JPS62270579A - ４−置換オクタヒドロキノリジン鎮痛性化合物およびオクタヒドロキノリジニウム中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種のオクタヒドロキノリジン化合物およ
びそれらの酸付加塩、それらを製造する方法および使用
する方法、製薬字的組成物およびそれらの合成におい゛
Ｃ使用する中間体に関する。

フェニルおよび置換フェニルを含む種々の蒸留温度を有
するキノリノン類は、次の文献に開示されている：Ｓ、
ヤスグ（Ｙａｓｕｄａ）ら、Ｃ１１（！Ｉ１１゜１”ｈ
ａｒｍ、　　Ｉ’３ｕｌｌ、　、　ＶＯＩ、　２７．２
４５６−２４６２ベーノ（１！Ｊ　７９）　；　Ｉ＝”
、ボールマン（１３ｏｂｌｕａｎｎ）ら、ヘミジンｘ６
ベリヒテ（Ｃｂｅｍ。

Ｂｒｅ、　）　、Ｖｏｌ、　’ｌ　２、：（Ｉ　５１−
３１５　Ｇ　ページ（１９６１）；　Ｓ、ヤスグ（Ｙ　
ａｓｕｄａ）ら、Ｃｂｅ＋ｎ、　　Ｐｂａｒｍ、　　１
３ｕｌｌ、　、ＶＯｌ、　　１６．２０７４−２０７７
ベーシ（１９ｆｉ８）　；　Ｆ’、ボールマン（１Ｂ　
ｏｂ　ｌ　ＩＩＲｌ旧１）ら、テトラヘドロン・レター
Ｘ゛（Ｔｅｔ、、　　　　］、ｅＬ、　　）　　、　　
Ｎｏ、　　　３　、　１　６７−１　７０ベージ（１，
９ｆｉ５）：および■、ペケルヘイデ（１３ｏｅｋｅｌ
ｔ＋ｅｉｄｔ・）　ら、ＪＡＣ８Ｖｏｌ、７２．５００
５−５００　！Ｊページ（１９５０）。

本発明の化合物は、次式（１）： 式中、Ａは３〜７貝の単素環式Ｒまたは芳香族環を形成
するために必要な原子を表わし、ｎは（）〜２であり、
１（１は置換基であり、そしてＸは０〜３である、 の化合物およびそれらの酸付加塩である。また、式（１
）の化合物を使用する製薬字的組成物お上Ｖ＠みな軽減
する方法および式（１）の化合物の製造に使用する中間
体、とくに式（Ｖａ）のものが本発明の範囲内に包含さ
れる。

本発明の化合物は、次式（Ｉ） （Ｃ１１２）１１ 〜１２一 式中、 Ａは式（Ｉ）中で示すＡ−Ｃ環としてフェニル、ナフチ
ル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルの環系を形
成するために必要な原子を表わし、 Ｒ′は、独立に、シア／；ハロゲン；アルキル；フルコ
キシ；７エ７キシ；アルキルチオ；フェニルチオ；アセ
タミド、ハロまたはアルキルによって置換されたフェニ
ルチオ；ハロアルキル；アルケニル；フルキニルまたは
シクロアルケニルであり、 ■は整数０．１または２であり、そしてＸは整数０．１
．２、または３であり、ただしＡがフェニルでありかつ
■が０であるとき、Ｘは１．２または３であり；そして
Ａがフェニルであり、ｎが（）であり、にが１であり、
かつＲｌがメトキシであるとき、１（１はフェニル環の
２−または２（−位置にイｆ在する、 のオクタヒドロキ７リジンおよびその製薬字的に許容さ
れうる酸付加塩である。

本発明は、Ａがフェニルでありがっ１１がＯであるとき
、×は１．２または３であり；そしてＡがフェニルであ
り、ｎがＯであり、Ｋが１であり、がつＲ１がメトキシ
であるとき、丁く１はフェニル環の２−または３−位置
に存在するものを包含する、上に定義した式（Ｉ）の化
合物を含む製薬字的組成物、およびこのような製薬字的
組成物を使用する方法を包含する。

より詳細には、Ａは７ヱニル；す７チル；約３〜７個の
炭素原子のシクロアルキル、例えば、シクロペンチルお
よびシクロヘキシル；または約３〜７個の炭素原子のシ
クロアルケニル、例えば、シクロペンテニルおよびシク
ロヘキセニル、例えば、１−シクロヘキセン−１−イル
であり。

Ｒ１は、より詳細には、独立に、次の通りである：２つ
の異なるＲ１部分はＸが２であるときＡ環に結合するこ
とができる；シアノ；ハロゲン、例えば、フルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨード；約１〜８個の炭素原子のア
ルキル、例えば、メチル、エチル、■−プロピルおよび
５ｅｅ−ブチル；約１・−８＠の炭素原子のフルコキシ
、例えば、メトキシ、エトキシおよびイソ−プロポキシ
；フェノキシ；約１〜８個の炭素原子のアルキルチオ、
例えば、メチルチオおよびエチルチオ；フェニルチオ；
アセタミド、ハロまたは約１〜６個の炭素原子のアルキ
ル、例えば、メチルおよびエチルによって置換されたフ
ェニルチオ、このような置換基は０−ｌｍ−またはｐ−
位置、とくに１）−位置に存在する；フルオロ、クロロ
、ブロモまたはヨードの１または２以上によって置換さ
れた約１〜８個の炭素原子のハロアルキル、例えば、ト
Ｉノフルオロメチルおよび２，２．２−）＋Ｊフルオロ
エチル；約１〜・８個の炭素原子のアルケニル、例えば
、エチニル、１−プロペニルおよび？−プロペニル；約
１〜８個の炭素原子のアルキニル、例えば、エチニル、
１−−ｙロバルギルおよび２−プロパルギル；３〜７個
の炭素原ｒ−のシクロアルケニル、例えば、シクロプロ
ペニルおよび１−シクロヘキセニル。

ｎは０〜２の整数、好ましくはＯである。

Ｘは０〜３の整数であり、ただしＡがフェニルでありか
つｎが０であるとき、Ｘは１．２または３であり；そし
てＡがフェニルでありＳ　１１が０であり、Ｘが１であ
り、かつＲ１がメトキシであるとき、Ｒ１はフェニル環
の２−または３−位置に存在する。

式（１）の特定のＡ−Ｒ１環系は、次のものを包含する
：×が１．２または３であり、そして少なくとも１つの
Ｒ’基がフェニル環のオルト位置に存在するフェニル環
；Ｘが１〜３でありかつＲ１がハロゲンであるフェニル
環、例えば、オル）−ハロフェニル、例えば、オル）−
ブロモフェニルおよびオルト−ヨードフェニル、２，６
−ジクロロフェニル、バラ−フェノキシフェニルおよび
メタ−メトキシフェニル；およびｎが０２１＊たけ２で
ある７ヱニル環。

実施例に示す式（Ｉ）の特定の本発明の化合物は、次の
ものを包含する： ４−（２，６−ジクロロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ
−キノリジン、 ＝１６− オクタヒドロ−４−（４−フェノキシフェニル）−２Ｈ
−キノリジン、 オクタヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−２１４
−キノリノン、 オクタヒドロ−４−（２−９−ドフェニル）−２Ｈ−キ
ノリジン、および ４−（２−ブロモフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−キノ
リジン１゜ 種々の異性体は式（１）の化合物において可能であり、
そして本発明はすべてのこのような個々の対掌体、ジア
ステレオマー、ラセミ体および他の異性体比を包含する
６詳しくは、このような化合物は次の形態で存在する：
　）ランスラセミ体、トランス（＋）、）ランス（−）
、シスラセミ体、シス（＋）およびシス（−）。本発明
の化合物の光学的異性体は、有機化学の分野において既
知の慣用の分割技術によって得ることがでとる。例えば
、光学的に活性な酸、例えば、（＋）または（−）酒石
酸、（→−）またはく−）ショウノウスルホン酸、（＋
）または（−）マンテ゛ル酸あるいは（＋）または（−
）ｐ−）リオイル酒石酸を本発明の化合物の遊離塩基に
添加して、２つのノアステレオマ−塩類の混合物を生成
すること。シアスデレオマー塩類を慣用法、例えば、分
別結晶化および個々の塩からの遊離塩基の遊離によって
分離すると、個々の対掌体の遊離塩基が得られる。

対常体を分割すると、もちろん、その対常体の鏡像を含
まない単一の対常体が得られ、そしてこれらの個々の対
常体はそれらが偏向した光を回転する方向に従い（−）
または（＋）で表示される。

本願において使用するとき、「トランス」化合物は４−
位置の−（ＣＩ−１□）ｎ−置換基および９ａ水素が互
いに対してトランスであるもの、例えば、ラセミ体また
はいずれかの対本体でる。こうして、トランス分子にお
いて、４および９ａ位置の水素は互いに対してシスであ
る。実施例に記載する反応順序において、Ｆランス化合
物は多少単離が容易であり、そして通常シリカゾルを使
用するフラッシュクロマトグラフィーによって最初に回
収される。しかしながら、シス化合物は生成し、そして
標準の回収技術によってｑｔ離することができる。

使用できる式（１Ｎの化合物の代表的塩類は、次のもの
を包含する：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素
酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコ
ール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、７マ
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｌ
〕−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン
酸、サリチル酸、Ｉ】−アミノサリチル酸、２−フェノ
キシ安息香酸または２−７セトキシ安息香酸との塩類あ
るいはサッカリンとの塩。このような塩類は、式（１）
の遊離塩基を酸と反応させ、そして塩を回収することに
よってつくることができる。式（Ｉ）および（Ｖａ）の
化合物の種々の水和物および溶媒和物も本発明の範囲内
に入る。

不発明の化合物は、次の反応図に示す道筋を経て調製で
きる。

反応図： 上の反応図に従い、Ｒが−（ＣＨ２）　ｎ　　Ｃ−Ａ（
Ｒ’）ｘであるアルデヒドＩｔ　ＣＨＯを３−（２−ピ
ペリジン）−１−プロパツール塩酸塩の水溶液に式ＭＣ
Ｎ（式中間はアルカリ金属の陽イオン、例えば、ナトリ
ウムイオンまたはカリウムイオンを表わす）のシアン化
物塩の存在下に添加して式（ＩＩ）のヒドロキシピペリ
ノンを生成する。次いで、式（ＩＩ）のヒドロキシピペ
リシンを塩化９−）ルンスルホニルと溶媒、例えば、ピ
リジンまたはトリエチルアミン／塩化メチレン中で約＝
５０℃〜約２５℃の温度において反応させて、式（ＩＩ
Ｉ）のピペリジンプロビルスルホネートを生成する。次
いで、式（ＩＩＩ）のプロピルスルホネートを、強塩基
、例えば、水素化ナトリウム、ソゲミド、リチウムノエ
チルアミド、カリウムを一ブトキシＹ＊たけナチリウム
ヘ斗すメチルジシラクドを約り℃〜約５０℃の温度にお
いて作用させて環化して、式（ＩＶ）のシアノキノリジ
ンを生成する。次いで、式（１ｖ）のシアノキノリジン
を、濃水性過塩索酸または他の酸、例えば、テトラブル
オロホウ酸またはトリフルオロメタンスルホン酸で溶媒
、例えば、エタノール、メタノールまたは水りにおいて
約り０℃〜約１００℃の温度で約１時間ないし数日間処
理して、式（Ｖ）のオクタヒドロキノリジニウム塩を生
成する。Ｙは陰イオン、例えば、過塩素酸、テトラブル
ホロホウ酸およびトリフルオロメタンスルホン酸の陰イ
オンである。次いで、式（Ｖ）のオクタヒドロキノリジ
ニウム塩を、接触還元または水素化物の還元剤により還
元して、式（１）のオクタヒドロキノリジン化合物を生
成する。水素化物の還元剤を使用すると島、例えば、シ
アノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化ナトリウム
を使用するとき、溶媒、例えば、メタノール中において
、あるいは水素化リチウムアルミニウムを使用するとき
、エーテル様溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはテ
トラヒドロフラン中において、式（Ｖ）のオクタヒドロ
キノリジニウム塩を水素化物還元剤で処理する。還元剤
としてシアノホウ水素化ナトリウムを使用すると鰺、メ
タノール性塩酸を添加して反応混合物のｐ　■を約ｐｉ
−１３に調節する。得られる反応混合物を約り０℃〜約
３０℃の温度において約５〜２０時間攪件する。次いで
、式（ｉ）のオクタヒドロキノリジンを有機化学分野に
おいて既知の方法、例えば、酸／１Ｍ基抽高抽出よび引
続く遊離塩基および酸付加塩の結晶化またはクロマトグ
ラフィーの手順により単離し、そして精製する。

接触還元を用いるとき、式（Ｖ）の過塩素酸オクタヒド
ロキノリジニウムの異性体の遊離塩基、すなわち、式（
Ｖｌ）のへキサヒドロキノリジンを有機化学分野におい
て既知の標準の塩基抽出法により発生させる。次いで、
式（ＶＩ）のへキサヒドロキノリジンを約１６〜約２０
０ρｓｉの圧力下に約り０℃〜約５０℃の温度において
溶媒、例えば、氷酢酸またはエタノール中デ触媒、例え
ば、酸化白金、ロジウムまたはパラジウムの存在下に水
素と反応させて（ただし環中にハロゲンは存在しない）
式（Ｉ）のオクタヒドロキノリジンを生成する。

Ａ環がフェニルでありかっＲ１がハロである型（Ｉ）の
化合物は、他の誘導体、例えば、塩基およびパラジウム
（０）触媒の存在下にアリールチオールで処理すること
によって置換フェニルチオ誘導体に転化することができ
る。

基Ｒ’はオクタヒドロキノリジン環の合成の開に−Ｃ−
Ａ官能に直接結合することができる。あるいは、それら
は４−置換オクタヒドロキノリジンの合成後に結合する
ことができる。例えば、４−（ハロフェニル）オクタヒ
ドロキノリジンはアルキルリチウムとの反応によって対
応するリチウム誘導体に転化することができる。４−（
リチオフェニル）オクタヒドロキノリジンをシメチルジ
サルファイドと反応させると、４−（２−メチルチオフ
ェニル）オクタヒドロキノリジンが生成する。前記すチ
オ誘導体をシクロヘキサノンと反応させると、１−シク
ロヘキサノールが生成し、これはシクロアルケンに脱水
できる。４−（ハローフェニル）オクタヒドロキノリジ
ンは、パラジウムを触媒としてシアン化第−銅または１
−アルキンと結合させると、対応するシアノまたはアル
キ二ル誘導体を生成する。Ａ環がシクロヘキシルまたは
置換シクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物は、適当な
７ヱニル化合物を、貴金属触媒、例えば、ロジウム、ル
テニウムまたは白金の存在下に触媒水素化するとことに
よって調製することができるが、ただし、このような水
素化はイオウ原子が分子中に存在するとき実施すること
はできない。

上の反応図中で使用する新規な中間体、例えば、式（Ｉ
Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｖｌ）の
中間体は、また、本発明の範囲内に入る。とくに、本発
明は式（Ｖ）の化合物、より詳しくは下に式（Ｖａ）で
示す化合物、および式（Ｖ）の陽イオン部分（式中、Ｙ
−は陰イオン、例えば、式（１）の塩について記載した
製薬字的に許容されうる陰イオンまたは他の陰イオン、
例えば、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸またはトリフ
ルホロメタンスルホン酸、とくに陰イオンである）、お
よび式（Ｉ）についてここに記載した異性体の考察を包
含する。式（Ｖａ）は次の通りである： 式中、Ａ、Ｒ１、Ｘお上りｎは式（ｉ）について定義し
た通りであり、モしてＹは式（Ｖ）について定義した通
りである。

実施例に示す式（Ｖａ）の特定の本発明の化合物は、次
の通りである： ａａＨＫ酸４−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２
，３，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロキノリジニ
ウム、 過塩素酸４−オクタヒドロ−（４−フェノキシフェニル
）　　１，２，３，６，７，８，９，９ａ−オクタヒド
ロキノリノニウム、 過塩素酸４−（３−メトキシフェニル）−１゜２．３，
６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロキノリジニウム、 過塩素酸４−オクタヒドロ−（２−ヨード７エ二ル）−
１，２，３，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロキノ
リノニウム、および 過塩素酸４−（２−ブロモフェニル）−１，２゜３．６
ｔ　７，８ｔ　９，９ａ−オクタヒドロキノリジニウム
。

本発明の化合物の鎮痛剤としての活性を、後述するよう
に、マウスの臭化アセチルコリン誘発収縮アシャイによ
り立「ＩＦすることがで外るニア１λＸ１７）１１．１
Ｌ−７」ｆ−ｆコト：Ｉ＋）：’　　　　　　　ＩＬ縮
１コとコリ７−（Ｃｏ１１ｉｅｒ）ら、薬理学的化学療
法の英国雑誌（Ｂｒ１ｍ、　Ｊ、　］月＋ａｒｍａｃｏ
ｌ、　Ｃｈｅ＠、　Ｔｌ１ｅｒ、）、３２：　２９５−
：（１０，１９８６に記載されるマウスの臭化アセチル
コリン誘発Ｊ１ｓｔｓ収縮アッセイを、わずかの変更を
加えて、使用して、式（１）の化合物の鎮痛効力を評価
した。試験薬物または適当な賦形剤を経口的に投怪しそ
して３０分子＆、５．５＋ｏｇ／にビの臭化アセチルコ
リン［マセソン（ＭａＬｂｅｓｏｎ）　、コウルマン（
Ｃｏｌｅｒｍａｎ）およびベル（Ｂｅ１ｌ）　、米国ニ
ュー・ジャーシイ＝２７− 州イースト争フザー７オード（Ｅ　ａｓｔ　　Ｒｕｈｔ
ｅｒｆ。

ｒｄ）　ｌ　を動物に腹腔内注射した。次いで、マウス
を４四の群でガラスのペルジャーに入れ、そして身もだ
えの発生（胴のねじれおよび引続く後足の伸張を伴なう
、腹壁に沿って尾に向かって通る収縮および伸びの波と
して定義する）について、１０分の観察期間にわたって
観察した。身もだえの抑制率（鎮痛の％に等しい）を次
のように計算した：身もだえの抑制率、すなわち、鎮痛
の％は、（身もだえする対照動物の数−身もだえする薬
物処理した動物）Ｘｌ、００÷身もだえする対照動物の
数に等しい。

少なくと６２０匹の動物を対照および薬物処理した動物
群の各々に使用した。４種類の投与量を使用して、応答
曲線およびＥＤ、。（身もだえを５０％だけ阻止する投
与量）の各々を決定した。ＥＤ、。値およびそれらの９
５％の基準限界を、コンピューターに助けられるプロビ
ット分析によって決定した。ｎ＝（）の式（Ｉ）の化合
物の鎮痛試験の結果を表■に示す。

＝２Ｈ− 人工 ５−クニ人！し良］ｔ−７−±ごＬソ１−ヨーレ耶−収
］１τヱ」嘘（ Ｉｅ　　　　　７エ、：ニル　２，６−ＣＬ　　　２２
　ｅ　　　　　７　ｘ　ニル　４−ＯＣ，Ｒ５１Ｊ　ｅ
　　　　　７　ｘ　ニル　　３−ＣＨ３０１４ｅ　　　
　　７　ｘ　ニール　　２−Ｉ　　　　　１５ｅ　　　
　　７ｘニル　　２−Ｂｒ　　　　　　１６ｃ　　　　
　フェニル　　　ｍ−〇 ｌｅ　　　　　　　　　　　　　　　　　　５２　ｅ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　８３　ｅ　　　　
　　　３０　ＢｋｆＩにおいて４０％４ｅ　　　　　　
　　　　　　　　　３０５ｅ　　　　　　　　　　　　
　　　２３６ｃ　　　　　　　　　　　　　　　　１５
七の結果に基づト、式（１）の本発明の化合物は、温血
動物、例えば、人間において、塩酸メベリジンの使用に
類似する方法ええ鎮痛的に有効量を投与することによっ
て、穏やかないし適度に苛酷な痛みを処置するために使
用できる。投与量の範囲は、平均（７０ｋｇ）の人間に
ついて約３０〜８０＋ｎｇ〜約３００〜４００拍ｇの活
性成分をＩＨにつき１〜４回であろうが、本発明の個々
の化合物の活性は処置すべき痛みと同様に変化するであ
ろうことは明らかである。

本発明の製薬字的組成物は、上に定哉した式（１）の化
合物、とくに製薬字的に許容されうる担体と混合して、
上に定義した式ＣＩ）の化合物を含む。

本発明の製薬字的組成物を調製するために、活性成分と
して本発明の式（１）の化合物（ｎ＝０、Ａ＝フェニル
およびｘ＝０のものまたはｘ＝１および４−位置におい
てＲ’　＝メトキシのものを包含する）またはその塩の
１種または２種以上を、慣用の製薬字的配合技術に従い
、製薬字的担体と緊密に混合し、前記担体は投与、例え
ば、経口的または非経口的、例えば、筋肉注射のために
望む調製物の形態に依存して種々の形態を取ることがで
きる。経口的投与の形態の調製物を調製するとき、通常
の製薬字的媒質のいずれをも使用することができる。こ
うしで、液体の経［１的調製物、例えば、懸濁液、エリ
キシルおよび溶液、適当な担体および添加剤は、水、グ
リコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤な
どを包含し、固体の経口的調製物、例えば、粉末、カプ
セル剤および錠剤、適当な担体および添加剤は、澱粉、
糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含
する。投与の容易なため、錠剤およびカプセル剤は最も
有利な経口的投与単位形態を表わし、この場合において
、固体の製薬字的担体を明らかに使用する。必要に応；
二で、錠剤は櫟技術により糖または腸溶皮で被覆するこ
とがでトる。非経口的投与のため、担体は通常無菌の水
からなるが、他の成分を、例えば、溶解を助けるまたは
防腐のよらな目的で、含めることがで終る。注射用懸濁
液を調製することもでト、この場合において、適当な液
状担体、懸濁助剤などを使用することができる。

ここにおける製薬字的組成物１よ、投与単位、例えば、
錠剤、カプセル剤、粉剤、注射、茶さじ量などは、約１
０〜約５００Ｂの活性成分を含有するであろう。

以下の実施例においておよび明細書を通じて、次の略号
を使用することがある：ｍｇ（ミリグラム）；ｇ（グラ
ム）　：　ｋｇ（ｊｆログラム）；ａ＋Ｌ（ミリリット
ル）　；　＋＋＋＋ｏｏｌｅ（ミリモル）；Ｍ（モル）
；Ｎ（ノルマル）　；　ａｔｍ（気圧）　；　ｐｓｉ（
ボンド／平方インチ）；す＜ｍ点）　；　ｂｐ（沸点）
　；　ｍｅｑ（ミリ当量）；Ｉ幻　トランス）；Ｚ（シ
ス）　；　Ｅ　ｔｚｏ　（ジエチルエーテル）；　Ｅｔ
ＯＡｃ（酢酸エチル）　；　Ａｃ（−ＣＯＣＨａ）　；
　ＭｅＯＨ（メタノール）；ＥｔＯＨ（エタノール）；
　ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；　ＴＨＦ（
テトラヒドロフラン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド
）　；　ｐ、　ｏ、　（ｐｒｅ　　０１１％経口的）　
；、ｉ、　ｐ、　（腹腔内）　；　ｈｐｌｅ（＾圧液体
クロマトグラフ　Ｋ−）　；　ｈｒ（時間）　；　ａｋ
ｉｎ（分）；およびＣ％Ｈ，Ｎ、Ｏなど（元素の化学記
号）。

特記しないかぎり、すべての温度は℃であり、そ−”Ａ
２− してすべてのエーテルはＥ（２０である。

２．６−シクロロベンズアルデヒドの１．５．（０，０
８６モル）の試料を、１００ｕｌの蒸留水中の１５、４
ｇ（０，（１８６モル）の３−（２−ピペリジン）−１
−プロパツール塩酸塩および４．６ｇ（０，０９４モル
）のシアン化ナトリウムの溶液に添加し、そしてこの反
応混合物をモートン（Ｍｏｒｔｏｎ）　７ラスコ内で２
１１間室温において機械的に攪拌した。この混合物をエ
ーテルで抽出し、エタノール層をブラインで洗浄し、乾
燥（ＭｇＳ　０４）し、そしてエーテルを真空蒸発させ
た。２９．７ｇの粗製の標題化合物が油として得られた
。

ｂ、　　　　２−二１．　　Ｌ＝１１．−、−（−、−
ンーア７−　）−−Ｌ　、、−’４　、−一−６−二、
？−２−巳＝Ｐ７エ刑ノに）−、イー±２１」−−ζ二
Ｘベリノ工−１タビルーにノーテノに、へとイヱノー上
小−も二塩化ｐ−）ルエンスルホニルの１６．３１？（
０゜０８５モル）の試料を、２９１１１１の乾燥ピリノ
ン中の実施例１ａの粗生成物の２９．７ｇの冷却した溶
液に、温度を（）〜５℃に維持するようにして、少しず
つ４５分かけて添加した。この混合物を冷却しながら合
計２．２５時間攪拌し、そして氷およびエーテルを添加
した。エーテル７１を３Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５
０４）　し、次いでエーテルを真空蒸発させると、標題
化合物が黄色油として得られた。

１５０ｍ１の乾燥１）　Ｍ　Ｆ”中の実施例１ｂにおい
て得られた粗生成物の全体を、０．０８８モルの水素化
ナトリウム（ヘキサンで洗浄して油を除去した５（）％
の水素化ナトリウムの４．２ｇから）の＠濁液に、室温
において窒素の雰囲気中で攪拌しながら満々添加した。

この反応混合物を室温で一夜攪拌した。水を反応混合物
に添加し、そしてこの混合物をエーテルで抽出した。エ
ーテル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭＩＩ８０４）　
Ｌ、そしてエーテル真空蒸発させると、１９．４ｇの標
題化合物の油（実施例１ｂから７３％の全体の収率）が
得られた。

ｄ、　　過−堪一索−Ｍ１．４−（−，２，−←ニビー
クロロη五千−少＞−（式（Ｖ）：　Ａ＝７エ：ル；　
Ｒ’＝Ｃｌ’、　ｘ＝　２　；　ｎ＝０；　Ｙ−＝Ｃｌ
Ｏ＋　） ７０％の水性過塩素酸の５．４鶴１（０，０（５３モル
）の試料を、１００ｍ１の無水エタノール中の実施例１
ｃの生成物の１．、９．４ｇ（０，０６＋’（モル）の
溶液に添加した６反応混合物の上の雰囲気を窒素で次亜
塩素酸す）　Ｕラムのトラップ中に７ラツシユした。こ
の反応混合物を室温で３日闇攪件した。次いで、エタノ
ールを真空蒸発させすると、標題化合物が油として得ら
れた。

：Δ＝フェニル；ｌ？’＝ｃｌ；に＝２；ｎ＝０）シア
７ホウ水素化ナトリウムの１．５．８ｇ（ｏ。

２５モル）の試料を、１５０ｍ１のメタノール中の実施
例１ｄからの粗製油の溶液に少しずつ添加した。窒素を
反応混合物の上から次亜塩素酸ナトｌｊウムのトラップ
中に流しながら、メタノール性塩化水素を１〕■１が３
にとどまるまで添加した。反応混合物を室温で１８時間
攪件した。次いで、この混合物を濃塩酸の滴下により酸
性にし、そして発泡がやむまで攪拌した。次いで、この
混合物を３Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、エーテル
で抽出した。エーテル層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）Ｌ、そし
て真空蒸発させると油が得られた。この油をＳｉＯ２の
７ラツシユクロマトグラフイーにかけ、９８％のへキサ
ン、２％の酢酸エチルを溶離剤として使用した。最初の
主要化合物を含有する分画を一緒にし、そして溶媒を蒸
発させると、３．５ｇの油が得られた。この油を水性過
塩素酸で処理し、そして白色固体をエーテルで洗浄した
。塩を無水エタノールから最結晶化させると、ｉ、８７
ｇ（８，１％の収率）の標題化合物が白色固体、融点２
０３°Ｃ（分解）、として得られた。

尺施１例−ヱ、− ａ、　　Ｌ−Ｌｘ−７，−”ｒ、、−、ｐ−二−Ｊ　−
ｇ−二、、（３−ｂ　Ｐ　ｏ　”ｃ　ｋ４−７ｘツキジ
ベンズアルデヒドの１１．（０゜５５６モル）の試料を
、１００ｍ１の蒸留水中の１０ｇ（０，０６２モル）の
３−（２−ピペリジン）−１−プロパツール塩酸塩およ
び３．９８．（０゜０６２モル）のシアン化カリウムの
溶液に添加し、そしてこの反応混合物をモートン（Ｍｏ
ｒｔｏ＋ｉ）　７ラスコ内で２１−１間室温において機
械的に攪拌した。

水性層をデカンテーシタンし、そして有機層を５０拍１
のメタノール中に溶解した。、５ｇ（０，０２Ｈモル）
の３−（２−ピペリジン）−１−プロパツール塩酸塩お
上［７２ｇ（０，０３モル）のシアン化カリウムをメタ
ノール中において反応混合物に添加し、そして室温にお
いて１８時間攪拌した。

次いで、この反応混合物を水とエーテルとの間に分配し
た。エーテル層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）Ｌ、そしてエーテ
ル真空蒸発させると、１７．８ｇ（９１％の収率）の粗
製の標題化合物が油として得られた。

塩化ｐ−）ルエンスルホニルの９．６ｇ（ｏ、０５１モ
ル）の試料を、１６．４１の乾燥ピリジン中の実施例２
ａの粗生成物の１７．８１？（０，０５１モル）の冷却
した溶液に、温度を−３〜−５℃に維持するようにしで
、少しずつ３０分かけて添加した。この混合物を冷却し
ながら合計３時間攪拌した。氷およびエーテルを反応混
合物に添加した。エーテル層を３Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥
（Ｍｇ５Ｑ、）Ｌ、次いでエーテルを真空蒸発させると
、標題化合物が黄色油として得られた。

１００ｍ１の乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ’中の実施例２ｂｋこおい
て得られた粗生成物の１５．６ｇ（０，０３２モル）を
、０．０３５モルの水素化カリウム（ヘキサンで洗浄し
て油を除去した５０％の水素化カリウムの１．６９ｇか
ら）の患濁液に、室温において窒素の雰囲気中で攪拌し
ながら少しずつで一夜添加した。次いで水を反応混合物
に添加し、そしてこの水性混合物をエーテルで抽出した
。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ　０４
）　Ｌ、そしてエーテル真空蒸発させると、’？、２＆
（６８％の収率）の粗製の標題化合物が油として得られ
た。

（式Ｖ：Ａ＝フェニル；　Ｒ’　＝　ＯＣ、＋４　ｓ；
　Ｘ＝　１　ｇｎ＝０；Ｙ−＝Ｃ１０４−） ′？０％の水性過塩素酸の１　、　、’（ａ＋ｌ（０，
０２モル）の試料を、１５０　ｒＩｌｔの無水エタノー
ル中の実施例２　ｃの粗生成物の６．７ビ（０，０２モ
ル）の溶液に添加した。反応混合物の」二の雰囲気を窒
素で次亜塩素酸カリウムのトラップ中に７ラツシヱした
。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。標−３９問 連化合物、白色結晶貿塩＋（２，５１ｇ）が集められた
く　３１％の収率）。

堪−（式（ＩＩＡ＝フェニル；　Ｒ’＝ＯＣ８Ｈｓ：　
ｘ＝１　；　ｎ＝　０　） 実施例２ｄの生成物の２．５１ｇ（０，００６モル）の
試料を１０％の水酸化ナトラムおよびエーテルとの開に
分配した。エーテル層を乾燥（Ｋ２ＣＯ，）Ｌ、そして
エーテル真空蒸発させると、２．１９ｇの褐色油が得ら
れた。この油を６０ｔｅｌの氷酢酸中に溶解し、そして
５０１１１ｇの酸化白金を添加した。この混合物をパー
ル（Ｐａａｒ）装置で５０ｐｓｉの水素の圧力で水素化
した。１．２５時闇後、水素圧の低下は４．２ｐｓｉで
あった。この反応混合物を濾過し、そして酢酸を真空蒸
発させると、油状残留物が得られた。この油を３Ｎ水酸
化ナトリウムで塩基性とし、そしてエーテルで抽出した
。エーテル層を乾＊（Ｋ２ＣＯ３）Ｌ、モしてニー・チ
ルを真空蒸発させると、黄色油が得られた。この油をエ
ーテル性塩化水素で処理し、そして塩をアヤトニトリル
から最結晶化させすると、１．１．（５２％の収率）の
標題化合物、融ＸＬ２４２．５−２４４℃、が得られた
。

ｍ−アニスアルデヒドの１３．６ｇ（ｏ、１モル）の試
料を、１００翰１の蒸留水中の１．８ｇ（０，１モル）
の３−（２−ピペリジン）−１−プロパツール塩酸塩お
上ｔ）’１．２Ｂ（０，１１モル）　０’＞シアン化カ
リウムの溶液に添加し、そしてこの反応混合物をモート
ン（ＭｏｒＬｏｎ）　７ラスコ内で３１−１間室温にお
いて機械的に攪拌した。反応混合物をエーテルで抽出し
た。エーテル層を乾燥（Ｋ２ＣＯ，）Ｌ、そしてエーテ
ル真空蒸発させると、２５．９ｇ（９０％の収率）の粗
製の標題化合物がオレンジ油として得られた。

ｂ、　　　　′Ｌｗ、　−七Ｔ　ｔ　　＜　　＞７！／
＝Ｌ、←ユ鋒ＩＩ！−）　　ｊ−’７７　ｘシリメチツ
リー２−くべ丈！そソｋ」−ブ」−塩化９−）ルエンス
ルホニルの１３．４８（０゜０７１モル）の試料を、２
３ＩＩｌｌの乾燥ピリジン中の実施例：３ａの粗生成物
の２０．２ｇ（ｏ、０７１毫ル）の冷却した溶液に、温
度を０〜−４℃に維持するようにして、少しずつ３０分
かけて添加した。この反応混合物を３時間攪拌した。エ
ーテルおよび氷を反応混合物に添加した。赤色エーテル
層を３Ｎ塩酸で洗浄し、得られるオレンジ色エーテル溶
液を乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、そしてエーテルを真空蒸
発させると、２５．６ｇ（７９％の収率）の粗製の標題
化合物が油として得られた。

２００ｍ１の乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ中の実施例３ｂにおいて得
られたネ■生成物の２５．６ｇ（０，０５５モル）を、
０．０５６モルの水素化カリウム（ヘキサンで洗浄して
油を除去した５０％の水素化カリウムの２．７ｇから）
の懸濁液に、室温において窒素の雰囲気中で攪拌しなが
ら少しずつで−・夜添加した。次いで水を反応混合物に
添加し、そしてこの水性混合物をエーテルで抽出１．た
。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）
Ｌ、そしてエーテル真空蒸発させると、１５．４ｇ（８
０％の収率）の粗製の標題化合物が油として得られた。

ｄ、　　　　治１ｊＭＪＡｊＬ４−−＜　　　３−二−
メーート−Ｎ−）−で乙−壬−三千〜火ｙ−二−ｊｔ？
ｔ−δ−４−ｂ　！−、、−１−！一旦−１−、−９Ｌ
黒９ニオ９９−七−Ｆ１．−９−Ｎ−７−リー！−そ一
−−ツー４−（式Ｖ：　Ａ＝７ｘ＝ル；　Ｒ，’＝ＯＣ
Ｈ，；　ｘ＝１．；　ｎ＝０；　Ｙ−＝Ｃ１Ｏ，−） ”７０％の水性過＃Ａ索酸の４．９＠ｌ（０，（１５７
モル）の試料を、１５０１１１１の無水エタノール中の
実施例３ｃの粗生成物の１５．４ｇ（０，０５７モル）
の溶液に添加した。反応混合物の上の雰囲気を窒素で大
曲塩素酸カリウムのトラップ中に７ラツシユした。この
溶液を引掻くと、１３．２ｇ（６；）％）の４−シア／
−４−（３−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−
キノリジンの１ｉＬ製過塩素酸塩が得られた。この過塩
素酸塩の１０ｇ（０゜＝４３− ０２７モル）の試料を１００＋ｎｌの無水エタノールお
よび１２５ｍ１のメタノール中に加熱しながら溶解し、
そしてこの溶液を窒素の下で次亜塩素酸ナトリウムのト
ラップ中に７ラフシユしながら７時間還流させた。次い
での溶液を冷却し、そして５℃で一夜放置した。白色固
体の沈殿を濾過すると、８．６８（９３％の収率）の粗
製の標題化合物、融点１５４．５−１５７℃、が得られ
た。

（式（Ｉ）：Ａ＝７ヱニル：Ｒ１−０ＣＨ３；ｘ”＝１
；ｎ＝０） 実施例３ｄの生成物の８．６ｇ（ｏ、０２５モル）の試
料を１０％の水酸化ナトラムおよびエーテルとの闇に分
配した。エーテル層を乾燥（Ｋ２Ｃｏ、）し、そしてエ
ーテル真空蒸発させると、６．５ｇの油が得られた。こ
の油を６０ｍ１の氷酢酸中に溶解し、そして１３０＋ａ
Ｈの酸化白金をこの溶液に添加した。この混合物をバー
ル（Ｐａａｒ）装置内に５０ｐｓｉの水素の圧力で配置
し、そして−夜水素化した。水素圧の低下は１６ｐｓｉ
であった。この反応混合物を濾過し、そして酢酸を真空
蒸発させると、油状残留物が得られた。この油を３Ｎ水
酸化ナトリウムで塩基性とし、そしてエーテルで抽出し
た。エーテル層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）　し、そしてエー
テルを真空蒸発させると、白色油が得られた。この油を
エーテル性塩化水素で処理し、そして塩をアセトニトリ
ルから最結晶化させすると、４．５ｇ（６４％の収率）
の標題化合物が白色結晶質固体、融点２４２．５−２４
４℃、として得られた。

２−ヨードベンズアルデヒドの１２．９ｇ（ｏ。

０５５モル）の試料を、１００１の水中の１０゜８ビ（
０，０６モル）の３−（２−ピペリジン）−１−プロパ
ツール塩酸塩および３．２ｇ（０゜０６６モル）のシア
ン化カリウムの溶液に添加し、そしてこの反応混合物を
モートン（Ｍｏｒｔｏｎ）　７ラスコ内で一夜室温にお
いて攪拌した。反応混合物をエーテルで抽出した。エー
テル層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そしてエーテル真空蒸
発させると、１９．９ｇ（８６％の収率）の粗製の標題
化合物が黄色油として得られた。

塩化ｐ−）ルエンスルホニルの９．９ｇ（０，０５２モ
ル）の試料を、１７＋＋＋Ｉの乾燥ピリジン中の実施例
４ａの粗生成物の１９．９ｇ（０，０５２モル）の冷却
したｆｆ＃液に０℃において１時間かけて少しずつ添加
し、そしてこの温度において３時間攪拌した。次いでエ
ーテルおよび氷を反応混合物に添加した。赤色エーテル
層を３Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　Ｌ−１
そしてエーテルを真空蒸発させると、２４．９ｇ（８８
％の収率）の粗製の標題化合物が黄色油として得られた
。

ｃ、　　４−シアノ−４−ニオりタヒドロ−２−−Ｅ？
二」（ヱ王丑ルつ一−二二も５二）１ノーＪ長／７−７
−２Ｏ０の乾燥１）　Ｍ　Ｆ中の実施例４ｂのＩＩＪ生
成物ｆ）　２４．　９ｆＲ０，０４６モル）を、０．０
４６モルの水素化カリウム（ヘキサンで洗浄して油を除
去した５０％の水素化カリウムの２．２ｇから）の懸濁
液に、室温において窒素の雰囲気中で攪拌しながら少し
ずつで一夜添加した。次いで水を反応混合物に添加し、
次いでこの混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を
乾燥（ＭｇＳＯ＜）し、そしてＪ−チル真空蒸発させる
と、２１．１ｇの粗製の標題化合物が油として得られた
。

（式Ｖ：　Ａ＝７ｘ−ル；　Ｒ’＝　Ｉ　；　ｘ＝　１
　；　ｎ＝０；　Ｙ−＝ＣＩ０４−） ７０％の水性過塩素酸の４．４８ｍ１（０，０５２モル
）の試料を、２００ｍ１の無水エタノール中の実施例４
ｃの粗生成物の２１．１．Ｈの懸濁液に添加した。反応
混合物の上の雰囲気を窒素で次亜塩索酸カリウムのトラ
ップ中に７ラツシユした。この反応混合物を一夜室温で
攪拌した。次いで、この混合物を冷蔵庫内に２日間放置
した。白色固体の６，１１？の試料を濾過により集めた
。この固体を１５０ｍ１の無水メタノール中に溶解し、
そしてこの溶液を４時間攪拌還流させた。次いでメタノ
ールを真空蒸発させ、そして固体残留物を無水エタノー
ル中に溶解した。この混合物を一夜攪拌還流させた。次
いでエタノールを真空蒸発させると、５．５６ｇ（実施
例４　ｂの生成物から２９％の収率）の粗製の標題化合
物が得られた。

（式（１）：　Ａ＝７エ：ル；　Ｒ，’＝　Ｉ　；　ｘ
＝１；ｎ＝０） 実施例４ｄの生成物の５．２ｇ（０，０１５モル）の試
料を３Ｎ水酸化ナトウムで塩基性とし、そしてこの水性
混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥（Ｎ　
ａ　２　Ｓ　Ｏ＜　）　Ｌ　、そしてエーテルをエーテ
ルを真空蒸発させると、４ｇの黄色油が得られた。この
油を４．０１の氷酢酸中に溶解し、そして８０Ｂの酸化
白金をこの溶液に添加した。

この混合物をパール（Ｐａａｒ）装置内に５３ｐｓｉの
水素の圧力で配置し、そして１８時間水素化した。

水素圧の低下は！３ｐｓｉであった。この反応混合物を
濾過し、そして酢酸を真空蒸発させると、油が得られた
。この油を３Ｎ水酸化す）　Ｕラムで塩基性とし、そし
てエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥（Ｍ　ｇｓ　
０４　）　Ｌ、そしてエーテルを真空蒸発させると、油
が得られた。この油を５ｉ（Ｌｚの７ラツシユクロマト
グラフイーにかけ、８０％のヘキサン、２０％の酢酸エ
チルを溶離剤として使用した。最初の主要化合物を含有
する分画をプールし、そして溶媒を蒸発させると、２．
６ｇ（５１％の収率）の油が得られた。この油をエーテ
ル性塩化水素で処理し、そして塩をアセトニトリルから
最結晶化させすると、１．７１ｇ（３０％の収率）の標
題化合物、融点２　：’、　０−２３３℃、が得られた
。

火」［性ｊ− ａＳ　　２−二ｉｏ−サ、ｐ　ｆ−Ｖ野し二（−ｙｌ−
亘Ｆ−４．−Ｖ−ｙ−２−ブロモベンズアルデヒドの１
１．７と（０゜１モル）の試料を、５５ｍ１の水中の１
７．’１８（０，１モル）の３−（２−ピペリジン）−
１−プロパツール塩酸塩および８．１２ｇ（０，１２５
モル）のシアン化カリウムの溶液に添加し、そしてこの
混合物を室温で窒素雰囲気中で一夜攪押した。

次いで反応混合物を水とエーテルとの闇に分配した。こ
のエーテル層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍ１？５Ｏ４
）Ｌ、そしてエーテル真空蒸発させると、３５．８ｇの
粗製の標題化合物が黄色油として得られた。

塩化ｐ−）ルエンスルホニルの９．９．（０，０５２モ
ル）の試料を、３５ｎｉｌの乾燥ピリジン中の実施例５
ａの粗生成物の３３．６ｇ（０，３モル）の溶液に添加
し、そして１０℃で３時間攪件した。

次いでこの反応混合物を水とニーデルとの間に分配し、
次いでエーテル層を３　Ｎ塩酸で洗浄し、そして乾燥（
ＭｕＳＯ−）Ｌ−た。このエーテル溶液をさらに水性Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン、３Ｎ塩酸、ブラ
インおよび水性型そして硫酸ナトリウム溶で洗浄した。

次いで、このエーテル溶液を乾燥（Ｍげ５０４）Ｌ−１
そしてエーテルを真空蒸発させさせると、３５．１．（
７１％の収率）の粗製の標題化合物が黄色油として得ら
れた。

Ｃ，４Ｈｊ、、７Ｉ−７−−−−４．−−（−、ｇ−二
−ブＣ１、；−−７−４−Ｈ）１１−オクタヒドロ−２
Ｈ−キノリジン２ ００ｍ１の乾燥１）　Ｍ　Ｆ’中の実施例５ｂの粗生成
物の３５．１ｇ（０，０７１モル）を、５０ｍ１の乾燥
Ｄ　Ｍ　Ｆ中の０．Ｏ’７１モルの水素化カリウム（ヘ
キサンで洗浄して油を除去した５０％の水素化カリウム
の３．４３．から）の懸濁液に少しずつ添加した。この
反応混合物を室温において一夜３時間攪拌した。次いで
水を添加し、次いでこの水性混合物をニー・チルで抽出
した。エーテル層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥
（ＭｇＳ　Ｏ４）した。エーテル真空蒸発させると、２
０．７ｇ（９１，６％）の粗製の標題化合物が油として
得られた。

（式Ｖ：Ａ＝７ｚニル：　Ｒ’＝Ｂｒ；　Ｘ＝　１　；
　ｎ＝０；　Ｙ−＝ＣＩ０４−） ７０％の水性過塩素酸の５．４ｍ１（（）、０６２Ｈモ
ル）の試料を、１００ｍ１の無水エタノール中の実施例
５ｃの粗生成物の２０（０，０６２Ｈモル）ｇの懸濁液
に添加した。反応混合物の上の雰囲気を窒素で次亜塩素
酸カリウムのトラップ中に７ラツシユした。この溶液を
２時間攪拌した後、エーテルを添加すると、１７．７ｇ
（７４％の収率）の標題化合物が白色固体、融）Ｈｉ　
２５−１２６℃、として得られた。

ｅ・　−ト−７７スー（づ二しニム町（ムと五乞Ｌ１者
よドロー２Ｈ−キノリ４乙１１１（式（Ｉ）：Ａ−フェ
ニル：　Ｒ’＝　Ｆ３ｒ：　ｘ＝　３．　；　ｎ＝　０
　）実施例５ｄの過塩素酸４−（２−ブロモフェニル）
−１，２，３，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロキ
ノリジニウムの３．７８８（ｏ、　０１モル）の試料を
エーテルと水酸化ナトラム溶液との間に分配した。エー
テル層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ、Ｃ０１）Ｌ、お
よびエーテルを減圧蒸発させた。残留物（２，０ｇ）を
２５ｍ１の氷酢酸中で５０ＢのＰｔＯ２の存在下にバー
ル振盪器内で５０ｐＳｉにおいて水素化した。１５分後
、水素の吸収は完結した。触媒を濾過により除去し、そ
して溶媒を減圧蒸発させた。残留物をエーテルと水酸化
ナトリウムとの開んみ５す配し、そして乾＊（Ｋ２Ｃｏ
、）した。残留物をエーテル中に取り、そしてエーテル
性塩化水素を添加した。沈殿を２−プロパノ−ルーエー
テルから最結晶化させすると、１、０９８（３３％の収
率）の標題化合物が白色固体、融点２４２　２４６℃、
が得られた。

ゾ＝Ａ−火二（ｊ二とｆ二」！ １．２０１（（０，６２モル）のエチルベンゾイルアセ
テートの試料を、１．４４ｇ＜　０．０６２モル）のナ
トリウムおよび３２．８ｇ（０，３１モル）の２−ビニ
ルピリジンに窒素の雰囲気中で添加した。この混合物を
水蒸気浴上で１°７時間機械的に攪拌しながら加熱した
。反応混合物を室温に冷却した後、１００ｕ＋ｌの３Ｎ
塩酸を添加し、そして水性混合物をエーテルで洗浄した
。塩酸層を１０％の炭酸カリウム溶液で塩基性とし、そ
してエーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄
し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）Ｌ、そして真空蒸発させると、
８３．４ｇ（９０％の収率）の粗製の標題化合物が赤色
油として得られた。

ｂ、　　Ｚ二（−七がムＵ剣ゴｌい旦ρ１実施例６ａの
生成物の５７．３．（０，１９２モル）の試料を、５６
鎮１の濃塩酸に添加し、そして水蒸気浴−ヒで２時間加
熱した。次いでこの混合物を室温に冷却し、次いで飽和
炭酸カリウム溶液で塩基性とし、そして水性混合物をエ
ーテルで抽出した。エーテル７ｍをブラインで洗浄し、
乾燥（Ｋ２ＣＯ，）Ｌ、そしてエーテルを真空蒸発させ
ると、４０．６Ｂ（９４％の収率）の標題化合物が黄色
油、沸、ｒ！１．１３５−１４０℃／　０　、１２　ｍ
ｍＨｇ、として得られた。

Ｃ，涌ｊ！−（−ドーシー二−４ニー７−玉三カー２　
Ｈ−’ｒノーＬ石Ｚ塩贋−規一 （式（Ｉ）：　Ａ”−／工：ル；　ｘ＝０；　ｎ＝０）
実施例６］）の２０ｇ（０，０８９モル）の試料を２０
０ｍ１の氷酢酸中に溶解し、そして０．４ｇの酸化白金
を添加した。この混合物をバール（Ｐａａｒ）装置で６
０ｐｓｉの水素の圧力で配置し、そして１３．５時間後
、水素１］−１ｆ　３２　、５　ｐｓｉりｔ’減少した
。この反応混合物を濾過し、そして酢酸を真空蒸発させ
ると油が得られた。この油を飽和炭酸カリウムで塩基性
とし、そして塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン屑
をブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ、Ｃｏ３）Ｌ、そして塩
化メチレンを真空蒸発させると、１９Ｉ？の油が得られ
た。この油をア七トニ）　１フル中に溶解し、そしてエ
ーテル性塩化水素で処理すると、１３．２ｇの塩が白色
固体として得られた。この塩をメタノ−ルーア七ト二ト
リルから最結晶化させると、９．４ｇ（６０％の収率）
の標題化合物が白色固体、融点２６８−２６９℃、とし
て得られた。

＝５６−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ａは式（ I ）中で示すＡ−Ｃ環としてフエニル、ナフ
   チル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルの環系を
   形成するために必要な原子を表わし、 Ｒ＾１は、独立に、シアノ；ハロゲン；アルキル；アル
   コキシ；フェノキシ；アルキルチオ；フェニルチオ；ア
   セタミド、ハロまたはアルキルによって置換されたフェ
   ニルチオ；ハロアルキル；アルケニル、アルキニルまた
   はシクロアルケニルであり、 ｎは整数０、１または２であり、そして ｘは整数０、１、２、または３であり、ただしＡがフェ
   ニルでありかつｎが０であるとき、ｘは１、２または３
   であり；そしてＡがフェニルであり、ｎが０であり、ｘ
   が１であり、かつＲ＾１がメトキシであるとき、Ｒ＾１
   はフェニル環の２−または３−位置に存在する、 のオクタヒドロキノリジンおよびその製薬学的に許容さ
   れうる酸付加塩。 ２、Ａについてのシクロアルキルは約３〜７個の炭素原
   子のシクロアルキルであり；Ａについてのシクロアルケ
   ニルは約３〜７個の炭素原子のシクロアルケニルであり
   ；Ｒ＾１についておよびＲ＾１についてのフェニルチオ
   上の置換基についてのハロゲンはフルオロ、クロロ、ブ
   ロモまたはヨードであり；Ｒ＾１についてのアルキル、
   アルコキシ、アルキルチオおよびハロアルキルのアルキ
   ル部分は約１〜８個の炭素原子であり；フェニルチオ上
   に置換したアルキルは約１〜６個の炭素原子をもち；Ｒ
   ＾１についてのアルケニルは約２〜８個の炭素原子をも
   ち；Ｒ＾１についてのアルキニルは約２〜８個の炭素原
   子をもち；Ｒ＾１についてのハロアルキルのハロ部分は
   フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの１または２以
   上であり；そしてＲ＾１についてのシクロアルケニルは
   ３〜７個の炭素原子のシクロアルケニルである特許請求
   の範囲第１項記載のオクタヒドロキノリジン。 ３、式（ I ）の４−位置の置換基および９ａ−位置の
   水素は互いに対してトランスである特許請求の範囲第１
   項記載のオクタヒドロキノリジン。 ４、オクタヒドロキノリジンは（＋）異性体である特許
   請求の範囲第３項記載のオクタヒドロキノリジン。 ５、オクタヒドロキノリジンは（−）異性体である特許
   請求の範囲第３項記載のオクタヒドロキノリジン。 ６、Ａはフェニル環を形成するために必要な原子を表わ
   し、そしてｎは０、１または２である特許請求の範囲第
   １項記載のオクタヒドロキノリジン。 ７、ｎは０であり、ｘは１、２または３であり、そして
   少なくとも１つのＲ＾１基はフェニル環のオルト位置に
   存在する特許請求の範囲第６項記載のオクタヒドロキノ
   リジン。 ８、ｘは１であり、そしてＲ＾１基はフェニル環のオル
   ト位置に存在する特許請求の範囲第６項記載のオクタヒ
   ドロキノリジン。 ９、オクタヒドロキノリジンは、 ４−（２，６−ジクロロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ
   −キノリジン、 オクタヒドロ−４−（４−フェノキシフェニル）−２Ｈ
   −キノリジン、 オクタヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−
   キノリジン、 オクタヒドロ−４−（２−ヨードフェニル）−２Ｈ−キ
   ノリジン、および ４−（２−ブロモフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−キノ
   リジン、 またはそれらのその製薬学的に許容されうる酸付加塩か
   ら成る群より選択される特許請求の範囲第１項記載のオ
   クタヒドロキノリジン。 １０、４−位置の置換基および９ａ−位置の水素は互い
   に対してトランスである特許請求の範囲第９項記載のオ
   クタヒドロキノリジン。 １１、トランス−オクタヒドロ−４−（４−フェノキシ
   フェニル）−２Ｈ−キノリジンまたはそのその製薬学的
   に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記
   載のオクタヒドロキノリジン。 １２、製薬学的に許容されうる担体と、次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ａは式（ I ）中で示すＡ−Ｃ環としてフェニル、ナフ
   チル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルの環系を
   形成するために必要な原子を表わし、 Ｒ＾１は、独立に、シアノ；ハロゲン；アルキル；アル
   コキシ；フェノキシ；アルキルチオ；フェニルチオ；ア
   セタミド、ハロまたはアルキルによって置換されたフェ
   ニルチオ；ハロアルキル；アルケニル；アルキニルまた
   はシクロアルケニルであり、 ｎは整数０、１または２であり、そして ｘは整数０、１、２、または３である、 のオクタヒドロキノリジンおよびその製薬学的に許容さ
   れうる酸付加塩を含んでなることを特徴とする製薬学的
   組成物。 １３、Ａについてのシクロアルキルは約３〜７個の炭素
   原子のシクロアルキルであり；Ａについてのシクロアル
   ケニルは約３〜７個の炭素原子のシクロアルケニルであ
   り；Ｒ＾１についておよびＲ＾１についてのフェニルチ
   オ上の置換基についてのハロゲンはフルオロ、クロロ、
   ブロモまたはヨードであり；Ｒ＾１についてのアルキル
   、アルコキシ、アルキルチオおよびハロアルキルのアル
   キル部分は約１〜８個の炭素原子をもち；Ｒ＾１につい
   てのアルケニルのアルケニル部分は約２〜８個の炭素原
   子をもち；Ｒ＾１についてのアルキニルのアルキニル部
   分は約２〜８個の炭素原子をもち；Ｒ＾１についてのハ
   ロアルキルのハロ部分はフルオロ、クロロ、ブロモまた
   はヨードの１または２以上であり；そしてＲ＾１につい
   てのシクロアルケニルは３〜７個の炭素原子のシクロア
   ルケニルである特許請求の範囲第１２項記載の製薬学的
   組成物。 １４、４−位置の置換基および９ａ−位置の水素は互い
   に対してトランスである特許請求の範囲第１２項記載の
   製薬学的組成物。 １５、オクタヒドロキノリジンは、 ４−（２，６−ジクロロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ
   −キノリジン、 オクタヒドロ−４−（４−フェノキシフェニル）−２Ｈ
   −キノリジン、 オクタヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−
   キノリジン、 オクタヒドロ−４−（２−ヨードフェニル）−２Ｈ−キ
   ノリジン、 ４−（２−ブロモフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−キノ
   リジン、および オクタヒドロ−４−フェニル−２Ｈ−キノリジン、４−
   （４−メトキシフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−キノリ
   ジン、 またはそれらのその製薬字的に許容されうる酸付加塩か
   ら成る群より選択される特許請求の範囲第１２項記載の
   製薬学的組成物。 １６、哺乳動物に特許請求の範囲第１２項記載の製薬学
   的組成物を投与することを特徴とする哺乳動物における
   痛みを軽減する方法。 １７、次式（Ｖａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ） 式中、 Ａは式（ I ）中で示すＡ−Ｃ環としてフェニル、ナフ
   チル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルの環系を
   形成するために必要な原子を表わし、 Ｒ＾１は、独立に、シアノ；ハロゲン；アルキル；アル
   コキシ；フェノキシ；アルキルチオ；フェニルチオ；ア
   セタミド、ハロまたはアルキルによって置換されたフェ
   ニルチオ；ハロアルキル；アルケニル；アルキニルまた
   はシクロアルケニルであり、 ｎは整数０、１または２であり、 ｘは整数０、１、２、または３であり、ただしＡがフェ
   ニルでありかつｎが０であるとき、ｘは１、２または３
   であり；そして Ｙ＾−は陰イオンである、 のオクタヒドロキノリジニウム塩。 １８、前記陰イオンは過塩素酸、テトラフルホロホウ酸
   塩またはトリフルオロメタンスルホン酸の陰イオンであ
   る特許請求の範囲第１７項記載のオクタヒドロキノリジ
   ニウム塩。 １９、Ａについてのシクロアルキルは約３〜７個の炭素
   原子のシクロアルキルであり；Ａについてのシクロアル
   ケニルは約３〜７個の炭素原子のシクロアルケニルであ
   り；Ｒ＾１についておよびＲ＾１についてのフェニルチ
   オ上の置換基についてのハロゲンはフルオロ、クロロ、
   ブロモまたはヨードであり；Ｒ＾１についてのアルキル
   、アルコキシ、アルキルチオおよびハロアルキルのアル
   キル部分は約１〜８個の炭素原子であり；フェニルチオ
   上に置換したアルキルは約１〜６個の炭素原子をもち；
   Ｒ＾１についてのアルケニルは約２〜８個の炭素原子を
   もち；Ｒ＾１についてのアルキニルは約２〜８個の炭素
   原子をもち；Ｒ＾１についてのハロアルキルのハロ部分
   はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの１または２
   以上であり；そしてＲ＾１についてのシクロアルケニル
   は３〜７個の炭素原子のシクロアルケニルである特許請
   求の範囲第１７項記載のオクタヒドロキノリジニウム塩
   。 ２０、前記オクタヒドロキノリジニウム塩は、過塩素酸
   ４−（２，６−ジクロロフェニル）−１、２，３，６，
   ７，８，９，９ａ−オクタヒドロキノリジニウム、 過塩素酸４−オクタヒドロ−（４−フェノキシフェニル
   ）−１，２，３、６，７，８，９，９ａ−キノリジニウ
   ム、 過塩素酸４−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，
   ６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロキノリジニウム、 過塩素酸４−オクタヒドロ−（２−ヨードフェニル）−
   １，２，３，６，７，８，９，９ａ−キノリジニウム、
   および 過塩素酸４−（２−ブロモフェニル）−１，２，３，６
   ，７，８，９，９ａオクタヒドロキノリジニウム、 から成る群より選択される特許請求の範囲第１７項記載
   のオクタヒドロキノリジニウム塩。