CS249539B2 - Method of 3-substituted 2-oxindole-carboxamides production - Google Patents
Method of 3-substituted 2-oxindole-carboxamides production Download PDFInfo
- Publication number
- CS249539B2 CS249539B2 CS851920A CS192085A CS249539B2 CS 249539 B2 CS249539 B2 CS 249539B2 CS 851920 A CS851920 A CS 851920A CS 192085 A CS192085 A CS 192085A CS 249539 B2 CS249539 B2 CS 249539B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- oxindole
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby nových chemických sloučenin, které jsou cenné jako nová léčiva. Konkrétně jsou těmito novými sloučeninami deriváty 2-oxindol-l-karboxamidu, které jsou dále substituované v poloze 3 acylovou skupinou. Tyto nové sloučeniny jsou inhibitory enzymů cyklooxygenasy a lipoxygenasy.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují u savců, zejména u člověka, analgetickou účinnost a jsou proto užitečné k akutní aplikaci pro zmírnění nebo odstranění bolestí, jako bolestí vyskytujících se u pacientů po chirurgickém zákroku nebo po úrazu.
Kromě použitelnosti k akutní aplikaci za účelem zmírnění nebo odstranění bolesti lze sloučeniny podle vynálezu používat k dlouhodobé aplikaci savcům, zejména člověku, pro zmírnění symptomů chronických chorob, jako jsou záněty a bolest související s rheumatoidní arthritidou a ostearthritidou.
Vynález se týká nových 2-oxindol-l-karboxamidů obecného vzorce I
ve kterém
X znamená atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskuplnu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, fenylovou skupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uh líku, benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu, alkanamidoskuplnu se 2 . až 4 atomy uhlíku, benzamidoskupinu nebo N,N-dialkylsulfamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku a Y představuje atom vodíku, . fluoru, chloru či bromu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, nebo
X aY společně tvoří 4,5-, 5,6- nebo 6,7-methylendioxyskupinu nebo 4,5-, 5,6- nebo 6,7-ethylendioxyskupinu, nebo
X a Y jsou-li navázány na sousedících uhlíkových atomech, společně tvoří dvojvazný zbytek Z vybraný ze souboru zahrnujícího zbytky vzorců Z1 až Z5
v nichž
W znamená atom kyslíku nebo síry,
R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až ' 3 atomy uhlíku v alkylové části, (subst.fenyl) alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, (subst. fenoxy )alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, (thiofenoxy)alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, naftylovou skupinu, bicyklo[2,2,l]heptan-2-ylovou skupinu, bicyklo[ 2,2,1 ]hept-5-en-2-ylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce
- (CH2)n-Q-R° kde substituent shora zmíněné fenylové skupiny, shora zmíněné (subst.fenyl)alkylové skupiny a shora zmíněné (subst.fenoxy)alkylové skupiny je vybrán ze souboru zahrnujícího atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2,
Q představuje dvojvazný zbytek odvozený od sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího furan, thiofen, pyrrol, pyrazol, imidazol, thiazol, isothiazol, oxazol, isoxazol, 1,2,3-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,5-thiadiazol, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyridin, pyrimidin, pyrazin, benzofbjfuran a benzo(b) thiofen a
R° znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi.
Shora zmíněné sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako analgetická činidla a jako činidla pro léčbu zánětlivých chorob, jako jsou arthritidy. V souladu s tím vynález rovněž popisuje způsob vyvolávání analgesie u savců, zejména u člověka, způsob léčby zánětlivých chorob u savců, zejména u člověka a farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
První výhodnou skppinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku a X představuje atom chloru v poloze 5, atom chloru ho (například 0,5 N až 3,0 N roztoku, obvykv poloze 6, atom fluoru v poloze 5, ' atom . fluoru v poloze 6, trifluormethylovou skupinu · v poloze 5 nebo trifluormethylovou skupinu v poloze 6.
Zvlášť výhodnými sloučeninami z této první výhodné skupiny jsou ty látky, v nichž R1 znamená:
benzylovou skupinu, 2-furylovou skupinu,
2- ťhienylovou skupinu, (2-furyl jmethylovou skupinu nebo (2-thihnyljmethylovУu skupinu.
Druhou výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom chloru v poloze 5, popřípadě atom fluoru v poloze 5 a Y představuje atom chloru v poloze 6 nebo atom fluoru v poloze 6. Zvlášť výhodnými sloučeninami z této druhé výhodné skupiny jsou ty látky, v nichž R1 představuje:
benzylovou skupinu,
3- Гш^оуои skupinu, 2-thienolovou skupinu, (2-furyljmethylovou skupinu nebo (2-thienyl)methylovou skupinu.
Zvlášť výhodnými individuálními sloučeninami podle vynálezu jsou:
5-chryr-3- (2-theno^l) -2-oxindol-l-karboxamid (sloučenina obecného vzorce I, v němž X znamená 5-chlor, Y představuje atom vodíku a R1 znamená 2-thienyryvyu skupinu),
5-trif luormhthyl-3- [ 2- (2-thienyl) acetyl ] -2249539 vá skupina hydrolýzou. Tento postup ilustruje následující reakční schéma
X ίΆ0 + HV)
I z
O = C- NH~CC~Rz
ÍV)
ve kterém· X a Y mají shora uvedený význam a R2 představuje nižší alkylovou skupinu nebo nižší cykloalkylovou skupinu. Zvlášť vhodnými zbytky ve významu symbolu R2 jsou isobutylová skupina a· cyklohexvlová skupina.
Bazická hydrolýza sloučeniny obecného vzorce V, v němž R2 znamená isobutylovou nebo cyklohexyíovou skupinu, se normálně provádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce V působí velkým nadbytkem zředěného vodného roztoku hydroxidu draselného (například 0,5 N až 3,0 N roztoku, obvykle 1,0 N roztoku) při teplotě místnosti nebo· při mírně zvýšené teplotě. Reakce obvykle probíhá poměrně rychle a je obecně ukončena za 1 až 2 hodinv. Reakční směs se okvselí (kyselinou chlorovodíkovou) a produkt se izoluje filtrací nebo extrakcí rozpouštědlem, při níž se používá těkavé, s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo. Jedí to žádoucí, lze sloučeninu obecného vzorce IV vyčistit, například překrystalováním, nebo ji lze přímo cyklizovat na 2-oxindol-l-karboxamid obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce V se připravují reakcí příslušného 2-oxindolu obecného vzorce VI s acylisokvanátem obecného vzorce R2—C( = 0)—N = C = O ve smyslu následujícího reakčního schématu
(VI) (VI)
(Vil)
O = C~NHz (II)
První stupeň tohoto sledu reakcí, tj. reakce příslušného 2-oxindolu obecného vzorce VI s chlorsulfonylisokyanátem, se provádí v prostředí inertního rozpouštědla nereagujícího s chlorsulfonylisokyanátem nebo s vznikajícím N-chlorsulfonyl-2-oxíndol-l-karboxamidem obecného vzorce VII. Toto rozpouštědlo nemusí nutně úplně rozpouštět reakční složky. Jako· reprezentativní rozpouštědla tohoto typu lze uvést dialkylethery, jako diethylether, cyklické ethery, jako . dioxan a tetrahydrofuran, aromatické uhlovodíky, jako benzen, xylen a toluen, chlorované uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform, acetonitril a směsí těchto rozpouštědel.
Reakce se obecně provádí při teplotě pohybující se od teploty místnosti (zhruba 20 °C) do varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Obvykle se dává přednost teplotám od 25 °C do 110· °C, i když,· je-li to žádoucí, je možno použít i teploty pod 20 °C, například až do —70 °C. Z ekonomických důvodů je však účelné vyhýbat se v praxi teplotám pod 0 °C, při nichž rezultuje žádaný produkt v nižším výtěžku.
Výchozí 2-oxindol obecného vzorce VI a chlorsulfonylisokyanát se obecně uvádějí do reakce v molárním poměru pohybujícím se od ekvimolárních množství do 30 % nadbytku chlorsulfonylisokyanátu, tj. v molárním poměru od 1:1 do 1:1,3. Nezdá se, že
Konverzi sloučeniny obecného vzorce VI na produkt obecného vzorce II je možno uskutečnit několikahodinovým, například dvouhodinovým záhřevem· prakticky ekvimolárních množství shora uvedených reakčních složek v toluenu k varu pod zpětným chladičem.
Podle druhé metody přípravy 2-oxindol-l-karboxamidových sloučenin obecného vzorce II se 2oxindol obecného vzorce VI nechá reagovat s chlorsulfonylisokyanátem za vzniku intermediárního N-chlorsulfonyl-2-oxindol-l-karboxamidu obecného vzorce
VII, z něhož se pak odštěpí chlorsulfonyloI by větší , nadbytek chlorsulfonylisokyanátu přinášel nějaké výhody a proto se z ekonomických důvodů nepoužívá.
Takto vzniklé chlorsulfonylderiváty obecného vzorce VII lze popřípadě izolovat nebo je lze bez izolace v téže reakční nádobě přímo převádět na sloučeniny obecného vzorce II. Izolace intermediárních chlorsulfonylderivátů obecného vzorce VII se provádí o sobě známým způsobem, například filtrací nebo odpařením rozpouštědla.
Hydrolýza chlorsulfonylderivátů obecného vzorce VII se provádí tak, že se na tyto sloučeniny obecného ' vzorce VII, ať už izolované nebo neizolované, působí vodou, vodnou kyselinou nebo vodnou bází. Obecně se dává přednost použití samotné vody nebo vodné kyseliny jako hydrolytického činidla, a to i v případě probíhá-li hydrolýza ve dvoufázovém systému. Hydrolýza probíhá dostatečnou rychlostí, takže nedochází k problémům spojeným s · rozpustností reakčních složek. V případě reakcí prováděných ve velkém měřítku je však použití samotné vody ekonomičtější než práce jinými hydrolytickými metodami.
Použitím vodné organické kyseliny jako hydrolytického činidla někdy nedochází k vzniku dvoufázového reakčního systému, což je častý případ při použití vodné kyseliny octové. Při hydrolýze nehraje množství kyseliny rozhodující úlohu a může se pohybovat od množství nižšího než je množství ekvimolární až do vyššího než ekvimolárního množství. Rozhodující roli rovněž nehraje ani koncentrace použité kyseliny. Při použití vodné kyseliny k hydrolýze se obecně používá od cca 0,1 mol až do 3 mol kyseliny na každý mol sloučeniny obecného vzorce VII. Z důvodů snadné manipulace se obecně používá zhruba 1M až 6M koncentrace kyseliny. Vodná kyselina se často používá v případě, že se meziprodukt obecného vzorce VII izoluje a že hydrolýza má proběhnout v jednofázové směsi. Jako reprezentativní kyseliny lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu citrónovou a kyselinu benzoovou.
Podle alternativní metody lze sloučeniny obecného vzorce I rovněž připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s chlorsulfonylisokyanátem a následující hydrolýzou. Tento postup ilustruje následující reakční schéma, v němž X, Y a R1 mají shora uvedený význam
H
1. C = o
-—— I 2-Ht° (VI/))
Reakce sloučeniny obecného · vzorce VIII s chlorsulfonylisokyanátem a následující hydrolýza se provádějí stejným způsobem, jaký byl popsán výše pro konverzaci 2-oxindolů obecného vzorce VI na chlorsulfonylderiváty obecného vzorce VII a pro jejich následující hydrolýzu vedoucí k sloučeninám obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce VIII se připravují napojením substituentu — C( = J—R1 do polohy 3 příslušného 2-oxindolu obecného vzorce VI. Tato acylační reakce se uskutečňuje reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s derivátem příslušné kyseliny obecného vzorce R1—C(=O)OH v nižším alkanolu (například ethanolu) jako rozpouštědle, v přítomnosti solí nižšího alkanolového rozpouštědla s alkalickým kovem (např. ethoxidu sodného] podle standardních metod. Mezi typické použitelné deriváty kyseliny obecného vzorce R1—C( = OJOH náležejí chloridy této kyseliny, anhydridy kyseliny odpovídající · obecným vzorcům
R1—C( = OJ—O—C( — OJ—R1
R1—C( “Oj— O—C( =0J—-R3 a
R1—C( = O)—O—C(=OJ—R1 a jednoduché alkylestery obecného vzorce
R1—C=O)—OR1 v kterýžto vzorcích mají symboly R3 a Ri shora uvedený význam. Obvykle se používá malý nadbytek derivátu kyseliny obecného vzorce Ri—C( = OJOH a alkoxid je obecně přítomen v množství od 1 do 2 molekvivalentů, vztaženo na shora zmíněný derivát kyseliny obecného vzorce R1—C(=OJOH. Reakce mezi derivátem kyseliny obecného vzorce Ri—C(—O)OH a sloučeninou obecného vzorce VI se obvykle zahajuje při teplotě od 0 do 25 °C, ale k dokončení reakce se pak reakční směs obecně zahřívá na teplotu v rozmezí od 50 do 130 °C, s výhodou na teplotu okolo 80 °C. Za těchto podmínek se reakční doby obvykle pohybují od několika hodin, například od 2 hodin, do několika dnů, například do 2 dnů. Reakční směs se pak ochladí, zředí se nadbytkem vody a okyselí se. · Produkt obecného vzorce VIII pak lze izolovat filtrací nebo standardními metodami extrakce rozpouštědlem.
Některé 2-oxindol-l-karboxamidoderiváty obecného vzorce II lze účelně připravit z jiných sloučenin obecného vzorce II konverzí' substítuentu X nebo Y na jiný substituent X nebo Y. Tak například sloučeniny obec ného vzorce II, v němž X znamená' alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu, lze připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X představuje alkylthioskupinu, oxidací. Tuto oxidaci je možno provádět standardními metodami, například za použití peroxykarboxylové kyseliny, jako 3-chlorperbenzoové kyseliny. Ke konverzi alkylthioskupiny na alkylsulfinylovou skupinu se používá 1,0 až 1,2 molekvivalentu oxidačního činidla, ke konverzi alkylthioškupiny na alkylsulfonylovou skupinu pak 2,0 až 2,4 molekvivalentu oxidačního činidla. Dále pak ty sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená alkanamidoskupinu nebo benzamidoskupinu, je možno připravit acyiací odpovídajících sloučenin, v nichž X znamená aminoskupinu. Tuto acylaci je možno uskutečnit alkanoylchloridem nebo benzoylchloridem podle standardních postupů.
2-Oxin.dolové sloučeniny obecného vzorce VI se připravují známými metodami nebo metodami analogickými metodám známým ' [viz „Rodď s Chemistry of Carbon Compotmds:‘, 2. vydání, ed. S. Coffey, sv. IV část A. Elsevier Scientific Publishing Companv, 1973, str. 448 až 450; Gassman a spol., Journal of Organic Chemistry, 42' 1340 (1977); Wright a spol., Journal of the Američan Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett a spol., Tetrabedron, 24, 6093 (1968); americké patentové spisy č. 3 882 236, 4 006 161 a 4 160 032; Walker, Journal of the Američan Chemical Society, 77 3 844 (1955); Protiva a spol., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2 108 (1979); McF.voy a spol., Journal of' Organic Chemistry, 38, 3 350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 23, 3 580 (1963); Wieland a spol., Chemische Berichte, 96, 253 (1963) a tam citované práce].
Sloučeniny obecného vzorce I jsou kyselé a tvoří soli s bázemi. Všechny tyto soli s bázemi, které je možno připravovat běžnými metodami, spadají do rozsahu vynálezu. Tak například je možno tyto soli připravit jednoduše tím způsobem, že se kyselá a bazická složka, obvykle ve stechiometrickém poměru, uvedou do styku buď v nevodném, vodném, nebo částečně vodném prostředí tak, jak je to v tom kterém případě vhodné. Výsledné soli se izolují buď filtrací, vysrážením nerozpouštědlem s následující filtrací, nebo odpařením rozpouštědla, nebo v případě vodných roztoků lyofilizací. Typickými solemi sloučenin obecného vzorce I, které je možno vyrábět, jsou soli s primárními, sekundárními nebo terciárními aminy, soli s alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin. Zvláště cenné jsou soli s ethanolaminem, diethanolaminem a triethanolaminem.
K výrobě solí je možno používat jak organická, tak anorganická zásaditá činidla, k nimž patří amoniak, organické aminy, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydridy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany kovů alkalických zemin, hydridy kovů alkalických zemin a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady těchto bází lze uvést amoniak, primární ' aminy, jako n-propylamln, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin, p-toluidin, ethanolamin a glukamin, sekundární aminy, jako diethylamin, diethanolamiu, N-methylglukamin, N-methylanilin, morfolin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako triethylamin', triethanolamin, N,N-dimethylanilin, N-ethylpiperidin a N-methylmorfolin, hydroxidy, jako hydroxid sodný, alkoxidy, jako ethoxid sodný a methoxid draselný, hydridy, jako hydrid vápníku a natriumhydrid, a uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan· sodný.
Do rozsahu vynálezu spadají rovněž solváty, například hydráty, jako hemihydráty a monohydráty, analgeticky a protizánětlivě účinných sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují analgetickou účinnost. Tuto účinnost je možno doložit na myších blokádou křečí abďomenu vyvolaných aplikací 2-fenyl-l,4-benzochinonu. Tento test se provádí za použití metody založené na postupu, který popsali Siegmund a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 až 731 (1957), upraveném pro velký počet pokusů [viz dále Milné a Twomey, Agents and Actions, 10, 31 až 37' (1980)]. Tyto pokusy se provádějí na samcích bílých myší Carworth (kmen CF-1) o hmotnosti 18 až 20 g. Před podáním účinné látky a zahájením testu se všechny myši nechají přes· noc hladovět.
Sloučeniny obecného vzorce I se rozpustí' nebo suspendují v nosném prostředí tvořeném 5' % ethanolu, 5 % povrchově aktivního činidla Emulphor 620 (směs esterů oxethylovaných mastných kyselin) a 90 % solného roztoku. Toto nosné prostředí slouží rovněž jako kontrola. Používají se logaritmicky odstupňované dávky (tj. ... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 ... mg/kg), které se počítají z hmotností solí (tam kde jich lze použít) a ne z hmotností kyselin.
Testované látky se podávají orálně v různých koncentracích, aby se dodržel konstantní objem při aplikaci —10 ml/kg tělesné hmotnosti myši. K stanovení účinnosti a síly účinku se používá shora zmíněná metoda, kterou popsali Milné a Twomey.
Myším se orálně podá testovaná látka a po hodině pak intraperitoneálně 2 mg/kg 2-fenyl-l,4-benzochrnonu. Ihned poté se myši
249539 ·
1δ jednotlivě umístí do zahřívaných komůrek z průhledné plastické hmoty a za 5 minut po aplikaci 2-fenyl-l,4-benzochinonu se začne zaznamenávat počet abdominálních konstrikcí. Tento záznam se provádí 5 minut. Na základě potlačení počtu abdominálních konstrikcí v porovnání s kontrolními zvířaty, s nimiž se pokus provádí tentýž den, se pak vypočítá stupeň analgesie (% MPE).
Pro výpočet hodnoty MPEso, která představuje nejlepší odhad dávky snižující abdominální konstrikce na 50 % hodnoty kontrolní, se používají údaje nalezené při zjišťování odpovědi na aplikované dávce alespoň ve čtyřech takovýchto testech (N g 5).
Sloučeniny obecného vzorce I rovněž vykazují protizánětlivou účinnost. Tato účinnost , se prokazuje testy na krysách za použití ; metody založené na standardním testu na edému vyvolaném na končetině krysy karageninem (Winter a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1963}.
Neanestetizovaní dospělí samci bílých krys o hmotnosti 150 g a 190 g se očíslují, zváží se _ a na jejich zadní končetině v oblasti zevního kotníku se udělá inkoustem značka. Označená končetina se pak ponoří do rtuti tak, aby hladina rtuti dosahovala přesně k značce. Rtuť se nachází ve skleněném válci spojeném s tlakovým převáděčem (Statham). Výstup z převáděče se vede přes kontrolní jednotku do mikrovoltmetru. Zaznamenává se objem rtuti vytlačený ponořenou končetinou.
Testované látky se podávají žaludeční sondou. Za 1 hodinu po aplikaci testované látky se injekcí 0,05 ml 1%; roztoku karageninu do plantární tkáně označené končetiny vyvolá edérn. Zvýšení objemu končetiny za 3 hodiny po injekci karageninu představuje individuální zánětlivou odpověď.
V důsledku své analgetické účinnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné k akutní aplikaci savcům za účelem potlačení bolesti, například pooperační bolesti nebo bolesti po úrazu. Dále pak jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné k chronickým aplikacím savcům za účelem zmírňování symptomů chronických chorob, jako je zánět . při rheumatoidní arthritidě, a zmírňování bolesti při osteoarthridě a jiných muskuloskeletálních poruchách.
Při použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli bud jako analgetického činidla, nebo jako protizánětlivého činidla je možno tuto látku podávat savci buď samotnou, nebo výhodně v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči, nebo ředidly ve formě farmaceutických prostředků, a to v souladu se standardní farmaceutickou, praxí.
Účinnou látku je možno podávat orálně nebo parenterálně. Parenterální aplikace zahrnuje podání intravenosní, intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a. místní.
Ve farmaceutickém prostředku obsahujícím sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl se hmotnostní poměr nosiče k účinné látce normálně pohybuje v rozmezí od 1 : 4 do 4 : 1, s výhodou od 1: 2 do 2 : 1. V každém konkrétním případě ovšem závisí přesný poměr na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné látky, uvažované dávkování a zamýšlená aplikační cesta.
Orálně je možno sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu podávat například ve formě tablet nebo kapslí, nebo ve formě vodného roztoku či suspenze. Tablety určené k orální aplikaci obvykle obsahují nosiče běžně používané k těmto účelům, mezi něž náležejí laktosa a kukuřičný škrob, a při jejich výrobě se obecně používají kluzné látky, jako stearát hořečnatý. Vhodnými ředidly pro přípravu kapslí k orálnímu podání jsou laktosa a vysušený kukuřičný škrob.
K přípravě vodných suspenzí k orální aplikaci se účinná látka kombinuje s emulgátory a suspendačními činidly. Je-li to žádoucí, lze přidávat určitá sladidla nebo/a aromatické přísady. Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní aplikace se obvykle připravují sterilní roztoky účinných látek, přičemž hodnota pH těchto roztoků má být vhodně upravena a tlumena pufrem.
Při výrobě preparátů k intravenosní aplikaci je třeba kontrolovat celkovou koncentraci rozpustných složek, aby byl výsledný preparát stále isotonický.
Denní dávku sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli v humánní medicíně obvykle stanoví ošetřující lékař. Tato dávka se bude měnit v závislosti na · věku, hmotnosti a odpovědi pacienta, jakož i na závažnosti symptomů u pacienta a na účinnosti aplikované sloučeniny.
Pro akutní aplikaci k tišení bolesti se dávka vyvolávající účinnou analgetickou odpověď bude ve většině případů pohybovat podle potřeby od 0,01 do 0,5 g (například k aplikaci každé 4 až 6 hodin). V případě chronických aplikací k zmírňování (léčbě) zánětu a bolesti se bude ve většině případů pohybovat denní dávka od 0,01 do 1,0 g, s výhodou od 20 do 250 mg, kteroužto celkovou dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V individuálních případech může být ovšem nutné aplikovat dávky vymykající se z těchto mezí.
Vynález ilustrují následující příklady provedení a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl
5-Chlor-3- (2-thenoyl) -2-o xind ol- 1-karboxamid
Suspenze 21,1 g (0,1 molu) 5-chlor-2-oxindol-l-karbo.xamidu a 26,9 (0,22 molu) 4 nalezeno:
52,22 % C, 2,81 % H, 8,52 % N.
-(Ν,Ν-dimethylaminoj pyridinu ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání ochladí v ledu a pak se k ní přikape roztok 16,1 g (0,11 molu] 2-thenoylchloridn v 50 mililitrech Ν,Ν-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje ještě asi 30 minut a pak se reakční směs vylije do směsi 1 litru vody a 75 ml 3N kyseliny chlorovodíkové.
Výsledná směs se ochladí v ledu a vyloučený pevný materiál se odfiltruje. Tento pevný materiál se promyje vodou a překrystaluje se z 1 800 ml kyseliny octové, čímž se získá 26.6 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě chmýřitých žlutých krystalů tajících za rozkladu při 230 °C.
Vzorek sloučeniny uvedené ' v názvu, získané při analogickém pokusu, dává při elementární analýze následující výsledky:
Analýza: pro C14H9CIN2O3S vypočteno:
52,42 % C, 2,83 % H, 8,74 % N;
Příklad 2
Za použití postupu podle příkladu 1 se reakcí vždy příslušného 2-oxrndol-l-karboxamidu s odpovídajícím, chloridem kyseliny obecného vzorce * dující sloučeniny:
R1—CO—Cl získají násle-
CMC^OOrHOOOOOrWCMLDLOtSOlOřXCO OD CO OD СО СП OD со CD fd OD fd CD OD OD o? со od oo co cd cd oo o? cd co oo o o co t>
cd Й
CTJrHOODinCOOOOMlrHCMCOCMt^ODin CD OD OD CD MD fd CD XD CD OD LÍD OD tD OD CD tD СП CO Od СП СП СП со со со ом СП См см СО СО С\Г
cd
cd Й cd
OSCWSNHOinHOOOHHOOH OD СП rD tD СП tD OD oo tD OD OD OD OD CD OD OD cd oo cd oo oo o cd oo cd cd qo co [< < oo t>T >ω о >
СОт-ЧООСПпНЩСОООСПСОООСОСОгЧООСО CD CO OD 00^ СП fd OD TD FD CD TD C£D LÍD CD OD LÍD ом cn od od cn co od co co см co cm cm co cm cm cd й •r4
OOrHCDMICOMlLOOJCOCOrHCOLObxCOCO H oo H TD OD OD OD LTD CO OD CÍD СМл OD FD CM^ OD ю co LfT Od co oo in co oo ю cd co o cm co o юююююююююююююююю
CD
Й d
'CD o
4—* Q O >4 Й
N >>>4
ДXJ +>+->
ΦCD
ДД >x
ЙЙ .a >..a>
*T* jzj 'T4 ď rr) <-4 tí ř>» 4-· и** φ 4->φ
Ui I F4 .Й ' S-I .Й □ CM Д Д Od 3 Д ' 44 44 *—' Q-I 4-»
Od CM Od Od Od Od CM
ΙΌ tO tO Ю Ю ( i-4 4 <“4 r4 [Хч (xj [14
CJOUOUbfcfahhfcUCOOU < I I < < I I < I t I I I I I I
IDinCOCDCDminUDCDCDCDLOLDinCDCD nalezeno:
52,08 % C, 3,63 % H, 11,04 % N.
Příklad 3
5-Chlor-3-acetyl-2-oxindol-l-karboxamid
Suspenze 842 mg (4,0 mmolů] 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 1,08 g (8,8 mmolu) 4-(N,N-dHnethylamino)pyridinu v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se ochladí v ledu a pak se k ní přikape roztok 449 mg (4,4 mmolů) acetanhydridu v 5 ml N,N-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje ještě asi 30 minut, načež se reakční směs vylije do směsi 75 ml vody a 3 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se ochladí v ledu, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a překrystaluje se z kyseliny octové. Získá se 600 mg chmýřitých světle růžových krystalů tajících za rozkladu při 237,5 °C.
Analýza: pro C11H9CIN2O3
Příklad 4
Obdobným postupem jako v příkladu 1 nebo v příkladu 3 se reakcí vždy příslušného --oxindoM-karboxamidu s aktivovaným derivátem odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce R1—CO—OH získají následující sloučeniny:
'i vypočteno:
52,29 «/o C, 3,59 % H, 11,09 % N;
X | Y | R1 | Teplota tání ( |
H | H | 2-furyl | 223 r |
H | H | 3-thienyl | 210 r |
H | H | 2-(2-thienyl jmethyl | 233 r |
H | H | cyklohexyl | 213 r |
H | H | isopropyl | 206 až 206 |
H | H | cyklopropyl | 207,5 až 208,5 |
H | H | ftnoxymtthyl | 187,5 r |
H | H | (4-chlorf enoxy) methyl | 190 r |
H | H | methyl | 200 až 201,5 |
5-C1 | H | cyklohexyl | 210 r |
5-F | H | fenoxymethyl | 201 až 202 r |
5-F | H | isopropyl | 230 r |
5-F | H | cyklohexyl | 222 r |
5-C1 | H | isopropyl | 229 r |
5-C1 | H | cyklopropyl | 243,5 r |
6-F | H | bicyklo [ 2,2,1 ] heptan-2-yl | 115,5 až 114 |
4-C1 | H | 2-thienyl | 165 až 167 r |
4-C1 | H | 2-furyl | 183 až 185 r |
5-CH3 | 6-F | 2-furyl | 210 až 215 |
6-F | H | methyl | 226,5 až 229 |
5-OCH3 | 6-OCH3 | methyl | 226 až 230 |
5-OCH3 | 6-OCH3 | 2-thienyl | 195 až 197 |
6-C1 | H | cyklohexyl | 225 až 226 |
5-CF3 | H | isopropyl | 203 r |
5-F | H | cyklopropyl | 228,5 r |
H | H | 4-chlorfenyl | 229 r |
H | H | 4-methylfenyl | 214,5 r |
H | H | benzyl | 226,5 r |
H | H | l-( fenyl) ethyl | 188,5 až 189,5 |
5-CF3 | H | cyklopropyl | 265 r |
5-CF3 | H | cyklohexyl | 185 až 186 |
5-CF3 | H | methyl | 225 r |
5-CF3 | H | fenyl | 221,5 r |
5-CF3 | H | 4-chlorfenyl | 225 r |
5-CFs | H | 4-methylfenyl | 224 r |
6-CF3 | H | isopropyl | 199 až 202 |
6-CF3 | H | bicyklo [ 2,2,1 ] heptan-2-yl | 192 až 198 |
6-SCH3 | H | (2-thienyl) methyl | 214 až 215 |
4-SCH3 | H | bicyklo [2,2,1] heptan-2-yl | 200 až 202 |
6-F | H | isopropyl | 188 až 191 |
°C J1’
X | Y | R1 | Teplota tání (°C) |
6-SCH3 | H | bicyklo [ 2,2,1 ] heptan-2-yl | 218,5 až 220,5 |
5-CF3 | H | benzyl | 217 r |
5-CF3 | H | l-( fenyl (ethyl | 208 r |
5-CF3 | H | fenoxymethyl | 205,5 až 206,5 r |
5-CH3 | 6-CH3 | 2-furyl | 220 r |
4-CH3 | 5-CH3 | 2-furyl | 191 г |
5-CH3 | 6-CHs | 2-thienyl | 197 r |
4-CH3 | 5-CH3 | 2-thienyl | 205 r |
5-CH3 | 6-CH3 | (2-thienyl) methyl | 231 r |
5-C1 | H | fenyl | 232,5 r |
5-C1 | H | 4-chlorfenyl · | 242 r |
5-C1 | H | 4-methylfenyl | 231 r |
5-C1 | H | benzyl | 244,5 r |
6-ci | H | benzyl | 229 až 230 r |
4-Cl | H | cyklohexyl | 188 až 189 |
4-Cl | H | isopropyl | 158 až 160 |
4-SCH3 | H | 2-furyl | 203 až 206 |
6-Br | H | bicyklo[2,2,l]heptan-2-yl | 232 až 235 |
5-CH3 | H | (2-thienyl) methyl | 243 až 244 r |
6-C1 | H | 4-chlorfenyl | 220 až 222 |
5-CH3 | H | fenyl | 215 až 216,5 r |
5-OCH3 | H | 4-chlorfenyl | 238 až 240 r |
5-OCH3 | H | fenyl | 209 až 210 r |
5-CH3 | H | cyklohexyl | 219 až 220 r |
4-Cl | H | methyl | 184 r |
5-OCH3 | H | isopropyl | 194 až 195 |
5-OCH3 | H | cyklohexyl | 221 až 222 |
5-CH3 | H | methyl | 223 až 224 r |
5-C1 | H | cyklopentyl | 214 až 215 r |
5-C1 | H | cyklobutyl | 214 až 215 r |
5-CF3 | H | cyklopentyl | 188 až 189 |
6-C1 | H | cyklobutyí | 227 r |
6-C1 | H | cyklopentyl | 224 až 225,5 r |
5-C1 | H | 1-fenylethyl | 206 r |
5-C1 | H | fenoxymethyl | 218 r |
5-F | H | bicyklo [ 2,2,1 ] heptan-2-yl | 216 r |
5-CF3 | H | bicyklo [ 2,2,1 j heptan-2-yl | 212 r |
6-Br | H | 2-furyl | 234 až 237 |
6-C1 | H | 1-(fenyl (ethyl | 222 až 223 r |
5-NO2 | H | 2-thienyl | 220,5 až 225 |
5-NO2 | H | benzyl | 232 až 236 |
5-OCH3 | H | l-( fenyl) ethyl | 204 až 205,5 |
5-OCH3 | H | 2-thienyl | 188 až 189 r |
6-C1 | H | fenyl | 236 až 237 r |
5-CH3 | H | 4-chlorfenyl | 247 až 248 r |
H | H | 2-pyrrolyl | 214 až 215 r |
5-C1 | H | 2-pyrrolyl | 217 až 218 r |
5-F | H | 3-thienyl | 236,5 r |
5-C1 | H | 3-thienyl | 238 r |
5-F | H | 3-furyl · | 229,5 r |
5-C1 | H | 3-furyl | 231,5 r |
6-C1 | H | 3-furyl | 223,5 r |
5-CF3 | H | 3-furyl | 214 r |
5-F | H | (3-thienyl) methyl | 239,5 r |
5-C1 | H | (3-thienyl) methyl | 237 r |
6-C1 | H | (3-thlenyl (methyl | 220,5 r |
5-CF3 | H | (3-thienyl) methyl | 210,5 r |
5-C1 | 6-C1 | 2-thienyl | 227 r |
5-C1 | 6-C1 | f 2-thienyl (methyl | 243 r |
6-C6H5 | H | 2-thienyl | 212 r |
6-C6H5 | H | (2-thienyl (methyl | 215 r |
H | H | 2,4-dichlorfenyl | 221 r |
X | Y | R1 | Teplota tání (°i |
5-С1 | H | trifiuormethyl | 224 až 225 r |
5-СНз | H | 2-furyl | 214 až 215 r |
5-СНз | H | benzyl | 249 až 250 r |
5-СНз | H | 2 thienyl | 221 až 222 r |
5-ОСНз | H | (2-thienyl Jmethyi | 239 až 242 r |
5-С1 | H | bicyklo [ 2,2,1 ] heptan-2-yl | 219 až 221 r |
5-CF3 | H | trifluormethyl | 217 až 219 r |
5-ОСНз | H | benzyl | 240 až 241 r |
5-ОСНз | H | methyl | 233 až 234 r |
5-CF3 | H | 3-thienyl | 225 r |
6-С1 | H | (3-thienyl Jmethyi | 220,5 r |
Н | H | 5-pyrimidinyl | 238 až 240 r |
5-С1 | H | bicyklo [2,2,11 hept-2-en-5-yl | 211,5 r |
н | H | bicyklo [ 2,2,1 ] hept-2-en-5-yl | 210,5 r |
6-С1 | H | bicyklo [ 2,2,1 j hcpt-2-en-5-yl | 219 r |
5-С1 | H | l-fenylethyl | 192 až 193'- |
5-CF3 | H | 1-fenylethyl | 169,5 až 170,5” |
5-С1 | H | 1 fenylethyl | 193 až 1944) |
5-CF3 | H | l-fenylethyl | 172 až 173” |
5-CF3 | H | 3-trifluormethylbenzyl | 153 až 155 r |
6-С1 | H | 3-trifluormethylbenzyl | 200 až 202 r |
н | H | 2-chlorbenzyl | 236 r |
5-С1 | H | 2-chlorbenzyl | 237,5 r |
5-F | H | 2-chlorbenzyl | 231 r |
5-CF3 | H | 2-chlorbenzyl | 198,5 až 199,5 |
5-F | H | 3-trifluormethylbenzyl | 214 až 215 r |
6-С1 | H | 3-thienyl | 210 až 212 r |
6-С1 | H | 2-chlorbenzyl | 231 r |
5-С1 | H | 4-chlorbenzyl | 242 až 243 r |
6-С1 | H | 4-chlorbenzyl | 195 až 198 r |
5-F | H | 4-chlorbenzyl | 232 až 234 r |
5-С1 | H | 3-chlorbenzyl | 222 až 225 r |
5-F | H | 3-chlorbenzyl | 219 až 220 r |
Н | H | 3-trifluormethylbenzyl | 235 až 236'r |
5-С6Н5СО | H | benzyl | 231 r |
5-С6Н5СО | H | (2-thienyl) methyl | 236 až 238 |
5-С6Н5СО | H | 2-thienyl | 185 až 187 |
5-СНзСО | H | benzyl | 239 až 241 |
5-C4H3SCO6 | H | (2-thienvl jmethyi | 230 až 232 |
6-F | H | 5-methvl-3-isoxazolyl | 224 až 226 |
5-С1 | H | 5-methvl-3-isoxazolyl | 252 až 254 |
5-СНзСО | H | (2-thienyl jmethyi | 226 až 227 |
5-C4H3SCO6 | H | benzyl | 243 až 245 |
5-F | H | 5-methyl-3-isoxazolyl | 225 až 226 |
5-F | 6-C1 | f 2-thienyl jmethyi | 228 až 230 |
5-F | 6-C1 | 2-furvl | 250 až 251 |
5-F | 6-C1 | 2-thienvl | 220 až 221 |
5-С1 | H | l,2.3-thiadiazol-4-yl | 234 až 238 |
6-F | H | 1.2.3-thiadiazol-4-yl | 225 až 227 |
5-F | 6-C1 | benzyl | 243 až 245 |
6-CFs | H | l-fenylethyl | 228 až 231” |
6-F | H | 1-fenylethvl | 192 až 194” |
5-С1 | H | 1-fenoxyethyl | 220 až 222 |
6-F | H | 1-fenoxyethyl | 200 až 202 |
6-F | H | 2-fenvlethyl | 149 až 150,5 |
5-C1 | H | 2-fenylethyl | 199 až 201 |
5-F | 6-F | 2-furyl | 240 až 241,5 |
5-F | 6-F | benzyl | 234 až 237 |
5-F | 6-F | (2-thienyl jmethyi | 236 až 238 |
5-NO2 | H | 2-furyl | 157 až 160 |
5-NO2 | H | (2-thienyl Jmethyi | 209 až 212 |
5-C1 | H | 3-trlfluormethylbenzyl | 218 až 219 |
5-NO2 | H | l-fenylethyl | 208,5 až 211 |
249 S 39
22 t
X........ Y R1 Teplota tání (°C)!)
5-C1 | H | (2-furyl Jmethyl | 233 až 236 |
6-F | H | (2-furyl Jmethyl | 212 až 214 |
6-F | H | l,2,5-thiadiazol-3-yl | 237,5 až 241 |
5-C1 | H | l,2,5-thiadiazol-3-yl | 240,5 až 243 |
6-CF3 | H | 1-fenylethyl | 235 až 237'’ |
6-F | H | 1-fenylethyl | 194 až 196’01 |
6-F | H | . 1-fenylethyl | 166 až 170'n |
6-CF3 | H | 1-fenylethyl | 205 až 2071 |
6-CF3 | H | (2-thienyl jmethyl | 217 až 218 |
5-F | 6-C1 | 2-tetrahydrofuryl | 213,5 až 215 |
5-NO2 | H | 2-tetrahydrofuryl | 216 až 219 |
5-C1 | H | 4-isothiazolyl | 255 |
5-C1 | H | 2-thiazolyl | 227 |
5-C1 | H | l-methyl-5-pyrazolyl | 254 |
Legenda: | X a Y*> |
II symbol „r“ v tomto sloupci znamená, žé příslušná sloučenina taje za rozkladu 21 [a] o23 = -300,3° 3) [«]d23 = —174,3 ° 4) [«]o23 = +303,8° 5> [w]d23 = +169,7° 6) 5-(2-thenoyl) [a]D23 = 4-154,9 o 8) [a]D 23 = +184,9° ” [a] o23 = —170,9° 10) [oí]d23 = —198,3° III výchozí 2-fenylpropionylchlorid byl racemický
Příklad 5
Za použití postupu podle příkladu 1 se reakcí 2-thenoylchloridu a 2-furoylchloridu s 5,6-methylendioxy-2-oxindol-l-karboxamidem získají následující sloučeniny:
5,6-methylendioxy-3- (2-theonyl j -2-oxindol-1-karboxamid o teplotě tání 215 až 217 °C (rozklad) a
5,6-methylendioxy-3- (2-furoyl) 2-oxlndol-1-karboxamld o teplotě tání 234 až 235 °C (rozklad).
Příklad6
Za použití postupu podle příkladu 1 je možno reakcí vždy příslušného chloridu kyseliny s odpovídajícím 2-oxindol-l-karboxamidem připravit následující sloučeniny:
4- CH2—CH2—CH2—5
5- CH2—CH2—CH2—6
6- CH2—CH2—CH2—CH2—
5-CH = CH—CH = CH—6
5—O-CH2—CH2—6
5-CH2—CH2—O—6 5-S-CH2—CH2—6
5—O—CH = CH—6
5—S—CH = CH—6
5—CH = CH—S—6
2-furyl ·
2-thienyl
2-furyl (2-thienyl Jmethyl 2-thlenyl 2-furyl 2-thienyl 2-furyl (2-thienyl Jmethyl 2-furyl
Legenda:
*) v tomto sloupci znamená číslo na levé straně vzorce místo napojení tohoto konce vzorce na 2-oxlndolové jádro a číslo na pravé straně vzorce znamená místo napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro
Příklad 7
5-Chlor-3- (2-thenoyl) -2-oxindol-l-karboxamid
К suspenzi 429,9 g (2,04 molu) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu ve 4 litrech Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání přidá 547,9 gramu (4,48 molu) 4-(N,N-dimethylamlno)pyridinu, směs se ochladí na 8 °C a za míchání se к ní během 30 minut přidá roztok 328 g (2,23 molu) theonylchloridu v 800 ml Ν,Ν-dimethylformamidii, přičemž teplota se udržuje mezi 8 a 15 °C. V míchání še pokračuje ještě 30 minut, načež se reakční směs za míchání vylije do směsi 510 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 12 litrů vody. Směs se 2 hodiny míchá, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a promyje se vodou a methanolem. Po vysušení se získá 675,6 g sloučeniny uvedené v názvu.
Část shora uvedené sloučeniny (673,5 g;
2,1 molu) se vnese do 13 litrů methanolu, směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem а к vroucí směsi se přidá 136 g (2,22 molu) ethanolaminu. Výsledný roztok se o243539 chladí na 50 °C, přidá se k němu 65 g aktivního uhlí, roztok se znovu zahřeje k varu pod zpětným chladičem a 1 hodinu se vaří. Horký roztok se zfiltruje přes křemelinu, filtrát se ochladí na 40 °C a během 30 minut se k němu pomalu přidá 392 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se ochladí na 20 až 23 °C, 30 minut se míchá, pevný materiál se odfiltruje a promyje se methanolem. Po vysušení tohoto pevného produktu se získá 589 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 229 až
231,5 °C.
Příklad 8
Sůl 5-chlor-3- (2-thenoyl) ^-oxindobl-karboxamidu s ethanolaminem
Suspenze 321 mg (1,0 mmol) 5-chlor-3-(2-thienoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu ve 25 až 30 diisopropylalkoholu se zahřeje k varu a přidá se k ní roztok 67 mg ethanolaminu v 1 ml diisopropylalkoholu. Během 2 až 3 minut vznikne žlutě zbarvený roztok, který se zahustí odpařením na objem 12 až 13 ml a odparek se nechá zchladnout. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje, čímž se získá 225 mg soli uvedené v názvu, ve formě žlutých krystalů tajících za mírného rozkladu při 165,5 až 167 °C.
vypočteno:
50,32 % C, 4,22 % H, 11,00 θ/o N;
nalezeno:
’ 50,52 % C, 4,44 % H, 10,88 % N.
Příklad 9
Sodná sůl 5-chlor-3-( 2-thenoyl )-2-oxin<dol-l-karboxamidu
Část A
K míchané suspenzi 20 g (62,4 mmolu) 5-chlor-3- (2-thenoyl) -2-oxíndolll-karboxamidu ve 400 ml methanolu se při · teplotě místnosti přikape 4,14 ml (68,6 mmolu) ethanolaminu. K takto vzniklému čirému roztoku se přidá roztok 6,74 g (124,7 mmolu) methoxidu sodného v methanolu. Výsledná směs se zahřeje zhruba na 90 °C a za míchání přes noc se nechá zchladnout. Vyloučený pevný materiál . se odfiltruje a ve vysokém vakuu se suší přes noc při teplotě místnosti. Získá se 18,12 g surového produktu, který po překrystalování ze směsi methanolu a isopropanolu poskytne 1,73 g prvního podílu a 10,36 g druhého podílu monohydrátu sodné soli 5-chlor-3-( 2-thenoyl )-2-oxindol-l-karboxamidu. Oba tyto podíly tají při 236 až 238 °C.
Analýza: pro C16H16C1N3O4S
Analýza:
vypočteno pro
Ci4^^i^(^ll^i^^3SS^a. H2O nalezeno pro první podíl nalezeno pro druhý podíl
46,48 46,9946,71
3,06 2,682,70
7,74 7,987,79
Novým . vysušením prvního podílu se získá bezvodá sodná sůl 5-chlor-3-( 2-thenoyl )-2
-oxindo!-l-karboxamidu o teplotě tání 237 až
238 °C.
Analýza:
% vypočteno pro nalezeno pro vysušený
Ci4H8ClN2O3SNa první podíl
C 48,9248,23
H 2,642,81
N 8,157,89
Část B
K míchané suspenzi 20 g (62,4 mmolu) 5-chlor-3- (2-thenoyl) -2-oxindol-l-kaгboxamidu ve 400 ml methanolu se při teplotě místnosti přikape 4,14 ml (68,6 mmolu) ethanolaminu. K takto vzniklému čirému roztoku se přidá 6,74 g práškového methoxidu sodného a výsledná směs se přes noc míchá. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a přes noc se suší ve vysokém vakuu. Získá se hemihydrát 5-chlor-3- (2-thenoyl) -2-oxindol-1-karboxamidu o teplotě tání 238 až 239 °C.
Analýza: pro Ci4H8ClN2O3SNa . 0,5H2O vypočteno:
47,67 O/o C, 2,85 % H, 7,94 % N; nalezeno:
47,72 % C, 2,73 % H, 7,70 % N.
Příklad 10
Draselná sůl 5-chlor-3-( 2-thenoyl )-2-oxindol-1-karboxamidu \
26
Opakuje se postup popsaný v části B příkladu 9 s tím rozdílem, že se místo práškového methoxidu sodného použije methanolický roztok 7,00 g hydroxidu draselného. Získá se monohydrát draselné soli 5-chlor-3- (2-thenoyl )-2-oxindol-l-karboxamidu o teplotě tání 214 až 216 °C.
Analýza: pro C14H8CIN2O3SK . H2O vypočteno:
44,30 % C, 2,93 % H, 7,41 % N; nalezeno:
44,29 % C, 2,67 % H, 7,22 θ/ο N.
Příklad 11
Amonná sůl 5-chlor-3-( 2-thenoyl )-2-oxindol-1-karboxamidu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v podstatě analogickým způsobem jako v části B příkladu 9, za použití methanolického roztoku amoniaku namísto práškového methoxidu sodného. Získá se bezvodá sůl uvedená v názvu, tající při 203 až 204° C.
Analýza: pro C14H8CIN2SO3 . NH4 vypočteno:
49,64 % C, 3,86 % H, 12,41 % N; nalezeno:
49,75 % C, 3,53 % H, 12,20 % N.
Příklad 12
Όxindolll-karboxamid
K roztoku 194 mg (1,0 mmol) 2-(2-ureidofenyl) octové kyseliny ve 4 ml trifluoroctové kyseliny se přidá 630 mg (3,0 mmolů) anhydridu trifluoroctové kyseliny a směs se zhruba ' 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s 5 až 8 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a materiál, který nepřejde do roztoku so odfiltruje. Tento pevný materiál poskytne po překrystalování z ethanolu 61 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalů tajících za mírného rozkladu při 179 až 180 °C.
Analýza: pro C9H18N2O2 vypočteno:
61.36 % C, 4,58 % H, 15,91 % N;
nalezeno:
61,40 % C, 4,80 % H, 15,77 % N.
Příklad 13
5-Chlor-2-oxindooll-karboxamid
Analogickým postupem jako v příkladu 12 se cyklizací 4,78 g (0,021 molu) 2-(5-chlor-2-ureidofenyl) octové kyseliny působením 8,0 g (0,063 mol) anhydridu trifluoroctové kyseliny v 75 ml trifluoroctové kyseliny, a následujícím překrystalováním surového produktu z acetonitrilu získá 80 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 211 °C.
Analýza: pro C9H7CIN2O2 vypočteno:
51,32 % C, 3,35 % H, 13,30 0/o N;
nalezeno:
51,37 % c, 3,37 % H, 13,53 % N.
Příklad 14
2-Oxindolll-karboxamld ........
K směsi 0,94 g (7,1 mmolu) 2-oxindolu a 30 ml etheru se přidá 1,20 g (8,4 mmolů) chlorsulfonylisokyanátu a reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Ether se odpaří ve vakuu a zbytek se rozmíchá s 10 ml vody a 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Přidá se 125 ml ethylacetátu, směs se 1 hodinu míchá, pak se ethylacetátová fáze oddělí, promyje se jednou 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 0,97 g (77%) surového produktu, který po překrystalování z ethanolu poskytne 0,18 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 177 až 179 °C.
Příklad 15
2-Oxindolll-karboxamid
K směsi 5,86 g (44,0 mmolů) 2-oxindolu a 160 ml suchého toluenu se za míchání přidá 7,47 g (52,8 mmolů) chlorsulfonylisokyanátu, přičemž se okamžitě začne uvolňovat chlorovodík. Směs se 15 minut míchá za varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí na teplotu místnosti. K ochlazené směsi se pak přidá 50 ml vody (zpočátku se uvolní určité množství chlorovodíku) a výsledná směs se
1,5 hodiny míchá. Vypučený pvvný materiál se odfiltruje a vysuší se (4,10 g). Filtrát se extrahuje 100 ml ethylacetátu, extrakt se dvakrát promyje vždy 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením tohoto extraktu za sníženého tlaku se získá 4,16 g pevného materiálu. Oba podíly pevného produktu se spojí a překrystalují se tak, že se rozpustí ve 200 ml acetonitrilu a roztok se zahustí za sníženého tlaku na objem zhruba 75 ml. Malé množství ' vyloučeného amorfního materiálu se odfiltruje, filtrát se odbarví, zahustí se za sníženého tlaku na objem cca 50 ml a naočkuje se. Získá se sloučenina uvedená v názvu, ve formě tmavočervených krystalů, které se odfiltrují a vysuší. Výtěžek produktu činí 3,0 g (38 %).
Příklad 16
6-uiuor-mmethyl-2-xxindol-k-kbrboxamid
Za použití postupu podle příkladu 15 se z 1,0 g (6,0 mmolů) 6-flurr-r-meteyl-2-oxindolu a 1,03 g (7,3 mmolů) chlorsulfrnylisrkyanátu ve 30 ml toluenu připraví sloučenina uvedená v názvu. K hydrolýze se používá 5 ml vody. Výtěžek produktu tajícího při 200 až 203 °C činí 0,58 g (43%).
Analýza: pro C10H9N2O2F vypočteno:
57,69 % C, 4,36 % H, 13,46 % N;
по] O 70 ΓΊΛ1 *
57,02 % C, 4,41 % H, 12,85 % N.
Vzorek intermediárníer chlorsulfonylderivátu se před hydrolýzou odebere a k stanovení přesné molekulové hmotnosti se podrobí hmotnostní spektroskopii.
C10H8N2SCI: 307,9848.
Příklad 17
2-Oxindolll-kaгbrxamid
K suspenzi 13,3 g (0,10 moluj . 2-oxindolu ve 150 ml toluenu se přidá 15,6 g (0,11 molu) celorsulfrnylisokyanátu a reakční směs se 10 minut zahřívá na parní lázni, přičemž se během zhruba 3 minut vytvoří čirý roztok, z něhož se téměř okamžitě začne vylučovat sraženina. Reakční směs se 30 minut chladí v ledu, načež se pevný materiál odfiltruje a vysuší se na vzduchu.
Takto vzniklý intermediární c'hlorsulfonylderivát se vnese do 240 ml směsi kyseliny octové a vody (2:1) a výsledná sus penze se 10 minut zahřívá na parní lázni, načež se ochladí v ledu. Vyloučený špinavě bílý pevný materiál se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Zahuštěním matečného louhu na hustou suspenzi a následující filtrací se získá dalších 1,2 g produktu. Spojené pevné materiály poskytnou po překrystalování zhruba z 250 ml ethanolu 11,48 g (65 %) žádaného produktu.
Příklad 18
Substituované 2^i^i^ii^(^(^^l^-l-karboxamidy
Za použití postupu podle příkladu 17 se reakcí vždy příslušného 2-oxindolu s chlorsulfonylisokyanátem a následující hydrolýzou připraví níže uvedené sloučeniny:
cd Д
COCOOCDin^tSLO CM CO Гх СЭ CD CD ID Co CO oo oo co in cd cm
ХР”ФтюООчСМоО
О гЧ O CM~ (D ID uq CD τ—í τ-l r4 CD 00 CO
ЮиОШШ'ФсОСО’^ ci>
Ctí
N
Д Д ctí
OOOOOOOCMCMOO oo~ cq cq o uí oo 00 ob rfi' T-Γ CO CO r-T HHHHHrlrHH o Д Ф +-J >CJ o a >4 >
LDLDLD^CDCMCMr-.
CO 00 00^ CD^ co O\ CD oo oo co co cm id ld cm
CMCMCMO-CDCDCDiH 00 00 СО CO~ гЧ CD CD r4 т-ч Ιθ гЧ ю <d ^jT LO LO LD CD CD
CD o
Д 'cd cd •M O
CD ω CD < · I
ID CD co
Д | 'CD > O 4-j CJ o | |
Д | ’ř-i 4-» | >4 Д |
o | Д | |
Д | o | Ф |
ctí | 4-» | ω |
Д | CD | |
4-J | CD | X |
CD | cd | |
N | N | N |
O | O | O |
Д | Д | Д |
'й | 'tú | 'cd |
> | > | > |
o | o | o |
τ—4 | ||
cd | cd | cd |
4-' | Μ | 4-· |
СЛ | CA | ω |
í>*
CD CD φ >É-4 >É4
PU Cli Оч
Příklad 19
5,6Methylendioxy-2-oxindol-l-karboxamid
5,6'Methylendioxy-2-oxindol-l-karboxamid se připraví za použití postupu podle příkladu 17 reakcí 5,6-methyldioxy-2-oxindolu s chlorsulfonylisokyanátem a následující hydrolýzou. Po překrystalování z kyseliny octové taje produkt za rozkladu při 237 až 238 stupňů Celsia.
Příklad 20
Za použití postupu podle příkladu 17 je možno reakcí vždy příslušného 2-oxindolu s chlorsulfonylisokyanátem a následující hydrolýzou připravit níže uvedené tricyklické sloučeniny:
X a Y*>
4— CH2—CH2—CH2—5
5— CH2—CH2—CH2—6
6— CH2—CH2—CH2—CH2—7
5—CH = CH—CH = CH—6
5—О—CH2—CH2—6
5—CH2--CH2—O—6
5—S-CH2—CH2—6
5—O—CH = CH—6
5—S—CH = CH--6
5—CH —CH—S—6
Legenda:
*) v tomto sloupci znamená číslo na levé straně vzorce místo napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro a číslo na pravé straně vzorce znamená místo napojení tohoto konce vzorce na 2-oxindolové jádro.
Příklad 21
6-Methylthio-2-oxindol-l-karboxamid
К suspenzi 6,0 g (0,033 molu) 6-methylthio-2-oxindolu v 60 ml acetonitrilu se při teplotě 5 až 10CC přidá 5 66 g (0,04 molu) chlorsulfonylisokyanátu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se к ní přidá 100 ml vody a v míchání se pokračuje ještě 10 minut. Vodný roztok se extrahuje 600 ml ethylacetátu, extrakt se postupně promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se šedě zbarvený pevný produkt, který po překrystalování z acetonitrilu rezultuje ve výtěžku 3,0 g. Dalších 0,71 g produktu se získá z matečného louhu. Celkový výtěžek produktu o teplotě tání 176 až 179 °C činí 3,71 g (50,6 %).
Příklad 22
5,6-Dimethoxy-2-oxindol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 21 z 8,0 g (0,042 molu) 5,6-dimethoxy-2-oxindolu, 7,08 g (0,05 molu) chlorsulfonylisokyanátu a 75 ml acetonitrilu. Surový produkt získaný po odpaření ethylacetátového extraktu se překrystaluje ze směsi stejných dílů acetonitrilu a kyseliny octové. Výsledný produkt o teplotě tání 206,5 až 209 °C rezultuje ve výtěžku 6,02 g (60 %).
Příklad 23
6-Trifluormethyl-2-oxindol-l-karboxamid
К suspenzi 8,0 g (0,04 molů) 6-trifluormethyl-2-oxindolu v 80 ml acetonitrilu se přidá 6,65 g (0,047 molů) chlorsulfonylisokyanátu a směs se 45 minut míchá. Po přidání 100 ml vody se vodná směs míchá ještě 1 hodinu, načež se vyloučená sraženina odfiltruje a překrystaluje se z acetonitrilu. Získá se 0,92 g sloučeniny uvedené v názvu. Další produkt se získá extrakcí filtrátu po filtraci vodné reakční směsi 300 ml ethylacetátu, vysušením extraktu síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po překrystalování z aceonitrilu dalších 2,2 g produktu.
Další podíl produktu o hmotnosti 1,85 g se získá tak, že se matečné louhy z rekrystalizací z acetonitrilu spojí a zahustí za sníženého tlaku. Celkový výtěžek produktu o teplotě tání 207,5 až 210 °C činí 4,97 g (51 procent).
Příklad 24
Opakováním postupu podle příkladu 23, ale za použití vždy příslušně substituovaných 2-oxindolů se získají následující sloučeniny:
λ
O;C-NH^ (II)
Y teplota tání (°C)
4- SCH3H
6-FH
6-BrH
5- NO2H
5-F6-C1
5-F6-F
181 až 184
191.5 až 194
205 až 208
201 až 205
229 až 231υ
198 až 201
Legenda:
υ Reakce se provádí v toluenu jako rozpouštědle. Jak výchozí materiál, tak produkt jsou kontaminovány určitým množstvím odpovídajícího 4-chlor-5-fluorisomeru.
Příklad 26
5-Benzoyl-2 · - oxindol-l-karboxamid
Směs 10,1 g (42 mmolů) 5-benzoyM-oxindolu, 4,4 ml (51 mmolů) chlorsulfonylisokyanátu a 300 ml tetrahydrofuranu se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se vnese do 150 ml ledové kyseliny octové a 300 ml vody, a výsledná směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a kapalina nad usazeninou se oddekantuje. Zbylý pryskyřičnatý materiál poskytne triturací s acetonitrilem pevný produkt, který se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi stejných dílů n-propanolu a acetonitrilu. Získá se 4,1 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky o teplotě tání 210 až 211 °C.
Příklad 27
Prakticky analogickým postupem jako v příkladu 26 se reakcí 5-acetyl-2-oxi.ndolu a 5-f2-thenovl)-2-oxindolu a chlorsulfonvlisokyanátem a následující hydrolýzou vědnou kyselinou octovou získají následující sloučeniny:
5^^cetyl-2-(^.viiu^(^;^'<l-karboxamid tající po překrystalování z acetonitrilu za rozkladu při 225 °C (výtěžek 34 %) a
5-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid tající po překrystalování ze směsi methanolu a acetonitrilu za rozkladu při 200 °C (výtěžek 51 %).
Příklad 28
5-Acetamido-2-oxindolll-karboxamid
Suspenze 0,5 g (2,6 mmolu) 5-amino-2-oxindol-l-karboxamidu a 0,35 g 4-(N,N-dirnethylamino) pyridinu se míchá při teplotě 10 °C, přičemž se k ní přidá 0,20 ml (2,8 mmoiu) acetylchloridu. Reakční směs se ještě 20 minut míchá při teplotě cca —10 °C a pak 15 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové.
Pevný produkt se vysuší a po vysušení poskytne 0,20 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě krémově zbarvené pevné látky.
Nahradí-li se při shora popsaném postupu acetvlchlorid butanoylchloridem, je možno připravit 5-butanamido-2-oxindol-l-karboxamid.
Příklad 29
5- Benzamido-2-oxinclolll-karbo^amid
V podstatě analogickým postupem jako v příkladu 28 se acylací 5-amino-2-oxindol-l-karboxamidu benzoylchloridem získá ve výtěžku 90 % sloučenina uvedená v názvu, ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 223 až 226 °C.
P ř í k 1 a d 3 0 '
4-Methylsulfonyl-o-oxindol-l-kboxaxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví standardním postupem oxidací 2,5 g 4-methylthio-2-oxindol-l-karboxamidu působením 2,4 molekvivalentů 3-chlorperbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Produkt se izoluje jako pevný materiál ve výtěžku 0,81 g (28 %).
Příklad 31
6- MethylУulfonyl-2-oxindolll-karboxamid
Standardním postupem se oxidací 1,25 g 6-methylthio-2-oxmdolll-karboxamidu působením 2,1 molekvivalentu 3-chlorperbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti získá 1,13 · g sloučeniny uvedené v názvu, znečištěné odpovídajícím sulfoxidem.
Příklad 32
4-Methyl^uifinyl-0-oxiddol-l-kaobaxamid
Oxidací 1,0 g 4-methylthio-2-oxindol-l-karboxamidu působením 1,1 molekvivalentů
3-coiprperberozoové kyseliny v tetrahydrofuranu při teplotě cca 0 °C se získá 0,9 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 198,5 až 200 °C.
Analogickým způsobem se oxidací 6-methylthio-2-oxindol-l-karboxamidu 3-chlorperbenzoovou kyselinou získá 6-methylsulUinyl-2-oxmnol·l-larboxamin.
Příklad 33
3- (2--ιιγρυ1) - ---1 uoΓ12-yoindnl-Уlkarboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve výtěžku 17 % z 0,30 g (1,2 mmolu) 3-(2-furoyl)-6-fluor-2-oxindolu, 0,20 g (1,4 mmoiu) зhlorsu)Uonylisolyanátu, 15 ml acetonitrilu a 10 ml vody, za použití prakticky analogického postupu jako v příkladu 21. Výtěžek produktu tajícího při 231 až 235 °C činí 60 mg.
Příklad 34
3- (2-Thenoyl j-5-chlor-2-oxindol-l-larboxamid
249339
К suspenzi 1,5 g [5,4 mmolu) 3-(2-thenoyl)-5-chlor-2-oxindolu v 15 ml suchého acetonitrilu se za míchání přidá 0,52 ml (5,9 mmolu) chlorsulfonylisokyanátu a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Malý vzorek směsi se odebere, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu, čímž se získá malý vzorek N-chlorsulfonyl-3-(2-thenoyl)-5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu o teplotě tání 166 až 169 °C. К zbývající části reakční směsi se za míchání pomalu přidá 30 ml vody a v míchání so pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se pak vylije na drcený led obsahující 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se 20 minut míchá.
Vyloučený žlutý pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou a diisopropyletherem a překrystaluje se z ledové kyseliny octové. Získá se první podíl sloučeniny uvedené v názvu, o hmotnosti 200 mg a teplotě tání 213 až 215 °C. Matečné louhy po izolaci tohoto prvního podílu se nechají stát, čímž se z nich vyloučí další žlutý pevný produkt, který, po odfiltrování poskytne druhý podíl sloučeniny uvedené v názvu, o hmotnosti 470 mg.
Tento druhý podíl se překrystaluje z ledové kyseliny octové, spojí se s prvním podílem a překrystaluje se z ledové kyseliny octové. Získá se 280 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 232 až 234 °C.
Příprava 1
2- (2-Ureidofen yl)octová kyselina
Suspenze 2,9 g (0,01 molu) N-cyklohexylkarbonyl-2-oxmdol-l-karboxamidu v 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného se zhruba 30 minut míchá při teplotě místnosti, během kteréžto doby přejde pevná látka do roztoku. Reakční směs se za chlazení ledem okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu na mazlavý zbytek. Tento zbytek se promyje diisopropyletherem a pak se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 70 miligramů sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 174,5 OC.
Analýza: pro C9H10N2O3 vypočteno:
55,66 % C, 5,19 0/0 H, 14,43 % N;
nalezeno:
55,37 % C, 5,33 % H, 14,38 % N.
Příprava 2
2- (5-Chlor-2-ureidofenyl)octová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v podstatě analogickým postupem jako v přípravě 1 hydrolýzou N-isobutyryl-5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu IN hydroxidem draselným. Po ukončení hydrolýzy se okyselením reakční směsi vysráží produkt, který se odfiltruje a po překrystalování z ethanolu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu ve formě bezbarvých krystalů tajících za rozkladu při 187,5 °C. Výtěžek činí 43 %.
Analýza: pro C9H9CIN2O3 vypočteno:
47,28 % C, 3,97 % H, 12,26 % N;
nalezeno:
47.11 % C, 3,98 % II, 12,20 % N.
Příprava 3
N-Cyklohexylkarbonyl-2-oxindol-l-karboxamid
К míchané suspenzi 20,0 g [0.15 molu) 2-oxindolu ve 150 ml toluenu se přidá 29,6 gramu (0,19 molu) cyklohexylkarbonylisokvanátu. Směs se cca 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí na teplotu místnosti. Pevný produkt se odfiltruje a po překrystalování z ethanolu poskytne 26,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě chmýřitých bezbarvých krystalů tajících při 144,5 až 145,5 °C.
Analýza: pro C16H18N2O3 vypočteno:
67.11 % C, 6,34 % H, 9.79 % N;
nalezeno:
67,00 % C, 6,36 % H, 9.77 % N.
Příprava 4
NIsobutyryl-5-chlor-2-oxindol-l-karboxamid.
К míchané suspenzi 8,38 g (0,05 molu)
5-chlor-2-oxindolu ve 250 ml toluenu se přidá 6,79 g (0,06 molu) isobutyrylisokyanátu a reakční směs se 5,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se odfiltruje malé množství nerozpustné látky a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu (za odbarvení aktivním uhlím) a pak z ethanolu, čímž se získá 3,23 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě růžových krystalů tajících při 139 až 141 CC.
Analýza: pro C13H13CIN2O5 vypočteno:
55,62 % C, 4,67 % H, 9,98 % N;
nalezeno:
55,53 % C, 4,48 % H, 9,97 % N.
Příprava 5
5-СЫог-2-охтс1о1
K suspenzi 100 g (0,55 molu) 5-chlorisatixu v 930 ml ethanolu se za míchání přidá 40 ml (0,826 molu) hydrazin-hydrátu, čímž vznikne červený roztok. Tento roztok se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž se z něj vyloučí sraženina. Reakční směs se míchá přes noc a pak se sraženina odfiltruje. Získá se 5-chlor-3-hydrazono-r-oxindol ve formě žluté pevné látky.
Tato látka, která po vysušení ve vakuové sušárně má hmotnost 105,4 g, se během 10· minut po částech přidá k roztoku 125,1 g methoxidu sodného v 900 ml absolutního ethanolu. Výsledný roztok se 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Pryskyřičnatý pevný odparek se rozpustí ve 400 ml vody, vodný roztok se odbarví aktivním uhlím a vylije se do směsi 1 litru vody a 180 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, obsahující kousky ledu.
Vysrážený červenožlutý pevný materiál se odfiltruje, důkladně se promyje vodou, vysuší se, promyje se diethyletherem a nakonec se překrystaluje z ethanolu. Získá se
48,9 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 193 až 195 °C.
Analogickým postupem se S-methylisatin působením nejprve hydrazin-hydrátu a pak ethoxidu sodného v ethanolu převede na 5-methyl-r-oxindol. Produkt taje při 173 až 174 °C.
Příprava 6 a 5,6-dimethyl-r-oxindol
Za použití metody popsané v „Organic Syntheses“, Collective Volume I, str. 327, se 3,4-dl·methylaniiiIl převede reakcí s chloralhydrátem a hydroxylaminem na 3,4-dimethylisoxitrosoa.cetaniiid. 3,4-Dimethyl-isoxitrosoacetanilid se cyklizuje působením kyseliny sírové za použití metody, kterou popsali Baker a spol. v Journal of Organic Chemistry, 1.·7, 149 (1952), na 4,5-dimethylisatin (teplota tání 225 až 226 °C) · a 5,6-dimethylisatln (teplota tání 217 až 218 °C).
· 5-Dii^6^tl^^^l^íí^;^'tin se za použití postupu popsaného v přípravě 5 převede působením nejprve hydrazin-hydrátu a pak ethoxidu sodného v ethanolu na 4,5-dimethyl-Γ-oxixdol o teplotě tání 245,5 až 247,5 °C.
Obdobně se za použití postupu popsaného v přípravě 5 převede působením nejprve hydrazin-hydrátu a pak ethoxidu sodného v ethanolu na 5,6-dimethyl-Γ-oxindol o teplotě tání 196,5 až 198 °C.
Příprava 7
4-hhrог-2-oxindol a 6-chlor-ΓоOxixdol
A. 3Rhlorr-sollitгosO(acetamiid
K roztoku 113,23 g (0,686 molu) chloralhydrátu ve 2 litrech vody se za míchání přidá nejprve 419 g (2,95 molu) síranu sodného a pak roztok připravený z 89,25 g (0,70 molu) 3-chloгaxiiixu, 62 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 500 ml vody, přičemž se vyloučí hustá sraženina. K směsi se za míchání přidá roztok 155 g (2,23 molu) hydroxylaminu v 500 ml vody, reakční směs se za neustálého míchání pomalu zahřeje a zhruba 6 hodin se udržuje na teplotě mezi 60 a 75 °C, během· kteréžto doby se k ní k usnadnění míchání přidá další 1 litr vody. Výsledná směs se ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 136,1 g 3-chlor-isonitrosoacetanilidu.
B. 4-Chlorisatin a 6-chlorisatin
K 775 ml koncentrované kyseliny sírové, předehřáté na 70 °C, se za míchání přidá 136 g 3-chlor-isonitrosoacetaxШdu takovou rychlostí, aby · se teplota reakčního prostředí udržela mezi 75 a 85 °C. Po přidání všeho pevného materiálu se reakční směs ještě 30 minut zahřívá na 90 °C, pak se ochladí a za míchání se pomalu vylije na cca 3 litry ledu. K udržení teploty pod teplotou místnosti se podle potřeby přidává ještě další led. Vyloučená červenooranžová sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Pevný materiál se suspenduje ve 2 litrech vody a přidáním cca 700 ml 3N hydroxidu sodného se uvede do roztoku. Roztok se zfiltruje a jeho pH se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 8.
Přidá se 120 ml směsi 80 dílů vody a 20 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové, vysrážený pevný produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 50 g surového 4-chlorisatinu. Filtrát po izolaci 4-chlorisatinu se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 0, přičemž se vyloučí další sraženina, která po odfiltrování, promytí vodou a vysušení poskytne 43 g surového 6-chlorisatinu.
Surový 4-chlorisatin se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 43,3 g látky tající při 258 až 259 °C.
Surový 6-chlorisatix se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 36,2 g látky tající při 261 až 262 °C.
C. 4-Chlor-Γ-oxixdol
K suspenzi 43.3 g 4-chlorisatixu ve 350 ml ethanolu se přidá 17,3 ml hydrazin-hydrátu, reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se
43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-Γ-oxixdolu o teplotě tání 235 až 236 °C.
K roztoku 22 g sodíku ve 450 ml bezvo243339 g oranžově hnědé pevné látky, která se trituruje s isopropylether^e^m. Pevný materiál pak poskytne po překrystalování z ethanolu
5,58 g 5-llucr-3-methylthic-2-cxindclu o teplotě tání 151,5 až 152,5 °C.
dého ethanolu se za míchání po částech přidá 43,5 g 4~chlor-3-hydrazono-2-oxindolu, výsledný roztok se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zahustí se na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí ve 400 ml vody. Roztok se odbarví aktivním uhlím a vylije se do směsi 1 litru vody a 45 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po vysušení se překrystaluje z ethanolu. Získá se 22,4 g 4-chlor-2-oxindolu tajícího za rozkladu při 216 až 218 °C.
D. 6-Chloi^-^z^-c^xir^c^ol
Analogickým postupem jako v přípravě 7C se reakcí 36,2 g 6-chlorisatinu s hydrazin-hydrátem a následujícím působením ethoxidu sodného v ethanolu získá 14,2 g C-cУlor-C-oxmdulu o teplotě tání 196 až 198 stupňů Celsia.
Příprava 8
5,6 · Difluor-2-oxindor
Analogickým postupem jako v odstavcích A a B přípravy 7 se reakcí 3,4-^difll^u^i^'anilinu s chlorel-hydrátem a hydroxylaminem, a následující cyklizací působením kyseliny sírové získá 5,6-difluorisatin, který se podrobí reakci s hydrazin-hydrátem a pak methoxidem sodným v ethanolu analogickým postupem jako v přípravě 5. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 187 až 190 stupňů Celsia.
Příprava 9
5^^0^^^01
K roztoku 11,1 g (0,1 molu] 4-Huoranilmu ve 200 ml Cichlcrmhthanu se při teplotě od ' —60 °C do —65 °C za míchání přikape roztok 10,8 g (0,1 molu) thrc.bytylhypcchlcritu ve 25 ml dichlcrmethanu. V míchání při teplotě —60 až —65 °C se pokračuje ještě 10 minut, načež se k směsi přikape roztok 13,4 gramu (0,1 molu) ethyl-2-(methylthio)acetátn ve 25 ml dichlormethanu. Směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě —60 °C, načež se při teplotě —60 až —65 °C přikape k roztoku 11,1 g (0,11 molu) triethylaminu ve 25 ml dichlormethanu. Chladicí lázeň se odstraní a po ohřátí reakční směsi na teplotu místnosti se k ní přidá 100 ml vody.
Fáze se oddělí, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 350 ml diethyletheru, k němuž bylo přidáno 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se fáze oddělí a etherická fáze se promyje nejprve vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se etherická fáze odpaří ve vakuu. Získá se
Analýza: pro C9H8ONFS vypočteno:
54,80 <
% C, 4,09 %
H, 7,10 % N;
nalezeno:
54,74 % C, 4,11 %
H, 7,11 % N.
(5,0 mmolů) shora připraveného se přidá k
986 mg
5-flucr-3-methylthio-2-oxindclu směsi dvou kávových lžiček Raney-niklu a 50 ml absolutního ethanolu a reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Katalyzátor se oddělí dekantací a promyje se absolutním ethanolem. Spojené ethanolické roztoky se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlcrmethanu. Dichlcrmethanový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 475 mg 5-fluor-2-oxindolu o teplotě tání 121 až 134 °C.
Analogickým způsobem se 4-trinuormethylanilin nechá reagovat s terc.butylhypochloritem, ethyl^^methylthi^acetátem a triethylaminem a vzniklý 3-thiomethyl-5-triflucrmethyl-2-oxindol se podrobí redukci Raney-niklem. Získá se 5-triflucrmethyl-2-oxindol o teplotě tání 189,5 až 190,5 °C.
Příprava 10
5- Methyχy-2-yχindol
Z 4-methcxyanШnu se analogickým postupem jako v přípravě 9, pouze s tím rozdílem, že se počáteční chlorace neprovádí thrc.butylhypochlorithm, ale roztokem plynného chloru · v Cichlcrmhthanu, připraví 5-mhthoxy-2-oxindol. Sloučenina uvedená v názvu taje při 150,5 až 151,5 °C.
Příprava 11
6- Chlor-5-fluor-2-oxindol
K 130 ml toluenu se za míchání přidá 24,0 gramu (0.165 molu) 3-chlor~4-fluoranilinu a 13,5 ml (0,166 molu) pyridinu. Vzniklý roztok se ochladí na cca 0 °C a přidá se k němu 13,2 ml (0,166 molu) 2-chlcracetylchloridu. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se extrahuje nejprve dvakrát vždy 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a pak 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Výsledný toluenový roztok se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 32,6 g (88 %) N- (2 c hhor a c et у 1) -3-chlor-4-f lucranilmu.
26,63 g tohoto N-(2-chlcracetyl)-3-c.hlcr-4-^-^fl^u^iranilinu se důkladně promísí s 64 g bezvodého chloridu hlinitého a směs se 8,5 hodiny zahřívá na 210 až 230 °C. Reakční směs se vylije za míchání do směsi ledu a IN kyseliny chlorovodíkové, výsledná směs se míchá ještě 30 minut, načež se pevný materiál odfiltruje. Získá se 22,0 g pevného produktu, který se rozpustí ve směsí stejných dílů ethylacetátu a hexanu, a chromatografuje se na 800 g silikagelu. Po odpaření příslušných vymytých frakcí se získá nejprve 11,7 g N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilinu a pak 3,0 g 6-chlor-5-fluor-2-oxindolu. ,
Posledně zmíněný produkt poskytne po překrystalování z toluenu 1,70 g (výtěžek 7 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 196 až 206 °C. Podle NMR spektroskopie je tento produkt znečištěn určitým množstvím 4-chlor-5-fluor-2-oxindolu.
Příprava 12
6-Fli?or-5-methvl-2-oxindol
11,62 g (57,6 mmolu) N-(2-chloracetylj-3-fluor-4-methylanilinu se dŮkladně promísí s 30,6 g (229,5 mmolu) bezvodého chloridu hlinitého a směs se zahřeje na 210 až 220 °C. Po 4 hodinách se reakční směs chladí a vnese se do směsi 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 50 ml ledu. Vyloučí se červenožlutý pevný materiál, který se odfiltruje a překrystaluje se s vodného ethanolu. Získají se tři podíly produktu o hmotnosti 4,49 g, 2,28 g a 1,0 g. Podíl o hmotnosti 1,0 g se dále překrystaluje z vody, čímž se získá 280 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 168,5 až 171 °C.
Příprava 13
6-Brom-2-oxindol
K 9.4 g natriumhydridu se přidá nejprve 195 ml dlmethylsulfoxidu a pak se přikape
22,37 ml dimethyl-malonátu. Po· skončeném přidávání se směs zahřeje na 100 °C a na této teplotě se udržuje 40 minut, načež se k ní v jediné dávce přidá 25 g 1,4-dibrom-2-nitrobenzenu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 100 °C a pak se vylije do 1.0 litru nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, extrakty se promyjí roztokem chloridu amonného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu 22,45 gramu dimethyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl)malonátu.
Roztok 17.4 g dimethyl-2-(4-brom-2-nitrofenyljmalonátu a 4,6 g chloridu lithného ve 150 ml dimethvlsulfoxidu se zahřívá na olejové lázni o· teplotě 100 °C. Po· 3 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vylije se do směsi 500 ml ethylacetátu a 500 ml nasyceného roztoku chloridu sod- ného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek poskytne po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla 9,4 g methyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl jacetátu.
K roztoku 7,4 g methyl-2-(4-brom-2-nitrofenyljacetátu v 75 ml kyseliny octové se přidá 6,1 g železného prachu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na olejové lázni o teplotě 100 °C, načež se rozpouštědlo· odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu. Roztok se zfiltruje, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, odbarví se aktivním uhlím a odpaří se ve vakuu. Získá se 5,3 g 6-brom-2-oxindolu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 213 až 214 stupňů Celsia.
Analogickým způsobem se z 1,4,5-trichlor-2-nitrobenzenu jako výchozí látky připraví 5 6-dichlort2tOxindol o teplotě tání 209 až 210 °C.
Příprava 14
6-Fenyl-2-oxindol
K 3,46 g (0,072 molu] natriumhydridu se přidá nejprve 50 ml dimethylsulfoxidu a pak se za míchání přikape roztok 8,2 ml (0.072 molu) dimethylmalonátu v 10 ml dimethylsulfoxidu. Po skončeném přidávání se v míchání pokračuje ještě 1 hodinu, načež se přidá roztok 10 g (0,036 molu) 4-t)romt3-nitrod.ifenylu v 50 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 100 °C, pak se ochladí a vylije se do· směsi vody a ledu obsahující 5 g chloridu amonného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem, extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu a produkt se pak překrystaluje z methanolu. Získá se 6 g dimethyl-2 · · (3-nltro-4-difenylyljmalonátu o teplotě tání 82 až 83 °C.
g shora připravené nitrosloučeniny se ve směsi 50 ml tetrahydrofuranu a 10 ml methanolu redukuje vodíkem za tlaku cca 0,5 MPa v přítomnosti platinového katalyzátoru na odpovídající aminosloučeninu. Posledně zmíněná sloučenina se v ethanolu 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 1,1 g ethyl-6-fenyl-2--o<mdoll:L-karboxylátu o teplotě tání 115 až 117 °C.
1,0 g shora připraveného esteru se spolu se 100 ml 6N · kyseliny chlorovodíkové 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs nechá 3 dny stát při teplotě místnosti. Pevný materiál sedících uhlíkových atomech benzenového kruhu, tvořit:
-oxindol-l-karboxamid '[I; X = 5-trifluormethyl, Y = vodík a R1 = 2-(2-híeiryl jacetyl],
6-fluor-3-(2-fenylacetyl]-2-oxindol-l-karboxamid (I; X = 6-fluor, Y = vodík a R1 = = benzyl),
6-chlor-'5-fluor-3-( 2-f enylac-etylj-2-oxindol-1-karboxamid {I; X = 5-fluor, Y = 6 - chlor a Ri = benzyl),
5,6-dif luor-3-(2-f uroyl)-2--3xindol-l-kabbox·· amid '(I; X = 5-fluor, Y = 6-fluo-r a Ri = = 2-furyl) -a
5,6 - difluor-3- (2-thenoyl)-2-bxmdol-l-karboxamid [I; X = 5-fiuor, Y = 6-fluor a Ri = = 2-thienyl).
Dále vynález popisuje nové sloučeniny obecného vzorce II
X
o=c-.NHž (ll) ve kterém
X, Y a R2 mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I.
Analgeticky a protizánětlivě účinnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X, Y a Ri mají shora uvedený význam. Sloučeniny podle vynálezu jsou deriváty 2-oxj^ndolu, což je bicyklický amid vzorce III
Analgetická a protizénětlivá činidla podle vynálezu nesou karboxamidový substituent vzorce —C(=O)—NHz v poloze 1 a acylový substituent —C( = O)—R1 v poloze 3 2-oxindolu, přičemž nekondenzovaný benzo-kruh může být dále substituován substituenty X a Y.
Zbytky X a Y mohou být určité jednovazné substituenty, jak byly definovány výše, nebo mohou zbytky X a Y, navázané na soumethylendioxyskupinu —OCH2O— nebo ethylendioxyskupinu —OCH2CH2O—.
Dále pak mohou symboly X a Y, navázané na sousedících uhlíkových atomech benzenového kruhu 2-oxindblbvého jádra, tvořit dvojvazný zbytek Z tak, že zbytek Z spolu s uhlíkovými atomy, na které je navázán, tvoří nekondenzovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruh. Určité dvojvazné zbytky ve významu symbolu Z (tj. zbytky Z1 až Z5) byly uvedeny výše. Představu je-li tedy Z zbytek vzorce Z1, tvoří symboly X a Y společně s -uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, nekondenzovaný - cyklopentenový kruh a pokud Z znamená zbytek vzorce Z5, tvoří symboly X a Y společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, nakondenzovaný furanový nebo thiofenový kruh. Dále je třeba zdůraznit, že pokud Z představuje 'zbytek vzorce Z4 nebo Z5, může být tato skupina ve významu symbolu Z navázána libovolným ze dvou možných způsobů. Tak například pokud X a Y se nacházejí na uhlíkových atomech v polohách 5 a 6, a představují zbytek vzorce Z5, zahrnuje obecný
O
Dále je zřejmé, že analgeticky a protízánětllvě účinné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, kde X, Y a R1 mají shora uvedený význam, jsou schopné enolizace, a že tedy mohou existovat v jedné nebo několika tautomerních fenolových) formách. Všechny tyto tautomerní (enolové) formy sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují z odpovídajícího 2--^/^iiH^d^ll^-.-karboxamidu obecného vzorce II
ve ' kterém
X a Y mají shora uvedený význam.
Tato ' příprava se uskutečňuje zavedením substituentu —C=O)—R1 do polohy 3 2-oxindolového jádra.
Substituent — C( =O)—R1 se zavádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce
R1—C( = 0)0H
Tato reakce se provádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II v inertním rozpouštědle působí jedním molekvivalentem nebo mírným nadbytkem aktivovaného derivátu sloučeniny obecného vzorce R1—C( = )OH v přítomnosti 1 až 4 ekvivalentů zásaditého činidla. Jako inertní rozpouštědlo se používá takové rozpouštědlo, které rozpouští alespoň jednu reakční složku a nepříznivým způsobem nereaguje ani s reakčními složkami ani s produktem. V praxi se obvykle používá polární aprotické rozpouštědlo, jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-rnethylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid. Aktivace kyseliny obecného vzorce R1—Cf=0)0H se provádí obvyklými metodami. K shora popsané reakci je možno použít například halogenidy výše zmíněné kyseliny, jako chlorid kyseliny, symetrické anhydridy vzorce
R1—c(=OJ—O—C( = 0) — R1 smíšené anhydridy s bráněnou karboxylovou kyselinou o nízké molekulové hmotnosti obecného vzorce
R1—C( = 0)—O—C( =0)—R3 kde R3 představuje objemnou nižší alkylovou · skupinu, jako skupinu terc.butylovou, jakož i smíšené anhydridy karboxylové a uhličité kyseliny, obecného vzorce
R1—C( = 0j—O—C( =0)—R4 kde R4 znamená nižší alkylovou skupinu. Kromě toho je možno použít N-hydroxyímidestery (jako estery s N-hydroxysuksinimidem a N-hydroxyftalimidem), 4-nitrofenylestery. thiolestery (jako thiol-fenylestery) a 2,4,5-trichlorfenylestery, apod. Navíc pak v těch případech, kdy R1 představuje heteroarylovou skupinu (například skupinu fury lovou), je někdy možno použít při napojování substituentu —C(=0)—R1 do polohy 3 2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce II jako aktivované deriváty kyseliny · obecného vzorce R1—0(^(^)—OH jednoduché alkylestery odpovídající obecnému vzorci R1—C( =0)—O—R4, v němž R4 znamená alkylovou skupinu o nízké molekulové hmotnosti (například skupinu ethylovou).
Při reakci sloučeniny obecného vzorce II s aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce R1—C( = 0)0H je možno použít širokou paletu zásaditým činidel, výhodnými zásaditými činidly však jsou terciární aminy, jako trimethylamin, triethylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, N-methylpiperidin a 4-(N,N-dimethylamino)pyridin.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce R1—C(=O)OH se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od —10 do 25 °C. Reakční doba se obvykle pohybuje od 30 minut do několika hodin. Po ukončení reakce se reakční směs obvykle zředí vodou, okyselí se a produkt se pak izoluje filtrací. Získaný produkt je možno vyčistit standardními metodami, jako předkrystalováním.
2-Oxindolll-karboxamidoderiváty obecného vzorce II je možno připravit dvěma metodami. Podle první z těchto metod se 2-(2-ureidofenyl) octová kyselina obecného vzorce IV cyklizuje působením trifluoroctové kyseliny a anhydridu trifluoroctové kyseliny ve smyslu následujícího reakčního schématu
C4-COC w’ ' ' Ί
--->(ll)
NH OO-NNI^ !'; Ί
-/-Y (IV) v němž mají X a. Y shora uvedený význam. Obecně se postupuje tak, že se k roztoku sloučeniny obecného vzorce IV v trifluoroctové kyselině přidá 2 až 5 molekvivalentů, s výhodou cca 3 molekvivalenty anhydridu trifluoroctové kyseliny a výsledný roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 0,5 až 3 hodiny, obvykle zhruba 1 hodinu. Po odpaření rozpouštědla se pak získá sloučenina obecného vzorce II. Tuto sloučeninu obecného vzorce II lze pak v případě potřeby čistit standardními technikami, jako překrystalováním. Alternativně lze takto získanou sloučeninu obecného vzorce II přímo použít k přípravě sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit bazickou hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce V ve smyslu následujícího reakčního schématu
243539 se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 700 mg 6-fenyl-2-oxindolu o· teplotě tání 175 až 176 stupňů Celsia.
Příprava 15
5-Acetyl-2-oxindol
K 95 ml sirouhlíku se přidá nejprve 27 g (0,202 molu) chloridu hlinitého· a pak se za míchání přikape roztok 3 ml (0,042 molu) acetylchloridu v 5 ml sirouhlíku. V míchání se pokračuje ještě 5 minut, pak se přidá 4,4 g (0,033 molu) 2~oxindolu, výsledná směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí. Sirouhlík se oddělí dekantací a zbytek se trituruje s vodou. Po filtraci a vysušení se získá 3,2 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 225 až 227 °C.
Analogickým postupem jako výše, se reakcí 2-oxindolu s benzoylchloridem · a 2-thenoylchloridem v přítomnosti chloridu hlinitého, · získají následující sloučeniny:
5-benzoyl-2-oxindol tající po krystalizací z methanolu při 203 až 205 °C a
5-(2-thenoyl j-2-oxindol tající po krystalizaci z acetonitrilu při 211 až 213 °C.
Příprava 16
Postupem, který popsali Beckett a spol. v Tetrahedron, 24, 6 093 (1968) a Sumpter a spol. v Journal of the Američan Chemical Society 67, 1656 (1945') je možno bromací 2-oxindolu připravit 5-brom-2-oxindol.
Postupem podle přípravy 5 je možno reakcí 5-n-butylisatinu s hydrazin-hydrátem a pak s methoxidem sodným v ethanolu připravit 5-n-butyl-2-oxindol. 5-n-Butylisatin lze připravit z 4-n-butylanilinu působením chloralhydrátu a hydroxylaminu, s následující cyklizací působením kyseliny sírové, podle postupu popsaného v částech A a B přípravy 7.
5-Ethoxy-2-oxindol je možno připravit standardní konversí 3-hyclroxy-6-nitrotoluenu na 3-ethoxy-6-niirotoluen (uhličitan draselný a ethyljodid v acetonu) a následující přeměnou 3-ethoxy-6-nítrotoluenu na 5-ethoxy-2-oxindol za použití metody, kterou popsali Beckett a spol. v Tetrahedron, 24, 6 093 (1968) pro konversí 3-methoxy-6-mtrotoluenu na 5-methoxy-2-oxindol. 5-n-Butoxy-2-oxindol je možno připravit analogickým způsobem za použití n-butyljodidu namísto ethyljodidu.
5,6-ϋΐιηθϋιοχγ-2-Όχΐηάο1 je možno připravit postupem, který popsal Walker v Journal of the Američan Chemical Society, 77, 3 844 (1955).
7-dhro2-2-onindol je možno připravit postupem popsaným v americkém patentovém spisu č. 3 882 236.
4- Thiomethyl^-oxmdol a 6-thiomethyl-2-oxindol je možno připravit postupem popsaným v americkém patentovém spisu číslo 4 006 161. b-n-Butylthio^-oxindol lze připravit analogickým způsobem s tím, že se namísto 3-methylthi2anilmu použije 4-butylthioanilln.
5,6-MethyiendioxO’2-oxindol je možno připravit postupem, který popsali McEvoy a spol. v· Journal of Organic Chemistry, 38, 3 350 (1973). Analogickým postupem je možno připravit 5,6-ethylenXioxy-2-oxmXol.
6-Fluor-2-oxmXol lze připravit postupem, který popsali Protiva a spol. v CoUection of Czechoslovakian Chemical Communicatlons, 44, 2 108 (1979) a podle amerického patentového spisu č. 4 160 032.
6-Γrifluormethy^2-oxmd2l je možno připravit postupem, který popsal Simet v Journal of Organic Chemistry, 28, 3 580 (1963).
6-Meth2xy-2-oxindo·l je možno připravit postupem, který popsali Wieland a spol. v Chemische Berichte, 96, 253 (1963). e
5- Nitro-2-oxшdol je možno připravit postupem, který · popsali Sumpter a spol. v Journal of the Američan Chemical Society 67,499 (1945).
5-Cyklopropyl-2-oxtΌXol a 5-cykloheptyl^-oxindol je možno připravit reakcí 5-cyklopropylisatinu, resp. 5-cykloheptylisatinu s hydrazin-hydrátem a pak s methoxidem sodným v ethanolu, podle postupu popsaného v přípravě 5. 5-Cyklopropylisatin a 5-cykloheptylisatin lze připravit z 4-cyklopropylanilmu, resp. 4-cykloheptylamlinu působením chloralhydrátu a hydroxylaminu s následující cyklizací působením kyseliny sírové, podle postupu popsaného v· částech A a B přípravy 7.
Příprava 17
3- (2-Furooll -2-oxíndol
K roztoku 5,5 g (0,24 molu) sodíku ve 150 ml ethanolu se za míchání při teplotě místnosti přidá 13,3 g (0,10 molu) 2-oxmdolu. Výsledná suspenze se ochladí v ledu a během 10 až 15 minut se k ní přikape 15 · 7 gramu (0,12 molu) 2-fuг2y]chlooidu. Chladicí lázeň se odstraní, po přidání 100 ml ethanolu se reakční směs 7 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se nechá přes noc stát. Pevný materiál se odfiltruje, vnese se do 400 ml vody a výsledná směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po ochlazení v ledu se pevný produkt odfiltruje a překrystaluje se ze 150 ml kyseliny octové. Získá se 8,3 g žlutého krystalického materiálu tajícího za rozkladu při 209 až 210 °C.
Analýza: pro· C13H9O5N vypočteno:
68,72 0/0 c, 3,99 % H, 6,17 % N;
nalezeno *
68,25 % С, 4,05 % Η, 6,20 % Ν.
Příprava 18
Analogickým postupem jako v přípravě 17 se reakcí 2-oxindolu s chloridem vždy příslušné kyseliny získají následující další produkty:
3-(2-thenoyl)-2-oxindol o teplotě tání 189 až
190 °C (výtěžek 17 %),
3-[ 2-(2-thienyl) acetyl]-2-oxindol o teplotě tání 191 až 192,5 °C (výtěžek 38 %) a 3-(2-fenoxyacetyl)-2-oxindol o teplotě tání
135 až 136 °C (výtěžek 42%).
Příprava 19
3- (3-FLiroyl )-2-oxindol
К roztoku 2,8 g (0,12 molu) sodíku ve 200 ml ethanolu se za míchání přidá nejprve 13,3 g (0,10 molu) 2 oxindolu a pak 16,8 g ethyl-3-furoátu. Směs se 47 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s 200 ml etheru, pevný materiál se odfiltruje a odloží se. Filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se trituruje s diisopropyletherem a směs se zfiltruje. Pevný podíl se suspenduje ve 250 ml vody, suspenze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná směs se míchá, přičemž se z ní vysráží pevný produkt, který se izoluje filtrací a překrystaluje se nejprve z kyseliny octové a pak z acetonitrilu. Získá se 705 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 185 až .186 °C.
Analýza: pro C13H9O3N vypočteno:
68,72 % C3 3,99 % H, 6,17 % N;
nalezeno:
68,72 % C, 4,14 % H, 6,14 % N.
Příprava 20
5-Amino-2-oxindol-l-karboxamid
К roztoku 5,0 g 5-nitro-2-oxindol-l-karboxamidu ve 110 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,5 g 10 % paládia na uhlí a výsledná směs se třepe ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,5 MPa až do odeznění spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje. filtrát se zředí roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu na tmavě zbarvený olejovitý zbytek, který po trituraci s vodou ztuhne. Získají se 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 189 až 191 °C.
Claims (7)
- předmět vynalezu1. Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxindol-l-karboxamidů obecného vzorce I о--с-миг (,f ve kterémX znamená atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, fenylovou skupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu, alkanamidoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzamidoskupinu nebo N,N-dialkylsulfamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku aY představuje atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, neboX a Y společně tvoří 4,5-, 5,6- nebo 6,7-methylendioxyskupinu nebo 4,5-, 5,6- nebo6,7-ethylendioxyskupinu, neboX a Y jsou-li navázány na sousedících uhlíkových atomech, společně tvoří dvojvazný zbytek Z vybraný ze souboru zahrnujícího zbytky vzorců Z1 až Z5 (zlt) vIZ5) v nichžW znamená atom kyslíku nebo síry,R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, (subst. fenyl]-alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, (subst. fenoxy]alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, (thiofenoxy)alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, naftylovou skupinu, bicyklo[ 2,2,1 jheptan-2-ylovou skupinu, bicyklof 2,2,1 ]hept-5-en-2-ylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce — (CH2)n—Q—R0 kde substituent shora zmíněné fenylové skupiny, shora zmíněné (subst. fenyljalkylové skupiny a shora zmíněné (subst. fenoxyJalkylové skupiny je vybírán ze souboru zahrnujícího atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 1 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 1 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2,Q představuje dvojvazný zbytek· odvozený od sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího furan, thiofen, pyrrol, pyrazol, imidazol, thiazol, isothiazol, oxazol, isoxazol, 1,2,3-thiadlazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,5-thiadiazl, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyridin, pyrimidin, pyrazin, benzo[b]furan a benzo[b]-thiofen aR° znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II)R1—C( = OJ—O—C( = 0)—R1 smíšené anhydridy obecného vzorceRx—C( = 0)-0-0( = 0]—R3 smíšené anhydridy obecného vzorceRl—C( = 0) — O—C( =0)—ORi alkylestery obecného vzorce ' R1—C( = 0]—ORiN-hydroxyímidester, 4-nitrofenylester, thiofenylester a 2,4,55-richlorfcnylester, přičemž ve shora uvedených obecných vzorcích má R1 shora uvedený význam, R3 znamená objemnou nižší alkylovou skupinu a R- představuje alkylovou skupinu o nízké molekulové hmotnosti a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl s bází.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterémX a Y nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 1 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 1 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 1 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu neboX a Y společně tvoří 1,5-, 5,6- nebo 6,7-methylendioxyskupinu aR1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, substituovanou fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, alkylfurylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthienylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, furylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, thienylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo bicyklo[2.2,l]heptan-2-ylovou skupinu, přičemž substituent shora zmíněné fenylové skupiny a shora zmíněné substituované fenoxyskupiny je vybírán ze souboru zahrnujícího atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 1 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 1 atomy uhlíku.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle za použití jednoho molekvivalentu aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorceR1—( ·=0)0H, kde R1 má shora uvedený nechá reagovat s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorceR1—0( = 0j-OH ve kterém .R1 má shora uvedený význam, vybraným ze souboru zahrnujícího halogenidy této kyseliny, symetrické anhydridy obecného vzorce význam, v přítomnosti 1 až 4 molekvivalentů zásaditého činidla.
- 4. Způsob podle bodu 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od —10 do 25 °C, a jako zásadité činidlo se použije terciární amin.
- 5. Způsob podle libovolného z bodů 2 až 4, vyznačující se tím ůe se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterémX znamená atom vodíku, 5-chlor, 5-fluor nebo 5-trifluormethyl,Y představuje atom vodíku, 6-chlor, 6-fluor nebo 6-trifluormethyl aR1 znamená benzyl, 2-furyl, 2-thienyl, (2-furyljmethyl nebo (2-thienyl)methyl.
- 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky :a vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémX znamená 5-chlor,Y představuje atom vodíku aR1 znamená 2-thienyl.
- 7. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látkv a vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémX znamená 5-fluor,Y představuje 6-chlor aR1 znamená benzylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59065984A | 1984-03-19 | 1984-03-19 | |
US06/684,634 US4556672A (en) | 1984-03-19 | 1984-12-21 | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS249539B2 true CS249539B2 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=27080909
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS851920A CS249539B2 (en) | 1984-03-19 | 1985-03-19 | Method of 3-substituted 2-oxindole-carboxamides production |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4556672A (cs) |
EP (1) | EP0156603B1 (cs) |
JP (1) | JPH04235165A (cs) |
KR (1) | KR860001873B1 (cs) |
AT (1) | ATE45731T1 (cs) |
AU (1) | AU549927B2 (cs) |
BG (1) | BG60347B2 (cs) |
CA (2) | CA1251441A (cs) |
CS (1) | CS249539B2 (cs) |
CY (1) | CY1668A (cs) |
DE (1) | DE3572481D1 (cs) |
DK (1) | DK162090C (cs) |
EG (1) | EG17795A (cs) |
ES (1) | ES541372A0 (cs) |
FI (2) | FI82042C (cs) |
GR (1) | GR850668B (cs) |
HK (1) | HK78392A (cs) |
HU (1) | HU196178B (cs) |
IE (1) | IE57743B1 (cs) |
IL (3) | IL74631A (cs) |
LV (1) | LV5618A3 (cs) |
MA (1) | MA20380A1 (cs) |
MY (1) | MY101987A (cs) |
NL (1) | NL940025I2 (cs) |
NO (1) | NO165799C (cs) |
NZ (2) | NZ211486A (cs) |
OA (1) | OA07966A (cs) |
PH (2) | PH21323A (cs) |
PL (1) | PL145951B1 (cs) |
PT (1) | PT80117B (cs) |
RO (1) | RO90952B (cs) |
SI (1) | SI8510440A8 (cs) |
SU (1) | SU1445556A3 (cs) |
UA (1) | UA6343A1 (cs) |
YU (1) | YU43870B (cs) |
ZW (1) | ZW4785A1 (cs) |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR850310B (cs) * | 1984-02-07 | 1985-06-05 | Pfizer | |
US4686224A (en) * | 1984-10-31 | 1987-08-11 | Pfizer Inc. | Oxindole antiinflammatory agents |
ATE67185T1 (de) * | 1985-07-09 | 1991-09-15 | Pfizer | Substituierte oxindol-3-carboxamine als entzuendungshemmendes und schmerzstillendes mittel. |
US4678802A (en) * | 1985-07-09 | 1987-07-07 | Pfizer Inc. | 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents |
GB8623819D0 (en) * | 1986-10-03 | 1986-11-05 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
RO105052B1 (en) | 1987-02-02 | 1994-12-01 | Pfizer | Producing process for the crystalline sodium salt, anhydre, of 5-chlorine-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-carboxamide |
US4761485A (en) * | 1987-03-11 | 1988-08-02 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
US4885370A (en) * | 1987-03-11 | 1989-12-05 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
GB8720693D0 (en) * | 1987-09-03 | 1987-10-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE3803775A1 (de) * | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
US4853409A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
US4861794A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis |
EP0365194B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-08-02 | Pfizer Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
HU208421B (en) * | 1988-10-18 | 1993-10-28 | Pfizer | Process for producing starting materials for producing 3-acyl-2-oxindol-carboxamides ofantiphlogistic activity |
WO1990008145A1 (en) * | 1989-01-10 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles |
US5300655A (en) * | 1989-04-18 | 1994-04-05 | Pfizer Inc. | 2-carboxy-thiophene derivatives |
US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
US5059693A (en) * | 1989-10-06 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides |
IL95880A (en) * | 1989-10-13 | 1995-12-31 | Pfizer | Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis |
WO1991009598A1 (en) * | 1990-01-05 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Azaoxindole derivatives |
US5006547A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-09 | Pfizer Inc. | Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils |
US5008283A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
US5064851A (en) * | 1990-07-24 | 1991-11-12 | Pfizer Inc. | 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use |
US5095031A (en) * | 1990-08-20 | 1992-03-10 | Abbott Laboratories | Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
US5122534A (en) * | 1991-02-08 | 1992-06-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to reduce total serum cholesterol, ldl cholesterol and triglycerides |
DE4111306C2 (de) * | 1991-04-08 | 1994-06-01 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind |
DE4111305C2 (de) * | 1991-04-08 | 1994-12-01 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält |
US5210212A (en) * | 1991-06-25 | 1993-05-11 | Pfizer Inc | Process for 5-fluoro-6-chlorooxindole |
US5166401A (en) * | 1991-06-25 | 1992-11-24 | Pfizer Inc | Intermediates for 5-fluoro-6-chlorooxindole |
TW438798B (en) * | 1992-10-07 | 2001-06-07 | Pfizer | 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions |
US5288743A (en) * | 1992-11-20 | 1994-02-22 | Abbott Laboratories | Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
BR9405661A (pt) * | 1993-01-22 | 1995-11-21 | Pfizer | Sal de lisina de 6-cloro-5-flúor-3-(2-tenoil)-2-oxindole-1-carboxamida |
US5298522A (en) * | 1993-01-22 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio |
US5270331A (en) * | 1993-01-26 | 1993-12-14 | Pfizer, Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
DE69305999T2 (de) * | 1993-02-09 | 1997-03-06 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe |
ES2076106B1 (es) * | 1993-08-26 | 1996-06-16 | Pfizer | Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas |
US5449788A (en) * | 1994-01-28 | 1995-09-12 | Catalytica, Inc. | Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides |
EP0679396A1 (en) * | 1994-03-02 | 1995-11-02 | Pfizer Inc. | Use of 3-substituted-2-oxidole-1-carboxamides for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of ischemia induced myocardial injury and cytokine mediated myocardial injury |
US6469181B1 (en) | 1995-01-30 | 2002-10-22 | Catalytica, Inc. | Process for preparing 2-oxindoles and N-hydroxy-2-oxindoles |
US5545656A (en) * | 1995-04-05 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease |
US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
US6043232A (en) * | 1997-07-23 | 2000-03-28 | Nitromed, Inc. | Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs |
US6051588A (en) * | 1995-04-19 | 2000-04-18 | Nitromed Inc | Nitroso esters of β-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs |
WO1997022605A1 (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-26 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases |
HUP9600855A3 (en) * | 1996-04-03 | 1998-04-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing tenidap |
EP0826685A1 (en) * | 1996-08-21 | 1998-03-04 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease |
AU763000B2 (en) | 1998-10-30 | 2003-07-10 | Nicox S.A. | Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
CA2354873A1 (en) | 1998-12-17 | 2000-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-alkenyl (and alkynyl) oxindoles as inhibitors of cyclin-dependent kinases, in particular cdk2 |
JP2002532493A (ja) | 1998-12-17 | 2002-10-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Jnkプロテインキナーゼ阻害剤としての4−アリールオキシインドール |
TR200101756T2 (tr) | 1998-12-17 | 2001-10-22 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Protein kinaz inhibitörleri olarak 4,5-pirazinoksindoller. |
US6153634A (en) | 1998-12-17 | 2000-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-azolo-oxindoles |
IT1308633B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
JP2003512396A (ja) * | 1999-10-26 | 2003-04-02 | ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター | インドリン化合物を投与することを含む脱毛症の処置方法 |
US6313310B1 (en) | 1999-12-15 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles |
IT1318673B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Farmaci per le disfunzioni sessuali. |
IT1318674B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Faramaci per l'incontinenza. |
US20030129186A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-07-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
CN102911105B (zh) * | 2012-11-12 | 2013-12-04 | 辽宁科技大学 | 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法 |
BR112017020718A2 (pt) * | 2015-03-31 | 2018-06-26 | Monsanto Technology Llc | processos para a preparação de cloreto de 2-tiofenocarbonila |
US10537552B2 (en) | 2015-05-05 | 2020-01-21 | Carafe Drug Innovation, Llc | Substituted 5-hydroxyoxindoles and their use as analgesics and fever reducers |
US10745376B2 (en) | 2016-03-24 | 2020-08-18 | Monsanto Technology Llc | Processes for the preparation of heteroaryl carboxylic acids |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL125443C (cs) * | 1963-06-06 | |||
US3462450A (en) * | 1966-06-29 | 1969-08-19 | Merck & Co Inc | Chemical compounds |
GB1158532A (en) * | 1967-01-05 | 1969-07-16 | Centre Nat Rech Scient | 2-Oxoindoline-3-Carboxylic Acids and Esters thereof |
US3519592A (en) * | 1967-04-18 | 1970-07-07 | Smithkline Corp | Indole compounds |
US3631177A (en) * | 1967-04-18 | 1971-12-28 | Smith Kline French Lab | 3-phenacyl-2-oxoindolines |
BE714717A (cs) * | 1967-05-12 | 1968-09-30 | ||
FR7337M (cs) * | 1968-01-11 | 1969-10-13 | ||
BE756447A (fr) * | 1969-10-15 | 1971-03-22 | Pfizer | Oxindolecarboxamides |
US3767653A (en) * | 1971-06-28 | 1973-10-23 | Squibb & Sons Inc | Thiazines |
US3749731A (en) * | 1971-07-08 | 1973-07-31 | Warner Lambert Co | 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide |
DE2306374A1 (de) * | 1973-02-09 | 1974-08-15 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeureamide |
US4012394A (en) * | 1973-02-16 | 1977-03-15 | Labaz | Indole derivatives |
DE2314242A1 (de) * | 1973-03-22 | 1974-09-26 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeurehydrazide |
US3975531A (en) * | 1973-10-02 | 1976-08-17 | A. H. Robins Company, Incorporated | 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof |
-
1984
- 1984-12-21 US US06/684,634 patent/US4556672A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-03-15 DE DE8585301808T patent/DE3572481D1/de not_active Expired
- 1985-03-15 AT AT85301808T patent/ATE45731T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 CA CA000476605A patent/CA1251441A/en not_active Expired
- 1985-03-15 PT PT80117A patent/PT80117B/pt unknown
- 1985-03-15 GR GR850668A patent/GR850668B/el unknown
- 1985-03-15 IE IE684/85A patent/IE57743B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 EP EP85301808A patent/EP0156603B1/en not_active Expired
- 1985-03-17 EG EG174/85A patent/EG17795A/xx active
- 1985-03-18 UA UA3869754A patent/UA6343A1/uk unknown
- 1985-03-18 IL IL74631A patent/IL74631A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 SU SU853869754A patent/SU1445556A3/ru active
- 1985-03-18 FI FI851069A patent/FI82042C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 PH PH32001A patent/PH21323A/en unknown
- 1985-03-18 IL IL85130A patent/IL85130A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 KR KR1019850001746A patent/KR860001873B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 MA MA20604A patent/MA20380A1/fr unknown
- 1985-03-18 NZ NZ211486A patent/NZ211486A/xx unknown
- 1985-03-18 AU AU40059/85A patent/AU549927B2/en not_active Expired
- 1985-03-18 BG BG69278A patent/BG60347B2/bg unknown
- 1985-03-18 PL PL1985252434A patent/PL145951B1/pl unknown
- 1985-03-18 DK DK121385A patent/DK162090C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 ZW ZW47/85A patent/ZW4785A1/xx unknown
- 1985-03-18 NO NO851054A patent/NO165799C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 NZ NZ224134A patent/NZ224134A/xx unknown
- 1985-03-18 HU HU85992A patent/HU196178B/hu unknown
- 1985-03-18 ES ES541372A patent/ES541372A0/es active Granted
- 1985-03-19 RO RO118055A patent/RO90952B/ro unknown
- 1985-03-19 SI SI8510440A patent/SI8510440A8/sl unknown
- 1985-03-19 OA OA58541A patent/OA07966A/xx unknown
- 1985-03-19 CS CS851920A patent/CS249539B2/cs unknown
- 1985-03-19 YU YU440/85A patent/YU43870B/xx unknown
-
1986
- 1986-02-21 PH PH33439A patent/PH21470A/en unknown
-
1987
- 1987-08-17 MY MYPI87001358A patent/MY101987A/en unknown
-
1988
- 1988-01-19 IL IL85130A patent/IL85130A0/xx unknown
- 1988-07-07 CA CA000571475A patent/CA1288422C/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-09-26 FI FI894540A patent/FI82449C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-04 JP JP3132826A patent/JPH04235165A/ja active Granted
-
1992
- 1992-10-15 HK HK783/92A patent/HK78392A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1668A patent/CY1668A/xx unknown
- 1993-11-11 LV LV931200A patent/LV5618A3/xx unknown
-
1994
- 1994-12-15 NL NL940025C patent/NL940025I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS249539B2 (en) | Method of 3-substituted 2-oxindole-carboxamides production | |
EP0164860B1 (en) | N,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents | |
EP0175551B1 (en) | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds | |
EP2235015A2 (fr) | Derives de carboxam i d es azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
EP2235014A2 (fr) | Dérivés bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
US4721712A (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
US4658037A (en) | Intermediates for 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents | |
EP0155828B1 (en) | Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor | |
EP0153818A2 (en) | 1,3-Disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
US4665194A (en) | Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor | |
JPH0437076B2 (cs) | ||
US4652658A (en) | Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor | |
CA1255657A (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti- inflammatory agents | |
JPH049781B2 (cs) | ||
BG60375B2 (bg) | Заместени на 3-то място 2-оксиндол-1-карбоксамиди като аналгетични и противовъзпалителни вещества | |
CA1289556C (en) | 1- or 3-monosubstituted 2-oxindole compound intermediates useful for the production of analgesic and anti-inflammatory agents | |
CA1287626C (en) | N-substituted 2-ixindole-1-carboxamides useful as intermediates for producing analgesic and antiinflammatory agents | |
JPH0335315B2 (cs) | ||
CS252847B2 (cs) | Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-1-karboxamidů |