CN1015627B - 芳香基呱嗪基-亚烷基苯基-杂环化合物的制备方法 - Google Patents
芳香基呱嗪基-亚烷基苯基-杂环化合物的制备方法Info
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Abstract
芳基哌嗪基-亚烷基苯基-对-杂环化合物及其药物上可以接受的酸加成盐是神经安定剂。它们可用来治疗精神病。本发明公开了它们的制备方法。
Description
本发明涉及芳香基哌嗪基-亚烷基苯基-对-杂环化合物及其药物上可以接受的酸加成盐，以及含有这些化合物的药用组合物及其使用方法。
美国专利2，927，924和3，170，926介绍了芳香基哌嗪基-乙基苯基化合物以及这些化合物在治疗精神病中的应用。这些先有技术化合物是在苯基上有取代的化合物，但从未公开过其杂环取代化合物。
本发明化合物是如下式所示的芳香基哌嗪基-亚烷苯基-对-杂环化合物或其药物上可以接受的酸加成盐：
式是：Ar是苯基或3-三氟甲基苯基;3-氰基吡啶基;萘基，或者是5或6元芳香杂环，该杂环含有一个氮，氧或硫，或两个氮，其中之一可用氧或硫代替，或者所说杂环是苯并杂环;上述各基团可任意地由一个氟，氯或三氟甲基取代;n是2，3或4;R是氢或C1-C3烷基;X是氮，氧或硫，Z-Y是C-H，C-OH，C-SH，C-NH2，C-（C1-C3）烷基，C-（C1-C3）烷氨基，或氮，其前提是：如果Z-Y是氮，则X不能是氧。
本发明的具体化合物是式中n为3，Ar为苯并异噻唑的化合物。
本发明的优选化合物是式中n为2，R为氢的化合物，和式中n为2或4，Ar为萘基、苯并5-或6-元芳香杂环（如：苯并异噻唑基）或其中在苯环上由一个氟、氯或三氟甲基取代的苯并5-或6-元芳香杂环化合物。
其他优选化合物是式中X是S，Y是氨基的化合物。
具体的优选化合物是：
4-（4-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基噻唑
4-（4-（2-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基噻唑
4-（4-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基-5-甲基噻唑
4-（4-（2-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基-5-甲基噻唑
4-（4-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）苯基）-噻唑-2-酮
4-（4-（2-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）乙基）苯基）噻唑-2-酮
4-（4-（2-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）乙基）苯基）-噻唑-2-酮
4-（4-（4-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-2-氨基噻唑
4-（4-（2-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-甲基噻唑
4-（4-（4-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-2-甲基噻唑
4-（4-（4-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-噻唑-2-酮
4-（4-（2-（3-（4-苯并异噻唑基）哌嗪基）乙基）苯基）-噻二唑
4-（4-（4-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-噻二唑
本发明还涉及包括式Ⅰ化合物和药物上可以接受的载体或稀释剂的药用组合物。就优选组合物而言，其中包括式Ⅰ化合物是前述某一优选化合物或某一具体的优选化合物。
本发明还包括一种治疗精神病的方法，即给需要治疗的精神病患者服用有效量的式Ⅰ化合物。优选的治疗方法就是服用上述某一优选的化合物或某一具体的优选化合物。
用于限定R或Y的术语“（C1-C3）烷基”意指甲基，乙基，丙基或
异丙基。
含有一个氮，氧或硫，或两个氮（其中之一可由氧或硫代替）的五或六元芳香杂环包括呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基。杂环中的取代基可处于任何位置，如：在5-氟嘧啶基的5-位。
上述杂环可以以其相邻的两个碳原子与苯骈合。这种苯骈杂环基团的具体实例有：喹啉基，喹唑啉基，苯并噁唑基，苯骈咪唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基。
在萘基或苯并杂环基上的单氟，氯或三氟甲基取代发生于与哌嗪基不相连的环上。这种取代了的基团的实例有6-氟萘基。该苯并杂环基团可以以其杂环苯并环的任何位置与哌嗪基相连接，例如，可以由8-喹啉基取代哌嗪基。
当Z-Y不是氮时，式Ⅰ中结构式如下的杂环基团：
如果X是氮，则是咪唑基，如果X是硫，则是噻唑基，如果X是氧，则是噁唑基。当Z-Y是氮，X是硫时，上述杂环基团则是噻二唑基;当Z-Y是氮，X是氮时，那么上述杂环基团则是***基。
通过式Ⅱ哌嗪与式Ⅲ化合物的下列反应可制得式Ⅰ化合物：
式中Hal是氟，氯，溴，碘，而Ar，R，X和Z-Y的定义如前述对式Ⅰ的定
义相同。该偶合反应一般于极性溶剂〔低级醇（如：乙醇），二甲基甲酰胺或甲基异丁基酮〕中，在弱碱〔叔胺（如：三乙胺或二异丙基乙胺）存在下进行。最好在该反应中加入催化量的碘化钠和用于中和氯化氢的碳酸钠或碳酸氢钠。该反应于所用溶剂的回流温度下进行。按本领域公知的方法可制得式Ⅱ哌嗪衍生物。式中Z-Y和X均不是氮的式Ⅲ化合物的制备方法是：式Ⅳ化合物与式Ⅴ酰氯反应，形成式Ⅵ化合物，经溴化形成式Ⅶ化合物;
式Ⅳ为：
式中n为2，3或4
式Ⅴ为：
式中R是氢或（C1-C3）烷基，
式Ⅵ为：
式Ⅶ为：
式Ⅶ化合物分别与下列各组化合物反应，形成各种式Ⅲ化合物。
（1）与硫脲，脲素，或胍反应，分别形成式中X为硫，氧或氮，Z-Y为C-NH2的式Ⅲ化合物，
（2）与甲酰胺或乙酰胺反应，分别形成式中X为氮，Z-Y为C-H或C-CH3的式Ⅲ化合物，
（3）与硫代甲酰胺或硫代乙酰胺反应，分别形成式中X为硫，Z-Y为C-H或C-CH3的式Ⅲ化合物
（4）与硫代氰酸酯或氰酸酯反应并经水解，分别形式式中X为硫或氧，Z-Y为C-OH的式Ⅲ化合物，
（5）与硫代氰酸酯或氰酸酯反应，并用硫化氢进行巯基化，分别得到式中X为硫或氧，Z-Y为C-SH的式Ⅲ化合物，
（6）与N-（C1-C3）烷基硫脲或N-（C1-C3）烷基脲反应，分别形成式中X为硫或氧，Z-Y为C-（C1-C3）烷基氨基的式Ⅲ化合物，或
（7）与甲酸铵或乙酸铵反应，分别形成式中X为氧，Z-Y为C-H或C-CH3的式Ⅲ化合物。
将相应的式中Z-Y为C-NH2的化合物烷基化，可以制得式中X为氮，Z-Y为C-（C1-C3）烷氨基的式Ⅲ化合物。可以采用常规的烷基化方法，如：在碳酸钾存在下，于溶剂（如丙酮）中，与（C1-C3）烷基碘反应。
对甲苯磺酰肼与式Ⅵ化合物反应，继之与亚硫酰氯环合，由此可制得式中Z-Y为氮，X为硫，R为氢，或（C1-C3）烷基的式Ⅲ化合物。
前述形成式Ⅵ化合物的反应是弗-克反应，该反应一般在囟代烷烃溶剂（如：二氯甲烷）和路易斯酸（如：三氯化铝，氯化锌或氯化锡）存在下进行。
用任何溴化剂（如：于乙酸中的溴）均可进行前述形成式Ⅶ化合物的α-溴化反应。一般所形成的溴化物（Ⅶ）无须分离便可进一步反应，通过环合形成式Ⅱ化合物。上述环合反应（1）至（6）一般在极性溶剂中
（如：乙醇或丙酮），于回流温度加热条件下进行。上述环合反应（7）最好加入过量的甲酸铵（于甲酸中）或乙酸铵（于乙酸中），并将该反应混合物加热至其沸点。
按下述方法制得了式中X为氮、Z-Y为C-OH或C-SH的式Ⅲ化合物。在有机溶剂中（如：氯代烷烃，最好是氯仿），在约室温条件下，由式Ⅶ化合物与乌洛托品反应，再将生成的盐按惯用方法，如：在醇中与酸（如：盐酸）反应，水解形成式Ⅷ化合物的酸加成盐，式Ⅷ为：
在有机溶剂中〔如：烷烃溶剂（如：甲苯）〕，在三烷基胺（如：三乙胺）存在下，式Ⅷ化合物与氯代亚硫酰异氰酸盐在约室温下反应1～5小时，然后在极性溶剂中（如：二噁烷），将前述反应混合物与酸（如：乙酸或盐酸或二者的混合物）加热约1至5小时，形成式中X为氮、Z-Y为C-OH的式Ⅲ化合物。
式Ⅷ化合物与硫代异氰酸钾在水中，回流反应约30分钟，即制得式中X为氮、2-Y为C-SH的式Ⅲ化合物。
于约0℃，在吡啶中，将相应的羟基化合物（Ⅸ）与对甲苯磺酰氯一起搅拌，然后于回流温度下，与在丙酮中的碘化钠一起搅拌，即可制得式中Z-Y和X两者均为氮、Hal为碘的式Ⅲ化合物。
由式Ⅹ化合物按下列程序可制得式Ⅸ羟基化合物：
首先要用保护基Pr保护式中n是2，3或4的式Ⅹ化合物，例如，式Ⅹ化合物与二氢吡喃在溶剂（如：苯）中，在酸（如：对甲苯磺酸）的作用下反应，然后在溶剂（如：苯）中，与吗啉和对甲苯磺酸反应，除去水形成式Ⅺ化合物。式Ⅺ化合物与2，4-二硝基叠氮苯在氯仿中回流约3小时，除去氯仿，将该反应混合物移注入乙酸水（1∶1）溶液中，形成式Ⅺ化合物。以醇为溶剂在碱（如：氢氧化钠）存在下，将式Ⅺ化合物回流多于24小时，形成式Ⅸ化合物。
以惯用方法，用约一个化学当量的药物上可以接受的酸处理式Ⅰ游离碱的溶液或混悬液，即可制得式Ⅰ化合物的药物上可以接受的酸加成盐。分离盐时，采用常规的浓缩法和重结晶技术。具体的适宜酸包括：乙酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，葡萄糖酸，抗坏血酸，苯甲酸，肉桂酸，富马酸，硫酸，磷酸，盐酸，溴氢酸，碘氢酸，氨基磺酸，磺酸类（如：甲磺酸，苯磺酸）及其他有关的酸。
采用基于标准程序的方法，可以证实本发明化合物的神经安定作用。一种方法就是先给成年雄性Spragne-Dawley大鼠皮下注射适当剂量的受试化合物，半小时后，按1mg/kg的剂量给所有的大鼠腹膜内注射用0.1%抗坏血酸溶液溶解的阿扑***盐酸盐。根据注射阿扑***后5，15，25，35，45分钟时的表现评价这些大鼠：0＝警觉但不动，1-在笼内来回移动，2＝断断续续地用鼻子吸气，3＝不断地用鼻子吸气并断断续续地张咀，4＝不断地出现舐和咀嚼动作。
本发明化合物的神经安定作用可用于治疗人类患者的精神病。例如，可用于治疗精神***症型精神病，更具体地说，这些化合物可用于消除或改善精神病患者的下述症状：焦虑，激动，好斗，紧张，回避社会活动或性绪孤僻。
根据标准的用药方法，具有神经安定作用的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐既可以单独给药于人类受治疗者，或者最好以药用组合物的形式，将式Ⅰ化合物与药物上可以接受的载体或稀释剂混合，给药于人类受治疗者。该化合物既可口服，也可肠胃外给药。更具体地说，肠胃外给药包括静脉和肌肉注射给药。另外，在含有式Ⅰ化合物或含有其药物上可以接受的盐的药用组合物中，活性成份与载体的重量比一般为1∶6至2∶1，最好是1∶4至1∶1。但是，就任何具体病例而言，所选定的比例取决于下列因素：活性成份的溶解度，所要达到的剂量，适当的给药途径。
就口服本发明神经安定剂而言，例如，可以以片剂或胶囊剂，或者以水溶液或混悬液的形式服用该化合物。就口服用片剂而言，所采用的载体包括：乳糖，玉米淀粉，并加入像硬脂酸镁这样的润滑剂。就以胶囊剂口服给药而言，有用的稀释剂是乳糖，和干燥玉米淀粉。就用于口服的含水混悬液而言，可以将活性成份与乳化剂和混悬剂混合。如有必要，可以加入某些甜味剂和/或香料。如果用于肌肉和静脉注射给药，可以制备活性成份的灭菌溶液，该溶液的pH应经过适当的调整并制成适当的缓冲剂。用于静脉给药时，应调整溶质的总浓度，使其成为等渗制剂。
当将本发明神经安定剂用于治疗人类患者的精神病时，一般由规定的开药医生决定日用剂量。但该剂量依下列因素而异：各个患者的年龄，体重，对该药的反应，以及患者症状的严重程度。但是，就大多数情况而言，用于治疗精神病的有效日量为5至500mg，最好是50至100mg，一次
给药或分次给药，口服或肠胃外给药均可。就某些情况而言，有必要采用这些限定之外的剂量。
提供下列实施例的目的仅在于对本发明作进一步解释。
实施例1
A.4-（2-氯乙基）-乙酰苯
将7.11ml（50mmol）乙酰氯加于35ml二氯乙烷中的7.34g（55mmol）三氯化铝混悬液中，制得一溶液。于室温下将该溶液加至10ml二氯甲烷中的6.58ml（100mmol）苯乙基氯溶液中。该溶液开始变黑，并放出氯化氢，于室温搅拌25分钟，然后倒入冰-水中。分层，依次用1N盐酸、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，蒸馏，得到一油状物，该油状物可直接用于下一步反应。NMR（CDCl3）：2.16（s，3H），2.68（m，2H），3.30（m，2H），6.85（d，2H），7.45（d，2H），IR（Cm-1，纯品）：1680（c＝o）。
B.4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-氨基噻唑溴氢酸盐
在配备有通氮管的50ml圆底烧瓶中加入0.91g（5mmol）4-（2-氯乙基）-乙酰苯和5ml乙酸。在2分钟内，向该搅拌溶液滴加0.26ml（5mmol）溴。将该溶液于室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯溶解，依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，干燥，蒸馏，得到一油状物。将该油溶解在25ml丙酮中，用0.38g（5mmol）硫脲处理，并将该反应混合物加热回流3小时。将该反应物冷却至室温，放置2.5小时，收集沉淀物，用少许丙酮洗涤，干燥，得到0.81g（51%）白色固体。m.p.193-195℃。
C.4-（4-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基噻唑
在装有冷凝器和通氮管的35ml圆底烧瓶中，加入3.19g（10mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-氨基噻唑溴氢酸盐，2.12g（10mmol）N-（1-萘基）哌嗪，2.79ml（20mmol）三乙胺，1.06g（10mmol）碳酸钠，2mg碘化钠，和25ml乙醇。将该反应物加热回流5天，冷却，过滤收集沉淀物，用乙
醇和水洗涤。将该橙色固体进行硅胶层析分离，用乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱剂，得到一白色固体。将该固体溶于乙酸乙酯/甲醇中，加入HCl饱和醚，滤出沉淀，用醚洗涤，干燥，得到一白色固体，1.61g（31%），m.p.274-277℃。
实施例2
4-（4-（2-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的35ml圆底烧瓶中，加入0.81g（2.55mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-氨基噻唑溴氢酸盐、0.68g（2.5mmol）N-（3-三氟甲基苯基）-哌嗪盐酸盐、1.06ml（7.64mmol）三乙胺，0.27g（2.55mmol）碳酸钠、2mg碘化钠和10ml乙醇。将该反应物加热回流8天，冷却，滤出沉淀，将该反应混合物溶解在乙酸乙酯/水中。分层，用盐水洗涤乙酸乙酯液，干燥，蒸发，得到一白色固体，该固体用乙酸乙酯研磨，将该固体溶解在乙酸乙酯/甲醇中，加入HCl饱和醚，滤出沉淀，用醚洗涤，干燥，得到一白色固体，0.255g（18%）m.p.274-277℃。
实施例3
A.4-（2-氯乙基）-苯基·乙基（甲）酮
将8.69ml（50mmol）丙酰氯加到35ml二氯乙烷中的7.34g（55mmol）三氯化铝混悬液中，制得一溶液。于室温下将该溶液加到10ml二氯乙烷中的6.58ml（100mmol）苯乙基氯溶液中。该溶液开始变黑，放出氯化氢，并于室温下搅拌25分钟，然后倒入冰/水中。分层，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，得到一油状物，该油状物直接用于下一步反应。NMR（CDCl3）：1.16（t，3H），2.6-3.1（m，4H），3.68（m，2H），7.2（d，2H），7.9（d，2H），IR（cm-1，纯品）：1690（c＝0）。
B.4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-氨基-5-甲基噻唑溴氢酸盐
在配备有通氮管的50ml圆底烧瓶中，加入0.98g（5mmol）4-（2-氯乙
基）-苯基·乙基（甲）酮和5ml乙酸，搅拌下，在2分钟内，滴加0.26ml（5mmol）溴。将该溶液，于室温下搅拌1小时，溶于乙酸乙酯中，并依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥，蒸发，得到一油状物。将该油溶于25ml丙酮中，用0.38g（5mmol）硫脲处理，并将该反应物加热回流3小时。将该反应液冷却至室温，并放置2.5小时，然后滤出收集沉淀物，用少许丙酮洗涤，干燥，得到0.75g（52%）白色固体，m.p.209-211℃。
实施例4
4-（4-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基-5-甲基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的35ml圆底烧瓶中，加入0.81g（2.80mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-氨基-5-甲基噻唑溴氢酸盐、0.59g（2.80mmol）N-（1-萘基）-哌嗪、0.78ml（5.60mmol）三乙胺，0.30g（2.80mmol）碳酸钠、2mg碘化钠和10ml乙醇。将该反应物加热回流5天，冷却，然后将该反应物溶于乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到一油状物。该油经硅胶层析分离，用乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱剂，得到一白色固体。将该固体溶于乙酸乙酯/甲醇中，加入HCl饱和醚，滤出沉淀物，用醚洗涤，干燥，得到一白色固体0.82g（54%），m.p.160-165℃。
实施例5
4-（4-（2-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基-5-甲基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的35ml圆底烧瓶中，加入0.75g（2.59mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-氨基噻唑溴氢酸盐、0.69g（2.59mmol）N-（3-三氟甲基苯基）哌嗪盐酸盐、1.08ml（7.78mmol）三乙胺、0.27g（2.59mmol）碳酸钠、5mg碘化钠和9.5ml乙醇。将该反应物加热回流，冷却，并用乙酸乙酯/水溶解。分层，用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥，
蒸发，得到一油状物。该油经硅胶层析分离，用乙酸乙酯洗脱，得到一油状物。将该油溶于乙酸乙酯/甲醇中，加入HCl饱和醚，滤出沉淀物，用醚洗涤，干燥，得到一白色固体0.72g（50%），m.p.110-115℃。
实施例6
A.4-（4-（2-氯乙基）苯基）-噻唑-2-酮
在配备有通氮管的125ml圆底烧瓶中，加入9.1g（50mmol）4-（2-氯乙基）-乙酰基苯和25ml乙酸。搅拌下，在2分钟内，向该溶液滴加2.58ml（50mmol）溴。将该反应物于室温下搅拌30分钟，溶于乙酸乙酯中，然后依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到一油状物。将该油溶解在250ml丙酮中，用4.9g（50mmol）硫代氰酸钾处理，并于室温搅拌3小时。滤出沉淀物，并将滤液蒸发，将残留物溶于乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到一固体。将该固体溶于100ml煮沸的乙醇中，缓慢地用83ml 1N的HCl处理之，然后回流14小时。将该反应液冷却，滤出沉淀物，用水洗涤，干燥，得到8.2g（68%）白色固体，m.p.226-229℃。
B.4-（4-（2-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）乙基）苯基）噻唑-2-酮
在配备有冷凝器和通氮管的35ml圆底烧瓶中，加入1.89（7.89mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）噻唑-2-酮、2.10g（7.89mmol）N-（3-三氟甲基苯基）哌嗪盐酸盐、2.20ml（15.8ml）三乙胺、0.84g（7.89mmol）碳酸钠、2mg碘化钠、20ml·甲基异丁基（甲）酮。将该反应物加热回流6天，冷却，蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯/水中，分层，用盐水洗涤，乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物经硅胶层析分离，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。将产物部份蒸发，用醚研磨残留物，并用热乙酸乙酯溶解，用HCl饱和乙酸乙酯处理该溶液，加入醚使之沉淀，滤出沉淀物，用醚洗涤，干燥，得到0.787g（20%）白色固体，m.p.285-287℃。
实施例7
4-（4-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）苯基）噻唑-2-酮
在配备有冷凝器和通氮管的35ml圆底烧瓶中，加入1.40g（5.84mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）噻唑-2-酮，1.24g（5.84mmol）N-（1-萘基）哌嗪，0.81ml（5.84mmol）三乙胺，0.62g（5.84mmol）碳酸钠，2mg碘化钠，和12ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应物加热回流5天，冷却，蒸发。将残留物溶解在乙酸乙酯/水中，分层，用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物经硅胶层析分离，用乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱剂。将产物部份蒸发，将残留物溶解在热二氯甲烷/甲醇中，用HCl饱和过的乙酸乙酯处理该溶液，加入醚使之沉淀，过滤收集沉淀物用醚洗涤，干燥，得到0.523g（18%）白色固体，m.p.307-309℃。
实施例8
4-（4-（2-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的50ml圆底烧瓶中，加入2.4g（7.53mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-氨基噻唑溴氢酸盐，1.65g（7.53mmol）N-（3-苯并异噻唑基）哌嗪（按美国专利4，411，901方法制得），1.3ml（7.53mmol）二异丙基乙胺，1.6g（15.1mmol）碳酸钠，2mg碘化钠，25ml甲异丁基（甲）酮。将该反应物加热回流5天，冷却，蒸发，并溶解在乙酸乙酯/水中。分离乙酸乙酯层，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离（用乙酸乙酯作为洗脱剂），得到一固体。将该固体溶解在热乙酸乙酯中，通入HCl气体使之产生沉淀，滤出沉淀物，用醚洗涤，干燥，得到一米色固体1.536g（38%），m.p.＞300℃（分解）。NMR（DMSO-d6）：3.2-3.8（m，10H），4.1（m，2H），7.25（s，1H），7.4-8.2（m，8H），11.5（bs，2H）。
实施例9
4-（4-（2-（4-（8-喹啉基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的35ml圆底烧瓶中，加入0.746g（2.34mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基-2-氨基噻唑溴氢酸盐，0.50g（2.34mmol）N-（8-喹啉基）哌嗪（由8-氨基喹啉通过在溴化氢中，在200℃，与二乙醇胺反应制得），0.621g（5.86mmol）碳酸钠，50mg碘化钠，和10ml乙醇。将该反应物加热回流25小时，冷却，并将该反应混合物溶解在乙酸乙酯/水中，分层，干燥乙酸乙酯层，蒸发。残留物经硅胶层析分离（用氯仿/甲醇作洗脱剂），将产物部份合并于甲醇中，加入HCl-醚溶液使之产生沉淀。将该沉淀物与醚/甲醇一起搅拌，得到一结晶固体，m.p.＞225℃，227mg（27%）。NMR（溶于CDCl3中的游离碱）：2.8（m.8H），3.5（m，4H）.7.0-8.2（m，11H）。
实施例10
A.4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-甲基氨基噻唑溴氢酸盐
在配备有通氮管和冷凝器的500ml圆底烧瓶中，加入32.7g（0.125mol）溴乙基（对氯乙基）苯甲酮，11.3g（0.125mol）N-甲基硫脲，250ml丙酮，和5ml甲醇。将该反应物回流14小时，冷却，蒸发，得到一胶质物。用煮沸丙酮萃取该胶质物，将萃取液冷却，得到一固体，将其滤出。将滤液蒸发，冷却，又得到一白色固体，m.p.103-107℃，6.6g（16%），NMR（DMSO-d6）：3.10（t，2H）;3.10（s，3H），3.93（t，2H），7.20（s，1H），7.3-7.8（m，4H）。
B.4-（4-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-甲基氨基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的125ml圆底烧瓶中，加入2.50g（7.5mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-甲基氨基噻唑溴氢酸盐，1.59g（7.5mmol）N-（1-萘基）-哌嗪，1.31ml（7.5mmol）二异丙基乙基胺，1.59g（15mmol）碳酸钠，5mg碘化钠，和50ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应物加热回流4天，冷却，滤出沉淀物，蒸发滤液。将残留物溶于二氯甲烷中，经硅胶层析分离（用二氯甲烷/乙酸乙酯作洗脱剂），得到一油状
物。将该油溶于二氯甲烷中，然后加入用HCl饱和过的二氯甲烷，使之产生沉淀，滤出沉淀物，用醚洗涤，干燥，得到一白色固体，m.p.272-273℃，2.37g（63%）。
实施例11
4-（4-（2-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）乙基苯基）-2-甲基氨基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的125ml圆底烧瓶中，加入2.50g（7.5mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-甲氨基噻唑溴氢酸盐，2.0g（7.5mmol）N-（3-三氟甲基苯基）哌嗪盐酸盐，2.62ml（15.0mmol）二异丙基乙基胺，1.59g（15.0mmol）碳酸钠，5mg碘化钠，和50ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应物加热回流3.5天，冷却，滤出沉淀，蒸发滤液。残留物经硅胶层析分离（用二氯甲烷/乙酸乙酯和乙酸乙酯作洗脱剂），将产物产份浓缩，并溶于二氯甲烷/甲醇中，加入用HCl饱和过的乙酸乙酯使之沉淀，滤出沉淀物，用丙酮/醚洗涤，干燥，得到一白色固体，m.p.190-195℃，由该反应中沉淀物而得产物总量为1.16g（30%）。
实施例12
A.4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-甲基噻唑溴氢酸盐
在装有通氮管和冷凝器的500ml圆底烧瓶中，加入32.7g（0.125mol）溴甲基。（对-氯乙基）苯基（甲）酮，9.39g（0.125mol）硫代乙酰胺和250ml丙酮。将该反应液回流16小时，冷却，滤出经冷却生成的沉淀物，用丙酮和醚洗涤，干燥，得到一白色固体，m.p.85-89℃，13.25g（33%）。
B.4-（4-（2-（4-（1-萘基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-甲基噻唑
在装有冷凝器和通氮管的125ml圆底烧瓶中，加入2.39g（7.5mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-甲基噻唑溴氢酸盐，1.59g（7.5mmol）N-（1-萘基）哌嗪，1.31ml（7.5mmol）二异丙基乙基胺，1.59g（15mmol）碳酸钠，5mg
碘化钠，50ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应物加热回流5天，冷却，滤出沉淀物。将该固体溶于二氯甲烷中。用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，经用HCl饱和过的二氯甲烷处理，蒸发，用醚研磨残留物，得到一白色固体，m.p.305-307℃，1.76g（48%）。
实施例13
4-（4-（2-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-甲基噻唑
在配备有冷凝和通氮管的125ml圆底烧瓶中，加入2.39g（7.5mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-甲基噻唑溴氢酸盐，2.0g（7.5mmol）N-（3-三氟甲基苯基）哌嗪盐酸盐，2.62ml（15.0mmol）二异丙基乙基胺，1.59g（15.0mmol）碳酸钠，5mg碘化钠，和50ml甲基导丁基（甲）酮。将该反应物加热回流4.5天，热过滤除去无机物，冷却，滤出沉淀物，用醚和乙酸乙酯洗涤，将该固体溶于二氯甲烷中，通入盐酸气泡，沉淀出盐，滤出所得固体，用二氯甲烷洗涤，干燥，得到一固体，m.p.170-175℃1.93g（51%）。
实施例14
A.4-（4-（4-氯丁基）苯基）-2-氨基噻唑溴氢酸盐
在装有通氮管和冷凝器的500ml圆底烧瓶中，加入25g（86mmol）溴甲基·（对-氯丁基）苯基（甲）酮，6.55g（86mmol）硫脲，和200ml丙酮。将该反应物回流1小时15分钟，冷却，滤出沉淀，用丙酮洗涤，干燥，得到一白色固体，m.p.208-211℃23.77g（80%）。
B.4-（4-（4-（4-（3-三氟甲基苯基）哌嗪基）丁基）苯基）-2-氨基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的125ml圆底烧瓶中，加入2.61g（7.5mmol）4-（4-（4-氯丁基）苯基）-2-氨基噻唑溴氢酸盐，2.0g（7.5mmol）N-（3-三氟甲基苯基）哌嗪盐酸盐，2.62ml（15.0mmol）二异丙基乙基胺，1.59g（15.0mmol）碳酸钠，5mg碘化钠，50ml甲基异丁基（甲）
酮。将该反应物加热回流3.5天，冷却，滤出沉淀物，蒸发滤液。残留物经硅胶层析分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯和乙酸乙酯洗脱剂。将产物部份浓缩，溶于二氯甲烷/甲醇中，加入用HCl饱和过的乙酸乙酯使之沉淀，蒸发，用醚/乙酸乙酯研摩残留物，得到一白色固体，m.p.174-179℃，0.87g（23%）。
实施例15
4-（4-（4-4-（1-萘基）哌嗪基）丁基）苯基）-2-氨基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的125ml圆底烧瓶中，加入2.61g（7.5mmol）4-（4-（4-氯丁基）苯基）-2-甲基氨基噻唑溴氢酸盐，1.59g（7.5mmol）N-（1-萘基）哌嗪，1.31ml（7.5mmol）二异丙基乙基胺，1.59g（15mmol）碳酸钠，5mg碘化钠，和50ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应物加热回流4.5天，冷却，滤出沉淀，蒸发滤液。将残留物溶于二氯甲烷中，经硅胶层析分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到一油状物。将该油溶于乙酸乙酯中，加入HCl饱和过的乙酸乙酯使之沉淀，滤出沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到一白色固体，m，p，242-245℃，1.67g（43%）。
实施例16
A.4-（2-氯乙基）-乙酰基苯对甲苯磺酰腙
在配备有冷凝器和通氮管的500ml圆底烧瓶中，加入32g（176mmol）4-（2-氯乙基）乙酰基苯，32.7g（176mmol）对甲苯磺酰肼，和250ml乙醇。将该反应物回流3小时，冷却，蒸发。产物经放置，在醚中结晶，得到一固体，m.p.122-125℃，20.3g（33%）。
B.4-（2-氯乙基）-苯基-1，2，3-噻二唑
在配备有通氮管的100ml圆底烧瓶中，加入1.3g（3.71mmol）上述对甲苯磺酰腙，3.0ml（41.1mmol）亚硫酰氯。于室温下放置1小时，反应物中出现结晶沉淀物，用己烷收集该结晶，得到一固体，m.p.80-81℃，
0.33g（39%）。反应注行剩余物经层析分离，用二氯甲烷洗脱，得到另一部分（0.33g）产物。
C.4-（4-（2-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）乙基）苯基）-1，2，3-噻二唑
在配备有冷凝器和通氮管的100ml圆底烧瓶中，加入0.90g（4mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-1，2，3-噻二唑，0.88g（4mmol）N-苯并异噻唑基哌嗪，0.84g（8mmol）碳酸钠，1.39ml（8mmol）二异丙基乙基胺，2mg碘化钠，40ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应物回流2.5天，冷却，过滤，蒸发滤液。残留物经硅胶层析分离，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到一油状物。将该油状物溶于二氯甲烷中，加入用HCl饱和过的醚使之沉淀。滤出固体，用醚洗涤，充氮干燥，用丙酮洗涤，干燥，得到一白色固体，m.p.257-259℃，1.02g（57.4%）。
实施例17
A.4-（4-（4-氯丁基）苯基）-1，2，3-噻二唑
在配备有冷凝器和通氮管的125ml圆底烧瓶中，加入6.25g（29.65mmol）对（4-氯丁基）乙酰基苯，5.57g（29.65mmol）对甲苯磺酰肼和50ml乙醇。将该反应物回流3.5小时，冷却，蒸发。将残留物溶于23.4ml（326mmol）亚硫酰氯中，于室温下搅拌3小时。将该反应混合物蒸发，残留物经硅胶层析分离（用己烷/二氯甲烷作洗脱剂），得到一油状物6.1g（81.5%）。NMR（CDCl3）：1.84（m，4H），2.73（m，2H），3.58（m，2H），7.3和7.95（m，4H），8.59（s，1H）。
B.4-（4-（4-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-1，2，3-噻二唑
在配备有冷凝器和通氮管的65ml圆底烧瓶中，加入1.43g（5.66mmol）4-（4-（4-氯丁基）苯基）-1，2，3-噻二唑，0.90g（4.11mmol）N-苯并异噻唑基哌嗪，1.43ml（8.22mmol）二异丙基乙基胺，0.87g
（8.22mmol）碳酸钠，2mg碘化钠，30ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应物回流24小时，冷却，过滤，蒸发滤液。残留物经硅胶层析分离，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到一油状物。将该油溶于乙酸乙酯中，加入用HCl饱和过的乙酸乙酯使之沉淀。滤出固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到1.70g（87.6%）白色固体，m.p.246-247℃。
实施例18
A.6-氟-1-萘甲酸
在配备有冷凝器和通氮管的1升圆底烧瓶中，加入345ml（3.68mol）氟代苯，48g（0.428mol）糠酸。搅拌下，分别将120g（0.899mmol）三氯化铝加到上述混悬液中。于95℃，将该反应混合物搅拌16小时，然后将其加到冰/水/1NHCl中，使反应骤停。搅拌1小时后，倾去水层，加入苯和饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌1小时后，分层，用苯洗涤水层，酸化，用乙酸乙酯提取。依次用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，蒸发，得到一固体。用异丙醚研磨该固体，得到5.0g（6.1%）白色固体，NMR（DMSO-d6）：7.0-8.0（m，5H），8.6（m，1H）。
B.6-氟-1-氨基-萘
在配备有冷凝器，加料漏斗，通氮管的125ml圆底烧瓶中，加入5.0g（26.3mmol）6-氟-1-萘甲酸，50ml丙酮。搅拌下，向该混悬液滴加6.25ml（28.9mmol）二苯基磷酰叠氮和4ml（28.9mmol）三乙胺。将该反应物回流1小时，倒入水/乙酸乙酯中，过滤。依次用水和盐水洗涤滤液，用硫酸钠干燥，蒸发。用HCl进一步处理残留物。得到盐酸盐，用NaOH使之游离，得到其油状离碱1.0g（24%）。
C.1-苄基-4-（6-氟萘基）-哌嗪
在配备有冷凝器和通氮管的125ml圆底烧瓶中，加入1.0g（6.21mmol）6-氟-1-氨基萘，1.8g（7.76mmol）N-苄基二（2-氯乙基）胺，3.3ml（19.2mmol）二异丙基乙基胺和50ml异丙醇。将该反应物回流24
小时，冷却，蒸发。得到一油状物。将该油溶于乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到一油状物。该油经硅胶层析分离，用二氯甲烷洗脱，得到1.5g（75.5%）的油状物。
D.N-（1-（6-氟）萘基）哌嗪
在配备有通氮管的125ml圆底烧瓶中，加入1.5g（4.69mmol）1-苄基-4-（6-氟萘基）-哌嗪，1.2ml（31.3mmol）甲酸，3.0g 5%钯-炭，50ml乙醇。充氮下，将该反应物于室温搅拌16小时，滤出催化剂，蒸除溶剂。将该油（0.420g，39%）直接用于下一步反应。
E.4-（4-（2-（4-（6-氟萘-1-基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的100ml圆底烧并中，加入500m（2.17mmol）N-（1-（6-氟）萘基）哌嗪，700mg（2.17mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-氨基噻唑溴氢酸盐，460mg（4.35mmol）碳酸钠，0.37ml（2.17mmol）二异丙基乙基胺，25ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应物回流24小时，冷却，蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物经硅胶层析分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，合并产物洗脱液，溶于二氯甲烷/甲醇中，用HCl饱和过的乙酸乙酯处理，收集沉淀物，干燥，得到一白色固体，m.p.220-225℃，297mg（25.3%）。NMR（DMSO-d）：3.3-3.6（m，10H），3.7-3.8（m，2H），7.2-8.3（m，11H），11.6（宽峰2H）。
实施例19
4-（4-（2-（4-（6-氟萘-1-基）哌嗪基）乙基）苯基）-噻唑-2-酮
在配备有冷凝器和通氮气管的100ml圆底烧瓶中，加入750mg（3.27mmol）N-（1-（6-氟）萘基）哌嗪，1.05g（3.27mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-噻唑-2-酮溴氢酸盐，700mg（6.52mmol）碳酸钠，0.60ml（3.27mmol）二异丙基乙基胺，2mg碘化钠，35ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应混合物回流24小时，冷却，蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯中，
依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物经硅胶层析分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，收集产物洗脱液，得到一固体281mg（19%），m.p.228-270℃。NMR（DMSO-d）：2.7-3.3（m，2H），6.80（s，1H），7.1-8.2（10H），11.8（宽峰，1H）。
实施例20
4-（4-（2-（4-（6-氯萘-1-基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-氨基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的100ml圆底烧瓶中，加入440mg（1.55mmol）N-（1-（6-氯）萘基）哌嗪（按类似于实施例18D制备氟化物的方法制得），500mg（1.55mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-2-氨基噻唑溴氢酸盐，500mg（4.66mmol）碳酸钠，2mg碘化钠，30ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应物回流24小时，冷却，蒸发，将残留物溶于乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。将残留物溶于醚/二氯甲烷中，通入HCl气使之沉淀，滤出沉淀物，用醚洗涤，干燥，得到一固体25mg（42.5%）m.p.210-215℃NMR（DMSO-d6）：3.0-4.0（m，12H），7.2-8.2（m，11H），11.1（宽峰，2H）。
实施例21
4-（4-（2-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）乙基）噻唑-2-酮
在配备有冷凝器和通氮管的100ml圆底烧瓶中，加入1.0g（4.57mmol）3-哌嗪基-苯并异噻唑，1.46g（4.57mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）噻唑-2-酮溴氢酸盐，970mg（9.13mmol）碳酸钠，600mg（4.57mmol）二异丙基乙基胺，2mg碘化钠和35ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应物回流24小时，冷却，蒸发。将残留物溶解在乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物经硅胶层析分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，将产物洗脱液溶于二氯甲烷/乙酸乙酯中，通入HCl气使之沉淀，滤出沉淀物，得到一固体，m.p.190℃455mg（21.9%）。
实施例22
4-（4-（4-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-2-氨基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的100ml圆底瓶中，加入1.22g（3.52mmol）（4-（4-（4-氯丁基）苯基）-2-氨基噻唑，0.90g（3.52mmol）3-哌嗪基-苯并异噻唑，1.84ml（10.57mmol）二异丙基乙基胺，0.75g（7.04mmol）碳酸钠，2mg碘化钠，35ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应混合物回流6天，冷却，蒸发。残留物经硅胶层析分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，将产物洗脱液溶于二氯甲烷/甲醇中，加入用HCl饱和过的二氯甲烷使之沉淀，滤出沉淀物，干燥，得到一固体242mg（13%），m.p.258-261℃，NMR（DMSO-d6）：1.6-1.8（M，4h），2.7（t，2H），3.2-3.6（m，8H），4.1（m，2H），7.20（s，1H），7.3-8.2（m，8H）。
实施例23
4-（4-（2-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）乙基）苯基）-2-甲基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的100ml圆底烧瓶中，加入0.95g（4.34mmol）3-哌嗪基苯并异噻唑1.38g（4，34mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-噻唑-2-酮溴氢酸盐，1.51ml（8.68mmol）二异丙基乙基胺，0.92g（8.68mmol）碳酸钠，2mg碘化钠，40ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应物回流6天，冷却，蒸发。残留物经硅胶层析分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，将产物洗脱液溶于醚/二氯甲烷中，加入用HCl饱和过的醚使之沉淀。滤出沉淀物，干燥，得到一固体，m.p.135-140℃，1.09g（51%）。NMR（DMSO-d6）：2.74（S，3h），3.1-3.7（m，10H），4.1（d，2H），7.3-8.2（m，9H）。
实施例24
4-（4-（2-（4-（萘-1-基）哌嗪基）乙基）苯基）-1，2，3-噻二唑
在配备有冷凝器和通氮管的100ml圆底烧瓶中，加入0.64g（2.83mmol）4-（4-（2-氯乙基）苯基）-1，2，3-噻二唑，0.60g（2.83mmol）N-
（1-萘基）哌嗪，0.49ml（2.83mmol）二异丙基乙基胺，0.60g（5.66mmol）碳酸钠，2mg碘化钠，20ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应物回流4天，冷却，蒸发，将残留物溶于乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物经硅胶层析分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯，洗脱，将产物洗脱液溶于乙酸乙酯中，加入用HCl饱和过的乙酸乙酯使之沉淀。滤出沉淀物，干燥，得到一固体0.62g（50%），m.p.286-289℃，NMR（DMSO-d6和TFA）;3.6（m，2H），3.9（m，2H），4.4-4.7（m，8H），7.5-8.2（m，11H），9.42（s，1H）。
实施例25
4-（4-（4-（4-（3-氰基吡啶-2-基）哌嗪基）丁基）苯基）-2-氨基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的100ml圆底烧瓶中，加入2.37g（6.81mmol）4-（4-（4-氯丁基）苯基）-2-氨基噻唑溴氢酸盐，1.28g（6.81mmol）3-氰基-2-哌嗪基吡啶，2.38ml（13.6mmol）二异丙基乙基胺，1.44g（13.6mmol）碳酸钠，2mg碘化钠，40ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应物回流4天，冷却，蒸发。用乙酸乙酯研磨残留物，所得固体经硅胶层析分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱。将产物洗脱液溶溶于乙酸乙酯中，加入用HCl饱和过的乙酸乙酯使之沉淀，滤出沉淀物，干燥，得到一固体1.84g（55%），m.p.155-162℃。NMR（DMSO-d6）：1.6-1.8（m，4H），2.67（t，2H），3.1-4.4（m，10H），7.34（s，1H），7.1-8.5（m，7H），11.3（宽峰，2H）。
实施例26
A.4-氯丁基乙酰乙酰基苯
将5.0g（29.65mmol）4-氯苯基丁烷和10ml1，2，-二氯乙烷加到250ml的圆底烧瓶中。搅拌下将4.35g（32.62mmol）三氯化铝和4.22ml（59.31mmol）乙酰氯的于50ml1，2-二氯乙烷溶液加到上述溶液中，将该
反应液于室温搅拌1小时，期间放出HCl，然后将该反应液倒入水中，分层，依次用1N的盐酸，碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，得到油状物6.7g（＞100%），NMR（CDCl3）：1.76（m，4H），2.54（m，3H），2.66（m，2H），3.50（m，2H），7.2和7.85（m，4H），IR（cm-1，纯品）：1678（c＝0）。
B.4-（4-氯丁基）苯基-2-甲基噻唑溴氢酸盐
将上述油状物与15ml乙酸一起加到配备有通氮管的100ml圆底烧瓶中，滴加溴（1.53ml，29.65mmol），将该溶液在室温下搅拌15分钟（约7分钟内退色）。将该溶液小心地溶于乙酸乙酯中，依次用水、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到一油状物，8.9g（收率约为100%）。
将该油溶解在70ml丙酮中，用2.23g（29.65mmol）硫代乙酰胺处理，并回流15小时。将该反应液冷却，蒸发至10ml体积，得到沉淀物。过滤之后，用10ml丙酮洗涤该沉淀物，然后用醚充分洗涤，干燥，得到白色固体，m.p.128-129℃，6.8g（66.2%）。
C.4-（4-（4-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-2-甲基噻唑
在配备有冷凝器和通氮管的100ml圆底烧瓶中，加入1.43g（4.11mmol）4-（4-氯丁基）-2-甲基噻唑溴氢酸盐，0.90g（4.11mmol）N-苯并异噻唑哌嗪，0.72g（4.11mmol）二异丙基乙基胺，0.87g（8.22mmol）碳酸钠，2mg碘化钠，40ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应物回流31小时，冷却，过滤，蒸发滤液。该残留物经硅胶层析分离，用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到一油状物。将该油溶于二氯甲烷中，加入用HCl饱和过的醚使之沉淀。滤出固体，用醚洗涤，干燥片刻，然后用最小量的丙酮洗涤，干燥，得到一白色固体，m.p.207-212℃，1.87g（82.2%），NMR（DMSO-d6）：1.6-1.8（M，4H），2.649t，2H），2.72（s，3H），3.1-3.3（m，4H），
3.4-3.6（m，4H），4.0（d，2H），7.2-8.1（m，8H），7.85（s，1H）。
实施例27
A.4-（4-（4-氯丁基）苯基）-噻唑-2-酮
在配备有通氮管的500ml圆底烧瓶中，加入18g（60mmol）溴甲基-（对氯丁基苯基（甲）酮，5.76g（60mmol）硫氰酸钾，150ml丙酮。所得反应混合物迅速沉淀出白色沉淀物，并于室温下搅拌3小时。然后过滤，蒸发滤液，得到一油状物。将该油溶于100ml煮沸乙醇中，在1.5小时在缓慢地加入50ml 1N的HCl，以使使反应物保持在溶液态。加入1ml浓硫酸，然后将该反应物回流24小时。将该反应物冷却，并将少量的黑色油倾入1.2升水中。将该含水混合物搅拌20分钟，滤出沉淀，依次用水和己烷洗涤，干燥，得到黄色固体，m.p.111-117℃，11.89g（74.9%）。NMR（CDCl3）：1.79（m，4H），2.64（t，2H），3.53（t，2H），6.23（d，1H），7.2-7.4（m，4H）。
B.4-（4-（4-（4-（3-苯并异噻唑基）哌嗪基）丁基）苯基）-噻唑-2-酮
在配备有冷凝器和通氮管的125ml圆底烧瓶中，加入1.10g（4.11mmol）4-（4-（4-氯丁基）苯基）-噻唑-2-酮，0.90g（4.11mmol）N-（3-苯并异噻唑基）哌嗪，0.87g（8.22mmol）碳酸钠，2mg碘化钠，40ml甲基异丁基（甲）酮。将该反应混合物加热回流44小时，冷却，过滤，蒸发滤液。残留物经硅胶层析分离，用乙酸乙酯洗脱，收集产物洗脱液，蒸发。将残留物溶于二氯甲烷/甲醇中，加入用HCl饱和过的醚处理之，蒸发，用丙酮研磨所得到的固体，得到1.10g（55%）白色固体，m.p.140-145℃，NMR（DMSO-d6）：1.6-1.8（m，4H），2.62（t，2H），3.1-3.3（m，4H），3.4-3.6（m，4H），4.0-4.1（m，2H），6.75（d，1H），7.2-8.1（m，8H）。
Claims (6)
1、一种制备下式化合物或它的药物上可接受的酸加成盐的方法，该化合物的结构式为：
式中：
Ar是苯基，3-三氟甲基苯基；3-氰基-2-吡啶基；1-萘基，1-(6-氟萘基)，1-(6-氯萘基)，3-苯并异噻唑基，或8-喹啉基；
n是2，3，或4，
R是氢或(C1-C3)烷基；
X是硫，并且
Z-Y是-CH，C-OH，C-NH2，C-(C1-C3)烷基，或N，该方法的特征在于：式Ⅱ哌嗪与式Ⅲ化合物反应，式Ⅱ为：
式中Hal是氟，氯，溴，或碘，而Ar，R，X，Z-Y定义如前所述。
2、按权利要求1所述的方法，其特征在于n是2，R是氢。
3、按权利要求1所述方法，其特征在于Ar是1-萘基。
4、按权利要求1或3所述方法，其特征在于X是硫，Z-Y是C-NH2。
5、按权利要求1所述方法，其特征在于Ar是3-苯并异噻唑基。
6、按权利要求1所述方法，其特征在于：当Z-Y是氮时，Hal是碘。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C13 | Decision | ||
| GR02 | Examined patent application | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C15 | Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993) | ||
| OR01 | Other related matters | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |