PL145951B1 - Method of obtaining novel 3-substituted 2-oxindolo-1-carbonamides - Google Patents

Method of obtaining novel 3-substituted 2-oxindolo-1-carbonamides Download PDF

Info

Publication number
PL145951B1
PL145951B1 PL1985252434A PL25243485A PL145951B1 PL 145951 B1 PL145951 B1 PL 145951B1 PL 1985252434 A PL1985252434 A PL 1985252434A PL 25243485 A PL25243485 A PL 25243485A PL 145951 B1 PL145951 B1 PL 145951B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
oxindole
alkyl
Prior art date
Application number
PL1985252434A
Other languages
English (en)
Other versions
PL252434A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL252434A1 publication Critical patent/PL252434A1/xx
Publication of PL145951B1 publication Critical patent/PL145951B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, 3-podstawionych 2-oksindolo-1- karbonamidów, zawierajacych w pozycji 3 grupe acylowa, bedacych cennymi, nowymi srodkami farmaceutycznymi, dzialajacymi jako inhibitory enzymów, zarówno cyklooksygenazy (CO) jak i lipoksygenazy (LO).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako przeciwbólowe srodki dla ssaków, zwlaszcza ludzi, i maja zastosowanie do lagodzenia lub znoszenia bólu, takiego jak ból, którego doznaja chorzy po zabiegu chirurgicznym lub po odniesionym urazie. Poza zastosowaniem omawianych zwiazków do krótkotrwalego podawania w celu zwalczenia bólu, sa one uzyteczne do dlugotrwalego podawania ssakom, zwlaszcza ludziom, w celu lagodzenia objawów przewleklych chorób, takich jak stan zapalny i ból zwiazany z gosccowym zapaleniem stawów i zapaleniem kostnostawowym.Nowe podstawione 2-oksindolo- 1-karonamidy okreslone sa wzorem 1 i moga miec postac dopuszczalnych farmakologicznie, zasadowych soli, w którym to wzorze 1 X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa, grupe alkilosulfinylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilosulfonylowa o 1-4 atomach wegla, grupe nitrowa, grupe fenylowa, grupe acyloalkilowa o 2-4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe tenoilowa, grupe alkanoaminowa o 2-4 atomach wegla, grupe benzarni- dowa lub grupe N,N-dwualkilosulfonamidowa o 1-3 atomach wegla w kazdej z grup alkilowych, a Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa, albo X i Y oznaczaja razem grupe 4,5-, 5,6- lub 6,7-metylenodioksy lub grupe 4,5-, 5,6- lub 6,7-etylenodioksy, R1 oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe cykloalkenylowa o 4-7 atomach wegla, grupe fenylowa, podstawiona grupe fenylowa, grupe fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w2 145 951 czesci alkilowej, grupe /podstawiona fcnylo/alkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe fenoksyalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe /podstawiona fenoksy/alki- lowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe /tiofenoksy/alkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe naftylowa, grupe bicyklo[2.2.1]heptan-2-ylowa lub grupe bicyklo[2.2.1]- hept-5-en-2-ylowa, w których to grupach podstawnik wystepujacy w podstawionej grupie fenylo- wej, w grupie /podstawionej fenylo/alkilowej lub w grupie /podstawionej fenoksy/alkilowej oznacza atom fluoru, bromu lub chloru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksy- lowa o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa albo R1 oznacza grupe o wzorze -/Ctb/n- Q-R°, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, Q oznacza dwuwartosciowa grupe pochodzaca od furanu, tiofenu, pirolu, pirazolu, tiazolu, izotiazolu, oksazolu, izooksazolu, 1,2,3-tiadiazolu, 1,3,4- tiadiazolu, 1,2,5-tiadiazolu, tetrahydrofuranu, tetrahydrotiofenu lub pirymidyny, a R° oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla.Zwiazki o wzorze 1 sa aktywne jako srodki przeciwbólowe i jako srodki do leczenia chorób zwiazanych ze stanem zapalnym, takich jak zapalenie stawów. Dzialanie zwiazków polega na wywolywaniu reakcji znoszenia bólu u ssaków, zwlaszcza ludzi.Pierwsza korzystna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodoru, a X oznacza podstawnik 5-chloro, 6-chloro, 5-fluoro, 6-fluoro, 5-trójfluorometylo i 6-trójfluorometylo. W tej pierwszej korzystnej grupie szczególnie korzystne sa te zwiazki, w których R1 oznacza benzyl, 2-furyl, 2-tienyl, /2-furylo/metyl lub /2-tienylo/metyl.Druga korzystna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza podstawnik 5-chloro lub 5-fluoro, aY oznacza podstawnik 6-chloro lub 6-fluoro. W tej drugiej korzystnej grupie szczególnie korzystne sa te zwiazki, w których R1 oznacza benzyl, 2-furyl, 2-tienyl, /2-furylo/metyl lub /2-tienylo/metyl.Szczególnie korzystnymi pojedynczymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wyna¬ lazku sa: 5-chloro-3-/2-tenoilo/ -2-oksindolo-l-karbonamid (wzór 1: X 5-chloro, Y wodór, a R1 2-tienyl), 5-trójfluorometylo-3- [2-/2-tienylo/acetylo] -2-oksindolo-l-karbonamid (wzór 1: X 5-trój- fluorometyl, Y wodór, a R1 2-/2-tienylo/metyl), 6-fluoro-3-/2-fenyloacetylo/ -2-oksindolo-l-karbonamid (wzór 1: X 6-fluoro, Y wodór, a R1 benzyl), 6-chloro-5-fluoro-3-/2-fenyloacetylo/ -2-oksindolo-l-karbonamid (wzór: X 5-fluoro, Y 6- chloro, a R1 benzyl), 5,6-dwufluoro-3-/2-tenoilo/ -2-oksindolo-l-karbonamid (wzór: X 5-fluoro, Y 6-fluoro, a R1 2-tienylo) i 5,6-dwufluoro-3-/2-tenoilo/-2-oksindolo-l-karbonamid (wzór 1: X 5-fluoro,Y 6-fluoro, a R1 2-tienylo).Nowe zwiazki o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, sa uzyteczne jako zwiazki wyjsciowe przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki o wzorze 1, majace dzialanie przeciwbólowe i przeciwzapalne, w którym to wzorze X, Y i R maja wyzej podane znaczenie, sa pochodnymi 2-oksindolu, dwupierscieniowego amidu o wzorze 3; na rysunku wzoru 1 i 2 zaznaczono wlasciwa numeracje atomów wegla.Rozpatrujac budowe zwiazków o wzorze 1 bardziej szczególowo, widac ze maja one w pozycji 1 podstawnik karbonamidowy o wzorze -C/ = O/-NH2 i podstawnik acylowy o wzorze -C/ = O/- R1 w pozycji 3 2-oksindolu, przy czym pierscien benzenowy moze byc podstawiony grupami X iY.Grupy X iY moga byc pewnymi, jednowartosciowymi podstawnikami okreslonymi wyzej lub X i Y o ile przylaczone sa do sasiadujacych ze soba atomów wegla w pierscieniu benzenowym, moga oznaczac grupe metylenodioksy-OCH20- lub grupe etylenodioksy-OCH2CH20.Ponadto, zwiazki o wzorze 1, w którym X, Y i R1 maja podane wyzej znaczenie, sa zdolne do enolizacji i z tego powodu moga istniec w jednej lub kilku postaciach tautomerycznych (enolo- wych).Wszystkie te postacie tautomeryczne (enolowe) zwiazków o wzorze 1 moga byc wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na przylaczeniu pod- stawnika o wzorze -C/ = OAR1 w pozycje 3 2-oksindolo-l-karbonamidu o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie.145951 3 Podstawnik -C/ = 0/-R1 zostaje przylaczony w wyniku reakcji zwiazku o wzorze 2 z aktywo¬ wana pochodna kwasu karboksylowego o wzorze R1-C/ = 0/OH. Reakcje te prowadzi sie przez traktowanie zwiazku o wzorze 2, w obojetnym rozpuszczalniku,jednym równowaznikiem molo¬ wym lub malym nadmiarem aktywowanej pochodnej zwiazku o wzorze R1-C/ = O/OH, w obec¬ nosci od 1 do 4 równowazników substancji zasadowej.Obojetnym rozpuszczalnikiemjest rozpuszczalnik, który bedzie rozpuszczal co najmniej jeden z reagentów i nie bedzie mial szkodliwego wplywu ani na reagenty ani na produkty. Jednak w praktyce, zwykle stosuje sie polarny rozpuszczalnik aprotyczny, taki jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidon lub dwumetylosulfotlenek.Do aktywowania kwasu o wzorze R1-C/ = 0/OH stosuje sie znane sposoby. Na przyklad, mozna stosowac halogenki kwasowe, takie jak chlorki kwasowe, symetryczne bezwodniki kwa¬ sowe o wzorze R1-C/ = OAO-C/ = 0/-R1 , mieszane bezwodniki kwasowe z kwasem karboksylo- wym o malym ciezarze czasteczkowym o wzorze R1-C/=O/-0-C/=0/-R3, w którym R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, takajak Hl-rzed.-butyl i mieszane bezwodniki karboksylowo-karbonylowe o wzorze R1-C/ = 0/-C/ = 0/OR4, w którym R4 oznacza grupe alkilowa o malym ciezarze.Ponadto mozna stosowac estry N-hydroksyimidowe, takie jak N-hydroksysukcynimid i N- hydroksyftalimid, estry 4-nitrofenylowe, estry tiolowe, takie jak estry tiolofenylowe, estry 2,4,5- trójchlorofenylowe i podobne. Poza tym, w przypadku gdy R1 oznacza grupe heteroarylowa, np. furylowa, jako aktywne pochodne kwasu o wzorze R1-C/ = 0/-OH, jezeli przylacza sie podstaw¬ nik o wzorze -C/ = OAR1 w pozycji 3 2-oksindolowego zwiazku o wzorze 2, moga byc czasami uzywane proste estry alkilowe o wzorze R1-C/ = OAOR4, w którym R4 oznacza grupe alkilowa o malym ciezarze, np. etylowa.W reakcji mozna stosowac szeroka game róznych substancji zasadowych,jezeli uczestniczy w niej zwiazek o wzorze 2 i aktywowana pochodna kwasu o wzorze R1-C/ = O/OH, jednak korzyst¬ nymi substancjami zasadowymi sa trzeciorzedowe aminy, takie jak trójmetyloamina, trójetyloa- mina, trójbutyloamina, N-metyloformalina, N-metylopiperydyna i 4-/N,N-dimetyloamino/- pirydyna.Reakcje miedzy zwiazkiem o wzorze 2 i aktywowana pochodna kwasu o wzorze R1-C/ =0/- OH prowadzi sie zwykle w temperaturze od -10 do 25°C. Czas reakcji wynosi na ogól od 30 minut do kilku godzin. Pod koniec reakcji srodowisko reakcyjne rozciencza sia zwykle woda i zakwasza, a nastepnie produkt mozna odzyskac przez odsaczenie. Produkt mozna oczyszczac znanymi meto¬ dami, takimi jak rekrystalizacja.Zwiazki 2-oksinolo-l-karbonamidowe o wzorze 2 mozna wytwarzac dwiema metodami.Pierwsza z nich polega na tym, ze kwas 2-/2-ureidofenylo/octowy o wzorze 4 cyklizuje sie dzialaniem kwasu trójfluorooctowego i bezwodnika trójfluorooctowego, przy czym reakcja ta przebiega wedlug schematu 1, w którym we wzorach 4 i 2 podstawniki X i Y maja wyzej podane znaczenie. Zwykle roztwór zwiazku o wzorze 4 w kwasie trójfluorooctowym zadaje sie 2-5- równowaznikami molowymi, a korzystnie okolo 3 równowaznikami molowymi bezwodnika trój¬ fluorooctowego i otrzymany roztwór ogrzewa sie we wrzeniu przez 0,5 do 3 godzin, zwykle okolo 1 godziny.Usuniecie rozpuszczalników doprowadza do otrzymania zwiazku o wzorze 2. Otrzymany zwiazek mozna oczyszczac znanymi sposobami, takimi jak rekrystalizacja, o ile jest to potrzebne.Alternatywnie, mozna go stosowac bezposrednio w celu otrzymania zwiazku o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 4 mozna otrzymac przez zasadowa hydrolize zwiazku o wzorze 5, w sposób przedstawiony na schemacie 2, w którym we wzorach X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe cykloalkilowa. Szczególnie uzytecznymi grupami R2 sa grupy izobutylowa i cykloheksylowa.Zasadowa hydroliza zwiazku o wzorze 5, w którym R2 oznacza grupe izobutylowa lub cykloheksylowa, polega zwykle na traktowaniu zwiazku o wzorze 5 duzym nadmiarem rozcienczo¬ nego, np. 0,5 N do 3,0 N, zwykle 1,0 N roztworu wodnego wodorotlenku potasu, w temperaturze w przyblizeniu pokojowej lub nieco wyzszej. Reakcja zwykle nastepuje wzglednie szybko i zwykle jest zakonczona w ciagu 1-2 godzin. Mieszanine reakcyjna zakwasza sie nastepnie HC1, a produkt wyodrebnia sie przez odsaczenie lub przez ekstrakcje z zastosowaniem lotnego, nie mieszajacego sie z woda, rozpuszczalnika organicznego. Zwiazek o wzorze 4 mozna oczyszczac o ile to potrzebne, na przyklad przez rekrystalizacje lub mozna go bezposrednio cyklizowac do 2-oksindolo-l-karbo- namidu o wzorze 2.4 145 951 Zwiazki o wzorze 5 wytwarza sie przez reakcje odpowiedniego 2-oksindolu o wzorze 6 z izocyjanianem acylowym o wzorze R2-C/ = 0/-N-C-0, wedlug schematu 3. Przeksztalcenie zwiazku o wzorze 6 w zwiazek o wzorze 5 moze byc przeprowadzone przez ogrzewanie w zasadzie równomolowych ilosci obu reagentów we wrzacym toluenie, w ciagu kilku godzin, na przyklad 2 godzin.Drugi sposób wytwarzania 2-oksindolo-l-karbonamidów o wzorze 2 polega na poddaniu 2-oksindolu o wzorze 6 reakcji z izocyjanianem chlorosulfonylu, przy czym otrzymuje sie przejs¬ ciowy N-chlorosulfonylo-2-oksindolo-l-karbonamid o wzorze 7, a nastepnie usunieciu grupy chlorosulfonylowej. Reakcja ta przebiega wedlug schematu 4.Pierwszy etap reakcji, czyli reakcje odpowiedniego 2-oksindolu o wzorze 6 z izocyjanianem chlorosulfonylu, prowadzi sie w srodowisku obojetnego wobec reakcji rozpuszczalnika, a wiec takiego rozpuszczalnika, który nie reaguje z izocyjanianem chlorosulfonylu lub z produktem N-chlorosulfonylo-2-oksindolo-l-karbonamidowym o wzorze 4. Rozpuszczalnik ten nie musi zapewniac calkowitego rozpuszczenia reagentów. Przykladowymi rozpuszczalnikami sa etery dwualkilowe, takie jak eter dwuetylowy, etery pierscieniowe, takie jak dioksan lub tetrahydrofu- ran, weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, ksylen i toluen, chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu i chloroform, acetonitryl i ich mieszaniny.Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturach od temperatury otoczenia, czyli okolo 20°C do temperatury wrzenia uzywanego rozpuszczalnika. Zwykle korzystne sa temperatury od 25°C do 110°C, ale w razie potrzeby mozna reakcje prowadzic w temperaturach nizszch od 20°C, na przyklad az do - 70°C. Jednak w praktyce unika sie temperatur ponizej 0°C ze wzgledów ekonomi¬ cznych z wydajnoscia wytwarzanego produktu. 2-Oksindol o wzorze 6 i izocyjanian chlorosulfonylu reaguja zwykle w stosunkach molowych od równomolowego do 30% nadmiaru izocyjanianu, np. 1:1 do 1:1,3. Wiekszy nadmiar izocyja¬ nianu chlorosulfonylu okazuje sie nie dawac zadnych korzysci i nie jest stosowany ze wzgledów ekonomicznych.Pochodne chlorosulfonylowe o wzorze 7 otrzymane w ten sposób mozna w razie potrzeby wyodrebnic albo mozna bezposrednio przeksztalcic, w tym samym naczyniu reakcyjnym, bez wyodrebniania, w zwiazek o wzorze 2. Wyodrebnianie przejsciowego zwiazku chlorosulfonylo- wego o wzorze 7 przeprowadza sie metodami znanymi, np. przez odsaczenie lub odparowanie rozpuszczalnika.Hydrolize pochodnych chlorosulfonylowych o wzorze 7 prowadzi sie przez traktowanie zwiazków o wzorze 7, z wyodrebnianiem lub bez wyodrebniania woda, wodnym roztworem kwasu lub zasady.Jako srodek hydrolizujacy zwykle korzystna jest sama woda lub wodny roztwór kwasu, nawet w przypadku, gdy hydroliza nastepuje w ukladzie dwufazowym. Szybkosc hydrolizy jest wystarczajaco duza, zeby nie miala znaczenia rozpuszczalnosc reagnetów. Jednak w przypadku reakcji prowadzonych w duzej skali, zastosowanie samej wodyjest bardziej ekonomiczne, niz inne mozliwe sposoby hydrolizy.Zastosowanie wodnego roztworu kwasu organicznego jako srodka hydrolizujacego umozli¬ wia czasami unikniecie dwufazowego ukladu reakcyjnego. Czesto stosuje sie wodny roztwór kwasu octowego. Ilosc kwasu nie ma istotnego wplywu na hydrolize. Ilosci te moga wynosic od mniejszych od równomolowych do wiekszych od równomolowych. Stezenie kwasu stosowanego do hydrolizy równiez nie ma istotnego znaczenia. Zwykle, jezeli do hydrolizy stosuje sia wodny roztwór kwasu, to uzywa sie od okolo 0,1 mola kwasu na 1 mol zwiazku ow wzorze 7 do 3 moli kwasu na 1 mol zwiazku o wzorze 7. Stezenia kwasu od okolo 1 molowego do 6 molowego sa zwykle stosowane ze wzgledu na wygode. Stosowanie wodnego roztworu kwasu uzaleznia sie czesto od tego, czy zwiazek posredni o wzorze 7 ma byc wyodrebniany i czy pozadanajest hydrolizajednofazowa. Reprezenta¬ tywnymi kwasami sa chlorowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, mrówkowy, cytry¬ nowy i benzoesowy.Niektóre 2-oksindolo-l-karbonamidy o wzorze 2 mozna wytwarzac dogodnie z innych zwiaz¬ ków o wzorze 2 przez przeksztalcenie jednego z podstawników X lubY w inny podstawnik X lubY.Na przyklad, zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza grupe alkilosulfinylowa lub alkilosulfony- lowa, mozna wytwarzac z odpowiedniego zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza grupe alkilotiolowa, przez utlenienie, prowadzone znanymi sposobami, np. z uzyciem kwasu nadtleno-fr 145951 5 karboksylowego, takiegojak kwas 3-chloronadbenzoesowy.Do przeksztalcenia zwiazku alkilotio- lowego w alkilosulfinylowy stosuje sie 1,0 do 1,2 równowazników molowych substancji utleniaja¬ cej. Do przeksztalcenia zwiazku alkilotio w zwiazek alkilosulfonylowy stosuje sie 2,0 do 2,4 równowaznika molowego substancji utleniajacej. Ponadto zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe alkiloamidowa lub benzamidowa, mozna wytwarzac przez acylowanie odpowied¬ niego zwiazku, którym X oznacza grupe aminowa, stosujac do acylowania chlorek alkanoilu, lub chlorek benzoilu znanymi metodami. 2-Oksindole o wzorze 6 wytwarza sie znanymi metodami lub metodami analogicznymi do znanych. Wystarczy porównac z nastepujacymi publikacjami: „Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", wydanie drugie, wydawca S. Coffey, tom, IV, czesc A, Elsevier Sientific Publishing Company, 1973, str. 448-450, Gassman i in., Journal ofOrganie Chemistry, 42,1340 (1977), Wright i in., Journal ofthe American Chemical Society, 78,221 (1956), Beckett i in., Tetrahedron,24,6093 (1968), opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 882236,4006 161 i 4 160032, Walker,Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955), Protiva i in., Collection of Czechoslovakian Chamical Communications, 44,2108 (1979), McEvoy i in., Journal ofOrganie Chemistry 38,3350 (1973), Simet, Journal of Organie Chemistry, 28, 3580 (1963), Wieland i in., Chemische Derichte, 96, 253 (1963) i cytowane tam odnosniki.Zwiazki o wzorze 1 sa kwasne i tworza zasadowe sole. Wszystkie te sole wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, a samego przeksztalcenia w sól dokonuje sie znanymi metodami. Na przyklad, moznaje wytwarzac przez zwykle kontaktowanie substancji kwasnej z zasadowa, zwykle w stosunkach stechiometrycznych, w zaleznosci od tego jakie srodowisko jest odpowiednie, w srodowisku wodnym, niewodnym lub czesciowo wodnym, albo przez przeksztalcenie jednej soli w druga. Sole te wyodrebnia sie albo przez odsaczenie, przez wytracenie dodatkiem substancji nie bedacej rozpuszczalnikiem, i odsaczenie przez odparowanie rozpuszczalnika, albo w zaleznosci od tego, który sposób jest odpowiedni, albo w przypadku roztworów wodnych przez liofilizacje Typowymi solami zwiazków o wzorze 1, które moga byc wytwarzane sa sole pierwszo- i drugo- i trzeciorzedowych amin, sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych. Szczególnie korzystne sa sole sodowe, potasowe, amonowe, etanoloaminowe, dwuetanoloaminowe i trój- etanoloaminowe.Substancjami odpowiednimi do stosowania przy wytwarzaniu soli sa substancje organiczne i nieorganiczne, takie jak amoniak, aminy organiczne, wodorotlenki metali alkalicznych, weglany metali alkalicznych, wodoroweglany metali alkalicznych, wodorki metali alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, weglany metali ziem alkalicznych,wo¬ dorki metali ziem alkalicznych i alkoholany metali ziem alkalicznych. Reprezentatywnymi przy¬ kladami takich zasad sa amoniak, pierwszorzedowe aminy, takie jak n-propyloamina, n- butyloamina, anilina, cykloheksyloamina, benzyloamina, p-toluidyna, etanoloamina i glukamina, drugorzedowe aminy, takie jak dwuetyloamina, dwuetanoloamina, N-metyloglukamina, N- metyloanilina, morfolina, pirolidyna i piperydyna, trzeciorzedowe aminy, takiejak trójetyloamina, trójetynoloamina, N,N-dwumetyloanilina, N-etylopiperydyna i N-metylomorfolina5 wodoro¬ tlenki, takie jak wodorotlenek sodu, alkoholany, takie jak etanolan sodu i metanolan potasu, wodorki, takie jak wodorek wapnia i wodorek sodu, i weglany, takie jak weglan potasu i weglan sodu.Zwiazki o wzorze 1 moga byc wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w postaci solwatów, takich jak hydraty, np. pólwodzianów lub jednowodzianów.Zwiazki o wzorze 1 maja dzialanie przciwbólowe. Aktywnosc przeciwbólowa wykazano w prowadzonych na myszach próbach blokady naprezen brzusznych wywolanej podaniem 2-fenylo- 1,4-benzochinonu (PBQ). Stosowana metoda oparta jest na sposobie Siegmunda i in,, Proc. Soc.Exp. Biol. Med., 95, 729-731, (1957), która dostosowano do wysokiej sprawnosci (patrz ponadto Milne i Twomey, Agents and Actions, 10, 31-37 /1980/). W doswiadczeniu uzywano myszy Carworth plci meskiej, albinosów ze szczepu CF1 o wadze 18-20 g, które glodzono przez noc przed podaniem leku i przeprowadzaniem badania.Zwiazki o wzorze 1 rozpuszczono lub zawieszono w vehiculum zlozonym e tanolu (5%), emulgatora o nazwie emulphol 620 (mieszanina etsrów kwasu polioksyetylenowego, 5%) i soli (90%). Yehiculum to sluzylo równiez jako dawka kontrolna. Dawki przygotowywano wedlug skali6 145 951 logarytmicznej, np. 0,32,1,0,32,10,32 mg/kg i obliczono z ciezaru podawanej soli a nie kwasu. Lek podawano doustnie w stezeniach tak zróznicowanych, zeby dawka przypadajaca na mysz wynosila 10 ml/kg. Wspomniana mateda Milnego i Twomeyabyla stosowana do okreslania skutecznosci i sily leku. Myszy leczone badanym zwiazkiem podawanym doustnie otrzymywaly dootrzewnowo, po uplywie 1 godziny 2 mg/kg PBQ. Pojedyncze myszy umieszczano natychmiast w przezroczy¬ stych, ogrzewanych komorach i poczawszy od 5 minut po podaniu PBQ rejestrowano liczbe skurczów brzusznych w ciagu kolejnych 5 minut. Stopien ochrony przeciwbólowej (% MPE) obliczano na podstawie tlumienia skurczów brzusznych w stosunku do okreslanych w tym samym dniu, poddawanych takiemu samemu badaniu zwierzat kontrolnych. Do okreslenia MPE50, najle¬ piej okreslonej dawki redukujacej o 50% skurcze brzuszne w stosunku do zwierzat kontrolnych, przeprowadzano co najmniej cztery (N^5) oznaczenia dostarczajace danych o reakcji na dawke.- Zwiazki o wzorze 1 wykazuja równiez aktywnosc przeciwzapalna, która wykazano na szczu¬ rach metoda oparta na standardowym badaniu opuchlizny lapy szczura wywolanej karragenina.(Winter i in., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111,544/1962/). Zwiazki podawano zwierzetom doustnie (przez zglebnik). W tabeli 1 podano w procentach hamowanie formowania sie obrzeku lapy jako reakcje na okreslony zwiazek we wskazanej dawce w porównaniu do próby kontrolnej (podawanie samego Vehiculum).Tabela 1 wzór 1 R1 Dawka (mg/kg) % inhibi- towania 1 H H 2-furyl H H 2-furyl H H 2-furyl H H 2-tienyl H H 2-tienyl ' H H 2-tienyl H H 2-tienyl 5-C1 H 2-furyl 5-C1 H 2-furyl 5-C1 H 2-furyl 5-C1 H 2-furyl 5-C1 H 2-furyl 5-C1 H 2-furyl 5-C1 H 2-tienyl 5-C1 H 2-tienyl 5-C1 H 2-tienyl 5-C1 H 2-tienyl 5-C1 H 2-tienyl 5-C1 H 2-tienyl H H 2-tenyl H H 2-tenyl H H 2-tenyl H H 2-tenyl 5-C1 H 2-tenyl 5-C1 H 2-tenyl 5-C1 H 2-tenyl 5-C1 H 2-tenyl 5-C1 H 2-tenyl H H cykloheksyl H H izopropyl H H cyklopropyl H H fenoksymetyl H H fenoksymetyl H H fenoksymetyl H H /4-chlorofenoksymetyl H H metyl 5-C1 H cykloheksyl 5-C1 H cykloheksyl 5-C1 H metyl 32 18 10 32 18 10 5,6 32 18 10 5,6 3,2 1,8 32 18 10 5,6 3,2 1,8 32 18 10 5,6 32 18 10 5,6 3,2 32 32 32 32 10 3,2 32 32 32 3,2 32 40 23 13 55 49 33 21 62 53 49 46 32 24 94 61 55 45 36 22 53 46 33 23 51 37 30 18 17 35 24 17 46 28 18 15 4 75 4 14145 951 7 1 C-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-C1 5-C1 5-C1 6-F 6-F 6-F 5-C1 5-C1 5-C1 6-F 6-F 6-F 6-F 6-F 6-F 6-C1 6-C1 6-C1 5-C1 4-C1 5-CH3 6-F 5-OCH3 5-OCH3 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CF3 H 5-CF3 5-CF3 5-CF3 H H H 5-CF3 5-CF3 5-CF3 2 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 6-OCH3 6-OCH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 3 2-furyl 2-furyl 2-furyl 2-tienyl 2-tienyl 2-tienyl fenoksymetyl fenoksymetyl fenoksymetyl 2-tenyl 2-tenyl 2-tenyl izopropyl izopropyl izopropyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl izopropyl izopropyl izopropyl 2-furyl 2-furyl 2-furyl izopropyl izopropyl izopropyl 2-tienyl 2-tienyl 2-tienyl bicyklo[2.2. l]-heptan-2-yl bicyklo[2.2. l]-heptan-2-yl bicyklo[2.2. l]-heptan-2-yl 2-furyl 2-furyl 2-furyl 2-tienyl 2-furyl 2-furyl metyl metyl 2-tienyl 2-tienyl 2-tienyl 2-tienyl cykloheksyl izopropyl izopropyl izopropyl 2-furyl 2-furyl 2-furyl 2-tienyl 2-tienyl 2-tienyl cyklopropyl cyklopropyl cyklopropyl 4-chlorofenyl 2-tenyl 2-tenyl 2-tenyl 4-tolil benzyl 1-fenyletyl cyklopropyl cykloheksyl cykloheksyl 4 32 10 3,2 32 10 3,2 32 10 3,2 32 10 3,2 32 10 3,2 32 10 3,2 32 10 31 32 10 31 32 10 31 32 10 3,2 32 10 31 32 10 3,2 32 32 32 32 32 32 32 10 3,2 32 32 10 31 32 10 3,2 32 10 3,2 32 10 3,2 32 32 10 31 32 32 32 32 32 10 5 47 32 25 59 46 35 50 40 22 54 46 33 60 46 23 51 47 33 65 42 19 56 38 19 52 28 20 49 38 22 52 43 19 51 45 30 24 11 40 6 7 25 63 47 27 31 66 47 33 50 35 17 56 34 28 38 23 11 18 66 39 27 11 29 25 47 46 175-CF3 5-CF3 5-CFa 5-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-F 6-F 6-F 6-SCH3 4-SCH3 6-F 6-F 6-F 6-SCH3 5-CF3 5-CFa 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CH3 4-CH3 5-CH3 5-CH3 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 6-C1 4-Cl 4-C1 4-SCH3 6-Br 6-Br 6-Br 5-CH3 5-CH3 5-CH3 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 5-CH3 5-OCH3 5-OCH3 5-OCHs 4-Cl 5-OCH3 5-OCH3 5-CH3 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-CFa 5-CF H 6-C1 6-C1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 6-CH3 5-CH3 6-CH3 6-CH3 H * H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H metyl fenyl 4-chlorofenyl 4-tolil 2-tienyl 2-tienyl 2-tienyl 2-furyl 2-furyl 2-furyl izopropyl bicyklo[2.2.l]-heptan-2-yl bicyklo[2.2.l]-heptan-2-yl bicyklo[2.2. l]-heptan-2-yl 2-tenyl 2-tenyl 2-tenyl 2-tenyl bicyklo[2.2. l]-heptan-2-yl izopropyl izopropyl izopropyl bicyklo[2.2. l]-heptan-2-yl benzyl 1-fenyloetyl 1-fenyloetyl 1-fenyloetyl fenoksymetyl 2-furyl 2-furyl 2-tienyl 2-tenyl tenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-tolil benzyl benzyl cykloheksyl izopropyl 2-furyl bicyklo[2.2. l]-heptan-2-yl bicyklo[2.2. l]-heptan-2-yl bicyklo[2.2. l]-heptan-2-yl 2-tenyl 2-tenyl 2-tenyl 4-chlorofenyl 2-tienyl 2-tienyl 2-tienyl tenyl 4-chlorofenyl fenyl cykloheksyl metyl izopropyl cykloheksyl metyl cyklopentyl cyklopentyl cyklobutyl cyklobutyl cyklopentyl cyklopentyl trójfluorometyl cyklobutyl cyklobutyl145 951 1 6-C1 6-C1 4-SO2CH3 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-F 5-CF3 5-CF3 6-Br 6-Br 6-Br 6-SO2CH3 6-C1 6-C1 5-NO2 5-NO2 5-NO2 5-NOz 5-NO2 5-NO2 5-OCH3 5-OCH3 6-C1 5-CH3 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 2 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 5-O-CH2-O-6 5-CH3 5-CH3 5-OCH3 5-OCH3 5-C1 5-C1 5-Cl 5-CF3 5-OCH3 5-OCH3 6-CF3 6-CF3 6-CF3 6-F 6-F 6-F H H H 5-Cl 5-Cl 5-Cl 6-C1 6-C1 6-C1 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-F 5-F 5-F H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 3 cyklopentyl cyklopentyl 2-tienyl 1-fcnyloetyl 1-fenyloetyl fenoksymetyl fenoksymetyl fenoksymetyl bicyklo[2.2.1heptan bicyklo[2.2.1]-heptan bicyklo[2.2. l]-heptan 2-furyl 2-furyl 2-furyl 2-tienyl 1-fenyloetyl trójfluorometyl 2-tenyl 2-tienyl 2-tienyl benzyl benzyl benzyl 1-fenyloetyl 2-tienyl fenyl 4-chlorofenyl bicyklo[2.2.1]-heptan -2-yl -2-yl -2-yl -2-yl bicyklo[2.2.l]-heptan-2-yl bicyklo[2.2.1]-heptan trójfluorometyl trójfluorometyl trójfluorometyl 2-tienyl 2-tienyl benzyl 2-tienyl 2-tenyl bicyklo[2.2.1]-heptan bicyklo[2.2.1]-heptan -2-yl -2-yl -2-yl bicyklo[2.2. l]-heptan-2-yl trójfluorometyl benzyl metyl benzyl benzyl benzyl benzyl benzyl benzyl 2-pirolil 2-pirolil 2-pirolil 2-pirolil 2-pirolil 2-pirolil 3-furyl 3-furyl 3-furyl 3-furyl 3-furyl 3-furyl 3-tienyl 3-tienyl 3-tienyl 3-furyl 3-furyl 3-furyl 4 32 3,2 32 32 10 32 10 3,2 3,2 32 3,2 32 10 3,2 32 32 32 32 10 t: 3,2 32 10 3,2 32 32 32 32 32 10 3,2 32 10 3,2 32 32 32 32 32 32 10 3,2 32 32 32 32 10 3,2 32 10 3,2 32 10 3,2 32 10 3,2 32 10 3,2 32 10 3,2 32 10 3,2 32 10 3,2 5 64 13 13 46 16 45 23 U 15 65 9 54 45 26 17 25 12 37 19 6 37 12 3 30 26 23 15 66 42 22 42 23 14 30 28 10 22 6 66 39 27 36 9 6 54 34 14 57 32 20 60 35 13 63 43 21 61 47 34 62 36 13 63 40 15 63 41 2710 145 951 1 5-F 5-F 5-F 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CFa 5-CF3 5-C1 5-C1 5-C1 5-F 5-F 5-C1 6-F 6-CF3 6-CF3 6-CF3 5-CF3 6-C1 2 H H H H H H H H H H H H H 6-C1 H H H H H H 5-O-CH2-O-6 H 6-C6H5 5-C1 5-C1 H 6-CeHs 6-C1 5-F 5-F 6-CF3 6-F H 5-C1 5-F 5-CF3 6-C1 6-CI 5-C1 5-C1 6-C1 5-F 5-C1 5-C1 H 5-F 5-F 5-C1 6-F 6-F 5-C1 5-C1 5-F 5-NO2 5-NO2 5-C1 5-C1 H H 6-CI H H H H 6-CI 6-CI H H H H H H H H H H H H H H H 6-F 6-F H H H H H 6-F H H H H 3 3-tieny] 3-tienyl 3-tienyl 3-furyl 3-furyl 3-furyl 3-tenyl 3-tenyl 3-tenyl 3-tenyl 3-tenyl 3-tenyl 3-tenyl 2-tienyl 1-fenyloetyl 2-tenyl 2-tenyl 2-tenyl 3-tienyl 3-tenyl 2-furyl 5-pirymidynyl 2-tienyl 2-tenyl bicyklo[2.2. l]-hepten-2-yl bicyklo[2.2. l]-hepten-2-yl 2-tenyl bicyklo[2.2. l]-hepten-2-yl benzyl benzyl 1-fenyloetyl 1-fenyloetyl 2-chlorobenzyl 2-chlorobenzyl 2-chlorobenzyl 1-chlorobenzyl 3-tienyl 1-chlorobenzyl 2-pirazynyl 4-chlorobenzyl 4-chlorobenzyl 4-chlorobenzyl 4-izotiazolil 2-fenyloetyl 2,4-dichloro-fenyl benzyl 2-furyl 3-chlorobenzyl 1-fenoksyetyl 2-furyl 1-fenoksyetyl 2-chloro-6-fluorofenyl 2-tenyl 2-furyl 2-tenyl 3-nitrobenzyl 4-nitrobenzyl 4 32 10 3,2 32 10 3,2 32 (0 32 10 3,2 32 10 32 32 32 10 3,2 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 10 32 32 32 32 32 32- 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 32 5 50 34 10 52 34 U 37 12 40 26 12 39 29 56 35 56 49 31 37 49 41 17 21 46 74 37 18 66 61 38 31 48 7 21 21 18 20 14 13 39 34 41 53 20 19 49 51 20 43 52 54 6 56 59 35 5 9 Aktywnosc przeciwbólowa zwiazków o wzorze 1 czyni je uzytecznymi do krótkotrwalego podawania ssakom w celu zwalczenia bólu, na przyklad bólu po zabiegu chirurgicznym czy bólu wystepujacego po urazie. Ponadto zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne do dlugotrwalego podawania ssakom w celu zlagodzenia objawów chorób przewleklych, takich jak gosccowe zapalenie stawów i ból zwiazany z zapaleniem stawowym i innymi chorobami miesniowo-szkieletowymi.Jezeli zwiazki o wzorze 1 lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole maja byc stosowanejako srodki przeciwbólowe lub jako srodki przeciwzapalne, to mozna je podawac ssakom albo same, albo korzystnie w polaczeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nosnikami lub rozcienczalnikami,145951 11 w postaci kompozycji farmaceutycznej otrzymanej standardowymi metodami uzywanymi w prak¬ tyce farmaceutycznej. Zwiazki moga byc podawane doustnie lub pozajelitowo. Podawanie pozaje¬ litowe obejmuje podawanie dozylne, domiesniowe, dootrzewnowe, podskórne i zewnetrzne.W kompozycjach farmaceutycznych zawierajacych zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna farmakologicznie sól stosunek wagowy nosnika do skladnika czynnego zawarty jest zwykle w zakresie od 1:4 do 4:1, a korzystnie 1:2 do 2:1. Jednak w kazdym przypadku wybrany stosunek bedzie zalezal od takich czynników jak rozpuszczalnosc skladnika czynnego, wymagana dawka i dokladna droga podawania.Do podawania doustnego zwiazki o wzorze 1 moga byc podawane, na przyklad w postaci tabletek lub kapsulek albo w postaci roztworu lub zawiesiny wodnej. W przypadku tabletek do podawania doustnego, nosnikami, które moga byc uzywane sa laktoza i skrobia kukurydziana, przy stosowanym zwykle jako dodatek srodku smarujacym, takim jak stearynian magnezu. Do podawania doustnego w postaci kapsulek uzytecznymi rozcienczalnikami sa laktoza i suszona skrobia kukurydziana. Jezeli do podawania doustnego potrzebne sa zawiesiny wodne, to substan¬ cje czynna laczy sie ze srodkami emulgujacymi i suspensujacymi. W zaleznosci od potrzeby mozna dodawac pewne substancje slodzace i/lub zapachowe. Do podawania domiesniowego, dootrzew¬ nowego, podskórnego i dozylnego wytwarza sie zwykle jalowe roztwory substancji czynnej, a wartosci pH roztworów powinny byc odpowiednio regulowane i buforowane. Do podawania dozylnego nalezy regulowac laczne stezenie substancji rozpuszczalnych, zeby preparat uczynic izotonicznym.Jezeli zwiazek o wzorze 1 lub jego sól ma byc podawana ludziom, to dzienna dawka bedzie zwykle przepisywana przez lekarza. Ponadto dawka bedzie zmieniac sie w zaleznosci od wieku, wagi i reakcji pojedynczego pacjenta, jak równiez od nasilenia objawów choroby i skutecznosci konkretnego zwiazku, który sie podaje. Jednak przy krótkotrwalympodawaniu w celu zlagodzenia bólu, w wiekszosci przypadków skuteczna dawka bedzie, w zaleznosci od potrzeby, wynosila 0,01-0,5 g, np. co 4 do 6 godzin. Przy dlugotrwalym podawaniu w wiekszosci przypadków skute¬ czna dawka dzienna zawiera sie w zakresie 0,01-1,0 g, korzystnie 20-250 mg, w dawce pojedynczej lub podzielonej. Jednak czasami moze byc konieczne stosowanie dawek poza podanymi granicami.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, z tym, ze przyklady XXXV- XLVII dotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych.Przyklad I. 5-Chloro-3-/2-tenoilo/-2-oksindolo-l-karbonamid. Mieszana zawiesine 21,1 g (0,1 mola) 5-chloro-2-oksindolo-l-karbonamid i 26,9g (0,22 mola) 4-/N,N-dwumetyloamino/- pirydyny w 200 ml N,N-dwumetyloformamidu ochlodzono do temperatury lazni lodowej, a nastepnie dodano kroplami roztwór 16,1 g (0,11 mola) chlorku 2-tenoilu w 50 ml N,N-dwumetylo- formamidu. Mieszanie kontynuowano przez okolo 30 minut, a nastepnie mieszanine reakcyjna wylano do mieszaniny 1 litra wody i 75 ml 3N roztworu kwasu solnego. Otrzymana mieszanine ochlodzono w lazni lodowej, a nastepnie cialo stale oddzielono przez odsaczenie. Cialo stale przemyto woda i rekrystalizowano ze 1800 ml kwasu octowego, otrzymujac 26,6 g tytulowego zwiazku w postaci puszystych, zóltych krysztalów, temperatura topnienia 230°C (rozklad).Próbka tytulowego zwiazku z podobnego doswiadczenia dala nastepujace wyniki analizy elementarnej.Analiza: Obliczono dla C14H9CIN2O3S: C 52,42 H 2,83 N 8,74% Znaleziono: C 52,22 H2,81 N 8,53% Przykladu. Reakcja odpowiedniego 2-oksindolo-l-karbonamidu z chlorkiem kwasowym o wzorze R -CO-C1, praktycznie wedlug postepowania opisanego w przykladzie I, daje zwiazki o wzorze 8, których podstawniki i dane fizykochemiczne zestawiono w tabeli 2.Przyklad III. 5-Chloro-3-acetylo-2-oksindolo-l-karbonamid. Mieszano zawiesine 842mg (4,0 mmola) 5-chloro-2-oksindolo-l-karbonamidu i 1,08 g (8,8 mmola) 4-/N,N-dwumetylo- aminoApirydyny w 15 ml N,N-dwumetyloformamidu ochlodzono do temperatury lazni lodowej, a nastepnie dodano kroplami roztwór 449 mg (4,4 mmola) bezwodnika octowego w 5 ml N,N- dwumetyloformamidu. Mieszanie kontynuowano przez okolo 30 minut, a nastepnie mieszanine12 145 951 reakcyjna wylano do mieszaniny 75 ml wody i 3 ml 3N kwasu solnego. Otrzymana mieszanine ochlodzono w lazni lodowej i cialo stale wyodrebniono przez odsaczenie. Cialo stale skrystalizo¬ wano z kwasu octowego, temperatura topnienia 237,5°C (rozklad).Analiza: Obliczono dla C11H9CIN2O3: C 52,29 H3,59 N 11,09% Znaleziono: C 52,08 h 3,63 N 11,04% Tabela 2 wzór 8 X 1 5-C1 5-C1 6-C1 6-C1 6-C1 5-F 5-F 5-F 6-F 6-F 6-F 5-CF3 5-CFa 5-CF3 6-CF3 6-CF3 R1 2 2-furyl 2-/2-tienylo/-metyl 2-furyl 2-tienyl 2-/2-tienylo/-metyl 2-furyl 2-tienyl 2-/tienylo/-metyl 2-furyl 2-tienyl 2-/2-tienylo/-metyl 2-furyl 2-tienyl 2-/2-tienylo/-metyl 2-furyl 2-tienyl Temperatura topnienia 13(°C) 1,2 3 234d 240d3 218-219 201-202 219-220 232d 231d 243d 230,5-233,5 117,5-120,5 214,5-217 235,5d 212,5d 223,5d 206-208 177-180 Analiza Obliczono % C 55,18 53,81 t 55,19 52,44 53,83 58,34 55,25 56,59 58,33 55,26 56,61 53,26 50,85 52,17 53,26 50,86 H 4 2,98 3,31 2,98 2,83 3,31 3,15 2,98 3,48 3,13 2,96 3,48 2,68 2,56 3,01 2,68 2,56 N 9,20 8,37 9,19 8,74 8,37 9,72 9,21 8,80 9,75 9,21 8,80 8,28 7,91 7,61 8,28 7,91 Znaleziono % C 55,06 53,40 54,89 51,86 53,70 57,99 55,49 56,76 57,73 55,14 55,97 52,84 50,43 51,72 52,87 50,69 H 5 3,09 3,31 2,90 3,03 3,45 3,13 3,00 3,48 3,04 2,91 3,52 2,96 2,72 3,37 3,03 2,75 N 9,32 8,37 9,23 8,61 8,38 9,70 9,28 8,81 9,72 9,15 8,65 8,17 7,90 7,45 8,27 7,96 1 Wszystkie zwiazki rekrystalizowano z kwasu octowego, o ile nie podano inaczej. 2 Litera „d" w tej kolumnie oznacza, ze zwiazek topnieje z rozkladem. 3 Rekrystalizowany z N,N-dwumetyloformamidu.Przyklad IV. Reakcja odpowiedniego 2-oksindolo-l-karbonamidu z aktywowana po¬ chodna odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze R1-CO-OH, praktycznie wedlug poste¬ powania opisanego w przykladzie I lub w przykladzie III, daje zwiazki o wzorze 1, których podstawniki i dane fizykochemiczne podane sa w tabeli 3.Tabela 3 wzór 1 R1 Temperatura topnienia (°C)1 H H H H H H H H H 5-Cl 5-F 5-F 5-F 5-Cl 5-Cl 6-F 4-Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H 2-furyl 2-tienyl 2-/2-tienylo/-metyl cykloheksyl izopropyl cyklopropyl fenoksymetyl /4-chlorofenoksy/-metyl metyl cykloheksyl fenoksymetyl izopropyl cykloheksyl izopropyl cyklopropyl bicyklo[2.2.l]heptan-2-yl 2-tienyl 223d 210d 233d 213d 205-206 207,5-208,5 187,5 190d 200-201,5 210d 201-202d 230d 222d 229d 243,5d 111,5-114 165-167d145 951 13 1 2 3 4 4-C1 5-CH3 6-F 5-OCH3 5-OCH3 6-C1 5-CF3 5-F H H H H 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CF3 6-CF3 6-Cf3 6-SCH3 4-SCH3 6-F 6-SCH3 5-CF3 5-CF3 5-CF3 5-CH3 4-CH3 5-CH3 4-CH3 5-CH3 5-C1 5-C1 5-C1. 5-C1 6-C\ 4-C1* 4-C1 4-SCH3 6-Br 5-CH3 6-C1 5-CH3 5-OCH3 5-OCH3 5-CH3 4-C1 5-OCH3 5-OCH3 5-CH3 5-C1 5-C1 5-CF3 6-C1 6-C1 5-C1 5-C1 5-F 5-CF3 6-Br 6-C1 5-NO2 5-NO2 5-OCH2 5-OCH3 6-C1 5-CHj H 6-f H 6^0CH3 6-OCH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 6-CH3 5-CH3 6-CH3 5-CH3 6-CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 2-furyl 2-furyl metyl metyl 2-tienyl cykloheksyl izopropyl cyklopropyl 4-chlorofenyl 4-metylofenyl benzyl l-/fenylo/-etyl cyklopropyl cykloheksyl metyl fenyl 4-chlorofenyl 4-metylofenyl izopropyl bicyklo[2.2.l]heptan-2-yl /2-tienylo/-metyl bicyklo[2.2.l]heptan-2-yl izopropyl bicyklo[2.2.l]heptan-2-yl hozyl l-/fenylo/-etyl fcnoksymetyl 2-furyl 2-furyl 2-tieny] 2-tienyl /2-tienylo/-metyl fenyl 4-chlorofenyl 4-metylofenyl benzyl benzyl cykloheksyl izopropyl 2-furyl bicyklo[2.2. l]heptan-2-yl /2-tienylo/-metyl 4-chlorofenyl fenyl 4-chlorofenyl fenyl cykloheksyl metyl izopropyl cykloheksyl metyl cyklopentyl cyklobutyl cyklopentyl cyklobutyl cyklopentyl 1-fenyloetyl fenoksymetyl bicyklo[2.2. l]heptan-2-yl bicyklo[2.2. l]heptan-2-yl 2-furyl l-/fenylo/-etyl 2-tienyl benzyl l-/fenylo/-etyl 2-tienyl fenyl 4-chlorofenylo 183-185d 210-215 226,5-229 226-230 195-197 225-226 203d 228,5d 229d 214,5d 226,5d 188,5-189,5 265d 185-186 225d 221,5d 225d 224d 199-202 192-198 214-215 200-202 188-191 218,5-220,5 217d 208d 205,5-206,5d 220d 191d 197d 205d 231d 232,5d 242d 231d 244,5d 229-230d 188-189 158-160 203-206 232-235 243-244d 220-222 215-216,5d 238-240d 209-210d 219-220d 184d 194-195 221-222 223-224d 214-215d 214-215d 188-189 227d 224-225,5d 206d 218d 216d 212d 234-237 222-223d 220,5-225 232-236 204-205,5 188-189d 236-237d 247-248d145 951 1 H 5-C1 5-F 5-C1 5-F 5-C1 6-C1 5-CF3 5-F 5-C1 6-C1 5-CF3 5-C1 5-C1 6-C«H5 6-CeHs H 5-C1 5-CH3 5-CH3 5-CH3 5-OCH3 5-C1 5-CF3 5-OCH3 5-OCH3 5-CF3 6-C1 H 5-C1 H 6-C1 5-C1 5-CF3 5-C1 5-CF3 5-CF3 6-C1 h 5-C1 5-F 5-CF3 5-F 6-C1 6-C1 5-C1 6-C1 5-F 5-C1 5-F H 5-CeH5CO 5-CeHsCO 5-C6H9CO 5-CH3CO 5-C4H3SCO6 6-F 5-C1 5-CH3CO 5-C4H3SCO6 5-F 5-F 5-F 5-F 5-C1 6-F 5-F 6-CF3 2 H H H H H H H H H H H H 6-C1 6-Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H h H H H H H H 6-Cl 6-Cl 6-Cl H H 6-Cl H 3 2-pirolil 2-pirolil 3-tienyl 3-tienyl 3-furyl 3-furyl 3-furyl 3-furyl /3-tienylo/-metyl /3-ticnylo/-mctyl /3-tienylo/-metyl /3-tienylo/-mctyl 2-tienyl /2-tienyl/-mctyl 2-tienyl /2-ticnylo/-mctyl 2,4-dwuchlorofenyl trójfluorometyl 2-furyl benzyl 2-tienyl /2-tienylo/-metyl bicyklo[2.2.l]heptan-2-yl trójfluorometyl benzyl metyl 3-tienyl /3-tienylo/-metyl 5-pirymidynyl bicyklo[2.2. l]hept-2-en-5-yl bicyklo[2.2. l]hept-2-en-2-yl bicyklo[2.2. l]hept-2-en-2-yl 1-fenyloetyl 1-fenyloetyl 1-fenyloetyl 1-fenyloetyl 3-trójfluorometylobenzyl 3-trójfluorometylobenzyl 2-chlorobenzyl 2-chlorobenzyl 2-chlorobenzyl 2-chlorobenzyl 3-trójfluorometylobenzyl 3-tienyl 2-chlorobenzyl 4-chlorobenzyl 4-chlorobenzyl 4-chlorobenzyl 3-chlorobenzyl 3-chlorobenzyl 3-trójfluorometylobenzyl benzyl /2-tienylo/-metyl 2-tienyl benzyl /2-tienylo/-metyl 5-metylo-3-izoksazolil 5-metylo-3-izoksazolil /2-tienyloAmetyl benzyl 5-metylo-3-izoksazolil /2-tienylo/-metyl 2-furyl 2-tienyl l,2,3-tiadiazol-4-il l,2,3-tiadiazol-4-il benzyl 1-fenyloetyl 4 214-215d 217-218d 236,5d 238d 229,<6d 231,5d 223,5d 214d 239,5d 237d 220,5d 210,5d 227d 243d 212d * 215d 221d 224-225d 214-215d 249-250d 221-222d 239-242d 219-221d 217-219d 240-241d 233-234d 225d 220,5d 238-240d 211,5d 210,5d 219d 192-1932 169,5-170,53 193-1944 172-1735 153-155d 200-202d 236d 237,5d 231d 198,5-199,5 214-215d 210-212d 231d 242-243d 195-198d 232-234d 222-225d 219-220d 235-236d 231d 236-238 185-187 239-241 230-232 224-226 252-254 226-227 243-245 225-226 228-230 250-251 220-221 234-238 225-227 243-245 228-2317145 951 15 1 6-F 5-C1 6-F 6-F 5-C1 5-F 5-F 5-F 5-N02 5-NO2 5-C1 5-NO2 5-C1 6-F 6-F 5-C1 6-CF3 6-F 6-F 6-CF3 6-CF3 5-F 5-NO2 5-C1 5-C1 5-C1 2 H H H H H 6-F 6-F 6-F H H H H H H H H H H H H H 6-C1 H H H H 3 1-fenyloetyl 1-fenoksyetyl 1-fenoksyetyl 2-fenoksyetyl 2-fenoksyetyl 2-furyl benzyl /2-tienylo/-metyl 2-furyl /2-tienylo/-metyl 3-trójfluorometylobenzyl 1-fenyloetyl /2-furylo/-metyl /2-furylo/-metyl l,2,5-tiadiazol-3-il 1,2,5-tiadiazol-3-il 1-fenyloetyl 1-fenyloetyl 1-fenyloetyl 1-fenyloetyl /2-tienylo/-metyl 2-tetrahydrofuryl ^ 2-tetrahydrofuryl 4-izotiazolil 2-tiazolil 1-metylo-5-pirazolil 4 192-1948 220-222 200-202 149-150,5 199-201 240-241,5 234-237 236-238 157-160 209-212 218-219 208,5-211 233-236 212-214 237,5-241 240,5-243 235-23T9 194-19610 166-17011 205-20711 217-218 213,5-215 216-219 255 227 254 1 litera „d" w tej kolumnie oznacza, ze zwiazek topnieje z rozkladem. 2 [a]23D = - 300,3°;3 [a]23D = -174,3°;4 [a]23D = +303,8°;5 [a]23D = +169,7°; 6 5-/2-tenoil/; 7 [a]23D =+154,9°; 8 [cr]23D = + 184,9°; 9 [a]23D =-170,9°; 10 [a]23D =-198,3°; 11 wyjsciowy chlorek 2-fenylopropionylu byl racemiczny.Przyklad VI. Reakcja chlorku 2-tenoilu i chlorku 2-furoilu z 5,6-metylenodioksy-2- oksindolo-1-karbonamidem, wedlug sposobu postepowania z przykladu I, dala nastepujace zwiazki: 5,6-metylenodioksy-3-/2-tenoilo/-2-oksindolo-l-karbonamid, temperatura topnienia 215- 217 (rozklad) i 5,6-metylenodioksy-3-/2-furoilo/-2-oksindolo-l-karbonamid, temperatura topnienia 234- 235°C (rozklad).P r z y k l a d VI. 5-Chloro-3-/2-tenoilo/-2-oksindolo-l-karbonamid. Do mieszanej zawiesiny 429,9 g (2,04 mola) 5-chloro-2-oksindolo-l-karbonamidu w 4 litrach N,N-dwumetyloformamidu dodano 547,9 g (4,48 mola) 4-/N,N-dwumetyloamino/pirydyny, a nastepnie mieszanine ochlo¬ dzono do temperatury 8°C. Do mieszaniny tej dodano mieszajac roztwór 328 g (2,23 mole) chlorku tenoilu w 800 ml N,N-dwumetyloformamidu w ciagu 30 minut, utrzymujac temperature miedzy 8 i 15°C. Mieszanie kontynuowano 30 minut, a nastepnie mieszanine reakcyjna wylano, podczas mieszania, do mieszaniny 510 ml stezonego kwasu solnego i 12 litrów wody. Mieszanie kontynuo¬ wano 2 godziny, a nastepnie cialo stale odsaczono i przemyto woda, a potem metanolem. Wysu¬ szone cialo stale stanowilo 675,6 g tytulowego zwiazku.Czesc (673,5 g, 2,1 mola) otrzymanego tytulowego zwiazku wprowadzono do 13 litrów meta¬ nolu i mieszanine te ogrzewano w temperaturze wrzenia. Do wrzacej pod chlodnica zwrotna mieszaniny dodano 136 g (2,22 mola) etanoloaminy. Otrzymany roztwór ochlodzono do tempera¬ tury 50°C, dodano 65 g odbarwiajacego wegla, a nastepnie roztwór ogrzano ponownie do tempera¬ tury wrzenia pod chlodnica zwrotna i utrzymywano w tej temperaturze 1 godzine. Goracy roztwór przesaczono przez supercel, czyli ziemie okrzemkowa, i przesacz ochlodzono do temperatury 40°C.Do przesaczu dodano powoli, w ciagu 30 minut 392 ml stezonego kwasu chlorowodorowego.Mieszanine ochlodzono do temperatury 20-23°C, mieszano 30 minut, a nastepnie odsaczono cialo stale, które przemyto metanolem. Cialo stale wysuszono otrzymujac 589 g tytulowego zwiazku, temperatura topnienia 229-231,5°C (rozklad).Przyklad VII. Sól etanoloaminowa 5-chloro-3-/2-tenoilo/ -2-oksindolo-l-karbonamidu.Zawiesine 321 mg (1,0 mmola) 5-chloro-3-/2-tenoilo/ -2-oksindolo-l-karbonamidu w 25-30 ml alkoholu dwuizopropylowego ogrzewano do wrzenia, a nastepnie dodano roztwór 67 mg etano-16 145 951 loaminy w 1 ml alkoholu dwuizopropylowego. W ciagu 2-3 minut otrzymano zólty roztwór.Roztwór odparowano podczas wrzenia do objetosci 12-13 ml, a nastepnie pozwolono aby ostygl.Otrzymane cialo stale odzyskano przez odsaczenie i uzyskano 255 mg tytulowej soli w postaci zóltych krysztalów.Analiza: Obliczono dla C16H16CIN3O4S: C 50,32 H4,22 N 11,00% Znaleziono: C 50,2 H 4,44 N 10,88% Przyklad VIII. Sól sodowa 5-chloro-3-/2-tenoilo/-2-oksindolo-l-karbonamidu.Czesc A. Do mieszanej zawiesiny 20g (62,4 mmola) 5-chloro-3-/2-tenoilo/ -2-oksindolo-l- karbonamidu w 400 ml metanolu dodano kroplami, w temperaturze pokojowej, 4,14ml (68,6 mmola) etanoloaminy. Do otrzymanego w ten sposób przezroczystego roztworu dodano roztwór 6,74 g (124,7 mmola) metanolanu sodu w metanolu. Otrzymana mieszanine ogrzano do tempera¬ tury okolo 90°C, a nastepnie pozostawiono na noc, pozwalajac na ochlodzenie podczas mieszania.Utworzone cialo stale oddzielono przez odsaczenie i suszono przez noc w temperaturze pokojowej pod znacznie obnizonym cisnieniem, otrzymujac 18,12 g surowego produktu, który rektystalizo- wano z mieszaniny metanol-izopropanol otrzymujac 1,73 g pierwszego rzutu i 10,36 g drugiego rzutu jednorodnej soli sodowej 5-chloro-3-/2-tenoilo/ -2-oksindolo-l-karbonamidu. Produkt z obu rzutów mial temperature topnienia 236-238°C.Analiza: Obliczono dla Znaleziono dla Znaleziono dla Ci4HeClN203Sna • H20 pierwszego rzutu drugiego rzutu C 46,48 46,99 46,71 H 3,06 2,68 2,70 N 7,74 7,98 7,79 Pozostalosc z pierwszego rzutu wysuszono ponownie. Otrzymano bezwodna sól sodowa 5-chloro-3-/-2-tenoilo/ -2-oksindolo-l-karbonamidu, temperatura topnienia 237-238°C.Analiza: Obliczono dla C-uHsCl^OsSNa Znaleziono dla wysuszonego ponownie pierwszego rzutu C 48,92 48,23 H 2,64 2,81 N 8,15 7,89 Czesc B. Do mieszanej zawiesiny 20g (62,4 mmola) 5-chloro-3-/2-tenoilo/ -2-oksindolo-l- karbonamidu w 400 ml metanolu dodano kroplami w temperaturze pokojowej 4,14 ml (68,6 mmola) etanoloaminy. Do otrzymanego w ten sposób przezroczystego roztworu dodano 6,74 g sproszkowanego metanolu sodu i calosc mieszano przez noc. Utworzone cialo stale odsaczono i wysuszono przez noc pod wysoka próznia. Otrzymano pólwodzian soli sodowej 5-chloro-3-/2- tenoilo/ 2-oksindolo-l-karbonamidu, temperatura topnienia 238-239°C.Analiza: Obliczono dla Ci4H8ClN203SNa • 0,5H2O Znaleziono C 47,67 47,72 H 2,85 2,73 N 7,94 7,70 Przyklad IX. Sól sodowa 5-chloro-3-/2-tenoilo/ -2-oksindolo-l-karbonamidu. Powtó¬ rzono postepowanie z czesci B przykladu VIII, z tym, ze sproszkowanymetanolan sodu zastapiono roztworem 7,00 g wodorotlenku potasu w metanolu. Otrzymano jednowodzian soli potasowej 5-chloro-3-/2-tenoilo/-oksindolo-l-karbonamidu, temperatura topnienia 214-216°C.Analiza: Obliczono dla Ci4H8ClN203SK • H20 Znaleziono C 44,30 44,29 H 2,93 2,67 N 7,41 7,22145 951 17 Przyklad XL Sól amonowa 5-chloro-3-/2-tenoilo/-2-oksindolo-l-karbinamidu. Tytulowa sól otrzymano w zasadzie wedlug postepowania opisanego w czesci B przykladu VIII, stosujac roztwór amoniaku w metanolu, zamiast sproszkowanego metanolanu sodu. Otrzymano tytulowa sól, temperatura topnienia 203-204°C.Analiza: Obliczono dla C14H8CIN2SO3 • NH4 Znaleziono C 49,64 49,75 H 3,86 3,53 N 12,41 12,20 Przyklad XI. Do roztworu 194mg (1,0 mmola) kwasu 2-/2-ureidofenylo/octowego w4ml kwasu trójfluorooctowego dodano 630 mg (3,0 mmola) bezwodnika trójfluorooctowego i miesza¬ nine ogrzewano nastepnie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Mieszanine reak¬ cyjna ochlodzono i rozpuszczalnik usunieto przez odparowanie w prózni. Pozostalosc roztarto z 5-8 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu i substancje wydzielona z roztworu odsaczono.Cialo stale rektyfikowano z etanolu, otrzymujac 61 mg tytulowego zwiazku w postaci bezbarwnych igiel, temperatura topnienia 179-180°C (slaby rozklad).Analiza: Obliczono dla C9H18N2O2 C 61,36 H4,58 N 15,91% Znaleziono: C 61,40 H 4,80 N 15,71% Przyklad XII. 5—Chloro-2-oksindolo-l-karbonamid. Cyklizacje 4,78g (0,021 mola) kwasu 3-/5-chloro-2-ureidofenylo/octowego prowadzono stosujac 8,0 g (0,063 mola) bezwodnika trójfluorooctowego w 75 ml kwasu trójfluorooctowego, wedlug metody opisanej w przykladzie XI, a nastepnie rekrystalizowano surowy produkt z acetonitrylu, otrzymujac 80 mg tytulowego zwiazku, temperatura topnienia 211°C (rozklad).Analiza: Obliczono dla C9H7CIN2O2 C 51,32 H3,35 N 13, 30% Znaleziono: C 51,37 H 3,37 N 13,53% Przyklad XIII. 2-Oksindolo-l-karbonamid. Izocyjanian chlorosulfonylu (l,20h, 8,4 mmola) dodano do mieszaniny 2-oksindolu (0,94 g, 7,1 mmola) w eterze (30 ml) i calosc mieszano 20 godzin w temperaturze pokojowej. Eter usunieto pod próznia a pozostalosc zadano woda (10 ml) i IN roztworem HC1 (10 ml). Dodano octan etylu (125 ml) i calosc mieszano przez 1 godzine.Oddzielono warstwe octanu etylu, przemyto IN roztworem HC1 (1 X 50 ml), solanka (2 X 100 ml) i wysuszono (MgS04). Po zatezeniu otrzymano 0,97 g (77%) surowego produktu a po rekrystalizacji z etanolu 0,18 g tytulowego produktu, temperatura topnienia 177-179°C.Przyklad XIV. 2-Oksindolo-l-karbonamid. Do mieszaniny 2-oksindolu (5,86g, 44,0 mmola) i suchego toluenu (160 ml) dodano podczas mieszania izocyjanian chlorosulfonylu (7,47 g, 52,8 mmol). Natychmiast zaczal wywiazywac sie chlorowodór. Calosc mieszano w temperaturze wrzenia przez 15 minut, a nastepnie ochlodzono do temperatury pokojowej. Do ochlodzonej mieszaniny dodano wode (50 ml) (poczatkowo wywiazywalo sie troche HC1), a nastepnie calosc mieszano 1,5 godziny. Otrzymane cialo stale odsaczono i wysuszono (4,10 g). Przesacz ekstraho¬ wano octanem etylu (100 ml), a otrzymany wyciag przemyto solanka (2X100 ml) i suszono (MgS04). Odparowanie wyciagu pod obnizonym cisnieniem dalo 4,16 g ciala stalego. Polaczone ciala stale rekrystalizowano przez rozpuszczenie w acetonitrylu (200 ml), a nastepnie zatezono roztwór pod obnizonym cisnieniem do 75 ml. Oddzielono przez odsaczenie mala ilosc bezposta¬ ciowej substancji. Przesacz odbarwiono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 50 ml, a nastepnie zaszczepiono. Otrzymano tytulowy zwiazek w postaci ciemno czerwonych krysztalów, które odsaczono i wysuszono (3,0 g, 38%).Przyklad XV. 6-Fluoro-5-metylo-2-oksindolo-l-karbinamid. Postepujac wedlug przykla¬ du XIV, otrzymano tytulowy zwiazek z 6-fluoro-5-metylo-2-oksindolu (1,0 g, 6,0 mrnoli) i izocyja¬ nianu chlorosulfonylu (1,03 g, 7,3 mmoli) w toluenie (30 ml). Do hydrolizy stosowano wode (5 ml).Wydajnosc = 0,58 g, 46%, temperatura topnienia 200-203°C.18 145 951 Analiza: Obliczono dla C10H9N2O2F: C 57,69 H 4,36 N 13,46% Znaleziono: C 57,02 H4,41 N 12,85% Próbke przejsciowego zwiazku chlorosulfonylowego usunieto przed hydroliza i poddano spektografii masowej w celu okreslenia dokladnej masy: C10H8N2O4SCI: 307,9848.Przyklad XVI. 2-Oksindolo-l-karbinamid. Do zawiesiny 2-oksindolu (23,3g, 0,10 mola) w toluenie (150 ml) dodano izocyjanian chlorosulfonylu (15,6 g, 0,11 mola) i mieszanine reakcyjna ogrzewano na lazni parowej 10 minut. Przezroczysty roztwór powstal w ciagu okolo 3 minut, a nastepnieprawie natychmiast utworzylsie osad. Mieszanine reakcyjna ochlodzono w lazni lodowej w ciagu 30 minut, a cialo stale odsaczono i wysuszono na powietrzu.Otrzymana pochodna chlorosulfonylowa dodano do mieszaniny w stosuku 2:1 kwasu octo¬ wego/wody (240 ml) i otrzymana zawiesine ogrzewano na lazni parowej 10 minut. Zawiesine ochlodzono na lazni lodowej, a kremowy osad, który wydzielil sie, odsaczono i wysuszono na powietrzu. Po zatezeniu roztworu macierzystego do postaci osadu i przesaczeniu otrzymano dalsze 1,2 g produktu. Polaczone ciala stale rekrystalizowano z okolo 250 ml etanolu, wydajnosc = 11,48 g (65%).Przyklad XVII. Podstawione-2-oksindolo-2-karbonamidy. Nastepujace zwiazki o wzorze 7 zestawione w tabeli 4 otrzymano przez reakcje odpowiedniego 2-oksindolu z izocyjanianem chlorosulfonylu, a nastepnie hydrolize, stosujac postepowanie opisane w przykladzie XVI.Tabela 4 wzór 7 X 1 Y 2 Temperatura topnienia (°Q 3 Analiza Obliczono (%) Znaleziono (%) C H N C H N 4 - 5 5-CH3 5-OCH3 4-C1 5-C1 6-C1 5-F 5-CFa 4-CH3 5-CH3 5-C1 H H H H H H H 5-CHs 6-CH3 6-C1 215-216C 191-192 201-2021 211d 221-222d 1982 214,52 222d 214,53 245d 51,32 51,32 51,32 55,67 49,19 64,69 64,69 44,11 3,35 3,35 3,35 3,64 2,89 5,92 5,92 2,47 13,30 13,30 13,30 14,43 11,48 13,72 13,72 11,43 51,04 51,14 51,07 56,25 48,90 64,57 64,52 43,98 3,26 3,48 3,30 3,79 3,05 5,94 6,67 2,55 13,24 13,21 13,31 14,53' 11,50 13,64 13,68 11,58 Rekrystalizowano z etanolu;2 rekrystalizacja z acetonitrylu;3 rekrystalizacja z kwasu octowego.Przyklad XVIII. 5,6-Metylenodioksy-2-óksindolo-l-karbonamid. 5,6-Metylenodioksy-2- oksindolo-1-karbinamid otrzymano przez reakcje 5,6-metylenodioksy-2-oksindolu z izocyjania¬ nem chlorosulfonylu, a nastepnie przez hydrolize, stosujac postepowanie opisane w przykladzie XVI. Produkt mial temperature topnienia 237-238°C (rozklad) po rekrystalizacji z kwasu octowego.Przyklad XIX. 6-Metylotio-2-oksindolo-l-karbinamid. Izocyjanian chlorosulfonylu (5,66g, 0,04 mola) dodano do zawiesiny 6-metylotio-2-oksindolu (6,0 g, 0,033 mola) w acetonitrylu (60 ml), w temperaturze 5-10°C. Calosc mieszano 1 godzine. Dodano wode i mieszanie kontynuo¬ wano 10 minut. Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu (600 ml), który przemyto kolejno woda i solanka, wysuszono (MgS(4) i odparowano pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac szare cialo stale, które rekrystalizowano z acetonitrylu. Wydajnosc = 3,0 g. Dodatkowe 0,71 gproduktu otrzymano z roztworu macierzystego. Ogólna wydajnosc = 3,71 g (50,6%), temperatura topnienia 176-179°C.Przyklad XX. 5,6-Dwumetoksy-2-oksindolo-2-karbonamid. Postepujac wedlugprzykladu XIX otrzymano tytulowy zwiazek z 5,6-dwumetoksy-2-oksindolu (8,0 g, 0,042 mola), izocyjanianu chlorosulfonylu (7,08 g, 0,05 mola) i acetonitrylu (75 ml). Surowy produkt otrzymany po odparo-145951 19 waniu octanu etylu rekrystalizowano z mieszaniny acetonitrylu/kwasu octowego (1:1). Wydaj¬ nosc = 6,02 g, (60%), temperatura topnienia 206,5-209°C.Przyklad XXI. 6-Trójfluorometylo-2-oksindolo-l-karbonamid.Do zawiesiny 6-trójfluoro- metylo-2-oksindolu (8,0 g, 0,04 mola) w acetonitrylu (80 ml) doano izocyjanian chlorosulfonylu (6,65 g, 0,047 mola) i calosc mieszano 45 minut. Dodano wode (100 ml) i mieszanine wodna mieszano 1 godzine. Wytracony osad odsaczono i rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymujac 0,92 g tytulowego produktu. Ekstrakcja przesaczu z wodnej mieszaniny reakcyjnej octanem etylu (300 ml), wysuszenie ekstraktu MgS04, a nastepnie odparowanie go pod obnizonym cisnieniem dala dodatkowa ilosc produktu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano dodatkowe 2,2 g produktu.Dodatkowy produkt (1,85 g) odzyskano przez polaczenie roztworów macierzystych z rekry¬ stalizacji z acetonitrylu i odparowanie ich pod obnizonym cisnieniem. Ogólna wydajnosc = 4,97 g (51%), temperatura topnienia 207,5-210°C.Przyklad XXII. Powtórzenie postepowania z przykladu XXI, ale z uzyciem odpowiednio podstawionego 2-oksindolu, dalo nastepujace zwiazki o wzorze 7, w którym X iY oraz temperatura topnienia zwiazków podane sa w tabeli 5.Tabela 5 wzór 7 X Y Temperatura topnienia (°C) 4-SCH3 H 181-184 6-F H 191,5-194 6-Br H 205-208 5-N02 H 201-205 5-F 6-C1 229-2311 5-F 6-F 198-201 1 Reakcje prowadzono w toluenie jako rozpuszczalniku. Zarówno zwiazek wyjsciowy jak i produkt byly zanieczyszczone pewna iloscia odpowiedniego izomeru 4-chloro-5-fluorowego.Przyklad XXIII. 6-Fenylo-2-oksindolo-l-karbonamid. Do 4,5 g (21,5 mmola) 6-fenylo-2- oksindolu w mieszaninie 100 ml toluenu i 25 ml tetrahydrofuranu dodano mieszajac, w temperatu¬ rze 5°C, 2,2 ml (25,8 mmola) izocyjanianu chlorosulfonylu. Mieszanie kontynuowano 1 godzine w temperaturze 0,5°C, a nastepnie dodano 100 ml wody. Odsaczono cialo stale i dodano je do mieszaniny 40 ml lodowatego kwasu octowego i 80 ml wody. Otrzymana mieszanine ogrzewano 1 godzine w temperaturze 100°C, ochlodzono i odsaczono. Pozostalosc wysuszono otrzymujac 3,1 g tytulowego zwiazku, temperatura topnienia 188-189°C.Przyklad XXIV. 5-Benzoilo-2-oksindolo-l-karbinamid. Mieszanine 10,1 g (42 mmole) 5- benzoilo-2-oksindolu, 4,4 ml (51 mmola) izocyjanianu chlorosulfonylu i 300 ml tetrahydrofuranu mieszano 6 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie rozpuszczalnik odparowano w prózni.Pozostalosc dodano do 150 ml lodowatego kwasu octowego i 300 ml wody i calosc ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ochlodzono i przezroczysty roztwór usunieto przez dekantacje. Zywicowata pozostalosc roztarto z acetonitrylu, otrzymujac cialo stale, które rekrystalizowano z mieszaniny w stosunku 2:1 n-propanolu i acetoni¬ trylu. Otrzymano 4,1 g tytulowego zwiazku w postaci ciala stalego, temperatura topnienia 210-211°C.Przyklad XXV. Reakcja 5-acetylo-2-oksindolu i 5-/2-tenoilo/ -2-oksindolu z izocyjania¬ nem chlorosulfonylu, a nastepnie hydroliza wodnym roztworem kwasu octowego, w zasadzie wedlug postepowania z przykladu XXIV, dala nastepujace zwiazki: 5-acetylo-2-oksindolo-l-karbinamid, wydajnosc 34%, temperatura topnienia 225°C (rozklad) (z CH3CN) i 5-acetylo-2-oksindolo-l-karbinamid, wydajnosc 51%, temperatura topnienia 200°C (rozklad) (z CH3OH/CH3CN).Przyklad XXVI. 5-Benzamido-2-oksindolo-l-karbonamid. Acylowanie 5-amino-2-oksin- dolo-1-karbonamidu chlorkiem benzoilu dalo z 90% wydajnoscia produkt tytulowy w postaci zabarwionego kremowo ciala stalego, temperatura topnienia 223-226°C.20 145 951 Przyklad XXVI] 3-/3-Fuioilo/-6 fluoro-2-oksindolo-l-karbonamid. Postepujac w zasa¬ dzie wedlug przykladu XIX otrzymano tytulowy zwiazek z 17% wydajnoscia z 3-/2-furoilo/-6- fluoro-2-oksindolu (0,30 g, 1,2 mmola) izocyjanianu chlorosulfonylu (0,20 g, 1,4 mmola), acetoni- trylu (15 ml) i wody (10 ml). Wydajnosc = 60 mg, temperatura topnienia 231-235°C.Przyklad XXVIII. 3-/2-Tenoilo/-5-chloro-2-oksindolo-l-karbonamid. Do mieszanej za¬ wiesiny 1,5 g (5,4 mmola) 3-/2-tenoilo/-5-chloro-2-oksindolu w 15 ml suchego acetonitrylu dodano 0,52 ml (5,9 mmola) izocyjanianu chlorosulfonylu i calosc mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej. Pobrano mala próbke, która przesaczono i odparowano w prózni, otrzymujac mala ilosc N-chlorosulfonylo-3-/2-tenoilo/ -5-chloro-2-oksindolo-l-karbonamidu, temperatura top¬ nienia 166-169°C. Do pozostalej mieszaniny reakcyjnej dodano powoli, mieszajac 30 ml wody i mieszanie kontynuowano 1 godzine. Mieszanine reakcyjna wylano nastepnie do 50 ml IN roztworu kwasu solnego z kawalkami lodu i calosc mieszano 20 minut. Odsaczono zólte cialo stale, które przemyto woda i eterem izopropylowym, a nastepnie przekrystalizowano z lodowego kwasu octowego otrzymujac 200 mg pierwszego rzutu tytulowego zwiazku, temperatura topnienia 213- 215°C. Roztwory macierzyste, z których wytracono pierwszy rzut, daly dodatkowa ilosc zóltego osadu. Osad ten odzyskiwano przez odsaczenie, otrzymujac 470 mg drugiego rzutu tytulowego zwiazku. Drugi rzut rekrystalizowano z lodowatego kwasu octowego i polaczono z pierwszym rzutem i ponownie przekrystalizowano z lodowatego kwasu octowego. Otrzymano 280 mg tytulo¬ wego zwiazku o temperaturze topnienia 232-234°C.Przyklad XXIX. Kwas 2-/2-ureidofenylo/octowy. Zawiesine 2,9g (0,01 mola) N-cyklo- heksylokarbonylo -2-oksindolo-l-karbonamidu w 50 ml IN roztworu wodorotlenku potasu mie¬ szano okolo 30 minut w temperaturze pokojowej, a w tym czasie cialo przeszlo do roztworu. W tym momencie mieszanine reakcyjna zakwaszono kwasem solnym podczas chlodzenia lodem, a nastepnie ekstrahowano octanem etylu. Wyciagi przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, suszono (Na2S04) i odparowano w prózni, otrzymujac oleiste cialo stale. Oleiste cialo stale przemyto eterem izopropylowym, a nastepnie rekrystalizowano z etanolu, otrzymujac 70 mg tytulowego zwiazku, temperatura topnienia 174,5°C (rozklad).Analiza: Obliczono dla C9H10N2O3: C 55,66 H5,19 N 14,43% Znaleziono: C 55,37 H 5,33 N 14,38% Przyklad XXX. Kwas 2-/5-chloro-2-ureidofenylo/octowy.Tytulowyzwiazek otrzymano z wydajnoscia 43% przez hydrolize N-izobutyrylo-5-chloro -2-oksindolo-l-karbonamidu IN roz¬ tworem wodorotlenku potasu, w zasadze wedlug postepowania z przykladu XXIX. Po zakoncze¬ niu hydrolizy i zakwaszeniu mieszaniny reakcyjnej wytracil sie produkt, który odsaczono i rekry¬ stalizowano z etanolu, otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci bezbarwnych krysztalów, temperatura topnienia 187,5°C (rozklad).Analiza: Obliczono dla C9H9CIN2O3: C 47,28 H 3,97 N 12,26% Znaleziono: C 47,11 H 3,98 N 12,20% Przyklad XXXI. N-cykloheksyloakarbonylo-2-oksindolo-l-karbonamid. Do mieszanej zawiesiny 20,0 g (0,15 mola) 2-oksindolu w 150 ml toluenu dodano 29,6 g (0,19 mola) izocyjanianu cykloheksylokarbonylu. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna okolo 30 minut, a anstepnie ochlodzono do temperatury pokojowej. Cialo stale odzyskano przez odsaczenie, a nastepnie rekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 26,5 g tytulowego zwiazku w postaci puszystych, bezbarwnych krysztalów, temperatura topnienia 144,5-145,5°C.Analiza: Obliczono dla C16H18N2O3: C 67,11 H6,34 N9,79% Znaleziono: C 67,00 H 6,36 N 9,77% Przyklad XXXII. N-izobutyrylo-5-chloro -2-oksindolo-l-karbonamid. Do mieszanej zawiesiny 8,38 g (0,05 mola) 5-chloro-2-oksindolu w 250 ml toluenu dodano 6,79 g (0,06 mola) izocyjanianu izobutyrylu i mieszanine reakcyjna ogrzewano 5,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury pokojowej, oddzielono przez odsaczenie niewielka ilosc substancji nierozpuszczalnej, a nastepnie rozpuszczalnik usunieto145 951 21 przez odparowanie w prózni. Pozostalosc rekrystalizowano z acetonitrylu z pomoca wegla odbar¬ wiajacego, a nastepnie rekrystalizowano z etanolu, otrzymujac 3,23 g tytulowego zwiazku w postaci rózowych krysztalów, temperatura topnienia 139-141°C.Analiza: Obliczono dla C13H13CIN2O3: C 55,62 H 4,67 N 9,98% Znaleziono: C 55,53 H 4,48 N 9,97% Przyklad XXXIII. 5-Chloro-2-oksindol. Do mieszanej zawiesiny 100 g (0,55 mola) 5- chloro-izatyny w 930 ml etanolu dodano 40 ml (0,826 mola) wodzianu hydrazyny, otrzymujac czerwony roztwór. Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 3,5 godziny, a w tym czasie pojawil sie osad. Mieszanine reakcyjna mieszano przez noc, a nastepnie osad odsaczono, otrzymujac 5-chloro-3-hydrazyno-2-oksindol w postaci zóltego ciala stalego, które suszono w piecu prózniowym. Wysuszone cialo stale wazylo 105,4 g.Wysuszone cialo stale dodano nastepnie porcjami, w ciagu 10 minut, do roztworu 125,1 g metanolanu sodu w 900 ml absolutnego metanolu. Otrzymany roztwór ogrzewano 10 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie zatezono w prózni do zywicowatego ciala stalego, które rozpuszczono w 400 ml wody, a otrzymany w ten sposób wodny roztwór odbarwiono aktywowanym weglem i wylano do mieszaniny 1 litra wody i 180 ml stezonego kwasu solnego, zawierajacej kawalki lodu. Wytracilo sie brazowe cialo stale, które odsaczono i przemyto starannie woda. Cialo stale wysuszono, a nastepnie przemyto eterem etylowym. W koncu rekrysta¬ lizowano je z etanolu otrzymujac 48,9 g tytulowego zwiazku, temperatura topnienia 193-195°C (rozklad).W analogiczny sposób 5-metyloizatyne przeksztalcono w 5-metylo-2-oksindol przez dzialanie wodzianem hydrazyny, a nastepnie etanolanem sodu etanolu. Produkt mial temperature topnienia 173-174°C.Przyklad XXXIV. 4,5-Dwumetylo-2-oksindol i 5,6-dwumetylo-2-oksindol. 3,4-Dwume- tyloaniline przeksztalcono w 3,4-dwumetyloizonitroacetanilid przez reakcje z wodzianem chloralu i hydroksyloamina, przeprowadzona metoda opisana w „OrganieSyntheses", Collective Volume I, strona 327, 3,4-dwumetyloizonitrozoacetanilid cyklizowano kwasem siarkowym wedlug metody Bakera i in., Journal of Organie Chemistry, 17 149 (1952), otrzymujac 4,5-dwumetyloizatyne (temperatura topnienia 225-226°C) i 5,6-dwumetyloizatyne (temperatura topnienia 217-218°C). 4,5-Dwumetyloizatyne przeksztalcono w 4,5-dwumetylo-2-oksindol, temperatura topnienia 245,5-247,5°C, przez dzialanie wodzianem hydrazyny, a nastepnie etanolanem sodu w etanolu, w zasadzie wedlug sposobu postepowania opisanego w przykladzie XXXIII.W podobny sposób 5,6-dwumetyloizatyne przeksztalcono w 5,6-dwumetylo-2-oksindol, tem¬ peratura topnienia 196,5-198°C, przez dzialanie wodzianem hydrazyny, a nastepnie etanolanem sodu w etanolu, w zasadzie wedlug sposobu postepowania opisanego w przykladzie XXXIII.Przyklad XXXV. 4-Chloro-2-oksindol i 6-chloro-oksindol.A. 3-Chloroizonitrozoacetanilid. Do mieszanego roztworu 113,23 g (0,686 mola) wodzianu chloralu w 2 litrach wody dodano 419 g (2,95 mola) siarczanu sodu, a nastepnie roztwór otrzymany z 89,25 g (0,70 mola) 3-chloroaniliny, 62 ml stezonego kwasu solnego i 500 ml wody. Utworzyl sie lepki osad. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nastepnie, mieszajac roztwór 155 g (2,23 mola) hydroksyloaminy w 500 ml wody. Mieszanie kontynuowano, mieszanine reakcyjna ogrzewano powoli i utrzymywano w temperaturze 60-75°C przez okolo 6 godzin, w którym to czasie, dla ulatwienia mieszania dodano 1 litr wody. Mieszanine reakcyjna ochlodzono, nastepnie i osad odsaczono. Wilgotny osad wysuszono, otrzymujac 136,1 g 3-chloroizonitrozoacetanilidu.B. 4-Chloroizatyna i 6-chloroizatyna. Do 775 ml stezonego kwasu siarkowego, ogrzanego wstepnie do temperatury 70°C, dodano mieszajac 136 g 3-chloroizonitrozoacetanilidu z taka szybkoscia, zeby utrzymac temperature srodowiska reakcji pomiedzy 75°C i 85°C. Po dodaniu calego ciala stalego, mieszanine reakcyjna ogrzano nastepnie do temperatury 90°C w ciagu dal¬ szych 30 minut. Mieszanine reakcyjna ochlodzono i wylano powoli, mieszajac, do 2 litrów lodu. W razie potrzeby dodawano dalsza ilosc losu, aby utrzymac temperature ponizej pokojowej. Otrzy¬ mano pomaranczowo czerwony osad, który odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymane cialo stale zawieszono w 2 litrach wody, a nastepnie przeprowadzono w roztwór przez dodanie okolo 700 ml 3N roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór przesaczono, a nastepnie pH doprowa-22 145 951 dzono do 8 stezonym kwasem solnym. W tym momencie dodano 120 ml mieszaniny 80 czesci wody i 20 czesci stezonego kwasu solnego. Wytracone cialo stale odsaczono, przemyto woda i wysu¬ szono, otrzymujac 50 g surowego 4-chloroizatyny. Przesacz, z którego odzyskano 4-chloroizatyne, zakwaszono dalej do pHO stezonym kwasem solnym, przy czym wytracil sie dalszy osad, który odzyskano przez odsaczenie, przemyto woda i wysuszono, otrzymujac 43 g surowej 6-chloroizatyny.Surowa 4-chloroizatyne rekrystalizowano z kwasu octowego otrzymujac 43,3 g substancji o temperaturze topnienia 258-259°C.Surowa 6-chloroizatyne rekrystalizowano z kwasu octowego otrzymujac 36,2 g substancji o temperaturze topnienia 261-262°C.C. 4-Chloro-2-oksindol. Do mieszanej zawiesiny 43,3 g 4-chloroizatyny w 350 ml etanolu dodano 17,3 ml wodzianu hydrazyny, a nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ochlodzono i osad odsaczono, otrzymujac 43,5 g 4-chloro-3-hydrazyno-2-oksindolu, temperatura topnienia 235-236°C.Do mieszanego roztworu 22 g sodu i 450 ml bezwodnego etanolu dodano porcjami 43,5 g 4-chloro-3-hydrazyno-2-oksindolu i otrzymany roztwór ogrzewano 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotna. Ochlodzony roztwór odparowano nastepnie do postaci zywicy, która rozpuszczono w 400 ml wody i odbarwiono aktywowanym weglem. Otrzymany roztwór wylano do mieszaniny 1 litra wody i 45 ml stezonego kwasu solnego. Otrzymany osad odsaczono i rekrystalizowano z etanolu, otrzymujac 22,4 g 4-chloro-2-oksindolu, temperatura topnienia 216- 218°C (rozklad).D. 6-Chloro-2-oksindol. Reakcje 36,2 g 6-chloroizatyny z wodzianem hydrazyny, a nastepnie etanolanem sodu w etanolu, prowadzono zasadniczo wedlug czesci C, dala 14,2 g 6-chloro-2- oksindolu, temperatura topnienia 196-198°C.Przyklad XXXVI. 5,6-Dwufluoro-2-oksindol. Reakcja 3,4-dwufluoroaniliny z wodzianem chloralu i hydroksyamina z nastepna cyklizacja kwasem siarkowym, prowadzona w sposób analo¬ giczny do opisanego w czesciach A i B przykladu XXXV dala 5,6-dwufluoroizatyne, która przereagowala z wodzianem hydrazyny, a nastepnie metanolanem sodu w etanolu, w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXIII, dajac tytulowy zwiazek, temperatura topnienia 187-190°C.Przyklad XXXVII. 5-Fluoro-2-oksindol. Do mieszanego roztworu 11,1 g (0,1 mola) 4- fluoro-aniliny w 200 ml dwuchlorometanu dodano kroplami, w temperaturze od - 60°C do - 65°C, roztwór 10,8 g (0,1 mola) podchlorynu Illrzed.-butylu w 25 ml dwuchlorometanu. Mieszanie kontynuowano 10 minut w temperaturze od - 60 do - 65°C, a nastepnie dodano kroplami roztwór 13,4 g (0,1 mola) 2-/metylotio/octanu etylu w 2,5 ml dwuchlorometanu. Mieszanie kontynuowano 1 godzine w temperaturze -60°C do -65°C roztwór 11,1 g (0,11 mola) trójetyloaminy w 25 ml dwuchlorometanu. Usunieto laznie chlodzaca, a gdy mieszanina reakcyjna ogrzala sie do tempera¬ tury pokojowej, dodano 100 ml wody. Rozdzielono warstwy i warstwe organiczna przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono (Na2S04) i odparowano w prózni. Pozostalosc rozpuszczono w 350 ml eteru etylowego, do którego dodano 40 ml 2N roztworu kwasu solnego.Calosc mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Oddzielone warstwy i warstwe eterowa przemyto woda, a nastepnie nasyconym roztworem chlorku sodu. Wysuszona (Na2S04) warstwe eterowa odparowano w prózni, otrzymujac 17 g izopropylowym. Cialo stale rekrystalizowano nastepnie z etanolu, otrzymujac 5,58 g 5-fluoro-3-metylotio-2-oksindolu, temperatura topnienia 151,5-152,5°C.Analiza: Obliczono dla C9H8ONFS: C 54,80 H4,09 N7,10% Znaleziono: C 54,74 H4,ll N7,ll% Próbke 5-fluoro-3-metylotio-2-oksindolu (986 mg, 5,0 mmola) dodano do 2 lyzeczek niklu Raneya w 50 ml absolutnego etanolu, a nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Katalizator usunieto przez dekantacje i przemyto absolutnym etanolem. Polaczone roztwory etanolowe odparowano w prózni, a pozostalosc rozpu¬ szczono w dwuchlorometanie. Roztwór dwuchlorometanowy wysuszono (Na2S04) i odparowano w prózni, otrzymujac 475 mg 5-fluoro-2-oksindolu, temperatura topnienia 121-134°C.145 951 23 W analogiczny sposób 4-trójfluorometyloanilinc poddano reakcji z podchlorynem Hlrzed.- butylu 2-/metylotio/octanem etylu i trójetyloamina, a nastepnie otrzymany 3-tiometylo-5- trójfluorometylo-2-oksindol poddano redukcji niklem Raneya, otrzymujac 5-trójfluorometylo-2- oksindol, temperatura topnienia 189,5-190,5°C.Przyklad XXXVIII. 5-Metoksy-2-oksindol. 5-Metoksy-2-oksindol otrzymano z 4-metoksy- aniliny w podobny sposób do opisanego w przykladzie XXXVII, z tym, ze poczatkowy etap chlorowania prowadzono stosujac roztwór gazowego chloru w dwuchlorometanie, zamiast pod¬ chlorynu Illrzed.-butylu. Otrzymany produkt mial temperature topnienia 150,5-151,5°C.Przyklad XXXIX. 6-Chloro-5-fluoro-2-oksindol. Do 130ml toluenu dodano mieszajac 24,0 g (0,165 mola) pirydyny.Otrzymany roztwór ochlodzono do temperatury okolo 0°C i dodano 13,2 ml (0,166 mola) chlorku 2-chloroacetylu. Mieszanine reakcyjna mieszano 5 godzin, w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie dwukrotnie ekstrahowano 100ml IN roztworu kwasu solnego i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Otrzymany roztwór toluenowy suszono siarczanem magnezu, a nastepnie zatezono w prózni otrzymujac 32,6 g (88% wydajnosci) N-/2-chloroacetylo/ -3-chloro-4-fluoroaniliny.Próbke 26,63 g N-/2-chloroacetylo/ -3-chloro-4-fluoroaniliny starannie zmieszano z 64 g bezwodnego chlorku glinu i mieszanine te ogrzewano w temperaturze 210-230°C przez 8,5 godziny.Mieszanine reakcyjna wylano nastepnie mieszajac do mieszaniny lodu i IN roztworu kwasu solnego. Mieszanie kontynuowano 30 minut, po czym odsaczono cialo stale (22,0 g). Cialo stale rozpuszczono w mieszaninie 1:1 octan etylu/heksan i poddano chromatografii na 800 g zelu krzemionkowego. Eluowanie kolumny, a nastepnie odparowanie frakcji dalo ll,7g N-/2- chloroacetylo/ -3-chloro-4-fluoroaniliny, a potem 3,0 g 6-chloro-5-fluoro-oksindolu. Te druga substancje rekrystalizowano z toluenu, otrzymujac 1,70 g (7% wydajnosci) tytulowego zwiazku, temperatura topnienia 196-206°C. Analiza spektroskopowa NMR wykazala, ze produkt byl zanie¬ czyszczony pewna iloscia 4-chloro-5-fluoro-2-oksindolu.Przyklad XL. 6-Fluoro-5-metylo-2-oksindol. Starannie wymieszane ll,62g (57,6 mmola) N-/2-chloroacetylo/ -3-fluoro-4-metyloaniliny i 30,6 g (229,5 mmola) bezwodnego chlorku glinu ogrzewano w temperaturze 210-220°C. Po 4 godzinach mieszanine reakcyjna ochlodzono, a nastepnie dodano do 100 ml IN roztworu kwasu solnego i 50 ml lodu. Otrzymano brazowe cialo stale, które odsaczono i przekrystalizowano z wodnego etanolu. Otrzymano trzy rzuty produktu, odpowiednio o wadze 4,49 g, 2,28 g i 1,0 g. Partieo ciezarze 1 g krystalizowano jeszcze raz z wody i otrzymano 280 g tytulowego zwiazku, temperatura topnienia 168,5-171°C.Przyklad XLI. 6-Bromo-2-oksindol. Do 9,4 g wodorotlenku sodu dodano 195 ml dwumety- losulfotlenku, a nastepnie dodano kroplami 22,37 ml melonianu dwumetylu. Pod koniec dodawa¬ nia mieszanine ogrzano do temperatury 100°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 40 minut.W tym momencie dodano od razu, w calosci, 25g l,4-dwubromo-2-nitrobenzen. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w temperaturze 100°C przez 4 godziny, a nastepnie dodano ja do 1 litra nasyconego roztworu chlorku amonu. Otrzymana mieszanine ektrahowano octanem etylu i wyciagi przemyto roztworem chlorku amonu, woda i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu (MgS04) odparowano rozpuszczalnik, a pozostalosc rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan, otrzymujac 22,45 g 2-/4-bromo-2-nitrofenylo/malonianu dwumetylu.Roztwór 17,4 g 2-/4-bromo-2-nitrofenylo/malonianu dwuetylu i 4,6 g chlorku litu w 150 ml dwumetylosulfotlenku umieszczono na lazni olejowej o temperaturze 100°C. Po 3 godzinach mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury pokojowej, a nastepnie wylano do mieszaniny 500 ml octanu etylu i 500 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Rozdzielono warstwy i warstwe wodna ekstrahowano octanem etylu. Polaczone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodu, wysuszono siarczanem sodu, a nastepnie odparowano w prózni. Pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym jako absorbencie, stosujac jako eluent mieszanine octan etylu/heksan. Otrzymano 9,4 g 2-/4-bromo-2-nitrofenylo/octanu metylu.Do 7,4 g 2-/4-bromo-2-nitrofenylo/octanu metylu w 75 ml kwasu octowego dodano 6,1 g sproszkowanego zelaza. Mieszanine reakcyjna umieszczono na lazni olejowej w temperaturze 100°C. Po uplywie 1 godziny rozpuszczalnik usunieto przez odparowanie w prózni, a pozostalosc rozpuszczono w 250 ml octanu etylu. Roztwór przesaczono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono Na2S04, odbarwiono weglem aktywnym i odparowano w prózni. Otrzy-24 145 951 mano 5,3 g 6-bromo-2-oksindolu w postaci bialego, krystalicznego ciala stalego, temperatura topnienia 213-214°C. W podobny sposób, wychodzac z l,4,5-trójchloro-2-nitrobenzenu, otrzy¬ mano 5,6-dwuchloro-2-oksindol, temperatura topnienia 209-210°C.Przyklad XLII. 6-Fenylo-2-oksindol. Do 3,46 g (0,072 mola) wodorku sodu dodano 50 ml dwumetylosulfotlenku, a nastepnie dodano kroplami, mieszajac, roztwór 8,2 ml (0,072 mola) malonianu dwumetylu w 10 ml dwumetylosulfotlenku. Po zakonczeniu dodawania kontynuowano mieszanie przez 1 godzine, a nastepnie dodano roztwór 10 g (0,036 mola) 4-bromo-3-nitrodwu- fenylu w 50 ml dwumetylosulfotlenku.Mieszanine reakcyjna ogrzewano przez 1 godzine do temperatury 100°C, ochlodzono i wylano do mieszaniny wody z lodem zawierajacej 5 g chlorku amonu. Otrzymana w ten sposób mieszanine ekstrahowano octanem etylu i wyciagi przemyto roztworem chlorku sodu, a nastepnie wysuszono siarczanem magnezu. Odparowanie w prózni dalo olej, który chromatografowano na zelu krze¬ mionkowym, a nastepnie rekrystalizowano z metanolu, otrzymujac 6 g 2-/3-nitro-4-dwufenylilo/ malonianu dwumetylu, temperatura topnienia 82-83°C.Czesc (5 g) otrzymanego nitrozwiazku redukowanowodorem nad katalizatorem platynowym w mieszaninie 50 ml tetrahydrofuranu i 10 ml metanolu, pod cisnieniem 4,9' 105 Pa, otrzymujac odpowiednia amine. Zwiazek ten ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin w etanolu, a anstepnie odzyskano produkt przez odparowanie rozpuszczalnika i rekrystalizacje z metanolu, otrzymujac 1,1 g 6-fenylo-2-oksindolo-l-karboksylanu etylu, temperatura topnienia 115-117°C. Otrzymany ester etylowy (1,0 g) i 100 ml 6N roztworu kwasu solnego ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie pozostawiono na 3 dni w temperaturze pokojowej. Odsaczono i wysuszono cialo stale, otrzymujac 700 mg 6-fenylo-2- oksindolu, temperatura topnienia 175-176°C.Przyklad XLIII. 5-Acetylo-2-oksindol. Do 95 ml dwusiarczanu wegla wprowadzono 27g (0,202 mola) chlorku glinu, a nastepnie dodano mieszajac kroplami roztwór 3 ml (0,042 mola) chlorku acetylu w 5 ml dwusiarczku wegla. Mieszanie kontynuowano 5 minut, a nastepnie dodano 4,4 g (0,033 mola) 2-oksindolu. Otrzymana mieszanine ogrzewano 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i ochlodzono. Dwusiarczek wegla usunieto przez dekantacje, a pozostalosc roztarto z woda i odsaczono. Po wysuszeniu otrzymano 3,2 g tytulowego zwiazku, temperatura topnienia 225-227°C.Reakcja 2-oksindolu z chlorkiem benzoilu i chlorkiem 2-tenoilu, w obecnosci chlorku glinu, prowadzona zasadniczo wedlug podanego wyzej sposobu postepowania, dala nastepujace zwiazki: 5-benzoilo-2-oksindol, temperatura topnienia 203-205°C (z CH3OH) i 5-/2-tenoilo/-2-oksindol, temperatura topnienia 211-213°C (z CH3CN).Przyklad XLIV.3-/2-Furoilo/-2-oksindol. Do mieszanego roztworu 5,5 g (0,24 mola) sodu w 150 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej 13,3 g (0,10 mola) 2-oksindolu. Otrzymana zawiesine ochlodzono do temperatury lazni lodowej, a nastepnie dodano kroplami, w ciagu 10-15 minut, 15,7 g (0,12 mola) chlorku 2-furoilu. Usunieto laznie lodowa i dodano jeszcze 100 ml etanolu, a nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewano 7 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna pozostawiono na noc, a nastepnie odsaczono cialo stale, które wprowadzono do 400 ml wody i otrzymana zawiesine zakwaszono stezonym kwasem solnym.Mieszanine ochlodzono lodem i odsaczono osad. Stala pozostalosc rekrystalizowano ze 150 ml kwasu solnego, otrzymujac 8,3 g zóltych krysztalów, temperatura topnienia 209-210°C (rozklad).Analiza: Obliczono dla C13H9O3N: C 68,72 H3,99 N6,17% Znaleziono: C 68,25 H 4,05 N 6,20% Przyklad XLV.W reakcji 2-oksindolu z odpowiednim chlorkiem kwasowym prowadzonej sposobem wedlug przykladu XLIV otrzymano nastepujace produkty: 3-/2-tenoilo/-2-oksindol, temperatura topnienia 189-190°C, 17% wydajnosci, 3-[2-/-2-tienylo/acetylo] -2-oksindol, temperatura topnienia 191-192,5°C, wydajnosc 38% i 3-/2-fenyloksyacetylo/-2-oksindol, temperatura topnienia 135-136°C, wydajnosc 42%.Przyklad XLVI. 3-/3-Furoilo/-2-oksindol. Do mieszanego roztworu 2,8 g (0,12 mola) sodu w 200 ml etanolu dodano 13,3 g (0,10 mola) 2-oksindolu, a nastepnie 16,8 g 3-furanianu etylu.Mieszanine ogrzewano 47 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, ochlodzono, a145 951 25 nastepnie usunieto rozpuszczalnik przez odparowanie pod próznia. Pozostalosc roztarto w 200 ml eteru i wytracone cialo stale odsaczono i odrzucono. Przesacz odparowano pod próznia, a pozosta¬ losc roztarto z alkoholem izopropylowym i odsaczono. Cialo stale zawieszono w 250 ml wody, która zakwaszono stezonym kwasem solnym. Calosc mieszano do czasu otrzymania ciala stalego, które odsaczono. Otrzymane cialo stale rekrystalizowano z kwasu octowego, a nastepnie acetoni- trylu, otrzymujac 705 mg tytulowego zwiazku, temperatura topnienia 185-186°C.Analiza: Obliczono dla C13H9O3N: C 68,72 H 3,99 N 6,17% Znaleziono: C 68,72 H4,14 N6,14% Przyklad XLVII.5-Amino-2-oksindolo-l-karbonamid. Do roztworu 5,0 g 5-nitro-2-oksin- dolo-1-karbonamidu w 110 ml N,N-dwumetyloformamidu dodano 0,5 g 10% palladu na weglu i otrzymana mieszanine wytrzasano w atmosferze wodoru o poczatkowym cisnieniu 4,9-105 Pa, do czasu zaniku pobierania wodoru. Katalizator odsaczono, a przesacz rozcienczono solanka i ekstrahowano octanem etylu. Wyciagi wysuszono (MgS04) i odparowano w prózni, otrzymujac olej o czarnej barwie, który zestalil sie po roztarciu z woda. Otrzymano 3,0 g tytulowego zwiazku w postaci zóltego ciala stalego, temperatura topnienia 189-191°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, 3-podstawionych 2-oksindolo-l-karbonamidów o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych farmakologicznie,zasadowych soli, w którym to wzorze 1 X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa, grupe alkilosulfinylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilosulfonylowa o 1-4 atomach wegla, grupe nitrowa, grupe fenylowa, grupe acyloalkilowa o 2-4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe tenoilowa, grupe alkanoamidowa o 2-4 atomach wegla, grupe benzami- dowa lub grupe N,N-dwualkilosulfonamidowa o 1-3 atomach wegla w kazdej z grup alkilowych, a Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa, albo X i Y oznaczaja razem grupe 4,5-, 5,6- lub 6,7-metylenodioksy lub grupe 4,5-, 5,6- lub 6,7-etylenodioksy, R1 oznacza grupe alkilowa o 1,6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe cykloalkenylowa o 4-7 atomach wegla, grupe fenylowa, podstawiona grupe fenylowa, grupe fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe /podstawiona fenylo/alkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe fenoksyalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe /podstawiona fenoksy/alki- lowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe /tiofenoksy/alkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe naftylowa, grupe bicylo[2.2.1]-hektan-2-ylowa lub grupe bicyklo[2.2.1]- hept-5-en-2-ylowa, w których to grupach podstawnik wystepujacy w podstawionej grupie fenylo- wej, w grupie /podstawionej fenylo/alkilowej lub w grupie /podstawionej fenoksy/alkilowej oznacza atom fluoru, bromu lub chloru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksy¬ lowa o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa albo R1 oznacza grupe o wzorze -/CH2/n-Q-R°, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, Q oznacza dwuwartosciowa grupe pochodzaca od furami, tiofenu, pirolu, pirazolu, tiazolu, izotiazolu, oksazolu, izoksazolu, 1,2,3- tiadiazolu, 1,3,4-tiadiazolu, 1,2,5-tiadiazolu, tetrahydrofuranu, tetrahydrotiofenu lub pirymidyny, a R° oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aktywowana pochodna kwasu karboksylowego o wzorze R1-C/ = 0/-OH, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku, z uzyciem 1 równowaznika molowego albo malego nadmiaru aktywowanej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze R1-C/ = 0/-OH, w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w obecnosci 1-4 równowazników molowych substancji zasadowej.26 145951 3- Sposób wedlug zastrz.l albo 2, znamienny tym, ze jako aktywowana pochodna kwasu karboksylowego o wzorze R1-/C = 0/-OH stosuje sie halogenek kwasowy, symetryczny bezwod¬ nik kwasowy o wzorze R1-C/ = O/-O-C/ = OAR1, mieszany bezwodnik o wzorze R1-C/ = 0/-O C/ = -R3, mieszany bezwodnik o wzorze r1-C/=/-0-C/=0/-OR4, ester alkilowy o wzorze R1- C/ = OAOR4, w których to wzorach R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, a R4 oznacza grupe alkilowa o niskim ciezarze czasteczkowym, natomiast jako aktywo¬ wana pochodna kwasu stosuje sie równiez ester N-hydroksyimidowy, ester 4-nitrofenylowy, ester tiofenylowy lub ester 2,4,5-trójchlorofenylowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, w temperaturze od - 10°C do 25°C, a jako substancje zasadowa stosuje sie trzeciorzedowa amine. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2 i pochodna zwiazku o wzorze R1-C/ = OAOH, w których to wzorach X oznacza atom wodoru, grupe 5-chloro, 5-fluoro lub 5-trójfluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, grupe 6-chloro, 6-fluoro lub 6-trójfluorometylowa, a R1 oznacza grupe benzylowa, 2-furylowa, 2-tienylowa, /2- furyloAmetylowa lub /2-tienylo/metylowa.Xx « A r.. WHiCOOH V *K—, c-r1 r ii Y' \ 1 ... wzór. ^"^2 Wzór 2 Schemat 1 OC-NH2 Wzór 1 xa Vlrn ^Wh2-cooh y/y ^ ^0 Y 0-C-NHCO-R2 Y Z OC-NH2 Wzór 5 Wzór 7 Wzór 4 Schemat 2 N N0 H 0=C-NH-CO-R2 Wzór 6 Wzór 5 Wzór 3 Schemat 3145951 i-A- x 9 Y A w-6 f^V\) oc-NH2 Wzór 8 . ^0 Wzór 7 0-C-NH-S02-Cl OC-NH2 Schemat 4 Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, 3-podstawionych 2-oksindolo-l-karbonamidów o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych farmakologicznie,zasadowych soli, w którym to wzorze 1 X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa, grupe alkilosulfinylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilosulfonylowa o 1-4 atomach wegla, grupe nitrowa, grupe fenylowa, grupe acyloalkilowa o 2-4 atomach wegla, grupe benzoilowa, grupe tenoilowa, grupe alkanoamidowa o 2-4 atomach wegla, grupe benzami- dowa lub grupe N,N-dwualkilosulfonamidowa o 1-3 atomach wegla w kazdej z grup alkilowych, a Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilotio o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa, albo X i Y oznaczaja razem grupe 4,5-, 5,6- lub 6,7-metylenodioksy lub grupe 4,5-, 5,6- lub 6,7-etylenodioksy, R1 oznacza grupe alkilowa o 1,6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe cykloalkenylowa o 4-7 atomach wegla, grupe fenylowa, podstawiona grupe fenylowa, grupe fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe /podstawiona fenylo/alkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe fenoksyalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe /podstawiona fenoksy/alki- lowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe /tiofenoksy/alkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe naftylowa, grupe bicylo[2.2.1]-hektan-2-ylowa lub grupe bicyklo[2.2.1]- hept-5-en-2-ylowa, w których to grupach podstawnik wystepujacy w podstawionej grupie fenylo- wej, w grupie /podstawionej fenylo/alkilowej lub w grupie /podstawionej fenoksy/alkilowej oznacza atom fluoru, bromu lub chloru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksy¬ lowa o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa albo R1 oznacza grupe o wzorze -/CH2/n-Q-R°, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, Q oznacza dwuwartosciowa grupe pochodzaca od furami, tiofenu, pirolu, pirazolu, tiazolu, izotiazolu, oksazolu, izoksazolu, 1,2,3- tiadiazolu, 1,3,4-tiadiazolu, 1,2,5-tiadiazolu, tetrahydrofuranu, tetrahydrotiofenu lub pirymidyny, a R° oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aktywowana pochodna kwasu karboksylowego o wzorze R1-C/ = 0/-OH, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie.
2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku, z uzyciem 1 równowaznika molowego albo malego nadmiaru aktywowanej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze R1-C/ = 0/-OH, w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, w obecnosci 1-4 równowazników molowych substancji zasadowej.26 145951 3. - Sposób wedlug zastrz.l albo 2, znamienny tym, ze jako aktywowana pochodna kwasu karboksylowego o wzorze R1-/C = 0/-OH stosuje sie halogenek kwasowy, symetryczny bezwod¬ nik kwasowy o wzorze R1-C/ = O/-O-C/ = OAR1, mieszany bezwodnik o wzorze R1-C/ = 0/-O C/ = -R3, mieszany bezwodnik o wzorze r1-C/=/-0-C/=0/-OR4, ester alkilowy o wzorze R1- C/ = OAOR4, w których to wzorach R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, a R4 oznacza grupe alkilowa o niskim ciezarze czasteczkowym, natomiast jako aktywo¬ wana pochodna kwasu stosuje sie równiez ester N-hydroksyimidowy, ester 4-nitrofenylowy, ester tiofenylowy lub ester 2,4,5-trójchlorofenylowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, w temperaturze od - 10°C do 25°C, a jako substancje zasadowa stosuje sie trzeciorzedowa amine. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2 i pochodna zwiazku o wzorze R1-C/ = OAOH, w których to wzorach X oznacza atom wodoru, grupe 5-chloro, 5-fluoro lub 5-trójfluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, grupe 6-chloro, 6. -fluoro lub 6-trójfluorometylowa, a R1 oznacza grupe benzylowa, 2-furylowa, 2-tienylowa, /2- furyloAmetylowa lub /2-tienylo/metylowa. Xx « A r.. WHiCOOH V *K—, c-r1 r ii Y' \ 1 ... wzór. ^"^2 Wzór 2 Schemat 1 OC-NH2 Wzór 1 xa Vlrn ^Wh2-cooh y/y ^ ^0 Y 0-C-NHCO-R2 Y Z OC-NH2 Wzór 5 Wzór 7 Wzór 4 Schemat 2 N N0 H 0=C-NH-CO-R2 Wzór 6 Wzór 5 Wzór 3 Schemat 3145951 i-A- x 9 Y A w-6 f^V\) oc-NH2 Wzór 8 . ^0 Wzór 7 0-C-NH-S02-Cl OC-NH2 Schemat 4 Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL
PL1985252434A 1984-03-19 1985-03-18 Method of obtaining novel 3-substituted 2-oxindolo-1-carbonamides PL145951B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59065984A 1984-03-19 1984-03-19
US06/684,634 US4556672A (en) 1984-03-19 1984-12-21 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL252434A1 PL252434A1 (en) 1985-12-03
PL145951B1 true PL145951B1 (en) 1988-12-31

Family

ID=27080909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985252434A PL145951B1 (en) 1984-03-19 1985-03-18 Method of obtaining novel 3-substituted 2-oxindolo-1-carbonamides

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4556672A (pl)
EP (1) EP0156603B1 (pl)
JP (1) JPH04235165A (pl)
KR (1) KR860001873B1 (pl)
AT (1) ATE45731T1 (pl)
AU (1) AU549927B2 (pl)
BG (1) BG60347B2 (pl)
CA (2) CA1251441A (pl)
CS (1) CS249539B2 (pl)
CY (1) CY1668A (pl)
DE (1) DE3572481D1 (pl)
DK (1) DK162090C (pl)
EG (1) EG17795A (pl)
ES (1) ES541372A0 (pl)
FI (2) FI82042C (pl)
GR (1) GR850668B (pl)
HK (1) HK78392A (pl)
HU (1) HU196178B (pl)
IE (1) IE57743B1 (pl)
IL (3) IL74631A (pl)
LV (1) LV5618A3 (pl)
MA (1) MA20380A1 (pl)
MY (1) MY101987A (pl)
NL (1) NL940025I2 (pl)
NO (1) NO165799C (pl)
NZ (2) NZ211486A (pl)
OA (1) OA07966A (pl)
PH (2) PH21323A (pl)
PL (1) PL145951B1 (pl)
PT (1) PT80117B (pl)
RO (1) RO90952B (pl)
SI (1) SI8510440A8 (pl)
SU (1) SU1445556A3 (pl)
UA (1) UA6343A1 (pl)
YU (1) YU43870B (pl)
ZW (1) ZW4785A1 (pl)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR850310B (pl) * 1984-02-07 1985-06-05 Pfizer
US4686224A (en) * 1984-10-31 1987-08-11 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
ATE67185T1 (de) * 1985-07-09 1991-09-15 Pfizer Substituierte oxindol-3-carboxamine als entzuendungshemmendes und schmerzstillendes mittel.
US4678802A (en) * 1985-07-09 1987-07-07 Pfizer Inc. 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents
GB8623819D0 (en) * 1986-10-03 1986-11-05 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RO105052B1 (en) 1987-02-02 1994-12-01 Pfizer Producing process for the crystalline sodium salt, anhydre, of 5-chlorine-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-carboxamide
US4761485A (en) * 1987-03-11 1988-08-02 Pfizer Inc. Synthetic method for indol-2(3H)-ones
US4885370A (en) * 1987-03-11 1989-12-05 Pfizer Inc. Synthetic method for indol-2(3H)-ones
GB8720693D0 (en) * 1987-09-03 1987-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3803775A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4853409A (en) * 1988-04-13 1989-08-01 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function
US4861794A (en) * 1988-04-13 1989-08-29 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis
EP0365194B1 (en) * 1988-10-18 1995-08-02 Pfizer Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
HU208421B (en) * 1988-10-18 1993-10-28 Pfizer Process for producing starting materials for producing 3-acyl-2-oxindol-carboxamides ofantiphlogistic activity
WO1990008145A1 (en) * 1989-01-10 1990-07-26 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
US5300655A (en) * 1989-04-18 1994-04-05 Pfizer Inc. 2-carboxy-thiophene derivatives
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
US5059693A (en) * 1989-10-06 1991-10-22 Pfizer Inc. Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis
WO1991009598A1 (en) * 1990-01-05 1991-07-11 Pfizer Inc. Azaoxindole derivatives
US5006547A (en) * 1990-03-19 1991-04-09 Pfizer Inc. Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils
US5008283A (en) * 1990-03-19 1991-04-16 Pfizer Inc. Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
US5122534A (en) * 1991-02-08 1992-06-16 Pfizer Inc. Use of tenidap to reduce total serum cholesterol, ldl cholesterol and triglycerides
DE4111306C2 (de) * 1991-04-08 1994-06-01 Mack Chem Pharm Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind
DE4111305C2 (de) * 1991-04-08 1994-12-01 Mack Chem Pharm Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält
US5210212A (en) * 1991-06-25 1993-05-11 Pfizer Inc Process for 5-fluoro-6-chlorooxindole
US5166401A (en) * 1991-06-25 1992-11-24 Pfizer Inc Intermediates for 5-fluoro-6-chlorooxindole
TW438798B (en) * 1992-10-07 2001-06-07 Pfizer 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions
US5288743A (en) * 1992-11-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
BR9405661A (pt) * 1993-01-22 1995-11-21 Pfizer Sal de lisina de 6-cloro-5-flúor-3-(2-tenoil)-2-oxindole-1-carboxamida
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
US5270331A (en) * 1993-01-26 1993-12-14 Pfizer, Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
DE69305999T2 (de) * 1993-02-09 1997-03-06 Pfizer Inc., New York, N.Y. Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe
ES2076106B1 (es) * 1993-08-26 1996-06-16 Pfizer Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas
US5449788A (en) * 1994-01-28 1995-09-12 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides
EP0679396A1 (en) * 1994-03-02 1995-11-02 Pfizer Inc. Use of 3-substituted-2-oxidole-1-carboxamides for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of ischemia induced myocardial injury and cytokine mediated myocardial injury
US6469181B1 (en) 1995-01-30 2002-10-22 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindoles and N-hydroxy-2-oxindoles
US5545656A (en) * 1995-04-05 1996-08-13 Pfizer Inc. 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US6043232A (en) * 1997-07-23 2000-03-28 Nitromed, Inc. Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US6051588A (en) * 1995-04-19 2000-04-18 Nitromed Inc Nitroso esters of β-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
WO1997022605A1 (en) * 1995-12-19 1997-06-26 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases
HUP9600855A3 (en) * 1996-04-03 1998-04-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tenidap
EP0826685A1 (en) * 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease
AU763000B2 (en) 1998-10-30 2003-07-10 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
CA2354873A1 (en) 1998-12-17 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-alkenyl (and alkynyl) oxindoles as inhibitors of cyclin-dependent kinases, in particular cdk2
JP2002532493A (ja) 1998-12-17 2002-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｊｎｋプロテインキナーゼ阻害剤としての４−アリールオキシインドール
TR200101756T2 (tr) 1998-12-17 2001-10-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Protein kinaz inhibitörleri olarak 4,5-pirazinoksindoller.
US6153634A (en) 1998-12-17 2000-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-azolo-oxindoles
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
JP2003512396A (ja) * 1999-10-26 2003-04-02 ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター インドリン化合物を投与することを含む脱毛症の処置方法
US6313310B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles
IT1318673B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Farmaci per le disfunzioni sessuali.
IT1318674B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Faramaci per l'incontinenza.
US20030129186A1 (en) 2001-07-25 2003-07-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
DK2398500T3 (da) 2009-02-20 2019-05-13 2 Bbb Medicines B V Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN102911105B (zh) * 2012-11-12 2013-12-04 辽宁科技大学 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法
BR112017020718A2 (pt) * 2015-03-31 2018-06-26 Monsanto Technology Llc processos para a preparação de cloreto de 2-tiofenocarbonila
US10537552B2 (en) 2015-05-05 2020-01-21 Carafe Drug Innovation, Llc Substituted 5-hydroxyoxindoles and their use as analgesics and fever reducers
US10745376B2 (en) 2016-03-24 2020-08-18 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of heteroaryl carboxylic acids

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125443C (pl) * 1963-06-06
US3462450A (en) * 1966-06-29 1969-08-19 Merck & Co Inc Chemical compounds
GB1158532A (en) * 1967-01-05 1969-07-16 Centre Nat Rech Scient 2-Oxoindoline-3-Carboxylic Acids and Esters thereof
US3519592A (en) * 1967-04-18 1970-07-07 Smithkline Corp Indole compounds
US3631177A (en) * 1967-04-18 1971-12-28 Smith Kline French Lab 3-phenacyl-2-oxoindolines
BE714717A (pl) * 1967-05-12 1968-09-30
FR7337M (pl) * 1968-01-11 1969-10-13
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3767653A (en) * 1971-06-28 1973-10-23 Squibb & Sons Inc Thiazines
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
DE2306374A1 (de) * 1973-02-09 1974-08-15 Bayer Ag Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeureamide
US4012394A (en) * 1973-02-16 1977-03-15 Labaz Indole derivatives
DE2314242A1 (de) * 1973-03-22 1974-09-26 Bayer Ag Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeurehydrazide
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NL940025I2 (nl) 2000-01-03
FI851069A0 (fi) 1985-03-18
HK78392A (en) 1992-10-23
DK162090B (da) 1991-09-16
IE850684L (en) 1985-09-19
FI82449C (fi) 1991-03-11
LV5618A3 (lv) 1994-05-10
IL85130A (en) 1988-07-31
FI894540A0 (fi) 1989-09-26
YU43870B (en) 1989-12-31
PT80117A (en) 1985-04-01
JPH0561269B2 (pl) 1993-09-06
NO165799C (no) 1991-04-10
AU549927B2 (en) 1986-02-20
NZ211486A (en) 1988-10-28
PT80117B (pt) 1987-10-20
FI894540A (fi) 1989-09-26
RO90952A (ro) 1987-02-27
NO165799B (no) 1991-01-02
FI82449B (fi) 1990-11-30
SU1445556A3 (ru) 1988-12-15
NO851054L (no) 1985-09-20
FI82042B (fi) 1990-09-28
DK121385A (da) 1985-09-20
NZ224134A (en) 1988-10-28
AU4005985A (en) 1985-09-26
HUT37398A (en) 1985-12-28
GR850668B (pl) 1985-07-16
MY101987A (en) 1992-02-29
CS249539B2 (en) 1987-03-12
EG17795A (en) 1990-08-30
BG60347B2 (bg) 1994-09-30
EP0156603A3 (en) 1986-02-12
DK121385D0 (da) 1985-03-18
PH21323A (en) 1987-09-28
ES8603408A1 (es) 1985-12-16
OA07966A (fr) 1987-01-31
MA20380A1 (fr) 1985-10-01
DE3572481D1 (en) 1989-09-28
IL85130A0 (en) 1988-06-30
IL74631A (en) 1988-07-31
CA1251441A (en) 1989-03-21
NL940025I1 (nl) 1995-02-01
CA1288422C (en) 1991-09-03
IE57743B1 (en) 1993-03-24
PH21470A (en) 1987-10-28
EP0156603A2 (en) 1985-10-02
YU44085A (en) 1988-02-29
FI82042C (fi) 1991-01-10
UA6343A1 (uk) 1994-12-29
ZW4785A1 (en) 1985-06-19
US4556672A (en) 1985-12-03
SI8510440A8 (sl) 1996-06-30
KR850006173A (ko) 1985-10-02
CY1668A (en) 1993-05-14
ATE45731T1 (de) 1989-09-15
KR860001873B1 (ko) 1986-10-24
IL74631A0 (en) 1985-06-30
HU196178B (en) 1988-10-28
DK162090C (da) 1992-02-24
RO90952B (ro) 1987-03-01
FI851069L (fi) 1985-09-20
PL252434A1 (en) 1985-12-03
ES541372A0 (es) 1985-12-16
EP0156603B1 (en) 1989-08-23
JPH04235165A (ja) 1992-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL145951B1 (en) Method of obtaining novel 3-substituted 2-oxindolo-1-carbonamides
CA1255658A (en) N, 3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
EP0175551B1 (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
JPH0413340B2 (pl)
FI85265B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2- oxindol-1-karboxamider och vid foerfarandet anvaenda mellanprodukter.
US4665194A (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
JPH0437076B2 (pl)
US4652658A (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
BG60375B2 (bg) Заместени на 3-то място 2-оксиндол-1-карбоксамиди като аналгетични и противовъзпалителни вещества
JPH049781B2 (pl)
CA1253490A (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides
CA1255657A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti- inflammatory agents
CA1287626C (en) N-substituted 2-ixindole-1-carboxamides useful as intermediates for producing analgesic and antiinflammatory agents
NO163132B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelse og mellomproduktfor fremstilling derav.
IE850288L (en) Analgesic oxindoles.
JPS60209565A (ja) Ｎ―クロロスルホニル―２―オキシインドール―１―カルボキサミド化合物