NO170582B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryl-piperazinyl-alkylenfenyl-heterocykliske forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryl-piperazinyl-alkylenfenyl-heterocykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO170582B
NO170582B NO880667A NO880667A NO170582B NO 170582 B NO170582 B NO 170582B NO 880667 A NO880667 A NO 880667A NO 880667 A NO880667 A NO 880667A NO 170582 B NO170582 B NO 170582B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
phenyl
ethyl acetate
evaporated
piperazinyl
Prior art date
Application number
NO880667A
Other languages
English (en)
Other versions
NO880667D0 (no
NO880667L (no
NO170582C (no
Inventor
Iii John Adams Lowe
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO880667D0 publication Critical patent/NO880667D0/no
Publication of NO880667L publication Critical patent/NO880667L/no
Publication of NO170582B publication Critical patent/NO170582B/no
Publication of NO170582C publication Critical patent/NO170582C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av arylpiperazinyl-alkylen-fenyl-p-heterocykliske forbindelser og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, som kan anvendes i farmasøytiske preparater.
Arylpiperazinyl-etylfenylforbindelser og deres bruk ved behandlingen av psykiatriske forstyrrelser er beskrevet i US-patent 2.927.924 og 3.170.926. Disse tidligere kjente forbindelsene kan substitueres i fenylgruppen, men heterocyklisk substitusjon er ikke beskrevet.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er arylpiperazinyl-alkylenfenyl-p-heterocykliske forbindelser med formel
hvor Ar er fenyl eller 3-trifluormetylfenyl; 3-cyanopyridyl; naftyl, hvor nevnte naftylgruppe eventuelt kan være substituert med fluor eller klor, hvor substituenten er i den ringen som ikke er knyttet til piperazinylgruppen; 3-benzisotiazolyl eller 8-kinolyl, n er 2, 3 eller 4; R er hydrogen eller (C1-C3)alkyl; og Z-Y er C-OH, C-NH2/ C-fCj-C3)alkyl, C(C1-C3)alkylamino, eller nitrogen.
I norsk patent 140.381 beskrives lignende forbindelser hvor det ikke er knyttet noen tiazol-eller tiadiazol-gruppe til fenylgruppen. I svensk patent 452.320 er det tale om forbindelser hvor den fenylengruppe som er tilstede i forbindelsene med den ovenstående formel I mellom (CH2)n kjeden og tiazol-eller tiadiazol-gruppen, i det hele tatt ikke forekommer.
Spesifikke forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er forbindelser hvor n er 3 og Ar er benzisotiazolyl.
Foretrukne forbindelser er slike hvor n er 2 og R er hydrogen, og slike hvor n er 2 eller 4 og Ar er naftyl eller benzoisotiazolyl.
Spesifikt foretrukne forbindelser er
4-(4-(2-(4-(1-nafty1)piperaz iny1)ety1)feny1)-2-aminotiazol
4-(4-(2-(4-(3-trifluormetylfeny1)pipera z iny1)ety1)feny1)-2-aminotiazol
4-(4-(2-(4-(1-naftyl)piperaziny1)etyl)fenyl)-2-amino-5-metyltiazol
4-(4-(2-(4-(3-trifluormety1fenyl)piperazinyl)etyl)fenyl)-2-amino-5-metyltiazol
4-(4-(2-(4-(1-naftyl)piperazinyl)etyl)fenyl)-2-hydroksy-tiazol
4-(4-(2-(4-(3-trifluormetylfeny1)piperaz iny1)ety1)feny1)-2-hydroksy-tiazol
4-(4-(2-(4-(3-benzisotiazolyl)piperazinyl)etyl)fenyl)-2-hydroksy-tiazol
4-(4-(4-(4-(3-benzisotiazolyl)piperazinyl)butyl)fenyl)-2-aminotiazol
4-(4-(2-(4-(3-benzisotiazolyl)piperazinyl)etyl)fenyl)-2-metyltiazol
4-(4-(4-(4-(3-benzisotiazolyl)piperazinyl)butyl)fenyl)-2-metyltiazol
4-(4-(4-(4-(3-benzisotiazolyl)piperazinyl)butyl)fenyl)-2-hydroksy-1iaz o1
4-(4-(2-(3-(4-benzisotiazolyl)piperazinyl)etyl)fenyl)-tiadiazol
4-(4-(4-(4-(3-benz isotiazoly1)piperaz iny1)butyl)fenyl)-tiadiazol.
Farmasøytiske preparater kan omfatte en forbindelse med formel I og et farmasøytisk akseptabelt bære- eller fortynningsmiddel.
Uttrykket 11 (02-03) alkyl" anvendt ved definisjon av R eller Y, står for metyl, etyl, propyl eller isopropyl.
Når Z-Y ikke er nitrogen, er den heterocykliske gruppe med formel i formel I tiazolyl. Når Z-Y er nitrogen er den ovennevnte heterocykliske gruppe tiadiazolyl.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved omsetning av piperaziner med formel II med forbindelser med formel III på følgende måte: hvor Hal er fluor, klor, brom eller jod og Ar, R og Z-Y er som definert ovenfor under henvisningen til formel I. Denne koblingsreaksjon utføres i alminnelighet i et polart oppløsningsmiddel, så som en lavere alkohol, for eksempel etanol, dimetylformamid eller metylisobutylketon, i nærvær av en svak base, så som et tertiært amin, for eksempel trietylamin eller diisopropyletylamin. Reaksjonen utføres dessuten fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde natriumjodid og et nøytraliserende middel for hydroklorid, så som natriumkarbonat eller -bikarbonat. Reaksjonen utføres ved oppløsningsmidlets kokepunkt. Piperazinderivatene med formel II kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter. Forbindelsene med formel III, fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel
hvor n er 2, 3 eller 4,
med et acylklorid med formel
hvor R er hydrogen eller ((^-03)alkyl, for å danne en forbindelse med formel som bromeres under dannelse av en forbindelse med formel
og omsette den med
(1) tiourea for å danne forbindelsene III, hvor Z-Y er C-NH2, (2) tioacetamid for å danne forbindelsene III, hvor Z-Y er C-CH3, (3) tiocyanat med påfølgende hydrolyse for å danne forbindelsene III, hvor Z-Y er C-OH, (4) N-(C1-C3)alkyltiourea for å danne forbindelsene III, hvor X er svovel eller oksygen, og Z-Y er C- ( C^ C^ alkylamino.
Forbindelsene med formel III, hvor Z-Y er nitrogen, og R er hydrogen eller (02-03)alkyl, kan fremstilles ved omsetning av tosylhydrazid med en forbindelse med formel VI og påfølgende ringslutning med tionylklorid.
Ovennevnte reaksjon for å danne forbindelser med formel VI, er en Friedel-Crafts reaksjon som i alminnelighet foretas i nærvær av et halogenert hydrokarbon som etylendiklorid, og en Lewis-syre, så som aluminiumklorid, sinkklorid eller tinnklorid.
Den ovennevnte a-bromering for å danne forbindelser med formel VII, kan utføres med et hvilket som helst bromerings-middel, f.eks. med brom i eddiksyre. Det dannede bromid (VII) omsettes vanligvis videre uten isolering for ved ringslutning å gi forbindelsene II. De ovennevnte cykliseringsreaksjonene (1) til (4) utføres generelt i et polart oppløsningsmiddel, så som etanol eller aceton, ved koking under tilbakeløpskjøling.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av forbindelser med formel I, fremstilles på konvensjonell måte ved å behandle en oppløsning eller suspensjon av den frie base (I) med ca. 1 kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre. Konvensjonell konsentrerings-og omkrystallisa-sjonsteknikk benyttes for isolering av saltene. Hensiktsmessige syrer er eddik-, melke-, rav-, malein-, vin-, sitron-, glukon-, ascorbin-, benzo-, kanel-, fumar-, svovel-, fosfor-, salt-, hydrogenbromid-, hydrojodid-, sulfamin-, sulfon-, så som metansulfon- eller benzensulfonsyre og beslektede syrer.
Den neuroleptiske virkning av de nye forbindelsene kan demonstreres ved standardmetoder. Etter en metode forbehandles voksne Sprague-Dawley hannrotter med passende doser av testforbindelsen ved subkutan injeksjon. En halv time senere injiseres rottene intraperitonealt 1 mg/kg apomorfin-hydroklorid i en 0,1 % ascorbatoppløsning. Ved tidspunktet 5, 15, 25, 35 og 45 minutter etter apomorfin-injeksjonen vurderes rottene adferdsmessig etter følgende skala: 0 = våken, men ikke i bevegelse, 1 = beveger seg rundt i buret, 2 = usammenhengende snusende oppførsel, 3 = stadig snusende med usammenhengende ørebevegelser og 4 = kontinuerlig slikke- og tyggebevegelser.
Den neuroleptiske virkning kan også illustreres ved den effektive dose (ED50) ved hvilken det skjer en 50 % blokkering av amfetamin-fremkalt hypermobilitet. Resultatene fra en slik undersøkelse fremgår av den følgende tabell.
Den neuroleptiske virkning av forbindelsene gjør dem egnet humanmedisinsk for behandling av psykotiske lidelser. Forbindelsene er for eksempel egnet for behandling av psykotiske sykdommer av schizofren type, og er spesielt egnet for å fjerne eller lette symptomer som angst, uro, uvanlig aggresjon, stress og sosial eller emosjonell isolasjon hos psykotiske pasienter.
Ved humanmedisinsk anvendelse av et neuroleptisk middel fremstillet i henhold til oppfinnelsen, for behandling av en psykotisk lidelse, vil den daglige dosering vanligvis bli fastlagt av behandlende lege. Doseringen vil dessuten variere med pasientens alder, vekt og respons og av symptomenes grad. I de fleste tilfeller vil imidlertid en effektiv mengde for behandling av en psykotisk lidelse, utgjøre fra 5 til 500 mg, fortrinnsvis 50 til 100 mg, gitt oralt eller parenteralt som en enkeltdose eller som avdelte doser i løpet av 1 døgn. I noen tilfeller kan det være nødvendig å benytte doseringer utenfor disse områdene.
Eksempel 1
A. 4- f2- kloretyl)- acetofenon
En oppløsning ble fremstillet ved tilsetning av 7,11 ml (50 mmol) acetylklorid til en suspensjon av 7,34 g (55 mmol) aluminiumklorid i 35 ml etylendiklorid. Oppløsningen ble ved romtemperatur tilsatt til en oppløsning av 6,58 ml (100 mmol) fenetylklorid i 10 ml etylendiklorid. Oppløsningen begynte å mørkne og avgi hydrogenklorid. Den ble omrørt ved romtemperatur i 25 minutter, og ble deretter helt over i is og vann. Lagene ble separert og det organiske lag vasket med IN saltsyre, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje som ble benyttet direkte i den etterfølgende omsetning. NMR (CDC13): 2,16 (s, 3H); 2,68 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 6,85 (d, 2H); 7,45 (d, 2H).
IR (cm-<1>, ufortynnet): 1680 (0=0).
B. 4-( 4- f 2- kloretyl) fenyl)- 2- aminotiazolhydrobromid
Til en 50 ml rundkolbe kolbe forsynt med nitrogeninnløp, ble det tilsatt 0,91 g (5 mmol) 4-(2-kloretyl)acetofenon og 5 ml eddiksyre. Til den omrørte oppløsningen ble det dråpevis tilsatt 0,26 ml (5 mmol) brom i løpet av 2 minutter. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, tatt opp i etylacetat og vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og saltvann, tørket og inndampet til en olje. Oljen ble tatt opp i 25 ml aceton og behandlet med 0,38 g (5 mmol) tiourea, hvorpå reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fikk stå i 2,5 timer, hvorpå bunnfallet ble oppsamlet, vasket med litt aceton og tørket for å gi 0,81 g (51%) av et hvitt faststoff, smp. 193-195°C.
C. 4- f4-( 2 -( A -( 1- naftvl) piperazinyl) etvl) fenvl)- 2-aminotiazol
Til en 35 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 3,19 g (10 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)-fenyl)-2-aminotiazol-hydrobromid, 2,12 g (10 mmol) N-(l-naftyl)piperazin, 2,79 ml (20 mmol) trietylamin, 1,06 g (10 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 25 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 dager og avkjølt, hvorpå bunnfallet ble filtrert og vasket med etanol og vann. Det orange faststoff ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat/metylenklorid som eluent for å gi et hvitt faststoff. Faststoffet ble tatt opp i etylacetat/metanol. Eter mettet med HC1 ble tilsatt og bunnfallet frafiltrert, vasket med eter og tørket for å gi et hvitt faststoff, 1,61 g (31%), smp. 274-277°C.
Eksempel 2
4-( 4-( 2 -( 4-( 3- trifluormetylfenyl) piperazinyl) etyl) fenyl)-2- aminotiazol
Til en 35 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 0,81 g (2,55 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)-fenyl)-2-aminotiazol-hydrobromid, 0,68 g (2,55 mmol) N-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-hydroklorid, 1,06 ml (7,64 mmol) trietylamin, 0,27 g (2,55 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 10 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 dager og avkjølt, bunnfallet frafiltrert og reaksjonsblandingen tatt opp i etylacetat/vann. Lagene ble separert, etylacetatlaget vasket med saltvann, tørket og inndampet for å gi et hvitt faststoff som ble utgnidd med etylacetat. Faststoffet ble tatt opp i etylacetat/metanol, tilsatt eter mettet med HC1 og bunnfallet , frafiltrert, vasket med eter og tørket for å gi et hvitt faststoff, 0,255 g (18%), smp. 274-277°C.
Eksempel 3
A. 4-( 2- kloretyl)- propiofenon
En oppløsning ble fremstillet ved å tilsette 8,69 ml
(50 mmol) propionylklorid til en suspensjon av 7,34 g (55 mmol) aluminiumklorid i 35 ml etylendiklorid. Denne oppløsningen ble ved romtemperatur tilsatt til en oppløsning av 6,58 ml (100 mmol) fenetylklorid i 10 ml etylendiklorid. Oppløsningen begynte å mørkne og avgi hydrogenklorid, og ble omrørt ved romtemperatur i 25 minutter, hvorpå den ble helt over i is/vann. Lagene ble separert og det organiske lag vasket med IN saltsyre, mettet vandig
natriumbikarbonatoppløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje som ble benyttet direkte i den følgende omsetning. NMR (CDC13): 1,16 (t, 3H); 2,6-3,1 (m, 4H); 3,68 (m, 2H); 7,2 (d, 2H); 7,9 (d, 2H).
IR (cm-<1>, ufortynnet): 1690 (0=0).
B. 4-( 4-( 2- kloretyl) fenyl)- 2- amino- 5- metvltiazol- hydrobromid
Til en 50 ml rundkolbe kolbe forsynt med N2-innløp, ble det tilsatt 0,98 g (5 mmol) 4-(2-kloretyl)propiofenon og 5 ml eddiksyre. Til den omrørte oppløsningen ble det dråpevis tilsatt 0,26 ml (5 mmol) brom i løpet av 2 minutter. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, tatt opp i etylacetat og vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og saltvann, tørket og inndampet til en olje. Oljen ble tatt opp i 25 ml aceton og behandlet med 0,38 g (5 mmol) tiourea, hvorpå reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fikk stå i 2,5 timer, hvoretter bunnfallet ble oppsamlet, vasket med litt aceton og tørket for å gi 0,75 g (52%) av et hvitt faststoff, smp. 209-211°C.
Eksempel 4
4-( 4-( 2 -( 4-( 1- naftyl) piperazinyl) etyl) fenyl)- 2- amino- 5-metyltiazol
Til en 35 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 0,81 g (2,80 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)-fenyl)-2-amino-5-metyltiazol-hydrobromid, 0,59 g (2,80 mmol) N-(1-naftyl)piperazin, 0,78 ml (5,60 mmol) trietylamin, 0,30 g (2,80 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 10 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 dager og deretter avkjølt, hvorpå reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel ved bruk av
etylacetat/metylenklorid som eluent for å gi et hvitt
faststoff. Faststoffet ble tatt opp i etylacetat/metanol, eter mettet med HC1 ble tilsatt, bunnfallet frafiltrert, vasket med eter og tørket for å gi et hvitt faststoff, 0,82 g (54%), smp. 160-165°C.
Eksempel 5
4- f4-( 2-( 4-( 3- trifluormetylfenyl) piperazinyl) etyl) fenyl)-2- amino- 5- metyltiazol
Til en 35 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 0,75 g (2,59 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)-fenyl)-2-aminotiazol-hydrobromid, 0,69 g (2,59 mmol) N-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-hydroklorid, 1,08 ml (7,78 mmol) trietylamin, 0,27 g (2,59 mmol) natriumkarbonat, 5 mg natriumjodid og 9,5 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling, avkjølt og tatt opp i etylacetat/vann. Lagene ble separert og etylacetatlaget vasket med saltvann, tørket og inndampet for å gi en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat som eluent for å gi en olje. Oljen ble tatt opp i etylacetat/metanol og tilsatt eter mettet med HC1, hvorpå bunnfallet ble frafiltrert, vasket med eter og tørket for å gi et hvitt faststoff, 0,72 g (50%), smp. 110-115°C.
Eksempel 6
A. 4-( 4-( 2- kloretyl) fenyl)- 2- hvdroksy- tiazol
Til en 125 ml rundkolbe kolbe forsynt med N2-innløp, ble det tilsatt 9,1 g (50 mmol) 4-(2-kloretyl)acetofenon og 25 ml eddiksyre. Til den omrørte oppløsningen ble det dråpevis tilsatt 2,58 ml (50 mmol) brom i løpet av 2 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, tatt opp i etylacetat, vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble tatt opp i 250 ml aceton, behandlet med 4,9 g (50 mmol) kaliumtiocyanat og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til et faststoff. Faststoffet ble tatt opp i 100 ml kokende etanol og behandlet langsomt med 83 ml IN HC1, deretter tilbakeløpsbehandlet i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og bunnfallet frafiltrert, vasket med vann og tørket for å gi 8,2 g (68%) av et hvitt faststoff, smp. 226-229°C.
B. 4-(4-(2-f 4-( 3- trifluormetylfenyl) piperazinyl) etyl)-fenyl)- 2- hydroksy- tiazol
Til en 35 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 1,89 g (7,89 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)-fenyl)-2-hydroksy-tiazol, 2,10 g (7,89 mmol) N-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-hydroklorid, 2,20 ml (15,8 mmol) trietylamin, 0,84 g (7,89 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 20 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 dager, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat/vann, lagene separert og etylacetatlaget vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat/metylenklorid som eluent. Produktholdige fraksjoner ble inndampet, residuet utgnidd med eter, tatt opp i varm etylacetat, behandlet med etylacetat mettet med saltsyre, utfelt med eter, filtrert, vasket med eter og tørket for å gi 0,787 g (20%) av et hvitt faststoff, smp. 285-287°C.
Eksempel 7
4- f 4-( 2- f4- f1- naftvi) piperazinyl) etyl)- fenyl)- 2- hydroksv-tiazol
Til en 35 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 1,40 g (5,84 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)-fenyl)-2-hydroksy-tiazol, 1,24 g (5,84 mmol) N-(l-naftyl)piperazin, 0,81 ml (5,84 mmol) trietylamin, 0,62 g (5,84 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 12 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 dager, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat/vann. Lagene ble separert og etylacetatlaget vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat/metylenklorid som eluent. Produktholdige fraksjoner ble inndampet, og residuet ble tatt opp i varm metylenklorid/metanol, behandlet med etylacetat mettet med hydrogenklorid, utfelt med eter, filtrert, vasket med eter og tørket for å gi 0,523 g (18%) av et hvitt faststoff, smp. 307-309°C.
Eksempel 8
4-( 4-( 2-( 4-( 3- benzisotiazolyl) piperazinyl) etyl) fenyl)-2-aminotiazol
Til en 50 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 2,4 g (7,53 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)-fenyl)-2-aminotiazol-hydrobromid, 1,65 g (7,53 mmol) N-(3-benzisotiazolyl)piperazin (fremstillet etter fremgangsmåten i US-patent 4.411.901), 1,3 ml (7,53 mmol) diisopropyletylamin, 1,6 g (15,1 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 25 ml metylisobutylketon. Reaksjonblandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 5 dager, avkjølt, inndampet og tatt opp i etylacetat/vann. Etylacetatlaget ble fraskilt, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat som eluent for å gi et faststoff. Faststoffet ble tatt opp i varm etylacetat, utfelt ved tilsetning av hydrogenklorid-gass, bunnfallet frafiltrert, vasket med eter og tørket for å gi et
beige faststoff, 1,536 g (38%), smp. >300°C (dekomp.).
NMR (DMSO-d6): 3,2-3,8 (m, 10H); 4,1 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,4-8,2 (m, 8H); 11,5 (bs, 2H).
Eksempel 9
4-( 4-( 2-( 4-( 8- kinolvl) piperazinyl) etyl) fenyl)- 2- aminotiazol
Til en 35 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 0,746 g (2,34 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)-fenyl-2-aminotiazol-hydrobromid, 0,50 g (2,34 mmol) N-(8-kinolyl)piperazin (fremstillet fra 8-aminokinolin ved omsetning med dietanolamin i hydrobromid ved 200°C), 0,621 g (5,86 mmol) natriumkarbonat, 50 mg natriumjodid og 10 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 25 timer, avkjølt og reaksjonsblandingen tatt opp i etylacetat/vann. Lagene ble separert og etylacetatlaget tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av kloroform/metanol som eluent, og produktholdige fraksjoner ble kombinert i metanol og utfelt med en oppløsning av hydrogenklorid i eter. Bunnfallet ble omrørt med eter/metanol for å gi et krystallinsk faststoff, smp. >225°C, 277 mg (27%).
NMR (fri base i CDC13): 2,8 (m, 8H); 3,5 (m, 4H); 7,0-8,2 (m, 11H) .
Eksempel 10
A. 4-( 4-( 2- kloretyl) fenyl)- 2- metylaminotiazol- hydrobromid
Til en 500 ml rundkolbe kolbe forsynt med N2-innløp og kjøler, ble det tilsatt 32,7 g (0,125 mol) brommetyl(p-kloretyl)fenylketon, 11,3 g (0,125 mol) N-metyltiourea, 250 ml aceton og 5 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-behandlet i 14 timer, avkjølt og inndampet til en gummi. Gummien ble ekstrahert med kokende aceton og ekstraktene avkjølt for å gi et faststoff som ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet og avkjølt videre for å gi et hvitt faststoff, smp. 103-107°C, 6,6 g (16%).
NMR (DMSO-d6): 3,10 (t, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,93 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,3-7,8 (m, 4H).
B. 4- f4- f2- f4- f1- naftyl) piperazinyl) etyl) fenyl)-2-metvlaminotiazol
Til en 125 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 2,50 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)-fenyl)-2-metylaminotiazol-hydrobromid, 1,59 g (7,5 mmol) N-(l-naftyl)piperazin, 1,31 ml (7,5 mmol) diisopropyletylamin, 1,59 g (15 mmol) natriumkarbonat, 5 mg natriumjodid og 50 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 dager, avkjølt, bunnfallet frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble tatt opp i metylenklorid og kromatografert på silikagel ved bruk av metylenklorid/etylacetat som eluent for å gi en olje. Oljen ble tatt opp i metylenklorid, utfelt ved tilsetning av metylenklorid mettet med hydrogenklorid og bunnfallet frafiltrert, vasket med eter og tørket for å gi et hvitt faststoff, smp. 272-273°C, 2,37 g (63%).
Eksempel 11
4-( 4-( 2-( 4-( 3- trifluormetylfenyl) piperazinyl) etyl) fenyl)- 2-metylaminotiazol
Til en 125 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 2,50 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)-fenyl)-2-metylaminotiazol-hydrobromid, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-hydroklorid, 2,62 ml (15,0 mmol) diisopropyletylamin, 1,59 g (15,0 mmol) natriumkarbonat, 5 mg natriumjodid og 50 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 dager, avkjølt, bunnfallet frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av metylenklorid/etylacetat og etylacetat som elueringsmidler. ProdukthoIdige fraksjoner ble konsentrert, tatt opp i metylenklorid/metanol, utfelt ved tilsetning av etylacetat mettet med hydrogenklorid, og bunnfallet frafiltrert, vasket med aceton/eter og tørket for å gi et hvitt faststoff, smp. 190-195°C. Ytterligere materiale fra bunnfallet dannet under reaksjonen, ga et totalt utbytte på 1,16 g (30%).
Eksempel 12
A. 4- f 4-( 2- kloretyl) fenyl)- 2- metyltiazol- hvdrobromid
Til en 500 ml rundkolbe kolbe forsynt med N2-innløp og kjøler, ble det tilsatt 32,7 g (0,125 mol) brommetyl(p-kloretyl)fenylketon, 9,39 g (0,125 mol) tioacetamid og 250 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer og deretter avkjølt. Bunnfallet som oppsto ved avkjølingen ble frafiltrert, vasket med aceton og eter og tørket for å gi et hvitt faststoff, smp. 85-89°C, 13,25 g (33%).
B. 4- f4-( 2 -( 4- f1- naftvi) piperazinyl) etvl) fenvl)- 2-metyltiazol
Til en 125 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 2,39 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)-fenyl)-2-metyltiazol-hydrobromid, 1,59 g (7,5 mmol) N-(l-naftyl)piperazin, 1,31 ml (7,5 mmol) diisopropyletylamin, 1,59 g (15 mmol) natriumkarbonat, 5 mg natriumjodid og 50 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 dager, avkjølt og bunnfallet frafiltrert. Faststoffet ble tatt opp i metylenklorid, vasket med natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat, behandlet med metylenklorid mettet med hydrogenklorid, inndampet og residuet utgnidd med eter for å gi et hvitt faststoff, smp. 305-307°C, 1,76 g (48%).
Eksempel 13
4-( 4- f2-( 4-( 3- trifluormetylfenyl) piperazinyl) etyl) fenyl)-2-metyltiazol
Til en 125 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 2,39 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)-fenyl)-2-metyltiazol-hydrobromid, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-hydroklorid, 2,62 ml (15,0 mmol) diisopropyletylamin, 1,59 g (15,0 mmol) natriumkarbonat, 5 mg natriumjodid og 50 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4,5 dager og filtrert i
varm tilstand for å fjerne uorganisk materiale, og avkjølt,
hvorpå bunnfallet ble frafiltrert og vasket med eter og etylacetat. Faststoffet ble tatt opp i metylenklorid, hydrogenklorid-gass ble boblet gjennom for å utfelle saltet, det resulterende faststoff ble frafiltrert, vasket med metylenklorid og tørket for å gi et faststoff, smp. 170-175°C, 1,93 g (51%).
Eksempel 14
A. 4-( 4-( 4- klorbutyl) fenyl)- 2- aminotiazol- hydrobromid
Til en 500 ml rundkolbe kolbe forsynt med N2-innløp pg kjøler, ble det tilsatt 25 g (86 mmol) brommetyl(p-klorbutyl)-fenylketon, 6,55 g (86 mol) tiourea og 200 ml aceton. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time og 15 minutter og avkjølt, hvorpå bunnfallet ble frafiltrert og vasket med aceton og tørket for å gi et hvitt faststoff, smp. 208-211°C, 23,77 g (80%).
B. 4-( 4-( 4-( 4-( 3- trifluormetylfenyl) piperazinyl) butyl)-2- aminotiazol
Til en 125 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 2,61 g (7,5 mmol) 4-(4-(4-klorbutyl)-fenyl)-2-aminotiazol-hydrobromid, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-trifluormetylfenyl)piperazin-hydroklorid, 2,62 ml (15,0 mmol) diisopropyletylamin, 1,59 g (15,0 mmol) natriumkarbonat, 5 mg natriumjodid og 50 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 dager og avkjølt, hvorpå bunnfallet ble frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av metylenklorid/etylacetat og etylacetat som eluenter. Produktholdige fraksjoner ble konsentrert, tatt opp i metylenklorid/metanol, utfelt ved tilsetning av etylacetat mettet med hydrogenklorid, hvorpå blandingen ble inndampet og residuet utgnidd med eter/etylacetat for å gi et hvitt faststoff, smp. 174-179°C, 0,87 g (23%).
Eksempel 15
4- f4- f 4- f 4- f1- naftyl) piperazinyl) butyl) fenyl)- 2- aminotiazol
Til en 125 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 2,61 g (7,5 mmol) 4-(4-(4-klorbutyl)-fenyl)-2-metylaminotiazol-hydrobromid, 1,59 g (7,5 mmol) N-(l-naftyl)piperazin, 1,31 ml (7,5 mmol) diisopropyletylamin, 1,59 g (15 mmol) natriumkarbonat, 5 mg natriumjodid og 50 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4,5 dager, avkjølt og bunnfallet frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble tatt opp i metylenklorid og kromatografert på silikagel ved bruk av metylenklorid/etylacetat som eluent for å gi en olje. Oljen ble tatt opp i etylacetat, utfelt ved tilsetning av etylacetat mettet med hydrogenklorid, og bunnfallet frafiltrert, vasket med etylacetat og tørket for å gi et hvitt faststoff, smp. 242-245°C, 1,67 g (43%).
Eksempel 16
A. 4-( 2- kloretvl) acetofenon- tosylhydrazon
Til en 500 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 32 g (176 mmol) 4-(2-kloretyl)acetofenon, 32,7 g (176 mmol) tosylhydrazid og 250 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer, avkjølt og inndampet. Produktet krystalliserte ved henstand i eter og ga et faststoff, smp. 122-125°C, 20,3 g (33%).
B. 4-( 2- kloretyl)- fenyl- 1. 2. 3- tiadiazol
Til en 100 ml rundkolbe kolbe forsynt med N2-innløp, ble det tilsatt 1,3 g (3,71 mmol) av det ovenfor oppnådde tosylhydrazon og 3,0 ml (41,1 mmol) tionylklorid. Reaksjonen ga et krystalllinsk bunnfall ved henstand i romtemperatur i 1 time, som ble oppsamlet med heksan for å gi et faststoff, smp. 80-81°C, 0,33 g (39%). Det gjenværende ble kromatografert ved bruk av metylenklorid for å gi ytterligere 0,33 g produkt.
C. 4- ( 4- ( 2- f 4- f 3- benzisotiazolyl) piperazinyl) etyl) fenyl) - 1. 2. 3- tiadiazol
Til en 100 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 0,90 g (4 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)-fenyl)-1,2,3-tiadiazol, 0,88 g (4 mmol) N-benzisotiazolyl-piperazin, 0,84 g (8 mmol) natriumkarbonat, 1,39 ml (8 mmol) diisopropyletylamin, 2 mg natriumjodid og 40 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2,5 dager, avkjølt og filtrert, hvoretter filtratet ble inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat /metylenklorid som eluent for å gi en olje som ble tatt opp i metylenklorid og utfelt ved tilsetning av eter mettet med HCl. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med eter, tørket under nitrogen, vasket med aceton og tørket for å gi et hvitt fatstoff, smp. 257-259°C, 1,02 g (57,4%).
Eksempel 17
A. 4-( 4-( 4- klorbutvl) fenvl)- 1. 2. 3- tiadiazol
Til en 125 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 6,25 g (29,65 mmol) p-(4-klorbutyl)-acetofenon, 5,57 g (29,65 mmol) tosylhydrazin og 50 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3,5 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i 23,4 ml (326 mmol) tionylklorid og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet kromatografert på silikagel ved bruk av heksan/metylenklorid som eluent for å gi en olje, 6,1 g (81,5%).
NMR (CDC13): 1,84 (m, 4H); 2,73 (m, 2H); 3,58 (m, 2H); 7,3 og 7,95 (m, 4H); 8,59 (s, 1H).
B. 4-( 4- f 4-( 4-( 3- benzisotiazolyl) piperazinyl) butyl)-fenyl)- 1. 2. 3- tiadiazol
Til en 65 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 1,43 g (5,66 mmol) 4-(4-(4-klorbutyl)-fenyl)-1,2,3-tiadiazol, 0,90 g (4,11 mmol) N-benzisotiazolyl-piperazin, 1,43 ml (8,22 mmol) diisopropyletylamin, 0,87 g (8,22 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 30 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer, avkjølt, filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat/metylenklorid som eluent for å gi en olje som ble tatt opp i etylacetat og utfelt ved tilsetning av etylacetat mettet med HC1. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med etylacetat og tørket for å gi 1,70 g (87,6%), smp. 246-247°C, hvitt faststoff.
Eksempel 18
A. 6- fluor- 1- naftensyre
Til en 1 liter rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 345 ml (3,68 mol) fluorbenzen og 48 g (0,428 mol) furansyre. Til den omrørte suspensjon ble det porsjonsvis tilsatt 120 g (0,899 mmol) aluminiumklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 95°C i 16 timer og reaksjonen deretter avbrutt ved tilsetning til is/vann/lN HC1. Etter omrøring i 1 time, ble det vandige lag avdekantert og benzen og en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble lagene separert, det vandige lag vasket med benzen, surgjort og ekstrahert over i etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til et faststoff. Faststoffet ble utgnidd med isopropyleter for å gi 5,0 g (6,1%) av et hvitt faststoff,
NMR (DMS0-d6): 7,0-8,0 (m, 5H); 8,6 (m, 1H).
B. 6- fluor- l- amino- naftalen
Til en 125 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler, dråpetrakt og N2-innløp ble det tilsatt 5,0 g (26,3 mmol) 6-fluor-l-naftensyre og 50 ml aceton. Til den omrørte suspensjon ble det dråpevis tilsatt 6,25 ml (28,9 mmol) difenylfosforylazid og 4 ml (28,9 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time, helt over i vann/etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble ytterligere behandlet med HC1 for å danne hydrokloridsaltet og den frie base deretter frigjort med
natriumhydroksyd som en olje, 1,0 g (24%).
C. l- benzyl- 4-( 6- fluornaftvl) piperazin
Til en 125 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 1,0 g (6,21 mmol) 6-fluor-l-amino-naftalen, 1,8 g (7,76 mmol) N-benzyl-bis(2-kloretyl)amin,
3,3 ml (19,2 mmol) diisopropyletylamin og 50 ml isopropanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer, avkjølt og inndampet til en olje. Oljen ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje. Oljen ble kromatografert på silikagel ved bruk av metylenklorid som eluent for å gi 1,5 g (75,5%) av en olje.
D. N- fl- f6- fluor) naftyl) piperazin
Til en 125 ml rundkolbe kolbe forsynt med N2-innløp, ble det tilsatt 1,5 g (4,69 mmol) l-benzyl-4-(6-fluronaftyl)-piperazin, 1,2 ml (31,3 mmol) maursyre, 3,0 g 5% palladium på kull og 50 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, katalysatoren frafiltrert under N2 og oppløsningsmidlet inndampet. Oljen (0,420 g, 39%) ble benyttet direkte i det følgende trinn.
E. 4-( 4-( 2-( 4-( 6- fluornaft- l- vl) piperazinyl) etyl) fenvl)- 2-aminotiazol
Til en 100 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 500 mg (2,17 mmol) N-(1-(6-fluor)-naftyl)piperazin, 700 mg (2,17 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)fenyl)-2-aminotiazol-hydrobromid, 460 mg (4,35 mmol) natriumkarbonat, 0,37 ml (2,17 mmol) diisopropyletylamin og 25 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av
metylenklorid/etylacetat som eluent. Produktholdige fraksjoner ble kombinert, oppløst i metylenklorid/metanol, behandlet med
etylacetat mettet med HC1 og bunnfallet oppsamlet og tørket for å gi et hvitt faststoff, smp. 220-225°C, 297 mg (25,3%). NMR (DMSO-d5): 3,3-3,6 (m, 10H); 3,7-3,8 (m, 2H); 7,2-8,3 (m, 11H); 11,6 (bs, 2H).
Eksempel 19
4-( 4-( 2-( 4-( 6- fluornaft- l- vl) piperazinyl) etyl) fenyl)-2-hydroksv- tiazol
Til en 100 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 750 mg (3,27 mmol) N-(1-(6-fluor)-naftyl)piperazin, 1,05 g (3,27 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)fenyl)-2-hydroksy-tiazol-hydrobromid, 700 mg (6,52 mmol) natriumkarbonat, 0,60 ml (3,27 mmol) diisopropyletylamin, 2 mg natriumjodid og 35 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av metylenklorid/etylacetat som eluent. Produktholdige fraksjoner ble oppsamlet for å gi et faststoff, 281 mg (19%), smp. 228-270°C.
NMR (DMSO-d6): 2,7-3,3 (m, 12H); 6,80 (s, 1H); 7,1-8,2 (10H); 11,8 (bs, 1H).
Eksempel 20
4-( 4-( 2 -( 4- f6- klornaft- l- vl) piperazinyl) etvl) fenvl)- 2-aminotiazol
Til en 100 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 440 mg (1,55 mmol) N-(1-(6-klor)-naftyl)piperazin (fremstillet analogt med fluorforbindelsen i Eksempel 19D), 500 mg (1,55 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)fenyl)-2-aminotiazol-hydrobromid, 500 mg (4,66 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 30 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble tatt opp i eter/metylenklorid og utfelt ved tilsetning av HCl-gass. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med eter og tørket for å gi et faststoff, 425 mg (42,5%), smp. 210-215°C. NMR (DMSO-d6): 3,0-4,0 (m, 12H); 7,2-8,2 (m, 11H); 11,1 (bs, 2H) .
Eksempel 21
4-( 4-( 2-( 4-( 3- benzisotiazolyl) piperiazinvl) etyl) fenyl) -2-hydroksy- tiazol
Til en 100 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 1,0 g (4,57 mmol) 3-piperazinyl-benzisotiazol, 1,46 g (4,57 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)-fenyl)-2-hydroksy-tiazol-2-on-hydrobromid, 970 mg (9,13 mmol) natriumkarbonat, 600 mg (4,57 mmol) diisopropyletylamin, 2 mg natriumjodid og 35 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av metylenklorid/etylacetat som eluent. Produktholdige fraksjoner ble oppløst i metylenklorid/etylacetat og utfelt med HCl-gass. Bunnfallet ble frafiltrert for å gi et faststoff, smp. 190°C, 455 mg (21,9%).
Eksempel 22
4-( 4-( 4-( 4-( 3- benzisotiazolyl) piperazinyl) butyl) fenyl)-2-aminotiazol
Til en 100 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 1,22 g (3,52 mmol) (4-(4-(4-klorbutyl) f enyl) -2-aminotiazol, 0,90 g (3,52 mmol) 3-piperazinyl-benzisotiazol, 1,84 ml (10,57 mmol) diisopropyletylamin,
0,75 g (7,04 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 35 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble
tilbakeløpsbehandlet i 6 dager, avkjølt og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av
metylenklorid/etylacetat som eluent. Produktholdige fraksjoner ble oppløst i metylenklorid/metanol, og utfelt ved tilsetning
av metylenklorid mettet med HCl. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket for å gi et faststoff, 242 mg (13%), smp. 258-261°C. NMR (DMSO-d6): 1,6-1,8 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,2-3,6 (m, 8H); 4,1 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,3-8,2 (m, 8H).
Eksempel 23
4 -( 4 -( 2 -( 4- f 3- benzisotiazolyl) piperazinyl) etyl) fenyl)- 2-metyltiazol
Til en 100 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 0,95 g (4,34 mmol) 3-piperaziny1-benzisotiazol, 1,38 g (4,34 mmol) 4-(4-(2-kloretyl)fenyl)-tiazol-2-on-hydrobromid, 1,51 ml (8,68 mmol) diisopropyletylamin, 0,92 g (8,68 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 40 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-behandlet i 6 dager, avkjølt og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av metylenklorid/etylacetat som eluent, og produktholdige fraksjoner ble tatt opp i eter/metylenklorid og utfelt ved tilsetning av eter mettet med HCl. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket for å gi et faststoff, smp. 135-140°C, 1,09 g (51%). NMR (DMSO-d6): 2,74 (s, 3H); 3,1-3,7 (m, 10H); 4,1 (d, 2H); 7,3-8,2 (m, 9H).
Eksempel 24
4-( 4-( 2-( 4- naft- l- yl) piperazinyl) etyl) fenvl)- 1. 2. 3- tiadiazol
Til en 100 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 0,64 g (2,83 mmol) (4-(4-(2-kloretyl)-fenyl)-1,2,3-tiadiazol, 0,60 g (2,83 mmol) N-(l-naftyl)piperazin, 0,49 ml (2,83 mmol) diisopropyletylamin, 0,60 g (5,66 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 20 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 4 dager, avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av metylenklorid/etylacetat som eluent, og de produktholdige fraksjonene ble oppløst i etylacetat og utfelt med etylacetat mettet med HCl. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket for å gi et faststoff, 0,62 g (50%),
smp. 286-289°C.
NMR (DMSO-d6 og TFA): 3,6 (m, 2H); 3,9 (m, 2H); 4,4-4,7 (m, 8H) ; 7,5-8,2 (m, UH) ; 9,42 (s, 1H) .
Eksempel 25
4-( 4-( 4-( 4-( 3- cyanopyridin- 2- yl) piperazinyl) butyl) fenyl)-2-amino- tiazol
Til en 100 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 2,37 g (6,81 mmol) 4-(4-(4-klorbutyl) f enyl) -2-aminotiazol-hydrobromid, 1,28 g (6,81 mmol) 3-cyano-2-piperazinylpyridin, 2,38 ml (13,6 mmol) diisopropyletylamin, 1,44 g (13,6 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 40 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 4 dager, avkjølt og inndampet. Residuet ble utgnidd med etylacetat og det resulterende faststoff kromatografert på silikagel med metylenklorid/etylacetat. Produktholdige fraksjoner ble oppløst i etylacetat, utfelt med etylacetat mettet med HCl og bunnfallet frafiltrert og tørket for å gi et faststoff, 1,84 g (55%), smp. 155-162°C.
NMR (DMS0-d6); 1,6-1,8 (m, 4H) ; 2,67 (t, 2H); 3,1-4,4 (m, 10H); 7,34 (s, 1H); 7,1-8,5 (m, 7H); 11,3 (bs, 2H).
Eksempel 26
A. 4- klorbutylacetofenon
Til en 250 ml rundkolbe kolbe ble det tilsatt 5,0 g (29,65 mmol) 4-klorfenylbutan og 10 ml 1,2-dikloretan. Til den omrørte oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av 4,35 g (32,62 mmol) aluminiumklorid og 4,22 ml (59,31 mmol) acetylklorid i 50 ml 1,2-dikloretan. Oppløsningen utviklet HCl ved omrøring ved romtemperatur i 1 time. Den ble deretter helt over i vann, hvorpå lagene ble separert og det organiske lag vasket med IN HCl, vandig natriumbikarbonatoppløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje, 6,7 g (>100%).
NMR (CDC13): 1,76 (m, 4H); 2,54 (m, 3H); 2,66 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 7,2 og 7,85 (m, 4H).
IR (cm-<1>, ufortynnet): 1678 (C=0).
B. 4- f 4- klorbutyl) fenyl- 2- metyltiazol- hvdrobromid
Den ovenfor oppnådde olje ble sammen med 15 ml eddiksyre tilsatt til en 100 ml rundkolbe kolbe forsynt med N2-innløp. Brom (1,53 ml, 29,65 mmol) ble dråpevis tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 15 minutter (avfarving i løpet av ca. 7 minutter). Oppløsningen ble forsiktig tatt opp i etylacetat, vasket med vann, vandig natriumbikarbonatoppløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje, 8,9 g (ca. 100% utbytte).
Oljen ble oppløst i 70 ml aceton, behandlet med 2,23 g (29,65 mmol) tioacetamid og tilbakeløpsbehandlet i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet til et volum på 10 ml for å gi et bunnfall. Etter filtrering ble bunnfallet vasket med 10 ml aceton og deretter grundig vasket med eter og tørket til et hvitt faststoff, smp. 128-129°C, 6,8 g (66,2%).
C. 4-( 4-( 4- f 4-( 3- benzisotiazolvl) piperazinyl) butyl) fenyl)-2- metyltiazol
Til en 100 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 1,43 g (4,11 mmol) 4-(4-klorbutyl)-fenyl)-2-metyltiazol-hydrobromid, 0,90 g (4,11 mmol) N-benz-isotiazolylpiperazin, 0,72 g (4,11 mmol) diisopropyletylamin, 0,87 g (8,22 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 40 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 31 timer, avkjølt, filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat/metylenklorid som eluent for å gi en olje som ble tatt opp i metylenklorid og utfelt ved tilsetning av eter mettet med HCl. Faststoffet ble frafiltrert, vasket med eter, tørket noe og deretter vasket med en minimal mengde aceton og tørket for å gi et hvitt faststoff, smp. 207-212°C, 1,87 g (87,2%).
NMR (DMS0-d6): 1,6-1,8 (m, 4H); 2,64 (t, 2H); 2,72 (s, 3H); 3,1-3,3 (m, 4H) ; 3,4-3,6 (m, 4H); 4,0 (d, 2H); 7,2-8,1 (m, 8H); 7,85 (s, 1H).
Eksempel 27
A. 4-( 4- f 4- klorbutyl) fenyl)- 2- hydroksy- tiazol
Til en 500 ml rundkolbe kolbe forsynt med N2-innløp, ble det tilsatt 18 g (60 mmol) brommetyl-(p-klorbutyl)fenyl-keton, 5,76 g (60 mmol) kaliumtiocyanat og 150 ml aceton. Den resulterende reaksjonsblanding førte til hurtig avleiring av et hvitt bunnfall ved omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter filtrert og filtratet inndampet til en olje. Oljen ble tatt opp i 100 ml kokende etanol, hvorpå 50 ml IN HCl meget langsomt ble tilsatt for å opprettholde en oppløsning i løpet av 1,5 timer. Deretter ble 1 ml konsentrert svovelsyre tilsatt og reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og avdekantert fra små mengder sort olje over i 1,2 liter vann. Den vandige blanding ble omrørt i 20 minutter, hvoretter bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og heksan og tørket til et gult faststoff, smp. 111-117°C, 11,89 g (74,9%).
NMR (CDC13): 1,79 (m, 4H); 2,64 (t, 2H); 3,53 (t, 2H); 6,23 (d, 1H); 7,2-7,4 (m, 4H).
B. 4-( 4-( 4-( 4-( 3- benzisotiazolyl) piperazinyl) butyl) fenyl)-2- hydroksy- tiazol
Til en 125 ml rundkolbe kolbe forsynt med kjøler og N2-innløp, ble det tilsatt 1,10 g (4,11 mmol) 4-(4-(4-klorbutyl)-fenyl)-2-hydroksy-tiazol-2-on, 0,90 g (4,11 mmol) N-(3-benzoisotiazolyl)piperazin, 0,87 g (8,22 mmol) natriumkarbonat, 2 mg natriumjodid og 40 ml metylisobutylketon. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 44 timer, deretter avkjølt og filtrert, hvorpå filtratet ble inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat som eluent, og produktholdige fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble tatt opp i metylenklorid/metanol, behandlet med eter mettet med HCl og inndampet. Det resulterende faststoff ble utgnidd med aceton for å gi 1,10 g (55%) hvitt faststoff, smp. 140-145°C.
NMR (DMSC~d6): 1,6-1,8 (m, 4H); 2,62 (t, 2H); 3,1-3,3 (m, 4H); 3,4-3,6 (Itl, 4H) ; 4,0-4,1 (m, 2H) ; 6,75 (d, 1H) ; 7,2-8,1 (Itl, 8H) .

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk
    aktiv forbindelse med formel
    hvor
    Ar er fenyl eller 3-trifluormetylfenyl; 3-cyanopyridyl; naftyl, hvor nevnte naftylgruppe eventuelt kan være substituert med fluor eller klor, hvor substituenten er i den ringen som ikke er knyttet til piperazinylgruppen; 3-benzisotiazolyl eller 8-kinolyl; n er 2, 3 eller 4; R er hydrogen eller (C2-C3)alkyl; og Z-Y er C-OH, C-NH2, C-(02-03)alkyl, c(ci~c3)alkylamino, eller nitrogen,
    karakterisert ved omsetning av et piperazin med formel II:
    med en forbindelse med formel III:
    hvor Hal er fluor, klor, brom eller jod, og Ar, R og Z-Y er som definert ovenfor.
NO880667A 1987-02-17 1988-02-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryl-piperazinyl-alkylenfenyl-heterocykliske forbindelser NO170582C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8700340 1987-02-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO880667D0 NO880667D0 (no) 1988-02-16
NO880667L NO880667L (no) 1988-08-18
NO170582B true NO170582B (no) 1992-07-27
NO170582C NO170582C (no) 1992-11-04

Family

ID=22202287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880667A NO170582C (no) 1987-02-17 1988-02-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryl-piperazinyl-alkylenfenyl-heterocykliske forbindelser

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0279598B1 (no)
JP (1) JPH0699405B2 (no)
KR (1) KR900004126B1 (no)
CN (1) CN1015627B (no)
AP (1) AP88A (no)
AR (1) AR245125A1 (no)
AT (1) ATE94537T1 (no)
AU (1) AU583761B2 (no)
CA (1) CA1312080C (no)
CS (1) CS272783B2 (no)
DD (1) DD272080A5 (no)
DE (1) DE3884007T2 (no)
DK (1) DK170878B1 (no)
EG (1) EG18635A (no)
ES (1) ES2058249T3 (no)
FI (1) FI91752C (no)
HU (1) HU207731B (no)
IE (1) IE61258B1 (no)
IL (1) IL85368A0 (no)
IN (1) IN171858B (no)
MA (1) MA21183A1 (no)
MX (1) MX174210B (no)
MY (1) MY103210A (no)
NO (1) NO170582C (no)
NZ (1) NZ223530A (no)
PL (1) PL157118B1 (no)
PT (1) PT86766B (no)
SU (1) SU1634136A3 (no)
YU (1) YU46624B (no)
ZA (1) ZA881064B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US5162321A (en) * 1989-12-20 1992-11-10 Adir Et Compagnie 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
FR2655988B1 (fr) * 1989-12-20 1994-05-20 Adir Cie Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5166156A (en) * 1989-12-20 1992-11-24 Adir Et Compagnie Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5166157A (en) * 1989-12-20 1992-11-24 Adir Et Compagnie Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5162324A (en) * 1989-12-20 1992-11-10 Adir Et Compagnie Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
ATE199147T1 (de) * 1995-06-06 2001-02-15 Aventis Pharma Inc Benzisoxazol- und indazol- derivate als antipsychotika
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
US6288091B1 (en) 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
JP4327249B2 (ja) 1995-12-29 2009-09-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ヘルペスウイルス性を有するフェニルチアゾール誘導体
WO1999001420A1 (fr) 1997-07-03 1999-01-14 Taito Co., Ltd. Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神***病を処置するための方法および組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2927924A (en) * 1958-04-03 1960-03-08 Lilly Co Eli Novel phenethyl-substituted piperazines
GB948766A (en) * 1959-10-20 1964-02-05 May & Baker Ltd Trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
DE1695410A1 (de) * 1967-04-20 1971-04-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen
JPS5910675B2 (ja) * 1976-03-22 1984-03-10 ウェルファイド株式会社 アラルキルアミン誘導体
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
JPH075579B2 (ja) * 1986-09-01 1995-01-25 吉富製薬株式会社 アミノチアゾ−ル化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE94537T1 (de) 1993-10-15
NO880667D0 (no) 1988-02-16
MX10428A (es) 1993-09-01
NZ223530A (en) 1990-07-26
CN88100986A (zh) 1988-09-21
PL270653A1 (en) 1988-12-08
ES2058249T3 (es) 1994-11-01
JPS63216875A (ja) 1988-09-09
EP0279598A2 (en) 1988-08-24
HUT50334A (en) 1990-01-29
DE3884007D1 (de) 1993-10-21
NO880667L (no) 1988-08-18
CA1312080C (en) 1992-12-29
KR900004126B1 (ko) 1990-06-16
IN171858B (no) 1993-01-23
NO170582C (no) 1992-11-04
CN1015627B (zh) 1992-02-26
DK78888D0 (da) 1988-02-16
EP0279598B1 (en) 1993-09-15
AU583761B2 (en) 1989-05-04
PT86766B (pt) 1992-05-29
EG18635A (en) 1994-04-30
CS272783B2 (en) 1991-02-12
DE3884007T2 (de) 1994-01-20
DD272080A5 (de) 1989-09-27
YU46624B (sh) 1994-01-20
FI91752C (fi) 1994-08-10
AP8800082A0 (en) 1988-02-01
FI880716A0 (fi) 1988-02-16
PL157118B1 (pl) 1992-04-30
PT86766A (pt) 1988-03-01
DK170878B1 (da) 1996-02-26
IL85368A0 (en) 1988-07-31
AR245125A1 (es) 1993-12-30
HU207731B (en) 1993-05-28
IE61258B1 (en) 1994-10-19
AP88A (en) 1990-06-06
FI880716A (fi) 1988-08-18
MA21183A1 (fr) 1988-10-01
EP0279598A3 (en) 1989-07-26
AU1174088A (en) 1988-08-18
IE880420L (en) 1988-08-17
SU1634136A3 (ru) 1991-03-07
MX174210B (es) 1994-04-28
DK78888A (da) 1988-08-18
CS96488A2 (en) 1990-04-11
MY103210A (en) 1993-05-29
ZA881064B (en) 1989-09-27
YU30388A (en) 1989-10-31
KR880009964A (ko) 1988-10-06
JPH0699405B2 (ja) 1994-12-07
FI91752B (fi) 1994-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK173065B1 (da) Piperazinylalkylheterocykliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse
AU644054B2 (en) Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides
EP0222576B1 (en) Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
NO170582B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryl-piperazinyl-alkylenfenyl-heterocykliske forbindelser
NO300685B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av arylpiperazinyl-heterocykliske forbindelser
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
BG60475B2 (bg) 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат
JP2763791B2 (ja) （アザ）ナフタレンスルタムの誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している組成物
NO823775L (no) 3-(1-substituert-4-piperidyl)-1,2-benzisoksazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytisk blanding inneholdende disse og deres bruk som legemidler
FI71558C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(4-indolyl-piperidino-alkyl) benzimidazoloner.
EA011714B1 (ru) Производные n-(1h-индолил)-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
EP0557289B1 (en) 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
EP0937715B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
US5599813A (en) Thiazolopyrimidine derivatives
NO164351B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser.
NO159932B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte imidazolyl-tiazol-derivater.
CA1189858A (en) 6-fluoro-3-¬3-(1-heterocyclo)propyl|-1,2- benzisoxazoles, a process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and their use as medicaments
NO309477B1 (no) Nye heterocykliske aminometylforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling av dem og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem
CA1209146A (en) 1-¬3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl|-4- (substituted)-piperazines and -piperidines, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and their use as medicaments
DK149947B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
NO152698B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzosyrederivater
NO158184B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter.
US4025508A (en) 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines
SE436749B (sv) Forfarande for framstellning av 2,5-dihydro-1,2-tiazino/5,6-b/indol-3-karboxamid-1,1-dioxider

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees