CS272783B2 - Method of arylpiperazinyl-alkylenphenyl-heterocyclic compounds production - Google Patents
Method of arylpiperazinyl-alkylenphenyl-heterocyclic compounds production Download PDFInfo
- Publication number
- CS272783B2 CS272783B2 CS96488A CS96488A CS272783B2 CS 272783 B2 CS272783 B2 CS 272783B2 CS 96488 A CS96488 A CS 96488A CS 96488 A CS96488 A CS 96488A CS 272783 B2 CS272783 B2 CS 272783B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mmol
- phenyl
- formula
- ethyl acetate
- evaporated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
,€· CS 272 783 B2
Vynález se týká způsobu výroby arylpiperazinyl-alkylenfenyl-p-heterocyklickýchsloučenin a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních soli s kyselinami, farmaceu-tických prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny a způsobu jejich používání. -
Arylpiperazinyl-ethylfenylderiváty a jejích používání k léčbě psychiatrických one-mocnění jsou popsány v amerických patentových spisech č. 2 927 924 a 3 170 926. Tytosloučeniny náležející k dosavadnímu stavu techniky mohou být na fenylové skupině sub-stituované, není však popsána substituce heterocyklickým zbytkem.
Sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou arylpiperazinyl-alkylenfenyl-p-heterocyklyobecného vzorce I
ve kterém
Ar znamená 3-trifluormethylfenylový zbytek, 3-kyanpyridylový zbytek, naftylový zbytek, 6-fluornaftylový zbytek, 6-chlornaftylový zbytek, 3-benzisothiazol--ylový zbytek nebo 8-chinolylový zbytek, n_ má hodnotu 2 nebo 4, R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a Z-Y představuje seskupení C-H, C-OH, C-NH^, C-alk nebo C-NH-alk, kde alk je alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo představuje dusík, a zahrnují rovněž farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto látek s kyselinami. Výhodné jsou ty sloučeniny podle vynálezu, v nichž n má hodnotu 2 a R představujeatom vodíku, a ty, v nichž in má hodnotu 2 nebo 4 a Ar představuje naftylový zbytek ne-bo 3-benzisothiazolylový zbytek.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky, v nichž Y představujeaminoskupinu.
Konkrétními výhodnými sloučeninami jsou následující látky: 4-(4-(2-(4-(1-naftyl)piperazinyl)ethyl) fenyl)-2-aminothiazol 4-(4-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinyl)ethyl)-fenyl)-2-amínothiazol 4-(4-(2-(4-(l-nafty1)piperazinyl)ethyl)fenyl)-2-amino-5-methylthiazol 4-(4-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinyl)ethyl)ethyl)-2-amino-5-methylthiazol 4-(4-(2-(4-(l-naftyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)thiazol-2-on 4-(4-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)thiazol-2-on 4-(4-(2-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)thiazol-2-on 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)fenyl)-2-aminothiazol 4-^4_(2-(4-(3-benzisoth iazolyl)p iperazinyl)ethyl)fenyl)-2-methylth iazol 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)fenyl)-2-methylthiazol 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)fenyl)thiazol-2-on 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)fenyl)thiadiazol
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného CS 272 783 B2 vzorce I a farmaceuticky upotřebitelný nosič nebo ředidlo. Výhodné jsou ty prosťředky,které obsahují shora popsané výhodné nebo zvlášt výhodné sloučeniny obecného vzorce I. Dále vynález popisuje způsob léčby psychotických poruch spočívající v aplikaciúčinného mpožství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi potřebujícímu příslušné ošet-ření. S výhodou se aplikují shora popsané výhodné nebo zvlášt výhodné sloučeniny obec-ného vzorce I. Výrazem "alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku", používaným při popisu významusymbolu R nebo Y, se míní skupina methylová, ethylová, propylová nebo isopropylová.
Pokud Z-Y neznamená dusík, je heterocyklickým zbytkem obecného vzorce
ve vzorci I thiazolylový zbytek. Pokud Z-Y představuje dusík, je shora uvedeným hetero-cyklickým zbytkem zbytek thiadiazolylový.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují reakcí piperazinů obecného vzorce II
Ar - H (II) ve kterém
Ar má shora uvedený význam,
se sloučeninami obecného vzorce III
(III) ve kterém
Hal znamená fluor, chlor, brom nebo jod a N a Z-Y mají význam jako v obecném vzorci I.
Tato kondenzační reakce se obecně provádí v polárním rozpouštědle, jako v nižšímalkoholu, například ethanolu, dimethylformamidu nebo methylisobutylketonu, a v přítom-nosti slabé báze, jako terciární aminové báze, například triethylaminu nebo diisopropyl-ethylaminu. S výhodou se reakce rovněž provádí v přítomnosti katalytického množství jo-didu sodného a v přítomnosti činidla neutralizujícího chlorovodík, jako uhličitanu nebohydrogenuhličitanu sodného. Reakce se provádí za varu použitého rozpouštědla pod zpět-ným chladičem. Piperazinové deriváty obecného vzorce II je možno připravit známými me-todami.
Sloučeniny obecného vzorce III se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce IV 3 CS 272 783 D2
(IV) ve kterém ji má hodnotu 2 nebo 4,
s acylchloridem obecného vzorce V 0
Cl - Č - CH2R (V) ve kterém R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
vedoucí ke vzniku sloučeniny obecného vzorce VI C1(CH2)
C - CH,R 11 <- (VI)
která se bromací převede na sloučeninu obecného vzorce VII
Cl(Cff2)-
(VII) jež se pak podrobí reakci (1) s thiomočovinou za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce III, v němžZ-Y znamená seskupení C-NH^, (2) s thioformamidem nebo thioacetamidem za vzniku sloučenin obecného vzorce III,v němž Z-Y znamená seskupení C-H, resp. C-CHg, (3) s thiokyanátem s následující hydrolýzou, za vzniku sloučenin obecného vzorceIII, v němž Z-Y znamená seskupení C-OH, nebo (4) s N-(C^-C3)alkylthiomočovinou nebo W-(C^-C3)alkylmočovinou za vzniku sloučeninobecného vzorce III, v němž Z-Y znamená seskupení C-(C|-C3)alkylamino.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž Z-Y představuje dusík a R představuje atomvodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, je možno připravit reakcí tosyl-hydrazídu se sloučeninou obecného vzorce VI, s následující cyklizací působením thionyl-chloridu.
Shora uvedenou reakcí vedoucí ke vzniku sloučenin obecného vzorce VI je Friedel-Craftsova reakce, která se obecně provádí v přítomnosti halogenovaného uhlovodíkového CS 272 783 D2 4 rozpouštědla, jako ethylendichloridu, a Lewisovy kyseliny, jako chloridu hlinitého,chloridu zinečnatého nebo chloridu ciničitého.
Shora popsanou <£-bromaci vedoucí ke vzniku sloučenin obecného vzorce VII je možnoprovádět za použití libovolného bromačního činidla, jako bromu v kyselině octové. Vzniklý bromid obecného vzorce VII se obvykle bez izolace podrobuje následující cyklizačníreakci za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce II. Shora uvedené cyklizačníreakce (1) až (3) se obvykle provádějí v polárním rozpouštědle, jako v ethanolu neboacetonu, za záhřevu k varu pod zpětným chladičem.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinamise připravují obvyklým způsobem reakcí roztoku nebo suspenze volné bázické sloučeninyobecného vzorce I s cca jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky upotřebitelné kyse-liny. Vzniklé soli se izolují běžným zahuštěním a překrystalováním. Jako ilustrativnípříklady kyselin vhodných pro přípravu solí se uvádějí kyselina octová, kyselina mléč-ná, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyseli-na glukonová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina fuma-rová, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovo-díková, kyselina jodovodíková, kyselina sulfamová, sulfonové kyseliny, jako kyselinainethansulfonová, benzensulfonová a podobné kyseliny.
Neuroleptickou aktivitu sloučenin podle vynálezu je možno doložit metodami založe-nými na standardních postupech. Podle jedné z těchto metod se dospělí krysí samci(Sprague-Dawley) premedikují příslušnými dávkami testované sloučeniny., jež-se aplikujísubkutánní injekcí. Po 0,5 hodiny se všem krysám intraperitoneální injekcí podá. .1 mg/kgapomorfin-hydrochloridu rozpuštěného v 0,1% roztoku askorbátu. Za 5, 15, 25, 35 a 45 minut po podání apomorfinu se pak vyhodnocuje chování krys, které se vyjadřuje za použitínásledující stupnice 0 až 4: ; 0 zvířata jsou čilá, ale nepohybují se 1 zvířata se pohybují po kleci 2 občasné očichávání okolí 3 neustálé očichávání okolí s občasnými orálními pohyby 4 neustálé olizování a žvýkání. V důsledku své neuroleptické účinnosti jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné proléčbu psychotických poruch v humánní medicíně. Tak například je možno tyto sloučeninypoužívat k léčbě psychotických poruch schizofrenických typů a zejména pak je lze použí-vat k odstraňování nebo zlepšování takových symptonů, jako jsou úzkost, vzrušení, nad-měrná agresivita, napětí a sociální či emocionální odcizení u psychotických pacientů.
Neurolepticky účinné sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotře·bitelné soli je možno pacientům v humánní medicíně podávat bučí samotné nebo výhodněv kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly ve formě farmaceutic-kých prostředků odpovídajících standardní farmaceutické praxi. Účinné látky podle vyná-lezu je možno aplikovat orálně nebo parenterálně. Parenterální aplikace zahrnuje zejmé-na intravenosní a intramuskulární podání. Ve farmaceutických prostředcích obsahujícíchsloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl se hmotnostnípoměr účinné látky k nosiči normálně pohybuje v rozmezí od 1 : 6 do 2 : 1, výhodně od1 : 4 do 1 : 1, přičemž vhodný poměr se vždy volí v závislosti na takových faktorech,jako jsou rozpustnost účinné složky, uvažované dávkování a konkrétní aplikační cesta. Při orální aplikaci neurolepticky účinné sloučeniny podle vynálezu lze tuto látkupodávat například ve formě tablet nebo kapslí, nebo ve formě vhodných roztoků či suspen-zí. Mezi nosiče použitelné k přípravě tablet pro orální aplikaci náležejí laktosa a ku-kuřičný škrob, přičemž je dále možno používat kluzné látky, jako stearát hořečnatý. Me- 5 CS 272 783 B2 zi ředidla použitelná k přípravě kapslí k orálnímu podání náležejí laktosa a vysušenýkukuřičný škrob. Při výrobě vodných suspenzí k orální aplikaci je možno účinnou složkukombinovat s emulgátory a suspendaěními činidly. Oe-li to žádoucí, lze k těmto prepará-tům přidávat sladidla nebo/a aromatické přísady. Pro intramuskulární a intravenosní ap-likaci je možno připravovat sterilní roztoky účinné látky, jejichž pH je třeba vhodněnastavit a pufrovat. Celkovou koncentraci rozpustných složek v preparátech pro intra-venosní podání je třeba kontrolovat tak, aby byl výsledný preparát isotonický. Při použití neuroleptických činidel podle tohoto vynálezu k léčbě psychotickýchporuch v humánní medicíně stanovuje denní dávku obvykle ošetřující lékař. Tato dávka semění v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi toho kterého pacienta na danou účinnoulátku, jakož i na závažnosti symptomů. Ve většině případů se jako účinné množství proléčbu psychotických poruch osvědčuje denní dávka v rozmezí od 5 do 500 mg, s výhodou od50 do 100 mg, kteroužto celkovou dávku je možno podávat orálně nebo parenterálně, jed-norázově nebo v několika dílčích dávkách. V některých případech může být zapotřebí po-užívat dávkování mimo shora uvedených rozmezí.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezuv žádném směru neomezuje. Příklad 1 A. 4-(2-chlorethyl)acetofenon Přidáním 7,11 ml (50 mmol) ačety1chloridu k suspenzi 7,34 g (55 mmol) chloridu hli-nitého ve 35 ml ethylendichloridu se připraví roztok, který se při teplotě místnosti při-dá k roztoku 6,58 ml (100 mmol) fenethylchloridu v 10 ml ethylendichloridu. Výsledný roz-tok začne tmavnout a uvolňuje se z něj chlorovodík. Reakění roztok se 25 minut míchá přiteplotě místnosti, pak se vylije do vody s ledem, vrstvy se oddělí, organická vrstva sepromyje 1N chlorovodíkem, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a rozto-kem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na olejovitý zbytek, kterýse přímo používá v následujícím reakčním stupni. NMR (deuterochloroform): 2,16 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,45(d, 2H). XČ (v substanci): 1680 cnT^ (C=0). B. 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)-2-aminothiazol-hydrobromid
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 50 ml, opatřené uváděčkou dusíku se předloží0,91 g (5 mmol) 4-(2-chlorethyl)acetofenonu a 5 ml kyseliny octové. K vzniHému roztokuse za míchání přikape během 2 minut 0,26 ml (5 mmol) bromu. Reakění roztok se 1 hodinumíchá při teplotě místnosti, pak se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou, nasy-ceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší sea odpaří. Olejovitý odparek se vyjme 25 ml acetonu, přidá se k němu 0,38 g (5 mmol)thiomočoviny a směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs seochladí na teplotu místnosti a nechá se 2,5 hodiny stát. Vyloučená sraženina se shro-máždí, promyje se malým množstvím acetonu a vysuší se. Získá se 0,81 g (51 %) bílé pev-né látky o teplotě tání 193 až 195 °C. C. 4-(4-(2-(4-(l-naftyI)piperazinyl)ethyl)fenyl)-2-aminothiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku sepředloží 3,19 g (10 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)-2-aminothiazol-hydrobromídu, 2,12 g(10 mmol) N-(l-naftyl-)piperazinu, 2,79 ml (20 mmol) triethylaminu, 1,06 g (10 mmol)uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 25 ml ethanolu. Reakční směs se 5 dnů zahřívák varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje a pro- CS 272 783 B2 myje se ethanolem a vodou. Oranžový pevný materiál se chromatografuje na silikagelu zapoužití směsi ethylacetátu a methylenchloridu jako eluěního činidla. Získaný bílý pevnýprodukt se vyjme směsí ethylacetátu a methanolu, k roztoku se přidá nasycený etherickýroztok chlorovodíku, vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí etherem se vysuší.Získá se 1,61 g (31 %) bílé pevné látky o teplotě tání 274 až 277 °C. Příklad. 2 4-(4-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)-2-aminothiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděěkou dusíku sevnese 0,81 g (2,55 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)-2-aminothiazol-hydrobromidu, 0,68 g(2,55 mmol) N-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-hydrochloridu, 1,06 ml (7,64 mmol) tri-ethylaminu, 0,27 g (2,55 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 10 ml ethanolu.Reakění směs se 8 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vyloučenásraženina se odfiltruje a reakění směs se vytřepe směsí ethylacetátu a vody. Vrstvy seoddělí a éthylacetátová vrstva se promyje roztokem chloridu sodného. Po vysušení seethylacetát odpaří a bílý pevný odparek se trituruje s ethylacetátem. Pevný materiál sevyjme směsí ethylacetátu a methanolu, k roztoku se přidá nasycený etherický roztok chlo-rovodíku, vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí etherem se vysuší. Získá se0,255 g (18 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 274 až 277 °C. - Příklad3 A?"4-(2-chlorethyl)propiofenon Přidáním 8,69 ml (50 mmol) propionylchloridu k suspenzi 7,34 g (55 mmol) chloriduhlinitého ve 35 ml ethylendichloridu se připraví roztok, který se při teplotě místnostipřidá k roztoku 6,58 ml (100 mmol) fenethylchloridu v 10 ml ethylendichloridu. Výslednýroztok začne tmavnout a uvolňuje se z něj chlorovodík. Reakční roztok se 25 minut míchápři teplotě místnosti, načež se vylije do vody s ledem. Vrstvy se oddělí, organickávrstva se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhli-čitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Ole-jovitý odparek se přímo používá v následujícím reakčním stupni. NMR (deuterochloroform)j 1,16 (t, 3H), 2,6 - 3,1 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,9 (d/ 2H). IČ (v substanci): 1690 cm-''' (C=0). B. 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)-2-amino-5-methylthiazol-hydrobromid
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 50 ml, opatřené uváděěkou dusíku se vnese 0,98 g(5 mmol) 4-(2-chlorethyl)propiofenonu a 5 ml kyseliny octové. K vznikému roztok’u‘ se zamíchání přikape během 2 minut 0,26 ml (5 mmol) bromu. Reakční roztok se 1 hodinu míchápři teplotě místnosti a pak se vyjme ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyjevodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného,vysuší se a odpaří se na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál se vyjme 25 ml ace-tonu, k roztoku se přidá 0,38 g (5 mmol) thiomočoviny a směs se 3 hodiny zahřívá k varupod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nechá se 2,5 ho-diny stát. Vyloučená sraženina se shromáždí, promyje se malým množstvím acetonu a vysu-ší se. Získá se 0,75 g (52 %) žádaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tá-ní 209 až 211 °C. 7 CS 272 783 D2 Příklad 4 4_(4_(2-(4-(l-naftyI)píperazinyl)ethyl)fenyI)-2-amino-5-methylthiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku sepředloží 0,81 g (2,80 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)-2-amino-5-methylthiazol-hydrobro-mídu, 0,59 g (2,80 mmol) N-(l-naftyl)piperazinu, 0,78 ml (5,60 mmol) triethylaminu, 0,30 g (2,80 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 10 ml ethanolu. Reakčnísměs se 5 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vyjme se ethylace-tátem. Ethylacetátový roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší sesíranem sodným a odpaří se na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál poskytne chro-matografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu jako elučníhočinidla bílou pevnou látku. Tato pevná látka se vyjme směsí ethylacetátu a methanolu ak roztoku se přidá nasycený etherický roztok chlorovodíku. Vyloučená sraženina se od-filtruje a po promytí etherem se vysuší. Získá se 0,82 g (54 %) bílého pevného produktuo teplotě tání 160 až 165 °C. Příklad 5 4_(4_(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)-2-amino-5-methylthiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku sepředloží 0,75 g (2,59 mmol.) :4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)-2-aminothiazol-hydrobromidu, 0,69g (2,59 mmol) N-(3-trífluormethylfenyl)piperazin-hydrochloridu, 1,08 ml (7,78 mmol) tri-ethylaminu, 0,27 g (2,59 mmol) uhličitanu sodného, 5 mg jodidu sodného a 9,5 ml ethanolu.Reakční směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vyjme se ethyl-acetátem a vodou. Vrstvy se oddělí, ethylacetátová vrstva se promyje roztokem chloridusodného a po vysušení se odpaří na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál se podro-bí chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získanáolejovitá látka se vyjme směsí ethylacetátu a methanolu, k roztoku se přidá nasycenýetherický roztok chlorovodíku, vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí etheremse vysuší. Získá se 0,72 g (50%) bílého pevného produktu o teplotě tání 110 až 115 °C. Příklad 6 A. 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)-thiazol-2-on
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené uváděčkou dusíku se předloží9,1 g (50 mmol) 4-(2-chlorethyl)acetofenonu a 25 ml kyseliny octové. K vznitíému roztokuse za míchání přikape během 2 minut 2,58 ml (50 mmol) bromu. Reakční směs se 30 minutmíchá při teplotě místnosti, načež se vyjme ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se pro-myje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridusodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na olejovitý zbytek. Tento olejovitý ma-teriál se vyjme 250 ml acetonu, k roztoku se přidá 4,9 g (50 mmol) thiokyanátu drasel-ného a reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se od-filtruje a filtrát se odpaří. Odparek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodoua roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na pevný odparek. Ten-to odparek se vyjme 100 ml vroucího ethanolu, k roztoku se pomalu přidá 83 ml lN kyse-liny chlorovodíkové a směs se 14 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakčnísměs se ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získáse 8,2 g (68 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 226 až 229 °C. B. 4-(4-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)thiazol-2-on
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se CS 272 783 B2 předloží 1,89 g (7,89 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)thiazol-2-onu, 2,10 g (7,89 mmol)N-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-hydrochloridu, 2,20 ml (15,8 mmol) triethylamínu, 0,84 g (7,89 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 20 ml methylisobutylketonu.Reakční směs se 6 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se.Odparek se vyjme ethylacetátem a vodou, vrstvy se oddělí, ethylacetátová vrstva se pro-myje roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se odpaří. Zbytek se podro-bí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu jakoelučního činidla. Frakce obsahující prodbkt se odpaří, zbytek se trituruje s etherem,pak se vyjme horkým ethylacetátem, k roztoku se přidá ethylacetát nasycený chlorovodí-kem, přidáním etheru se vysráží hydrochlorid, který se odfiltruje a po promytí etheremse vysuší. Získá se 0,787 g (20 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 285 až 287 °C. Příklad 7 4-(4-(2-(4-(1-naftyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)thiazol-2-on
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uvádščkou dusíku, sepředloží 1,40 g (5,84 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)thiazol-2-onu, 1,24 g (5,84 mmol)N-(l-naftyl)piperazinu, 0,81 ml (5,84 mmol) triethylamínu, 0,62 g (5,84 mmol) uhličita-nu sodného, 2 mg jodidu sodného a 12 ml methylisobutylketonu. Reakční směs se 5 dnů za-hřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se. Zbytek se vyjme ethyl-acetátem a vodou, vrstvy se oddělí, ethylacetátová vrstva se promyje roztokem chloridu ..sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se podrobí chromatografii na sili-kagelu za použití.směs i ethylacetátu a methylenchloridu jako elučního.činidla. Frakce .obsahující produkt se odpaří, odparek se vyjme horkou směsí methylenchloridu a methano- lu, k roztoku se přidá ethylacetát nasycený chlorovodíkem, hydrochlorid se vysráží ethe-rem, odfiltruje se a po promytí etherem se vysuší. Získá se 0,523 g (18 %) bílého pev-ného produktu o teplotě tání 307 až 309 °C. Příklad 8 4-(4-(2-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)-2-aminothiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 50 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 2,4 g (7,53 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)-2-aminothiazol-hydrobromidu, 1,65 g (7,58 mmol) N-(3-benzisothiazolyl)piperazinu (připraven podle postupu popsanéhov americkém patentovém spisu č. 4 411 901), 1,3 ml (7,53 mmol) diisopropylethylaminu, 1,6 g (15,1 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 25 ml methylisobutylketonu.Reakční směs se 5 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, odpaří sea zbytek se vyjme ethylacetátem a vodou. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje sevodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek sepodrobí chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se pevný materiál, který se rozpustí v horkém ethylacetátu a z roztoku se uvádě-ním plynného chlorovodíku vysráží hydrochlorid. Sraženina se odfiltruje a po promytíetherem se vysuší. Získá se 1,536 g (38 %) béžově zbarveného pevného produktu tajícíhoza rozkladu nad 300 °C. NMŘ (perdeuterodimethylsulfoxid): 3,2 - 3,8 (m, 10H), 4,1 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,4 - 8,2 (m, 8K), 11,5 (šs,' 2H), Příklad 9 4-(4-(2-(4-(8-chinolyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)-2-aminothiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 35 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se 9 CS 272 783 B2 předloží 0,746 g (2,34 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl-2-aminothiazol-hydrobromidu, 0,50g (2,34 mmol) N-(8-chinolyl)piperazinu (připraven z 8-aminochinolinu reakcí θ diethanol-aminem v kyselině bromovodíkové při teplotě 200 °C), 0,621 g (5,86 mmol) uhličitanu sod-ného, 50 mg jodidu sodného a 10 ml ethanolu. Reakční směs se 25 hodin zahřívá k varu podzpětným chladičem, pak se ochladí a vyjme se ethylacetátem a vodou. Vrstvy se oddělí,ethylacetátová vrstva se vysuší a odpaří se. Odparek se podrobí chromatografii na sili-kagelu za použití směsi chloroformu a methanolu· jako elučního činidla. Frakce obsahují-cí produkt se spojí, odpaří se, zbytek se rozpustí v methanolu a z roztoku se etherickýmchlorovodíkem vysráží hydrochlorid. Po rozmíchání sraženiny s etherem a methanolem sezíská 277 mg (27 %) krystalického pevného produktu tajícího nad 225 °C. NMR (volná báze v deuterochloroformu): 2,8 (m, 8H), 3,5 (m, 4H), 7,0 - 8,2 (m, 11H). Příklad 10 A. 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)-2-methylaminothiazol-hydrobromid
Do půllitrové baňky s kulatým dnem, opatřené uváděčkou dusíku a chladičem, se před-loží 32,7 g (0,125 mol) brommethyl)p-chlorethyl)fenylketonu, 11,3 g (0,125 mol) N-methyl-thiomočoviny, 250 ml acetonu a 5 ml methanolu. Reakční směs se 14 hodin zahřívá k varupod zpětným chladičem, pak se odpaří na pryskyřičnatý zbytek, který se extrahuje vrou-cím acetonem. Z extraktů se po ochlazení vyloučí pevný materiál, který se odfiltruje.Filtrát se odpaří a znovu ochladí, čímž se získá 6,6 g (16 %) bílého pevného produktuo teplotě tání 103 až 107 °C. NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 3,10 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,93 (t,'2H), 7,20 (s, 1H), 7,3 - 7,8 (m, 4H). B. 4-(4-(2-(4-(1-naftyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)-2-methylaminothiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 2,50 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-chlorethyi)fenyl)-2-methylaminothiazol-hydrobromídu, 1,59 g (7,5 mmol) N-(l-naftyl)piperazinu, 1,31 ml (7,5 mmol) diisopropylethylaininu, 1,59 g (15 mmol) uhličitanu sodného, 5 mg jodidu sodného a 50 ml methylisobutylketonu.Reakční směs se 4 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vyloučenásraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme methylenchloridem a podro-bí se chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu ja-ko elučního činidla. Získá se olejovitý materiál, který se vyjme methylenchloridem az roztoku se methylenchloridem nasyceným chlorovodíkem vysráží hydrochlorid. Sraženinase odfiltruje po promytí etherem se vysuší. Získá se 2,37 g (63 %) bílého pevného pro-duktu o teplotě tání 272 až 273 °C. Příklad 11 4-(4-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)-2-methylaminothíazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku,se předloží 2,50 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)-2-methylamínothiazol-hydrobro-midu, 2,0 g (7,5 mmol) iM-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-hydrochloridu, 2,62 ml(15,0 mmol) diisopropylethylaminu,.1,59 g (15,0 mmol) uhličitanu sodného, 5 mg jodidusodného a 50 ml methylisobutylketonu. Reakční směs se 3,5 dne zahřívá k varu pod zpět-ným chladičem, pak se ochladí, sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek sepodrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátua samotného ethylacetátu jako elučních činidel. Frakce obsahující produkt se spojí, zby-tek se vyjme směsí methylenchloridu a methanolu, přidáním ethylacetátu nasyceného chlo-rovodíkem se vysráží hydrochlorid, který se odfiltruje a po promytí směsí acetonu a CS 272 783 82 10 etheru se vysuší. Získá se bílý pevný produkt o teplotě tání 190 až 195 °C. Další podílproduktu se získá ze sraženiny vzniklé při reakci. Celkový výtěžek Siní 1,16 g (30 %), Příklad 12 A. 4-(4~(2-chlorethyl)fenyl)-2-methylthiazol-hydrobromid
Do půllitrové baňky s kulatým dnem, opatřené uváděčkou dusíku a chladičem, se před-loží 32,7 g (0,125 mol) brommethyl(p-chlorethyl)fenylketonu, 9,39 g (0,125 mol) thioacet-amidu a 250 ml acetonu. Reakční směs se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem,pak se ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se acetonem a etherem a vysu-ší se. Získá se bílý pevný produkt o teplotě tání 85 až 89 °C. Výtěžek činí 13,25 g(33 %). D. 4-(4-(2-(4-(1-naftyl)piperazinyl)ethy1)fenyl)-2-methylthiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 2,39 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)-2-methylthiazol-hydrobromidu, 1,59 g(7,5 mmol) N-(l-naftyl)piperazinu, 1,31 ml (7,5 mmol) diisopropylethylaminu, 1,59 g(15 mmol) uhličitanu sodného, 5 mg jodidu sodného a 50 ml methylisobutylketonu. Reakčnísměs se 5 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vyloučená sraženi-na se odfiltruje. Pevný materiál se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje roztokemhydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným, přidá se k němu methylenchloridnasycený chlorovodíkem a po odpaření se zbytek trituruje s etherem. Získá’ sb 1,76 g(48 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 305 až 307 °C. Příklad 13 4-(4-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)-2-methylthiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 2,39 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)-2-methylthiazol-hydrobromidu, 2,0 g(7,5 mmol) N-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-hydrochloridu, 2,62 ml (15,0 mmol) diiso-propylethylaminu, 1,59 g (15,0 mmol) uhličitanu sodného, 5 mg jodidu sodného a 50 mlmethylisobutylketonu. Reakční směs se 4,5 dne zahřívá k varu pod zpětným chladičem, k od-stranění anorganického materiálu se za horka zfiltruje a filtrát se ochladí. Vyloučenásraženina se odfiltruje a promyje se etherem a ethylacetátem. Pevný produkt se vyjmemethylenchloridem a do roztoku se k vysrážení soli uvádí plynný chlorovodík. Vyloučenápevná látka se odfiltruje a po promytí methylenchloridem se vysuší. Získá se 1,93 g(51 %) pevného produktu o teplotě tání 170 až 175 °C. Příklad 14 A. 4-(4-(4-chlorbutyl)fenyl)-2-aminothiazol-hydrobromid
Do půllitrové baňky s kulatým dnem, opatřené uváděčkou dusíku a chladičem, se před-loží 25 g (86 mmol) brommethyl(p-chlorbutyl)fenylketonu, 6,55 g (86 mmol) thiomočovinya 200 ml acetonu. Reakční směs se 1 hodinu a 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladi-čem, pak se ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí acetonem sé vysuší.Získá se 23,77 g (80 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 208 až 211 °C. D. 4-(4-(4-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazinyl)butyl)fenyl)-2-aminothiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 2,61 g (7,5 mmol) 4-(4-(4-chlorbutyl)fenyl)-2-aminothiazol-hydrobromidu, 2,0 g(7,5 mmol) N-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-hydrochlorid, 2,62 ml (15,0 mmol) diiso- 11 CS 272 783 82 propylethylaminu, 1,59 g (15,0 mmol) uhličitanu sodného, 5 mg jodidu sodného a 50 mlmethylisobutylketonu. Reakční směs se 3,5 dne zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pakse ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se podrobíchromatografii na silíkagelu za použití směsi methyleftchloridu a ethylacetátu a samotné-ho ethylacetátu jako elučních činidel. Frakce obsahující produkt se zahustí, zbytek sevyjme směsí methylenchloridu a methanolu, přidá se ethylacetát nasycený chlorovodíkem,směs se odpaří a zbytek se trituruje se směsí etheru a ethylacetátu. Získá se 0,87 g(23 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 174 až 179 °C. Příklad 15 4-(4-(4-(4-(l-naftyl)piperazinyl)butyl)fenyl)-2-aminothiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 2,61 g (7,5 mmol) 4-(4-(4-chlorbutyl)fenyl)-2-methylaininothiazol-hydrobromidu, 1,59 g (7,5 mmol) N-(l-naftyl)piperazinu, 1,31 ml (7,5 mmol) diisopropylethylaminu, 1,59 g (15 mmol) uhličitanu sodného, 5 mg jodidu sodného a 50 ml methylisobutylketonu,Reakční směs se 4,5 dne zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vyloučenásraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se vyjme methylenchloridem, podrobíse chromatografii na silikagelu za použití směsí methylenchloridu a ethylacetátu jakoelučního Činidla, získaný olejovitý materiál se vyjme ethylacetátem a z roztoku se při-dáním ethylacetátu nasyceného chlorovodíkem vysráží hydrochlorid. Sraženina se odfiltru-je, promyje se ethylacetátem a .vysuší.se. Získá.se 1,67 g (43 %) bílého pevného produktuo teplotě tání 242 až 245 °C. Příklad 16 A· 4-(2-chlorethyl)acetofenon-tosylhydrazon
Do půllitrové baňky s kulatým dnem, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, se před-loží 32 g (176 mmol) 4-(2-chlorethyl)acetofenonu, 32,7 g (176 mmol) tosylhydražidu a250 ml ethanolu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak seochladí a odpaří. Produkt vykrystaluje stáním v etheru. Získá se 20,3 g (33 %) pevnélátky o teplotě tání 122 až 125 °C. B. 4-(2-chlorethy1)fenyl-1,2,3-thiadiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené uváděčkou dusíku, se předloží 1,3 g (3,71 mmol) shora připraveného tosylhydrazonu a 3,0 ml (41,1 mmol) thíonylchlori-du. Reakční Směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě místnosti, přičemž se z ní vyloučíkrystalická sraženina, která se izoluje za použití hexanu. Získá se 0,33 g (39 pevné-ho produktu o teplotě tání 80 až 81 °C. Zbývající část reakční směsí se podrobí chroma-tografii za použití methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá dalších 0,33 gproduktu. C. 4-(4-(2-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)-l,2,3-thiadiažol
Do baňky s kulatým dnem, po objemu 100 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 0,90 g (4 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)-l,2,3-thiadiazolu, 0,88 g (4 mmol)N-benzisothiazolyl-piperazinu, 0,84 g (8 mmol) uhličitanu sodného, 1,39 ml (8 mmol) di-ísopropylethylaminu, 2 mg jodidu sodného a 40 ml methylisobutylketonu. Reakční směs se 2,5 dne zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zfiltruje se a filtrát seodpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silíkagelu za použití směsi ethylacetátu amethylenchloridu jako elučního činidla. Získá se olejovitý materiál, který se vyjmemethylenchloridem a z roztoku se přidáním etheru nasyceného chlorovodíkem vysráží hydro-chlorid. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se etherem, vysuší se v dusíkové atmosféře, CS 272 783 B2 12 promyje se acetonem a znovu se vysuší. Získá se l,b2 g (57,4 %) bílé pevné látky o tep-lotě tání 257 až 259 °C. Příklad 17 A. 4-(4-(4-chlorbutyl)fenyl)-l,2,3-thiadiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 6,25 g (29,65 mmol) p-(4-chlorbutyl)acetofenonu, 5,57 g (29,65 mmol) tosylhyd-razinu a 50 ml ethanolu. Reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladi-čem, pak se ochladí a odpaří se. Zbytek se vyjme 23,4 ml (326 mmol) thionylchloridu aroztok se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se pod-robí chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a methylenchloridu jako eluč-ního činidla. Získá se 6,1 g olejovitého produktu (výtěžek 81,5 %). NMR (deutorochloroform): 1,84 (m, 4H), 2,73 (m, 2H) , 3,58 (m, 2H), 7,3 a 7,95 (m, 4H),8,59 (s, 1H). B. 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)fenyl-l,2,3-th iadiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 65 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 1,43 g (5,66 mmol) 4-(4-(4-chlorbutyl)fenyl-l,2,3-thiadiazolu, 0,90 g (4,11mmol) N-benzisothiazolyl-piperazinu, 1,43 ml (8,22 mmol) diisopropylethylaminu, 0,87 g(8,22 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 30 ml methylisobutylketonu. Reakč-hí směs se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zfiltruje seaifiltrát se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylace-tátu a methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se olejovitý materiál, který sevyjme ethylacetátem a z roztoku se přidáním ethylacetátu nasyceného chlorovodíkem vy-sřáží hydrochlorid. Pevná látka se odfiltruje a po promytí ethylacetátem se vysuší. Zížká se 1,70 g (87,6 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 246 až 247 °C. Příklad 18 A. 6-fluor-l-naftoová kyselina
Do baňky s kulatým dnem, o obsahu 1 litru, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku,se předloží 345 ml (3,68 mol) fluorbenzenu a 48 g (0,428 mol) furoové kyseliny. K vznik-lé suspenzi se za míchání po částech přidá 120 g (0,899 mmol) chloridu hlinitého.
Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě 95 °C a pak se k ní přidá směs vody, ledu a1N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 1 hodinu míchá, pak se vodná vrstva odde-kantuje a přidá se benzen a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po jedno-hodinovém míchání se vrstvy oddělí, vodná vrstva se promyje benzenem, okyselí se a ex-trahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sod-ného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na pevný zbytek, který triturací s isopro-pyletherem poskytne 5,0 g (6,1 %) bílého pevného produktu. NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 7,0 - 8,0 (m, 5H), 8,6 (m, 1H). B. 6-fluor-l-aminonaftalen
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem, přikapávací nálev-kou a uváděčkou dusíku, se předloží 5,0 g (26,3 mmol) 6-fluor-l-naftoové kyseliny a50 ml acetonu. K vznilfé suspenzi se za míchání přikape 6,25 ml (28,9 mmol) difenyl-fosforylazidu a 4 ml (28,9 mmol) triethylaminu. Reakční směs se 1 hodinu vaří pod zpět-ným chladičem, pak se vylije do směsi vody a ethylacetátu, směs se zfiltruje, filtrátse promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. 13 CS 272 783 B2
Zbytek se působením chlorovodíku převede na hydrochlorid, z něhož se pak hydroxidem sod-ným uvolní 1ZO g (24 %) olejovité volné báze. C. l-benzyl-4-(6-fluornaftyl)piperazin
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 1,0 g (6,21 mmol) 6-fIuor-l-aminonaftalenu, 1,8 g (7,76 mmol) N-benzyl-bis(2--chlorethyl)aminu, 3,3 ml (19,2 mmol) diisopropylethylaminu a 50 ml isopropanolu. Reakč-ní směs se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se.Olejovitý odparek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a roztokem chloridusodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na olejovitý zbytek, který chromatografiína silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla poskytne 1,5 g (75,5 %)olejovitého produktu. D. N-(l-(6-fluor)naftyl)piperazin
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené uváděčkou dusíku, se předloží 1,5 g (4,69 mmol) l-benzyl-4-(6-fluornaftyl)piperazinu, 1,2 ml (31,3 mmol) kyseliny mra-venčí, 3,0 g 5% paladia na uhlí a 50 ml ethanolu. Reakční směs se při teplotě místnosti16-hodin míchá, pak se katalyzátor pod dusíkem odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,420 g (39 olejovitého produktu, který se přímo používá v následujícímreakčním stupni. E. 4-(4-(2-(4-(6-fluornaft-l-yl)piperózinyl)ethyl)fenyl)-2-aminothiazol -
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 500 mg (2,17 mmol) N-(l-(6-fluor)naftyl)piperazinu, 700 mg (2,17 mmol) 4-(4--(2-chlorethyl)fenyl)-2-aminotházol-hydrobromidu, 460 mg (4,35 mmol) uhličitanu sodného,0,37 ml (2,17 mmol) diisopropylethylaminu a 25 ml methylisobutylketonu. Reakční směs se24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se. Zbytek sevyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se sí-ranem sodným a odpaří se. Odparek se podrobí chromatografií na silikagelu za použitísměsi methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obsahující produktse spojí, odpaří se, zbytek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu, k rozto-ku se přidá ethylacetát nasycený chlorovodíkem, vyloučená sraženina se shromáždí a vy-suší se. Získá se 297 mg (25,3 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 220 až 225 °C. NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 3,3 - 3,6 (m, 10H), 3,7 - 3,8 (m, 2H), 7,2 - 8,3 (m,11H), 11,6 (šs, 2H). Příklad 19 4-(4-(2-(4-(6-fluornaft-l-yl)piperazinyl)ethyl)fenyl)thiazol-2-on
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 750 mg (3,27 mmol) N-(l-(6-fluor)naftyl)piperazinu, 1,05 g (3,27 mmol) 4-(4--(2-chlorethyl)fenyl)thiazol-2-on-hydrobromidu, 700 mg (6,52 mmol) uhličitanu sodného,0,60 ml (3,27 mmol) diisopropylethylaminu, 2 mg jodidu sodného a 35 ml methylisobutyl-ketonu. Reakční směs se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladía odpaří se. Zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a roztokem chlori-du sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Odparek se podrobí chromatografií nasilikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Zespojených frakcí obsahujících produkt se získá 281 mg (19 %) pevné látky o teplotě tá-ní 228 až 270 °C. NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,7 - 3,3 (m, 12H), 6,80 (s, 1H), 7,1 - 8,2 (10H), 11,8 (šs, 1H). CS 272 783 D2 14 Příklad 20 4-(4-(2-(4-(6-chlorná ft-l-yl)piperazinyl)ethyl)fenyl)-2-aminothiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 440 mg (1,55 mmol) N-(l-(6-chlor)naftyl)piperazinu (připraven analogicky jakofluorderivát v příkladu 19 D), 500 mg (1,55 mmol) 4-(4-(2-chlorethyl)fenyl)-2-aminothia-zol-hydrobromidu, 500 mg (4,66 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 30 mlmethylisobutylketonu. Reakční směs se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pakse ochladí a odpaří se. Zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a rozto-kem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Odparek se rozpustí ve smě-si etheru a methylenchloridu a z roztoku se uváděním plynného chlorovodíku vysráží hyd-rochlorid. Sraženina se odfiltruje a po promytí etherem se vysuší. Získá se 425 mg(42,5 %) pevného produktu o teplotě tání 210 až 215 °C. NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 3,0 - 4,0 (m, 12H), 7,2 - 8,'2 (m,' 11H), 11,1 (šs, 2H), Příklad 21 4-(4-(2-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)thiazol-2-on
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 1,0 g (4,57 mmol) 3-piperazinylbenzisothiazolu, 1,46 g (4,57 mmol) 4-(4-(2--chlorethyl)fenyl)thiazol-2-on-hydrobromidu, 970 mg (9,13 mmol) 'uhličitanu sodného, 600 mg (4,57 mmol) diisopropylethylaminu, 2 mg jodidu sodného a 35 ml methylisobutyl-ketonu. Reakční směs se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladía odpaří se. zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a roztokem chloridusodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Odparek se podrobí chromatografii na si-likagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Frakceobsahující produkt se spojí, odpaří se, odparek se rozpustí ve směsi methylenchloridua ethylacetátu a z roztoku se plynným chlorovodíkem vysráží hydrochlorid. Po odfiltro-vání sraženiny se získá 455 mg (21,9 %) pevného produktu o teplotě tání 190 °C. Příklad 22 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)fenyl-2-aminothiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, sepředloží 1,22 g (3,52 mmol) (4-(4-(4-chlorbutyl)fenyl)-2-aminothiazol, 0,90 g (3,52 mmol) 3- piperazinyl-benzisothiazolu, 1,84 ml (10,57 mmol) diisopropylethylaminu, 0,75 g (7,04mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 35 ml methyljsobutylketonu. Reakční směsse 6 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se. Zbytek sepodrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátujako elučního činidla. Produkt izolovaný z příslušných frakcí se rozpusí ve směsi met-hylenchloridu a methanolu a z roztoku se přidáním methylenchloridu nasyceného chlorovo-díkem vysráží hydrochlorid. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 242 mg (13 %) pevné látky o teplotě tání 258 až 261 °C. NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,6 - 1,8 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,2 - 3,6 (m, 8H), 4,1 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,3 - 8,2 (m, 8H). Příklad 23 4- (4-(2-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)-2-methylthiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku, 15 CS 272 783 02 se předloží 0,95 g (4,34 mmol) 3-piperazinylBenzisothiazolu, 1,38 g (4,34 mmol) 4-(4--(2-chlorethyl)fenyl)thiazoI-2-on-hydrobromidu, 1,51 ml (8,68 mmol) diisopropylethyl-aminu, 0,92 g (8,68 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 40 ml methylisobu-tylketonu. Reakční směs se 6 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladía odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridua methylacetátu jako elučního činidla. Produkt získaný z odpovídajících frakcí se roz-pustí ve směsi etheru a methylenchloridu a přidáním etheru nasyceného chlorovodíkem sevysráží hydrochlorid. Sraženina se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 1,09 g (51 %)pevného produktu o teplotě tání 135 až 140 °C. NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,74 (s, 3H), 3,1 - 3,7 (m,10H), 4,1 (d, 2H), 7,3 - 8,2 (m, 9H). Příklad 24 4-(4-(2-(4-(l-naftyl)piperazinyl)ethyl)fenyl)-l,2,3~thiadiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku,se předloží 0,64 g (2,83 mmol) 4-(4-(-2-chlorethyl)fenyl)-l,2,3-thiadiazolu, 0,60 g(2,83 mmol) N-(l-naftyl)piperazinu, 0,49 ml (2,83 mmol) diisopropylethylaminu, 0,60 g(5,66 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného.a 20 ml methylisobutylketonu.Reakční směs se 4,dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se.Zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vy-suší se síranem sodným a znovu se odpaří. Odparek se podrobí chromatografii za použitísměsi methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Produkt izolovaný z přís-lušných frakcí se rozpustí v ethylacetátu a přidáním ethylacetátu nasyceného chlorovo-díkem se vysráží.hydrochlorid. Sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 0,62 g(50 %) pevného produktu o teplotě tání 286 až 289 °C. NMR (perdeuterodimsthylsulfoxid a trifluoroctová kyselina): 3,'6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,4 - 4,7 (m, 8H), 7,5 - 8,2 (m,’ 11H), 9,42 (s, 1H). Příklad 25 4-(4-(4-(4-(3-kyanpyridin-2-yl)piperazinyl)butyl)fenyl)-2-aminothiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku,se předloží 2,37 g (6,81 mmol) 4-(4-(4-chlorbutyl)fenyl)-2-aminothiazol-hydrobromidu,1,28 g (6,81 mmol) 3-kyan-2-pipérazinylpyridínu, 2,38 ml (13,6 mmol) diisopropylethyl-aminu, 1,44 g (13,6 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 40 ml methylisobu-tylketonu. Reakční směs se 4 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladía odpaří se. Zbytek se trituruje s ethylacetátem a vzniklý pevný materiál se podrobíchromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu jakoelučního činidla. Produkt izolovaný z příslušných frakcí se rozpustí v ethylacetátu az roztoku se přidáním ethylacetátu nasyceného chlorovodíkem vysráží hydrochlorid. Poodfiltrování a vysušení sraženiny se získá 1,84 g (55 %) pevného produktu o teplotětání 155 až 162 °C. NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,6 - 1,8 (m, 4H), 2,67 (t/ 2H)/ 3,1 - 4,4 (m, 10H),7,34 (s, 1H), 7,1 - 8,5 (m,’ 7H),’ 11,3 (šs, 2H). Příklad 26 A. 4-chlorbutylacetofenon
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 250 ml, se předloží 5/0 g (29,65 mmol) 4-chlor- CS 272 783 B2 16 fenylbutanu a 10 ml 1,2-dichlorethanu. K tomuto roztoku se za míchání přidá roztok4,35 g (32,62 mmol) chloridu hlinitého a 4,22 ml (59,31 mmol) acetylchloridu v 50 ml1,2-dichlorethanu. Roztok, z něhož se uvolňuje chlorovodík, se 1 hodinu míchá při tep-lotě místnosti, načež se vylije do vody. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promy-je 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokemchloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 6,7 g (více než 100 %)olejovitého produktu. NMR (deuterochloroform): 1,76 (m, 4H), 2,54 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,2a 7,85 (m, 4H). IČ (v substanci): 1678 cm (C=0). B, 4-(4-chlorbutyl)fenyl-2-methylthiazol-hydrobromid
Olejovitý materiál připravený v předcházejícím odstavci se spolu s 15 ml kyselinyoctové vnese do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené uváděčkou dusíku. Popřikapání 1,53 ml (29,65 mmol) bromu se roztok 15 minut míchá při teplotě místnosti,přičemž se zhruba za 7 minut odbarví. Reakění roztok se opatrně vyjme ethylacetátem,promyje se vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sod-ného, vysuší se síranem sodným a odpaří se na olejovitý produkt. Výtěžek činí 8,9 g(cca 100 %).
Tento olejovitý produkt se rozpustí v 70 ml acetonu, k roztoku se přidá 2,23 g(29,65 mmol) thioacetamidu a směs se 15 hodin zahřívá k varu pod zpětným- chladičem.Reakční směs se ochladí a odpaří se na objem 10 ml. Vyloučená sraženina se odfiltruje,promyje se nejprve 10 ml acetonu a pak důkladně etherem, a vysuší se. Získá se 6,8 g(66,2 %) bílé pevné látky tající při 128 až 129 °C. C. 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)fenyl-2-methylthiazol
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 100 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku,se předloží 1,43 g (4,11 mmol) 4-(4-chlorbutyl)fenyl)-2-meťhylthiazol-hydrobromidu, 0,90 g (4,11 mmol) N-benzisothiazolylpiperazinu, 0,72 g (4,11 mmol) diisopropylethyl-aminu, 0,87 g (8,22 mmol) uhličitanu sodného, 2 mg jodidu sodného a 40 ml methyliso-butylketonu. Reakční směs se 31 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak seochladí, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na sili-kagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu jako elučního činidla. Získa-ný olejovitý materiál se vyjme methylenchloridem a přidáním etheru nasyceného chloro-vodíkem se vysráží hydrochlorid. Sraženina se odfiltruje, promyje se etherem, zběžněse vysuší, pak se promyje minimálním množstvím acetonu a vysuší se. Získá se 1,87 g(87,2 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 207 až 212 °C. NMR (perdeuterodimethylsulfox.id) : 1,6 - 1,8 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 2,72 (s,' 3H) 3.1 - 3,3 (m, 4H), 3,4 - 3,6 (m, 4H), 4,0 (d, 2H),' 7.2 - 8,1 (m, 8H), 7,85 (s, 1H). Příklad 27 A. 4-(4-(4-chlorbutyl)fenyl)thiazol-2-on
Do baňky s kulatým dnem, o objemu 500 ml, opatřené uváděčkou dusíku, se předloží18 g (60 mmol) brommethyl-(p-chlorbutyl)fenylketonu, 5,76 g (60 mmol) thiokyanátu dra-selného a 150 ml acetonu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, přičemžse z ní rychle vyloučí bílá sraženina. Tato sraženina se odfiltruje a filtrát se odpa-ří na olejovitý odparek. Tento olej se vyjme 100 ml vroucího ethanolu a do roztoku sevelmi pomalu přidává 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové tak, aby se reakční směs udržela
Claims (6)
17 CS 272 783 B2 v roztoku po dobu 1,5 hodiny. Pak se přidá 1 ml koncentrované kyseliny sírové, reakčnisměs se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vyloučené malémnožství černého oleje se oddekantuje do 1,2 litru vody. Vodná směs se 20 minut míchá,pak se vyloučená sraženina odfiltruje a po promytí vodou a hexanem se vysuší. Získá se11,89 g (74,9 %) žluté pevné látky o teplotě tání 111 až 117 °C. NMR (deuterochloroform): 1,79 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,23 (d, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 4H). B. 4-(4-(4-(4-(3-benzisothiazolyl)piperazinyl)butyl)fenyl)thiazol-2-on Do baňky s kulatým dnem, o objemu 125 ml, opatřené chladičem a uváděčkou dusíku,se předloží 1,10 g (4,11 mmol) 4-(4-(4-chlorbutyl)fenyl)thiazol-2-onu, 0,90 g (4,Hmmol) N-(3-benzísothiazolyl)píperazinu, 0,87 g (8,22 mmol) uhličitanu sodného, 2 mgjodidu sodného a 40 ml methylisobutylketonu. Reakčni směs se 44'hodiny zahřívá k varupod zpětným chladičem, pak se ochladí, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek sepodrobí chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se. Odparek se vyjme směsí methylenchlori-du a methanolu, k roztoku se přidá ether nasycený chlorovodíkem a směs se odpaří. Pev- ný zbytek poskytne po trituraci s acetonem 1,10 9 (55 %) bílého pevného produktu o tep· lotě tání 140 až 145 °C. NMR (perdeuterodimethylsuLfoxid): 1,6 “ 1,8 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 4H), 3,4 - 3,6 (m, 4H), 4,0 - 4,1 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,2 - 8,1 (m, 8H). PŘE D M Ě T VY NÁLEZU
1. Způsob výroby arylpiperazinyl-alkylenfenyl-heterocyklických sloučenin obecnéhovzorce I
(I) ve kterém Ar znamená 3-trifluormethylfenylový zbytek, 3-kyanpyridyIový zbytek, naftylový zbytek, 6-fluornaftylový zbytek, 6-chlorňaftylový zbytek, 3-benzisothiazoly-lový zbytek nebo 8-chinolylový zbytek, £ má hodnotu 2 nebo 4, R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a Z-Y představuje seskupení C-H, C-OH, C-alk nebo C-NH-alk, kde alk je alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo představuje dusík, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím,že se piperazinový derivát obecného vzorce II CS 272 783 B2 18 Ar -
(II) ve kterém Ar má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) Hal(CH2)^f 2-\ —S ve kterém l-l a 1 znamená fluor, chlor, brom nebo jod a R a Z-Y mají shora uvedený význam.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozílátky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nčmž Z-Y představuje seskupení C-H,C-OH, C-NH2, C-alk nebo C-NH-alk, kde alk je alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku azbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1, a jejich farmaceuticky upotřebi-telných adičních solí s kyselinami.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozílátky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž £ má hodnotu 2, R představujeatom vodíku a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1, a jejich farmaceu-ticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
4. Způsob podle bodu 1 nebo 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídajícívýchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nčmž Ar znamená naftylovýzbytek a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1 nebo 3, a jejich farma-ceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
5. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozílátky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž Z-Y představuje skupinu C-NH2 a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 2, a jejich farmaceuticky upotře-bitelných solí s kyselinami.
6. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozílátky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž Ar znamená 3-benzisothiazolylo-vý zbytek a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 4, a jejich farmaceutic-ky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8700340 | 1987-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS96488A2 CS96488A2 (en) | 1990-04-11 |
| CS272783B2 true CS272783B2 (en) | 1991-02-12 |
Family
ID=22202287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS96488A CS272783B2 (en) | 1987-02-17 | 1988-02-16 | Method of arylpiperazinyl-alkylenphenyl-heterocyclic compounds production |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0279598B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0699405B2 (cs) |
| KR (1) | KR900004126B1 (cs) |
| CN (1) | CN1015627B (cs) |
| AP (1) | AP88A (cs) |
| AR (1) | AR245125A1 (cs) |
| AT (1) | ATE94537T1 (cs) |
| AU (1) | AU583761B2 (cs) |
| CA (1) | CA1312080C (cs) |
| CS (1) | CS272783B2 (cs) |
| DD (1) | DD272080A5 (cs) |
| DE (1) | DE3884007T2 (cs) |
| DK (1) | DK170878B1 (cs) |
| EG (1) | EG18635A (cs) |
| ES (1) | ES2058249T3 (cs) |
| FI (1) | FI91752C (cs) |
| HU (1) | HU207731B (cs) |
| IE (1) | IE61258B1 (cs) |
| IL (1) | IL85368A0 (cs) |
| IN (1) | IN171858B (cs) |
| MA (1) | MA21183A1 (cs) |
| MX (1) | MX174210B (cs) |
| MY (1) | MY103210A (cs) |
| NO (1) | NO170582C (cs) |
| NZ (1) | NZ223530A (cs) |
| PL (1) | PL157118B1 (cs) |
| PT (1) | PT86766B (cs) |
| SU (1) | SU1634136A3 (cs) |
| YU (1) | YU46624B (cs) |
| ZA (1) | ZA881064B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| FR2655988B1 (fr) * | 1989-12-20 | 1994-05-20 | Adir Cie | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5166156A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5166157A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5162324A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| ATE199147T1 (de) * | 1995-06-06 | 2001-02-15 | Aventis Pharma Inc | Benzisoxazol- und indazol- derivate als antipsychotika |
| GB9517381D0 (en) * | 1995-08-24 | 1995-10-25 | Pharmacia Spa | Aryl and heteroaryl piperazine derivatives |
| US6288091B1 (en) | 1995-12-29 | 2001-09-11 | Boehringer Ingelheim Ltd. | Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use |
| JP4327249B2 (ja) | 1995-12-29 | 2009-09-09 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗ヘルペスウイルス性を有するフェニルチアゾール誘導体 |
| WO1999001420A1 (fr) | 1997-07-03 | 1999-01-14 | Taito Co., Ltd. | Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神***病を処置するための方法および組成物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2927924A (en) * | 1958-04-03 | 1960-03-08 | Lilly Co Eli | Novel phenethyl-substituted piperazines |
| GB948766A (en) * | 1959-10-20 | 1964-02-05 | May & Baker Ltd | Trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| JPS5910675B2 (ja) * | 1976-03-22 | 1984-03-10 | ウェルファイド株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| JPH075579B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-01-25 | 吉富製薬株式会社 | アミノチアゾ−ル化合物 |
-
1987
- 1987-02-17 MX MX010428A patent/MX174210B/es unknown
-
1988
- 1988-01-27 IN IN64/DEL/88A patent/IN171858B/en unknown
- 1988-02-09 IL IL85368A patent/IL85368A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 DE DE88301171T patent/DE3884007T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 EP EP88301171A patent/EP0279598B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 AT AT88301171T patent/ATE94537T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 ES ES88301171T patent/ES2058249T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-13 KR KR1019880001454A patent/KR900004126B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-15 PL PL1988270653A patent/PL157118B1/pl unknown
- 1988-02-15 CN CN88100986A patent/CN1015627B/zh not_active Expired
- 1988-02-15 PT PT86766A patent/PT86766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-15 JP JP63032593A patent/JPH0699405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-15 CA CA000558900A patent/CA1312080C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-15 MA MA21420A patent/MA21183A1/fr unknown
- 1988-02-16 ZA ZA881064A patent/ZA881064B/xx unknown
- 1988-02-16 IE IE42088A patent/IE61258B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 YU YU30388A patent/YU46624B/sh unknown
- 1988-02-16 FI FI880716A patent/FI91752C/fi active IP Right Grant
- 1988-02-16 DK DK078888A patent/DK170878B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 MY MYPI88000161A patent/MY103210A/en unknown
- 1988-02-16 SU SU4355194A patent/SU1634136A3/ru active
- 1988-02-16 AU AU11740/88A patent/AU583761B2/en not_active Ceased
- 1988-02-16 AR AR88310090A patent/AR245125A1/es active
- 1988-02-16 HU HU88748A patent/HU207731B/hu unknown
- 1988-02-16 DD DD88312959A patent/DD272080A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 NO NO880667A patent/NO170582C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 CS CS96488A patent/CS272783B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 AP APAP/P/1988/000082A patent/AP88A/en active
- 1988-02-16 NZ NZ223530A patent/NZ223530A/xx unknown
- 1988-02-17 EG EG9388A patent/EG18635A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900003492B1 (ko) | 피페라지닐-헤테로시클릭 화합물 | |
| US3591584A (en) | Benzothiazine dioxides | |
| US4831031A (en) | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity | |
| JP3100158B2 (ja) | 複素環化合物及びそれらの製造及び用途 | |
| US4883795A (en) | Piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| CS272783B2 (en) | Method of arylpiperazinyl-alkylenphenyl-heterocyclic compounds production | |
| US5276040A (en) | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents | |
| EP0937715B1 (en) | Tetrahydrobenzindole compounds | |
| NL8501856A (nl) | Farmacologisch actieve gesubstitueerde benzamiden. | |
| US4891375A (en) | Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| JP2545195B2 (ja) | 新規チオクロマン化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物 | |
| DK149947B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| CA1100958A (fr) | Aminoalcoxybenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FI79847B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat. | |
| HU188742B (en) | Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents | |
| CH560222A5 (en) | 8-aminoalkyl-3-oxo-1-thio-4,8-diazaspiro-decanes - - as liver protecting agents | |
| HU211523A9 (hu) | Neuroleptikus hatású aril-piperazinil-etil-(vagy butil)- alkilén heterociklusos vegyűletek Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontra vonatkozik. | |
| PL92125B1 (cs) | ||
| JPS62155217A (ja) | 強心剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040216 |