KR900004126B1 - 아릴피페라지닐-에틸(또는 부틸)-페닐-헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

아릴피페라지닐-에틸(또는 부틸)-페닐-헤테로시클릭 화합물
본 발명은 아릴피페라지닐-알킬렌페닐-p-헤테로시클릭 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염, 이 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 그의 사용방법에 관한 것이다.
아릴피페라지닐-에틸페닐 화합물 및 이들의 정신 질환치료에 있어서의 용도는 미합중국 특허 제 2,927,924 호 및 동 제 3,170,926 호에 기재되어 있다. 이 선행 기술의 화합물은 페닐 위치가 치환될 수 있으나, 헤테로시클릭 치환은 기재되어 있지 않다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)의 아릴피페라지닐-알킬렌페닐-p-헤테로시클릭 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염이다.
Figure kpo00001
상기 식중, Ar은 페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐기, 3-시아노피리딜기, 나프틸기, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리이고, 이 고리는 1개의 질소, 산소 또는 황 원자 또는 2개의 질소(그중 1개는 산소또는 황 원자에 의해 치환될 수 있음)을 갖거나, 또는 이 고리는 벤조기와 축합되며, 상기 각각의 기들은 1개의 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸기에 의해 임의로 치환되고, n은 2,3 또는 4이고, R은 수소 원자 또는 (C1-C3)-알킬기이고, X는 질소, 산소 또는 황 원자이며, Z-Y 는 C-H, C-OH, C-SH, C-NH2, C-(C1-C3)알킬기, C-(C1-C3)알킬아미노기, 또는 질소 원자이고, 단, Z-Y가 질소 원자일 경우 X는 산소 원자가 아니다.
본 발명의 구체적인 화합물은 n이 3이고, Ar가 벤즈이소티아졸기인 화합물이다.
본 발명의 화합물 중 적합한 화합물은 n이 2이고, R이 수소 원자인 화합물, n이 2 또는 4이고, Ar이 나프틸기, 벤조기(예, 벤조이소티아졸릴)와 축합된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리, 또는 1개의 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환된 벤조기와 축합된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리인 화합물이다.
본 발명의 화합물 중 기타 적합한 화합물은 X가 황 원자이고, Y가 아미노기인 화합물이다.
적합한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다.
4-(4-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)페닐)-2 아미노티아졸, 4-(4-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐)에틸)페닐)-2-아미노티아졸, 4-(4-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)페닐)-2-아미노-5-메틸티아졸, 4-(4-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐)에틸)페닐)-2-아미노-5-메틸아졸, 4-(4-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)페닐)-티아졸-2-온, 4-(4-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐)에틸)페닐)-티아졸-2-온, 4-(4-(2-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)에틸)페닐-티아졸-2-온, 4-(4-(4-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)부틸)페닐)-2-아미노티아졸, 4-(4-(2-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)에틸)페닐-2-메틸티아졸, 4-(4-(4-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)부틸)페닐)-2-메틸티아졸, 4-(4-(4-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)부틸)페닐)-티아졸-2-온, 4-(4-(2-(3-(4-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)에틸)페닐)-티아디아졸, 4-(4-(4-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)부틸)페닐)-티아디아졸.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제로 되는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 적합한 조성물은 일반식(I)의 화합물이 상기 기재한 바와 같은 적합한 화합물 또는 상기한 바와 같이 구체적인 적합한 화합물인 조성물이다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 유효량을 치료가 요구되는 대상에 투여함으로써 정신 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 적합한 치료법은 상기한 바와 같은 일반식(I)의 적합한 화합물 또는 구체적인 적합한 화합물을 투여하는 방법이다.
R 또는 Y의 정의에서 사용한 "(C1-C3)알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기를 의미한다.
1개의 질소, 산소 또는 황 원자, 또는 2개의 질소(그 중 1개는 산소 또는 황 원자에 의해 치환될 수 있음)을 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리는 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 아미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜 및 피리미딜기를 포함한다. 헤테로시클릭 고리에서의 치환체는 임의의 위치, 예를 들면 5-플루오로피리미딜에서 5번 위치에 존재할 수 있다.
헤테로시클릭 고리는 이 고리 중 인접한 2개의 탄소 원자에서 벤조기와 축합시킬 수 있다. 이러한 헤테로시클릭기들의 예는 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 및 벤즈이소티아졸릴기이다.
나프틸 또는 벤조헤테로시클릭기에서 1개의 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸기에 의한 치환은 피페라지닐기에 결합되지 않는 고리에서 행해진다. 이와같이 치환된 기의 예는 6-플루오로나프틸기이다. 벤조헤테로시클릭기는 헤테로시클릭 또는 벤조 고리를 통하여 피페라지닐기에 결합할 수 있으며, 그 예로써, 피페라지닐기는 8-퀴놀릴기에 의해 치환될 수 있다.
Z-Y가 질소 원자가 아닌 경우, 일반식(I)에서의 하기 구조식
Figure kpo00002
의 헤테로시클릭기는 X가 질소 원자일 경우에 이미다졸릴기이고, X가 황 원자일 경우에 티아졸릴기이며, X가 산소 원자일 경우에 옥사졸릴기이다. Z-Y가 질소이고, X가 황 원자일 경우에 상기 헤테로시클릭기는 티아디아졸릴기이고, Z-Y가 질소이고, X가 질소 원자일 경우에, 상기 헤테로시클릭기는 트리아졸릴기이다.
일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 일반식(II)의 피페라진을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
식중 Hal은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, Ar, R, X 및 Z-Y는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다. 이러한 커플링 반응은 일반적으로 3급 아민 염기(예, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)같은 약염기 존재하에서, 극성 용매, 예를 들면 저급 알콜(예, 에탄올), 디메틸포름아미드 또는 메틸이소부틸케톤 중에서 행한다. 적합하기로는, 반응이 촉매량의 요오드화 나트륨, 및 히드로클로라이드에 대한 중화제, 예를 들면, 탄산 나트륨 또는 중탄산나트륨의 추가 존재하에서 행한다. 반응은 사용되는 용매의 환류온도에서 행한다. 일반식(II)의 피페라진 유도체는 당 업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. Z-Y 및 X가 모두 질소 원자가 아닌 일반식(III)의 화합물을 다음과 같이 제조할 수 있다. 즉, 하기 일반식(IV)
Figure kpo00004
(식중, n은 2,3 또는 4임)의 화합물을 하기 구조식(V)
O
∥
Cl- C -CH2R ………………………………………………V
(식중, R은 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬기임)의 아실클로라이드와 반응시켜 하기 일반식(VI)
Figure kpo00005
의 화합물을 제조하고, 이 화합물을 브롬화시켜 하기 일반식(VII)
Figure kpo00006
의 화합물을 제조한 다음, 이어서 (1) 티오우레아, 우레아 또는 구아니딘과 반응시켜, X가 각각 황, 산소 또는 질소 원자이고, Z-Y가 C-NH2기인 화합물(III)을 얻고, (2) 포름아미드 또는 아세트아미드와 반응시켜, X가 질소 원자이고, Z-Y 가 각각 C-H 또는 C-CH3기인 화합물(III)을 얻고, (3) 티오포름아미드 또는 티오아세트아미드와 반응시켜, X가 황원자이고, Z-Y가 가각 C-H 또는 C-CH3기인 화합물(III)을 얻고, (4) 티오시아네이트 또는 시아네이트와 반응시키고, 이어서 가수분해하여, X가 각각 황 또는 산소 원자이고, Z-Y가 C-OH기인 화합물(III)을 얻고, (5) 티오시아네이트 또는 시아네이트와 반응시키고, 이어서 황화 수소로 황화수소화하여, X가 각각 황 또는 산소 원자이고, Z-Y가 C-SH기인 화합물(III)을 얻고, (6) N-(C1-C3)알킬티오우레아 또는 N-(C1-C3)알킬우레아와 반응시켜, X가 각각 황 또는 산소원자이고, Z-Y가 C-(C1-C3)알킬아미노기인 화합물(III)을 얻거나, (7) 암모늄 포르메이트 또는 암모늄아세테이트와 반응시켜, X가 산소 원자이고, Z-Y가 각각 C-H 또는 C-CH3기인 화합물(III)을 얻는다.
X가 질소 원자이고, Z-Y가 C-(C1-C3)알킬아미노기인 화합물(III)은, Z-Y가 C-NH2기인 대응하는 화합물을 알킬화함으로써 얻을 수 있다. 통상적인 알킬화 방법은, 탄산칼륨 및 용매(예, 아세톤) 존재하에, (C1-C3)알킬요오다이드와의 반응 같은 것을 사용할 수 있다.
Z-Y가 질소이고, X가 황이고, R이 수소 원자, 또는 (C1-C3)알킬기인 일반식 (III)의 화합물은 토실히 드라지드를 일반식(IV)의 화합물과 반응시키고, 이어서 티오닐 클로라이드로 고리를 폐쇄시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(VI)의 화합물을 얻기 위한 상기 반응은, 할로탄화수소(예, 에틸렌 디클로라이드) 용매 및 루이스산(예, 염화 알루미늄, 염화 아연 또는 염화 주석) 존재하에서 일반적으로 행하는 프리델-크라프트 반응이다.
일반식(VII)의 화합물을 얻기 위한 상기 알파-브롬화는 임의의 브롬화제(즉, 아세트산 중의 브롬)를 사용하여 행할 수 있다. 생성된 브롬화물(VII)을 통상적으로 단리하지 않고, 더 반응시켜 고리화함으로써 화합물(II)를 얻는다. 상기 고리화 반응(1) 내지 (6)은 통상으로 에탄올 또는 아세톤같은 극성 용매 중에서 환류 온도에서 가열하여 행할 수 있다. 상기 고리화 반응(7)은 포름산 또는 아세트산 중에서 과량의 암모늄포르메이트 또는 암모늄 아세테이트를 첨가하여, 이 혼합물의 비점까지 가열시켜서 행하는 것이 유리하다.
X가 질소 원자이고, Z-Y가 C-OH 또는 C-SH기인 일반식(III)의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조했다. 일반식(VII)의 화합물을, 실온에서, 유기 용매(예, 클로로탄화수소, 적합하기로는 클로로포름) 중에서, 헥사메틸테트라민과 반응시킨 다음, 생성된 염을 종래의 방법, 예를 들면 알콜 중에서 산(예, 염산)과 반응시키는 방법에 의해 가수분해하여 하기 일반식(VIII)
Figure kpo00007
의 화합물을 그의 산 부가염 형태로 얻었다. 일반식(VIII)의 화합물을, 트리에틸아민같은 트리알킬아민의 존재하에, 탄화수소 용매(예, 톨루엔)같은 유기 용매 중에서, 클로로술포닐이소시아네이트와 실온에서 약 1 내지 5시간 동안 반응시키고, 이어서, 수용성 디옥산같은 극성 용매 중에서, 산(아세트산 또는 염산 또는 그의 혼합물)과 약 1 내지 5시간 동안 가열하여, X가 질소 원자이고, Z-Y가 C-OH기인 화합물(III)을 얻었다.
X가 질소 원자이고, Z-Y가 C-SH기인 화합물(III)은 화합물(VIII)을 수(水)중 티오이소시안산 칼륨과 환류 온도에서 약 30분 동안 반응시켜서 얻었다.
Z-Y 및 X가 모두 질소 원자이고 Hal이 요오도기인 일반식(III)의 화합물은, 대응하는 히드록실 화합물(IX)에, 피리딘 중의 토실 클로라이드를 첨가해서 0℃에서 교반시키고, 이어서 환류 온도에서 아세톤 중의 요오드화 나트륨으로 교반시킴으로써 제조할 수 있다.
히드록실 화합물(IX)는 다음과 같은 방법으로 일반식(X)의 화합물로부터 제조할 수 있다:
Figure kpo00008
n이 2,3 또는 4인 화합물(X)를 처음에 예를 들면 용매(예, 벤젠) 중에서 디히드로피란과 산(예, p-톨루엔술폰산)과의 반응에 의해서 보호기 Pr로 보호시키고, 이어서 용매(예, 벤젠) 중에서 모르폴린 및 p-톨루엔술폰산과 반응시켜 수분을 제거하여 일반식(XI)의 화합물을 얻었다. 일반식(XI)의 화합물을 클로로포름 중에서 2,4-디니트로페닐아지드로 약 3시간 동안 환류시킨 다음, 클로로포름을 제거하고, 반응 혼합물을 고온 아세트산 수용액(1 : 1) 중에 용해시켜 화합물(XII)을 얻었다. 화합물(XII)를 수산화나트륨같은 염기 존재하에, 알콜 용매 중에서 24시간 이상동안 환류시킨 후, 화합물(IX)를 얻었다.
일반식(I)의 제약상 허용되는 산 부가염은, 유리 염기(I)의 용액 또는 현탁액을 제약상 허용되는 산의 약 1화학 당량으로 처리하는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 통상의 농축 및 재결정 기술을 염의 단리에 사용했다. 적합한 산의 구체적인 예는 다음과 같다. 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬산, 요오드산, 술팜산, 술폰산(예,메탄술폰산, 벤젠술폰산) 및 관련 산.
본 발명 화합물의 신경 이완 작용은 표준 과정에 기초한 방법으로 증명될 수 있다. 한가지 방법에서, 성장한 수컷 스프라게-돌리 쥐(Spragu-Dawley rats)에 적당량의 시험 화합물을 피하 주사하여 예비처리했다. 1시간 후, 모든 쥐에, 0.1% 아스코르베이트 용액 중에 용해시킨 아포모르핀 염산연 1㎎/㎏을 복강내로 주사하였다. 아포모르핀 주사 후, 5, 15,25, 35, 45분 간격으로 쥐의 행동을 등급별로 관찰하였다. 0=경계하지만 움직이지 않음, 1=우리 주위를 배회함, 2=간헐적으로 냄새를 맡음, 3=간헐적으로 입을 움직이면서 끊임없이 냄새를 맡음, 및 4=끊임없이 핥고 씹음.
본 발명의 화합물의 신경 이완 작용은 이 화합물을 사람의 정신 질환 치료에 사용할 수 있게 해준다. 예를들면, 이 화합물은 정신분열 유형의 정신 질환 치료예 유용하며, 특히 이 화합물은 정신질환 환자의 불안, 흥분, 과도한 공격심, 긴장 및 사회적 또는 감정적 위축같은 증세를 제거 또는 경감시킴에 있어서 유용하다.
일반식(I)의 신경 이완 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 표준 제약 관례에 의하여, 그 자체만으로, 또는, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합한 조성물로서 인체에 투여할 수 있다. 이 화합물을 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 비경구 투여는 특히 정맥 내 투여 및 근육 내 투여를 포함한다. 그 외에, 일반식(I)의 화합물로 되는 제약 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에서, 유효 성분 대 담체의 중량 비율은 통상적으로 1 : 6 내지 2 : 1, 적합하기로 1 : 4 내지 1 : 1의 범위일 것이다. 그러나, 구체적인 경우에 있어서, 선택비율은 유효 성분의 용해도, 예상 투여량 및 정확한 투여경로와 같은 요인에 의존될 것이다.
본 발명의 신경 이완제를 경구로 사용하기 위해서, 화합물을, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태, 또는 수용성 액제 또는 현탁액제로서 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우, 사용될 수 있는 담체로 락토오즈 및 옥수수 전분을 사용할 수 있고, 윤활제(스테아르산 마그네슘)을 첨가할 수 있다. 캡슐제 형태로 경구 투여에 있어서 유용한 희석제는 락토오즈와 건조 옥수수 전분이다. 경구적 사용을 위해 수용성 현탁액제가 필요할 경우, 유효 성분을 유화제 및 현탁제와 혼합할 수 있다. 필요에 따라서 특정 감미제 및(또는) 풍미제를 첨가할 수 있다. 근육 내 사용 및 정맥 내 사용을 위해, 유효 성분의 멸균 용액을 제조할 수 있으며, 이 용액의 pH를 적합하게 조절하여 완충 용액을 만들어야 한다. 정맥 내 사용에 있어서, 등장성 용액을 제조하기 위해서 용질의 총 농도를 조절해야 한다.
신경 질환 치료를 위해 본 발명 신경 이완제를 인체에 사용할 경우, 1일 복용량은 통상적으로 처방하는 의사가 결정한다. 또한, 복용량은 환자의 연령, 체중 및 각 환자의 응답과 환자 증세의 심도에 의해서 변할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 정신 질환을 치료하기 위한 유효량은, 경구 또는 비경구로, 1회 또는 분할하여, 1일 복용량이 5 내지 500mg, 및 적합하기로는 50 내지 100mg의 범위일 것이다. 경우에 따라서, 이 복용량은 상기 범위밖의 양으로 사용할 필요가 있다.
하기 실시예에서 본 발명을 더 상세히 설명한다.
[실시예 1]
A. 4-(2-Z로로에틸)-아세토페논
아세틸 클로라이드 7.11ml(50 밀리몰)를 에틸렌 디클로라이드 35ml중의 알루미늄 클로라이드 7.34g(55 밀리몰)의 현탁액에 첨가하여 용액을 제조하였다. 이 용액을 실온에서 에틸렌 디클로라이드 10ml중의 페네틸 클로라이드 6.58ml(100 밀리몰)의 용액에 첨가하였다.
용액이 암색이 되기 시작했고, 염화수소를 제거한 다음, 실온에서 25분 동안 용액을 교반시키고, 이어서 빙수에 부었다. 층을 분리하고, 유기층을 1N 염화수소, 중탄산 나트륨 포화 수용액, 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜서 오일을 얻고 이 오일을 다음 반응에 직접 사용하였다. NMR(CDCI3) : 2.16(s, 3H), 2.68(m, 2H), 3.3(m, 2H), 6.85(d, 2H), 7.45(d, 2H). IR(㎝-1, 니트) : 1680(C=0).
B. 4-(4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-2-아미노티아졸 브롬산염
질소 주입구가 장치된 50ml용 둥근바닥 플라스크에 4-(2-클로로에틸)-아세토페논 0.91g(5 밀리몰) 및 아세트산 5ml를 첨가하였다. 교반 용액에 브롬 0.26ml(5 밀리몰)를 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 물, 중탄산 나트륨 포화 수용액, 및 염수로 세척한 후, 건조, 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 아세톤 25ml중에 용해시키고 티오우레아 0.38g(5 밀리몰)로 처리한 다음, 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 2.5시간 동안 방치하고, 이어서 침전물을 모아서 소량의 아세톤으로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 0.81g(51%)을 얻었다. 융점 193℃-195℃
C. 4-(4-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)페닐)-2-아미노티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 35mL용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-2-클로로에틸)페닐)-2-아미노티아졸 브롬산염 3.19g(10 밀리몰), N-(1-나트틸)피페라진 2.12g(10 밀리몰), 트리에틸아민 2.79ml(20 밀리몰), 탄산 나트륨 1.06g(10 밀리몰), 요오드화 나트륨 2mg, 및 에탄올 25ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 5일 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 침전물을 여과한 후, 에탄올 및 물로 세척하였다. 오렌지색 고상물을 용출제로서 에틸 아세테이트/ 염화 메틸렌을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 백색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 에틸 아세테이트/메탄올, CHl을 첨가하여 포화시킨 에테르중에 용해시킨 다음, 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 1.61g(31%)을 얻었다. 융점 274°-277℃.
[실시예 2]
4-(4-(2-(4-(3-트리플루오메틸페닐)피페라지닐)에틸)페닐)-2-아미노티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 35ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(2-클로로에틸)페닐-2-아미노티아졸 브롬산염 0.81g(2.55 밀리몰), N-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진 염산염 0.68g(2.55 밀리몰), 트리에틸아민 1.06ml(7.64 밀리몰), 탄산 나트륨 0.27g(2.55 밀리몰), 요오드화 나트륨 2mg, 및 에탄올 10ml를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 환류 온도에서 8일 동안 가열한 후, 냉각시키고, 침전물을 여과한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/물 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트를 염수로 세척한 다음, 건조, 증발시켜서 백색 고상물을 얻은 후, 이 고상물을 에틸 아세테이트로 처리하였다. 고상물을 에틸 아세테이트/메탄올, HCl을 첨가하여 포화시킨 에테르 중에 용해시킨 후, 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 0.255g(18%)을 얻었다. 융점 274°-277℃
[실시예 3]
A. 4-(2-클로로에틸)-프로피오페논
프로피오닐 클로라이드 8.69ml(50 밀리몰)을 에틸렌 디클로라이드 35ml중의 알루미늄 클로라이드 7.34g(55 밀리몰0의 현탁액에서 첨가하여 용액을 제조했다. 이 용액을, 실온에서, 에틸렌 디클로라이드 10ml중에 용해시킨 페네틸 클로라이드 6.58ml(100 밀리몰) 용액에 첨가했다. 용액이 암색이 되기 시작하였으며, 염화수소를 제거한 후, 이 용액을 실온에서 25분 동안 교반시키고, 이어서 빙수에 부었다. 층을 분리시키고, 유기층을 1N 염화수소, 중탄산 나트륨 포화 수용액, 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨후, 증발시켜 오일을 얻었으며, 이 오일을 다음 오일을 다음 반응에 직접 사용하였다. NMR(CDCl3) : 1.16(t, 3H), 2.6-3.1(m, 4H), 3.68(m, 2H), 7.2(d, 2H), 7.9(d, 2H). IR(cm-1, 니트) : 1690(C=0).
B. 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-2-아미노-5-메틸티아졸 브롬산염
질소 주입구가 장치된 50ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-클로로에틸)프로피오페논 0.98g(5 밀리몰) 및 아세트산 5ml를 첨가하였다. 교반 용액에 브롬 0.26ml(5 밀리몰)를 2분에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 물, 중탄산 나트륨 포화 수용액, 및 염수로 세척한 후, 건조, 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 아세톤 25ml중에 용해시키고, 티오우레아 0.38g(5 밀리몰)로 처리하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 2.5시간 동안 방치하고, 이어서 침전물을 모아서 소량의 아세톤으로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 0.75g(52%)을 얻었다. 융점 209°-211℃
[실시예 4]
4-(4-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)페닐)-2-아미노-5-메틸티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 35ml용 둥근 바닥 플라스트에 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-2-아미노-5-메틸티아졸 브롬산염 0.81g(2.80 밀리몰), N-(1-나프틸 피페라진 0.59g(2.80 밀리몰), 트리에틸아민 0.78ml(5.60 밀리몰), 탄산 나트륨 0.30g(2.80 밀리몰), 요오드화 나트륨 2mg, 및 에탄올 10ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 5일 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨후, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 용출제로서 에틸 아세테이트/염화 메틸렌을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 백색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 에틸 아세테이트/메탄올, HCl을 첨가하여 포화시킨 에테르중에 용해시킨 다음, 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 0.82g(54%)을 얻었다. 융점 160。-165℃
[실시예 5]
4-(4-(2-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐)에틸)페닐)-2-아미노-5-메틸티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 35ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-2-아미노티아졸 브롬산염 0.75g(2.59 밀리몰), N-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 염산염 0.69g(2.59 밀리몰), 트리에틸아민 1.08ml(7.78 밀리몰), 탄산 나트륨 0.27g(2.59 밀리몰), 요오드화 나트륨 5mg, 및 에탄올 9.5ml를 첨가했다.
반응 혼합물을 환류 온도에서 가열한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트/물 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트를 염수로 세척한 다음, 건조, 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트/메탄올, HCl을 첨가하여 포화시킨 에테르 중에 용해시킨 다음, 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 0.72g(50%)을 얻었다. 융점 110°-115℃
[실시예 6]
A. 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-티아졸-2-온
질소 주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-클로로에틸)-에세토페논 9.1g(50 밀리몰) 및 아세트산 25ml를 침가했다. 교반 용액에 브롬 2.58ml(50 밀리몰)를 2분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 물, 중탄산 나트륨 포화 수용액, 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 아세톤 250ml중에 용해시키고, 포태슘 티오시아네이트 4.9g(50 밀리몰)을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다.
침전물을 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜서 고상물을 얻었다. 이 고상물을 끓는 에탄올 100ml중에 용해시킨 후, 1N HCl 83ml로 서서히 처리하고, 이어서 14시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨후, 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 8.2g(68%)을 얻었다. 융점 226°-229℃
B. 4-(4-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐)에틸)페닐)-티아졸-2-온
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 35ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-티아졸-2-온 1.89g(7.89 밀리몰), N-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 염산염 2.10g(7.89 밀리몰), 트리에틸아민 2.20ml(15.8 밀리몰), 탄산 나트륨 0.84g(7.89 밀리몰), 요오드화 나트륨 2mg, 및 메틸이소부틸케톤 20ml를 첨가했다.
반응 혼합물을 환류 온도에서 6일 동안 가열한 후, 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물 중에 용해시킨 후, 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/염화메틸렌을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하였다. 생성된 분획물을 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 처리하고, 고온 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염화수소로 포화시킨 에틸 아세테이트로 처리하고, 에테르로 침전시키고, 여과하고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 0.787g(20%)을 얻었다. 융점 285°-287℃
[실시예 7]
4-(4-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)페닐)-티아졸-2-온
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 35ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-티아졸-2-온 1.40g(5.84 밀리몰), N-(1-나프틸)피페라진 1.24g(5.84 밀리몰), 트리에틸아민 0.81ml(5.84 밀리몰), 탄산 나트륨 0.62g(5.84 밀리몰), 요오드화 나트륨 2mg, 및 메틸이소부틸케톤 12ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 5일 동안 가열한 후, 냉각시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물 중에 용해시킨 후, 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켰다.
잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/염화 메틸렌을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하였다.
생성된 분획물을 증발시킨 후, 잔류물을 고온 염화메틸렌/메탄올 중에 용해시키고, 염화수소로 포화시킨 에틸 아세테이트로 처리하고, 에테르로 침전시키고, 여과하고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 0.523g(18%)을 얻었다. 융점 307。-309℃
[실시예 8]
4-(4-(2-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)에틸)페닐-2-아미노티아졸
콘덴서 및 질수 주입구가 장치된 50ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-2-아미노티아졸 브롬산염 2.4g(7.53 밀리몰), N-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라진(미합중국 특허 제 4,411,901 호에 의해 제조됨) 1.65g(7.53 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 1.3ml(7.53 밀리몰), 탄산 나트륨 1.6g(15.1 밀리몰), 요오드화 나트륨 2mg, 및 메틸이소부틸케톤 25ml를 첨가했다.
반응 혼합물을 환류 온도에서 5일 동안 가열한 후, 냉각시키고, 증발시킨 후, 에틸 아세테이트/물 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하였다.
고상물을 고온 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염화수소 가스를 첨가하여 침전시킨 후, 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 베이지색 고상물 1.536g(38%)을 얻었다. 융점 〉300℃(분해). NMR(DMSO-d6) : 3.2-3.8(m, 10H), 4.1(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.4-8.2(m, 8H), 11.5(bs, 2H)
[실시예 9]
4-(4-(2-(4-(8-퀴놀릴)피페라지닐)에틸)페닐)-2-아미노티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 35ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-2-아미노티아졸 브롬산염 0.746g(2.34 밀리몰), N-(8-퀴놀릴)피페라진(200℃에서 브롬화수소 중에서 디에탄올아민과 반응시켜 8-아미노퀴놀린으로 부터 제조됨) 0.50g(2.34 밀리몰), 탄산 나트륨 0.621g(5.86 밀리몰), 요오드화 나트륨 50mg, 및 에탄올 10ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 25시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/물 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 건조, 증발시켰다.
잔류물을 용출제로서 클로로포름/메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고, 생성 분획물을 메탄올 중에서 모은 후, 에테르 중의 염화수소의 용액으로 침전시켰다. 침전물을 에테르/메탄올로 교반시켜 결정성 고상물 277mg(27%)을 얻었다. 융점〉225℃. NMR(CDCl3중의 유리 염기) : 2.8(m, 8H), 3.5(m, 4H), 7.0-8.2(m, 11H)
[실시예 10]
A. 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-2-메틸아미노티아졸 브롬산염
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 500ml용 둥근 바닥 플라스크에 브로모메틸(p-클로로에틸)페닐 케톤 32.7g(0.125몰), N-메틸티오우레아 11.3g(0.125몰), 아세톤 250ml 및 메탄올 5ml를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 14시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 증발시켜서 고무상 물질을 얻었다. 이 고무상 물질을 끓는 아세톤으로 추출한 후, 이 추출물을 냉각시켜서 고상물을 얻은 후, 여과시켰다. 여액을 증발시킨 후, 냉각시켜서 백색 고상물 6.6g(16%)을 얻었다. 융점 103°-107℃. NMR(DMSO-d6) : 3.10(t,2H), 3.10(s, 3H), 3.93(t, 2H), 7.20(s, 1H), 7.3-7.8(m, 4H)
B. 4-(4-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)페닐)-2-메틸아미노티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-2-메틸아미노티아졸 브롬산염 2.50g(7.5 밀리몰), N-(1-나프틸)피페라진 1.59g(7.5 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 1.31ml(7.5 밀리몰), 탄산 나트륨 1.59g(15 밀리몰), 요오드화 나트륨 5mg, 및 메틸 이소부틸케톤 50ml를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 침전물을 여과시킨 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 용출제로서 염화메틸렌/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 오일을 얻었다. 이 오일을 염화메틸렌 중에 용해시킨 후, 염화수소로 포화시킨 염화 메틸렌을 첨가하여 침전시키고, 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 2.37g(63%)을 얻었다. 융점 272°-273℃
[실시예 11]
4-(4-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐)에틸)페닐)-2-메틸아미노티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(2-클로로에틸)페틸)-2-메틸아미노티아졸 브롬산염 2.50g(7.5 밀리몰), N-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 염산염 2.0g(7.5 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 2.62ml(15.0 밀리몰), 탄산 나트륨 1.59g(15.0 밀리몰), 요오드화 나트륨 5mg, 및 메틸이소부틸케톤 50ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3.5일 동안 가열한 후, 냉각시키고, 침전물을 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 염화 메틸렌/에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하였다. 생성된 분획물을 농축시킨 다음, 염화메틸렌/메탄올 중에 용해시키고, 염화수소로 포화시킨 에틸 아세테이트를 첨가하여 침전시키고, 침전물을 여과하고, 아세톤/에테르로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물을 얻었다. 융점 190°-195℃
반응에서 생성된 침전물의 총 수율은 1.16g(30%)이다.
[실시예 12]
A. 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-2-메틸티아졸 브롬산염
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 500ml용 둥근 바닥플라스크에 브로모메틸(p-클로로에틸)페닐 케톤 32.7g(0.125몰), 티오아세트아미드 9.39g(0.125몰) 및 아세톤 250ml를 첨가했다. 반응혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 냉각 후 생성된 침전물을 여과하고, 아세톤 및 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 13.25g(33%)을 얻었다. 융점 85°-89℃
B. 4-(4-(2-(4-(1-나프틸)피페라지닐)에틸)페닐)-2-메틸티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-2-메틸티아졸 브롬산염 2.39g(7.5 밀리몰), N-(1-나프틸)피페라진 1.59g(7.5밀리몰), 디이소프로필에틸아민 1.31ml(7.5밀리몰), 탄산나트륨 1.59g(15밀리몰), 요오드화나트륨 5mg, 및 메틸이소부틸케톤 50ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 5일 동안 가열한 후, 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 고상물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 중탄산나트륨으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 염화수소로 포화시킨 염화메틸렌으로 처리하고, 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 처리하여 백색고상물 1.76g(48%)을 얻었다. 305°-307℃
[실시예 13]
4-(4-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐)에틸)페닐)-2-메틸티아졸
콘덴서 질소 주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(2-클로로에틸)페닐-2-메틸티아졸 브롬산염 2.39g(7.5밀리몰), N-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 염산염 2.0g(7.5 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 2.62ml(15.0밀리몰), 탄산나트륨 1.59g(15.0밀리몰), 요오드화 나트륨 5mg, 및 메틸이소부틸케톤 50ml를 첨가하였다. 반응혼합물을 환류 온도에서 4.5일 동안 가열한 후, 고온에서 여과하여 무기물질을 제거한 후, 냉각시키고, 침전물을 여과한 후, 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고상물을 염화메틸렌 중에 용해시킨 후, 이 용액에 염화수소 가스를 통과시켜 염을 석출시키고, 생성된 고상물을 여과하고, 염화메틸렌으로 세척한 후, 건조시켜서 고상물 1.93g(51%)을 얻었다. 융점 170°-175℃.
[실시예 14]
A. 4-(4-(4-클로로부틸)페닐)-2-아미노티아졸 브롬산염
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 500ml용 둥근 바닥 플라스크에 브로모메틸(p-클로로부틸)페닐 케톤 25g(86밀리몰), 티오우레아 6.55g(86밀리몰),및 아세톤 200ml를 첨가하였다. 반응혼합물을 1시간 15분 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 23.77g(80%)을 얻었다. 융점 208°-211℃.
B. 4-(4-(4-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라지닐)부틸페닐)-2-아미노티아졸
콘덴서 및 질소 주입구에 장치된 125ml용 둥근바닥 플라스크에 4-(4-(4-클로로부틸)페닐)-2-아미노티아졸 브롬산염 2.61g(7.5밀리몰), N-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 염산염 2.0g(7.5밀리몰), 디이소프로필에틸아민 2.62ml(15.0밀리몰), 탄산나트륨 1.59g(15.0밀리몰), 요오드화 나트륨 5mg, 및 메틸이소부틸케톤 50ml를 첨가하였다. 반응혼합물을 환류 온도에서 3.5일 동안 가열한 후, 냉각시키고, 침전물을 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 염화 메틸렌/에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하였다. 생성된 분획물을 농축시킨 후, 염화메틸렌/메탄올 중에 용해시키고, 염화수소로 포화시킨 에틸 아세테이트를 첨가하여 침전시키고, 증발시킨 후, 잔류물에 에테르/에틸 아세테이트로 처리하여 백색 고상물 0.87g(23%)을 얻었다. 융점 174°-179℃.
[실시예 15]
4-(4-(4-(4-(1-나프틸)피페라지닐)부틸)페닐)-2-아미노티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(4-클로로부틸)페닐)-2-메틸아미노티아졸 브롬산염 2.61g(7.5밀리몰), N-(1-나프틸)피페라진 1.59g(7.5밀리몰), 디이소프로필에틸아민 1.31ml(7.5밀리몰), 탄산나트륨 1.59g(15밀리몰), 요오드화 나트륨 5mg, 및 메틸이소부틸케톤 50ml를 첨가하였다. 반응혼합물을 환류 온도에서 4.5일 동안 가열한 후, 냉각시키고, 침전물을 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시킨 후, 용출제로서염화 메틸렌/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 유상물을 얻었다. 이 유상물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 염화수소로 포화시킨 에틸 아세테이트를 첨가하여 침전시키고, 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 1.67g(43%)을 얻었다. 융점 242°-245℃.
[실시예 16]
4-(2-클로로에틸)-아세토페논 토실히드라존
A. 콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 500ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-클로로에틸)아세토페논 32g(176밀리몰), 토실 히드라지드 32.7g(176밀리몰), 및 에탄올 250ml를 첨가하였다. 반응혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 증발시켰다. 생성물을 에테르 중에 방치하여 결정화시켜 고상물 20.3g(33%)을 얻었다. 융점 122。-125℃.
B. 4-(2-클로로에틸)-페닐-1,2,3-티아디아졸
질소 주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 상기 토실 히드라존 1.3g(3.71밀리몰) 및 염화티오닐 3.0ml(41.1밀리몰)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치하여 결정성 침전물을 얻은 후, 이 침전물을 헥산 중에 모아서 고상물 0.33g(39%)을 얻었다. 융점 80。-81℃. 반응의 잔류물을 용출제로서 염화메틸렌을 사용하여 크로마토그라피하여 생성물 0.33g을 더 얻었다.
C. 4-(4-(2-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)에틸)페닐)-1,2,3-티아디아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-1,2,3-티아디아졸 0.90g(4밀리몰), N-벤즈이소티아졸릴피레라진 0.88g(4밀리몰), 탄산나트륨 0.84g(8밀리몰), 디이소프로필에틸아민 1.39ml(8밀리몰), 요오드화나트륨 2mg, 메틸이소부틸케톤 40ml를 첨가하였다. 반응혼합물을 2.5일 동안 가열한 후, 냉각시키고, 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 유상물을 얻고, 이 유상물을 염화메틸렌 중에 용해시킨 후, HCl로 포화시킨 에틸 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 고상물을 여과하고, 에테르로 세척한 후, 질소 존재하에서 건조시키고, 아세톤으로 세척한 후, 건조시켜서, 백색 고상물 1.02g(57.4%)을 얻었다. 융점 257°-259℃.
[실시예 17]
A. 4-(4-(4-클로로부틸)페닐)-1,2,3-티아디아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 p-(4-클로로부틸)아세토페논 6.25g(29.65밀리몰), 토실히드라진 5.57g(29.65밀리몰), 및 에탄올 50ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 염화티오닐 23.4ml(326밀리몰) 중에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물을 용출제로서 헥산/염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 유상물 6.1g(81.5%)을 얻었다. NMR(CDCl3) : 1.84(m, 4H), 2.73(m, 3H), 3.58(m, 2H), 7.3 및 7.95(m, 4H), 8.59(s, 1H).
B. 4-(4-(4-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)부틸)페닐)-1,2,3-티아디아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 65ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(4-클로로부틸)페닐-1,2,3-티아디아졸 1.43g(5.66밀리몰), N-벤즈이소티아졸릴피페라진 0.90g(4.11밀리몰), 디이소프로필에틸아민 1.43ml(8.22 밀리몰), 탄산나트륨 0.87g(8.22밀리몰), 요오드화 나트륨 2mg, 및 메틸이소부틸케톤 30ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸 이세테이트/염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 유상물을 얻은 후, 이 유상물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, HCl로 포화시킨 에틸아세테이트를 첨가하여 침전시켰다. 이 고상물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 1.70g(87.6%)을 얻었다. 융점 246°-247℃
[실시예 18]
A. 6-플루오로-1-나프토산
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 11용 둥근 바닥 플라스크에 플루오로벤젠 345ml(3.68몰), 푸로산 48g(0.428몰)을 첨가하였다. 교반 현택액에 염화알루미늄 120g(0.899밀리몰)을 조금씩 첨가하였다. 반응혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 얼음/물/1N HCl을 첨가하여 급냉시켰다. 1시간 동안 교반시킨 후, 수용액 층을 경사시켜 제거하고, 여기서 벤젠 및 중탄산 나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 층을 분리하고, 수용액 층을 벤젠으로 세척하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜 고상물을 얻었다. 이 고상물을 이소프로필 에테르로 처리하여 백색 고상물 5.0g(6.1%)을 얻었다. NMR(DMSO-d6) : 7.0-8.0(m, 5H), 8.6(m, 1H).
B. 6-플루오로-1-아미노-나프탈렌
콘덴서 첨가 깔때기 및 질소 주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 6-플루오로-1-나트토산 5.0g(26.3밀리몰) 및 아세톤 50ml를 첨가하였다. 교반 현탁액에 디페닐 포스포릴 아지드 6.25ml(28.9밀리몰), 트리에틸아민 4ml(28.9밀리몰)를 적가하였다. 반응혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후, 물/에틸 아세테이트중에 붓고, 여과시켰다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 HCl로 더 처리하여 염산염을 얻고, 이어서 수산화나트륨으로 유리시켜서 유상물로서 유리 염기 1.0g(24%)을 얻었다.
C. 1-벤질-4-(6-플루오로나프틸)-피페라진
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 6-플루오로-1-아미노 나프탈렌 1.0g(6.21밀리몰), N-벤질 비스(2-클로로에틸)아민 1.8g(7.76밀리몰), 다이소프로필에틸아민 3.3ml(19.2밀리몰) 및 이소프로판을 50ml를 첨가하였다. 반응혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 증발시켜서 유상물을 얻었다. 이 유상물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜서 유상물을 얻었다. 이 유상물을 용출제로서 염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 유상물 1.5g(75.5%)을 얻었다.
D. N-(1-(6-플루오로)나프틸)피페라진
질소 주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 1-벤질-4-(6-플루오로나프틸)-피페라진 1.5g(4.69밀리몰), 포름산 1.2ml(31.3밀리몰), 탄소 기재 5% 팔라듐 3.0g, 및 에탄올 50ml를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 질소 존재하에서 촉매를 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 얻어진 유상 물 0.420g(39%)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
E. 4-(4-(2-(4-(6-플루오로나프트-1-일)피페라지닐)에틸)페닐-2-아미노티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 N-(1-(6-플루오로)나프틸)피페라진 500mg(2.17밀리몰), 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-2-아미노티아졸 브롬산염 700mg(2.17밀리몰), 탄산나트륨 460mg(4.35밀리몰), 디이소프로필에틸아민 0.37ml(2.17밀리몰), 및 메틸이소부틸케톤 25ml를 첨가하였다. 반응혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 염화 메틸렌/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하였다. 생성된 분획물을 모아서, 염화메틸렌/메탄올 중에 용해시킨 후, HCl로 포화시킨 에틸 아세테이트로 처리한 후, 침전물을 모아서, 건조시켜 백색 고상물 297mg(25.3%)을 얻었다. 융점 220°-225℃. NMR(DMSO-d6) : 3.3-3.6(m, 10H), 3.7-3.8(m, 2H), 7.2-8.3(m, 11H), 11.6(bs, 2H).
[실시예 19]
4-(4-(2-(4-(6-플루오로나프트-1-일)피페라지닐)에틸)페닐-티아졸-2-온
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 100ml용 플라스크에 N-(1-(6-플루오로)나프틸)피페라진 750mg(3.27밀리몰), 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-티아졸-2-온 브롬산염 1.05g(3.27밀리몰), 탄산나트륨 700mg(6.52밀리몰), 디이소프로필에틸아민 0.60ml(3.27밀리몰), 요오드화 나트륨 2mg, 및 메틸이소부틸케톤 35ml를 첨가했다. 반응혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시킨 후, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 염화메틸렌/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하였다. 생성된 분획물을 모아서 고상물 281mg(19%)을 얻었다. 융점 228°-270℃. NMR(DMSO-d6) : 2.7-3.3(m, 12H), 6.80(s, 1H), 7.1-8.2(10H), 11.8(bs, 1H).
[실시예 20]
4-(4-(2-(4-(6-클로로나프트-1-일)피페라지닐)에틸)페닐)-2-아미노티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 N-(1-(6-클로로)나프틸)피페라진(실시예 19D의 플루오로 화합물과 유사한 방법으로 제조됨) 440mg(1.55밀리몰), 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-2-아미노티아졸 브롬산염 500mg(1.55밀리몰), 탄산나트륨 500mg(4.66밀리몰), 요오드화 나트륨 2mg, 및 메틸이소부틸케톤 30ml를 첨가하였다. 반응혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 에테르/염화메틸렌 중에 용해시킨 후, HCl가스를 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 후, 건조시켜서 고상물 425mg(42.5%)을 얻었다. 융점 210°-215℃. NMR(DMSO-d6) : 3.0-4.0(m, 12H), 7.2-8.2(m, 11H), 11.1(bs, 2H)
[실시예 21]
4-(4-(2-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피레라지닐)에틸-티아졸-2-온
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 3-피페라지닐-벤즈이소티아졸 1.0g(4.57 밀리몰), 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-티아졸-2-온 브롬산염 1.46g(4.57 밀리몰), 탄산 나트륨 970mg(9.13 밀리몰), 디이소프로필 에틸아민 600mg(4.57 밀리몰), 요오드화나트륨 2mg, 및 메틸이소부틸케톤 35ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 환류시킨후, 냉각시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 염화 메틸렌/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하였다. 생성된 분획물을 염화 메틸렌/에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, HCl가스로 침전시켰다. 침전물을 여과하여 고상물 455mg(21.9%)을 얻었다. 융점 190℃.
[실시예 22]
4-(4-(4-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)부틸)페닐)-2-아미노티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(4-(클로로부틸)페닐)-2-아미노티아졸 1.22g(3.52 밀리몰), 3-피페라지닐-벤즈이소티아졸 0.90g(3.52 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 1.84ml(10.57 밀리몰), 탄산 나트륨 0.75g(7.04 밀리몰), 요오드화나트륨 2mg, 및 메틸이소부틸케톤 35ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6일동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 염화 메틸렌/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피한 다음, 생성된 분획물을 염화 메틸렌/메탄올 중에 용해시킨 후, HCl로 포화시킨 염화 메틸렌을 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과한 후, 건조시켜서 고상물 242mg(13%)을 얻었다. 융점 258°-261℃. NMR(DMSO-d6) : 1.6-1.8(m, 4H), 2.7(t, 2H), 3.2-3.6(m, 8H), 4.1(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.3-8.2(m, 8H).
[실시예 23]
4-(4-(2-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)에틸)페닐)-2-메틸티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 3-피페라지닐-벤즈이소티아졸 0.95g(4.34 밀리몰), 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-티아졸-2-온 브롬산염 1.38g(4.34 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 1.51ml(8.68 밀리몰), 탄산 나트륨 0.92g(8.68 밀리몰), 요오드화 나트륨 2mg, 및 메틸이소부틸케톤 40ml를 첨가했다. 반응 혼합물을 6일 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 염화 메틸렌/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피한 다음, 생성된 분획물을 에테르/염화 메틸렌 중에 용해시킨 후, HCl로 포화시킨 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과한후, 건조시켜서 고상물 1.09g(51%)을 얻었다. 융점 135°-140℃. NMR(DMSO-d6) : 2.74(s, 3H), 3.1-3.7(m, 10H), 4.1(d, 2h), 7.3-8.2(m, 9H).
[실시예 24]
4-(4-(2-(4-(나프트-1-일)피페라지닐)에틸)페닐)-1,2,3-티아디아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥플라스크에 4-(4-(2-클로로에틸)페닐)-1,2,3-티아디아 0.64g(2.83 밀리몰), N-(1-나프틸)피페라진 0.60g(2.83 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 0.49ml(2.83 밀리몰), 탄산 나트륨 0.60g(5.66 밀리몰), 요오드화 나트륨 2mg, 및 메틸이소부틸케톤 20ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시킨 후, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 염화 메틸렌/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피한 다음 생성된 분획물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, HCl로 포화시킨 에틸 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과한 다음, 건조시켜서 고상물 0.62g(50%)을 얻었다. 융점 286°-289℃. NMR(DMSO-d6및 TFA) : 3.6(m, 2H), 3.9(m, 2H), 4.4-4.7(m, 8H), 7.5-8.2(m, 11H), 9.42(s, 1H).
[실시예 25]
4-(4-(4-(4-(3-시아노피리딘-2-일)피페라지닐)부틸)페닐-2-아미노티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(4-클로로부틸)페닐)-2-아미노티아졸 브롬산염 2.37g(6.81 밀리몰), 3-시아노-2-피페라지닐 피리딘 1.28g(6.81 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 2.38ml(13.6 밀리몰), 탄산 나트륨 1.44g(13.6 밀리몰), 요오드화 나트륨 2mg, 및 메틸이소부틸케톤 40ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리한 다음 생성된 고상물을 용출제로서 염화 메틸렌/에틸 아세테이트를 사요하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하였다. 생성된 분획물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, HCl로 포화시킨 에틸 아세테이트로 침전시키고, 침전물을 여과시키고, 건조시켜서 고상물 1.84g(55%)을 얻었다. 융점 155°-162℃. NMR(DMSO-d6) : 1.6-1.8(m, 4H), 2.67(t, 2H), 3.1-4.4(m, 10H), 7.34(s, 1H), 7.1-8.5(m, 7H), 11.3(bs, 2H).
[실시예 26]
A. 4-클로로부틸아세토페논
250ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로페닐부탄 5.0g(29.65 밀리몰), 1,2-디클로로에탄 10ml를 첨가하였다. 교반 용액에 1,2-디클로로에탄 50ml중에 용해시킨 염화알루미늄 4.35g(32.62 밀리몰)의 용액 및 아세틸 클로라이드 4.22ml(59.31 밀리몰)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켜 HCl을 방출시켰다. 이어서, 이 용액을 물 중에 붓고, 층을 분리하고, 유기층을 1N HCl, 중탄산 나트륨 수용액, 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜서 유상물 6.7g(〉100%)을 얻었다. NMR(CDCl3) : 1.76(m, 4H), 2.54(m, 3H), 2.66(m, 2H), 3.50(m, 2H), 7.2 및 7.85(m, 4H), IR(cm-1, 니트) : 1678(C=0).
B. 4-(4-클로로부틸)페닐-2-메틸티아졸 브롬산염.
상기 유상물을 질소 주입구에 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 아세트산 15ml와 함께 첨가하였다. 여기에 브롬 1.53ml(29.65 밀리몰)을 적가한 후, 이 용액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다.(약 7분 이내에 탈색됨). 이 용액을 에틸 아세테이트 중에 조심스럽게 용해시키고, 물, 중탄산 나트륨 수용액, 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜서 유상물 8.9g(수율 100%)을 얻었다.
이 유상물을 아세톤 70ml중에 용해시킨 다음 티오아세트아미드 2.23g(29.65 밀리몰)로 처리하고, 15시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용적 10ml까지 증발시켜서 침전물을 얻었다. 여과한 후, 침전물을 아세톤 10ml로 세척하고, 이어서 에테르로 완전히 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 6.8g(66.2%)을 얻었다. 융점 128°-129℃.
C. 4-(4-(4-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)부틸)페닐)-2-메틸티아졸
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 100ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-클로로부틸)페닐)-2-메틸티아졸 브롬산염 1.43g(4.11 밀리몰), N-벤즈이소티아졸릴피페라진 0.90g(4.11 밀리몰), 디이소프로필에틸아민 0.72g(4.11 밀리몰), 탄산 나트륨 0.87g(8.22 밀리몰), 요오드화 나트륨 2mg, 및 메틸이소부틸케톤 40ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 31시간 동안 환류시킨 다음 냉각시키고, 이어서 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/염화 메틸렌을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 유상물을 얻은 다음, 이 유상물을 염화 메틸렌 중에 용해시키고, HCl로 포화시킨 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 고상물을 여과하고, 에테르로 세척한 후, 잠시 건조시키고, 이어서 최소량의 아세톤으로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고상물 1.87g(87.2%)을 얻었다. 융점 207°-212℃. NMR(DMSO-d6) : 1.6-1.8(m, 4H), 2.64(t, 2H), 2.72(s, 3H), 3.1-3.3(m, 4H), 3.4-3.6(m, 4H), 4.0(d, 2H), 7.2-8.1(m, 8H), 7.85(s, 1H).
[실시예 27]
A. 4-(4-(4-클로로부틸)페닐)-티아졸-2-온
질수 주입구가 장치된 500ml용 둥근 바닥 플라스크에 브로모메틸-(p-클로로부틸)페닐 케톤 18g(60밀리몰), 포태슘 티오시아네이트 5.76g(60 밀리몰), 및 아세톤 150ml를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켜 백색 침전물을 신속하게 침전시켰다. 이어서 여과하고, 여액을 증발시켜서 유상물을 얻었다. 오일을 끓는 에탄올 100ml중에 용해시키고, 이 용액에 1N CHl 50ml를 매우 느리게 첨가하여 용액 상태를 1.5시간 동안 유지하였다. 이어서, 이 용액에 진한 황산 1ml를 첨가한 후, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 경사시켜 소량의 검은 유상물을 물 1.2ℓ에 부었다. 수용성 혼합물을 20분 동안 교반시킨 다음, 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세척한후, 건조시켜서 황색 고상물 11.89g(74.9%)을 얻었다. 융점 111°-117℃. NMR(CDCl3) : 1.79(m, 4H), 2.64(t, 2H), 3.53(t, 2H), 6.23(d, 1H), 7.2-7.4(m, 4H).
B. 4-(4-(4-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)피페라지닐)부틸)페닐)-티아졸-2-온
콘덴서 및 질소 주입구가 장치된 125ml용 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-(4-클로로부틸)페닐)-티아졸-2-온 1.10g(4.11 밀리몰), N-(2-벤즈이소티아졸릴)피페라진 0.90g(4.11 밀리몰), 탄산 나트륨 0.87g(8.22 밀리몰), 요오드화 나트륨 2mg, 및 메틸이소부틸케톤 40ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 44시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 이어서 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피한 다음, 생성 분획물을 모아서 증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌/메탄올 중에 용해시키고, HCl로 포화시킨 에테르로 처리한 후, 증발시켰다. 생성된 고상물을 아세톤으로 처리하여 백색 고상물 1.10g(55%)을 얻었다. 융점 140°-145℃. NMR(DMSO-d6) : 1.6-1.8(m, 4H), 2.62(t, 2H), 3.1-3.3(m, 4H), 3.4-3.6(m, 4H), 4.0-4.1(m, 2H), 6.75(d, 1H), 7.2-8.1(m, 8H).

Claims (11)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염.
    Figure kpo00009
    상기 식중, Ar은 3-트리플루오로메틸페닐기, 3-시아노-2-피리딜기, 1-나프틸기, 1-(6-플루오로나프틸)기, 1-(6-클로로나프틸)기, 3-벤즈이소티아졸릴기 또는 8-퀴놀릴기이고, n은 2,3 또는 4이고, R은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬기이고, X는 황원자이고, Z-Y는 C-H, C-OH, C-NH2, C-(C1-C3)알킬, C-(C1-C3)알킬아미노기 또는 질소 원자임.
  2. 제 1 항에 있어서 , n이 2이고, R이 수소 원자임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar이 1-나프탈기, 1-(6-플루오로나프틸)기, 1-(6-클로로나프틸)기, 3-벤즈이소티아졸릴기이거나 또는 8-퀴놀릴기임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 2 항 중 어느 하나의 항에 있어서, X가 황원자이고, Y가 아미노기임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 하기 일반식(I)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제로 되는 정신질환 치료용 제약 조성물.
    Figure kpo00010
    상기 식중, Ar은 3-트리플루오로메틸페닐기, 3-시아노-2-피리딜기, 1-나프틸기, 1-(6-플루오로나프틸)기, 1-(6-클로로나프틸)기, 3-벤즈이소티아졸릴기 또는 8-퀴놀릴기이고, n은 2,3 또는 4이고, R은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬기이고, X는 황원자이고, Z-Y는 C-H, C-OH, C-NH2, C-(C1-C3)알킬, C-(C1-C3)알킬 아미노기 또는 질소 원자임.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 화합물이 n이 2이고, R이 수소원자인 일반식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 정신질환 치료용 조성물.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 Ar이 1-나프틸기, 1-(6-플루오로나프틸)기, 1-(6-클로로나프틸)기, 3-벤즈이소티아졸릴기이거나, 또는 8-퀴놀릴기인 일반식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 정신질환 치료용 조성물.
  8. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 X가 황원자이고 Y가 아미노기인 일반식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 정신질환 치료용 조성물.
  9. 하기 일반식(I)의 화합물을 유효성분으로 하는 정신질환 치료제.
    Figure kpo00011
    상기 식중, Ar은 3-트리플루오로메틸페닐기, 3-시아노-2-피리딜기, 1-나프틸기, 1-(6-플루오로나프틸)기, 1-(6-클로로나프틸)기, 3-벤즈이소티아졸릴기 또는 8-퀴놀릴기이고, n은 2,3 또는 4이고, R은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬기이고, X는 황원자이고, Z-Y는 C-H, C-OH, C-NH2, C-(C1-C3)알킬, C-(C1-C3)알킬 아미노 또는 질소 원자임.
  10. 제 3 항에 있어서, X가 황원자이고 Y가 아미노기임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 7 항에 있어서, 상기 화합물이 X가 황원자이고 Y가 아미노기인 일반식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 정신질환 치료용 조성물.
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