PL157118B1 - Sposób wytwarzania zwiazków arylopiperazynylo- alkilenofenylo-p-heterocyklicznychU praw niony z patentu:Pierw szenstw o:PFIZER Inc., Nowy Jork, US17.02.1987,US.PCT/US87/00340 PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania zwiazków arylopiperazynylo- alkilenofenylo-p-heterocyklicznychU praw niony z patentu:Pierw szenstw o:PFIZER Inc., Nowy Jork, US17.02.1987,US.PCT/US87/00340 PL PL PL PL

Info

Publication number
PL157118B1
PL157118B1 PL1988270653A PL27065388A PL157118B1 PL 157118 B1 PL157118 B1 PL 157118B1 PL 1988270653 A PL1988270653 A PL 1988270653A PL 27065388 A PL27065388 A PL 27065388A PL 157118 B1 PL157118 B1 PL 157118B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
ethyl acetate
phenyl
evaporated
give
Prior art date
Application number
PL1988270653A
Other languages
English (en)
Other versions
PL270653A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL270653A1 publication Critical patent/PL270653A1/xx
Publication of PL157118B1 publication Critical patent/PL157118B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania zwiazków arylo- piperazynylo-alkilenofenylo-p-heterocyklicz- nych o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farm ako- logicznie soli addycyjnych, w którym to wzo- rze 1 Ar oznacza grupe fenylowa lub 3-tri- fluorometylofenylowa, grupe 3-cyjanopirydy- lowa, 1-naftylow a, 1-(6-fluoronaftylow a), 1-(6-chloronaftylowa), 3-benzoizotiazolilowa lub 8-chinolilowa, n oznacza 2,3 lub 4, R ozna- cza atom wodoru lub grupe (C1-C 3)alkilowa, a Z-Y oznacza C-H, C-OH , C-N H 2, C-(C1- C 3)alkil C-(C1C3)alkiloam ine lub atom azotu, znamienny tym, ze piperazyne o wzorze 3 pod- daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Hal oznacza atom fluoru, chloru, brom u lub jodu, a A r, R i Z-Y we wzorach 3 i 4 maja wyzej podane znaczenie. Ar-N NHCH2 )n R N Z-Y Wzór 1 PL PL PL PL

Description

@ OPIS PATENTOWY'®' PL® 157118
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
3) BI
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (23) Numer zgłoszenia: 270653 (0) Data zgłoszenia: 15.02.1988 © IntCł5
C07D 417/10 C07D 417/14 A61K 31/495
STO;™
Mu/
Sposób wytwarzania związków arylopiperazynyio- alkilenofenylo-p -heterocyklicznych
Pierwszeństwo:
17.02.1987.US.PCT/US87/00340
Uprawniony z patentu: PFIZER Inc., Nowy Jork, US
Pełnomocnik:
PHZ ” Polservice”, Warszawa, PL
Zgłoszenie ogłoszono:
08.12.1988 BUP 25/88
O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.1992 WUP 04/92
PL 157118 BI \ Sposób wytwarzania związków arylopiperazynylo-alkilenofenylo-p-heterocyklicznych o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli addycyjnych, w którym to wzorze 1 Ar oznacza grupę fenylową lub 3-trifluorometylofenylową, grupę 3-cyjanopirydylową, 1-naftylową, l-(6-fluoronaftylową), l-(6-chloronaftylową), 3-benzoizotiazolilową lub 8-chinolilową, n oznacza 2,3 lub 4, R oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C3)alkilową, a Z-Y oznacza C-H, C-OH, C-NH2, C-(CiCajalkil C-(CiC3)alkiloaminę lub atom azotu, znamienny tym, że piperazynę o wzorze 3 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym Hal oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a Ar, R i Z-Y we wzorach 3 i 4 mają wyżej podane znaczenie.
Sposób wytwarzania związków arylopiperazynylo-alkilenofenylo-p-heterocyklicznych

Claims (4)

  1. Zastrzeżenie patenl^owe
    Sposób wytwarzania związków arylopiperazynylo-alkilenofenylo-p-heterocyklicznych o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli addycyjnych, w którym to wzorze 1 Ar oznacza grupę fenylową lub 3-trifluorometylofenylową, grupę 3-cyjanopirydylową, 1-naftylową, l-(6fluoronaftylową), l-(6-chloronaftylową), 3-benzoizotiazolilową lub 8-chinolilową, n oznacza
  2. 2,
  3. 3 lub 4, R oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-Ca)alkilową, a Z-Y oznacza C-H, C-OH, C-NH2, C-(Ci-C3)alkil C-(CiC3)alkiloaminę lub atom azotu, znamienny tym, że piperazynę o wzorze 3 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym Hal oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a Ar, R i Z-Y we wzorach 3 i 4 mają wyżej podane znaczenie.
    Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków arylopiperazynylo-alkilenofenylo-p-heterocyklicznych i ich dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych o działaniu neuroleptycznym, użytecznych w leczeniu zaburzeń psychotycznych.
    Z opisów patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 2927924 i 3 170926 znany jest sposób wytwarzania związków arylopiperazyn yloetylofenylowych, które są użyteczne w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych. Znane związki mogą być podstawione w grupie fenylowej, jednak nie opisano związków, które miałyby w grupie fenylowej podstawnik heterocykliczny.
    Związki arylopiperazynylo-alkilenofenylo-p-heterocykliczne wytwarzane sposobem według wynalazku określone są wzorem 1 i mogą mieć postać dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych, w którym to wzorze 1 Ar oznacza grupę fenylową lub 3-trifluorometylofenylową, grupę 3-cyyanopirydylową, 1-naftylową, l-(ó-fluoronaftylową), l-(6-chloronaftylową), 3-benzoizotiazolilową lub 8-chinolilową, n oznacza 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C3)alkilową, a Z-Y oznacza C-H, C-OH, C-NH2, C-(C-,-C3)alkil C-(Ci-C2)alkiloamin lub atom azotu.
    Szczególnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są te, w których n oznacza 3, a Ar oznacza grupę 3-benzoizotiazolową.
    Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są te, w których n oznacza 2, a R oznacza atom wodoru, oraz te, w których n oznacza 2 lub 4, a Ar oznacza grupę 1-naftylową lub 3-benzoizotiazolil.
    Innymi korzystnymi związkami są te, w których Y oznacza grupę aminową.
    Konkretnymi związkami są (temperatury topnienia podano w nawiasach):
  4. 4-(4-{2-[4--(-Naftylo)piperazynylo]etylojfenylo)-2-aminotiazol (274-277°C),
    4-(4-{2-[4--3-TriZluoiΌmetyjofenylo)piperazynylo]etylo}fenylo)-2-aminotiazol (274-277°C),
    4-(4-{2-44-( 1 -Naftylo)piperazynylo]etylo }fenyyo)-2-amino-5-mety 1 otiazol (160- 165°C).
    4-(4-{2-[4--3-Trif^uorometylofenylo)piperazynylo]etylo}fenylo)-2-ammo-3-metylotiazol (110-115°C),
    4-(4-{2-[4--l-Naftylo)piperazynylo]etylo}fenylo)-tiazol[2-on (307-309°C),
    4-(4-(2--4--3-7riffuorometylofenylo)piperazynylo]etylo}fenylo)tiazol-2-on (285-287°C).
    4-(4-{2-[4--3-Ben-oizotiazollio)piperazynylo]etylo}fenyjo)tiazol-2-on (190°C),
    4[(4-{4-[4-[3-Ben-oizotiazollio)piperazynylo]butylo}fenylo)-2-aminotiazol (258-261°C),
    4-(4-{2-[4-[3-Ben-oizotiazollio)piperazynylo]etylo}fenyjo)-2-metylotiazol (135-140°C),
    4-(4-{4-[4--3-Benzoizotiazollio)piperazynylo]butylo yl^j^^-^^it^^l^^yl^tiazol (207-212°C),
    4-(4-{4-[4--3-Benzoizotiazollio)piperazynylo]butylo }fenyjo)-[iazol-2-on (140- 145°C),
    4[(4-{2-[4--3-Benzoizotiazoliio)piperazynylo]etylo}fenyjo)-tiadiazol (257-259°C),
    4-(4-{4--4--3-Benzoizotiazollio)piperazynylo]butylo}fenylo)-tiadiazol (246-247°C).
    157 118
    Kompozycje farmaceutyczne zawierają związek o wzorze 1 i dopuszczalny farmakologicznie nośnik lub rozcieńczalnik. Korzystne są te kompozycje, które zawierają określony wyżej konkretny lub korzystny związek o wzorze 1.
    Sposób leczenia zaburzenia psychotycznego polega na podawaniu pacjentowi wymagającemu leczenia skutecznej ilości związku o wzorze 1, przy czym zaleca się podawanie związku korzystnego lub konkretnego, które wymieniono wyżej.
    Używany w określeniu R lub Y termin „(Ci-C3)alkil“ oznacza grupę metylową, etylową, propylową lub izopropylową.
    Podstawienie jednym z takich podstawników, jak atom fluoru lub chloru albo grupa trifluorometylowa, w naftylu dotyczy tego pierścienia, który nie jest połączony z grupą piperazynylową. Przykładem takiej podstawionej grupy jest 6-fluoronaftyl. Grupa benzoizotiazolilowa może być przyłączona do ugrupowania piperazynylowego przez pierścień heterocykliczny lub przez pierścień benzenowy. Przykładem jest podstawienie piperazynylu przez 8-chinolil.
    Jeżeli Z-Y nie oznacza atomu azotu, to grupa heterocykliczna o wzorze 2 wchodząca w skład wzoru 1 jest grupą tiazolilową. Jeżeli Z-Y oznacza atom azotu, to ugrupowanie heterocykliczne o wzorze 2 jest tiadiazolilem.
    Sposób według wynalazku wytwarzania związków arylopiperazynylo-alkilenofenylo-p-heterocyklicznych o wzorze 1 polega na poddaniu piperazyny o wzorze 3 reakcji ze związkiem o wzorze 4, według schematu na rysunku, w których to wzorach 3 i 4 Hal oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a Ar, R i Z-Y mają wyżej podane znaczenie. Tę reakcję sprzęgania przeprowadza się zwykle w takim rozpuszczalniku polarnym, jak niższy alkohol, na przykład etanol, dimetyloformamid lub metyloizobutyloketon i w obecności słabej zasady, takiej jak trzeciorzędowa zasada aminowa, na przykład trietyloamina lub diizopropyloetyloamina. Korzystna jest reakcja prowadzona ponadto w obecności katalitycznej ilości jodku sodu i środka zobojętniającego chlorowodór, takiego jak węglan lub wodorowęglan sodu. Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną rozpuszczalnika używanego w reakcji. Pochodne piperazyny o wzorze 3 mogą być wytwarzane znanymi metodami. Związki o wzorze 4, w którym Z-Y nie oznacza azotu, wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 5, w którym n oznacza 2, 3 lub 4, z chlorkiem acylu o wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-Cs)alkilową, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 7, który bromuje się i otrzymuje się związek o wzorze 8, który z kolei poddaje się reakcji z:
    (1) tiomocznikiem, otrzymując związki o wzorze 4, którym Z-Y oznacza C-NH2, (2) tioformamidem lub tioacetamidem, otrzymując związki o wzorze 4, w którym Z-Y oznacza odpowiednio C-H lub C-CH3, (3) tiocyjanianem, otrzymując związki o wzorze 4, w którym Z-Y oznacza C-OH, albo (4), (4) N-(Ci-C3)alkilotiomocznikiem, otrzymując związki o wzorze 4, w którym Z-Y oznacza C-(Ci-C3)alkiloaminę.
    Związki o wzorze 4, w którym X oznacza atom azotu, a Z-Y oznacza grupę C-(CiCsjalkiloaminową, można wytwarzać przez alkilowanie odpowiedniego związku, w którym Z-Y oznacza C-NH2. Można w tym celu stosować znaną metodę alkilowania, taką jak reakcja z jodkiem (Ci-C3)alkilowym, w obecności węglanu potasu i rozpuszczalnika, takiego jak aceton.
    Związki o wzorze 4, w którym Z-Y oznacza atom azotu, a R oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C3)alkilową, można wytwarzać przez reakcję tosylohydrazydu ze związkiem o wzorze 7, po czym następuje zamknięcie pierścienia w reakcji z chlorkiem tionylu.
    Reakcja wytwarzania związków o wzorze 7 jest reakcją Friedela-Craftsa, którą zwykle prowadzi się w obecności rozpuszczalnika chlorowcowęglowodorowego, takiego jak dwuchloroetylen, i kwasu Lewisa, takiego jak chlorek glinu, chlorek cynku lub chlorek cyny.
    Powyższe α-bromowanie mające na celu otrzymanie związków o wzorze 8 może być prowadzone dowolnym środkiem bromującym, takim jak brom w kwasie octowym. Otrzymany bromek o wzorze 8 poddaje się zwykle dalszej reakcji bez wyodrębniania, przy czym otrzymuje się przez cyklizację związek o wzorze 4. Reakcje cyklizacji (1) do (3) prowadzi się na ogół w rozpuszczalniku polarnym, takim jak etanol lub aceton, podczas ogrzewania w temperaturach wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
    157 118
    Dopuszczalne farmakologicznie, kwasowe sole addycyjne związków o wzorze 1 wytwarza się znanym sposobem przez traktowanie roztworu lub zawiesiny zasady o wzorze 1 w przybliżeniu 1 równoważnikiem chemicznym dopuszczalnego farmakologicznie kwasu. Do wyodrębniania soli stosuje się znane techniki zatężenia i rekrystalizacji. Przykładami odpowiednich kwasów są kwas octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, amidosulfonowy, sulfonowy, taki jak metanosulfonowy, benzenosulfonowy i pokrewne kwasy.
    Aktywność neuroleptyczną związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można wykazać metodami opartymi na standardowych sposobach postępowania. W jednej z tych metod, dorosłe szczury Sprague-Dawley płci męskiej traktuje się wstępnie odpowiednimi dawkami badanego związku przez wstrzyknięcie podskórne. Po pół godzinie wszystkim szczurom wstrzykuje się dootrzewnowo 1 mg/kg chlorowodorku apomorfiny rozpuszczonego w 0,1% roztworze askorbinianowym. Szczury ocenia się behawioralnie w następującej skali po 5, 15, 25, 35 i 45 minutach od wstrzyknięcia apomorfiny: 0 = czynny ale nie porusza się, 1 - ruch wokół klatki, 2 = nieciągłe zachowanie pociągania nosem, 3 = ciągłe wdychanie z nieciągłymi ruchami pyska i 4 = ciągłe ruchy lizania i żucia.
    Wyniki oceny aktywności hamowania ruchliwości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku podano w następującej tabeli.
    Tabela wzór 10 Numer przykładu Ar n Het ED50 (mg/kg) VIII 3-benzoizotiazolil 2 2-aminotiazolil 2,5 XX 3-benzoizotiazolil 4 2-aminotiazolil 2,0 XIX 3-benzoizotiazolil 2 tiazolon-2-yl 2,5 XV 3-benzoizotiazolil 4 tiazolil 10 XXIII 3-benzoizotiazolil 4 2-metylotiazolil 2,0 XVI 6-fluoronaftyl 2 2-aminotiazolil 10
    EDso jest dawką, przy której jest w 50% blokowana nadruchliwość wywołana amfetaminą.
    Aktywność neuroleptyczną związków wytwarzanych sposobem według wynalazku czyni je użytecznymi do leczenia zaburzeń psychotycznych u ludzi. Przykładowo, związki te są użyteczne do leczenia zaburzeń psychotycznych typu schizofrenicznego, a szczególnie są one użyteczne do usuwania lub poprawiania takich objawów jak niepokój, podniecenie, nadmierna agresja, napięcie i izolacja społeczna i emocjonalna u chorych z objawami psychotycznymi.
    Związek o wzorze 1 o działaniu neuroleptycznym lub jego dopuszczalną farmakologicznie sól można podawać ludziom albo jako takie, albo korzystnie w połączeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nośnikami lub rozcieńczalnikami w kompozycji farmaceutycznej, według standardowej praktyki farmaceutycznej. Związek może być podawany doustnie lub pozajelitowo. Podawanie pozajelitowe obejmuje, zwłaszcza podawanie dożylne i domięśniowe. W kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną farmakologicznie sól stosunek wagowy składnika czynnego do nośnika będzie zwykle w zakresie od 1:6 do 2:1, a korzystnie 1:4 do 1:1. Jednak w każdym przypadku wybrany stosunek będzie zależny od takich czynników, jak rozpuszczalność składnika czynnego, zamierzone dawkowanie i określona droga podawania.
    W przypadku stosowania doustnego, środek neuroleptyczny może być podawany na przykład w postaci tabletek lub kapsułek, albo jako roztwór lub zawiesina wodna. W przypadku tabletek do podawania doustnego, użyteczne nośniki obejmują laktozę i skrobię kukurydzianą, a składniki poślizgowe, które mogą być dodawane, to stearynian magnezu. Do podawania doustnego w postaci kapsułek użytecznymi rozcieńczalnikami są laktoza i suszona skrobia kukurydziana. Jeżeli do podawania doustnego potrzebne są zawiesiny wodne, to w takich kompozycjach składnik czynny może być łączony ze składnikami emulgującymi i suspendującymi. W razie potrzeby, można dodawać pewne środki słodzące i/lub zapachowe. Do podawania domięśniowego i dożylnego wytwarza sięjałowe roztwory składnika czynnego, a pH roztworów powinno być odpowiednio
    157 118 5 nastawione, natomiast roztwór zbuforowany. Do podawania dożylnego całkowite stężenie powinno być tak regulowane, żeby roztwór był izotoniczny z krwią.
    Jeżeli związek neuroleptyczny wytwarzany sposobem według wynalazku ma być użyty w leczeniu zaburzeń psychotycznych u ludzi, to dawkę dzienną będzie zwykle określał przepisujący lekarz. Poza tym, dawka będzie zmieniać się w zależności od wieku, wagi i reakcji pacjenta, jak również będzie zależała od nasilenia objawów. Jednak w większości przypadków skuteczna dawka lecząca zaburzenia psychotyczne będzie wynosić w ciągu dnia od 5 do 500 mg, korzystnie od 50 do 100 mg, w pojednyczej lub podzielonej dawce doustnej lub pozajelitowej. W pewnych przypadkach może być konieczne zastosowanie dawkowania poza tymi zakresami.
    Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
    Przykład i. A. 4-(2-Chloroetylo)-acetofenon.
    Otrzymano roztwór przez dodanie 7,11 ml (50 mmoli) chlorku acetylu do zawiesiny 7,34 g (55 mmoli) chlorku glinu w 35 ml dwuchlorku etylenu. Roztwór dodano w temperaturze pokojowej do roztworu 6,58 ml (100 mmoli) chlorku fluetylu w 10 ml dwuchlorku etylenu. Roztwór zaczął ciemnieć i wydzielać chlorowodór, mieszano go 25 minut w temperaturze pokojowej a następnie wylano do lodu z wodą. Oddzielono warstwy i warstwę organiczną przemyto IN kwasem solnym, nasyconym, wodnym roztworem wodorwęglanu sodu i solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano do postaci oleju, który używano bezpośrednio w następnej reakcji.
    NMR (CDCU): 2,16 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,45 (d, 2H). iR (cm, czysty składnik): 1680 (¢==0).
    B. Bromowodorek 4-[4-(2-chloroetyło)fenylo]-2-aminotiazolu.
    Do 50 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej we wlot azotu dodano 0,91 g (5 mmoli) 4-(2chloroetylo)-acetofenonu i 5 ml kwasu octowego. Do mieszanego roztworu dodano kroplami, w ciągu 2 minut, 0,26 ml (5 mmoli) bromu. Całość mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą, nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszono i odparowano do postaci oleju. Olej rozpuszczono w 25 ml acetonu i zadano 0,38 g (5 mmoli) tiomocznika, mieszaninę reakcyjną ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odstawiono na 2,5 godziny, następnie oddzielono osad, przemyto go małą ilością acetonu i wysuszono, otrzymując 0,81 g (51%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 193-195°C.
    4-(4-{2--4--l-Naftylo)piperazynylo]etylo}fenylo)-2-aminotiazol.
    Do 35 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 3,19 g (10 mmoli) bromowodorku 4-[4-(2-chloroetylo)fer!ylo]-2-aminotiazolu, 2,12g (10 mmoli) N-(lnaftylo)piperazyny, 2,79 ml (20 mmoli) trietyloaminy, 1,06 g (10 mmoli) węglanu sodu, 2 mg jodku sodu i 25 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 5 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odsączono osad, który przemyto etanolem i wodą. Pomarańczowe ciało stałe chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu/chlorek metylenu i otrzymano białe ciało stałe. Ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu/metanolu, przemyto eterem i suszono, otrzymując białe ciało stałe, 1,61 g (31%), temperatura topnienia 274-277°C.
    Przykład Ii. 4-(4-{^-[[^--;^-r^Tifll^(^)^ome'tylofenyło)-piperazynylo]e1^5^^c^}fenylo)-2aminotiazol.
    Do 35 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 0,81 g (2,55 mmoli) bromowodorku 4-[4-(2-chίoroetylo)fenylo][2~aminotiazoh^, 0,68 g (2,55 mmoli) chlorowodorku N-U-influorometylofenylojpiperazyny, 1,06 ml (7,64 mmoli) trietyloaminy, 0,27 g (2,55 mmoli) węglanu sodu, 2 mg jodku sodu i 10 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 8 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i osad odsączono a mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w octanie etylu/wodzie. Warstwy oddzielono, octan etylu przemyto solanką, wysuszono i odparowano, otrzymując białe ciało stałe, które roztarto z octanem etylu. Ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu/metanolu, dodano eter nasycony HC1, odsączono osad, przemyto eterem i suszono, otrzymując ciało stałe. 0,255 g (18%), temperatura topnienia 274-277°C.
    Przykład III. A. 4-(2-Chloroetylo)-propiofenon.
    Otrzymano roztwór przez dodanie 8,69 ml (50 mmoli), chlorku propionylu do zawiesiny 7,34 g (55 mmoli) chlorku glinu w 35 ml dwuchlorku etylenu. Roztwór dodano w temperaturze pokojowej ό
    157 118 do roztworu 6,58 ml (100 mmoli) chlorku fenetylu w 10 ml dwuchlorku etylenu. Roztwór pociemniał i wydzielał chlorowodór. Mieszano go 25 minut w temperaturze pokojowej, następnie dodano do lodu/wody. Warstwy oddzielono i warstwę organiczną przemyto IN kwasem solnym, nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano do postaci oleju, który stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
    NMR (CDCłs): 1,16 (t, 3H), 2,6-3,1 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,9 (d, 2H). IR/cm1, czysty składnik: 1690 (c = 0).
    B. Bromowodorek 4-[4-(2-chloroetylo)fenylo]-2-amino-5-metylotiazolu.
    Do 50 ml, okrągłodennej kolby, wyposażonej we wlot azotu dodano 0,98 g (5 mmoli) 4-(2chloroetylo)propiofenonu i 5 ml kwasu octowego. Do mieszanego roztworu dodano kroplami w ciągu 2 minut, 0,26 g (5 mmoli) bromu. Roztwór mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą, nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszono i odparowano do oleju. Olej rozpuszczono w 25 ml acetonu, zadano 0,38 g (5 mmoli) tiomocznika i reagenty ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Reagenty ochłodzono do temperatury pokojowej i pozostawiono na 2,5 godziny, następnie odsączono osad, przemyto go małą ilością acetonu i suszono, otrzymując 0,75 g (52%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 209-211°C.
    Przykład IV. 4-(4-{2-[4--l-Naftylo)piperazynylo]etylo}fenylo)-2-amino-5-metylotiazol.
    Do 35 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 0,8 lg (2,80 mmoli) bromowodorku 4[[4-(2-chloroetylo)fenylo]-2-amino-5-metylotiazolu, 0,59 g (2,80 mmoli) N-(l-naftylo)-piperazyny, 0,78 ml (5,60 mmola) trietyloaminy, 0,30 g (2,80 mmoli) węglanu sodu, 2 mg jodku sodu i 10 ml etanolu. Reagenty ogrzewano 5 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano do postaci oleju. Olej chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu/chlorek metylenu i otrzymano białe ciało stałe, które rozpuszczono w octanie etylu/metanolu, dodano eter nasycony HC1, odsączono osad, przemyto go wodą i wysuszono, otrzymując białe ciało stałe, 0,82 g (54%), temperatura topnienia 160-165°C.
    Przykład V. 4[(4-{2-[4-[3-Trifluorometylofenylo)piperazynylo]etylo}fenylo)[2[amino-5metylotiazol.
    Do 35 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 0,75 g (2,59 mmoli) bromowodorku 4-[4-(2-chloroetylo)fenylo]-2-aminotiazolu, 0,69 g (2,59 mmoli) chlorowodorku N-(3-trifluorometylofenylo)piperazyny, 1,08 ml (7,78 mmola) trietyloaminy, 0,27 g (2,59 mmoli) węglanu sodu, 5 mg jodku sodu i 9,5 ml etanolu. Reagenty ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i rozpuszczono w octanie etylu/wodzie. Warstwy oddzielono, octan etylu przemyto solanką, wysuszono i odparowano do postaci oleju. Olej chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu i otrzymano olej. Olej ten rozpuszczono w octanie etylu/metanolu, dodano eter nasycony HC1, odsączono osad, przemyto go eterem i wysuszono, otrzymując białe ciało stałe, 0,72 g (50%), temperatura topnienia 110-115°C.
    Przykład VI. A. 4-[4-(2-Chloroetylo)fenylo]-tiazol[2[On.
    Do 125 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej we wlot azotu dodano 9,1 g (50 mmoli) 4-(2chloroetylo)acetofenonu i 25 ml kwasu octowego. Do mieszanego roztworu dodano kroplami w ciągu 2 minut, 2,58 ml (50 mmoli) bromu. Reagenty mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej, rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w 250 ml acetonu, zadano 4,9 g (50 mmoli) tiocyjanianu potasu i mieszano 3 godziny w temperaturze pokojowej. Osad odsączono a przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono siarczanem sodu i odparowano do postaci ciała stałego. Ciało stałe rozpuszczono w 100 ml wrzącego etanolu i zadano powoli 83 ml IN HC1, a następnie ogrzewano 14 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Reagenty ochłodzono i wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i suszono, otrzymując 8,2 g (68%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 226-229°C.
    B. 4-(4-{2-[4--3-Trifluorometylofenylo)piperazynylo]etylo}fenylo)tiazol[2-on.
    Do 35 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 1,89 g (7,89 mmoli) 4-[4-(2-chloroetylofenylo]tiazol-2-onu, i 2,10 g (7,89 mmoli) chlorowodorku N-(3-trifluoro157 118
    Ί metylofenylo)piperazyny, 2,20 ml (15,8 mmoli) trietyloaminy,0,84g (Ί,89 mmoli) węglanu sodu, 2 mg jodku sodu i 20 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 6 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etyłu/wodzie, warstwy rozdzielono i warstwę octanu etylu przemyto solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu/chlorek metylenu. Frakcje zawierające produkt odparowano, a pozostałość roztarto z eterem, rozpuszczono w gorącym octanie etylu, zadano octanem etylu nasyconym HC1, wytrącono eterem, odsączono, przemyto eterem i suszono, otrzymując 0,Ί8Ί g (20%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 285-28©C.
    Przykład VII. 4-(4-{2-[4-(l-Naftylo)piperazynylo]etylo}fenylo)tiazoI-2-on.
    Do 35 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 1,40 g (5,84 mmoli) 4-[4-(2-chloroetylo)fenylo]tiazol-2-onu, l,24g (5,84 mmoli) N-(l-naftylo)piperazyny, 0,81 ml (5,84 mmoli) trietyloaminy, 0,62 g (5,84 mmoli) węglanu sodu, 2 g jodku sodu i 12 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 5 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu/wodzie, warstwy oddzielono i warstwę octanu etylu przemyto solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu/chlorek metylenu. Frakcje produktu odparowano, a pozostałość rozpuszczono w gorącym chlorku metylenu/metanolu, zadano octanem etylu nasyconym HC1, wytrącono eterem, odsączono, osad przemyto eterem i suszono, otrzymując 0,523 g (18%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 307-309°C.
    Przykład VIII. 4-(4-{ 2-[4-[3-Benzoi:zotiaz.oIiic>)piperaxy ny lojety Io}ienylo)-2~aminotiazol. Do 50 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 2,4 g (Ί,5mmoli) bromowodorku 4-[4-(2-chloroetylo)fenylo]-2-aminotiazolu, 1,65 g (Ί,5- mmoli) N-(-benzoizotiazolilo)piperazyny (otrzymanej w sposób znany z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4411 901), 1,- ml (Ί,5- mmoli) diizopropyloetyloaminy,l,6g (15,1 mmoli) węglanu sodu, 2 mg jodku sodu i 25 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 5 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono, odparowano a następnie rozpuszczono w octanie etylu/wodzie. Oddzielono warstwę octanu etylu, przemyto wodą i solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu i otrzymano ciało stałe. Ciało stałe rozpuszczono w gorącym octanie etylu, wytrącono przez dodanie gazowego chlorowodoru, osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono, otrzymując beżowe ciało stałe, 1,5-6 g (-8%), temperatura topnienia >-00°C (rozkład).
    NMR (DMSO-de): -,2--,8 (m, 10H), 4,1 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), Ί,4-8,2 (m, 8H), 11,5 (bs, 2H).
    Przykład IX. 4-(4-{2-[4--8-Chlnoiliotpiperazynylotetylo}fenylo)-2-aminotiazoL
    Do -5 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 0,Ί46 g (2,-4 mmoli) bromowodorku 4-[4-(2-chloroetylo)fenylo]-2-aminotiazolu, 0,50 g (2,-4 mmoli) N-(8chinolilo)piperazyny (otrzymanej z 8-aminochinoliny przez reakcję z dietanoloaminą w bromowodorze, w temperaturze 200°C), 0,621 g (5,86 mmoli) węglanu sodu, 50mg jodku sodu i 10ml etanolu. Reagenty ogrzewano 25 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w octanie etylu/wodzie. Warstwy oddzielono, a warstwę octanu etylu wysuszono i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chloroform/metanol i frakcje produktu połączono z eterem/metanolem i otrzymano krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia > 225°C, 2ΊΊ mg (2Ί%).
    NMR (zasada w CDC1-): 2,8 (m, 8H), -,5 (m, 4H), ^0-8,2 (m, 11H).
    Przykład X. A. Bromowodorek 4-[4-(2-chloroetylo)fenylo]-2-metylotiazoCu.
    Do 500 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej we wlot azotu i chłodnicę dodano -2,Ί g (0,125 mola) bromoetylo)p-chloroetylo)fenyloketonu, 9,-9 g (0,125 mola) tioacetamidu 250 ml acetonu. Reagenty ogrzewano 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odsączono osad, który utworzył się po ochłodzeniu, przemyto osad acetonem i eterem i wysuszono, otrzymując biały osad, temperatura topnienia 85-89°C, 1-,25 g (--%).
    B. 4-(4-(2-44-( 1 [Naftylo)pipera.zyny.lo]etyΐo}frnylo)[2-metylot!azoL
    Do 125 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 2,-9 g (Ί,5 mmoli) bromowodorku 4-[4-(2-chloroetylo)fenylo]-2-merylotiotiazolUl 1,59 g (Ί,5 mmoli) N-(l8
    157 118 naftylo)piperazyny, 1,31 ml (7,5 mmoli) diizopropyloetyloaminy, l,59g (15 mmoli) węglanu sodu, 5 mg jodku sodu i 50 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 5 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odsączono osad. Ciało stałe rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, suszono siarczanem sodu, zadano chlorkiem metylenu nasyconym HC1, odparowano i pozostałość roztarto z eterem i otrzymano białe ciało stałe, temperatura topnienia 305-307°C, 1,76 g (48%).
    Przykład XI. 4-(4-{2--4--3-Triffuorometylofenylo)piperazynylo]etylo}fenylo)-2-metylotiazol.
    Do 125 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 2,39 g (7,5 mmoli) bromowodorku 4-['4-(2-chIoroetylo)fenykr]-2-metylotfazolu 2,0 g (7,5 mmoli) chlorowodorku N-(3-trifluorometylofenylo)piperazyny, 2,62 ml (15,0 mmoli) diizopropyloetyloaminy, 1,59 g (15,0 mmoli) węglanu sodu, 5 mg jodku sodu i 50 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 4, 5 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, odsączono na gorąco w celu usunięcia składników nieorganicznych, ochłodzono i przesącz odsączono i przemyto eterem i octanem etylu. Ciało stałe rozpuszczono w chlorku metylenu, przez roztwór przepuszczono gazowy HC1 w celu wytrącenia soli i odsączono otrzymane ciało stałe, przemyto je chlorkiem metylenu i suszono, otrzymując ciało stałe, temperatura topnienia 170-175°C, 1,93 g (51%).
    Przykład XII. A. Bromowodorek 4-44-(4-chlorobutylo)fenylo]-2-aminotiazolu.
    Do 500 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej we wlot azotu i chłodnicę dodano 25 g (86 mmoli) bromometylo(p-chlorobutylo)fenyloketonu, 6,55 g (86 mmoli) tiomocznika i 200ml acetonu. Reagenty ogrzewano 1 godzinę i 15 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odsączono osad, który przemyto acetonem i suszono, otrzymując białe ciało stałe, temperatura topnienia 208-211°C, 23,77 g (80%).
    B. 4-(4-{4-[4--3-Trifluurometylorenylorpiperazynylorbutylojfenylo)---aminotiazol.
    Do 125 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 2,61 g (7,5 mmoli) bromowodorku 4-44-(4-chlorobutyk))fenylo|-2-a.minotiazolu, 2,0 g (7,5 mmoli) chlorowodorku N-(3^t;rifluoromctylofenylo)pipcrazyny, 2,62g (15,0 mmoli) diizopropyloetyloaminy, 1,59g (15,0 mmoli) węglanu sodu, 5 mg jodku sodu i 50 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 3,5 dnia w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i osad odsączono a przesącz odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluenty chlorek metylenu/octan etylu i octan etylu. Frakcje produktu zatężono, rozpuszczono w chlorku metylenu/metanolu, wytrącono przez dodanie octanu etylu nasyconego HC1, odparowano a pozostałość roztarto z eterem/octanem etylu, otrzymując białe ciało stałe, temperatura topnienia 174-179°C, 0,87 g (23%).
    Przykład XIII. {4--4-{4-[4-(llNaftylorpiperazynylo]butylo Hf^i^j^lloj^-^^-n^iinotiazol.
    Do 125 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 2,61 g (7,5 mmoli) bromowodorku 4-44-(4-chlorobutylo)fenylo]-2-metyloaminotiazolu, 1,59 g (7,5 mmoli) N-(l-naftylo)piperazyny, 1,31 ml (7,5 mmoli) diizopropyloetyloaminy, 1,59 g (15 mmoli) węglanu sodu, 5 mg jodku sodu i 50 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 4, 5 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odsączono osad a przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chlorek metylenu/octan etylu i otrzymano olej. Olej rozpuszczono w octanie etylu, wytrącono przez dodanie octanu etylu nasyconego HC1 i odsączono, przemyto go octanem etylu i suszono, otrzymując białe ciało stałe, temperatura topnienia 242-245°C, 1,67 g (43%).
    Przykład XIV. A. Tosylohydrazon 4-(2-chloroetylo)-acetofenonu.
    Do 500 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 32 g (176 mmoli) 4-(2-chloroetylo)acetofenonu, 32,7g (176 mmoli) hydrazydu tozylu i 250 ml etanolu. Reagenty ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Produkt krystalizowano podczas stania w eterze i otrzymano ciało stałe, temperatura topnienia 122-125°C, 20,3 g (33%).
    B. 4-3--Chίoroetylo)-fenylo-l,2,3-tiadiazol..
    Do 100 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej we wlot azotu dodano 1,3 g (3,71 mmola) powyższego hydrazonu tozylu i 3,0 ml (41,1 mmoli) chlorku tionylu. Reakcja dała krystaliczny osad podczas stania przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, który oddzielono heksanem,
    157118 9 otrzymując ciało stałe, temperatura topnienia 80-81°C, 0,33 g (39%). Pozostałość reakcyjną chromatografowano z użyciem chlorku metylenu i otrzymano dodatkowo 0,33 g produktu.
    C. 4-(4-{2--4--3-Benzoizotiazollio)piperazynylo]etylo}fenylo)-l ,2,3-tiadiazol.
    Do 100 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 0,90 g (4 mmole) 4-44-(2-chloroetylo)fenylo)l,2,3-iiadiazolu, 0,88g (4 mmole) N-benzoizotiazolilopiperazyny, 0,84 g (8 mmoli) węglanu sodu, 1,39 ml (8 mmoli) diizopropyloniyloaminy, 2 mg jodku sodu i 40 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 2,5 dnia w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość chromaiografowzno na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu/chlorek metylenu i otrzymano olej, który rozpuszczono w chlorku metylenu i wytrącono przez dodanie eteru nasyconego HC1. Ciało stałe odsączono, przemyto eterem, suszono pod azotem, przemyto acetonem i suszono, otrzymując białe ciało stałe, temperatura topnienia 257-259°C, l,02g (57,4%).
    Przykład XV. A. 4-44-(4-Chlorobutylo)fenylo]l,2,3-uadiazoL
    Do 125 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 6,25 g (29,65 mmoli) p-(4-chlorobutylo)αcntofnzonu, 5,57 g (29,65 mmoli) tosylohydrazyny i 50 ml etanolu. Reagenty ogrzewano 3,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 23,4 ml (326 mmoli) chlorku tionylu i mieszano 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent heskam/chlorek metylenu i otrzymano olej, 6,1 g (81,5%).
    NMR (CDCla): 1,84 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 7,3 i 7,95 (m, 4H), 8,59 (s, 1H).
    B. 4-(4-{4-[4--3-Benzoizo)iazoiilo)pipenazynylo)butylo}fenylo)-l,2,3-tiαdiαzol.
    Do 65 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 1,43 g (5,66 mmoli) 4-44-(4-chlorobutylo)fenylo]-l,2,3-tiadiazolu 0,90g (4,11 mmoli) N-benzoizotiazolilopiperazyny, 1,43 ml (8,22 mmoli) diizopropyloaminy, 0,87 g (8,22 mmoli) węglanu sodu, 2 mg jodku sodu i 30 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu/chlorek metylenu i otrzymano olej, który rozpuszczono w octanie etylu i wytrącono przez dodanie octanu etylu nasyconego HC1. Ciało stałe odsączono, przemyto octanem etylu i suszono, otrzymując 1,70 g (87,6%), temperatura topnienia 246-247°C białego ciała stałego.
    Przykład XVI. A. Kwas 6-fIuoronaftalezo-l-karboksylowy.
    Do 1 litrowej, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 345 ml (3,68 mola) fluorobenzenu i 48 g (0,428 mmola) kwasu furanokarboksylowego. Do mieszanej zawiesiny dodano porcjami 120 g (0,899 mmoli) chlorku glinu. Całość mieszano 16 godzin w temperaturze 95°C a następnie zamrożono dodatkiem lodu/wody/ΙΝ HC1. Po mieszaniu przez 1 godzinę zdekantowano warstwę wodną, dodano benzen i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Po mieszaniu 1 godzinę warstwy oddzielono, warstwę wodną przemyto benzenem, zakwaszono i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę w octanie etylu przemytą wodą i solanką, wysuszono siarczanem sodu i odparowano do postaci ciała stałego, ciało stałe roztarto z eterem izopropylowym, otrzymując 5,0g (6,1%) białego ciała stałego.
    NMR (DMSO-de): 7,0-8,0 (m, 5H), 8,6 (m, 1H).
    B. 6-Fluoro-l-aminonaftalnn.
    Do 125 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę, wkraplacz i wlot azotu dodano 5,0 g (26,3 mmoli) kwasu 6-fluoronaftaleno-l-karboksylowego i 50 ml acetonu. Do mieszanej zawiesiny dodano kroplami 6,25 ml (28,9 mmoli) azydku difenylofosforylu i 4 ml (28,9 mmoli) trietyloaminy. Reagenty ogrzewano 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wylano do wody,/ octanu etylu i odsączono. Przesącz przemyto wodą i solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość traktowano dalej HC1 w celu otrzymania soli chlorowodorowej a następnie wodorotlenkiem sodu uwolniono zasadę w postaci oleju, 1,0 g (24%).
    C. l-Benzylo-4-(6-Πuorozαftylo)-piperαzyza.
    Do 125 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 1,0 g (6,21 mmoli) 6-fluoro-l-aminonaftalenu, 1,8 g (7,76 mmoli) N-benzylo-bis(2-chloroetylo)amizy, 3,3 ml (19,2 m^noli) diizopropyloaminy i 50 ml izopropanolu. Reagenty ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano do postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano
    157 118 do postaci oleju. Olej ten chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chlorek metylenu i otrzymano 1,5 g (75,5%) oleju.
    D. N-[l-(6-fluoro)naftylo]piperazyna.
    Do 135 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej we wlot azotu dodano 1,5 g (4,69 mmoli) l-benzylo-4-(6-fluoronaftylo)-piperazyny, 1,2 ml (31,3 mmoli) kwasu mrówkowego, 3,0 g (5%) palladu na węglu i 50 ml etanolu. Reagenty mieszano 16 godzin w temperaturze pokojowej, katalizator odsączono w atmosferze azotu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany olej (0,420 g, 39%) stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
    E. 4-(4-{22'4--6-Fluoronaftylo-l)piperazynyk)]-etylo}fenylo)-2-ammotiazol.
    Do 100 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 500 mg (2,17 mmoli) N-[l-(6-fluoro)na^ft^)^lo]piperazyny 700mg (2,17 mmoli) bromowodorku 4-[4-(2-chloroetylo)fenylo|-2-aminotiazohi, 460 mg (4,35 mmoli) węglanu sodu, 0,37 ml (2,17 mmoli) diizopropyloetyloaminy i 25 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto solanką i wodą, suszono siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chlorek metylenu/octan etylu. Frakcje produktu połączono, rozpuszczono w chlorku metylenu/metanolu, zadano octanem etylu nasyconym HC1 i osad odsączono i suszono, otrzymując białe ciało stałe, temperatura topnienia 220225°C, 297 mg (25,3%).
    NMR (DMSO-d6): 3,3-3,6 (m, 10H), 3,7-3,8 (m, 2H), 7,2-8,3 (m, 11H), 11,6 (bs, 2H).
    Przykład XVII. 4-(4-{2--4-(6-Fhloronaftylo-l)piperazynylo]etylo}fenylo)-tiazol-2-on.
    Do 100 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 750 mg (3,27 mmoli) N-[l-^(6-fluoro)na^ft^ylo]pipera^zyny, 1,05 g (3,27 mmoli) bromowodorku 4-[4-(2-chloroetylo)fenylo]-tiazol-2-onu, 700 mg (6,52 mmoli) węglanu sodu, 0,60 ml (3,27 mmoli) diizopropyloetyloaminy, 2 mg jodku sodu i 35 ml metyloizobutyloketonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu przemyto wodą i solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chlorek metylenu/octan etylu. Frakcje produktu odparowano, otrzymując ciało stałe, 281 mg (19%), temperatura topnienia 228-270°C.
    NMR (DMSO-de): 2,7-3,3 (m, 12H), 6,80 (s, 1H), 7,1-8,2 (10H), 11,8 (bs, 1H).
    Przykład XVIII. 4-(4-{2-(4--6-Chloronaafylo-l)piperazynylo]etylo}fenylo)(2-aminotiazol.
    Do 100 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 440g (1,55 mmoli) N-[l-(6-chloro)naftylojpiperazyny (otrzymanej analogicznie jak związek fluorowy z przykładu XVIID), 500 mg (1,55 mmoli) bromowodorku 4-[‘^^(:^^c^l^ll^]^^etylo)fenylo]-2^^minotiazolu, 500 mg (4,66 mmoli) węglanu sodu, 2 mg jodku sodu i 30 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze/chlorku metylenu i wytrącono przez dodanie gazowego HC1. Osad odsączono, przemyto eterem i suszono, otrzymując ciało stałe, 425 mg (42,5%) temperatura topnienia 210-215°C. .
    NMR(DMSO-d6): 3,0-4,0 (m, 12H), 7,2-8,2 (m, 11H), 11,1 (bs, 2H).
    Przykład XIX. 4-(4-52-[4-(3-Be nx.o)z.o)!i.^zo)ik))pipera.zy nylo|etylo jtiazol-2-on.
    Do 100 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 1,0 g (4,57 mmoli) 3-piperazynylobenzoizotiazolo, 1,46 g (4,57 mmoli) bromowodorku 4([4-(2-chk.)rO( etylo)fenylo]tiazol(2-ono, 970 mg (9,13 mmoli) węglanu sodu 600 mg (4,57 mmoli) diizopropyloetyloaminy, 2 mg jodku sodu i 35 ml metyloizobotyloketonu. Reagenty ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chlorek metylenu/octan etylu. Frakcje produktu rozpuszczono w chlorku metylenu/octanie etylu i wytrącono gazowym HC1. Osad odsączono i otrzymano ciało stałe, temperatura topnienia 190°C, 455 mg (21,9%).
    Przykład XX. 4-(4-{4-(4—-3-F»enzo)zoriaz.o)ilc>)piper^ιzy n ylo]buίylo}f eny loj-^-aminotiazol.
    Do 100 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 1,22 g (3,52 mmoli) 4-[4-chlorobutylo)fenylo]-2-aminotiazolu, 0,90 g (3,52 mmoli) S-piperazynylobenzo157 118 izotiazolu, 1,84 ml (10,57 mmoli) diizopropyloetyloaminy, 0,75 g (7,04 mmoli) węglanu sodu, 2 mg jodku sodu i 35 ml metyloizobutyloketonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 6 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chlorek metylenu/octan etylu, frakcje produktu rozpuszczono w chlorku metylenu/metanolu i wytrącono przez dodanie chlorku metylenu/metanolu i wytrącono przez dodanie chlorku metylenu nasyconego HC1. Osad odsączono, suszono, otrzymując ciało stałe, 242 mg (13%), temperatura topnienia 258-261°C.
    NMR (DMSO-dn): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,7 (t. 2H), 3,2-3,6 (m, 8H), 4,1 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,3-8,2 (m, 8H).
    Przykład XXI. 4-(4-{2-[4--3-Benzoizotiazollio)piperazynylo]etylojfenylo)-2-metylotiazol.
    Do 100 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 0,95 g (4,34 mmoli) 3-piperazynylobenzoizotiazolu, 1,38 g (4,34 mmoli) bromowodorku 4-(4-(2-^^0etylo)fnnylo]-tiazol-2-onu, 1,51 ml (8,68 mmoli) diizopropylenontyloaminy, 0,92 g (8,68 mmoli) węglanu sodu, 2 mg jodku sodu i 40 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 6 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chlorek metylenu/octan etylu i frakcje produktu rozpuszczono w chlorku metylenu/eterze i wytrącono przez dodanie eteru nasyconego HC1. Osad odsączono i suszono, otrzymując ciało stałe, temperatura topnienia 135-140 °C, 1,09 g (51%).
    NMR (DMSO-de): 2,74 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 10H), 4,1 (d, 2H), 7,3-8,2 (m, 9H).
    Przykład XXII. 4-(4-{ 2--4--N afty 1o-1 )piperazynylo]etylo}fenylo)-1,2,3-tiadiazol.
    Do 100 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 0,64 g (2,83 mmoli) 4-[4-(2-chloroeIykl)fenylol][ ^J-tiadiazolu, 0,60g (2,83 mmoli) N-(l-zaftylo)piperazyny, 0,49 ml (2,83 mmoli) diizopropyloetyloaminy, 0,60 g (5,66 mmoli) węglanu sodu, 2 mg jodku sodu i 20 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 4 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako nluent chlorek mntylenu/octan etylu i frakcje produktu rozpuszczono w octanie etylu nasyconym HC1. Osad odsączono i suszono, otrzymując ciało stałe, 0,62 g (50%), temperatura topnienia 286-289°C.
    NMR (DMSO-dn): i (TFA): 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,4-4,7 (m, 8H), 7,5-8,2 (m, 11H), 9,42 (s, 1H).
    Przykład XXXIII. 4[(4-{4-[4-[Cylanopiperydynylo-2-piperazynylo]butylo}fenylo)-2-aminotiazol.
    B. Do 100 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 2,37 g (6,81 mmoli) bromowodorku 4-[4-(4-chlorobutylo)fnzylo]-2-aminotiazolu, 1,28 g (6,81 mmoli) 3cyjano-2-pipnrazynylopirydyny, 2,38 ml (13,6 mmoli) diizopropyloetyloaminy, 1,44 g (13,6 mmoli) węglanu sodu, 2 mg jodku sodu i 40 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 4 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Pozostałość roztarto z octanem etylu i ciało stałe chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowanym chlorkiem metylenu/octanem etylu. Frakcje produktu rozpuszczono w octanie etylu, wytrącono octanem etylu nasyconym HC1, a osad odsączono i osuszono, otrzymując ciało stałe, 1,84 g (55%), temperatura topnienia 155-162°C.
    NMR (DMSO-dn): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,1-4,4 (m, 10H), 7,34 (s, 1H), 7,1-8,5 (m, 7H), 11,3 (bs, 2H).
    Przykład XXIV. A. 4-Chlorobutyloacntofenon.
    Do 250 ml, okrągłodennej kolby dodano 5,0g (29,65 mmoli) 4-chlorofenylobutanu i 10 ml 1,2-dichloroetanu. Do mieszanego roztworu dodano roztwór 4,35 g (32,62 mmoli) chlorku glinu i 4,22 ml (59,31 mmoli) chlorku acetylu w 50 ml 1,2-dichloroetazu. Z roztworu wydzielał się HC1, podczas mieszania go prznz 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie całość wylano do wody, warstwy oddzielono i warstwę organiczną przemyto IN HC1, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano do postaci oleju, 6,7 g>( 100%).
    NMR (CDCls): 1,76 (m, 4H), 2,54 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,2 i 7,85 (m, 4H), IR (cm’i, czysty składnik): l678 (c = 0).
    B. Bromowodorek 4-(4-chlorobutylo)fnzylo-2[metylotiazolu.
    12 157 118
    Otrzymany poprzednio olej wprowadzono do 100 ml okrągłodennej kolby wyposażonej we wlot azotu wraz z 15 ml kwasu octowego. Dodano kroplami brom (1,53 ml, 29,65 mmoli) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut (odbarwia się w ciągu około 7 minut). Roztwór rozpuszczono ostrożnie w octanie etylu, przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano do postaci oleju, 8,9 g (około 100% wydajności).
    Olej ten rozpuszczono w 70 ml acetonu, zadano 2,23 g (29,65 mmoli) tioacetamidu i ogrzewano 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano do objętości 10 ml w celu otrzymania osadu. Po odsączeniu, osad przemyto 10 ml acetonu, następnie starannie przemyto eterem i suszono do postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 128-129°C, 6,8 g (66,2%).
    C. 4[(4-{4-[4--3-Benzoizotizzoiliotpipenazynylotbutylo}fenylo)-2-metylotiazol.
    Do 100 ml, okrągiodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 1,43 g (4,11 mmoli) bromowodorku 4-(4-chlorobutylo)fenylo-2-metylotiazolu, 0,90 ml (4,11 mmoli) N-benzoizotiazolilopiperazyny, 0,72 g (4,11 mmoli) diizopropyloetyloaminy, 0,87 g (8,22 mmoli) węglanu sodu, 2 mg jodku sodu i 40 ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 31 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono, odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu/chlorek metylenu i otrzymano olej, który rozpuszczono w chlorku metylenu i wytrącono przez dodanie eteru nasyconego HC1. Ciało stałe odsączono, przemyto eterem, szybko wysuszono, następnie przemyto minimalną ilością acetonu i suszono, otrzymując białe ciało stałe, temperatura topnienia 207212°C, 1,87 g (87,2%).
    NMR (DMSO-de): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0 (d, 2H), 7,2-8,1 (m, 8H), 7,85 (s, 1H).
    Przykład XXV. A. 4-[4-(4-Chlorobutylo)fenylo]-tiazol-2-on.
    Do 500 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej we wlot azotu dodano 18 g (60 mmoli) bromometylo(p-chlorobutylo)fenyloketonu, 5,76g (60 mmoli) tiocyjanianu potasu i 150 ml acetonu. Z otrzymanej mieszaniny reakcyjnej gwałtownie wydzielił się biały osad po mieszaniu 3 godziny w temperaturze pokojowej. Osad odsączono i przesącz odparowano do postaci oleju. Olej rozpuszczono w 100 ml wrzącego etanolu i bardzo powoli dodano 50 ml IN HC1 tak, żeby stan rozpuszczenia utrzymać w ciągu 1,5 godziny. Następnie dodano 1 ml stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i małą ilość ciemnego oleju zdekantowanodo 1,2 1 wody.Wodną mieszaninię mieszano 20 minut i odsączono osad, przemyto go wodą i heksanem i wysuszono do postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 111-117°C, 11,89 g (74,9%).
    NMR (CDCls): 1,79 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,23 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H).
    B. 4-(4-{4-[4-(3-Benzoizotiazoliio)piperazynylo]butylo}fenylo)tiazol-2-on.
    Do 125 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 1,10 g (4,11 mmoli) 4-[4-(4-chlorobutylo)fenylo]tiazol-2-onu, 0,90 g (4,11 mmoli) zyny, 0,87 g (8,22 mmoli) węglanu sodu, 2 mg jodku sodu i 40 ml metyloizobutyloketonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 44 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono, przesączono i odparowano przesącz. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu i frakcje produktu zebrano i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu/metanolu, zadano eterem nasyconym HC1 i odparowano. Otrzymane ciało stałe roztarto z acetonem i otrzymano 1,10 g (55%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 140-145^.
    NMR (DMSO-de): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0-4,1 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,2-8,1 (s, 8H).
    Przykład XXVI. A. Bromowodorek 4-[4-(2-chloroetylo)fenylo]-2-metyloaminotiazolu.
    Do 500 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej we wlot azotu i chłodnicę dodano 32,7 g (0,125 mola) bromometylo(p-chloroetylo)fenyloketonu, ll.3g (0,125 mmoli) N-metylotiomocznika, 250 ml acetonu i 5 ml metanolu. Reagenty ogrzewano 14 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano do postaci gumy. Gumę ekstrahowano wrzącym acetonem, wyciągi ochłodzono i otrzymano ciało stałe, które odsączono. Przesącz odparowano i ochłodzono dalej, otrzymując białe ciało stałe, temperatura topnienia 103-107°C, 6,6 g (16%).
    NMR (DMSO-de): 3,10 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,3-7,8 (s, 4H).
    157 118
    Β. 4-(4-{2-[4-( 1 -Ν aftylo)piperazynyl o]etylo } fe η ylo)-2-m e t yloaminotiazol.
    Do 125 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 2,50 g (7,5 mmoli) bromowodorku N-[4-(2-chloroetylo)fenylo]-2-metyloaminotiazolu, 1,59 g (7,5 mmoli) N(l-naftylo)-piperazyny, 1,31 ml (7,5 mmoli) diizopropyloetyloaminy, l,59g (15 mmoli) węglanu sodu, 5 mg jodku sodu i 50 ml metyloizobutyloketonu..Reagenty ogrzewano 4 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i osad odsączono a przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chlorek metylenu/octan etylu i otrzymano olej. Olej rozpuszczono w chlorku metylenu, wytrącono dodatkiem chlorku metylenu nasyconego HC1 i osad odsączono, przemyto eterem i suszono, otrzymując białe ciało stałe, temperatura topnienia 272-273°C, 2,37 g (63%).
    Przykład XXVII.4-(4-(2-[4-(3-Trifluorometylofenylo)piperazynylo]etylo }fenylo)-2-metyloaminotiazol.
    Do 125 ml, okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę i wlot azotu dodano 2,50 g (7,5 mmoli) bromowodorku 4-(4-(2-chloroetylo)fenylo)-I--metyloaminotiazolu, 2,0 g (7,5 mmoli) chlorowodorku N-(3-trifluorometylofenylo)piperazyny, 2,62 ml (15,0 mmoli) diizopropyloetyloaminy, l,59g (15,0 mmoli) węglanu sodu, 5mg jodku sodu i 50ml metyloizobutyloketonu. Reagenty ogrzewano 3,5 dnia w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odsączono osad, a przesącz odparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując jako eluenty chlorek metylenu/octan etylu i octan etylu. Frakcje produktu zatężono, rozpuszczono w chlorku metylenu/metanolu, wytrącono przez dodanie octanu etylu nasyconego HC1 i osad odsączono, przemyto acetonem/eterem i suszono, otrzymując białe ciało stałe, temperatura topnienia 190-195°C. Dalsza ilość osadu utworzonego w reakcji dała całkowitą wydajność 1,16 g (30%).
PL1988270653A 1987-02-17 1988-02-15 Sposób wytwarzania zwiazków arylopiperazynylo- alkilenofenylo-p-heterocyklicznychU praw niony z patentu:Pierw szenstw o:PFIZER Inc., Nowy Jork, US17.02.1987,US.PCT/US87/00340 PL PL PL PL PL157118B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8700340 1987-02-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL270653A1 PL270653A1 (en) 1988-12-08
PL157118B1 true PL157118B1 (pl) 1992-04-30

Family

ID=22202287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988270653A PL157118B1 (pl) 1987-02-17 1988-02-15 Sposób wytwarzania zwiazków arylopiperazynylo- alkilenofenylo-p-heterocyklicznychU praw niony z patentu:Pierw szenstw o:PFIZER Inc., Nowy Jork, US17.02.1987,US.PCT/US87/00340 PL PL PL PL

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0279598B1 (pl)
JP (1) JPH0699405B2 (pl)
KR (1) KR900004126B1 (pl)
CN (1) CN1015627B (pl)
AP (1) AP88A (pl)
AR (1) AR245125A1 (pl)
AT (1) ATE94537T1 (pl)
AU (1) AU583761B2 (pl)
CA (1) CA1312080C (pl)
CS (1) CS272783B2 (pl)
DD (1) DD272080A5 (pl)
DE (1) DE3884007T2 (pl)
DK (1) DK170878B1 (pl)
EG (1) EG18635A (pl)
ES (1) ES2058249T3 (pl)
FI (1) FI91752C (pl)
HU (1) HU207731B (pl)
IE (1) IE61258B1 (pl)
IL (1) IL85368A0 (pl)
IN (1) IN171858B (pl)
MA (1) MA21183A1 (pl)
MX (1) MX174210B (pl)
MY (1) MY103210A (pl)
NO (1) NO170582C (pl)
NZ (1) NZ223530A (pl)
PL (1) PL157118B1 (pl)
PT (1) PT86766B (pl)
SU (1) SU1634136A3 (pl)
YU (1) YU46624B (pl)
ZA (1) ZA881064B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US5162321A (en) * 1989-12-20 1992-11-10 Adir Et Compagnie 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
FR2655988B1 (fr) * 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5166156A (en) * 1989-12-20 1992-11-24 Adir Et Compagnie Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5166157A (en) * 1989-12-20 1992-11-24 Adir Et Compagnie Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5162324A (en) * 1989-12-20 1992-11-10 Adir Et Compagnie Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
ATE199147T1 (de) * 1995-06-06 2001-02-15 Aventis Pharma Inc Benzisoxazol- und indazol- derivate als antipsychotika
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
US6288091B1 (en) 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
JP4327249B2 (ja) 1995-12-29 2009-09-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ヘルペスウイルス性を有するフェニルチアゾール誘導体
WO1999001420A1 (fr) 1997-07-03 1999-01-14 Taito Co., Ltd. Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神***病を処置するための方法および組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2927924A (en) * 1958-04-03 1960-03-08 Lilly Co Eli Novel phenethyl-substituted piperazines
GB948766A (en) * 1959-10-20 1964-02-05 May & Baker Ltd Trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
JPS5910675B2 (ja) * 1976-03-22 1984-03-10 ウェルファイド株式会社 アラルキルアミン誘導体
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
JPH075579B2 (ja) * 1986-09-01 1995-01-25 吉富製薬株式会社 アミノチアゾ−ル化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE94537T1 (de) 1993-10-15
NO880667D0 (no) 1988-02-16
MX10428A (es) 1993-09-01
NZ223530A (en) 1990-07-26
CN88100986A (zh) 1988-09-21
PL270653A1 (en) 1988-12-08
ES2058249T3 (es) 1994-11-01
JPS63216875A (ja) 1988-09-09
EP0279598A2 (en) 1988-08-24
HUT50334A (en) 1990-01-29
DE3884007D1 (de) 1993-10-21
NO880667L (no) 1988-08-18
CA1312080C (en) 1992-12-29
KR900004126B1 (ko) 1990-06-16
IN171858B (pl) 1993-01-23
NO170582C (no) 1992-11-04
CN1015627B (zh) 1992-02-26
DK78888D0 (da) 1988-02-16
EP0279598B1 (en) 1993-09-15
AU583761B2 (en) 1989-05-04
PT86766B (pt) 1992-05-29
EG18635A (en) 1994-04-30
CS272783B2 (en) 1991-02-12
DE3884007T2 (de) 1994-01-20
DD272080A5 (de) 1989-09-27
NO170582B (no) 1992-07-27
YU46624B (sh) 1994-01-20
FI91752C (fi) 1994-08-10
AP8800082A0 (en) 1988-02-01
FI880716A0 (fi) 1988-02-16
PT86766A (pt) 1988-03-01
DK170878B1 (da) 1996-02-26
IL85368A0 (en) 1988-07-31
AR245125A1 (es) 1993-12-30
HU207731B (en) 1993-05-28
IE61258B1 (en) 1994-10-19
AP88A (en) 1990-06-06
FI880716A (fi) 1988-08-18
MA21183A1 (fr) 1988-10-01
EP0279598A3 (en) 1989-07-26
AU1174088A (en) 1988-08-18
IE880420L (en) 1988-08-17
SU1634136A3 (ru) 1991-03-07
MX174210B (es) 1994-04-28
DK78888A (da) 1988-08-18
CS96488A2 (en) 1990-04-11
MY103210A (en) 1993-05-29
ZA881064B (en) 1989-09-27
YU30388A (en) 1989-10-31
KR880009964A (ko) 1988-10-06
JPH0699405B2 (ja) 1994-12-07
FI91752B (fi) 1994-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1300139C (en) Piperazinyl-heterocyclic compounds
AU642836B1 (en) Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5478853A (en) Thazolidinedione compounds
BG60475B2 (bg) 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат
US6437143B2 (en) Thiazolidone-2 derivatives, 4-diketone substituted, method for obtaining them and pharmaceutical compositions containing same
PL157118B1 (pl) Sposób wytwarzania zwiazków arylopiperazynylo- alkilenofenylo-p-heterocyklicznychU praw niony z patentu:Pierw szenstw o:PFIZER Inc., Nowy Jork, US17.02.1987,US.PCT/US87/00340 PL PL PL PL
PL180046B1 (en) Novel thiazolydinones and therapeutic agents containing them
US5276040A (en) 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
CA1338908C (en) Aminoalkylthio derivatives of triazolopyridine or triazoloquinoline, the processes for their preparation, and drugs, useful especially as analgesics in which they are present
KR20010042001A (ko) 아릴피페리딘 유도체 및 그의 용도
US4891375A (en) Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds
US5071864A (en) Aminoalkyl-substituted 2-aminothiazoles and therapeutic agents containing them
US5506245A (en) Thiazolidinedione compounds
US4260610A (en) Disubstituted piperazines
US4104387A (en) 3-(Arylcycloiminoalkyl)benzisothiazole 1,1-dioxides
FI60011C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och blodplaettars aggregering haemmande 4-hydroxi-2h-nafto/2,1-e/-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도
EP0851862B1 (en) 1(hetero)aryl-4-(condensed thiazol-2-ylalkyl)-piperazine derivatives, their preparation and their use in the treatment of 5-ht1a-receptor mediated disorders
US4112092A (en) 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines
PL164152B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny PL
US4267178A (en) Disubstituted piperazines
CZ357190A3 (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JPS61137871A (ja) １，４‐ベンゾチアジン誘導体，その製造法および用途
JPS6293272A (ja) ピペラジン誘導体及びその製法