks ble homogenisert i Tris-HCl-buffer 50 mM pH 7,7. Homogenatet ble sentrifugert med 23.000 g i 10 minutter. Den dannede pellet ble vasket to ganger ved resuspendering og resentrifugering, og pelleten ble til slutt suspendert i Tris-HCl-buffer 50 mM pH 7,7 i en fortynning på 100 {vol/våtvekt av vev). 4 00 ul av homogenatet ble inkubert med 1 nM [3H] ketanserin i et samlet inkubasjonsvolum på 0,5 ml, i 30 minutter ved 37°C. Inkubasjonen ble stanset ved rask filtrering ved bruk av en manuell filtrasjonsmanifold. Filtrene ble skylt to ganger med iskald buffer, og ble telt i en væskescintillasjons-
teller. Ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 1 uM metysergid.
5HT2A- binding i L929sA- celler
L929sA-celler som uttrykte humane 5HT2a-reseptorer, ble dyrket i Petri-skåler i DMEM-medium (Gibco, kat.-nr. 41965-039) som var blitt anriket med 5% varmeinaktivert føtalt kalveserum, og i nærvær av penicillin og streptomycin-sulfat. 24 timer før innsamlingen ble cellene indusert med m-interferon-B (1000 U/ml mediuim) Cellene ble samlet ved skraping og sentrifugering ved lav hastighet (5 minutter ved 1.500 g). Cellene ble homogenisert og sentrifugert i 10 minutter ved 23.000 g. Den dannede pellet ble fortynnet i Tris-HCl 50 mM pH 7,7 og lagret ved -70°C. På dagen for eksperimentet ble en ampulle tint og fortynnet i Tris-HCl-buf fer. 5HT2A-reseptorer ble merket med 0,1 nM [<125>I]-4-amino-N-[1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-4-metyl-4-piperidi-nyl]-2-metoksybenzamiddihydrat. Membraner (0,2 ml) ble inkubert med radioliganden i 60 minutter ved 37°C i et samlet volum på 0,25 ml. Reaksjonen ble stanset ved rask filtrering, og fiterrundingen ble telt i et auto-gamma-spek-trofotometer.
Dataanalyse
Telledata fra assayer i nærvær av testforbindelse ble auto-matisk uttrykt som prosentdelen av den samlede binding målt i fravær av testf orbindelse. Fra dette ble pIC50 (-loglCso)-verdier (IC50 = konsentrasjon i M som inhiberte 50% av den spesifikke radioligandbinding eller neurotransmitteroppta-ket) avledet, og disse er ført opp i tabell 9 (n<->n betyr "ikke målt").
Eksempel C. 2.: In vitro- bindingsaffinitet for a?- reseptorer
Vekselvirkningen av forbindelsene med formel (I) med <x2-reseptorer ble bedømt i et in vitro-radioligandbindings-eksperiment.
Generelt inkuberes en lav konsentrasjon av en radioligand som har en høy bindingsaffinitet for en bestemt reseptor, med en prøve av et vevpreparat som er blitt anriket i en bestemt reseptor, eller med et preparat av celler som uttrykker klonede humane reseptorer, i et bufret medium. Under inkubasjonen bindes radioliganden til reseptoren. Når det oppnås en bindingslikevekt, separeres den reseptorbundne radioaktivitet fra den ikke bundne radioaktivitet, og den reseptorbundne radioaktivitet telles. Vekselvirkningen av testforbindelsene med reseptoren bedømmes i konkur-ransebindingseksperimenter. Forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen settes til inkubasjonsblandingen som inneholder reseptorpreparatet og radioliganden. Bindingen av radioliganden vil inhiberes av testforbindelsen i forhold til dens bindingsaffinitet og dens konsentrasjon.
Radioliganden som ble brukt for <x2-reseptorbinding, var <3>H-klonidin, og vevpreparatet som ble brukt, var korteks fra rotte. Forbindelsene med nr. 1-11, 13, 14, 16, 17, 20, 23-41, 43, 52-57, 60, 63, 66-74, 71-89 og 96-98 fremkalte en inhibering på over 50% ved en testkonsentrasjon på IO"<6 >eller mindre, og de andre forbindelsene fremkalte en inhi-ber ing på under 50% ved en testkonsentrasjon på IO"<6> M.
D. Sammensetninaseksempler
"Aktiv ingrediens" (A.I.) anvendt i disse eksempler vedrø-rer en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Eksempel D.l: Kapsler
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidsilisiumdioksid og 1,2 g magnesium-stearat ble kraftig omrørt sammen. Den erholdte blanding ble deretter fylt på 1000 egnede hardgelatinkapsler, hver omfattende 20 mg aktiv ingrediens.
Eksempel D.2: Filmbelagte tabletter
Fremstilling av tablet tJcjernen
En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse ble blandet godt og deretter fuktet med en løsning av 5 g natriumdodekylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vann. Den fuktige pulverblanding ble siktet, tørket og igjen siktet. Det ble deretter tilsatt 100 g mikrokrystal-linsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og presset til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, hver inneholdende 10 mg aktiv ingrediens.
Belegg
Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Det ble deretter tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Denne siste løsning ble tilsatt til den første, og deretter ble det tilsatt 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert farvesuspensjon, og det hele ble opparbeidet til en postei. Tablettkjernene ble belagt med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.
Eksempel D.3: Oral oppløsning
9 g metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksybenzoat ble løst opp i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne opp-løsning løste man opp først 10 g 2,3-dihydroksybeutandisyre og deretter 20 g av den A.I. Den sistnevnte oppløsning ble
slått sammen med resten av den førstnevnte oppløsning, og 12 1 1,2,3-propangriol og 3 1 sorbitol 70% oppløsning ble satt til dette. 40 g natriumsakkarin ble løst opp i 0,5 1 vann, og 2 ml bringebæressens og 2 ml stikkelsbæressens ble satt til. Den sistnevnte oppløsning ble slått sammen med den førstnevnte, vann ble satt til q.s. til et volum på 20 1, hvilket gav en oral oppløsning som omfattet 5 mg av den aktive ingrediens pr. teskje (5 ml). Den dannede oppløsning ble fylt på egnede beholdere.
Eksempel D.4: Injiserbar oppløsning
1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g natriumhydroksid ble oppløst i ca. 0,5 1 kokende vann for injisering. Etter avkjøling til ca. 50°C ble det tilsatt under omrøring 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Løsningen ble avkjølt til
værelsestemperatur, og det ble tilsatt vann for injisering q-s. ad 1 1, hvilket gav en løsning omfattende 4 mg/ml A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt på sterile beholdere.
Claims (10)
1. Forbindelse med formel
en N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor: R<1> er hydrogen, Ci.6alkyl, aryl eller Ci_6alkyl substituert
med aryl;R<2> er hver uavhengig et halogen, hydroksy, Ci_6alkyl eller
Ci_6alkyloksy; n er 0 eller 1; Alk er Ci_6alkandiyl; D er et radikal med formel hvor hver X uavhengig representerer S eller NR<12>; R<3> er hydrogen, Ci_6alkyl, aryl eller arylCi-6alkyl;R<4> er hydrogen, amino, mono- eller di {Cx-6alkyl) amino
eller mono- eller di (arylCi-6alkyl) amino;R<5>, R<6>, R<7>, R1<0>, R11 og R1<2> er hver uavhengig hydrogen eller
Ci-6alkyl;R<8> og R<9> er hver uavhengig hydrogen, Ci_6alkyl eller aryl;
ellerR<4> og R<5> tatt sammen kan danne et bivalent radikal -R<4->R<5->
med formel
hvor ett eller to hydrogenatomer i radikalene (a-2) og (a-5) hver uavhengig kan være erstattet med halogen, Ci-6alkyl, trifluormetyl eller Ci_6alkyloksy; eller -R<4->R<5-> kan også være
hvor ett hydrogenatom i radikalene (a-6) til (a-14) kan være erstattet med Ci.6alkyl; og aryl er fenyl eller fenyl substituert med et halogen eller
Ci-6alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori n er 0 eller 1 og R<2 >er plassert i 6-, 7- eller 8-stillingen av y-karbolinenheten.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori R<2> er halogen, hydroksy, d-ealkyl eller Ci-6alkyloksy; n er 0 eller 1, Alk er Ci-4alkandiyl; D er et radikal med formel (a) , hvor R<3> er Ci_ealkyl, R<4> er amino, eller -R<4->R<5-> er et radikal med formel (a-2) eller (a-5), hvor ett eller to hydrogenatomer hver uavhengig kan være erstattet med halogen, Ci-6alkyl, trif luormetyl eller Ci_6alkyloksy, eller -R<4->R<5-> er et radikal med formel (a-6), (a-7), (a-8), (a-11), (a-13) eller (a-14), hvor ett hydrogenatom kan være erstattet med CVs-alkyl, eller et radikal med formel (e) hvor X er S eller NR<12> og R<10> er hydrogen, eller et radikal med formel (f) hvor X er S eller NR<12.>
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori R<1> er hydrogen; n er 0 eller n er l hvor R<2> er et halogen, Ci-6alkyl eller (Vsalkoksy; Alk er 1,2-etandiyl og D er et radikal med formel (a), hvor R3 er Ci_6alkyl, R<4> er amino. R<5> er Ci-6-alkyl, eller -R<4->R<5-> er et radikal med formel (a-2), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) eller (a-ll), hvor ett hydrogenatom kan være erstattet med Ci-6alkyl, eller et radikal med formel (f) hvor X er NR<12> og R11 er Ci_6<a>lkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori R<1> er hydrogen; n er 0 eller n er 1 hvor R<2> er halogen eller C!.6alkyl; Alk er 1,2-etandiyl og D er et radikal med formel (a), hvor R<3> er Ci-6alkyl, R<4> og R<5> er tatt sammen for å danne -R<4>-R<s->med formel (a-2), (a-5), (a-6), (a-7) eller (a-8) hvor ett hydrogenatom kan være erstattet med Ci.6alkyl.
6. Forbindelse ifølge krav l, hvori R<1> er hydrogen, metyl, n-butyl, fenyl, benzyl eller 4-fluorfenyl.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 for anvendelse som en medisin.
8. Sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1-6.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en sammensetning ifølge krav 8, ved å kombinere en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 som aktiv ingrediens, i nær blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav l,
karakterisert ved å a) N-alkylere et 1,3,4(5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]-indolderivat med formel (II) med et alkyleringsreagens med
formel (III)
hvor W<1> representerer en egnet reaktiv utgående gruppe og D, Alk, n, R<1> og R2 har samme betydninger som i krav 1, i et reaksjonsinert løsemiddel og i nærvær av en egnet base og eventuelt i nærvær av en katalysator; eller b) avbeskytte et N-beskyttet mellomprodukt med formel (IV) hvor P er en beskyttende gruppe og Alk, n, R<1> og R<2 >har betydningene angitt i krav 1, og deretter å N-acylere det resulterende mellomprodukt med et acylderivat med formel (V) hvor W<2> er en egnet reaktiv utgående gruppe og R<9> har betydningen angitt i krav 1, i et reaksjonsinert
løsemiddel i nærvær av en egnet base,
for således å danne en forbindelse med formel (I-d); eller c) N-alkylere et amin med formel (VI) hvor Alk, n, R<1>, R<2 >og R<10> har betydningene angitt i krav 1, med et mellomprodukt med formel (VII) hvor W<3> er en egnet reaktiv utgående gruppe og X har betydningen angitt i krav 1, i et reak-sj onsinert løsemiddel og i nærvær av en egnet base; eller N-alkylere et mellomprodukt med formel (VI) med et mellom-
produkt med formel (VII) i nærvær av kobber,
for således å danne et mellomprodukt med formel (I-e); og d) om ønsket, å omdanne forbindelser med formel (I) til hverandre ved å følge transformasjonsmetoder som er kjent innen faget, og ytterligere, om ønsket, å omdanne forbindelsene med formel (I) til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssalt f ormen til den frie base ved behandling med alkali, eller å omdanne baseaddisjonssaltet til den frie syre ved behandling med syre; og om ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former eller N-oksider derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97202761A EP0905136A1 (en) | 1997-09-08 | 1997-09-08 | Tetrahydro gamma-carbolines |
| PCT/EP1998/005710 WO1999012926A1 (en) | 1997-09-08 | 1998-09-01 | Tetrahydro gamma-carbolines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20000737D0 NO20000737D0 (no) | 2000-02-14 |
| NO20000737L NO20000737L (no) | 2000-05-08 |
| NO315236B1 true NO315236B1 (no) | 2003-08-04 |
Family
ID=8228715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20000737A NO315236B1 (no) | 1997-09-08 | 2000-02-14 | Tetrahydro gamma-karboliner, deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende det samme |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6303614B1 (no) |
| EP (2) | EP0905136A1 (no) |
| JP (1) | JP2001515899A (no) |
| KR (1) | KR100603896B1 (no) |
| CN (1) | CN1110496C (no) |
| AT (1) | ATE243209T1 (no) |
| AU (1) | AU752410B2 (no) |
| BR (1) | BR9811769A (no) |
| CA (1) | CA2301807A1 (no) |
| CZ (1) | CZ297220B6 (no) |
| DE (1) | DE69815700T2 (no) |
| EE (1) | EE04496B1 (no) |
| ES (1) | ES2202902T3 (no) |
| HK (1) | HK1029107A1 (no) |
| HR (1) | HRP20000108A2 (no) |
| HU (1) | HUP0003577A3 (no) |
| ID (1) | ID23954A (no) |
| IL (1) | IL134894A (no) |
| MY (1) | MY129176A (no) |
| NO (1) | NO315236B1 (no) |
| NZ (1) | NZ503096A (no) |
| PL (1) | PL191863B1 (no) |
| RU (1) | RU2208614C2 (no) |
| SK (1) | SK285594B6 (no) |
| TR (1) | TR200000616T2 (no) |
| TW (1) | TW531539B (no) |
| WO (1) | WO1999012926A1 (no) |
| ZA (1) | ZA988161B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101318962A (zh) * | 2003-09-17 | 2008-12-10 | 詹森药业有限公司 | 稠合杂环化合物 |
| EP1944306A1 (en) * | 2003-09-17 | 2008-07-16 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators |
| CN103788089A (zh) * | 2003-09-17 | 2014-05-14 | 詹森药业有限公司 | 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物 |
| US7601734B2 (en) | 2004-04-12 | 2009-10-13 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclic amine compound |
| AR052674A1 (es) | 2005-02-17 | 2007-03-28 | Wyeth Corp | Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilcondensados |
| FR2885905A1 (fr) * | 2005-05-23 | 2006-11-24 | Trophos Sa | Nouveaux composes chimiques et leurs utilisations comme medicament |
| WO2007009485A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Pharma C S.A. | Substituted 8-phenoxy-y-carboline derivatives with 5ht1 activity |
| US20090215801A9 (en) * | 2005-11-15 | 2009-08-27 | Astrazeneca Ab, Sodertaije, Swedenastex Thereapeutics Ltd | Novel 2-Aminopyrimidinone Derivatives And Their Use |
| US8608043B2 (en) * | 2006-10-06 | 2013-12-17 | Covidien Lp | Surgical instrument having a multi-layered drive beam |
| WO2009038764A1 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | D2E, Llc | Fluoro-containing derivatives of hydrogented pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use |
| EP2236511A4 (en) | 2007-12-21 | 2011-04-13 | Alla Chem Llc | LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF |
| RU2374245C1 (ru) | 2008-08-22 | 2009-11-27 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
| CN105399674B (zh) | 2015-12-31 | 2017-02-15 | 青岛清原化合物有限公司 | 吡唑类化合物或其盐、制备方法、除草剂组合物及用途 |
| CN106631941B (zh) * | 2016-12-30 | 2018-09-28 | 青岛瀚生生物科技股份有限公司 | 一种2-甲基-3氯苯基甲硫醚的制备方法 |
| GB201704325D0 (en) * | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
| CN110698474B (zh) * | 2019-11-14 | 2021-11-02 | 福州大学 | 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3410286C2 (de) * | 1984-03-21 | 1986-01-23 | Fresenius AG, 6380 Bad Homburg | Verfahren zur Trennung von Blut sowie Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens |
| US4672117A (en) * | 1985-09-16 | 1987-06-09 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carbolines |
| US4798896A (en) * | 1988-01-19 | 1989-01-17 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carboline N-oxides |
| EP0705832B1 (en) * | 1994-09-12 | 2003-08-13 | Eli Lilly And Company Limited | Serotonergic modulators |
-
1997
- 1997-09-08 EP EP97202761A patent/EP0905136A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-09-01 TR TR2000/00616T patent/TR200000616T2/xx unknown
- 1998-09-01 JP JP2000510733A patent/JP2001515899A/ja not_active Withdrawn
- 1998-09-01 NZ NZ503096A patent/NZ503096A/en unknown
- 1998-09-01 CN CN98808818A patent/CN1110496C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 RU RU2000109310/04A patent/RU2208614C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 BR BR9811769-6A patent/BR9811769A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-01 PL PL339143A patent/PL191863B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 EE EEP200000059A patent/EE04496B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 EP EP98951365A patent/EP1015451B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 ES ES98951365T patent/ES2202902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 WO PCT/EP1998/005710 patent/WO1999012926A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-01 AU AU97421/98A patent/AU752410B2/en not_active Ceased
- 1998-09-01 IL IL13489498A patent/IL134894A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 SK SK299-2000A patent/SK285594B6/sk unknown
- 1998-09-01 CA CA002301807A patent/CA2301807A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-01 DE DE69815700T patent/DE69815700T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 US US09/508,240 patent/US6303614B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 ID IDW20000432A patent/ID23954A/id unknown
- 1998-09-01 CZ CZ20000726A patent/CZ297220B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 KR KR1020007000970A patent/KR100603896B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 AT AT98951365T patent/ATE243209T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-02 TW TW087114508A patent/TW531539B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-07 ZA ZA9808161A patent/ZA988161B/xx unknown
- 1998-09-07 MY MYPI98004080A patent/MY129176A/en unknown
- 1998-09-08 HU HU0003577A patent/HUP0003577A3/hu unknown
-
2000
- 2000-02-14 NO NO20000737A patent/NO315236B1/no unknown
- 2000-02-29 HR HR20000108A patent/HRP20000108A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-10 HK HK00107165A patent/HK1029107A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-15 US US09/930,005 patent/US6506768B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315236B1 (no) | Tetrahydro gamma-karboliner, deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende det samme | |
| US20050239768A1 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| CA2729313C (en) | Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists | |
| TW200930721A (en) | Mineralocorticoid receptor antagonists and methods of use | |
| CA2354606C (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| PL169744B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4H-pirydo[1,2-a]pirymidynonu-4 PL PL | |
| CA2316388C (en) | Tetrahydrobenzindole derivative | |
| NO322826B1 (no) | 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyrinderivater, deres fremstilling, sammensetningen omfattende denne og deres anvendelse. | |
| JP2008521771A (ja) | 改良された抗精神病活性および抗不安症活性を有するイソキサゾリン−インドール誘導体 | |
| JP3980054B2 (ja) | 抗精神病性の４−（１ｈ−インドリル−１−イル）−１−置換ピペリジン誘導体 | |
| NO311724B1 (no) | Heksahydro-pyrido (4,3-B)indolderivater som antipsykotiske legemidler | |
| JP3681388B2 (ja) | 抗アレルギー性イミダゾアゼピン | |
| EP2686300A1 (en) | New azaspirodecanone compounds | |
| KR20090096748A (ko) | 아미노피롤로[１,２-ａ]인돌 및 아미노피리다지노[１,６-ａ]인돌 유도체, 및 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 | |
| MXPA00002342A (en) | Tetrahydro gamma-carbolines | |
| KR100539724B1 (ko) | 항정신병성약제로서의헥사하이드로-피리도(4,3-b)인돌유도체 | |
| NO315001B1 (no) | Farmasöytisk aktive substituerte dihydropyranopyridiner samt fremgangsmåteved fremstilling derav, hvor dihydropytanopyridinene harvaskokonstriktive egenskaper |