FI91752B

FI91752B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylipiperatsinyylialkyleenifenyylisubstituoitujen heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi

Info

Publication number: FI91752B
Application number: FI880716A
Authority: FI
Inventors: Iii John Adams Lowe
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-02-17
Filing date: 1988-02-16
Publication date: 1994-04-29
Also published as: ATE94537T1; NO880667D0; MX10428A; NZ223530A; CN88100986A; PL270653A1; ES2058249T3; JPS63216875A; EP0279598A2; HUT50334A; DE3884007D1; NO880667L; CA1312080C; KR900004126B1; IN171858B; NO170582C; CN1015627B; DK78888D0; EP0279598B1; AU583761B2

Description

91752

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylipiper-atsinyylialkyleenifenyylisubstituoitujen heterosykllsten yhdisteiden valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää aryylipiperatsinyylial- kyleenifenyyli-p-heterosyklisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuolojen valmistamiseksi .

Aryylipiperatsinyylietyylifenyyliyhdisteitä ja 10 niiden käyttöä psyykkisten häiriötilojen hoidossa on kuvattu US-patenttijulkaisussa 2 927 924 ja 3 170 926. Nämä ennestään tunnetut yhdisteet voivat olla substituoituja fenyyliryhmästään, mutta heterosykllstä substituutiota ei ole esitetty.

15 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää aryylipi- peratsiinialkyleenifenyyli-p-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava * 20 r

j-\ /-\ ^-S

Ar-N^_^N- ( CH2 ) / \ ^ΖΓΓ" Y ( 1 } 25 jossa

Ar on fenyyli, 3-trifluorimetyylifenyyli, 3-syaa-nipyridyyli, naftyyli, bentsotiatsoli, bentsoisotiatsoli tai kinolyyli, jolloin naftyyli, bentsotiatsoli, bentso-30 isotiatsoli tai kinolyyli on mahdollisesti substituoitu fluorilla tai kloorilla, joka substituentti on naftyylin tai bentsoheterosyklisen renkaan ollessa kysymyksessä liittyneenä renkaaseen, joka ei ole liittynyt piperatsi-nyy1iryhmään; 35 n on 2, 3 tai 4; 91752 2 R on vety tai C^g-alkyyli; ja Z-Y on C-H, C-OH, C-SH, C-NH2, C-C^-alkyyli, C-Cjg-alkyyliamino tai N, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jolloin 5 menetelmälle on tunnusomaista, että piperatsiini, jolla on kaava / \

Ar-N NH (II) 10 ^-/ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 15 r /“Λ Y-s

Hal(CH2)n-T \-([ \-Υ (III) Y=/ ^ 20 joissa kaavoissa Hai on fluori, kloori, bromi tai jodi ja Ar, R, X ja Z-Y ovat edellä määritellyt.

Erityisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa n on 3 ja Ar on bentsoisotiatsoli.

25 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdis teet, joissa n on 2 ja R on vety sekä yhdisteet, joissa Y on amino.

Erityisiä edullisia yhdisteitä ovat 4-(4-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)-30 fenyyli)-2-aminotiatsoli, 4-(4-(4-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsi-nyyli)etyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli, 4-(4-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)-fenyyli)-2-amino-5-metyylitiatsoli, 91752 3 4-(4-(2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsi-nyyli)etyyli)fenyyli)-2-amino-5-metyylitiatsoli, 4-(4-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)fenyyli )tiatsol -2 -oni, 5 4-(4-(2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsi- nyyli)etyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni, 4-(4-(2-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyy-li)etyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni, 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyy-10 li)butyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli, 4-(4-(2-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyy-li)etyyli)fenyyli)-2-metyylitiatsoli, 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyy-li)butyyli)fenyyli)-2-metyylitiatsoli, 15 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyy- li)butyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni/ 4-(4-(2-(3-(4-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyy-li)etyyli)fenyyli)tiadiatsoli, 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyy-20 li)butyyli)fenyyli)tiadiatsoli.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää aktiivisena aineena farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta tai lai-25 menninta. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoi-siä hoidettaessa psykoottista häiriötä, jolloin hoidon tarpeessa olevalle kohteelle annetaan tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä.

Kun radikaalin R tai Y määritelmässä käytetään il-30 maisua C^^-alkyyli, se tarkoittaa metyyliä, etyyliä, y propyyliä tai isopropyyliä.

Naftyylin tai bentsoheterosyklyylin fluori-, kloori- tai trifluorimetyylisubstituentti on renkaassa, joka ei ole liittyneenä piperatsinyyliryhmään. Esimerkki täl-35 laisesta substituoidusta ryhmästä on 6-fluorinaftyyli.

4 91752

Bentsoheterosyklinen ryhmä voi olla liittyneenä piperat-sinyyliin heterosyklisen renkaasta tai bentsoryhmästä, piperatsinyyli voi olla substituoti esimerkiksi 8-kino-lyylillä.

5 Kun Z-Y ei ole typpi, niin kaavan \ /

10 N

mukainen heterosyklinen ryhmä kaavassa I on tiatsolyyli.

Kun Z-Y on typpi, niin yllä mainittu heterosyklinen ryhmä on tiadiatsolyyli.

15 Keksinnön mukainen liittymisreaktio saatetaan yleensä tapahtumaan polaarissa liuottimessa, kuten alemmassa alkoholissa, esimerkiksi etanolissa, dimetyyliform-amidissa tai metyyli-isobutyyliketonissa ja heikon emäksen, kuten tertiaarisen amiinin, esimerkiksi trietyy-20 liamiinin tai di-isopropyylietyyliamiinin läsnä ollessa.

Edullisesti reaktiossa käytetään lisäksi mukana katalyyttinen määrä natriumjodidia ja neutralointiainetta vety-kloridin neutraloimiseksi, esimerkiksi natriumkarbonaattia tai natriumvetykarbonaattia. Reaktio saatetaan tapah-25 tumaan käytetyn liuottimen refluksointilämpötilassa. Kaavan II mukaiset piperatsiinijohdannaiset voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä. Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa Z-Y on typpi, valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava 30 - (CH2'nC1 5 91 '752 jossa n on 2, 3 tai 4, reagoimaan asyylikloridin kanssa, jolla on kaava 0

Cl - C - ch2r V

5 jossa R on vety tai ^-alkyyli, niin että muodostuu yhdiste, jolla on kaava

10 CKCH,) -V \-C-CH,R VI

2n 5 2 bromaamalla tämä yhdiste, niin että muodostuu yhdiste, 15 jolla on kaava

Cl(CH_) / V C-CHBr VI1 2 Tl \ / Il i

\-/ o R

20 ja saattamalla tämä reagoimaan (1) tiourean kanssa kaavan (III) mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa Z-Y on C-NH2, 25 (2) tioformamidin tai tioasetamidin kanssa kaavan (III) mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa Z-Y on vastaavasti C-H tai C-CHg, (3) tiosyanaatin kanssa ja hydrolysoimalla, niin että muodostuu kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa 30 Z-Y on C-OH, (4) tiosyanaatin kanssa ja hydrosulfuroimalla ve-tysulfidillä, niin että muodostuu kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa Z-Y on C-SH, (5) N-C^^-alkyylitiourean kanssa kaavan (III) mu-35 kaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa Z-Y on C-C- alkyyliamino.

♦ 6 91 752

Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa Z-Y on typpi ja R on vety tai C^^-alkyyli, voidaan valmistaa siten, että tosyylihydratsidi saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa ja sen jälkeen suljetaan 5 rengas tionyylikloridin avulla.

Yllä mainittu reaktio kaavan VI mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi on Friedel-Crafts -reaktio, joka saatetaan yleensä tapahtumaan siten, että mukana on halo-genoitua hiilivetyliuotinta, kuten etyleenikloridia, ja 10 Lewis-happoa, kuten alumiinikloridia, sinkkikloridia tai tinakloridia.

Yllä mainittu α-aseman bromaus kaavan VII mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi voidaan suorittaa bro-mausaineella, kuten bromilla etikkahapossa. Muodostunut 15 bromidi (VII) saatetaan tavallisesti eristämättä reagoi maan edelleen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi syklisoimalla. Edellä esitetyt syklisointireak-tiot (1) - (5) saatetaan yleensä tapahtumaan polaarissa liuottimessa, kuten etanolissa tai asetonissa, ja kuumen-20 tamalla refluksointilämpötiloissa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan käsittelemällä kaavan I mukaisen vapaan emäksen liuosta tai suspensiota suunnilleen yhdellä kemiallisella ekvivalentilla . 25 farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Suolojen eristämisessä käytetään tavanomaisia konsentrointi- ja kiteytys-tekniikoita. Havainnollistavia esimerkkejä sopivista hapoista ovat etikka-, maito-, meripihka-, maleiini-, viini-, sitruuna-, glykoni-, askorbiini-, bentsoe-, kane-30 li-, fumaari-, rikki-, fosfori-, vetykloridi-, vetybromi- * di-, vetyjodidi ja sulfamiinihappo, sulfonihappo, kuten metaanisulfoni- ja bentseenisulfonihappo, sekä niiden kaltaiset hapot.

Näiden yhdisteiden neuroleptinen aktiivisuus voi-35 daan osoittaa standardimenettelyihin perustuvilla mene- * · « 91752 7 telmillä. Yhdessä menetelmässä täysikasvuisia ulkopuolisia Sprague-Dawley -rottia esikäsitellään sopivilla annoksilla tutkittavaa yhdistettä antamalla tätä ihonalaisena injektiona. Puolen tunnin kuluttua kaikkiin rottiin 5 injektoidaan intraperitoneaalisesti 1 mg/kg apomorfiini-hydrokloridia liuotettuna 0,l-%:iseen askorbaattiliuok-seen. Rotat arvostellaan niiden käyttäytymisen perusteella 5, 15, 25, 35 ja 45 minuutin kuluttua apomorfiini-in-jektiosta seuraavan asteikon mukaisesti: 0 = varuillaan, 10 mutta liikkumatta, 1 liikkessä ympäri häkkiä, 2 = keskeytyvä nuuhkimiskäyttäytyminen, 3 - jatkuva nuuhkiminen ja keskeytyviä suun liikkeitä ja 4 - jatkuvia nuolemisja puremisliikkeitä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä verrattiin tunnettua 15 tekniikkaa edustavan esimerkin 3 yhdisteeseen neurolep- tisten ominaisuuksien suhteen. Vertailukokeessa määritettiin ED50-arvo eli tehokas annos, jolla saadaan aikaan 50 %:n estyminen amfetamiinin aiheuttamaan hypermobiliteet-tiin. Tulokset on esitetty taulukossa I ja niistä käy hy-20 vin ilmi keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden edullisuus.

Näiden yhdisteiden neuroleptisen aktiivisuuden vuoksi ne ovat käyttökelpoisia ihmiskohteiden psykoottisten häiriöiden hoitoon. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoi-.· 25 siä esimerkiksi skitsofreniatyyppisten psykoottisten häiriöiden hoitoon ja erityisesti yhdisteet ovat käyttökelpoisia poistettaessa tai parannettaessa sellaisia oireyhtymiä kuin tuskaisuutta, levottumuutta, liiallista aggressiivisuutta, jännitystä ja sosiaalista tai emotio-30 naalista eristyneisyyttä psykoottisilla potilailla.

• · 8 91752

Taulukko I

Λ“\ /Γ~\

Ar-N N- (CH-) --(/ \\- Het w 2n

Esim. Ar n Het ED50 (mg/kg) 8 3-bentsoiso- 2 2-amino- 2,5 tiatsolyyli tiatsoli 3-bentsoiso- 4 2-amino- 2,0 tiatsolyyli tiatsoli 3-bentsoiso- 2 tiatsol- 2,5 tiatsolyyli 2-oni 3-bentsoiso- 4 tiadiatsoli 10 tiatsolyyli 3-bentsoiso- 4 2-metyyli- 2,0 tiatsolyyli tiatsoli 6-fluori- 2 2-amino- 10 naftyyli tiatsoli US-patentin 4 619 929 esimerkin 3 yhdiste och3 91752 9

Kaavan I mukaista neuroleptista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa voidaan antaa ihmiskohteelle joko yksin tai edullisesti yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantoaineisiin tai lai-5 mentimiin farmaseuttisena koostumuksena farmaseuttisen vakiokäytännön mukaisesti. Yhdistettä voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti. Parenteraalinen anto käsittää varsinkin intravenöösin ja intramuskulaarisen annon. Lisäksi kaavan I mukaista yhdistettä tai sen far-10 maseuttisesti hyväksyttävää suolaa sisältävässä farmaseuttisessa koostumuksessa aktiivisen aineosan paino-suhde kantoaineeseen on normaalisti alueella 1:6 - 2:1 ja edullisesti alueella 1:4 - 1:1. Jossakin tietyssä tapauksessa valittava suhde riippuu kuitenkin sellaisista 15 tekijöistä kuin aktiiviaineosan liukoisuudesta, tarkoitetusta annostuksesta ja tarkasta antotavasta.

Kun kaavan I mukaista neuroleptistä ainetta käytetään oraalisesti, niin yhdistettä voidaan antaa esimerkiksi tabletteina tai kapseleina tai vesipitoise-20 na liuoksena tai suspensiona. Kun kysymyksessä ovat oraaliseen käyttöön tarkoitetut tabletit, niin käyttökelpoisia kantoaineita ovat mm. laktoosi ja maissitärk-kelys ja myös luistoaineita, kuten magnesiumstearaattia voidaan lisätä. Oraaliseen antoon tarkoitetuissa kapse-25 leissa käyttökelpoisia laimentimia ovat laktoosi ja kuivattu maissitärkkelys. Haluttaessa oraaliseen käyttöön sopivia vesisuspensioita aktiivinen aineosa voidaan yhdistää emulgointi- ja suspendointiaineisiin. Haluttaessa voidaan lisätä tiettyjä makeutus- ja/tai mausteaineita.

• 30 Intramuskulaarista ja intravenöösiä käyttöä varten voi daan valmistaa aktiivisen aineosan steriilejä liuoksia ja liuosten pH tulisi säätää ja puskuroida sopivasti.

Kun on kysymyksessä intravenöösi käyttö, niin liuenneiden aineiden kokonaispitoisuus tulisi säätää sellaiseksi, 35 että valmiste on isotoninen.

• · ,. '#1752

Kun kaavan I mukaista neuroleptistä ainetta on tarkoitus käyttää ihmiskohteelle psykoottisen häiriötilan hoitamiseksi, niin vuorokausiannoksen määrittää normaalisti hoitava lääkäri. Lisäksi annos vaihtelee 5 kysymyksessä olevan potilaan iän, painon ja vasteen sekä potilaan oireyhtymän vaikeuden mukaan. Useimmissa tapauksissa tehokas määrä psykoottisen häiriötilan hoitamiseksi on kuitenkin vuorokausiannos, joka on alueella 5-500 mg ja edullisesti 50-100 mg kerta-annoksena tai jaettuna 10 useimmiksi annoksiksi ja käytettynä oraalisesti tai pa-renteraalisesti. Joissakin tapauksissa voi olla tarpeen käyttää edellä annettujen rajojen ulkopuolella olevia annoksia .

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu pelkästään ha-15 vainnollistamaan keksintöä edelleen.

Esimerkki 1 A. 4-(2-kloorietyyli)asetofenoni

Valmistettiin liuos lisäämällä 7,11 ml (50 mmol) asetyylikloridia suspensioon, jonka muodosti 7,34 g 20 (500 mmol) alumiiniklordia 35 ml:ssa etyleenikloridia.

Tämä liuos lisättiin huoneenlämmössä liuokseen, jossa oli 6,58 ml (100 mmol) fenetyylikloridia 10 ml:ssa ety-leenidikloridia. Liuos alkoi tummua ja kehittää vety-• kloridia ja sitä sekoitettiin huoneen lämmössä 25 mi- 25 nuuttia, minkä jälkeen se kaadettiin jään ja veden seokseen. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin 1-normaalisella vetykloridilla, kyllästetyllä natriumve-tykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, niin että jäl-30 jelle jäi öljy, jota käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa. NMR (CDC13): 2,16 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,45 (d, 2H). IR (cm-1, sekoittamaton) : 1680 (C=0).

u 91752 B. 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli-hydrobromidi 50 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu typen syöttöputkella, lisättiin 0,91 g (5 mmol) 4-(2-kloori-5 etyyli)asetofenonia ja 5 ml etikkahappoa. Liuokseen lisättiin samalla sekoittaen 0,26 ml (5 mmol) bromia tipoittaan kahden minuutin kuluessa. Liuosta sekoitettiin huoneen lämmössä 1 tunti, otettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin ve-10 siliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, öljy otettiin 25 ml:aan asetonia ja sitä käsiteltiin 0,28 g:lla (5 mmol:11a) tioureaa ja reak-tiosestoa kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja sen 15 annettiin seistä 2,5 tuntia; sen jälkeen sakka otettiin talteen, pestiin pienellä määrällä asetonia ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,81 g (51 %) valkoista kiinteätä ainetta, sp. 193-195 °C.

C. 4-(4-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli) -20 fenyyli)-2-aminotiatsoli 35 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pysty jäähdyttimellä ja typen syöttöputkella, lisättiin 3,19 g (10 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-amino-tiatsolihydrobromidia, 2,12 g (10 mmol) N-(1-naftyyli)-25 piperatsiinia, 2,79 ml (20 mmol) trietyyliamiinia, 1,06 g (10 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 25 ml etanolia. Reaktioseosta kuumennettiin viisi vuorokautta palautusjäähdyttäen, jäähdytettiin ja sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla ja vedellä. Oranssi kiin-' 30 teä aine kromatografoitiin silikageelillä käyttäen elu- enttina etyyliasetaatti/metyleenikloridi-seosta, jolloin saatiin valkoinen kiintä aine. Kiinteä aine otettiin etyyliasetaatti/metanoli-seokseen, lisättiin HCl:llä kyllästettyä eetteriä, sakka suodatettiin, pestiin eet-35 terillä ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, 1,6 g (31 %) , sp. 274-277 °C.

12 91 752

Esimerkki 2 4-(4-(2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsi-nyyli)etyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli 35 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu 5 pystyjäähdyttäjällä ja typen syöttöputkella, lisättiin 0,81 g (2,55 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-amino-tiatsolihydrobromidia, 0,68 g (2,55 mmol) N-(3-trifluori-metyylifenyyli)piperatsiinihydrokloridia, 1,06 ml (7,64 mmol) trietyyliamiinia, 0,27 g (2,55 mmol) natriumkarbo-10 naattia, 2 mg natriumjodidia ja 10 ml etanolia. Reaktio-seosta kuumennettiin 8 vuorokautta palautusjäähdyttäen, jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja reaktioseos otettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen. Kerrokset erotettiin, etyyliasetaattikerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin 15 ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, jota trituroitiin etyyliasetaatilla. Kiinteä aine otettiin etyyliasetaatti/metanoli-seokseen, lisätiin HCl:llä kyllästettyä eetteriä, sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä 20 aine, 0,255 g (18 %) , sp. 274-277 °C.

Esimerkki 3 A. 4-(2-kloorietyyli)propiofenoni

Valmistettiin liuos lisäämällä 8,69 ml (50 mmol) propionyylikloridia suspensioon, jossa oli 7,34 g (55 25 mmol) alumiinikloridia 35 ml:ssa etyleenikloridia. Tämä liuos lisättiin huoneenlämpötilassa liuokseen, jonka muodosti 6,58 ml (100 mmol) fenetyylikloridia 10 mlrssa etyleenidikloridia. Liuos alkoi tummua ja kehittää vety-kloridia ja sitä sekoitettiin huoneen lämmössä 25 minuut-30 tia, sitten se kaadettiin jää/vesi-seokseen. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin 1-normaalisella vetykloridilla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin öljyksi, jota käytettiin suo-35 raan seuraavassa reaktiossa. NMR (CDCl^): 1,16 (t, 3H), ·; 2,6-3,1 (m, 4H) , 3,68 (m, 2H) , 7,2 (d, 2H) , 7,9 (d, 2H) .

-1 IR (cm , sekoittamaton): 1690 (C=0).

13 91 752 B. 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-amino-5-metyylitiatsolihydrobromidi 50 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu typen syöttöputkella, lisättiin 0,98 g (5 mmol) 4-(2-kloo-5 rietyyli)propiofenonia ja 5 ml etikkahappoa. Liuokseen lisättiin samalla sekoittaen 0,26 ml (5 mmol) bromia ti-poittain 2 minuutin kuluessa. Liuosta sekoitettiin huoneen lämmössä tunnin ajan, otettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesi-10 liuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, öljy otettiin 25 mitään asetonia ja sitä käsiteltiin 0,38 g:11a (5 mmol) tioureaa ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sen annettiin seis-15 tä 2,5 tuntia, minkä jälkeen sakka otettiin talteen, pestiin pienellä määrällä asetonia ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,75 g (52 %) valkoista kiinteätä ainetta, sp. 209-211 °C.

Esimerkki 4 20 4-(4-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)- fenyyli)-2-amino-5-metyylitiatsoli 35 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 0,81 g (2,80 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-amino-5-25 metyylitiatsolihydrobromidia, 0,59 g (2,80 mmol) N-(1-naftyyli)piperatsiinia, 0,78 ml (5,60 mmol) trietyyli-amiinia, 0,30 g (2,80 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 10 ml etanolia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 vuorokautta, jäähdytettiin 30 ja reaktioseos otettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, öljy kromatografoitiin sili-kageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/metyyli-kloridi-seosta, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine.

35 Kiinteä aine otettiin etyyliasetaatti/metanoli-seokseen, ·; lisättiin HCltllä kyllästettyä eetteriä, sakka suoda- 14 91 752 tettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, 0,82 g (54 %), sp. 160-165 °C.

Esimerkki 5 5 4-(4-(2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsi- nyyli)etyyli)fenyyli)-2-amino-5-metyylitiatsoli 35 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 0,75 g (2,59 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-aminotiat-10 solihydrobromidia, 0,69 g (2,59 mmol) N-(3-trifluori-metyylifenyyli)piperatsiinihydrokloridia, 1,08 ml (7,78 mmol) trietyyliamiinia, 0,27 g (2,59 mmol) natriumkarbonaattia, 5 mg natriumjodidia ja 9,5 ml etanolia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, jäähdy-15 tettiin ja se otettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen. Kerrokset erotettiin, etyyliasetaattikerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. öljy kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin 20 öljy. öljy otettiin etyyliasetaatti/metanoli-seokseen, lisättiin HClsllä kyllästettyä eetteriä, sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, 0,72 g (50 %), sp. 110-1 15 °C.

25 Esimerkki 6 A. 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni 125 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu typpisyötöllä, lisättiin 9,1 g (50 mmol) 4-(2-kloorietyyli) asetofenonia ja 25 ml etikkahappoa. Liuokseen 30 lisättiin sekoittaen 2,58 ml (50 mmol) bromia tipoittaan 2 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, se otettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivat-35 tiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, öljy •j otettiin 250 ml:aan asetonia, käsiteltiin 4,9 g:lla 15 91 752 (50 mmol) kaliumtiosyanaattia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatil-5 la ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine otettiin 100 ml:aan kiehuvaa etanolia ja siihen lisättiin hitaasti 83 ml 1-normaalista HCl:ää, minkä jälkeen sitä refluksoitiin 14 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, 10 jolloin saatiin 8,2 g (68 %) valkoista kiinteätä ainetta, sp. 226-229 °C.

B. 4-(4-(2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsinyyli)etyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni 35 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu 15 pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 1,89 g (7,89 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)tiatsol-2-onia, 2,10 g (7,89 mmol) N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsiinihydrokloridia, 2,20 ml (15,8 mmol) tri-etyyliamiinia, 0,84 g (7,89 mmol) natriumkarbonaattia, 20 2 mg natriumjodidia ja 20 ml metyyli-isobutyyliketonia.

Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 vuorokautta, jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös otettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen, kerrokset erotettiin ja 'etyyliasetaattikerros pestiin suolaliuoksella, kuivat- 25 tiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kroma-tografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyli-asetaatti/metyleenikloridi-seosta. Tuotefraktiot haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin eetterillä, otettiin kuumaan etyyliasetaattiin, lisättiin vetykloridilla kyl-30 lästettyä etyyliasetaattia, saostettiin eetterillä, suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 0,787 g (20 %) valkoista kiinteätä ainetta, sp. 285-287°C.

Esimerkki 7 4-(4-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)fenyy-35 li)tiatsol-2-oni • 35 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu ie 91752 pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 1,40 g (5,84 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)tiatsol-2-onia, 1,24 g (5,84 mmol) N-(1-naftyyli)piperatsiinia, 0,81 ml (5,84 mmol) trietyyliamiinia, 0,62 g (5,84 mmol) natrium-5 karbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 12 metyyli-isobutyy-liketonia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 vuorokautta, jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös otettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen, kerrokset erotettiin ja etyyliasetaattikerros pestiin suolaliuoksella, 10 kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/metyleenikloridi-seosta. Tuotefraktiot haihdutettiin ja jäännös otettiin kuumaan metyleeniklo-ridi/metanoli-seokseen, lisättiin vetykloridilla kylläs-15 tettyä etyyliasetaattia, saostettiin eetterillä, suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,523 g (18 %) valkoista kiinteätä ainetta, sp. 307-309°C.

Esimerkki 8 4-(4-(2-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyyli)-20 etyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli 50 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pysty jäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 2,4 g (7,53 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli-hydrokloridia, 1,65 g (7,53 mmol) N-(3-bentsoisotiatsolyy- • 25 li)piperatsiinia (valmistettu US-patenttijulkaisussa 4 411 901 kuvatun menetelmän mukaisesti), 1,3 ml (7,53 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 1,6 g (15,1 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 25 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta kuumennettiin palautus-30 jäähdyttäen 5 vuorokautta, jäähdytettiin, haihdutettiin ja otettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 35 etyyliasetaattia, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä • • · 17 91 752 aine otettiin kuumaan etyyliasetaattiin, saostettiin lisäämällä vetykloridikaasua, sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin beige kiinteä aine, 1,536 g (38 %), sp. > 300 °C (hajoaminen). NMR 5 (DMS0-d6): 3,2-3,8 (m, 10H), 4,1 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,4-8,2 (m, 8H), 11,5 (bs, 2H).

Esimerkki 9 4- (4-(2-(4-(8-kinolyyli)piperatsinyyli)etyyli)-fenyyli)-2-aminotiatsoli 10 35 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 0,746 g (2,34 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli-2-aminotiatsoli-hydrokloridia, 0,50 g (2,34 mmol) N-(8-kinolyyli)piperat-siinia (valmistettu 8-aminokinoliinista reaktiolla di-15 etanoliamiinin kanssa vetybromidissa 200 °C:ssa), 0,621 g (5,86 mmol) natriumkarbonaattia, 50 mg natrium-jodidia ja 10 ml etanolia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 25 tuntia, jäähdytettiin ja reaktio-seos otettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen. Kerrokset 20 erotettiin, etyyliasetaattikerros kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina kloroformi/metanoli-seosta, tuotefraktiot yhdistettiin metanoliin ja saostettiin vetykloridin eette-riliuoksella. Sakkaa sekoitettiin eetteri/metanoli-seok-25 sessa, jolloin saatiin kiteinen kiinteä aine, sp. > 225 °C, 277 mg (27 %). NMR (vapaa emäs DCCl^tssa): 2,8 (m, 8H), 3,5 (m, 4H), 7,0-8,2 (m, 11H).

Esimerkki 10 A. 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-metyyliamino-30 tiatsolihydrobromidi 500 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu typpisyötöllä ja pystyjäähdyttimellä, lisättiin 32,7 g (0,125 mol) bromimetyyli-(p-kloorietyyli)fenyyliketonia, 11,3 g (0,125 mol) N-metyylitioureaa, 250 ml asetonia ja 35 5 ml metanolia. Reaktioseosta refluksoitiin 14 tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kumimaiseksi aineeksi.

ιβ 91752

Kumimaista ainetta uutettiin kiehuvalla asetonilla ja uutteet jäähdytettiin, jolloin muodostui kiinteä aine, joka suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäähdytettiin edelleen, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, 5 sp. 103-107 °C, 6,6 g (16 %). NMR (DMSO-d6): 3,10 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,3-7,8 (m, 4H).

B. 4- (4- (2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)-fenyyli)-2-metyyliaminotiatsoli 10 125 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 2,50 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli-2-metyyliamino-tiatsolihydrobromidia, 1,59 g (7,5 mmol) N-(1-naftyyli)-piperatsiinia, 1,31 ml (7,5 mmol) di-isopropyvlietyyli-15 amiinia, 1,59 g (15 mmol) natriumkarbonaattia, 5 mg natriumjodidia ja 50 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 vuorokautta, jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin metyleenikloridiin ja kroma-20 tografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metylee-nikloridi/etyyliasetaatti-seosta, jolloin saatiin öljy. öljy otettiin metyleenikloridiin, saostettiin lisäämällä vetykloridilla kyllästettyä metyleenikloridia ja sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin 25 saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. 272-273 °C, 2,37 g (63 %).

Esimerkki 11 4-(4-(2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsinyyli) etyyli)fenyyli)-2-metyyliaminotiatsoli 30 125 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 2,50 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-metvyli-• aminotiatsolihydrobromidia, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-tri- fluorimetyylifenyyli)piperatsiinihydrokloridia, 2,62 ml 35 (15,0 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 1,59 g (15,0 mmol) natriumkarbonaattia, 5 mg natriumjodidia ja 50 ml „ »1752 metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,5 vuorokautta, jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluentteina 5 metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seosta ja etyyliasetaattia. Tuotefraktiot väkevöitiin, otettiin metyleeni-kloridi/metanoli-seokseen, saostettiin lisäämällä vety-kloridilla kyllästettyä etyyliasetaattia ja sakka suodatettiin, pestiin asetoni/eetteri-seoksella ja kuivat-10 tiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. 190-195 °C. Reaktiossa muodostuneesta sakasta saatu lisämateriaali antoi kokonaissaannoksi 1,16 g (30 %).

Esimerkki 12 A. 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-metyyli- 15 atsolihydrobromidi 500 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu typpisyötöllä ja pystyjäähdyttimellä, lisättiin 32,7 g (0,125 mol) bromimetyyli-(p-kloorietyyli)fenyyliketonia, 9,39 g (0,125 mol) tioasetamidia ja 250 ml asetonia.

20 Reaktioseosta refluksoitiin 16 tuntia, jäähdytettiin ja jäähdytettäessä muodostunut sakka suodatettiin, pestiin asetonilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. 85-89 °C, 13,25 g (33 %).

, B. 4-(4-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)- * 25 fenyyli)-2-metyylitiatsoli 125 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 2,39 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-metyylitiat-solihydrobromidia, 1,59 g (7,5 mmol) N-(1-naftyyli)-30 piperatsiinia, 1,31 ml (7,5 mmol) di-isopropyylietyyli-amiinia, 1,59 g (15 mmol) natriumkarbonaattia, 5 mg nat-riumjodidia ja 50 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktio-• seosta kuumennettiin palautusjäähtyttäen 5 vuorokautta, jäähdytettiin ja sakka suodatettiin. Kiinteä aine otet-35 tiin metyleenikloridiin, pestiin natriumvetykarbonaatil- -·· la, kuivattiin natriumsulfaatilla, käsiteltiin vetyklori- . . » ♦ 20 91 752 dilla kyllästetyllä metyleenikloridilla, haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. 305-307 °C, 1,76 g (48 %).

Esimerkki 13 5 4-(4-(2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsi- nyyli)etyyli)fenyyli)-2-metyylitiatsoli 125 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 2,39 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli-2-metyylitiatsoli-10 hydrobromidia, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-trifluorimetyylifenyyli) piperatsiinihydrokloridia, 2,62 ml (15,0 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 1,59 g (15,0 mmol) natrium-karbonaattia, 5 mg natriumjodidia ja 50 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta kuumennettiin palautus-15 jäähdyttäen 4,5 vuorokautta, suodatettiin kuumana epäorgaanisen materiaalin poistamiseksi, jäähdytettiin ja sakka suodatettiin ja pestiin eetterillä ja etyyliasetaatilla. Kiinteä aine otettiin metyleenikloridiin, sen läpi kuplitettiin vetykloridikaasua suolan saostamiseksi 20 ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin metyleenikloridilla ja kuivattiin, jolloin saatiin kiinteä aine, sp. 170-175 °C, 1,93 g (51 %).

Esimerkki 14 A. 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)-2-aminotiatso-25 lihydrobromidi 500 ml:n pyöröpohjapulloon, joka oli varustettu typpisyötöllä ja pystyjäähdyttimellä, lisättiin 25 g (86 mmol) bromimetyyli-(p-klooriputyyli)fenyyliketonia, 6,55 g (86 mmol) tioureaa ja 200 ml asetonia. Reaktio-30 seosta refluksoitiin 1 tunti 15 minuuttia, jäähdytettiin ja sakka suodatettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. 208-211 °C, 23,77 g (80 %).

• · « 91752 B. 4-(4-(4-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsinyyli)butyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli 125 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 2,61 g 5 (7,5 mmol) 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)-2-aminotiatso- lihydrobromidia, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-trifluorimetyylifenyyli) piperatsiinihydrokloridia, 2,62 ml (15,0 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 1,59 g (15,0 mmol) natrium-karbonaattia, 5 mg natriumjodidia ja 50 ml metyyli-10 isobutyyliketonia. Reaktioseosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 3,5 vuorokautta, jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kromatografoi-tiin silikageelillä käyttäen eluentteina metyleeniklo-ridi/etyyliasetaatti-seosta ja etyyliasetaattia. Tuote-15 fraktiot väkevöitiin, otettiin metyleenikloridi/metano-li-seokseen, saostettiin lisäämällä vetykloridilla kyllästettyä etyyliasetaattia, haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin eetteri/etyyliasetaatti-seoksella, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. 174-179 °C, 0,87 g 20 (23 %) .

Esimerkki 15 4-(4-(4-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)butyyli)-fenyyli)-2-aminotiatsoli : 125 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu 25 pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 2,61 g (7,5 mmol) 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)-2-metyyli-aminotiatsolihydrobromidia, 1,59 g (7,5 mmol) N-(1-naftyyli)piperatsiinia, 1,31 ml (7,5 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 1,59 g (15 mmol) natriumkarbonaattia, 30 5 mg natriumjodidia ja 50 ml metyyli-isobutyyliketonia.

Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 vuorokautta, jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin metyleenikloridiin ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 35 metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seosta, jolloin saa-tiin öljy. öljy otettiin etyyliasetaattiin, saostettiin 22 91 752 lisäämällä vetykloridilla kyllästettyä etyyliasetaattia ja sakka suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sp.

242-245 °C, 1,67 g (43 %).

5 Esimerkki 16 A. 4-(2-kloorietyyli)asetofenonin tosyylihydrat- soni 500 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 32 g 10 (176 mmol) 4-(2-kloorietyyli)asetofenonia, 32,7 g (176 mmol) tosyylihydratsidia ja 250 ml etanolia. Reak-tioseosta refluksoitiin 3 tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin. Kun tuotetta seisotettiin eetterissä, se kiteytyi, niin että saatiin kiinteä aine, sp. 122-125 °C, 15 20,3 g (33 %).

B. 4-(2-kloorietyyli)fenyyli-1,2,3-tiadiatsoli 100 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu typpisyötöllä, lisättiin 1,3 g (3,71 mmol) edellä saatua tosyylihydratsonia ja 3,0 ml (41,1 mmol) tionyyli-20 kloridia. Kun reaktioseosta seisotettiin huoneenlämmössä 1 tunti, muodostui kiteinen sakka, joka otettiin talteen heksaanin avulla, jolloin saatiin kiinteä aine, sp. 80-81 °C, 0,33 g (39 %). Reaktioseoksen loppuosa ; kromatografoitiin metyleenikloridin avulla, jolloin 25 saatiin vielä 0,33 g tuotetta.

C. 4-(4-(2-(4-(3-bentsotiatsolyyli)piperatsi-nyyli)etyyli)fenyyli)-1,2,3-tiadiatsoli 100 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 0,90 g 30 (4 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-1,2,3-tiadiatso- lia, 0,88 g (4 mmol) N-bentsoisotiatsolyylipiperatsii-nia, 0,84 g (8 mmol) natriumkarbonaattia, 1,39 ml (8 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 2 mg natrium-jodidia ja 40 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktio-35 seosta refluksoitiin 2,5 vuorokautta, jäähdytettiin, ·: suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kromato- .Iti 23 91 7 5 2 grafoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyli-asetaatti/metyylikloridi-seosta, jolloin saatiin öljy, joka otettiin metyleenikloridiin, ja saostettiin lisäämällä HClillä kyllästettyä eetteriä. Kiinteä aine 5 suodatettiin, pestiin eetterillä, kuivattiin typessä, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin valkea kiinteä aine, sp. 257-259 °C, 1,02 g (57,4 %).

Esimerkki 17 A. 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)-1,2,3-tia- 10 diatsoli 125 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 6,25 g (29,65 mmol) p-(4-klooributyyli)asetofenonia, 5,57 g (29,65 mmol) tosyylihydratsiinia ja 50 ml etanolia.

15 Reaktioseosta refluksoitiin 3,5 tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös otettiin 23,4 mliaan (326 mmol) tionyylikloridia ja sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kromato-grafoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina heksaani/ 20 metyleenikloridi-seosta, jolloin saatiin öljy, 6,1 g (81,5 %). NMR (CDC13): 1,84 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 7,3 ja 7,95 (m, 4H), 8,59 (s, 1H).

B. 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperat- ; sinyyli)butyyli)fenyyli)-1,2,3-tiadiatsoli 25 65 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 1,43 g (5,66 mmol) 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli-1,2,3-tiadiat-solia, 0,90 g (4,11 mmol) N-bentsoisotiatsolyylipiperat-siinia, 1,43 ml (8,22 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 30 0,87 g (8,22 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natrium- jodidia ja 30 ml metyyli-isobutyyliketöniä. Reaktioseosta refluksoitiin 24 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/mety-35 leenikloridi-seosta, jolloin saatiin öljy, joka otettiin etyyliasetaattiin ja saostettiin lisäämällä HClillä 24 91 752 kyllästettyä etyyliasetaattia. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,70 g (87,6 %) valkoista kiinteää ainetta, sp. 246-247 °C.

5 Esimerkki 18 A. 6-fluori-1-naftoehappo 1 litran pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 345 ml (3,68 mol) fluoribentseeniä ja 48 g (0,428 mol) furaa-10 nikarboksyylihappoa. Suspensiota sekoitettiin ja siihen lisättiin annoksittain 120 g (0,899 mmol) alumiiniklori-dia. Reaktioseosta sekoitettiin 95 °C:ssa 16 tuntia ja reaktio pysäytettiin kaatamalla seos jään, veden ja 1-normaalisen HCl:n seokseen. Sekoitettiin tunnin ajan, 15 sen jälkeen vesikerros dekantoitiin ja lisättiin bentsee-niä ja natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Sekoitettiin tunnin ajan, kerrokset erotettiin, vesikerros pestiin bentseenillä, tehtiin happameksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin 20 vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin, niin että saatiin kiinteä aine.

Tätä kiinteää ainetta trituroitiin isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 5,0 g (6,1 %) valkoista kiinteää ainet-ta, NMR (DMSO-dr): 7,0-8,0 (m, 5H) , 8,6 (m, 1H) .

» Ό 25 B. 6-fluori-1-aminonaftaleeni 125 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä, tiputussuppilolla ja typpisyötöllä, lisättiin 5,0 g (26,3 mmol) 6-fluori-1-naftoehappoa ja 50 ml asetonia. Suspensiota sekoitettiin ja siihen li-30 sättiin tipoittain 6,25 ml (28,9 mmol) difenyylifosfo-ryyliatsidia ja 4 ml (28,9 mmol) trietyyliamiinia. Reaktioseosta refluksoitiin 1 tunti, se kaadettiin vesi/ etyyliasetaatti-seokseen ja suodatettiin. Suodos pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatil-35 la ja haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin edelleen HCl:llä hydrokloridisuolan muodostamiseksi ja sen jälkeen „ 91752 vapautettiin natriumhydroksidilla vapaa emäs öljynä, 1,0 g (24 %).

C. 1-bentsyyli-4-(6-fluorinaftyyli)piperatsiini 125 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu 5 pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 1,0 g (6,21 iranol) 6-fluori-1-aminonaftaleenia, 1,8 g (7,76 mmol) N-bentsyyli-bis-(2-kloorietyyli)amiinia, 3,3 ml (19,2 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia ja 50 ml isopropanolia. Reaktioseosta refluksoitiin 24 tuntia, 10 jäähdytettiin ja haihdutettiin öljyksi, öljy otettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, öljy kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluent-tina metyleenikloridia, jolloin saatiin 1,5 g (75,5 %) 15 öljynä.

D. N-(1-(6-fluori)naftyyli)piperatsiini 125 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu typpisyötöllä, lisättiin 1,5 g (4,69 mmol) 1-bentsyyli-4-(6-fluorinaftyyli)piperatsiinia, 1,2 ml (31,3 mmol) 20 muurahaishappoa, 3,0 g 5-prosenttista palladium-hiili-katalyyttiä ja 50 ml etanolia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tuntia, katalyytti suodatettiin pois typessä ja liuotin haihdutettiin, öljyä (0,420 g, 39 %) käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

25 E. 4-(4-(2-(4-6-fluorinaft-1-yyli)piperatsi- nyyli)etyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli 100 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 500 mg (2,17 mmol) N-(1-(6-fluori)naftyyli)piperatsiinia, 30 700 mg (2,17 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2- aminotiatsolihydrobromidia, 460 mg (4,35 mmol) natrium-karbonaattia, 0,37 ml (2,17 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia ja 25 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktio-seosta refluksoitiin 24 tuntia, jäähdytettiin ja haih-35 dutettiin. Jäännös otettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatil- 26 91 752 la ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silika-geelillä käyttäen eluenttina metyylikloridi/etyyli-asetaatti-seosta. Tuotefraktiot yhdistettiin, liuotettiin metyleenikloridi/metanoli-seokseen, käsiteltiin 5 HCl:llä kyllästetyllä etyyliasetaatilla ja sakka otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. 220-225 °C, 297 mg (25,3 %). NMR (DMSO-d^) : 3,3-3,6 (m, 10H), 3,7-3,8 (m, 2H) , 7,2-8,3

C

(m, 11H), 11,6 (bs, 2H).

10 Esimerkki 19 4-(4-(2-(4-(6-fluorinaft-1-yyli)piperatsinyyli)-etyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni 100 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 750 mg 15 (3,27 mmol) N-(1 -(6-fluori)naftyyli)piperatsiinia, 1,05 g (3,27 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)tiat-sol-2-onihydrobromidia, 700 mg (6,52 mmol) natrium-karbonaattia, 0,60 ml (3,27 mmol) di-isopropyylietyyli-amiinia, 2 mg natriumjodidia ja 35 ml metyyli-isobutyy-20 liketonia. Reaktioseosta refluksoitiin 24 tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös otettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös : kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 25 metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seosta. Tuotefraktiot otettiin talteen, jolloin saatiin kiinteä aine, 281 mg (19 %), sp. 228-270 °C. NMR (DMSO-dg): 2,7-3,3 (m, 12H), 6,80 (s, 1H), 7,1-8,2 (10H), 11,8 (bs, 1H).

Esimerkki 20 30 4- (4-(2-(4-(6-kloorinaft-1-yyli)piperatsinyyli) - etyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli 100 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 440 mg (1,55 mmol) N-(1-(6-kloori)naftyyli)piperatsiinia (val-35 mistettu analogisesti esimerkissä 19D kuvatun fluori-yhdisteen valmistuksen kanssa), 500 mg (1,55 mmol) 27 9 1 7 5 2 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-aminotiatsolihydrobromi-dia, 500 mg (4,66 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg nat-riumjodidia ja 30 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktio-seosta refluksoitiin 24 tuntia, jäähdytettiin ja haih-5 dutettiin. Jäännös otettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin. Jäännös otettiin eetteri/mety-leenikloridi-seokseen ja saostettiin lisäämällä HCl-kaasua. Sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivat-10 tiin, jolloin saatiin kiinteä aine, 425 mg (42,5 %), sp. 210-215 °C. NMR (DMSO-dg): 3,0-4,0 (m, 12H), 7,2- 8,2 (m, 11H), 11,1 (bs, 2H).

Esimerkki 21 4- (4-(2-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyv-15 li)etyyli)tiatsol-2-oni 100 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 1,0 g (4,57 mmol) 3-piperatsinyylibentsoisotiatsolia, 1,46 g (4,57 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)tiatsol-2-20 onihydrobromidia, 970 mg (9,13 mmol) natriumkarbonaattia, 600 mg (4,57 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 2 mg natriumjodidia ja 35 ml netyvli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta refluksoitiin 24 tuntia, jäähdytettiin ja ; haihdutettiin. Jäännös otettiin etyyliasetaattiin, pes- 25 tiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin si-likageelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridii/ etyyliasetaatti-seosta. Tuotefraktiot liuotettiin mety-leenikloridi/etyyliasetaatti-seokseen ja saostettiin 30 HCl-kaasulla. Sakka suodatettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, sp. 190 °C, 455 mg (21,9 %).

Esimerkki 22 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyyli)- butyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli 35 100 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 1,22 g 28 91752 (3,52 mmol) 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)-2-amino-tiatsolia, 0,90 g (3,52 mmol) 3-piperatsinyylibentsoiso-tiatsolia, 1,84 ml (10,57 mmol) di-isopropyylietyyli-amiinia, 0,75 g (7,04 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg 5 natriumjodidia ja 35 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reak-tioseosta refluksoitiin 6 vuorokautta, jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seosta ja tuotefraktiot liuotettiin metyleenikloridi/ 10 metanoli-seokseen ja saostettiin lisäämällä HCl:llä kyllästettyä metyleenikloridia. Sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin kiinteä aine, 242 mg (13 %), sp. 258-261 °C. NMR (DMSO-dg): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,7 (5, 2H), 3,2-3,6 (m, 8H), 4,1 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 15 7,3-8,2 (m, 8H).

Esimerkki 23 4-(4-(2-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinvyli)-etyyli)fenyyli-2-metyylitiätsoli 100 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu 20 pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 0,95 g (4,34 mmol) 3-piperatsinyylibentsoisotiatsolia, 1,38 g (4,34 mmol) 4-(4-(2-kloorietyvli)fenyyli)tiatsol-2-onihydrobromidia, 1,51 ml (8,68 mmol) di-isopropyyli-: etyyliamiinia, 0,92 g (8,68 mmol) natriumkarbonaattia, 25 2 mg natriumjodidia ja 40 ml metyyli-isobutyyliketonia.

Reaktioseosta refluksoitiin 6 vuorokautta, jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridi/etyyliasetaat-ti-seosta ja tuotefraktiot otettiin eetteri/metyleeniklo-30 ridi-seokseen ja saostettiin lisäämällä HCl:llä kyllästettyä eetteriä. Sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin kiinteä aine, sp. 135-140 °C, 1,09 g (51 %) , NMR (DMSO-dg): 2,74 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 10H), 4,1 (d, 2H) , 7,3-8,2 (m, 9H) .

29 9 1 7 5 2

Esimerkki 24 4-(4-(2-(4-(naft-1-yyli)piperatsinyyli)etyyli)-fenyyli)-1,2,3-tiadiatsoli 100 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu 5 pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 0,64 g (2,83 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-1,2,3-tia-diatsolia, 0,60 g (2,83 mmol) N-(1-naftyyli)piperatsii-nia, 0,49 ml (2,83 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 0,60 g (5,66 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natrium-10 jodidia ja 20 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktio-seosta refluksoitiin 4 vuorokautta, jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös otettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin si-15 likageelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridi/etyyli-asetaatti-seosta ja tuotefraktiot liuotettiin etyyliasetaattiin ja saostettiin HCl:llä kyllästetyllä etyyliasetaatilla. Sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin kiinteä aine, 0,62 g (50 %), sp. 286-289 °C.

20 NMR (DMSO-d,. ja TFA) : 3,6 (m, 2H) , 3,9 (m, 2H) , 4,4-4,7 b (m, 8H), 7,5-8,2 (m, 11H), 9,42 (s, 1H).

Esimerkki 25 4-(4-(4-(4-(3-syaanipyridin-2-yyli)piperatsinyy-li)butyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli 25 100 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja tvppisyötöllä, lisättiin 2,37 g (6,81 mmol) 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)-2-aminotiat-solihydrobromidia, 1,28 g (6,81 mmol) 3-syaani-2-pipe-ratsinyylipyridiinia, 2,38 ml (13,6 mmol) di-isopropyy-30 lietyyliamiinia, 1,44 g (13,6 mmol) natriumkarbonaattia, • · 2 mg natriumjodidia ja 40 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta refluksoitiin 4 vuorokautta, jäähdytettiin * ja haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin etyyliasetaa tilla ja saatu kiinteä aine kromatografoitiin silika-35 geelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridi/etyyli-asetaatti-seosta. Tuotefraktiot liuotettiin etyyliase- 30 91 7 b2 taattiin, saostettiin HCltllä kyllästetyllä etyyliasetaatilla ja sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin kiinteä aine, 1,84 g (55 %), sp. 155-162 °C.

NMR (DMSO-dg): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,1-4,4 5 (m, 10H), 7,34 (s, 1H), 7,1-8,5 (m, 7H), 11,3 (bs, 2H). Esimerkki 26 A. 4-klooributyyliasetofenoni 250 ml:n pyöröpohjakolviin lisättiin 5,0 g (29,65 mmol) 4-kloorifenyylibutaania ja 10 ml 1,2-di-10 kloorietaania. Liuokseen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 4,35 g (32,62 mmol) alumiinikloridia ja 4.22 ml (59,31 mmol) asetyvlikloridia 50 mltssa 1,2-dikloorietaania. Liuos kehitti HCl:ää, kun sitä sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Sen jälkeen se kaadet- 15 tiin veteen, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin 1-normaalisella HCltllä, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, 6,7 g (> 100 %).

NMR (CDC13): 1,76 (m, 4H), 2,54 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 20 3,50 (m, 2H), 7,2 ja 7,85 (m, 4H). IR (cm sekoitta maton): 1678 (C=0).

B. 4-(4-klooributyyli)fenyyli-2-metyylitiatsoli-hydrobromidi : Edellä saatu öljy lisättiin 100 ml:n pyöröpohja- 25 kolviin, joka oli varustettu typpisyötöllä, samalla kun siihen lisättiin myös 15 ml etikkahappoa. Bromia (1,53 ml, 29,65 mmol) lisättiin tipoittain ja liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 15 minuuttia (väri häviää noin 7 minuutissa) . Liuos otettiin varovaisesti etyyliasetaattiin, 30 pestiin vedellä, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, 8,9 g (noin 100 %:n saanto).

öljy liuotettiin 70 mitään asetonia, lisättiin 2.23 g (29,65 mmol) tioasetamidia ja refluksoitiin 15 35 tunita. Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin 10 ml tn ·· tilavuuteen sakan aikaansaamiseksi. Suodattamisen jälkeen

» 917 X

sakka pestiin 10 ml :11a asetonia, sen jälkeen pestiin perusteellisesti eetterillä ja kuivattiin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi, sp. 128-129 °C, 6,8 g (66,2 %).

C. 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsi-5 nyyli)butyyli)fenyyli)-2-metyylitiatsoli 100 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 1,43 g (4,11 mmol) 4-(4-klooributyyli)fenyyli)-2-metyylitiatso-lihydroborimidia, 0,90 g (4,11 mmol) N-bentsoisotiatsolyy-10 lipiperatsiinia, 0,72 g (4,11 mmol) di-isopropyylietvyli-amiinia, 0,87 g (8,22 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 40 ml metyvli-isobutyyliketonia. Reak-tioseosta refluksoitiin 31 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 15 silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/metylee-nikloridi-seosta, jolloin saatiin öljy, joka otettiin me-tyleenikloridiin ja saostettiin lisäämällä HClrllä kyllästettyä eetteriä. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin eetterillä, kuivattiin lyhytaikaisesti, sitten pestiin 20 mahdollisimman pienellä määrällä asetonia ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. 207-212 °C, 1,87 g (87,2 %) . NMR (DMSO-d,): 1,6-1,8 (m, 4H) , 2,64 b (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0 (d, 2H) , 7,2-8,1 (m, 8H) , 7,85 (s, 1 H) .

25 Esimerkki 27 A. 4- (4-(4-klooributyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni 500 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu typpisyötöllä, lisättiin 18 g (60 mmol) bromimetyyli-(p-klooributyyli)fenyyliketonia, 7,56 g (60 mmol) kalium-30 tiosyanaattia ja 150 ml asetonia. Saadusta reaktioseok-sesta erottui nopeasti valkoinen sakka, kun sitä sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Sen jälkeen se suodatettiin ja suodos haihdutettiin öljyksi, öljy otettiin 100 ml:aan kiehuvaa etanolia ja lisättiin hyvin hitaasti 35 50 ml 1-normaalista HClrää, liuoksen säilyttämiseksi 1,5 tunnin aikana. Sitten lisättiin 1 ml väkevää rikki- 32 91752 happoa ja reaktioseosta refluksoitiin 24 tuntia. Reaktio-seos jäähdytettiin ja dekantoitiin pois pieni määrä mustaa öljyä 1,2 litraan vettä. Vesiseosta sekoitettiin 20 minuuttia, sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja heksaa-5 nilla ja kuivattiin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi, sp. 111-117 °C, 11,89 g (74,9 %). NMR (CDC13): 1,79 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,23 (d, 1H); 7,2-7,4 (m, 4H).

B. 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperat-sinyyli)butyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni 10 125 ml:n pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä ja typpisyötöllä, lisättiin 1,10 g (4,11 mmol) 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)tiatsol-2-onia, 0,90 g (4,11 mmol) N-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsii-nia, 0,87 g (8,22 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg nat-15 riumjodidia ja 40 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktio-seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 44 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia ja tuotefraktiot otettiin talteen ja haih-20 dutettiin. Jäännös otettiin metyleenikloridi/metanoli- seokseen, lisättiin HClrllä kyllästetty eetteriä ja haihdutettiin. Saatua kiinteää ainetta trituroitiin asetonilla, jolloin saatiin 1,10 g (55 %) valkoista kiinteää ainetta, sp. 140-145 °C. NMR (DMSO-dg): 1,6-1,8 (m, 4H), 25 2,62 (t, 2H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0-4,1 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,2-8,1 (m, 8H).

i

Claims

91752 33

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 R Ar_N^ \_y U) 10 jossa Ar on fenyyli, 3-trifluorimetyylifenyyli, 3-syaa-nipyridyyli, naftyyli, bentsotiatsoli, bentsoisotiatsoli 15 tai kinolyyli, jolloin naftyyli, bentsotiatsoli, bentsoisotiatsoli tai kinolyyli on mahdollisesti substituoitu fluorilla tai kloorilla, joka substituentti on naftyylin tai bentsoheterosyklisen renkaan ollessa kysymyksessä liittyneenä renkaaseen, joka ei ole liittynyt piperatsi-20 nyyliryhmään; n on 2, 3 tai 4; R on vety tai C^^-alkyyli; ja Z-Y on C-H, C-OH, C-SH, C-NH2, C-C^g-alkyyli, C-C^_2-alkyyliamino tai N, tai sen farmaseuttisesti hy-25 väksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että piperatsiini, jolla on kaava Ar-N NH (II) 30 \-/ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R

35 V\ Hal(CH2)n-^ J-J2-Y (III) 91752 34 joissa kaavoissa Hai on fluori, kloori, bromi tai jodi ja Ar, R, X ja Z-Y ovat edellä määritellyt.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 2 ja R on vety.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ar on naftyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z-Y on C-NH2.

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että Ar on bentsoisotiatsolyyli. i 91752 35