JPH0699405B2 - アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物 - Google Patents

アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物

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JPH0699405B2 JP63032593A JP3259388A JPH0699405B2 JP H0699405 B2 JPH0699405 B2 JP H0699405B2 JP 63032593 A JP63032593 A JP 63032593A JP 3259388 A JP3259388 A JP 3259388A JP H0699405 B2 JPH0699405 B2 JP H0699405B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アリールピペラジニル−アルキレンフェニル
−ｐ−複素環式化合物及びその薬学的に許容され得る酸
付加塩、前記化合物を含有する薬剤組成物及びその使用
方法に関する。
アリールピペラジニル−エチルフェニル化合物及び前記
化合物が精神障害の治療に使用され得る旨は米国特許N
o.2,927,924及び3,170,926に記載されている。前記文献
には化合物がフェニル置換されていてもよい旨の記載は
あるが、複素環置換される旨は記載されていない。
本発明化合物は、式 を有するアリールピペラジニル−アルキレンフェニル−
ｐ−複素環式化合物及びその薬学的に許容され得る酸付
加塩である。
上記式中、 Arはフェニル又は３−トリフルオロメチルフェニル;3−
シアノピリジル；ナフチル，或いは１個の窒素，酸素又
は硫黄原子を有する５員環若しくは６員環の芳香族複素
環であって、２個の窒素原子のうちの１個が酸素又は硫
黄で置換されていてもよく、或いは複素環がベンゾと縮
合していてもよい；前記ナフチル，複素環又はベンゾ複
素環が任意に１個のフッ素，塩素又はトリフルオロメチ
ルで置換されていてもよい： ｎは2,3又は４である： Ｒは水素又はC1〜C3アルキルである： Ｘは窒素，酸素又は硫黄である： Ｚ−ＹはＣ−H,C−OH,C−SH,C−NH2,C−（C1〜C3）アル
キル,C−（C1〜C3）アルキルアミノ又はＮである： 但し、Ｚ−Ｙが窒素のときＸは酸素でなく、Arが任意に
置換されたフェニルまたはピリミジニルのときＺ−Ｙは
Ｃ−NH2ではない。
本発明の特定化合物は、ｎが３であり且つArがベンゾイ
ソチアゾールである化合物である。
本発明の好ましい化合物は、ｎが２であり且つＲが水素
である化合物及びｎが２又は４であり且つArがナフチ
ル、又はベンゾと縮合した５員環若しくは６員環の芳香
族複素環例えばベンゾイソチアゾリルであって、ベンゾ
が１個のフッ素，塩素又はトリフルオロメチルにより置
換されている化合物である。
他の好ましい化合物はＸが硫黄であり且つＹがアミノの
化合物である。
特に好ましい化合物を以下例示する。
４−（４−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニ
ル）エチル）フェニル）−２−アミノチアゾール； ４−（４−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニ
ル）エチル）フェニル）−２−アミノ−５−メチルチア
ゾール； ４−（４−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニ
ル）エチル）フェニル）−チアゾール−２−オン； ４−（４−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジニル）エチル）フェニル）−チアゾール
−２−オン； ４−（４−（２−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）
ピペラジニル）エチル）フェニル）−チアゾール−２−
オン； ４−（４−（４−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）
ピペラジニル）ブチル）フェニル）−２−アミノチアゾ
ール； ４−（４−（２−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）
ピペラジニル）エチル）フェニル）−２−メチルチアゾ
ール； ４−（４−（４−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）
ピペラジニル）ブチル）フェニル）−２−メチルチアゾ
ール； ４−（４−（４−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）
ピペラジニル）ブチル）フェニル）−チアゾール−２−
オン； ４−（４−（２−（３−（４−ベンゾイソチアゾリル）
ピペラジニル）エチル）フェニル）−チアジアゾール； ４−（４−（４−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）
ピペラジニル）ブチル）フェニル）−チアジアゾール； 本発明は、式Ｉを有する化合物と薬学的に許容され得る
キャリア又は希釈剤とを含む薬剤組成物にも関する。好
ましい組成物は、式Ｉを有する化合物が前記した如き好
ましい化合物又は特に好ましい化合物である組成物であ
る。
本発明は、治療を要する被験者に有効量の式Ｉを有する
化合物を投与することからなる精神障害（psychotic di
sorder）の治療方法にも関する。好ましくは、前記した
如き好ましい化合物又は特に好ましい化合物を投与す
る。
Ｒ及びＹの定義中に使用されている用語“C1〜C3アルキ
ル”はメチル，エチル，プロピル又はイソプロピルを指
す。
１個の窒素，酸素又は硫黄を有するか又は２個の窒素の
うち１個が酸素又は硫黄で置換されていてもよい５員環
若しくは６員環の芳香族複素環には、フリル，ピロリ
ル，ピラゾリル，イミダゾリル，オキサゾリル、チアゾ
リル，イソチアゾリル，ピリジル及びピリミジルが包含
される。複素環における置換基は任意の位置でよく、例
えば５−フルオロピリミジルのときには５−位である。
複素環が、複素環の隣接する２個の炭素原子の位置でベ
ンゾと縮合していてもよい。前記ベンゾ複素環基として
は、キノリル，キナゾリニル，ベンゾオキサゾリル，ベ
ンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル及びベンゾイソチ
アゾリルが例示される。
ナフチル又はベンゾ複素環（benzoheterocyclyl）の場
合、１個のフッ素，塩素又はトルフルオロメチルによる
置換はピペラジニル基に結合していない環で行なわれ
る。前記置換基としては６−フルオロナフチルが例示さ
れる。ベンゾ複素環基は複素環又はベンゾ環を介してピ
ペラジニルに結合している。例えばピペラジニルは８−
キノリルにより置換されていてもよい。
Ｚ−Ｙが窒素でないときには、式Ｉにおける式 を有する複素環基はＸが窒素であるイミダゾリル、Ｘが
硫黄であるチアゾリル、Ｘが酸素であるオキサゾリルで
ある。Ｚ−Ｙが窒素であり且つＸが硫黄であるときに
は、上記複素環基はチアジアゾリルである。Ｚ−Ｙが窒
素であり且つＸが窒素であるときには、上記複素環基は
チアゾリルである。
式Ｉを有する化合物は、式IIを有するピペラジンと式II
Iを有する化合物とを次の如く反応させて製造される。
式中、Halはフッ素，塩素，臭素又はヨウ素であり、A
r、Ｒ、Ｘ及びＺ−Ｙは式Ｉにおいて定義した通りであ
る。
上記したカップリング反応は通常極性溶媒、例えばエタ
ノールのような低級アルコール、ジメチルホルムアミド
又はイソブチルケトン中、弱塩基、例えばトリエチルア
ミン又はジイソプロピルエチルアミンのような第３アミ
ンの存在下で行なわれる。触媒量のヨウ化ナトリウム及
び塩酸塩に対する中和剤例えば炭酸ナトリウム又は重炭
酸ナトリウムを更に存在させて反応を行なうのが好まし
い。反応は使用する溶媒の還流温度で行なわれる。式II
を有するピペラジン誘導体は当業界で公知の方法に従っ
て製造される。Ｚ−Ｙ及びＸが両方窒素でない式IIIを
有する化合物は、式 （式中、ｎは2,3又は４である） を有する化合物と式 （式中、Ｒは水素又はC1〜C3アルキル）であるを有する
アシルクロリドとを反応させて式 を有する化合物を形成し、 臭素化して式 を有する化合物を形成し、次いで （１）チオ尿素、尿素又はキナジンと反応させて化合物
III（式中、Ｘは硫黄、酸素又は窒素であり、Ｚ−Ｙは
Ｃ−NH2である）を形成させるか、 （２）ホルムアミド又はアセトアミドと反応させて化合
物III（式中、Ｘは窒素であり、Ｚ−ＹはＣ−Ｈ又はＣ
−CH3である）を形成させるか、 （３）チオホルムアミド又はチオアセトアミドと反応さ
せて化合物III（式中、Ｘは硫黄であり、Ｚ−ＹはＣ−
Ｈ又はCH3である）を形成させるか、 （４）チオシアネート又はシアネートと反応後加水分解
して化合物III（式中、Ｘは硫黄又は酸素であり、Ｚ−
ＹはＣ−OHである）を形成させるか、 （５）チオシアネート又はシアネートと反応後硫化水素
を用いてハイドロ硫化（hydrosulfurizing）して化合物
III（式中、Ｘは硫黄又は酸素であり、Ｚ−ＹはＣ−SH
である）を形成させるか、 （６）Ｎ−（C1〜C3）アルキルチオ尿素又はＮ−（C1〜
C3）アルキル尿素と反応させて化合物III（式中、Ｘは
硫黄又は酸素であり、Ｚ−ＹはＣ−（C1〜C3）アルキル
アミノである）を形成させるか、又は （７）ギ酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムと反応さ
せて化合物III（式中、Ｘは酸素であり、Ｚ−ＹはＣ−
Ｈ又はＣ−CH3である）を形成させる、 ことにより製造される。
化合物III（式中、Ｘは窒素であり、Ｚ−ＹはＣ−（C1
〜C3）アルキルアミノである）は、対応の化合物（式
中、Ｚ−ＹはＣ−NH2である）をアルキル化して形成し
てもよい。炭酸カリウムの存在下、アセトンのような溶
媒中で（C1〜C3）アルキルヨウ化物と反応させるような
慣用のアルキル化法が使用され得る。
化合物III（式中、Ｚ−Ｙは窒素であり、Ｘは硫黄であ
り、Ｒは水素又は（C1〜C3）アルキルである）は、トシ
ルヒドラジドと式VIを有する化合物を反応後塩化チオニ
ルを用いて環を閉鎖させて製造され得る。
式VIを有する化合物を製造するための上記反応はフリー
デル−クラフツ反応であり、通常エチレンジクロリドの
ようなハロ炭化水素溶媒及び塩化アルミニウム，塩化亜
鉛及び塩化スズのようなルイス酸の存在下で実施され
る。
式VIIを有する化合物を製造するための上記α−臭素化
は、酢酸中で任意の臭素化剤例えば臭素を用いて製造さ
れる。形成された臭化物VIIは通常単離せずに更に環化
させて化合物IIを形成する。上記環化反応（１）〜
（６）は、通常エタノール又はアセトンのような極性溶
媒中で還流温度で加熱しながら実施される。上記環化反
応（７）は有利には、ギ酸又は酢酸中で過剰のギ酸アン
モニウム又は酢酸アンモニウムを用いて混合物の沸点ま
で加熱しながら実施される。
式III（式中、Ｘは窒素であり、Ｚ−ＹはＣ−OH又はＣ
−SHである）を有する化合物は次のようにして製造され
る。式VIIを有する化合物をクロロ炭化水素のような有
機溶媒、好ましくはクロロホルム中でほぼ室温でヘキサ
メチレンテトラアミンと反応させ、形成された塩を式 を有する化合物をその酸付加塩の形態で形成させるべく
アルコール中で酸例えば塩酸と反応させるような慣用の
方法に従って加水分解する。式VIIIを有する化合物とク
ロロスルホニルイソシアネートとを炭化水素溶媒（例え
ばトルエン）のような有機溶媒中でトリエチルアミンの
ようなトリアルキルアミンの存在下でほぼ室温で約１〜
５時間反応させた後、水性ジオキサンのような極性溶媒
中で酢酸又は塩酸のような酸或いはその混合物と一緒に
約１〜５時間加熱すると、化合物III（式中、Ｘは窒素
であり、Ｚ−ＹはＣ−OHである）が形成される。
化合物III（式中、Ｘは窒素であり、Ｚ−ＹはＣ−SHで
ある）は、化合物VIIIとチオイソシアン酸カリウムとを
水中で約30分間還流させて形成される。
化合物III（式中、Ｘ−Ｙ及びＸは共に窒素であり、Hal
はヨードである）は、対応のヒドロキシル化合物IXをピ
リジン中で塩化トシルと共に約０℃で撹拌後、アセトン
中でヨウ化ナトリウムと共に還流温度で撹拌して製造さ
れ得る。
ヒドロキシル化合物IXは、式Ｘを有する化合物から次の
ようにして製造される。
化合物Ｘ（式中、ｎは2,3又は４である）をまず例えば
ベンゼンのような溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな酸と一緒にジヒドロピランと反応させるようにして
保護基Prで保護した後、水を除去しながらベンゼンのよ
うな溶媒中でモルホリン及びｐ−トルエンスルホン酸と
反応させると、化合物XIが形成される。式XIを有する化
合物をクロロホルム中で2,4−ジニトロフェニルアジド
と約３時間還流させ、クロロホルムを除去し、反応混合
物を熱酢酸水溶液（1:1）中に取ると、化合物XIIが形成
される。化合物XIIを水酸化ナトリウムのような塩基の
存在下でアルコール溶媒中で24時間以上還流させると、
化合物IXが形成される。
式Ｉを有する化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩
は、遊離塩基Ｉの溶液若しくは懸濁液をほぼ化学量論量
の薬学的に許容され得る酸で処理することにより通常の
方法で製造される。塩を単離するために慣用の濃縮及び
再結晶方法が使用される。適当な酸としては、酢酸，乳
酸，コハク酸，マレイン酸，酒石酸，クエン酸，グルコ
ン酸，アスコルビン酸，安息香酸，桂皮酸，フマル酸，
硫酸，リン酸，塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，スル
ファミン酸，スルホン酸（例えばメタンスルホン酸，ベ
ンゼンスルホン酸）等が例示される。
本発明化合物の神経弛緩活性は、標準的な手法を用いる
方法により示され得る。一つの方法では、成熟雄Spragu
e−Dawleyラットに適当量の試験化合物を皮下注入し
て、ラットを予備処置する。１時間半後全てのラットに
0.1％アスコルビン酸塩に溶解させた塩酸アポモルヒネ1
mg/kgを腹腔内注入する。アポモルヒネ注入から1,15,2
5,35及び45分後にラットの挙動を観察し、以下の基準で
評価する。
０＝警戒しているが動かない １＝ケージの回りを動く ２＝非連続的な鼻の動作（sniffing） ３＝連続的な鼻の動作と非連続的な口の動作 ４＝連続的に嘗めたり噛む動作 本発明化合物は神経弛緩活性を有しているので、神経障
害を呈しているヒトを治療するのに有用である。例え
ば、本発明化合物は精神***型の精神障害の治療に有用
であり、特に本発明化合物は患者における不安，興奮，
過度の攻撃性，緊張並びに社会的又は感情的な離脱等の
症状の消失又は軽減に有用である。
式Ｉを有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩を
そのままヒトに投与することもできるが、薬学的に許容
され得るキャリア又は希釈剤と組合せた薬剤組成物の形
態でヒトに投与することが好ましい。化合物は経口的又
は非経口的に投与され得る。非経口的投与には、特に静
注及び筋肉内投与が包含される。化合物Ｉ又はその薬学
的に許容され得る塩を含む薬剤組成物においては、キャ
リアに対する活性成分の重量比は通常1:6〜2:1の範囲、
好ましくは1:4〜1:1の範囲である。この重量比は活性成
分の溶解度，所望の投与量及び実際の投与経路等の因子
を考慮して決定される。
本発明の神経弛緩薬を経口投与する場合には、化合物を
例えば錠剤又はカプセルの形態、或いは水溶液又は水性
懸濁液の形態で投与する。経口投与する錠剤に使用され
るキャリアとしては乳糖及びコーンスターチが挙げら
れ、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を添加し
てもよい。カプセルの形態で経口投与する際の有用な希
釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチである。経口
投与用水性懸濁液の場合には、活性成分を乳化・懸濁剤
と組合わせて使用する。所望により、或る種の甘味剤及
び／又はフレーバー剤を添加してもよい。筋肉内及び静
脈内投与の場合には活性成分の無菌溶液を作成し、溶液
のpHを適当に調整且つ緩衝しなければならない。静脈内
投与の場合には溶質の総濃度を調整して製剤が等張性と
なるようにしなければならない。
精神障害を治療するために本発明の神経弛緩薬をヒトに
使用するときには、通常専門医により一日の投与量が設
定される。投与量は年齢，患者の体重及び応答並びに患
者の病状に応じて変更されるが、多くの場合、精神障害
を治療するための有効な一日投与量は５〜500mg、好ま
しくは50〜100mgであり、これを１回又は数回に分けて
経口的若しくは非経口的に投与する。所要により、上記
範囲を越える投与量を使用してもよい。
以下、本発明の実施例を示す。
実施例１ A.4−（２−クロロエチル）−アセトフェノン エチレンジクロリド35mlに塩化アルミニウム7.34g（55m
mol）を懸濁させた液に塩化アセチル7.11ml（50mmol）
を添加して、溶液を作成した。この溶液を、エチレンジ
クロリド10mlに塩化フェネチル6.58ml（100mmol）を溶
解させた溶液に室温で添加した。溶液は暗色になり、塩
酸塩が分離した。溶液を室温で25分間撹拌し、氷水に注
入した。分離した有機層を1N塩酸，飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させると油状物が得られた。これをそのまま
次の反応に用いた。
NMR（CDCl3）： 2.16（s,3H）,2.68（m,2H）， 3.30（m,2H）,6.85（d,2H）， 7.45（d,2H） IR（cm-1,neat）： 1680（Ｃ＝Ｏ） B.4−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−２−ア
ミノチアゾール臭化水素酸塩 窒素注入口を備えた50ml丸底フラスコに、４−（２−ク
ロロエチル）−アセトフェノン0.91g（5mmol）及び酢酸
5mlを導入した。撹拌しながら溶液に臭素0.26ml（5mmo
l）を２分間要して滴加した。溶液を室温で１時間撹拌
し、酢酸エチルに取り、水，飽和重炭酸ナトリウム水溶
液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し、蒸発させると、油
状物が得られた。油状物をアセトン25mlに取り、チオ尿
素0.38g（5mmol）で処理し、反応物を３時間還流加熱し
た。反応物を室温まで冷却し、2.5時間放置後、沈澱を
集め、少量のアセトンで洗浄し、乾燥させると白色固体
0.81g（51％）が得られた。
融点:193〜195℃ C.4−（４−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニ
ル）エチル）フェニル）−２−アミノチアゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた35ml丸底フラスコ
に、４−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−２−
アミノチアゾール臭化水素酸塩3.19g（10mmol）、Ｎ−
（１−ナフチル）ピペラジン2.12g（10mmol）、トリエ
チルアミン2.79ml（20mmol）、炭酸ナトリウム1.06g（1
0mmol）、ヨウ化ナトリウム2mg及びエタノール25mlを導
入した。反応物を５日間還流加熱し、冷却し、沈澱を
過し、エタノール及び水で洗浄した。有機の固体をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メチ
レンクロリド）で処理すると、白色固体が得られた。固
体を酢酸エチル／メタノールに取り、HCl飽和エーテル
を添加した。沈澱を過し、エーテルで洗浄し、乾燥さ
せると白色固体1.61g（31％）が得られた。
融点:274〜277℃ 実施例２ A.4−（２−クロロエチル）−プロピオフェノン エチレンジクロリド35mlに塩化アルミニウム7.34g（55m
mol）を懸濁させた液に塩化プロピオニル8.69ml（50mmo
l）を添加して、溶液を作成した。この溶液を、エチレ
ンジクロリド10mlに塩化フェネチル6.58ml（100mmol）
を溶解させた溶液に室温で添加した。溶液は暗色にな
り、塩酸塩が分離した。溶液を室温で25分間撹拌し、氷
水に注入した。分離した有機層を1N塩酸，飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させると油状物が得られた。これをそ
のまま次の反応に用いた。
NMR（CDCl3）： 1.16（t,3H）,2.6−3.1（m,4H）， 3.68（m,2H）,7.2（d,2H）， 7.9（d,2H） IR（cm-1,neat）： 1690（Ｃ＝Ｏ） B.4−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−２−ア
ミノ−５−メチルチアゾール臭化水素酸塩 窒素注入口を備えた50ml丸底フラスコに、４−（２−ク
ロロエチル）−プロピオフェノン0.98g（5mmol）及び酢
酸5mlを導入した。撹拌しながら溶液に臭素0.26ml（5mm
ol）を２分間要して滴加した。溶液を室温で１時間撹拌
し、酢酸エチルに取り、水，飽和重炭酸ナトリウム水溶
液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し、蒸発させると油状
物が得られた。油状物をアセトン25mlに取り、チオ尿素
0.38g（5mmol）で処理し、反応物を３時間還流加熱し
た。反応物を室温まで冷却し、2.5時間放置後、沈澱を
集め、少量のアセトンで洗浄し、乾燥させると白色固体
0.75g（52％）が得られた。
融点:209〜211℃ 実施例３ ４−（４−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニ
ル）エチル）フェニル）−２−アミノ−５−メチルチア
ゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた35ml丸底フラスコ
に、４−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−２−
アミノ−５−メチルチアゾール臭化水素酸塩0.81g（2.8
0mmol）、Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン0.59g（2.80
mmol）、トリエチルアミン0.78ml（5.60mmol）、炭酸ナ
トリウム0.30g（2.80mmol）、ヨウ化ナトリウム2mg及び
エタノール10mlを導入した。反応物を５日間還流加熱
し、冷却し、反応物を酢酸エチルに取り、水及び食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると油状
物が得られた。油状物をシルカゲルクロマトグラフィー
（溶離液：酢酸エチル／メチレンクロリド）で処理する
と、白色固体が得られた。固体を酢酸エチル／メタノー
ルに取り、HCl飽和エーテルを添加した。沈澱を過
し、エーテルで洗浄し、乾燥させると白色固体0.82g（5
4％）が得られた。
融点:160〜165℃ 実施例４ A.4−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−チアゾ
ール−２−オン 窒素注入口を備えた125ml丸底フラスコに、４−（２−
クロロエチル）−アセトフェノン9.1g（50mmol）及び酢
酸25mlを導入した。撹拌しながら溶液に臭素2.58ml（50
mmol）を２分間要して滴加した。溶液を室温で30分間撹
拌し、酢酸エチルに取り、水，飽和重炭酸ナトリウム水
溶液及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させると油状物が得られた。油状物をアセトン
250mlに取り、チオシアン酸カリウム4.9g（50mmol）で
処理し、室温で３時間撹拌した。沈澱を過し、液を
蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り、水及び食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると固体が
得られた。固体を沸騰エタノール100mlに取り、1N HCl8
3mlでゆっくり処理後14時間還流させた。反応物を冷却
し、沈澱を過し、水洗し、乾燥させると白色固体8.2g
（68％）が得られた。
融点:226〜229℃ B.4−（４−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジニル）エチル）フェニル）チアゾール
−２−オン コンデンサ及び窒素注入口を備えた35ml丸底フラスコ
に、４−（４−（２−クロロエチル）フェニル）チアゾ
ール−２−オン1.89g（7.89mmol）、Ｎ−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩2.10g（7.89m
mol）、トリエチルアミン2.20ml（15.8mmol）、炭酸ナ
トリウム0.84g（7.89mmol）、ヨウ化ナトリウム2mg及び
メチルイソブチルケトン20mlを導入した。反応物を６日
間還流加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル
／水に取り、分離した酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メチレン
クロリド）で処理した。生成物画分を蒸発させ、残渣を
エーテルを用いて粉砕し、熱酢酸エチルに取り、HCl飽
和酢酸エチルで処理し、エーテルで沈澱させ、過し、
エーテルで洗浄し、乾燥させると白色固体0.787g（20
％）が得られた。
融点:285〜287℃ 実施例５ ４−（４−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニ
ル）エチル）フェニル）チアゾール−２−オン コンデンサ及び窒素注入口を備えた35ml丸底フラスコ
に、４−（４−（２−クロロエチル）フェニル）チアゾ
ール−２−オン1.40g（5.84mmol）、Ｎ−（１−ナフチ
ル）ピペラジン1.24g（5.84mmol）、トリエチルアミン
0.81ml（5.84mmol）、炭酸ナトリウム0.62g（5.84mmo
l）、ヨウ化ナトリウム2mg及びメチルイソブチルケトン
12mlを導入した。反応物を５日間還流加熱し、冷却し、
蒸発させた。残渣を酢酸エチル／水に取り、分離した酢
酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶離液：酢酸エチル／メチレンクロリド）で処理し
た。生成物画分を蒸発させ、残渣をメチレンクロリド／
メタノールに取り、HCl飽和酢酸エチルで処理し、エー
テルで沈澱させ、過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ
ると白色固体0.523g（18％）が得られた。
融点:307〜309℃ 実施例６ ４−（４−（２−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）
ピペラジニル）エチル）フェニル）−２−アミノチアゾ
ール コンデンサ及び窒素注入口を備えた50ml丸底フラスコ
に、４−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−２−
アミノチアゾール臭化水素酸塩2.4g（7.53mmol）、（米
国特許4,411,901の方法に従って作成した）Ｎ−（３−
ベンゾイソチアゾリル）ピペラジン1.65g（7.53mmo
l）、ジイソプロピルエチルアミン1.3ml（7.53mmol）、
炭酸ナトリウム1.6g（15.1mmol）、ヨウ化ナトリウム2m
g及びメチルイソブチルケトン25mlを導入した。反応物
を５日間還流加熱し、冷却し、蒸発させ、酢酸エチル／
水に取った。分離した酢酸エチル層を水及び食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）で
処理すると、固体が得られた。固体を熱酢酸エチルに取
り、塩化水素ガスを添加して沈澱させ、沈澱を過し、
エーテルで洗浄し、乾燥させるとベージュ色の固体1.53
6g（38％）が得られた。
融点：＞300℃（分解） NMR（DMSO−d6）： 3.2−3.8（m,10H）,4.1（m,2H）， 7.25（s,1H）,7.4−8.2（m,8H）， 11.5（bs,2H） 実施例７ ４−（４−（２−（４−（８−キノリル）ピペラジニ
ル）エチル）フェニル）−２−アミノチアゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた35ml丸底フラスコ
に、４−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−２−
アミノチアゾール臭化水素酸塩0.746g（2.34mmol）、
（臭化水素酸塩中で８−アミノキノリンとジエタノール
アミンとを200℃で反応させて作成した）Ｎ−（８−キ
ノリル）ピペラジン0.50g（2.34mmol）、炭酸ナトリウ
ム0.621g（5.86mmol）、ヨウ化ナトリウム50mg及びエタ
ノール10mlを導入した。反応物を25時間還流加熱し、冷
却し、反応混合物を酢酸エチル／水に取った。分離した
酢酸エチル層を乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノー
ル）で処理し、生成物分画をメタノール中で合し、塩酸
のエーテル溶液で沈澱させた。沈澱をエーテル／メタノ
ールを用いて撹拌すると結晶性固体227mg（27％）が得
られた。
融点：＞225℃（分解） NMR（CDCl3中の遊離塩基）： 2.8（m,8H）,3.5（m,4H）， 7.0−8.2（m,11H） 実施例８ A.4−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−２−メ
チルアミノチアゾール臭化水素酸塩 コンデンサ及び窒素注入口を備えた500ml丸底フラスコ
に、ブロモメチル（ｐ−クロロエチル）フェニルケトン
32.7g（0.125mol）、Ｎ−メチルチオ尿素11.3g（0.125m
ol）及びメタノール5mlを導入した。反応物を14時間還
流加熱し、冷却し、蒸発させるとガムが得られた。ガム
を沸騰アセトンで抽出し、抽出物を冷却して生じた固体
を過した。液を蒸発させ、冷却すると更に白色固体
6.6g（16％）が得られた。
融点:103〜107℃ NMR（DMSO−d6）： 3.10（t,2H）,3.10（s,3H）， 3.39（t,2H）,7.20（s,1H）． 7.3−7.8（m,4H） B.4−（４−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニ
ル）エチル）フェニル）−２−メチルアミノチアゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた125ml丸底フラスコ
に、４−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−２−
メチルアミノチアゾール臭化水素酸塩2.50g（7.5mmo
l）、Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン1.59g（7.5mmo
l）、ジイソプロピルエチルアミン1.31ml（7.5mmol）、
炭酸ナトリウム1.59g（15mmol）、ヨウ化ナトリウム5mg
及びメチルイソブチルケトン50mlを導入した。反応物を
４日間還流加熱し、冷却し、沈澱を過し、液を蒸発
させた。残渣をメチレンクロリドに取り、シリカゲルク
ロマトグラフィー（溶離液：メチレンクロリド／酢酸エ
チル）で処理すると、油状物が得られた。油状物をメチ
レンクロリドに取り、HCl飽和メチレンクロリドを添加
して沈澱させ、沈澱を過し、エーテルで洗浄し、乾燥
させると白色固体2.37g（63％）が得られた。
融点:272〜273℃ 実施例９ ４−（４−（２−（４−（３−トリフルオロメチル）ピ
ペラジニル）エチル）フェニル）−２−メチルアミノチ
アゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた125ml丸底フラスコ
に、４−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−２−
メチルアミノチアゾール臭化水素酸塩2.50（7.5mmo
l）、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ
ジン塩酸塩2.0g（7.5mmol）、ジイソプロピルエチルア
ミン2.62ml（15.0mmol）、炭酸ナトリウム1.59g（15mmo
l）、ヨウ化ナトリウム5mg及びメチルイソブチルケトン
50mlを導入した。反応物を3.5日間還流加熱し、冷却
し、沈澱を過し、液を蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離液：メチレンクロリド／酢
酸エチル）で処理した。生成物分画を濃縮し、メチレン
クロリド／エタノールに取り、HCl飽和酢酸エチルを添
加して沈澱させ、沈澱を過し、アセトン／エーテルで
洗浄し、乾燥させると白色固体（融点:190〜195℃）が
得られた。反応中に形成された沈澱から更に物質が得ら
れた。総収量は1.16g（30％）であった。
実施例10 A.4−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−２−メ
チルチアゾール臭化水素酸塩 コンデンサ及び窒素注入口を備えた500ml丸底フラスコ
に、ブロモメチル（ｐ−クロロエチル）−フェニルケト
ン32.7g（0.125mol）、チオアセトアミド9.39g（0.125m
ol）及びアセトン250mlを導入した。反応物を16時間還
流し、冷却し、冷却して生じた沈澱を過し、アセトン
及びエーテルで洗浄し、乾燥させると白色固体13.25g
（33％）が得られた。
融点:85〜89℃ B.4−（４−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニ
ル）エチル）フェニル）−２−メチルチアゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた125ml丸底フラスコ
に、４−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−２−
メチルチアゾール臭化水素酸塩2.39g（7.5mmol）、Ｎ−
（１−ナフチル）ピペラジン1.59g（7.5mmol）、ジイソ
プロピルエチルアミン1.31ml（7.5mmol）、炭酸ナトリ
ウム1.59g（15mmol）、ヨウ化ナトリウム5mg及びメチル
イソブチルケトン50mlを導入した。反応物を５日間還流
加熱し、冷却し、沈澱を過した。固体をメチレンクロ
リドに取り、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、HCl飽和メチレンクロリドで処理し、蒸発
させ、残渣をエーテルを用いて粉砕すると白色固体1.76
g（48％）が得られた。
融点:305〜307℃ 実施例11 ４−（４−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジニル）エチル）フェニル）−２−メチル
チアゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた125ml丸底フラスコ
に、４−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−２−
メチルチアゾール臭化水素酸塩2.39g（7.5mmol）、Ｎ−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩
2.0g（7.5mmol）、ジイソプロピルエチルアミン2.62ml
（15.0mmol）、炭酸ナトリウム1.59g（15.0mmol）、ヨ
ウ化ナトリウム5mg及びメチルイソブチルケトン50mlを
導入した。反応物を4.5日間還流加熱し、熱過して無
機物質を除去し、冷却し、沈澱を過し、エーテル及び
酢酸エチルで洗浄した。固体をメチレンクロリドに取
り、塩化水素ガスを通して塩を沈澱させた。得られた固
体を過し、メチレンクロリドで洗浄し、乾燥させると
固体1.93g（51％）が得られた。
融点:170〜175℃ 実施例12 ４−（４−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジニ
ル）ブチル）フェニル）−２−アミノチアゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた125ml丸底フラスコ
に、４−（４−（４−クロロブチル）フェニル）−２−
メチルアミノチアゾール臭化水素酸塩2.61g（7.5mmo
l）、Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン1.59g（7.5mmo
l）、ジイソプロピルエチルアミン1.31ml（7.5mmol）、
炭酸ナトリウム1.59g（15mmol）、ヨウ化ナトリウム5mg
及びメチルイソブチルケトン50mlを導入した。反応物を
4.5日間還流加熱し、冷却し、沈澱を過し、液を蒸
発させた。残渣をメチレンクロリドに取り、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液：メチレンクロリド／酢酸
エチル）で処理すると、油状物が得られた。油状物を酢
酸エチルに取り、HCl飽和酢酸エチルを添加して沈澱さ
せ、沈澱を過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させると
白色固体1.67g（43％）が得られた。
融点:242〜245℃ 実施例13 A.4−（２−クロロエチル）−アセトフェノントシルヒ
ドラゾン コンデンサ及び窒素注入口を備えた500ml丸底フラスコ
に、４−（２−クロロエチル）アセトフェノン32g（176
mmol）、トシルヒドラジド32.7g（176mmol）及びエタノ
ール250mlを導入した。反応物を３時間還流し、冷却
し、蒸発させた。生成物をエーテル中で放置して結晶化
させると、固体20.3g（33％）が得られた。
融点:122〜125℃ B.4−（２−クロロエチル）フェニル）−1,2,3−チアジ
アゾール 窒素注入口を備えた100ml丸底フラスコに、上記トシル
ヒドラゾン1.3g（3.71mmol）及び塩化チオニル3.0ml（4
1.1mmol）を導入した。反応物を室温で１時間放置する
と結晶性沈澱が生じた。これをヘキサンを用いて集める
と固体0.33g（39％）が得られた。
融点:80〜81℃ 反応物の残余をクロマトグラフィー（溶離液：メチレン
クロリド）で処理すると、更に生成物0.33gが得られ
た。
C.4−（４−（２−（４−（３−ベンゾイソチアゾリ
ル）ピペラジニル）エチル）フェニル）−1,2,3−チア
ジアゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた100ml丸底フラスコ
に、４−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−1,2,
3−チアジアゾール0.90g（4mmol）、Ｎ−ベンゾイソチ
アゾリルピペラジン0.88g（4mmol）、炭酸ナトリウム0.
84g（8mmol）、ジイソプロピルアミン1.39ml（8mmo
l）、ヨウ化ナトリウム2mg及びメチルイソブチルケトン
40mlを導入した。反応物を2.5日間加熱し、冷却し、
過し、液を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶離液：酢酸エチル／メチレンクロリド）で
処理すると、油状物が得られた。油状物をメチレンクロ
リドに取り、HCl飽和エーテルを添加して沈澱させた。
固体を過し、エーテルで洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥
させ、アセトンで洗浄し、乾燥させると白色固体1.02g
（57.4％）が得られた。
融点:257〜259℃ 実施例14 A.4−（４−（４−クロロブチル）−フェニル）−1,2,3
−チアジアゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた125ml丸底フラスコ
に、ｐ−（４−クロロブチル）アセトフェノン6.25g（2
9.65mmol）、トシルヒドラゾン5.57g（29.65mmol）及び
エタノール50mlを導入した。反応物を3.5時間還流し、
冷却し、蒸発させた。生成物を塩化チオニル23.4ml（32
6mmol）に取り、室温で３時間撹拌した。反応混合物を
蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離
液：ヘキサン／メチレンクロリド）で処理すると、油状
物6.1g（81.5％）が得られた。
NMR（CDCl3）： 1.84（m,4H）,2.73（m,2H）， 3.58（m,2H）,7.3及び7.95（m,4H）， 8.59（s,1H） B.4−（４−（４−（４−（３−ベンゾイソチアゾリ
ル）ピペラジニル）ブチル）−フェニル）−1,2,3−チ
アジアゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた65ml丸底フラスコ
に、４−（４−（４−クロロブチル）フェニル）−1,2,
3−チアジアゾール1.43g（5.66mmol）、Ｎ−ベンゾイソ
チアゾリルピペラジン0.90g（4.11mmol）、ジイソプロ
ピルエチルアミン1.43ml（8.22mmol）、炭酸ナトリウム
0.87g（8.22mmol）、ヨウ化ナトリウム2mg及びメチルイ
ソブチルケトン30mlを導入した。反応物を24時間還流
し、冷却し、過し、液を蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メチレ
ンクロリド）で処理すると、油状物が得られた。油状物
を酢酸エチルに取り、HCl飽和酢酸エチルを添加して沈
澱させた。固体を過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥さ
せると白色固体1.70g（87.6％）が得られた。
融点:246〜147℃ 実施例15 A.6−フルオロ−１−ナフトエ酸 コンデンサ及び窒素注入口を備えた１丸底フラスコ
に、フルオロベンゼン345ml（3.68mol）及びフラン酸48
g（0.428mol）を導入した。撹拌懸濁液に塩化アルミニ
ウム120g（0.899mmol）を少しづつ添加した。反応混合
物を95℃で16時間撹拌後、氷／水/1N HClに添加して急
冷した。１時間撹拌後、水性層をデカントし、ベンゼン
及び重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。１時間撹拌後
分離した水性層をベンゼンで洗浄し、酸性化し、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を水及び食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると固体が得ら
れた。固体をイソプロピルエーテルを用いて粉砕する
と、白色固体5.0g（6.1％）が得られた。
NMR（DMSO−d6）： 7.0−8.0（m,5H）,8.6（m,1H） B.6−フルオロ−１−アミノ−ナフタレン コンデンサ，滴下漏斗及び窒素注入口を備えた125ml丸
底フラスコに、６−フルオロ−１−ナフテン酸5.0g（2
6.3mmol）及びアセトン50mlを導入した。攪拌懸濁液に
ジフェニルホスホリルアジド6.25ml（28.9mmol）及びト
リエチルアミン4ml（28.9mmol）を添加した。反応物
を、１時間還流し、水／酢酸エチルに注入し、過し
た。液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させた。残渣を更に塩酸で処理すると、塩酸
塩が形成され、水酸化ナトリウムを用いて遊離させると
遊離塩基1.0g（24％）が油状物として得られた。
C.1−ベンジル−４−（６−フルオロナフチル）−ピペ
ラジン コンデンサ及び窒素注入口を備えた125ml丸底フラスコ
に、６−フルオロ−１−アミノナフタレン1.0g（6.21mm
ol）、Ｎ−ベンジルビス（２−クロロエチル）アミン1.
8g（7.76mmol）、ジイソプロピルエチルアミン3.3ml（1
9.2mmol）及びイソプロパノール50mlを導入した。反応
物を24時間還流し、冷却し、蒸発させると油状物が得ら
れた。油状物を酢酸エチルに取り、水及び食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると油状物が得
られた。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離
液：メチレンクロリド）で処理すると、油状物1.5g（7
5.5％）が得られた。
D.N−（１−（６−フルオロ）ナフチル）ピペラジン 窒素注入口を備えた125ml丸底フラスコに、１−ベンジ
ル−４−（６−フルオロナフチル）−ピペラジン1.5g
（4.69mmol）、ギ酸1.2ml（31.3mmol）、カーボン担持
５％パラジウム3.0g及びエタノール50mlを導入した。反
応物を室温で16時間撹拌し、触媒を窒素雰囲気下で過
し、溶媒を蒸発させた。油状物（0.420g,39％）を直接
次の工程に用いた。
E.4−（４−（２−（４−（６−フルオロナフト−１−
イル）ピペラジニル）エチル）フェニル）−２−アミノ
チアゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた100ml丸底フラスコ
に、Ｎ−（１−（６−フルオロ）ナフチル）ピペラジン
500mg（2.17mmol）、４−（４−（２−クロロエチル）
フェニル）−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩700mg
（2.17mmol）、炭酸ナトリウム460mg（4.35mmol）、ジ
イソプロピルエチルアミン0.37ml（2.17mmol）及びメチ
ルイソブチルケトン25mlを導入した。反応物を24時間還
流し、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り、
水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離
液：メチレンクロリド／酢酸エチル）で処理した。生成
物画分を合し、メチレンクロリド／メタノールに溶解さ
せ、HCl飽和酢酸エチルで処理し、沈澱を集め、乾燥さ
せると白色固体297mg（25.3％）が得られた。
融点:220〜225℃ NMR（DMSO−d6）： 3.3−3.6（m,10H）， 3.7−3.8（m,2H）， 7.2−8.3（m,11H）,11.6（bs,2H） 実施例16 ４−（４−（２−（４−（６−フルオロナフト−１−イ
ル）ピペラジニル）エチル）フェニル）−チアゾール−
２−オン コンデンサ及び窒素注入口を備えた100ml丸底フラスコ
に、Ｎ−（１−（６−フルオロ）ナフチル）ピペラジン
750mg（3.27mmol）、４−（４−（２−クロロエチル）
フェニル）−チアゾール−２−オン臭化水素酸塩1.05g
（3.27mmol）、炭酸ナトリウム700mg（6.52mmol）、ジ
イソプロピルエチルアミン0.60ml（3.27mmol）、ヨウ化
ナトリウム2mg及びメチルイソブチルケトン35mlを導入
した。反応混合物を24時間還流し、冷却し、蒸発させ
た。残渣を酢酸エチルに取り、水及び食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離液：メチレンクロリド／酢
酸エチル）で処理した。生成物画分を集めると固体281m
g（19％）が得られた。
融点:228〜270℃ NMR（DMSO−d6）： 2.7−3.3（m,12H）,6.80（s,1H）， 7.1−8.2（10H）,11.8（bs,1H） 実施例17 ４−（４−（２−（４−（６−クロロナフト−１−イ
ル）ピペラジニル）エチル）フェニル）−２−アミノチ
アゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた100ml丸底フラスコ
に、（実施例19Dのフルオロ化合物と同様にして作成し
た）Ｎ−（１−（６−クロロ）ナフチル）ピペラジン44
0mg（1.55mmol）、４−（４−（２−クロロエチル）フ
ェニル）−２−アミノチアゾール臭化水素酸塩500mg
（1.55mmol）、炭酸ナトリウム500mg（4.66mmol）、ヨ
ウ化ナトリウム2mg及びメチルイソブチルケトン30mlを
導入した。反応混合物を24時間還流し、冷却し、蒸発さ
せた。残渣を酢酸エチルに取り、水及び食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をエー
テル／メチレンクロリドに取り、HClガスを添加して沈
澱させた。沈澱を過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ
ると固体425mg（42.5％）が得られた。
融点:210〜215℃ NMR（DMSO−d6）： 3.0−4.0（m,12H）， 7.2−8.2（m,11H）,11.1（bs,2H） 実施例18 ４−（４−（２−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）
ピペラジニル）エチル）−チアゾール−２−オン コンデンサ及び窒素注入口を備えた100ml丸底フラスコ
に、３−ピペラジニル−ベンゾイソチアゾール1.0g（4.
57mmol）、４−（４−（２−クロロエチル）フェニル）
−チアゾール−２−オン臭化水素酸塩1.46g（4.57mmo
l）、炭酸ナトリウム970mg（9.13mmol）、ジイソプロピ
ルエチルアミン600mg（4.57mmol）、ヨウ化ナトリウム2
mg及びメチルイソブチルケトン35mlを導入した。反応物
を24時間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ルに取り、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶離液：メチレンクロリド／酢酸エチル）で処理し
た。生成物画分をメチレンクロリドに溶解し、HClガス
を用いて沈澱させた。沈澱を過すると固体455mg（21.
9％）が得られた。
融点:190℃ 実施例19 ４−（４−（４−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）
ピペラジニル）ブチル）フェニル）−２−アミノチアゾ
ール コンデンサ及び窒素注入口を備えた100ml丸底フラスコ
に、４−（４−（４−クロロブチル）フェニル）−２−
アミノチアゾール1.22g（3.52mmol）、３−ピペラジニ
ル−ベンゾイソチアゾール0.90g（3.52mmol）、ジイソ
プロピルエチルアミン1.84ml（10.57mmol）、炭酸ナト
リウム0.75g（7.04mmol）、ヨウ化ナトリウム2mg及びメ
チルイソブチルケトン30mlを導入した。反応混合物を６
日間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶離液：メチレンクロリド／酢酸エ
チル）で処理した。生成物画分をメチレンクロリド／メ
タノールに溶解させ、HCl飽和メチレンクロリドを添加
して沈澱させた。沈澱を過し、乾燥させると固体242m
g（13％）が得られた。
融点:258〜261℃ NMR（DMSO−d6）： 1.6−1.8（m,4H）,2.7（t,2H）， 3.2−3.6（m,8H）,4.1（m,2H）， 7.20（s,1H）,7.3−8.2（m,8H） 実施例20 ４−（４−（２−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）
ピペラジニル）エチル）フェニル）−２−メチルチアゾ
ール コンデンサ及び窒素注入口を備えた100ml丸底フラスコ
に、３−ピペラジニル−ベンゾイソチアゾール0.95g
（4.34mmol）、４−（４−（２−クロロエチル）フェニ
ル）−チアゾール−２−オン臭化水素酸塩1.38g（4.34m
mol）、ジイソプロピルエチルアミン1.51ml（8.68mmo
l）、炭酸ナトリウム0.92g（8.68mmol）、ヨウ化ナトリ
ウム2mg及びメチルイソブチルケトン40mlを導入した。
反応物を６日間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離液：メチレンクロリ
ド／酢酸エチル）で処理した。生成物画分をエーテル／
メチレンクロリドに取り、HCl飽和エーテルを添加して
沈澱させた。沈澱を過し、乾燥させると固体1.09g（5
1％）が得られた。
融点:135〜140℃ NMR（DMSO−d6）： 2.74（s,3H）,3.1−3.7（m,10H）， 4.1（d,2H）,7.3−8.2（m,9H） 実施例21 ４−（４−（２−（４−ナフト−１−イル）ピペラジニ
ル）エチル）フェニル）−1,2,3−チアジアゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた100ml丸底フラスコ
に、４−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−1,2,
3−チアジアゾール0.64g（2.83mmol）、Ｎ−（１−ナフ
チル）ピペラジン0.60g（2.83mmol）、ジイソプロピル
エチルアミン0.49ml（2.83mmol）、炭酸ナトリウム0.60
g（5.66mmol）、ヨウ化ナトリウム2mg及びメチルイソブ
チルケトン20mlを導入した。反応物を４日間還流し、冷
却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り、水及び食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：メチレ
ンクロリド／酢酸エチル）で処理した。生成物画分を酢
酸エチルに溶解し、HCl飽和酢酸エチルを用いて沈澱さ
せた。沈澱を過し、乾燥させると固体0.62g（50％）
が得られた。
融点:286〜289℃ NMR（DMSO−d6及びTFA）： 3.6（m,2H）,3.9（m,2H）， 4.4−4.7（m,8H） 7.5−8.2（m,11H）,9.42（s,1H） 実施例22 ４−（４−（４−（４−（３−シアノピリジン−２−イ
ル）ピペラジニル）ブチル）フェニル）−２−アミノ−
チアゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた100ml丸底フラスコ
に、４−（４−（４−クロロブチル）フェニル）−２−
アミノチアゾール臭化水素酸塩2.37g（6.81mmol）、３
−シアノ−２−ピペラジニルピリジン1.28g（6.81mmo
l）、ジイソプロピルエチルアミン2.38ml（13.6mmo
l）、炭酸ナトリウム1.44g（13.6mmol）、ヨウ化ナトリ
ウム2mg及びメチルイソブチルケトン40mlを導入した。
反応物を４日間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を酢
酸エチルを用いて粉砕し、生じた固体をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離液：メチレンクロリド／酢酸エチ
ル）で処理した。生成物画分を酢酸エチルに溶解し、HC
l飽和酢酸エチルを用いて沈澱させた。沈澱を過し、
乾燥させると固体1.84g（55％）が得られた。
融点:155〜162℃ NMR（DMSO−d6）： 1.6−1.8（m,4H）,2.67（t,2H）， 3.1−4.4（m,10H）,7.34（s,1H）， 7.1−8.5（m,7H）,11.3（bs,2H） 実施例23 A.4−クロロブチルアセトフェノン 250ml丸底フラスコに、４−クロロフェニルブタン5.0g
（29.65mmol）及び1,2−ジクロロエタン10mlを導入し
た。撹拌溶液に、1,2−ジクロロエタン50ml中に塩化ア
ルミニウム4.35g（32.62mmol）及び塩化アセチル4.22ml
（59.31mmol）を含む溶液を添加した。溶液を室温で１
時間撹拌するとHClが生じた。水に注入し、分離した有
機層を1N HCl,重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順
次で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると油
状物6.7g（＞100％）が得られた。
NMR（CDCl3）： 1.76（m,4H）,2.54（m,3H）， 2.66（m,2H）,3.50（m,2H）， 7.2及び7.85（m,4H） IR（cm-1,neat）： 1678（Ｃ＝Ｏ） B.4−（４−クロロブチル）フェニル−２−メチルチア
ゾール臭化水素酸塩 窒素注入口を備えた100ml丸底フラスコに、上記油状物
と酢酸15mlを導入した。臭素（1.53ml,29.65mmol）を滴
加し、溶液を室温で15分間撹拌した（約７分で脱色し
た）。溶液を注意深く酢酸エチルに取り、水．重炭酸ナ
トリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させると油状物8.9g（収率約100％）
が得られた。
油状物をアセトン70mlに溶解させ、チオアセトアミド2.
23g（29.65mmol,）で処理し、15時間還流させた。反応
物を冷却し、10ml容量まで蒸発させると沈澱が生じた。
過後、沈澱をアセトン10mlで洗浄し、次いでエーテル
で十分洗浄し、乾燥させると白色固体6.8g（66.2％）が
得られた。
融点:128〜129℃ C.4−（４−（４−（４−（３−ベンゾイソチアゾリ
ル）ピペラジニル）ブチル）フェニル）−２−メチルチ
アゾール コンデンサ及び窒素注入口を備えた100ml丸底フラスコ
に、４−（４−クロロブチル）フェニル）−２−メチル
チアゾール臭化水素酸塩1.43g（4.11mmol）、Ｎ−ベン
ゾイソチアゾリルピペラジン0.90g（4.11mmol）、ジイ
ソプロピルエチルアミン0.72ml（4.11mmol）、炭酸ナト
リウム0.87g（8.22mmol）、ヨウ化ナトリウム2mg及びメ
チルイソブチルケトン40mlを導入した。反応物を31時間
還流し、冷却し、過し、液を蒸発させた。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メ
チレンクロリド）で処理すると、油状物が得られた。こ
れをメチレンクロリドに取り、HCl飽和エーテルを添加
して沈澱させた。固体を過し、エーテルで洗浄し、簡
単に乾燥後、少量のアセトンで洗浄し、乾燥させると白
色固体1.87g（87.2％）が得られた。
融点:207〜212℃ NMR（DMSO−d6）： 1.6−1.8（m,4H）,2.64（t,2H）， 2.72（s,3H）,3.1−3.3（m,4H）， 3.4−3.6（m,4H）,4.0（d,2H）， 7.2−8.1（m,8H）,7.85（s,1H） 実施例24 A.4−（４−（４−クロロブチル）フェニル）−チアゾ
ール−２−オン 窒素注入口を備えた500ml丸底フラスコに、ブロモメチ
ル−（ｐ−クロロブチル）フェニルケトン18g（60mmo
l）、チオシアン酸カリウム5.76g（60mmol）及びアセト
ン150mlを導入した。室温で３時間撹拌すると反応混合
物から急速に白色沈澱が形成された。沈澱を過し、
液を蒸発させると油状物が得られた。油状物を沸騰エタ
ノール100mlに取り、1N HCl50mlを非常にゆっくり添加
し、溶液を1.5時間維持した。濃硫酸1mlを添加し、反応
物を24時間還流させた。反応混合物を冷却し、少量の黒
色油状物を水1.2lにデカントした。水性混合物を20分間
撹拌し、沈澱を過し、水及びヘキサンで洗浄し、乾燥
させると黄色固体11.89g（74.9％）が得られた。
融点:111〜117℃ NMR（CDCl3）： 1.79（m,4H）,2.64（t,2H）， 3.53（t,2H）,6.23（d,1H）， 7.2−7.4（m,4H） B.4−（４−（４−（４−（３−ベンゾイソチアゾリ
ル）ピペラジニル）ブチル）フェニル）−チアゾール−
２−オン コンデンサ及び窒素注入口を備えた125ml丸底フラスコ
に、４−（４−（４−クロロブチル）フェニル）−チア
ゾール−２−オン1.10g（4.11mmol）、Ｎ−（３−ベン
ゾイソチアゾリル）ピペラジン0.90g（4.11mmol）、炭
酸ナトリウム0.87g（8.22mmol）、ヨウ化ナトリウム2mg
及びメチルイソブチルケトン40mlを導入した。反応混合
物を44時間還流加熱し、冷却し、過し、液を蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：
酢酸エチル）で処理した。生成物画分を集め、蒸発させ
た。残渣をメチレンクロリド／メタノールに取り、HCl
飽和エーテルで処理し、蒸発させた。生じた固体をアセ
トンを用いて粉砕すると白色固体1.10g（55％）が得ら
れた。
融点:140〜145℃ NMR（DMSO−d6）： 1.6−1.8（m,4H）,2.62（t,2H）， 3.1−3.3（m,4H）,3.4−3.6（m,4H） 4.0−4.1（m,2H）,6.75（d,1H）， 7.2−8.1（m,8H）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 263/32 263/38 263/46 263/48 271/04 277/28 277/32 285/06 413/12 ２１５ 7602−4Ｃ 417/12 ２１５ 9051−4Ｃ ２７１ 9051−4Ｃ ２７５ 9051−4Ｃ 521/00 8314−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＡＮ 9454−4Ｃ 31/415 9454−4Ｃ 31/42 9454−4Ｃ 31/425 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、 Arはフェニル又は３−トリフルオロメチルフェニル;3−
    シアノピリジル；ナフチル，或いは１個の窒素，酸素も
    しくは硫黄原子又は２個の窒素原子を有する５員環若し
    くは６員環の芳香族複素環であって、２個の窒素原子の
    うちの１個が酸素又は硫黄で置換されていてもよく、或
    いは複素環がベンゾと縮合していてもよい；前記ナフチ
    ル，複素環又はベンゾ複素環が任意に１個のフッ素，塩
    素又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいが、
    ナフチル又はベンゾ複素環の場合にはピペラジニル基に
    接続していない環で置換されている： ｎは2,3又は４である： Ｒは水素又はC1〜C3アルキルである： Ｘは窒素，酸素又は硫黄である： Ｚ−ＹはＣ−H,C−OH,C−SH,C−NH2,C−（C1〜C3）アル
    キル,C−（C1〜C3）アルキルアミノ又はＮである： 但し、Ｚ−Ｙが窒素のときＸは酸素でなく、Arが任意に
    置換されたフェニルまたはピリミジニルのときＺ−Ｙは
    Ｃ−NH2ではない］ を有する化合物及びその薬学的に許容され得る酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】ｎが２であり、Ｒが水素である請求項１記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】Arがナフチル、又はベンゾと縮合した５員
    環若しくは６員環の芳香族複素環である請求項１又は２
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘが硫黄であり、Ｚ−ＹがＣ−NH2である
    請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
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