JPS6293272A - ピペラジン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規ピペラジン誘導体及びその製法に関する。

（発明の目的） 本発明の目的は優れた強心作用を有する新規ピペラジン
誘導体、該ピペラジン誘導体の製法及びその合成中間体
を提供しようとするものである。

（発明の構成及び効果） 本発明の新規ピペラジン誘導体は次の一般式で示される
。

（但し　Ｒ１はハロゲン置換又は非置換フェニル基。

Ａｌｋは低級アルキレン基　ｔ２ｚ及びＲ３は同−又は
異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アルカノイ
ル基、Ｚは酸素原子又は硫黄原子、ｎは１又は２を表す
。） 本発明の目的化合物（１）及びその塩は作用持続性を有
する優れた強心作用を示し、うっ血性心疾患の治療・予
防に有用である。このため化合物（１）はうっ血性心疾
患の各種症状７例えば、うっ血性心不全による浮腫、腹
水、静脈圧・右肩圧上昇；呼吸困難、チアノーゼ、低酸
素症などを治療、予防及び／又は改善するために用いる
ことができる。例えば、検体を犬に静脈内投与して強心
作用を調べたところ１本発明のく±）−Ｎ−メチル−２
−（２−（２−（４−（３−フルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）エチルオキシ〕フェニル〕ピロリジン
−１−カルボチオアミド（シュウ酸塩）は投与量０．　
０３Ｉｌｌｒ／ｋｇで左心室収縮能を３９％増加させる
ことができ、またその作用は約４０分間持続する。また
モルモット摘出心臓を用いランゲンドルフ法で強心作用
を調べたところ１本発明のく±）−Ｎ−メチル−２−Ｃ
２−＜２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチ
ルオキシ）フェニル〕ピロリジンー１−カルボチオアミ
ド（シュウ酸塩）は投与量１０４で心筋収縮力を増加さ
せることができる。さらに９本発明の目的化合物（１）
及びその塩は実質上アドレナリンβ−受容体刺激作用を
示さず、従って９選択的に心筋を活性化すると共に副作
用（例えば、心拍数への影響）が少ないという特徴を有
する。

本発明の目的化合物の例としては一般式（１）において
　Ｒ１がフェニル基又はハロゲン原子（例えば、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子）で置換されたフェニル基で
あり、　Ａｌｋが低級アルキレン基（例えば、メチレン
基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基）
であり　ＲＺ及びＲ３が同−又は異なって水素原子、低
級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基）又は低級アルカノイル基（例えば、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基）であり、−Ｚが
酸素原子又は硫黄原子であり、ｎが１又は２であるもの
を挙げることができる。

より好ましい化合物としては一般式（Ｔ）において　Ｒ
１がフェニル基又はフルオロフェニル基であり、八ｌｋ
がエチレン基又はトリメチレン基であり　Ｒ２及びＲ３
が同−又は異なって水素原子、メチル基又はアセチル基
であり、Ｚが酸素原子又は硫黄原子であり、ｎが１又は
２であるものを挙げることができる。

本発明の目的化合物（１）はピロリジン環又はピペリジ
ン環の２位に不斉炭素原子を有するため、２種の光学異
性体が存在しうるが１本発明はこれら光学異性体及びそ
の混合物をいずれも包含するものである。

本発明によれば、目的化合物（１）は （Ａ）　　一般式 （但し、　ｌ？’、　Ａｌｋ及びｎは前記と同一意味を
有する。）で示されるピペラジン化合物又はその塩と一
般式％式％） （但し　Ｒ４は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
カノイル基　ＸＩは反応性残基を表し　ｐｇ、　Ｒ３及
びＺは前記と同一意味ををする。） で示される化合物又はその塩とを反応させるか。

（Ｂ）　　一般式 （但し、　Ｉ？”、　Ｒ’、　　Ｚ及びｎは前記と同一
意味を有する。） で示されるフェノール化合物又はその塩と一般式（但し
５．Ｘ２は反応性残基を表し　Ｒ１及びＡｌｋは前記と
同一意味を有する。） で示されるピペラジン化合物又はその塩とを反応させる
か、或いは （Ｃ）　　一般式 （但し　ｙ、３は反応性残基を表し、　Ｒ”、　Ｒ”、
　Ａｌｋ、　Ｚ及びｎは前記と同一意味を有する。） で示されるアルキルフェニルエーテル化合物又はその塩
と一般式 （但し　Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
ピペラジン化合物又はその塩を反応させることにより製
することができる。

原料化合物（［１）、　　（１−ａ）、　　（ＩＶ）、
　　（Ｖ）。

（Ｖｌ）及び（■）はｔｉ離のままでも１　またその塩
としても使用することができる。例えば、化合物（■）
、（Ｖ）及び（■）の塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、硝酸塩など通常の酸付加塩を好適に使用する
ことができ、また化合物（ｒＶ）及び（■）の塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、
有機アミン塩等を好適に使用することができる。また、
化合物（ＩＴＩ−ａ）　　（Ｒ’＝　Ｉｆ）の塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩を
用いることができる。更に、原料化合物（ＩＩＩ−ｂ）
、　　（Ｖ）及び（Ｖｌ）　（７）反応性残Ｗ　（Ｘ’
ｙ、Ｚ及び１３’＞　としては３例えば、塩素原子、臭
素原子の如キハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ
基の如き置換又は非置換フェニルスルホニルオキシ基、
メタンスルホニルオキシ基の如き低級アルキルスルホニ
ルオキシ基などが挙げられる。

ピペラジン化合物（Ｉｆ）又はその塩と化合物（■−ａ
）又はその塩との反応は適当な溶媒中で実施することが
できる。溶媒としては２例えば、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル
などを用いるのが好ましい。本反応は約２５〜１００℃
、特に約６０〜８０℃で実施するのが好適である。また
化合物（Ｉｆｆ−ａ）においてＲ４が水素原子である場
合、該化合物の塩とピペラジン化合物（■）又はその塩
との反応は適当な溶媒中、酸の存在下に実施することも
できる。酸としては９例えば酢酸、塩酸、硫酸などを好
適に使用することができ、溶媒としては１例えば水、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノー
ル。

プロパツール又はこれらの混合溶媒を用いるのが好まし
い。本反応は約Ｏ〜６０°Ｃ１特に１０〜２５°Ｃで実
施するのが好ましい。

一方、ピペラジン化合物（ＩＩ）又はその塩と化合物（
ｍ−ｂ）との反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下又は
非存在下に実施するこ七ができる。脱酸剤としては１例
えば、水酸化アルカリ金属（例えば。

水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、炭酸アルカリ金
属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、炭酸水
素アルカリ金属（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム）の如き無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルア
ミンの如き有機塩基などをいずれも好適に用いることが
できる。溶媒としては。

例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、
ジメチルホルムアミドなどを使用することができ２反応
は約０〜８０℃、特に約２５〜６０℃で実施するのが好
ましい。

またフェノール化合物（ｒＶ）又はその塩とピペラジン
化合物（Ｖ）又はその塩との反応及びアルキルフェニル
エーテル化合物（Ｖｌ）又はその塩とピペラジン化合物
（■）又はその塩との反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存
在下又は非存在下に実施することができる。脱酸剤とし
ては化合物（ｎ）と化合物（ＩＩＩ−ｂ）との反応に用
いられる脱酸剤をいずれも用いることができ、溶媒とし
てはジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール。

エタノールなどが好ましい。反応は約６０〜８０°Ｃで
実施するのが好適である。

上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行するため、原
料化合物（Ｉｆ）、　　（ＩＶ）又は（ＶＩ）として光
学活性体を用いれば目的化合物（１）が光学活性体とし
て得られる。

本発明の原料化合物（ｎ）、　　（ｒＶ）及び（Ｖｌ）
はいずれも新規化合物であり９例えば、ピペラジン化合
物（ｆｆ）は一般式 （但し　Ｒ１及びＡｌｋは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物又はその塩（例えば、塩酸塩、硝酸塩
、硫酸塩）を適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノ
ール、ジオキサン）中、触媒（例えば、ラネーニッケル
、パラジウム−炭素）の存在下、還元閉環反応に付して
一般式 （但し　Ｒ１及びＡｌｋは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とし、該化合物を適当な溶媒（例えば
、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン）中、還
元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム）の存在下又は適当な溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール）中、触媒（例えば、白金）の存
在下で還元するか、或いは弐で示される化合物又はその
塩（例えば、臭化水素酸塩）と一般式 ％式％（） （但し　Ｒ５は保護基　Ｃは反応性残基を表す。）で示
される化合物とを適当な溶媒（例えば、酢酸エチル、ク
ロロホルム）中、塩基（例えば、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウムの如き無機塩基、トリエ
チルアミン、ピリジンの如き有機塩基）の存在下で反応
させて一般式 （但し　Ｒ５は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物を製し、該化合物又はその塩と化合物（Ｖ）又は
その塩とを化合物（ＩＶ）と化合物（■）との反応と同
様の条件下に反応させて一般式（但し、　Ｒ’、　Ａｌ
ｋ及びＲ５は前記と同一意味を有する。）で示される化
合物を製し、該化合物を臭化水素−酢酸で処理するか又
は適当な溶媒（例えば、低級アルカノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン）中。

パラジウム−炭素で接触還元して保護基（Ｒ’）を除去
することにより製することができる。

また、フェノール化合物（ｒＶ）は一般式（但し、ｎは
前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその
塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩）
と化合物（ＩＩＩ−ａ）又は化合物（ＩＩＩ−ｂ）とを
化合物（ＩＩ）と化合物（Ｉｌｌ−ａ）又は化合物（Ｉ
ＩＩ−ｂ）との反応と同様の条件下に反応させることに
より製することができ、さらにアルキルフェニルエーテ
ル化合物（Ｖｌ）は化合物（ＴＶ）又はその塩（例えば
、ナトリウム塩、カリウム塩、有機アミン塩）と一般式 ％式％（） （但し　ｘ４は反応性残基を表し、　Ａｌｋ及びＸ″Ｌ
＠Ｌ＠前記意味を有する。） で示される化合物とを化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）と
の反応と同様の条件下に反応させることにより製するこ
とができる。

本発明の目的化合物（１）は遊離のまま及び塩のいずれ
の形ででも医薬として用いることができる。

化合物（Ｉ）の薬理的に許容しうる塩としては１例えば
、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩な
どの無機酸付加塩、酢酸塩、シュウ酸塩。

フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、
乳酸塩、グルクロン酸塩、スルファミン酸塩。

ピルビン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩。

メタンスルホン酸塩などの有機酸付加塩、ナトリウム塩
、カリウム塩などのアルカリ金属塩が挙げられる。これ
ら塩は、遊離の化合物（Ｉ）を常法により酸又はアルカ
リ試薬で処理して容易に得ることができる。

本発明の目的化合物（１）又はその塩は経口的にも非経
口的にも投与することができる。しかしながら、化合物
（１）又はその塩は経口投与によっても優れた強心作用
を示すため、とくに経口投与で用いるのが好ましい。本
発明の目的化合物Ｎ）又はその塩は通常の製剤１例えば
１錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の如き固形製剤、液
剤のいずれの剤型として用いることもできるが、固形剤
とする場合その賦形剤としては炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム、とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉、ショ
塘、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムな
どを適宜用いることができる。また液剤とする場合は、
例えば、水性若しくは油性懸濁液、溶液５　シロ・７プ
、エリキシルの剤型などとして使用することができる。

また非経口投与による場合２本発明の目的化合物（Ｉ）
又はその塩は９例えば、注射剤、坐剤として使用するこ
とができる。注射剤は溶液、けん濁液として使用するこ
とができ１　その製剤化に際しては蒸溜水、精油（例え
ば、ピーナツツ油、とうもろこし油）、疎水性溶媒（例
えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール、ラノリン、ココナツツ油）などを適宜用いること
ができる。更に上記製剤は滅菌されてもよく、また他の
添加剤１例えば保存剤、安定化剤などを含むものであっ
てもよい。

本発明の目的化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる
塩の投与量は、投与方法、患者の年齢１体重、状態及び
疾患の種類によっても異なるが２通常。

１日当たり約０．００３〜３０■／ｋｇ、特に０．０１
〜２０ｔｒｗ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

尚９本明細書において「低級アルキル基」、「低級アル
キレン基」及び「低級アルカノイル基」とはそれぞれ炭
素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキレン基
及び炭素数２〜４のアルカノイル基を表す。

実験例　１ （方法） 雄性雑種犬（体重：１０〜２０に＋ｒ）をベンドパルビ
タール・ナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）で
麻酔し１人工呼吸下で左第四肋間を切開した。左心内圧
を圧トランスデユーサ−により測定し、左心内圧最大変
化率を求めた。検体は体重１　ｋｇ当たり０、０３ｍｇ
を５％グルコース溶液に溶解して静脈内投与した。検体
の強心作用は左心内圧最大変化率の増加率として求めた
。

（結果） 結果は下記第１表の通りである。

第　　　１　　　表 注：上記化合物はすべてラセミ体であり、シュウ酸塩と
して投与した。

実験例　２ （方法） 雄性モルモット（体重：約２８Ｍ）の摘出心臓を２％の
家兎脱線維血を含むロックリンガ−液（３０℃）を潅流
液として用い、ランゲンドルフ法で潅流した。心収縮力
をトランスデユーサ−により測定した。検体は生理食塩
水に溶解し、大動脈カニユーレ内に投与した。検体の強
心作用はモルモット摘出心臓の心収縮を増加させるに必
要な最小用量として求めた。

（結果） 結果は下記第２表の通りである。

第　　　２　　　表 実施例　ｌ （土）−２−（２−＋２−（４−フェニルピペラジン−
１−イル）エチルオキシ）フェニルピペラジン１．５３
のテトラヒドロフラン２０Ｊ？容液にメチルイソシアネ
ート０．２！ｌのテトラヒドロフランｓｒｒ＆溶液を加
え、室温にて２時間攪拌する。反応液より溶媒を減圧留
去し、残香を酢酸エチル及びヘキサンの混液から再結晶
することにより、　（±）−Ｎ−メチル−２−（２−（
２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチルオキ
シ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキサミド１、Ｉ
ＩＦを得る。収率：６５．４％ 門、ｐ、１５１．５〜１５４℃ シュウ酸塩 Ｍ、９．１６５〜１６８℃（分解）（メタノール−アセ
トン−エーテルより再結晶） 実施例２〜５ 対応原料化合物を前記（Ａ）法に従い実施例１と同様に
処理することにより、下記化合物を得る。

実施例　６ （±）＝２−　（２−（２−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）エチルオキシ）フェニル〕ピロリジン１．
５３ｉ　メチルイソチオシアネート０．３７．９及びエ
タノール３０−の混合物を１゜５時間還流する。反応液
より溶媒を減圧留去し。

残香をシリカゲルクロマトグラフィー〔溶媒；クロロホ
ルム−メタノール（９：　１）　）で精製後。

酢酸エチル及びヘキサンの混液から再結晶することによ
り、　（±）−Ｎ−メチル−２−Ｃ２−［２−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）エチルオキシ）フェニル
〕ピロリジンー１−カルボチオアミド１．１．！ｉ＋を
得る。　収率：５９．５％Ｍ、　ｐ、　１００〜１０３
℃ シュウ酸塩： Ｍ、ｐ、１６３〜１６８℃　（分解）（メタノールより
再結晶） 実施例　７ （±）−２−（２−＋３−　（４−フェニルピペラジン
−１−イル）プロピルオキシ）フェニル〕ピロリジンを
実施例６と同様に処理することにより、　（±）−Ｎ−
メチル−２−（２−（３−（４−フェニルピペラジン−
１−イル）プロピルオキシ）フェニル〕ピロリジンー１
−カルボチオアミドを得る。　収率ニア７．８％ ｈ、ｐ、ｉ３ｔ〜１３３℃　（酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶） シュウ酸塩； 門、ｐ、１１７〜１２１℃（メタノール−エーテルより
再結晶） 実施例　８ （±）−２−（２−（２−（４−フェニルピペラジン−
１−イル）エチルオキシ）フェニル〕ピロリジン２３．
エタノール２０−１水１〇−及び酢酸２−の混合物にナ
トリウムシアネート０．８２ｇを加え、室温で２．５時
間攪拌する。反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去
し、残香を酢酸エチル及びヘキサンの混液から再結晶す
ることにより、　（±）−’２−　（２−（２−（−４
−フェニルピペラジン−１−イル）エチルオキシ）フェ
ニル〕ピロリジンー１−力ルポキサミド１゜６９３を得
る。収率ニア５．３％ 台、ｐ、１２２〜１２４℃ シュウ酸塩・１／３水和物； Ｍ、９．１３６〜１３８℃（分解）　（アセトンより再
結晶） 実施例　９ （±）−Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）
ピロリジン−１−カルボチオアミド０゜６４５．１−（
２−クロロエチル）　−４−（３−フルオロフェニル）
ピペラジン・塩酸塩０．７６Ｊ、炭酸カリウム０．３７
Ｌ　　ヨウ化ナトリウム０．４．０５ｇ及びジメチルホ
ルムアミド１０−の混合物を９０℃で１０時間加熱する
。さらに１−（２−クロロエチル）　−４−（３−フル
オロフェニル）ピペラジン・塩酸塩０．３８ｇを加えて
９０℃に８時間加熱する。反応液から溶媒を減圧留去し
、残香を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥後溶媒を留去
する。残香をシリカゲルクロマトグラフィー〔ン容媒；
クロロホルムーアセトン（５：１）〕で精製後、酢酸エ
チル及びヘキサンの混液から再結晶することにより、　
（±）−Ｎ−メチル−２−［２−Ｃ２−（４−（３−フ
ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチルオキシ
〕フェニル〕ピロリジン−１−カルボチオアミドを得る
。

Ｍ、ｐ、９４〜９９“Ｃ シュウ酸塩； 門、　ｐ、　１４９〜１５２℃（分解）　（アセトンよ
り再結晶） 実施例　１０ （±）　−２−Ｃ２−＋２−　（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）エチルオキシ）フェニル〕ピロリジン２
３．炭酸カリウム１．１８．９．　　ジメチルホルムア
ミド３〇−及びジメチルカルバモイルクロリド０．９２
ｇの混合物を５０℃にて５時間撹拌する。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶
媒を留去し、残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー〔溶媒；クロロホルム−メタノール（９：　１）　）
で精製スることにより、　（±）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−
２−（２−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル
）エチルオキシ）フェニル〕ピロリジンーＩ−力ルポキ
サミド２．０６ｙを油状物として得る。

収率：８５．６％ シュウ酸塩； 門、ｐ、１５６〜１５８℃（分解）　（アセトンより再
結晶ン 実施例　１１ （±）−Ｎ−メチル−２−（２−（２−り四ロエチルオ
キシ）フェニル）ピペリジン−１−力ルポキサミド１．
２６Ｌ　　１−フェニルピペラジン０．７６ｉ　　）リ
エチルアミン０．４７５．　　ヨウ化ナトリウム０．６
４．９及びジメチルスルホキシド１５ＴＩ＆の混合物を
９０℃に２０時間加熱する。

反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後溶媒を留去し、残香をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）で精製し、酢酸エ
チル及びエーテルの混液がら再結晶することにより、　
（±）−Ｎ−メチル−２−Ｃ２−（２−（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）フェニルコピペ
リジン−１−カルボキサミド０．６２Ｊを得る。

本島の物性値は実施例５の目的物の物性値に一致した。

〔原料化合物の合成〕

製造例　１ （１）２−　Ｃ２−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）エチルオキシ〕ベンズアルデヒド１５Ｊ２モルホリ
ン１２０＆、ｐ−）ルエンスルホン酸（水和物）１０．
１．Ｆ及びテトラヒドロフラン５０−の混合物を８０°
Ｃに１．５時間加熱する。

次いでシアン化カリウム４．７３の水５０ｎｆ）溶液を
加え、１００°Ｃに１．５時間加熱する。冷後反応液を
酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去
し、残香を酢酸エチル及びヘキサンの混液から再結晶す
ることにより、　（±）−２−（２−（２−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）エチルオキシ〕フェニル〕
−２−モルホリノアセトニトリル１８．３！ｉを得る。

パ、ｐ、　１０８〜１１０℃ （２）上記（１）の生成物３５ｇのテトラヒドロフラン
２００Ｊ溶液に水酸化カリウムの３０％メタノール溶液
ｌ−を加える。更にアクリロニトリル６．８５ｙのテト
ラヒドロフラン５〇−溶液を２時間要して滴下し、室温
にて３時間攪拌する。反応液より溶媒を減圧留去し、残
香に酢酸エチルを加えて溶解し、水洗、乾燥後溶媒を留
去し。

残香に酢酸１００．、Ｉｌｌ、テトラヒドロフラン２０
〇−及び水５０−を加えて５日間室温放置する。溶媒を
減圧留去し、残香を１０％炭酸カリウム水溶液でアルカ
リ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥後溶媒を留去し、残香をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；ベンゼンー酢酸エチル（１：　１）
　）で精製し、酢酸エチル及びヘキサンの混液から再結
晶することにより、４−　（２−（２−（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）フェニルクー４
−オキソブタンニトリル２２．６＆を得る。

Ｌｐ、　９８〜１００℃ （３）上記（２）の生成物１０Ｓ、エタノール４０〇−
及びラネーニッケル４０−の混合物を常温常圧にて接触
還元処理する。反応液より触媒をろ去後、ろ液より溶媒
を留去する。残金をテトラヒドロフラン１００−に溶解
し、水素化アルミニウムリチウム２３のテトラヒドロフ
ラン２〇−懸濁液に滴下する。混合物を１．５時間還流
後、水冷上含水エーテルを加えて分解し、無機物をろ去
する。乾燥後溶媒を留去し、残金をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔ン容媒；クロロホルムーメタノール
−トリエチルアミン（２３：１：１）〕で精製すること
により、　（±）−２−（２−＋２−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）エチルオキシ）フェニルピペラジ
ン７．９３＃を油状物として得る。

ＩＲν“　（ａｍ−’）：３３ｏｏ、１５９０Ｍａｓｓ
（ｍ／ｅ）：３５１　　（Ｍ’）製造例　２及び３ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより
、下記化合物を得る。

■ 第　　　４　　　表 注；上記化合物は共にラセミ体である。

製造例　４ ２−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン・臭化水素
酸塩３．８Ｍを５％水酸化ナトリウム水溶液４０−に加
え、さらにベンジルオキシカルボニルクロリド３．８７
ｇを氷冷下滴加し、同温にて１時間撹拌する。反応液を
室温まで加温し。

１０％水酸化す）　ＩＪウム水溶液２０−を加えて更に
１時間攪拌する。反応液をエーテルで洗浄後。

水層を１０％塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗乾燥後、溶媒を留去することにより、残金３
．９６＃を得る。該残金に１−（２−クロロエチル）−
４−フェニルピペラジン・塩酸塩３．３０．９．炭酸カ
リウム３．５ｇ、　　ヨウ化ナトリウム０．５ｇ及びジ
メチルホルムアミド６０−を加え、アルゴン雰囲気下９
．０℃にて１０時間加熱する。反応液に１−（２−クロ
ロエチル）−４−フェニルピペラジン・塩酸塩１．５３
を加え、９０°Ｃにて更に５時間加熱する。反応液から
溶媒を減圧留去し、残金を酢酸エチルに溶解する。

該溶液を水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥
後溶媒を留去することにより油状物１．７１３を得る。

核油状物に塩化メチレン１０ｍ＆を加えて溶解し、該溶
液に２５％臭化水素−酢酸２−を加え、室温にて１時間
攪拌する。反応液より溶媒を減圧留去し、残金をエーテ
ル洗浄後１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性と
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒
を留去し、残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＣＲ媒：クロロホルム−エタノール（１０：　１）〕で
精製することにより、２−（２−（２−（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）エチルオキシ）フェニルピペラ
ジン０．６３．９を油状物として得る。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　：　３６５　　（Ｍ”）製造例　
５ ２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン・塩酸塩１．
５３．９及び４７％臭化水素酸１０−の混合物を１２０
℃で４時間加熱する。反応液より溶媒を減圧留去し、残
香に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥後溶媒を留去し
、残香にエタノール２５−を加えて溶解し、メチルイソ
チオシアネート０．７ｇを加えて２時間還流する。反応
液より溶媒を留去し、残香をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔溶媒；クロロホルム−エタノール（４０：　１）
　）で精製し、メタノール及びエーテルの混液から再結
晶することにより、Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロキシ
フェニル）ピロリジン−ｌ−カルボチオアミド０．６９
１１を得る。

門、ｐ、　　２ｏｏ〜２０２℃ 製造例　６ （１）２−　（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン・
臭化水素酸塩３．３０ｇ、）リエチルアミン２．０ｇ、
メチルイソシアネート０．８８ｇ及びテトラヒドロフラ
ン３５ｍ１の混合物を室温で１８時間攪拌する。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後溶媒を留去し、残香をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー〔溶媒；酢酸エチル：ヘキサン（１
：１）〕で精製し、酢酸エチル及びヘキサンの混液から
再結晶することにより、Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロ
キシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド１．８
２ｇを得る。

（２）Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）ピ
ペリジン−１−カルボキサミド１．７４ｇ＋　　１−ト
ルエンスルホニルオキシ−２−クロロエタン１．９２ｇ
、炭酸カリウム１．２３ｇ及びジメチルホルムアミド５
０１の混合物を室温で３日間攪拌する。反応液に酢酸エ
チルを加え、水洗乾燥後溶媒を留去し、残香をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー〔溶媒；酢酸エチル−ヘキ
サン（３：　２）　）で精製し、酢酸エチル及びヘキサ
ンの混液から再結晶することにより、Ｎ−メチル−２−
（２−（２−クロロエチルオキシ）フェニル）　ピペリ
ジン−１−カルボキサミド１．３１ｇを得る。収率：５
９．７％ Ｌｐ、　１　３８〜１４０℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１はハロゲン置換又は非置換フェニル基、
   Ａｌｋは低級アルキレン基、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又
   は異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アルカノ
   イル基、Ｚは酸素原子又は硫黄原子、ｎは１又は２を表
   す。） で示されるピペラジン誘導体又はその塩。 ２、（Ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１はハロゲン置換又は非置換フェニル基、
   Ａｌｋは低級アルキレン基、ｎは１又は２を表す。）で
   示される化合物又はその塩と一般式 Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ＾４若しくは ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なって水素原子
   、低級アルキル基又は低級アルカノイル基、Ｒ＾４は水
   素原子、低級アルキル基又は低級アルカノイル基、Ｚは
   酸素原子又は硫黄原子、Ｘ＾１は反応性残基を表す。） で示される化合物又はその塩を反応させるか、（Ｂ）一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｚ及びｎは前記と同一意味を
   有する。） で示される化合物又はその塩と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘ＾２は反応性残基を表し、Ｒ＾１及びＡｌｋ
   は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩を反応させるか、或いは （Ｃ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘ＾３は反応性残基を表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
   Ａｌｋ、Ｚ及びｎは前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は前記と同一意味を有する。）で示され
   る化合物又はその塩を反応させ、 （Ｄ）要すれば、生成物をその塩とすることを特徴とす
   る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａｌｋ、Ｚ及びｎは
   前記と同一意味を有する。） で示されるピペラジン誘導体又はその塩の製法。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１はハロゲン置換又は非置換フェニル基、
   Ａｌｋは低級アルキレン基、ｎは１又は２を表す。）で
   示されるピペラジン誘導体又はその塩。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なって水素原子
   、低級アルキル基又は低級アルカノイル基、Ｚは酸素原
   子又は硫黄原子、ｎは１又は２を表す。）で示されるフ
   ェノール誘導体又はその塩。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ａｌｋは低級アルキレン基、Ｒ＾２及びＲ＾３
   は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は低級
   アルカノイル基、Ｚは酸素原子又は硫黄原子、ｎは１又
   は２、Ｘ＾３は反応性残基を表す。）で示されるアルキ
   ルフェニルエーテル誘導体又はその塩。