JP2002532493A - Ｊｎｋプロテインキナーゼ阻害剤としての４−アリールオキシインドール - Google Patents

Ｊｎｋプロテインキナーゼ阻害剤としての４−アリールオキシインドール

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Abstract

(57)【要約】 式(I)を有する新規4-アリールオキシインドール(式中、R2、R3、X及びAは本願明細書に記したものである。)は、プロテインキナーゼ、特にJNKプロテイキナーゼを、阻害又は変調し、かつこれは抗−炎症剤として、特にリューマチ様関節炎の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 プロテインキナーゼは、様々な細胞機能を調節するタンパク質のひとつのクラ
スである。これは、タンパク質基質上の特異的アミノ酸のリン酸化、その結果の
基質タンパク質のコンホメーションの変化により達成される。コンホメーション
の変化は、基質の活性又はそれの他の結合パートナーとの相互作用の能力を修飾
する。プロテインキナーゼの酵素活性は、キナーゼが基質にリン酸基を付加する
速度と称される。これは、例えば、時間の関数として生成物に転換される基質量
を決定することにより測定することができる。基質のリン酸化は、プロテインキ
ナーゼの活性部位において生じる。
【０００２】 JNK(Jun N-末端キナーゼ)プロテインキナーゼ(「ストレス−活性化プロテイン
キナーゼ」又は「SAPK」としても公知)は、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)
キナーゼの一員である。例えば、S. Guptaらの論文、EMBO J., 15(11) 2760-277
0 (1996)；及び、Yangらの論文、Nature、389(1997年10月23日)、pp.865-870を
参照のこと。少なくとも10種のJNKアイソフォームが現在分かっている。例えば
、同上のGuptaの論文を参照のこと。
【０００３】 その名前が示しているように、JNKの基質のひとつはc-Junである。JNKは、Ser
63及びSer73でc-JunのNH2-末端活性化ドメインをリン酸化し、増大したc-Jun転
写活性を引き起こす。同上のGuptaの論文を参照のこと。次に、c-Junは、極初期
遺伝子発現を媒介するAP-1転写因子である。例えば、A. Mindenらの論文、Bioch
imica et Biophysica Acta、1333:F85-F104(1997)；及び、A. Karin、Biochimic
a et Biophysica Acta、172: 129-157(1991)を参照のこと。
【０００４】 JNKプロテインキナーゼは、前炎症性サイトカインによる細胞処理又は周囲の
ストレスへの曝露に反応し顕著に活性化される。従って、JNKは、c-Junへの細胞
外刺激の作用を媒介する。前掲Guptaの論文；及び前掲Mindenの論文を参照のこ
と。従って、JNKは、AP-1転写活性の生理的調節因子である。その結果、JNK活性
の阻害は、例えば炎症疾患及び神経変性疾患、特にリューマチ様関節炎のような
増殖性病態(pathological proliferative conditions)に関っている、炎症及び
免疫のメディエータのAP-1-依存型転写を阻害するであろう。例えば、Swantekら
の論文、Molecular and Cellular Biology、17: 6274-6282 (1997)；Maroneyら
の論文、J. Neuroscience、18(1998年1月1日) pp.104-111；及び、前掲のMinden
の論文、F92を参照のこと。
【０００５】 JNKのラット相同体も、同じくSARK(ストレス−活性化プロテインキナーゼ)と
称されている。SAPKアイソフォームは、対応するJNKアイソフォームと著しい配
列同一性を共有している(＞90％)[Kyriakisらの論文、Nature、369 (1994年5月1
2日) pp.156-160及び前掲Guptaらの論文を比較]。JNK及びSAPKは両方共、c-Jun
基質のリン酸化が可能であり、従って、非常に類似した酵素活性を有する。JNK
及びSAPKは、様々な細胞外刺激により活性化されるプロテインキナーゼカスケー
ドの一部である。例えば、前掲のMindenの論文；及びKyriakisらの論文、BioEss
ays、18:567-577(1996)を参照のこと。
【０００６】 JNK及びSAPKは各々、例えばMKK4、SEK-1、又はMKK7のような二重特異性MAPキ
ナーゼキナーゼにより、特異的なトレオニン及びチロシン残基のリン酸化により
活性化される。前掲のKyriakisらの論文；及び、Tournierらの論文、Proceeding
s of the National Academy of Sciences USA、94:7337-7342(1997年7月)を参照
のこと。二重特異性MAPキナーゼキナーゼは、MEKK-1のようなMAPキナーゼキナー
ゼキナーゼによるセリン及び／又はトレオニン残基のリン酸化により活性化する
ことができる。その結果、JNK又はSAPK酵素活性の測定は、上流又は先行するキ
ナーゼによる活性化により増強され得る。更に、SAPK阻害の測定はJNK阻害に密
接に関連している。
【０００７】 プロテインキナーゼ触媒活性の阻害剤は、当該技術分野において公知である。
米国特許第5,792,783号(チロシンキナーゼシグナル伝達を変調／阻害する3-ヘテ
ロアリール-2-インドリノン)；国際公開公報第98/24432号(FLKプロテインキナー
ゼを阻害するインドリン化合物)；国際公開公報第97/45409号(チロシンキナーゼ
を阻害する置換されたテトラアリルメチレン(methelen)−オキシインドール類似
体)を参照のこと。特に、小分子阻害剤は、典型的には、プロテインキナーゼATP
結合部(又は「活性部位」)との密な相互作用により基質の結合をブロックする。
国際公開公報第98/24432号を参照のこと。容易に合成することができ、かつプロ
テインキナーゼの、特にJNKプロテインキナーゼの触媒活性の阻害に有効である
小分子化合物を同定することが望ましい。
【０００８】 チロシンキナーゼ阻害による異常な細胞増殖の調節に有用であることが断言さ
れるインドリノン(オキシインドールとしても公知)化合物は、例えば、国際公開
公報第96/40116号、第98/07695号、第95/01349号、第96/32380号、第96/22976号
、第96/16964号、第98/50356号(プロテインキナーゼ活性のモジュレータとして
の 2-インドリノン誘導体)；Mohammadiら、Science、276(1997年5月9日)、pp.95
5-960に開示されている。オキシインドール誘導体は同じく、様々な他の治療用
途についても説明されている：第5,206,261号(脳機能の改善)；国際公開公報第9
2/07830号(ペプチドアンタゴニスト)；欧州特許第580 502 A1号(抗酸化剤)。
【０００９】 JNKプロテインキナーゼ阻害に有効な、従って例えば炎症疾患及び神経変性疾
患、特にリューマチ様関節炎のような、増殖性病態の治療又は管理に有用な、容
易に合成される小分子化合物は依然必要である。従って本発明の目的は、このよ
うな化合物、及びこのような化合物を含有する組成物を提供することである。 本発明は、1種以上のJNKプロテインキナーゼの活性を阻害することが可能な4-ア
リールオキシインドールに関する。このような化合物は、炎症疾患及び神経変性
疾患の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、リューマチ様関節炎の治療
又は管理においてとりわけ有用である。
【００１０】 ある実施態様において、本発明は、下記式：
【化３】 〔式中、Aは、アリール又はヘテロアリールであり、その各々は任意に1個又は
複数の-OR4、COR4、-COOR4、-CONR6R7、-NR6R7、-CN、-NO2、-SO2R4、-SO2NR6R7 、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、低級アルキル、（(a)、ハロゲン、シクロ
アルキル、及び／又は複素環で置換された）低級アルキル；シクロアルキル、又
は（(a)、ハロゲン、低級アルキル、及び／又は複素環で置換された）シクロア
ルキル；複素環、又は（(a)、ハロゲン、低級アルキル、及び／又はシクロアル
キルで置換された）複素環であり；
【００１１】 ここで(a)は、-OR4、-NR6R7、-COR4、-COOR4、-OCOR4、-CONR6R7、-CN、-NO2
、-SO2R4又は-SO2R6R7であり； R2は、水素、-OR4、-COOR4、-CONR6R7、-NR6R7、ハロゲン、-NO2、-CN、-SO2N
R6R7、-SO2R4、ペルフルオロアルキル、低級アルキル、又は（-OR8、-NR6R7、-C
OR4、-COOR4、及び／又は-CONR6R7で置換された）低級アルキルであり； R3は、水素、-OR4、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、ハロゲン、-CN、-NR6R7、ペル
フルオロアルキル、低級アルキル、又は（-OR8及び／又は-NR6R7で置換された）
低級アルキルであり；
【００１２】 R4は、水素、低級アルキル、又は（(b)、シクロアルキル及び／又は複素環で
置換された）低級アルキル；シクロアルキル、又は（(b)、低級アルキル及び／
又は複素環で置換された）シクロアルキル；複素環、又は（(b)、低級アルキル
及び／又はシクロアルキルで置換された）複素環であり； ここで(b)は、-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR6R7、-CN、-NO2、-SO2R8
又は-SO2R8R9であり； R5は、水素、-COR8、-CONR8R9、低級アルキル、又は（-OR9、-NR9R10、-N(COR 9 )R10、-COR9、-CONR9R10及び／又は-COOR9で置換された）低級アルキルであり
；
【００１３】 R6及びR7は、各々独立して、水素、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、-SO2N
R8R9、低級アルキル、又は〔シクロアルキル又は（(c)、低級アルキル及び／又
は複素環で置換された）シクロアルキルで置換された〕低級アルキル、複素環又
は〔(c)、低級アルキル及び／又はシクロアルキルで置換された）複素環、アリ
ール又は（(c)、低級アルキル、シクロアルキル及び／又は複素環で置換された
）アリール、又はヘテロアリール又は（(c)、低級アルキル、シクロアルキル及
び／又は複素環で置換された）ヘテロアリール；あるいは
【００１４】 R6及びR7は、各々独立して、シクロアルキル、又は（(c)、低級アルキル及び
／又は複素環で置換された）シクロアルキル；複素環又は（(c)、低級アルキル
及び／又はシクロアルキルで置換された）複素環、アリール又は（(c)、低級ア
ルキル、シクロアルキル及び／又は複素環で置換された）アリール、又は ヘテロアリール又は（(c)、低級アルキル、シクロアルキル及び／又は複素環で
置換された）ヘテロアリールであり；
【００１５】 ここで(c)は、-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-CN、-NO2、-SO2R8、-SO2NR8 R9、-NR8R9であり；あるいは -NR6R7は、3〜7個の原子を有する環を形成し、該環は、任意に1個又は複数の
追加のヘテロ原子を含むことができ、かつ任意に1個又は複数の低級アルキル、-
OR5、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、及び-NR5R9で置換ていてもよく；
【００１６】 R8は、水素、低級アルキル又は（シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロ
アリール、-OR9、-NR9R10及び／又は-N(COR9)R10で置換された）低級アルキル、
アリール又は（(d)、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン及び／
又は-SO2Fで置換された）アリール、ヘテロアリール又は（(d)、低級アルキル、
シクロアルキル、複素環、ハロゲン及び／又は-SO2Fで置換された）ヘテロアリ
ール、シクロアルキル又は（(d)、低級アルキル、複素環及び／又はアリールで
置換された）シクロアルキル、又は複素環又は（(d)、低級アルキル、シクロア
ルキル及び／又はアリールで置換された）複素環であり；
【００１７】 ここで、(d)は、-OR9、-COOR9、-COR9、-CONR10R9、-NR10R9、-CN、-NO2、-SO 2 R9、又は-SO2NR10R9であり； R9及びR10は、各々独立して、水素、低級アルキル又はアリールであり；そし
て Xは、=N-又は=CH-である｝ を有する4-アリールオキシインドール及びプロドラッグ、及び式 Iの化合物の薬
学的活性代謝物、並びに前記化合物の医薬として許容できる塩に関する。
【００１８】 本発明は更に、いずれか1種以上の前述の化合物を医薬として有効量及び医薬
として許容できる担体又は賦形剤を含有する薬学的組成物に関する。 本発明は更に、炎症疾患及び神経変性疾患を治療及び／又は制御するため、特に
リューマチ様関節炎の治療又は管理のための医薬品の調製における、請求項１記
載の化合物、このような化合物のプロドラッグ及び／又はそれらの塩の使用に関
する。本発明は、更に、前記4-アリールオキシインドールの調製において有用な
中間体に関する。
【００１９】 本明細書において使用される下記の用語は、以下の定義を有するものとする。 「アリール」は、5〜10個の原子を有しかつ1又は2個の環からなる芳香族基を
意味する。アリール基の例は、フェニル及び1-又は2-ナフチルを含む。 「シクロアルキル」は、非-芳香族の、3〜8個の原子を含む部分的又は完全に
飽和された環式脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロ
プロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。 「有効量」は、例えば限定的ではないがリューマチ様関節炎のような、(1)炎
症疾患又は反応、及び／又は(2)神経変性疾患又は反応の発症又は増殖を阻害す
るような、式I又は式IIの化合物の少なくとも1種、又はそれらの医薬として許容
できる塩、プロドラッグ又は代謝物の量を意味する。
【００２０】 「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。 「ヘテロアリール」基は、5〜10個の原子、1又は2個の環を有し、かつ1個又は
複数のヘテロ原子を含む芳香族基である。ヘテロアリール基の例は、2-、3-又は
4-ピリジル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、及び
キノリルである。 「ヘテロ原子」は、N、O及びSから選択された原子を意味する。 「複素環」は、3〜10員の非芳香族の、部分的又は完全に飽和された炭化水素
基、例えば1又は2個の環及び少なくとも1個のヘテロ原子を含むテトラヒドロキ
ノリルなどを意味する。
【００２１】 「IC50」は、特にSAPKプロテインキナーゼ触媒活性を50％阻害するのに必要な
4-アリールオキシインドール又は4-ヘテロアリールオキシインドールの濃度を意
味する。IC50は、とりわけ、本願明細書の実施例66に記されたアッセイを用いて
測定することができる。 「低級アルキル」は、1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する、直鎖又
は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を意味する。典型的な低級アルキル基は、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、2-ブチル、ペンチル、
ヘキシルなどである。
【００２２】 「医薬として許容できる塩」は、式I又は式IIの化合物の生物学的有効性及び
特性を依然有しかつ適当な無毒の有機もしくは無機酸又は無機塩から形成されて
いるような、通常の酸-付加塩又は塩基-付加塩を意味する。見本となる酸-付加
塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝
酸のような無機酸に由来するもの、並びにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、
メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル
酸などのような有機酸に由来するものを含む。見本となる塩基-付加塩は、アン
モニウム、カリウム、ナトリウム及び4級水酸化アンモニウム由来のもの、例え
ば水酸化テトラメチルアンモニウムである。
【００２３】 医薬として許容できる担体、賦形剤、プロドラッグなどのように「医薬として
許容できる」とは、薬学的に許容でき、かつ特定の化合物が投与される対象に対
し実質的に無毒であることを意味する。 「医薬として活性のある代謝物」は、医薬として許容できかつ有効な式I又は
式IIの化合物の代謝産物を意味する。
【００２４】 「プロドラッグ」は、式Iもしくは式IIの化合物又は式Iもしくは式IIの化合物
の医薬として許容できる塩に、生理的条件下で転化もしくは加溶媒分解され得る
化合物を意味する。プロドラッグは、対象に投与された場合には不活性であるが
、式I又は式IIの活性化合物にin vivo転化される。 置換されたアルキルの場合のような、「置換された」とは、1個以上の位置で置
換が生じ、特に記さない限りは、この置換は特定の選択肢から個別に選択される
ことを意味する。
【００２５】 式Iの化合物の好ましい実施態様において、Aは、アリール又はヘテロアリール
であり、その各々は任意に、-NR6R7、-OR4、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-SO2R4
、-SO2R6R7、低級アルキル、及び／又は-OR5、-NR6R7、-COR4、-COOR4、及び／
又は-CONR6R7で置換された低級アルキルで置換され得る。
【００２６】 別の好ましい実施態様において、本発明は、下記式を有する化合物：
【化４】
【００２７】 (式中、R1、R1'及びR1"は、各々独立して、水素、-OR4、-COR4、-COOR4、-CONR 6 R7、-NR6R7、-CN、-NO2、-SO2R4、-SO2R6R7、ハロゲン、ペルフルオロアルキル
、低級アルキル又は（(a)、ハロゲン、シクロアルキル及び／又は複素環で置換
された）低級アルキル、シクロアルキル又は（(a)、ハロゲン、低級アルキル及
び／又は複素環で置換された）シクロアルキル、複素環又は（(a)、ハロゲン、
低級アルキル、及び／又はシクロアルキルで置換された）複素環であり； ここで(a)は、-OR4、-NR6R7、-COR4、-COOR4、-OCOR4、-CONR6R7、-CN、-NO2
、-SO2R4又は-SO2R6R7であり；そして R2、R3、R6、R7及びXは、式Iについて先に定義されたものである) 及び前記化合物の医薬として許容できる塩に関する。 別の好ましい式I及びIIの化合物の実施態様において、R2は、水素、-OR4、NO2 、ペルフルオロアルキル、-NR6R7、ハロゲン、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、低級
アルキル、又は（-OR8、-NR6R7、-COR4、-COOR4、及び／又は-CONR6R7で置換さ
れた）低級アルキルである。好ましいペルフルオロアルキルは、-CF3を含む。 R3は、好ましくは水素、-OR4、-NR6R7、低級アルキル、又は（-OR8、及び／又
は-NR6R7で置換された）低級アルキルである。 R4は、好ましくは水素、低級アルキル、又は（-OR5、-COOR8、-COR8、-NR6R7
、及び／又は-CONR8R9で置換された）低級アルキルである。 R5は、好ましくは、-COR8、-CONR8R9、又は低級アルキルである。
【００２８】 R6及びR7は、好ましくは各々独立して、水素、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-SO 2 R8、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、又は（-OR5及び／又は-NR8R9
で置換された低級）アルキルである。 R8は、好ましくは水素、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、又は（ア
リール、ヘテロアリール、-OR9、-NR9R10、及び／又は-N(COR9)R10で置換された
）低級アルキルである。 好ましいAは、ヘテロアリールであり、特にインドール又は置換されたインド
ールである。更に好ましくは、Xが＝CH-である式I及びIIの化合物である。
【００２９】 下記が好ましい式Iの化合物の例である： (Z)-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インド
ール-2-オン(A)、 (Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-2H-インドール-2-オン(C)、 (Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-2H-インドール-2-オン塩酸塩(D)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-メトキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレ
ン]-2H-インドール-2-オン(E)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-2H-インドール-2-オン(F)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-(3-トリフルオロメ
チルフェニル)-2H-インドール-2-オン(G)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-メチルフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-2H-インドール-2-オン(H)、
【００３０】 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2-メチルフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-2H-インドール-2-オン(I)、 (Z)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-2H-インドール-2-オン(J)、 (Z)-4-(4-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-2H-インドール-2-オン(L)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレ
ン]-2H-インドール-2-オン(M)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(1-ナフタレニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2
H-インドール-2-オン(N)、 (Z)-4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-2H-インドール-2-オン(P)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-2H-インドール-2-オン(R)、
【００３１】 (Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
ル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(EE)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)-メチレ
ン]-2H-インドール-2-オン(GG)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2
-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(HH)、 (Z)-4-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イン
ドール-4-イル]-安息香酸(Q)、 (Z)-3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イン
ドール-4-イル]-安息香酸(BB)、 (Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキ
ソ- 1H-インドール-4-イル]-安息香酸(II)、 (Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ- 1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニ
トロ-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエステル(RR)、
【００３２】 (Z)-4-[5-アミノ-2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレ
ン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエステル(SS)、 (Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキ
ソ-5-[(2-チエニルアセチル)アミノ]-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエ
ステル(WW)、 (Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキ
ソ-5-[(2-チエニルアセチル)アミノ]-1H-インドール-4-イル]-安息香酸(XX)、 (Z)-4-[2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メ
チレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエステルトリフルオ
ロ酢酸塩(AAA)、 (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3[(1H-ピロール-2-イル)-メチレン]-1H-イ
ンドール-4-イル]-フェニル]-4-ヒドロキシベンズアミド(S)、 (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
ンドール-4-イル]-フェニル]-3-ブロモベンズアミド(T)、 (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
ンドール-4-イル]-フェニル)-3-シアノベンズアミド(U)、
【００３３】 (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
ンドール-4-イル]-フェニル]-3-ニトロベンズアミド(V)、 (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
ンドール-4-イル]-フェニル]-4-フルオロベンズアミド(W)、 (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
ンドール-4-イル]-フェニル]-4-ニトロベンズアミド(X)、 (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
ンドール-4-イル]-フェニル]-4-メトキシベンズアミド(Y)、 (Z)-4-アミノ-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレ
ン]-1H-インドール-4-イル]-フェニル]-シクロヘキサンカルボキシアミド(Z)、 (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
ンドール-4-イル]-フェニル]-4-(フルオロスルホニル)ベンズアミド(AA)、 (Z)-N-[2-[[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1
H-インドール-4-イル]フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-4-(フルオロスルホニ
ル)ベンズアミド(CC)、
【００３４】 (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-(2-チオフェニル)-2
H-インドール-2-オン(B)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2,4-ジメトキシ-6-ピリミジニル)-3-[(3-メトキシ-1H-
ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(FF)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-2H-インドール-2-オン(MM)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン、 (Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-
2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン、 (Z)-N-[2,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル
)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセトアミド(QQ)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-2H-インドール-2-オン(TT)、
【００３５】 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-2H-インドール-2-オン(UU)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン、 (Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-
2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン、 (Z)-N-[2,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル
)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセトアミド(VV)、 (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
ンドール-4-イル]フェニル]メタンスルホンアミド(K)、 (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
ンドール-4-イル]フェニル]-2-チオフェンスルホンアミド(O)、 (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
ンドール-4-イル]-フェニル]-4-(フェニルスルホニル)-2-チオフェンスルホンア
ミド(DD)、
【００３６】 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2
-イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン(JJ)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-
4-フェニル-2H-インドール-2-オン(KK)、 (Z)-N-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキ
ソ-4-フェニル-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセトアミド(LL)、 (Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H-
ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(NN)、 (Z)-N-[2,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセトア
ミド(OO)、 (Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
4-フェニル-2H-インドール-2-オン(PP)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-5-ニト
ロ-4-フェニル-2H-インドール-2-オン(YY)、
【００３７】 (Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-メチル-1H-
イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オントリフルオロ酢酸塩(ZZ)
、 (Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-3-[(4-メチル-1H-イ
ミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オントリフルオロ酢酸塩(BBB)
、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-フルオロ-3-[(4-メチル-1H
-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(CCC)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2,4-ジメトキシフェニル)-5-フルオロ-3-[(4-メチル-1H
-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(DDD)、 (Z)-4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-3-[(4-メ
チル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オントリフルオロ酢
酸塩(EEE)、 (Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-3-[(4-メチル-1H-イミ
ダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(FFF)、
【００３８】 (Z)-4-(3-アミノ-4-メチル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-3-[(4-メチ
ル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(GGG)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-メチル-1H-
イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(HHH)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2
-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(III)、 (Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H
-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(JJJ)、 2-[3-[5-フルオロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル]-フェニルアミノ]-アセトアミド(KKK)、及
び (Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシ-フェニル)
-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(LLL)。
【００３９】 本願明細書において明らかにされかつ前記式が及ぶ化合物は、互変異性又は構
造異性を示すことができる。本発明は、これらの化合物の互変異性又は構造異性
の形、又はこれらの形の混合物を包含し、かつ先に引用した式において利用され
るいずれかひとつの互変異性又は構造異性に制限されないことが意図されている
。式Iの化合物は、当該技術分野において公知の方法により調製することができ
る。これらの化合物を合成する適当な方法は、実施例に示されている。概して、
これらの化合物は、下記合成式に従い調製することができる：
【００４０】 一般工程１
【化５】
【００４１】 一般工程2a
【化６】
【００４２】 化合物1及び2のいずれかは、商業的供給業者から入手されるか、又は当該技術
分野において公知の方法で合成される。化合物1及び2は、ピペリジン及び適当な
溶媒中で反応され、化合物3を生じる。その後化合物3は、同じく商業的供給業者
から入手されるかもしくは当該技術分野において公知の方法で合成される化合物
4と反応され、式Iの化合物が得られる。式IIの化合物は、類似の方法で合成する
ことができる。
【００４３】 別の実施態様において、本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物又はその
プロドラッグ、又は本発明の化合物の医薬として許容できる塩もしくはそのよう
な化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物に関する。 これらの医薬組成物は、例えば錠剤、糖衣錠、ドラジェ、硬質又は軟質ゼラチ
ンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形状で、経口により投与することができ
る。これらは、例えば坐剤の形状で経直腸的に、もしくは例えば注射用液剤の形
状で非経口的に投与することもできる。
【００４４】 本発明の式I又は式IIの化合物、そのような化合物のプロドラッグ、又はそれ
らの塩を含有する医薬組成物は、当該技術分野において公知の方法、例えば通常
の混合、カプセル封入、溶解、顆粒化、乳化、封入(entrapping)、ドラジェ−形
成又は凍結乾燥法のような手段により製造することができる。これらの医薬製剤
は、治療上不活性の無機又は有機担体と共に製剤することができる。乳糖、コー
ンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、糖
衣錠、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセル剤のための担体として使用することが
できる。
【００４５】 軟質ゼラチンカプセル剤のための適当な担体は、植物油、ワックス、脂肪、半
固形又は液体のポル(poll)である。有効物質の性質によっては、軟質ゼラチンカ
プセル剤の場合に担体が概して不要である。液剤及びシロップ剤の製造に適した
担体は、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びブドウ糖である。注射用に適した
担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質及び界面
活性剤である。坐剤に適した担体は、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪及び半
液体ポリオールである。
【００４６】 これらの医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、
着色剤、風味矯正剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝剤、コート剤又は酸化防
止剤を含むこともできる。これらは更に、式I又は式IIのもの以外の追加の有効
成分を含む、他の治療上価値のある物質も含有することができる。 前述のように、式I又は式IIの化合物、それらのプロドラッグ、及びそれらの
塩、並びにこれらの化合物を含有する組成物は、炎症疾患及び神経変性疾患の治
療又は管理において、特にリューマチ様関節炎の治療又は管理において有用であ
る。
【００４７】 本発明の化合物の治療有効量は、治療される対象の疾患症状の予防、緩和又は
改善に有効であるような化合物の量を意味する。治療有効量の決定は当業者の範
囲内である。 本発明の化合物の治療有効量又は用量は、広い限界内を変動することができ、
かつ各特定症例における個々の必要要件に応じて調節されるであろう。一般に、
体重約70kgの成人への経口又は非経口投与の場合、日用量約10mg〜約10,000mg、
好ましくは約200mg〜約1,000mgが適しているが、指示された場合は上限を越えて
使用することができる。この日用量は、単回用量又は分割用量として投与される
か、又は非経口の場合は連続注入として投与することができる。
【００４８】実施例 本発明の化合物は、例として前記一般式Iに記されたような公知の技術に従い
合成することができる。下記実施例は、これらの化合物の合成及び本発明の製剤
の好ましい方法を例証している。 実施例1：一般的合成法及び出発材料 方法F：メチルエステルからのカルボン酸の調製
【化７】
【００４９】 適当なメチルエステル(0.14mmol)を、テトラヒドロフラン2mL及び水2mLの混合
液中に溶解した。水酸化リチウム(2.8mmol, 20当量)を添加し、かつ反応液を室
温で14時間攪拌した。その後テトラヒドロフランを蒸発させ、かつ水10mLを加え
た。次に水相を、酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。これらの酢酸エチル抽出液を
取り除いた。その後水相を、1N塩酸でpH = 2まで酸性とし、かつ酢酸エチル(4x2
0mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
その後硫酸マグネシウム上で乾燥した。その後酢酸エチルを蒸発し、かつ生成物
をエタノールで再結晶した。
【００５０】 方法L：
【化８】
【００５１】 メタノール中10％水を溶媒とするニトロ化合物の溶液に、亜鉛末及びNH4Clを
混合した。この混合液を、還流温度で6時間加熱し、その後Celite（登録商標）(
Fisher Scientific社)を通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。生成物を、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、230-400メッシュ、溶媒として酢酸エチ
ル／ヘキサン)、又は逆相HPLC(溶媒としてアセトニトリル／水又はアセトニトリ
ル／水／トリフルオロ酢酸のいずれかを使用)のいずれかにより精製した。
【００５２】 方法M：
【化９】
【００５３】 THF中のアミノ化合物及び飽和NaHCO3水溶液の混合液に、酸クロリドのTHF溶液
を滴下した。この混合液を室温で3時間〜10日間攪拌し、その後酢酸エチルで希
釈した。これらの相を分離し、この有機溶液を水で洗浄し、次に乾燥した(MgSO4 )。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、230-400メッシュ、
溶媒として酢酸エチル／ヘキサン)又は逆相HPLC(溶媒としてアセトニトリル／水
又はアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸)のいずれかを用いて精製した。 方法N：アルデヒドとのカップリングによる3-アリールメチレン-置換されたオ
キシインドールの調製
【００５４】
【化１０】
【００５５】 2-プロパノール中の1％ピペリジン2mLを溶媒とする適当なオキシインドール(1
mmol)、及び過剰量のアルデヒド(1〜2mmol)の溶液又は懸濁液を、60〜90℃で1〜
24時間加熱した。熱水(2mL)を添加した。冷却時に、結晶化した生成物を濾過に
より取り出し、2-プロパノール水溶液で洗浄し、かつ乾燥した。
【００５６】 方法S：パラジウム(O)が媒介したカップリングによる4-アリールオキシインド
ール又は4-ヘテロアリールオキシインドールの調製
【化１１】
【００５７】 ジメトキシエタン中の適当な4-インドオキシインドール(T. Fukuyamaら、J. A
m. Chem. Soc.、118:7426-7427(1996)参照)又は4-ブロモオキシインドール(T. K
osugeら、Chem. Pharm. Bull.、33(4):1414-1418(1985)参照)の溶液に、アリー
ル又はヘテロアリールボロン酸、パラジウム触媒、及び2M Na2CO3水溶液を添加
した。この混合液を還流温度で最大4日間加熱した。冷却後、反応混合液を濾過
し、かつ濃縮した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、230
-400メッシュ、溶媒として酢酸エチル／ヘキサン)又は逆相HPLC(溶媒としてアセ
トニトリル／水又はアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸)のいずれかを用い
て精製した。
【００５８】出発材料 出発材料1 ：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-インド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H
-インドール-2-オン
【化１２】
【００５９】 2-プロパノール(6.2mL)中の1,3-ジヒドロ-4-インド-2H-インドール-2-オン(40
4.1mg, 1.56mmol) (Fukuyamaら、前掲参照)及びピロール-2-カルボキシアルデヒ
ド(163.2mg, 1.72mmol) (Aldrich社)の混合液を、ピペリジン2滴で処理した。こ
の反応混合液を、還流温度で24時間加熱し、その後23℃に冷却し、この時点で、
この反応混合液を濾過した。固形物を数回冷蒸留水で洗浄し、その後風乾し、黄
色固形物として純粋な(Z)-1,3-ジヒドロ-4-インド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-2H-インドール-2-オン(341.8mg, 65％)を得(mp 256〜258℃)、更に精製
することなく使用した。
【００６０】出発材料2 ：(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H
-インドール-2-オン
【化１３】
【００６１】 2-プロパノール(2mL)中の1％ピペリジンを溶媒とする4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-
2H-インドール-2-オン(0.2g, 0.94mmol) (Kosugeら、前掲参照)、及び過剰量の
ピロール-2-カルボキシアルデヒド(0.11g, 1.13mmol) (Aldrich社)の混合液を、
85℃で2時間加熱した。熱水(2mL)を添加した。冷却時に、結晶化した生成物を濾
過により取り出し、2-プロパノール水溶液で洗浄し、かつ乾燥した(収量0.26g,
96％)。
【００６２】出発材料3 ：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イオド-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-2H-インドール-2-オン
【化１４】
【００６３】 2-プロパノール(10mL)中の1％ピペリジンを溶媒とする1,3-ジヒドロ-4-イオド
-2H-インドール-2-オン(0.51g, 1.97mmol) (Fukuyamaら、前掲参照)、及び過剰
量の3-メトキシ-2-ピロールカルボキシアルデヒド(0.30g, 2.36mmol) (F. Bella
myらの方法に従って調製、J. Chem. Research (S) (1979), 18-19；J. Chem. Re
search (M) (1979), 0101-0116)の混合液を、85℃で4時間加熱した。熱水(10mL)
を添加した。冷却後、結晶化した生成物を濾過により取り出し、2-プロパノール
水溶液で洗浄し、かつ乾燥した(収量0.46g, 64％)。
【００６４】出発材料4 ：1,3-ジヒドロ-4-イオド-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン
【化１５】
【００６５】 濃硫酸(0.73mL)及び濃硝酸(0.14mL)の混合液に、濃硫酸(6mL)中の1,3-ジヒド
ロ-4-イオド-2H-インドール-2-オン(0.5g, 1.93mmol)の溶液を、-5℃で攪拌しな
がら緩徐に添加した(Fukuyamaら、前掲参照)。この混合液を更に15分間-5℃で攪
拌した後、氷中に注いだ。1時間放置した後、固形物を濾過により収集し、水で
洗浄し、かつ真空炉で乾燥し、表題生成物を得た(収量0.46g, 78％)。
【００６６】出発材料5 ：4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン
【化１６】 濃硫酸(3.6mL)及び濃硝酸(0.7mL)の混合液に、濃硫酸(20mL)中の4-ブロモ-1,3
-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(2g, 9.48mmol) (Kosugeら、前掲参照)の溶液
を、-5℃で攪拌しながら緩徐に添加した。この混合液を-5℃で更に1時間攪拌し
た後、氷中に注いだ。1時間放置した後、生成した沈殿を濾過により収集し、水
で洗浄し、かつその後真空炉において乾燥し、表題生成物を得た(収量2.33g, 96
％)。
【００６７】出発材料6 ：(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン
【化１７】
【００６８】 2-プロパノール(2mL)中の1％ピペリジンを溶媒とする4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-
5-ニトロ-2H-インドール-2-オン(0.113g, 0.44mmol) (前記出発材料5)、及び過
剰量の3-メトキシ-2-ピロールカルボキシアルデヒド(66.3mg, 0.53mmol) (Bella
myら前掲参照)の混合液を、85℃で3時間加熱した。熱水(2mL)を添加した。冷却
時に、結晶化した生成物を濾過により取り出し、2-プロパノール水溶液で洗浄し
、かつ乾燥した(収量0.136g, 85％)。
【００６９】出発材料7 ：(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-2H-インドール-2-オン
【化１８】
【００７０】 2-プロパノール(1mL)中の1％ピペリジンを溶媒とする4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-
2H-インドール-2-オン(100mg, 0.47mmol)(Kosugeら、前掲参照)及び過剰量の3-
メトキシ-2-ピロールカルボキシアルデヒド(70.8mg, 0.57mmol) (Bellamyら、前
掲参照)の混合液を、85℃で2時間加熱した。熱水(1mL)を添加した。冷却時に、
結晶化した生成物を濾過により取り出し、2-プロパノール水溶液で洗浄し、かつ
乾燥した(収量0.13g, 83％)。
【００７１】出発材料8 ：2,4-ジメトキシ-6-(トリブチルスタンナン)-ピリミジン
【化１９】 2,4-ジメトキシ-6-ブロモピリジン(1.73g, 7.9mmol) (B.W. Langlyらに従い調
製、J. Am. Chem. Soc.、78:2136 (1955))を、アルゴン下で無水テトラヒドロフ
ラン(50mL)中に溶解した。この溶液を、エタノール／液体窒素浴中で-100℃で冷
却した。n-ブチルリチウム(4.74mL, 11.8mmol, ヘキサン中2.5M溶液) (Aldrich
社)を、非常に緩徐に滴下し(溶液を予め冷却するために、フラスコの内側に滴下
した)、かつこの反応液を-100℃で5分間攪拌した。
【００７２】 その後トリブチル塩化スズ(Aldrich社)を希釈せずに添加し、かつ反応液を、1
時間攪拌しながら、ゆっくり室温まで温めた。その後飽和炭酸水素ナトリウム溶
液(10mL)を添加し、かつテトラヒドロフランを真空蒸発させた。その後生成物を
、クロロホルム(3 x 50mL)で抽出し、一緒にした有機抽出液を、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。この生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5％MeOH
/CHCl3)により精製し、透明油状のスタンナン2.17g(64％)を得た。
【００７３】出発材料9 ：(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル
)メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン
【化２０】
【００７４】 2-プロパノール(15mL)中の1％ピペリジンを溶媒とする4-ブロモ-1,3-ジヒドロ
-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン(1.49g, 5.8mmol) (前記出発材料5)、及び過剰
量の4-メチル-5-イミダゾールカルボキシアルデヒド(0.83g, 7.54mmol) (Aldric
h社)の混合液を、80℃で4時間加熱した。熱水(15mL)を添加した。冷却時に結晶
化した生成物を濾過により取り出し、2-プロパノール水溶液で洗浄し、かつ乾燥
した(収量1.61g, 80％)。
【００７５】出発材料10 ：1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-イオド-2H-インドール-2-オン
【化２１】 無水ジクロロメタン(500mL)を溶媒とする1,3-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-4-イオ
ド-2H-インドール-2-オン(2.43g, 9mmol) (A. S. Kendeらの方法に従って調製、
Synth. Commun.、20(14):2133-2138 (1990))の懸濁液を、アルゴン大気下で-25
℃に磁気攪拌子で攪拌しながら冷却した。無水ジクロロメタン(40mL)中の(ジエ
チルアミノ)三フッ化イオウ(DAST, 1.35mL) (Aidrich社)の溶液を、反応温度が-
25℃を越えないような速度で滴下した(約15分間)。
【００７６】 更に30分間、-25℃で攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(180mL)を添
加し反応を停止し、かつ室温まで温めた。その後この混合液を、Celite（登録商
標）(Fisher社)を通して濾過し、かつ相を分離した。水相を、ジクロロメタン(2
x 300mL)で抽出した。これらのジクロロメタン相を、飽和塩化ナトリウム水溶
液(200mL)で洗浄し、一緒にし、乾燥し(硫酸マグネシウム)かつ濃縮した。残渣
を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、溶媒として酢酸エ
チル−ジクロロメタン(1:7, V/V)を用い精製し、1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-イ
オド-2H-インドール-2-オンを得た(収量1.08g, 43％)。
【００７７】出発材料11 ：(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-イオド-3-[(4-メチル-1H-イミダ
ゾール-5-イル)-メチレン]-2H-インドール-2-オン
【化２２】
【００７８】 2-プロパノール(10mL)中の1％ピペリジンを溶媒とする1,3-ジヒドロ-5-フルオ
ロ-4-イオド-2H-インドール-2-オン(0.48g, 1.7mmol) (前記出発材料10)、及び
過剰量の4-メチル-5-イミダゾールカルボキシアルデヒド(0.40g, 3.6mmol) (Ald
rich社)の混合液を、90℃で4時間加熱した。熱水(10mL)を添加した。冷却時に、
結晶化された生成物を濾過により取り出し、2-プロパノール水溶液で洗浄し、か
つ乾燥した。残渣を、溶媒としてトリフルオロ酢酸−アセトニトリル−水を用い
る逆相クロマトグラフィーで精製し、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-イオド-3
-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-メチレン]-2H-インドール-2-オンを三フ
ッ化酢酸塩として得た(収量0.64g, 100％)。
【００７９】出発材料12 ：(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-イオド-3-[(1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-2H-インドール-2-オン
【化２３】
【００８０】 2-プロパノール(20mL)中の1％ピペリジンを溶媒とする1,3-ジヒドロ-5-フルオ
ロ-4-イオド-2H-インドール-2-オン(1.40g, 5.05mmol) (出発材料10参照)、及び
過剰量の2-ピロールカルボキシアルデヒド(0.60g, 6.3mmol) (Aldrich社)の混合
液を、85℃で2.25時間加熱した。熱水(20mL)を添加した。冷却時に、結晶化した
生成物を濾過により取り出し、2-プロパノール水溶液で洗浄し、かつ乾燥した(
収量1.50g, 84％)。
【００８１】出発材料13 ：(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-イオド-3-[(3-メトキシ-1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン
【化２４】 2-プロパノール(15mL)中の1％ピペリジンを溶媒とする1,3-ジヒドロ-5-フルオ
ロ-4-イオド-2H-インドール-2-オン(0.96g, 3.47mmol) (出発材料10参照)、及び
過剰量の3-メトキシ-2-ピロールカルボキシアルデヒド(0.52g, 4.16mmol) (Bell
amyら参照、J. Chem. Research (S), 18-19 (1979)；J. Chem. Research (M), 0
101 -0116 (1979)参照)の混合液を、85℃で3時間加熱した。熱水(15mL)を添加し
た。冷却時に、結晶化した生成物を濾過により取り出し、2-プロパノール水溶液
で洗浄し、かつ乾燥した(収量1.24g, 93％)。
【００８２】 実施例2：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]- 2H-インドール-2-オン(A)
【化２５】
【００８３】 無水N,N-ジメチルホルムアミド(Fisher Scientific社)362μL中の(Z)-1,3-ジ
ヒドロ-4-イオド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(30
.4mg, 0.090mmol)(出発材料1)、Et3N (38μL, 0.271mmol)、トリ-o-トリルホス
フィン(1.7mg, 0.006mmol) (Aldrich社)、Pd(OAc)2 (0.6mg, 0.003mmol) (Aldri
ch社)、及びフェニルボロン酸(16.5mg, 0.136mmol) (Aldrich社)の溶液を、100
℃で24時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、真空で濃縮し、N,N-ジメチル
ホルムアミドを除去し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し
(Merck社シリカゲル60、70-230メッシュ、溶離液として10％酢酸エチル−ヘキサ
ン、その後25％酢酸エチル−ヘキサン)、オレンジ色の固形物として純粋な(Z)-1
,3-ジヒドロ-4-フェニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-
オンを得た(収量21.9mg, 85％)(mp 184〜185℃)。
【００８４】 実施例3：(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-(2-チオフ ェニル)-2H-インドール-2-オン(B)
【化２６】
【００８５】 無水N,N-ジメチルホルムアミド439μL中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イオド-3-[(1
H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(36.9mg, 0.110mmol)(出発
材料1)、Et3N (46μL, 0.329mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(2.1mg, 0.007mmo
l) (Aldrich社)、Pd(OAc)2(0.7mg, 0.003mmol) (Aldrich社)、及び2-チオフェン
ボロン酸(21.1mg, 0.165mmol) (Aldrich社)の溶液を、100℃で24時間加熱した。
反応混合液を室温に冷却し、減圧濃縮し、N,N-ジメチルホルムアミドを除去し、
その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck社シリカゲル60、
70〜230メッシュ、溶離液として10％酢酸エチル−ヘキサン、その後25％酢酸エ
チル−ヘキサン)、オレンジ色の固形物として純粋な(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-
ピロール-2-イル)メチレン]-4-(2-チオフェニル)-2H-インドール-2-オンを得た(
収量26.8mg, 83％)(mp 213〜214℃)。
【００８６】 実施例4：(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル) メチレン]-2H-インドール-2-オン(C)
【化２７】
【００８７】 1,2-ジメトキシエタン：蒸留水の3:1混合液10mL中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イオ
ド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(500mg, 1.49mmol
) (出発材料1)、2M Na2CO3水溶液(1.49mL, 2.98mmol)、(Ph3P)4Pd (86mg, 0.074
mmol) (Aldrich社)、及び3-アミノフェニルボロン酸一水和物(253mg, 1.63mmol)
(Lancaster社)の溶液を、窒素大気下で100℃で96時間加熱した。反応混合液を
室温に冷却し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck社
シリカゲル60、230〜400メッシュ、35％酢酸エチル−ヘキサン溶離液)、黄色の
固形物として純粋な(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-
2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(410mg, 91％)を得た(mp 92〜94℃)(固
形からゲル状)。
【００８８】 実施例5：(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル) メチレン]-2H-インドール-2-オン塩酸塩(D)
【化２８】
【００８９】 酢酸エチル7mL中の(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール
-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(19.4mg, 0.064mmol) (前記実施例4の
化合物C)の溶液を、乾燥塩化水素ガスで処理した。直ぐに固形物が沈殿した。こ
の反応混合液中で乾燥塩化水素ガスを4分間泡立てた。得られた固形物を濾過し
、かつ風乾し、黄色固形物としての純粋な塩酸塩(18.3mg, 84％)を得た(mp 177
〜180℃)。
【００９０】 実施例6：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-メトキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イ
ル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(E)
【化２９】
【００９１】 1,2-ジメトキシエタン：蒸留水の2:1混合液3mL中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イオ
ド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(100mg, 0.298 mm
ol)(出発材料1)、2M Na2CO3水溶液(342μL, 0.684mmol)、(Ph3P)4Pd (17mg, 0.0
15mmol) (Aldrich社)、及び4-メトキシフェニルボロン酸(52mg, 0.342mmol) (Al
drich社)の溶液を、窒素大気下で100℃で20時間加熱した。反応混合液を、酢酸
エチルで希釈し、有機相を蒸留水で洗浄した。有機相を真空で濃縮し、粗黄褐色
の固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(Merck社シリカゲル60、230〜4
00メッシュ、溶離液として25％酢酸エチル−ヘキサン)により、純粋な(Z)-1,3-
ジヒドロ-4-(4-メトキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-イン
ドール-2-オン(89.3mg, 82％)を、黄色固形物として得た(mp 222〜223℃)。
【００９２】 実施例7：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル) メチレン]-2H-インドール-2-オン(F)
【化３０】
【００９３】 無水N,N-ジメチルホルムアミド3mL中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イオド-3-[(1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(35mg, 0.104mmol)(出発材料1)
、Et3N (58μL, 0.415mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(6mg, 0.020mmol) (Aldr
ich社)、Pd(OAc)2 (2mg, 0.009mmol) (Aldrich社)、及び3-ニトロフェニルボロ
ン酸(26mg, 0.156mmol) (Aldrich社)の溶液を、100℃で16時間加熱した。反応混
合液を室温に冷却し、真空で濃縮し、N,N-ジメチルホルムアミドを除去し、その
後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck社シリカゲル60、70〜
230メッシュ、溶離液として10％酢酸エチル−ヘキサン、その後25％酢酸エチル
−ヘキサン)、オレンジ色固形物として純粋な(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフ
ェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(24.1mg, 70
％)を得た(mp 197〜199℃)。
【００９４】 実施例8：(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-(3-トリフ ルオロメチルフェニル)-2H-インドール-2-オン(G)
【化３１】
【００９５】 1,2-ジメトキシエタン：蒸留水の1.5:1混合液2.5mL中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-
イオド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(30mg, 0.089
mmol) (出発材料1)、K2CO3 (25mg, 0.180mmol)、(Ph3P)4Pd (5mg, 0.004mmol) (
Aldrich社)、及び3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(20mg, 0.110mmol)
(Aldrich社)の懸濁液を、還流温度で窒素大気下14時間加熱した。反応混合液を
室温に冷却し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck社
シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液として25％酢酸エチル−ヘキサン、そ
の後40％酢酸エチル−ヘキサン)、黄色固形物として純粋な(Z)-1,3-ジヒドロ-3-
[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2H-イン
ドール-2-オン(収量18mg, 56％)を得た(mp 197〜198℃)。
【００９６】 実施例9：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-メチルフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル) メチレン]-2H-インドール-2-オン(H)
【化３２】
【００９７】 1,2-ジメトキシエタン：蒸留水の2:1混合液3mL中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イオ
ド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(30mg, 0.089mmol
) (出発材料1)、2M Na2CO3水溶液(89μL, 0.178mmol)、(Ph3P)4Pd (5mg, 0.004m
mol) (Aldrich社)、及び4-メチルフェニルボロン酸(15mg, 0.110mmol) (Aldrich
社)の溶液を、窒素大気下100℃で18時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、
その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck社シリカゲル60、
230〜400メッシュ、溶離液として25％酢酸エチル−ヘキサン)、生成物を含有す
る粗黄色固形物を得た。この固形物を、クロロホルムに溶解し、ヘキサンを添加
して沈殿させ、黄色固形物として純粋な(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-メチルフェニル
)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(収量19mg, 71％)
を得た(mp 217〜218℃)。
【００９８】 実施例10：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2-メチルフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル )メチレン]-2H-インドール-2-オン(I)
【化３３】
【００９９】 1,2-ジメトキシエタン：蒸留水の3:1混合液3mL中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イオ
ド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(30mg, 0.089mmol
) (出発材料1)、2M Na2CO3水溶液(89μL, 0.178mmol)、(Ph3P)4Pd (3mg, 0.003m
mol) (Aldrich社)、及び2-メチルフェニルボロン酸(15mg, 0.110mmol) (Aldrich
社)の溶液を、窒素大気下100℃で18時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、
その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck社シリカゲル60、
230〜400メッシュ、溶離液として25％酢酸エチル−ヘキサン)、生成物を含有す
る粗黄色油状物を得た。クロロホルム−ペンタンで再結晶し、黄色針状結晶とし
て純粋な(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2-メチルフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-2H-インドール-2-オン(収量20mg, 75％)を得た(mp 195〜197℃)。
【０１００】 実施例11：(Z)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2- イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(J)
【化３４】
【０１０１】 ベンゼン：1,2-ジメトキシエタンの5:1混合液6mL中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イ
オド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(70mg, 0.208mm
ol) (出発材料1)、2M Na2CO3水溶液(210μL, 0.420mmol)、(Ph3P)4Pd (10mg, 0.
009mmol) (Aldrich社)、及び2,4-ジクロロフェニルボロン酸(44mg, 0.231mmol)
(Lancaster社)の溶液を、還流温度で窒素大気下18時間加熱した。反応混合液を
室温に冷却し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck社
シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液として60％酢酸エチル−ヘキサン)、
黄褐色固形物の純粋な(Z)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(収量52mg, 69％)を得た(mp 18
5〜187℃)。
【０１０２】 実施例12：(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-(1H-ピロール-2-イル-メチレ ン)-1 H-インドール-4-イル]フェニル]メタンスルホンアミド(K)
【化３５】
【０１０３】 無水ピリジン(Fisher Scientific社) 1mL中の(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-
ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(25mg, 0.0
83mmol) (前記実施例4)の溶液を、メタンスルホニルクロリド(11.4mg, 0.100mmo
l) (Aldrich社)で処理した。反応混合液を、窒素大気下で80℃で10分間加熱した
。反応混合液を室温に冷却し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより
精製し(Merck社シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液として20％酢酸エチル
−ヘキサン)、黄色固形物の純粋な(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-(1H-ピ
ロール-2-イル-メチレン)-1H-インドール-4-イル]フェニル]メタンスルホンアミ
ド(21mg, 67％)を得た(mp 224〜225℃)。
【０１０４】 実施例13：(Z)-4-(4-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル )メチレン]-2H-インドール-2-オン(L)
【化３６】
【０１０５】 1,2-ジメトキシエタン：蒸留水の3:1混合液4mLの中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イ
オド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(40mg, 0.119mm
ol) (出発材料1)、2M Na2CO3水溶液(119μL, 0.238mmol)、(Ph3P)4Pd (5mg, 0.0
04mmol) (Aldrich社)、及び4-クロロフェニルボロン酸(21mg, 0.134mmol) (Aldr
ich社)の溶液を、還流温度で窒素大気下20時間加熱した。反応混合液を室温に冷
却し、その後直接カラムクロマトグラフィーにより精製した。フラッシュクロマ
トグラフィー(Merck社シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液として20％酢酸
エチル−ヘキサン)は、粗黄色固形物を生じた。クロロホルム−ペンタンによる
再結晶は、黄色固形物として純粋な(Z)-4-(4-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-
[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(34mg, 89％)を得た(mp
188〜190℃)。
【０１０６】 実施例14：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イ ル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(M)
【化３７】 1,2-ジメトキシエタン：蒸留水の2:1混合液4mLの中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イ
オド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(50mg, 0.149mm
ol) (出発材料1)、2M Na2CO3水溶液(149μL, 0.298mmol)、(Ph3P)4Pd (5mg, 0.0
04mmol) (Aldrich社)、及び2-メトキシフェニルボロン酸(25 mg, 0.164 mmol)(A
ldrich社)の溶液を、100℃で窒素大気下18時間加熱した。反応混合液を室温に冷
却し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck社シリカゲ
ル60、230〜400メッシュ、溶離液として20％酢酸エチル−ヘキサン)、粗黄色固
形物を生じた。クロロホルム−ペンタンによる再結晶は、黄色結晶として純粋な
(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-2H-インドール-2-オン(収量37mg, 79％)を得た(mp 223〜225℃)。
【０１０７】 実施例15：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(1-ナフタレニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-2H-インドール-2-オン(N)
【化３８】
【０１０８】 1,2-ジメトキシエタン：蒸留水の3:1混合液3mLの中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イ
オド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(40mg, 0.119mm
ol)(出発材料1)、2M Na2CO3水溶液(119μL, 0.238mmol)、(Ph3P)4Pd (3mg, 0.00
3mmol) (Aldrich社)、及び1-ナフタレンボロン酸(22.5mg, 0.131mmol) (Lancast
er 社)の溶液を、100℃で窒素大気下20時間加熱した。反応混合液を室温に冷却
し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck社シリカゲル
60、230〜400メッシュ、溶離液として20％酢酸エチル−ヘキサン、その後30％酢
酸エチル−ヘキサン)、粗固形物を生じた。クロロホルム−ペンタンによる再結
晶は、黄色結晶として純粋な(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(1-ナフタレニル)-3-[(1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(収量31mg, 78％)を得た(mp 21
0〜212℃)。
【０１０９】 実施例16：(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-1 H-インドール-4-イル]フェニル]-2-チオフェンスルホンアミド(O)
【化３９】
【０１１０】 ピリジン1.5mL(Fisher Scientific社)中の(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジ
ヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(27mg, 0.090
mmol) (前記実施例4より)の懸濁液を、2-チオフェン塩化スルホニル(19 mg, 0.1
04) (Aldrich社)を滴下し処理した。反応混合液を、室温で30分間攪拌し、かつ
その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck社シリカゲル60、
230〜400メッシュ、溶離液として20％酢酸エチル−ヘキサン、その後40％酢酸エ
チル−ヘキサン)、粗黄色固形物を得た。クロロホルム−ペンタンによる再結晶
は、オレンジ色固形物として純粋な(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-(1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-1H-インドール-4-イル]フェニル]-2-チオフェンスル
ホンアミド(17mg, 42％)を得た(mp 218〜220℃)。
【０１１１】 実施例17：(Z)-4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル )メチレン]-2H-インドール-2-オン(P)
【化４０】
【０１１２】 1,2-ジメトキシエタン：蒸留水の2:1混合液3mLの中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イ
オド-3-[(1H-ピロール-2-イル)-メチレン]-2H-インドール-2-オン(30mg, 0.089m
mol) (出発材料1)、2M Na2CO3水溶液(89μL, 0.178mmol)、(Ph3P)4Pd (5mg, 0.0
04mmol) (Aldrich社)、及び3-クロロフェニルボロン酸(16mg, 0.102mmol) (Aldr
ich社)の溶液を、還流温度で窒素大気下16時間加熱した。反応混合液を室温に冷
却し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck社シリカゲ
ル60、230〜400メッシュ、溶離液として25％酢酸エチル−ヘキサン)、黄色固形
物として純粋な(Z)-4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1 H-ピロール-2-
イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(26mg, 90％)を得た(mp 165〜167℃)。
【０１１３】 実施例18：(Z)-4-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン ]-1H-インドール-4-イル]-安息香酸(Q)
【化４１】
【０１１４】 1,2-ジメトキシエタン：蒸留水の2:1混合液4.5mLの中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-
イオド-3-[(1H-ピロール-2-イル)-メチレン]-2H-インドール-2-オン(30mg, 0.08
9mmol)(出発材料1)、2M Na2CO3水溶液(151μL, 0.303mmol)、(Ph3P)2Pd Cl2(3mg
, 0.004mmol) (Aldrich社)、及び4-カルボキシフェニルボロン酸(18mg, 0.108mm
ol)(Lancaster社)の溶液を、還流温度で窒素大気下20時間加熱した。反応混合液
を室温に冷却し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck
社シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液として40％酢酸エチル−ヘキサン、
その後1％氷酢酸を含む50％酢酸エチル−ヘキサン)、オレンジ色固形物として純
粋な(Z)-4-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
ンドール]-4-イル]-安息香酸(収量33mg, 91％)を得た(mp315〜317℃)。
【０１１５】 実施例19：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2- イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(R)
【化４２】
【０１１６】 1,2-ジメトキシエタン：蒸留水の3:1混合液3mLの中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イ
オド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(45mg, 0.134mm
ol)(出発材料1)、2M Na2CO3水溶液(134μL, 0.268mmol)、(Ph3P)4Pd (5mg, 0.00
4mmol) (Aldrich社)、及び4-ヒドロキシフェニルボロン酸(37mg, 0.268mmol)(H.
Gilmanら、J. Am. Chem. Soc.、79:3077-3081 (1957)に従い調製した)の溶液を
、還流温度で窒素大気下15時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、その後直
接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck社シリカゲル60、230〜400
メッシュ、溶離液として35％酢酸エチル−ヘキサン)、黄色固形物として純粋な(
Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン
]-2H-インドール-2-オン(収量32mg, 79％)を得た(mp271〜273℃)。
【０１１７】 実施例20：(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-1H-インドール-4-イル]-フェニル]-4-ヒドロキシベンズアミド(S)
【化４３】
【０１１８】 クロロホルム4mL中の(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(59mg, 0.196mmol)(前記実施例4)、
4-アセトキシ安息香酸(38mg, 0.210mmol)(Aldrich社)、及び1,3-ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド(41mg, 0.199)(Aldrich社)の混合液を、還流温度で22時間加熱
した。反応混合液をヘキサンで希釈した。得られる黄色沈殿を、吸引濾過により
収集し、黄色固形物として、粗カルボン酸メチルエステルである4-[3-[2-オキソ
-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル]-フ
ェニルカルバモイル]-フェニルエステル(91mg, 98％)を得、これを更に精製する
ことなく使用した。
【０１１９】 1,4-ジオキサン(Aldrich社)2mL中の粗カルボン酸メチルエステルである4-[3-[
2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-
イル]-フェニルカルバモイル]-フェニルエステル(90mg, 0.194mmol)を、蒸留水1
.5mLで処理し、その後粉末水酸化カリウム(25mg, 0.445mmol)で処理した。反応
混合液を、90℃で1時間加熱した。反応混合液をその後室温に冷却し、かつ直接
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck社シリカゲル60、230〜400メ
ッシュ、溶離液として45％酢酸エチル−ヘキサン)、所望の生成物及び1,3-ジシ
クロヘキシルカルボジイミド誘導体を含有する粗黄色固形物として得た。
【０１２０】 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド誘導体の大半は、緩徐な蒸留水の添加に
よるエタノール性溶液から沈殿することにより除去した。沈殿した固形物を吸引
濾過により収集した。濾液を減圧濃縮し、その後直接カラムクロマトグラフィー
により精製した。フラッシュクロマトグラフィー(Merck社シリカゲル60、230〜4
00メッシュ、溶離液として各々25％酢酸エチル−ヘキサン)を2回繰り返し、黄色
固形物として純粋な(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル
)メチレン]-1H-インドール-4-イル]-フェニル]-4-ヒドロキシベンズアミド(収量
49mg, 60％)を得た(mp236〜238℃)。
【０１２１】 実施例21：(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-1 H-インドール-4-イル]-フェニル]-3-ブロモベンズアミド(T)
【化４４】
【０１２２】 クロロホルム3mL中の(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン塩酸塩(50mg, 0.148mmol)(前記実施
例5)及びEt3N(41μL, 0.296mmol)の溶液を、-70℃に冷却し、その後3-ブロモ塩
化ベンゾイル(21μL, 0.155mmol) (Aldrich社)で処理した。反応混合液を、-70
℃で1時間攪拌し、その後室温で15時間攪拌した。その後反応混合液を減圧濃縮
した。得られる黄色固形物を水中で懸濁し、吸引濾過により収集し、黄色固形物
として純粋な(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-1H-インドール-4-イル]-フェニル]-3-ブロモベンズアミド(収量70mg, 98
％)を得た(mp251〜253℃)。
【０１２３】 実施例22：(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-1H-インドール-4-イル]-フェニル]-3-シアノベンズアミド(U)
【化４５】
【０１２４】 クロロホルム3mL中の(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロー
ル-2-イル)-メチレン]-2H-インドール-2-オン塩酸塩(40mg, 0.118mmol)(前記実
施例5)及びEt3N(33μL, 0.237mmol)の溶液を、3-シアノ塩化ベンゾイル(22mg, 0
.130mmol) (Aldrich社)で処理し、得られる反応混合液を室温で15時間攪拌した
。反応混合液を減圧濃縮し、クロロホルムを除去した。黄色残渣を蒸留水中に懸
濁し、かつ得られる固形物を吸引濾過により収集し、黄色固形物として純粋な(Z
)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-インド
ール-4-イル]-フェニル]-3-シアノベンズアミド(収量41mg, 81％)を得た(mp250
〜251℃)。
【０１２５】 実施例23：(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-1 H-インドール-4-イル]-フェニル]-3-ニトロベンズアミド(V)
【化４６】 クロロホルム3mL中の(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン塩酸塩(40mg, 0.118mmol) (前記実
施例5)及びEt3N(33μL, 0.237mmol)の溶液を-78℃に冷却し、その後3-ニトロ塩
化ベンゾイル(24mg, 0.129mmol) (Aldrich社)で処理した。その後反応混合液を
室温で窒素大気下で7時間攪拌した。その後反応混合液を減圧濃縮した。得られ
る黄色固形物をエタノールに溶解し、かつ蒸留水を添加して再沈殿し、黄色固形
物として純粋な(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-1H-インドール-4-イル]-フェニル]-3-ニトロベンズアミド(収量50mg, 9
4％)を得た(mp 265〜266℃)。
【０１２６】 実施例24：(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-1H-インドール-4-イル]-フェニル]-4-フルオロベンズアミド(W)
【化４７】
【０１２７】 クロロホルム3mL中の(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン塩酸塩(25mg, 0.074mmol) (前記実
施例5)及びEt3N(21μL, 0.148mmol)の溶液を、4-フルオロ塩化ベンゾイル(10.5
μL, 0.088mmol) (Aldrich社)で処理した。得られる反応混合液を、室温で8時間
攪拌し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Merck社シリカ
ゲル60、230〜400メッシュ、溶離液として50％酢酸エチル−ヘキサン)、黄色固
形物として純粋な(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-1H-インドール-4-イル]-フェニル]-4-フルオロベンズアミド(収量26m
g, 83％)を得た(mp 130〜131℃)。
【０１２８】 実施例25：(Z)-N-(3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-1 H-インドール-4-イル]-フェニル)-4-ニトロベンズアミド(X)
【化４８】
【０１２９】 クロロホルム3mL中の(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン塩酸塩(25mg, 0.074mmol) (前記実
施例5)及びEt3N(20μL, 0.150mmol)の溶液を、-70℃に冷却し、その後4-ニトロ
塩化ベンゾイル(16mg, 0.085mmol) (Aldrich社)で処理した。反応混合液を-70℃
で1時間攪拌し、その後室温で15時間攪拌した。その後反応混合液を減圧濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー(Merck社シリカゲル60、230〜400メッシュ、
溶離液として50％酢酸エチル−ヘキサン)は、黄−褐色固形物として純粋な(Z)-N
-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]- 1H-インドー
ル-4-イル]-フェニル]-4-ニトロベンズアミド(収量24mg, 72％)を生じた(mp 157
〜159℃)。
【０１３０】 実施例26：(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-1 H-インドール-4-イル]-フェニル]-4-メトキシベンズアミド(Y)
【化４９】
【０１３１】 クロロホルム3mL中の(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン塩酸塩(30mg, 0.089mmol) (前記実
施例5)及びEt3N(24μL, 0.172mmol)の溶液を、-70℃に冷却し、その後4-メトキ
シ塩化ベンゾイル(17.4mg, 0.102mmol) (Fluka社)で処理した。反応混合液を-70
℃で1時間攪拌し、その後室温で15時間攪拌した。その後反応混合液を減圧濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー(Merck社シリカゲル60、230〜400メッシュ
、溶離液として50％酢酸エチル−ヘキサン)は、褐色固形物として純粋な(Z)-N-[
3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)-メチレン]-1H-インドール
-4-イル]-フェニル]-4-メトキシベンズアミド(31mg, 80％)を生じた(mp209〜211
℃)。
【０１３２】 実施例27：(Z)-4-アミノ-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-
イル) メチレン]-1H-インドール-4-イル]フェニル]シクロヘキサンカルボキシア ミド(Z)
【化５０】
【０１３３】 無水N,N-ジメチルホルムアミド4mL中の(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒド
ロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]]-2H-インドール-2-オン塩酸塩(53mg, 0.
157mmol) (前記実施例5)及び4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサ
ンカルボン酸(53mg, 0.204mmol) (K.J. Cutronaらの論文に従い調製、Tetrahedr
on Lett.、37(29):5045-5048 (1996))の懸濁液を、O-ベンゾトリアゾール-1-イ
ル-N,N,N',N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(HBTU, 77mg, 0.204
mmol) (Advance ChemTech社)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(88μL, 0.62
8mmol) (Aldrich社)で処理した。
【０１３４】 反応混合液を、60℃で窒素大気下で15時間加熱した。その後反応混合液を、1N
塩酸水溶液20mLで希釈し、酢酸エチル(3 x 20mL)で抽出した。一緒にした有機抽
出液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merck社、シリカゲル60、
230〜400メッシュ、溶離液は45％酢酸エチル−ヘキサン)は、黄色固形物として
純粋な(Z)-[4-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
1H-インドール-4-イル]-フェニルカルバモイル]-シクロヘキシル]-カルバミン酸
tert-ブチルエステルを生じた(51.4mg, 62％)。
【０１３５】 その後塩化メチレン3mL中の(Z)-[4-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-1H-インドール-4-イル]-フェニルカルバモイル]-シクロ
ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(51.4mg, 0.098mmol)の溶液を、ト
リフルオロ酢酸2mLで処理した。反応混合液を室温で1時間攪拌し、かつ反応混合
液を、酢酸エチル50mLで希釈した。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3
x 20 mL)で慎重に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、かつ減圧濃縮
し、黄−褐色固形物を生じた。この粗固形物を、70％クロロホルム−ヘキサンで
洗浄し、かつ不溶性固形物を吸引濾過により収集し、黄色固形物として純粋な(Z
)-4-アミノ-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
1H-インドール-4-イル]フェニル]シクロヘキサンカルボキシアミド(収量17mg, 4
0％)を生じた(mp210〜212℃)。
【０１３６】 実施例28：(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-1 H-インドール-4-イル]-フェニル]-4-(フルオロスルホニル)ベンズアミ
ド(AA)
【化５１】
【０１３７】 クロロホルム5mL中の(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(30mg, 0.100mmol) (前記実施例4)
及びEt3N(14μL, 0.100mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、その後4-(フルオロスル
ホニル)塩化ベンゾイル(24mg, 0.109mmol) (Aldrich社)で処理した。反応混合液
を、窒素大気下で-78℃で1時間攪拌し、その後還流温度で加熱した。反応混合液
を室温に冷却し、その後クロロホルムで希釈した。その後有機相を、以下の順番
で洗浄した：飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、1N塩酸水溶液、及び最後
に飽和塩化ナトリウム水溶液。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、か
つ減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merck社シリカゲル60、230〜4
00メッシュ、溶離液として30％酢酸エチル−ヘキサン)は、黄色固形物として純
粋な(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-
インドール-4-イル]-フェニル]-4-(フルオロスルホニル)ベンズアミド(収量25.6
mg, 53％)を得た(mp148〜151℃)。
【０１３８】 実施例29：(Z)-3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン ]-1H-インドール-4-イル]-安息香酸(BB)
【化５２】 工程A：3-カルボキシフェニルボロン酸 蒸留水−アセトンの1:1混合液(64mL)中の3-ホルミルフェニルボロン酸(3.35g, 2
2.34mmol) (Lancaster社)の溶液を、過マンガン酸カリウム(6.00g, 37.98mmol)
の少量づつゆっくり処理した。暗色反応混合液を室温で1時間攪拌し、その後Cel
ite（登録商標）パッドを通して濾過した。
【０１３９】 その後Celite（登録商標）パッドを、蒸留水200mLで洗浄し、次にアセトン200
mLで洗浄した。濾液を容量およそ200mLになるまで減圧濃縮した。得られる水性
濾液を、濃塩酸でpH = 1まで処理し、その後氷／水浴を用いて冷却した。冷却時
に所望の生成物が沈殿した。この固形物を濾過し、かつ冷蒸留水で十分洗浄し、
乳白色固形物として3-カルボキシフェニルボロン酸を得、これを更に精製するこ
となく使用した(収量1.95 g, 53％；mp 232〜234℃)。
【０１４０】 工程B：1,2-ジメトキシエタン：蒸留水の3:1混合液4mL中の(Z)-1,3-ジヒドロ-
4-イオド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(30mg, 0.0
89mmol) (出発材料1)、2M Na2CO3水溶液(150μL, 0.300mmol)、(Ph3P)2PdCl2 (4
mg, 0.006mmol) (Aldrich社)、及び3-カルボキシフェニルボロン酸(17mg, 0.102
mmol)(前記工程Aから)の溶液を、95℃で窒素大気下で24時間加熱した。反応混合
液を室温に冷却し、その後直接フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Mer
ck社シリカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液として50％酢酸エチル−ヘキサン
、その後1％氷酢酸を含む100％酢酸エチル)、オレンジ色固形物として純粋な(Z)
-3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-インドール-
4-イル]-安息香酸(収量23mg, 78％)を得た(mp 233〜235℃)。
【０１４１】 実施例30：(Z)-N-[2-[[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-1H-インドール-4-イル]フェニル]アミノ]-2-オキソエチル-4-(フルオ ロスルホニル)ベンズアミド(CC)
【化５３】
【０１４２】 工程A：無水N,N-ジメチルホルムアミド9mL中のグリシンtert-ブチルエステル
塩酸塩(300mg, 1.79mmol) (Aldrich社)、Et3N (250μL, 1.79mmol)、及び4-(フ
ルオロスルホニル)塩化ベンゾイル(400mg, 1.79mmol) (Aidrich社)の溶液を、室
温で窒素大気下で12時間攪拌した。反応混合液を、酢酸エチルで希釈した。この
有機相を、蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、かつ減圧濃縮
し、油状の粗(4-フルオロスルホニル-ベンゾイルアミノ)-酢酸tert-ブチルエス
テル(541mg, 95％)を得、これを室温で静置して固化した。粗(4-フルオロスルホ
ニル-ベンゾイルアミノ)-酢酸tert-ブチルエステルを、更に精製することなく使
用した。
【０１４３】 工程B：塩化メチレン2mL中の粗(4-フルオロスルホニル-ベンゾイルアミノ)-酢
酸tert-ブチルエステル(541mg, 1.70mmol) (前記工程Aより)の溶液を、トリフル
オロ酢酸で処理した。反応混合液を室温で72時間攪拌した。反応混合液を減圧濃
縮し、固形物として粗(4-フルオロスルホニル-ベンゾイルアミノ)-酢酸(407.9mg
, 92％)を得、これは更に精製することなく使用した。
【０１４４】 工程C：無水N,N-ジメチルホルムアミド3mL (Fisher Scientific社)中の(Z)-4-
(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-イン
ドール-2-オン(30mg, 0.100mmol) (前記実施例4)、粗(4-フルオロスルホニル-ベ
ンゾイルアミノ)-酢酸(28mg, 0.107mmol) (前記工程B)、O-ベンゾトリアゾール-
1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(HBTU, 45mg,
0.119mmol) (Advance ChemTech社)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HO
BT, 16mg, 0.118mmol) (Aldrich社)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(52
μL, 0.300mmol) (Aldrich社)の溶液を、50℃で窒素大気下で7時間攪拌し、その
後窒素大気下で室温で12時間攪拌した。
【０１４５】 反応混合液を、40mL酢酸エチルで希釈し、かつ蒸留水で洗浄した。この有機相
を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merck社シリカゲル60、230〜4
00メッシュ、溶離液として40％アセトン−ヘキサン、その後70％アセトン−ヘキ
サン)は、黄色固形物として純粋な(Z)-N-[2-[[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1
H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-インドール-4-イル]-フェニル]アミノ]-2-オ
キソエチル]-4-(フルオロスルホニル)ベンズアミド(収量13mg, 24％)を得た(mp
248〜250℃)。
【０１４６】 実施例31：(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-1 H-インドール-4-イル]フェニル]-4-(フェニルスルホニル)-2-チオフェ
ンスルホンアミド(DD)
【化５４】
【０１４７】 1,2-ジメトキシエタン(Fisher Scientific社)7mL中の(Z)-4-(3-アミノフェニ
ル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)-メチレン]-2H-インドール-2-オン(
60mg, 0.200mmol) (前記実施例4)、Et3N (28μL, 0.201mmol)、及び4-ベンゼン
スルホニルチオフェン-2-塩化スルホニル(64.6mg, 0.200mmol) (Lancaster社)の
溶液を、還流温度で1時間加熱した。反応混合液を冷却し、その後室温で15時間
攪拌した。反応混合液を減圧濃縮した。フラシュクロマトグラフィー(Merck社シ
リカゲル60、230〜400メッシュ、溶離液として45％酢酸エチル−ヘキサン)は、
黄色固形物として純粋な(Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-
イル)メチレン]-1H-インドール-4-イル]フェニル]-4-(フェニルスルホニル)-2-
チオフェンスルホンアミド(収量42mg, 36％)を得た(mp 132〜134℃) (固形物か
らゲルへ)。
【０１４８】 実施例32：(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロ ール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(EE)
【化５５】
【０１４９】 前記方法Sを用い、3-アミノフェニルボロン酸(0.16g, 1.0mmol) (Lancaster社
)を、還流温度で1日間、2M Na2CO3 (0.94mL, 1.88mmol)及びDME (20mL)の水溶液
中で、触媒として(Ph3P)4Pd (0.11g)を用い、(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3
-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(0.3g, 0.94mm
ol) (出発材料7)とカップリングし、(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3
-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た(収
量0.2g, 65％)。
【０１５０】 実施例33：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2,4-ジメトキシ-6-ピリミジニル)-3-[(3-メ
トキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(FF)
【化５６】
【０１５１】 ジメチルホルムアミド3mL及びトリエチルアミン3mL中の2,4-ジメトキシ-6-(ト
リブチルスタンニル)-ピリミジン(137mg, 0.32mmol) (出発材料8)及び(Z)-4-ブ
ロモ-1,3-ジヒドロ-3[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(8
0mg, 0.30mmol) (出発材料2)の溶液を、15分間アルゴンで溶液中を泡立てること
により脱気した。この時点で、(Ph3P)2PdCl2 (25mg) (Aldrich社)を添加し、か
つこの混合液を70℃で18時間加熱した。冷却後、水(20mL)を添加し、その後沈殿
を濾過し乾燥した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2, 230
〜400メッシュ、溶媒として酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、(Z)-1,3-ジヒ
ドロ-4-(2,4-ジメトキシ-6-ピリミジニル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル
)メチレン]-2H-インドール-2-オンを得た(収量51mg, 49％)。
【０１５２】 実施例34：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
ル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(GG)
【化５７】
【０１５３】 前記方法Sを用いて、フェニルボロン酸(86mg, 0.70mmol) (Aldrich社)を、還
流温度で2日間、2M Na2CO3 (0.47mL, 0.94mmol)及びDME (10mL)の水溶液中で、
触媒として(Ph3P)4Pd (27mg) (Aldrich社)を用いて、(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒド
ロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(150m
g, 0.47mmol) (出発材料7)にカップリングし、(Z)-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-3-
[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(収量35mg,
23％)を生じた。
【０１５４】 実施例35：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H- ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(HH)
【化５８】
【０１５５】 前記方法Sに従い、4-ヒドロキシ-フェニルボロン酸(96.6mg, 0.70mmol) (前記
Gilman参照)を、還流温度で2日間、2M Na2CO3 (0.47mL, 0.94mmol)及びDME (10m
L)の水溶液中で、触媒として(Ph3P)4Pd (27mg) (Aldrich社)を用いて、(Z)-4-ブ
ロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インド
ール-2-オン(150mg, 0.47mmol) (出発材料7)にカップリングし、(Z)-1,3-ジヒド
ロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
2H-インドール-2-オン(収量60mg, 73％, 回収された出発オキシインドール70mg
を基にした)を得た。
【０１５６】 実施例36：(Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレ ン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸(II)
【化５９】
【０１５７】 前記方法Sを用い、4-カルボキシ-フェニルボロン酸(27.2mg, 0.164mmol) (Lan
caster社)を、還流温度で18時間、DME (5mL)及び固形Na2CO3 (51mg, 0.48mmol)
の中で、触媒として(Ph3P)4Pd (4.8mg) (Aldrich社)を用いて、(Z)-1,3-ジヒド
ロ-4-イオド-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-
オン(50mg, 0.137mmol) (出発材料3)にカップリングし、(Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3
-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)-メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イ
ル]-安息香酸(収量15mg, 31％)。
【０１５８】 実施例37：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H- ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン(JJ)
【化６０】
【０１５９】 前記方法Sを用い、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(85.0mg, 0.62mmol) (前記G
ilman参照)を、還流温度で1日間、2M Na2CO3(0.42mL, 0.84mmol)及びDME(15mL)
の水溶液中で、触媒としてDPPFPdCl2(17mg) (Aldrich社)を用いて、(Z)-4-ブロ
モ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-
インドール-2-オン(150mg, 0.41mmol) (出発材料6)にカップリングさせ、(Z)-1,
3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン(収量110mg, 52％)を生じる。
【０１６０】 実施例38：(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン] -5-ニトロ-4-フェニル-2H-インドール-2-オン(KK)
【化６１】
【０１６１】 前記方法Sを用い、フェニルボロン酸(75.2mg, 0.617mmol) (Aldrich社)を、還
流温度で1.8時間、2M Na2CO3(0.42mL, 0.84mmol)及びDME(15mL)の水溶液中で、
触媒としてDPPFPdCl2(17mg) (Aldrich社)を用いて、(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ
-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オ
ン(150mg, 0.41mmol) (出発材料6)にカップリングさせ、(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(
3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-4-フェニル-2H-インドー
ル-2-オン(収量120mg, 80％)を生じる。
【０１６２】 実施例39：(Z)-N-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレ ン]-2-オキソ-4-フェニル-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセトアミド(L L)
【化６２】
【０１６３】 前記方法Mを用い、(Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-
2-イル)]メチレン]-4-フェニル-2H-インドール-2-オン(26.5mg, 0.08mmol) (下
記実施例43)を、飽和NaHCO3水溶液 (0.16mL)及びTHF (2mL)中の2-チオフェニル
塩化アセチル(25.7mg, 0.16mmol) (Aldrich社)と、室温で3時間アシル化し、(Z)
-N-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-4-
フェニル-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセトアミド(収量24mg, 67％)
を生じた。
【０１６４】 実施例40：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール -2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(MM)
【化６３】
【０１６５】 工程A：5-インドールボロン酸 無水テトラヒドロフラン(20mL)中の水素化ナトリウム(122mg, 5.1mmol)の懸濁液
に、5-ブロモインドール(1.0g, 5.1mmol) (Aldrich社)を0℃で添加した。15分間
0℃で攪拌した後、反応液を-78℃に冷却し、かつtert-ブチルリチウム(10.2mmol
, ヘキサン中1.7M) (Aldrich社)を滴下した(直ぐに白色沈殿が生成した)。10分
後、トリ-n-ホウ酸ブチル(2.75mL, 10.2mmol)を滴下した。反応液を、緩徐に室
温まで温め、その後懸濁液を氷冷した1N HCl溶液に注いだ。有機相を分離し、か
つ水相をエーテルで洗浄した。一緒にした有機抽出液を、1N NaOH(3x 25mL)で抽
出し、かつ一緒にしたアルカリ抽出液を1N HClでpH1に酸性化した。その後生成
物をエーテルで抽出し、一緒にしたエーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧濃縮し、褐色がかった固形物を得た。生成物を沸騰水により再結晶し、白色
結晶450mg(55％)を得た(mp＞290℃)。
【０１６６】 工程B：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-
イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン DME 5mL及び水2.5mLを溶媒とする5-インドールボロン酸(36mg, 0.22mmol) (前記
工程A)、(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イオド-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチ
レン]-2H-インドール-2-オン(54mg, 0.15mmol) (出発材料3)、及び炭酸ナトリウ
ム(52mg, 0.49mmol)の溶液を、この溶液でアルゴンを泡立てることにより15分間
脱気した。その後ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(11mg)
(Aldrich社)を添加し、かつ反応液を90℃で2日間加熱した。その後反応液を、水
100mLへと注ぎ、かつ生成物を酢酸エチル(4x50mL)で抽出した。一緒にした有機
相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。生成物を、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(CHCl3中の1％CH3OH)で精製し、オレンジ色粉末33mg(62％
)を得た。
【０１６７】 実施例41：(Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メ
トキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(NN)
【化６４】
【０１６８】 前記方法Lを用い、(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メト
キシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン(84mg, 0.
22mmol) (前記実施例37)を、メタノール(20mL)を溶媒とする10％水の中で亜鉛(1
30mg, 2.0mmol)及び塩化アンモニウム(25.9mg, 0.48mmol)で、還流温度で18時間
還元し、(Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキ
シ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(収量38mg, 49％)を得
た。
【０１６９】 実施例42：(Z)-N-[2,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ- 1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェン アセトアミド(OO)
【化６５】
【０１７０】 前記方法Mを用い、(Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-
[3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル]メチレン]-2H-インドール-2-オン(28mg, 0.08
mmol) (前記実施例41)を、飽和NaHCO3水溶液(0.16mL)及びTHF(2mL)中の2-チオフ
ェニル塩化アセチル(25.7mg, 0.16mmol) (Aldrich社)で、室温で3時間アシル化
し、(Z)-N-[2,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセト
アミド(収量16mg, 42％)を得た。
【０１７１】 実施例43：(Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル) メチレン]-4-フェニル-2H-インドール-2-オン(PP)
【化６６】
【０１７２】 前記方法Lを用い、(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
チレン]-5-ニトロ-4-フェニル-2H-インドール-2-オン(30mg, 0.08mmol) (前記実
施例38)を、メタノール(10mL)を溶媒とする10％水中で亜鉛(48.9mg, 0.75mmol)
及び塩化アンモニウム(9.4mg, 0.18mmol)で、還流温度で1日間還元し、(Z)-5-ア
ミノ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-フェニル
-2H-インドール-2-オン(収量26.5mg, 100％)を得た。
【０１７３】 実施例44：(Z)-N-[2,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセト
アミド(QQ)
【化６７】
【０１７４】 工程A：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-
イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン
【化６８】
【０１７５】 (Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
5-ニトロ-2H-インドール-2-オン(112mg, 0.31mmol) (出発材料6)、5-インドール
ボロン酸(71mg, 0.44mmol) (前記実施例40、工程A)及び炭酸ナトリウム(110mg,
1.03mmol)の溶液を、DMF 10mL及び水5mLに溶解した。この溶液を、30分間アルゴ
ンを溶液中で泡立てることにより脱気した。この時点で、ジクロロビス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(II)(11mg) (Aldrich社)を添加し、かつ反応液を
アルゴン下で90℃で2日間加熱した。その後水(20mL)を添加し、かつ沈殿を濾過
・乾燥した。生成物を、5％MeOH/CHCl3でフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、
230〜400メッシュ)で精製し、赤色粉末として(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(5-インドリ
ル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2
-オン(収量38mg, 76％)を得た。
【０１７６】 工程B：(Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン
【化６９】
【０１７７】 メタノール溶液を溶媒とする10％水1mL及びTHF 0.5mL中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4
-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-
インドール-2-オン(33mg, 0.08mmol) (前記工程A)溶液に、亜鉛末(145mg, 2.21m
mol)、引き続き塩化アンモニウム(14mg, 0.26mmol)を添加した。反応液を穏やか
に還流温度で4時間加熱し、この時点で反応混合液を、Celite（登録商標）パッ
ドを通して濾過し、かつ酢酸エチルで完全にすすいだ。得られる溶液を、水5mL
で希釈し、かつ生成物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液を、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、かつ濃縮した。得られる粉末を、EtOAc／ヘキサンで
再結晶し、赤色粉末として、(Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3[(
3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(収量24mg, 8
0％)を得た。
【０１７８】 工程C：(Z)-N-[2,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール
-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセトアミ
ド(QQ) テトラヒドロフラン2mL中の(Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-
[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(24mg, 0.0
65mmol) (前記工程B)の溶液に、2-チオフェン塩化アセチル(24mg, 0.15mmol) (A
ldrich社)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.15mL)を添加した。反応液を、
室温で14時間攪拌し、この時点で反応液を水(10mL)で希釈し、かつTHFを減圧蒸
発した。その後生成物をEtOAcで抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、かつ減圧濃縮した。得られる粉末を、EtOAc／ヘキサンで再結晶し
、黄色結晶の生成物(収量23mg, 72％)を得た。
【０１７９】 実施例45：(Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレ ン]-5-ニトロ-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエステル(RR)
【化７０】
【０１８０】 工程A：4-メトキシカルボニル-フェニルボロン酸 エーテル(50mL)中の(トリメチルシリル)ジアゾメタン(3mL, ヘキサン中2M) (Ald
rich社)の溶液を、エーテル(50mL)中の4-カルボキシフェニルボロン酸(1.0g, 6m
mol) (Lancaster社)懸濁液に添加した。2時間室温で攪拌した後、DMF(8mL)を添
加し、透明な溶液を得た。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(3mL, ヘキサン中の
2M)の追加部分を添加した。更に2時間攪拌した後、酢酸を添加することにより反
応を停止し、減圧下で濃縮した。残渣を、水により再結晶し、生成物(収量0.81g
, 75％)を得た。
【０１８１】 工程B：(Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]
-5-ニトロ-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエステル(RR) 前記方法Sを用い、4-メトキシカルボニル-フェニルボロン酸(29.6mg, 0.164mmol
) (前記工程A)を、2M Na2CO3水溶液(0.14mL, 0.28mmol)及びDME(5mL)中で、触媒
としてDPPFPdCl2(5.6mg) (Aldrich社)を用い、(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(
3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン(50
mg, 0.137mmol) (出発材料6)と、還流温度で18時間カップリングし、(Z)-4-(2,3
-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-2-オキソ-
1H-インドール-4-イル)-安息香酸メチルエステル(収量41mg, 71％)を得た。
【０１８２】 実施例46：(Z)-4-[5-アミノ-2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ ル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエステル(SS)
【化７１】
【０１８３】 前記方法Lを用い、メタノール(10mL)を溶媒とする10％水中の(Z)-4-[2,3-ジヒ
ドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-2-オキソ-1H-イ
ンドール-4-イル]-安息香酸メチルエステル(85mg, 0.22mmol) (前記実施例45)を
、亜鉛(130mg, 1.97mmol)及び塩化アンモニウム(25.8mg, 0.48mmol)で、還流温
度で2時間還元し、(Z)-4-[5-アミノ-2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール
-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエステル(
収量40mg, 51％)を得た。
【０１８４】 実施例47：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール -2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(TT)
【化７２】
【０１８５】 工程A：4-インドールボロン酸 無水テトラヒドロフラン(20mL)中の水素化ナトリウム(130mg, 5.41mmol)の懸濁
液に、4-ブロモインドール(973mg, 4.96mmol)を0℃で添加した(前記Kosugeら参
照)。反応液を、0℃で15分間攪拌した後、-78℃で冷却し、tert-ブチルリチウム
(10.2mmol, ヘキサン中1.7M) (Aldrich社)を滴下した(直ぐに白色沈殿が生成し
た)。10分後、トリ-n-ホウ酸ブチル(2.75mL, 10.2mmol) (Aldrich社)を滴下した
。
【０１８６】 反応液を、ゆっくり室温まで温め、その後懸濁液を氷冷した1N HCl溶液に注い
だ。有機相を分離し、かつ水相をエーテルで洗浄した。一緒にした有機抽出液を
、1N NaOH (3x 25mL)で抽出し、かつ一緒にしたアルカリ抽出液を1N HClでpH1へ
と酸性化した。その後生成物をエーテルで抽出し、一緒にしたエーテル相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し、茶褐色固形物を得た。生成物を、沸騰水
で再結晶し、白色結晶367mg(46％)を得た。
【０１８７】 工程B：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-
イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(TT) 3mL DME及び1mL水中の4-インドールボロン酸(64mg, 0.40mmol) (前記工程A)、(Z
)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-
インドール-2-オン(100mg, 0.31mmol) (出発材料7)、及び炭酸ナトリウム(35mg,
0.33mmol)の溶液を、アルゴンを溶液中で泡立てることにより15分間脱気した。
その後ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(13mg) (Aldrich
社)を添加し、かつ反応液を90℃で2日間加熱した。その後反応液を、水100mLに
注ぎ、かつ生成物を酢酸エチル(4x50mL)で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(CHCl3中の1％CH3OH)で精製し、オレンジ色粉末42mg(38％)を得た。
【０１８８】 実施例48：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール -2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(UU)
【化７３】
【０１８９】 工程A：6-インドールボロン酸 無水テトラヒドロフラン(20mL)中の水素化ナトリウム(130mg, 5.41mmol)の懸濁
液を、6-ブロモインドール(973mg, 4.96mmol)(W.A. Ayerら、Tetrahedron、84(1
4):2919-2924 (1992)に従い調製した)に0℃で添加した。反応液を、0℃で15分間
攪拌した後、-78℃で冷却し、tert-ブチルリチウム(10.2mmol, ヘキサン中1.7M)
(Aldrich社)を滴下した(直ぐに白色沈殿が生成した)。10分後、トリ-n-ホウ酸
ブチル(2.75mL, 10.2mmol) (Aldrich社)を滴下した。
【０１９０】 反応液を、ゆっくり室温まで温め、その後懸濁液を氷冷した1N HCl水溶液に注
いだ。有機相を分離し、かつ水相をエーテルで洗浄した。一緒にした有機抽出液
を、1N NaOH (3x 25mL)で抽出し、一緒にしたアルカリ抽出液を、1N HClでpH1に
酸性化した。その後生成物をエーテルで抽出し、一緒にしたエーテル相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し、茶褐色固形物を得た。生成物を、沸騰水で
再結晶し、白色結晶412mg(50％)を得た。
【０１９１】 工程B：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-
イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(UU) 5mL DME及び2.5mL水中の6-インドールボロン酸(36mg, 0.22mmol) (前記工程A)、
(Z)-1,3-ジヒドロ-4-イオド-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-イ
ンドール-2-オン(54mg, 0.15mmol)(出発材料3)、及び炭酸ナトリウム(52mg, 0.4
9mmol)の溶液を、アルゴンを溶液で泡立てることにより15分間脱気した。その後
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(10mol％) (Aldrich社)
を添加し、かつ反応液を90℃で2日間加熱した。
【０１９２】 その後反応液を、水100mLに注ぎ、かつ生成物を酢酸エチル(4x50mL)で抽出し
た。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。生じた生
成物(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-2H-インドール-2-オン)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(40
％ EtOAc／ヘキサン)で精製し、オレンジ色粉末33mg(62％)を得た。
【０１９３】 実施例49：(Z)-N-[2,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロ
ール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセト
アミド(VV)
【化７４】
【０１９４】 工程A：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-
イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン
【化７５】 2mL DMF及び2mLトリエチルアミン中の(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メト
キシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン(100mg, 0
.28mmol) (出発材料6)及び6-インドールボロン酸(48mg, 0.30mmol) (実施例48、
工程A)の溶液に溶解した。溶液を、アルゴンで溶液を泡立てることにより30分間
脱気した。
【０１９５】 この時点で、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(20mg, 0
.029) (Aldrich社)を添加し、かつ反応液を、アルゴン下90℃で2日間加熱した。
その後水(20mL)を添加し、かつ沈殿を濾過し、乾燥した。生成物を、5％MeOH／C
HCl3でフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、230〜400メッシュ)により精
製し、赤色粉末として(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-
ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン64mg(57％)を得た
。
【０１９６】 工程B：(Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピ
ロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン
【化７６】
【０１９７】 メタノールを溶媒とする10％水2mL及びTHF 0.5mL中の(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(6-
インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-イン
ドール-2-オン(48mg, 0.12mmol) (前記工程A)の溶液に、亜鉛末(70mg, 1.07mmol
)、引き続き塩化アンモニウム(19mg, 0.36mmol)を添加した。反応液をゆっくり
還流温度で4時間加熱し、この時点で反応混合液をCelite（登録商標）パッドを
通じて濾過し、酢酸エチルで十分にすすいだ。得られる溶液を、水5mLで希釈し
、生成物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液を、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮した。得られた粉末を、EtOAc／ヘキサンで再結晶し、赤色粉
末として、(Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-
ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン25mg(57％)を得た。
【０１９８】 工程C：(Z)-N-[2,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール
-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセトアミ
ド(VV) テトラヒドロフラン2mL中の(Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-
[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(22mg, 0.0
59mmol) (前記工程B)の溶液に、2-チオフェニル塩化アセチル(20mg, 0.12mmol)
(Aldrich社)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.15mL)を添加した。反応液を
、室温で16時間攪拌し、この時点で反応液を水(10mL)で希釈し、かつTHFを減圧
蒸発した。その後生成物をEtOAcで抽出し、かつ一緒にした有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粉末を、EtOAc／ヘキサンで再結晶
し、黄色結晶として生成物(収量19mg, 66％)を得た。
【０１９９】 実施例50：(Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレ ン]-2-オキソ-5-[(2-チエニルアセチル)アミノ]-1H-インドール-4-イル]-安息香 酸メチルエステル(WW)
【化７７】
【０２００】 前記方法Mを用い、(Z)-4-[5-アミノ-2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエステ
ル(310mg, 0.8mmol) (前記実施例46)を、飽和NaHCO3水溶液(1.6mL)及びTHF(15mL
)中の2-チオフェニル塩化アセチル(260mg, 1.6 mmol) (Aldrich社)で、室温で3
時間アセチル化し、(Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-2-オキソ-5-[(2-チエニルアセチル)アミノ]-1H-インドール-4-イル]-
安息香酸メチルエステル(収量370mg, 90％)を得た。
【０２０１】 実施例51：(Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレ ン]-2-オキソ-5-[(2-チエニルアセチル)アミノ]-1H-インドール-4-イル]-安息香 酸(XX)
【化７８】
【０２０２】 前記方法Fを用い、(Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル
) メチレン]-2-オキソ-5-[(2-チエニルアセチル)アミノ]-1H-インドール-4-イル
]-安息香酸メチルエステル(70mg, 0.14mmol) (前記実施例50)を、THF(3mL)及び
水(2mL)中のLiOH＊H2O(20mg, 0.48mmol)で、室温で3日間加水分解し、(Z)-4-[2,
3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-5-[(2-チ
エニルアセチル)アミノ]-1H-インドール-4-イル]-安息香酸(収量20mg, 29％)を
得た。
【０２０３】 実施例52：(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレ
ン]-5-ニトロ-4-フェニル-2H-インドール-2-オン(YY)
【化７９】
【０２０４】 前記方法Sを用い、最初に(Z)-4-ブロモ-1,3-ジヒドロ-3-[(4-メチル-1H-イミ
ダゾール-5-イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン(100mg, 0.29mmol)
(前記出発材料9)を、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(1.53g, 9.5mmol) (
Aldrich社)で処理し、その後2M Na2CO3水溶液(0.29mL, 0.58mmol)、DMF(3mL)及
びDME (3mL)中で触媒としてDPPFPdCl2 (11.7mg) (Aldrich社)を用い、フェニル
ボロン酸(52.4mg, 0.43mmol)(Aldrich社)を、還流温度で1日間カップリングし、
(Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-5-ニトロ-
4-フェニル-2H-インドール-2-オン(収量9mg, 9％)を得た。
【０２０５】 実施例53：(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-
メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オントリフルオロ 酢酸塩(ZZ)
【化８０】
【０２０６】 前記方法Sを用い、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(48mg, 0.35mmol) (前記Gil
manら)を、溶媒としての2M Na2CO3水溶液(0.14mL, 0.28mmol)、DMF(3mL)及びDME
(3mL)中で触媒としてDPPFPdCl2 (11mg)(Aldrich社)を用い、(Z)-1,3-ジヒドロ-
5-フルオロ-4-インド-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-イ
ンドール-2-オン(50mg, 0.135mmol)(前記出発材料11)と還流温度で3日間カップ
リングし、逆相クロマトグラフィー後、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-ヒ
ドロキシフェニル)-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-イン
ドール-2-オントリフルオロ酢酸塩(収量10mg, 22％)を得た。
【０２０７】 実施例54：(Z)-4-[2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール- 5-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエステルト リフルオロ酢酸塩(AAA)
【化８１】
【０２０８】 前記方法Sを用い、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(36.6mg, 0.203mmo
l)(前記実施例45工程A)を、2M Na2CO3水溶液(0.14mL, 0.28mmol)、DMF(3mL)及び
DME (3mL)中で触媒としてDPPFPdCl2(11mg)(Aldrich社)を用い、(Z)-1,3-ジヒド
ロ-5-フルオロ-4-イオド-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-
インドール-2-オン(50mg, 0.135mmol)(前記出発材料11)と還流温度で1日間カッ
プリングし、(Z)-4-[2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-
5-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエステルト
リフルオロ酢酸塩(収量23mg, 45％)を得た。
【０２０９】 実施例55：(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-3[(4-メチ ル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オントリフルオロ酢酸 塩(BBB)
【化８２】
【０２１０】 DMF：1,2-ジメトキシエタンの1:4混合液(5mL)中の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオ
ロ-4-イオド-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オン(50mg, 0.135mmol) (出発材料11)、2M Na2CO3水溶液(0.14mL)、(Ph3P)2Pd
Cl2(11mg, 0.0135mmol)及び4-メトキシフェニルボロン酸(51.5mg, 0.339mmol) (
Aldrich社)の溶液を、104℃で2日間加熱した。反応混合液を濃縮し、粗物質を逆
相HPLCで精製し、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-3-[(4
-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オントリフルオ
ロ酢酸塩(収量18mg, 29％)を得た。
【０２１１】 実施例56：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-フルオロ-3-[(4 -メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(CCC)
【化８３】
【０２１２】 DMF：1,2-ジメトキシエタンの1:4混合液(5mL)中の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオ
ロ-4-イオド-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オン(50mg, 0.135mmol) (出発材料11)、2M Na2CO3水溶液(0.14mL)、(Ph3P)2Pd
Cl2 (11mg, 0.0135mmol)及び3,4-ジメトキシフェニルボロン酸(61.7mg, 0.339mm
ol) (Lancaster社)の溶媒を、104℃で2日間加熱した。反応混合液を濃縮し、粗
物質をC18逆相クロマトグラフィーで精製し、(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(3,4-ジメト
キシフェニル)-5-フルオロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2
H-インドール-2-オン(収量19mg, 37％)を得た。
【０２１３】 実施例57：(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2,4-ジメトキシフェニル)-5-フルオロ-3-[(4 -メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(DDD)
【化８４】
【０２１４】 DMF：1,2-ジメトキシエタンの1:4混合液(5mL)中の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオ
ロ-4-イオド-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オン(50mg, 0.135mmol) (出発材料11)、2M Na2CO3水溶液(0.14mL)、(Ph3P)2Pd
Cl2 (11mg, 0.0135mmol)及び2,4-ジメトキシフェニルボロン酸(61.7mg, 0.339mm
ol) (Lancaster社)の溶液を、104℃で2日間加熱した。反応混合液を濃縮し、粗
物質をC18逆相クロマトグラフィーで精製し、(Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2,4-ジメト
キシフェニル)-5-フルオロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2
H-インドール-2-オン(収量15mg, 29％)を得た。
【０２１５】 実施例58：(Z)-4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-5-フルオ
ロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オント
リフルオロ酢酸塩(EEE)
【化８５】
【０２１６】 DMF：1,2-ジメトキシエタンの1:4混合液(5mL)中の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオ
ロ-4-イオド-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オン(50mg, 0.135mmol) (出発材料11)、2M Na2CO3水溶液(0.14mL)、(Ph3P)2Pd
Cl2 (11mg, 0.0135mmol)及び3,4-メチレンジオキシベンゼンボロン酸(56.3mg, 0
.339mmol) (Lancaster社)を、104℃で2日間加熱した。反応混合液を濃縮し、粗
物質を逆相HPLCで精製し、(Z)-4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1 3-ジヒド
ロ-5-フルオロ-3[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール
-2-オントリフルオロ酢酸塩(収量23mg, 36％)を得た。
【０２１７】 実施例59：(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-3-[(4-メチ
ル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(FFF)
【化８６】
【０２１８】 DMF：1,2-ジメトキシエタン(5mL)の1:4混合液中の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオ
ロ-4-イオド-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オン(50mg, 0.135mmol) (出発材料11)、2M Na2CO3水溶液(0.14mL)、(Ph3P)2Pd
Cl2 (11mg, 0.0135mmol)及び3-アミノベンゼンボロン酸(52.5mg, 0.339mmol) (L
ancaster社)の溶液を、104℃で4日間加熱した。反応混合液を濃縮し、粗物質をC
18逆相クロマトグラフィーで精製し、(Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-
5-フルオロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2
-オン(収量18mg, 40％)を得た。
【０２１９】 実施例60：(Z)-4-(3-アミノ-4-メチル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-3 -[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(GGG)
【化８７】
【０２２０】 3-アミノ-4-メチルフェニルボロン酸を、4-メチル-3-ニトロフェニル-ボロン
酸(TCI)により調製した。 DMF：1,2-ジメトキシエタンの1:4混合液(5mL)中の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオ
ロ-4-イオド-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オン(50mg, 0.135mmol) (出発材料11)、2M Na2CO3水溶液(0.14mL)、(Ph3P)2Pd
Cl2 (11mg, 0.0135mmol)及び3-アミノ-4-メチルフェニルボロン酸(51.2mg, 0.33
9mmol)を、104℃で4日間加熱した。反応混合液を濃縮し、粗物質をC18逆相クロ
マトグラフィーで精製し、(Z)-4-(3-アミノ-4-メチル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-
5-フルオロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2
-オン(収量19mg, 40％)を得た。
【０２２１】 実施例61：(Z)-1,3.ジヒドロ-5-フルオロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-
メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(HHH)
【化８８】
【０２２２】 3-tert-ブチル-ジメチル-シリルオキシ-フェニルボロン酸を、4-tert-ブチル-
ジメチル-シリルオキシ-フェニルボロン酸の調製法：S. Yonezawaら、「テルプ
レニンの合成の全体：新規免疫抑制的p-テルフェノイド誘導体」、J. Org. Chem
.、63:5831-5837(1998)の方法に従い調製した。 DMF：1,2-ジメトキシエタンの1:4混合液(5mL)中の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオ
ロ-4-イオド-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-
2-オン(50mg, 0.135mmol) (出発材料11)、2M Na2CO3水溶液(0.14mL)、(Ph3P)2Pd
Cl2 (11mg, 0.0135mmol)及び3-tert-ブチル-ジメチル-シリルオキシ-フェニルボ
ロン酸(0.14mg, 0.54mmol)の溶液を、104℃で3日間加熱した。反応混合液を濃縮
し、粗物質をメタノールで洗浄し、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(3-ヒドロ
キシフェニル)-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドー
ル-2-オン(収量10mg, 22％)を得た。
【０２２３】 実施例62：(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(1H- ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(III)
【化８９】
【０２２４】 4-ヒドロキシフェニルボロン酸を、H. Gilmanら、「ヒドロキシベンゼンボロ
ン酸および無水物」J. Am. Chem. Soc.、79: 3077-3081(1957)の方法に従い調製
した。 1,2-ジメトキシエタン(10mL)中の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-イオド-3-[
(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(100mg, 0.28mmol) (出
発材料12)、2M Na2CO3水溶液(0.28mL)、(Ph3P)2PdCl2 (22.9mg, 0.028mmol)及び
4-ヒドロキシフェニルボロン酸(77.2mg, 0.56mmol)の溶液を、104℃で2日間加熱
した。反応混合液を濾過し濃縮した。粗物質を、逆相HPLCで精製し、(Z)-1,3-ジ
ヒドロ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレ
ン]-2H-インドール-2-オン(収量55mg, 61％)を得た。
【０２２５】 実施例63：(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-
メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(JJJ)
【化９０】
【０２２６】 1,2-ジメトキシエタン(10mL)中の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-イオド-3-[
(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(100mg, 0.2
6mmol) (出発材料13)、2M Na2CO3水溶液(0.26mL)、(Ph3P)2PdCl2 (21.2mg, 0.02
6mmol)及び4-ヒドロキシフェニルボロン酸(53.9mg, 0.39mmol)の溶液を、104℃
で4日間加熱した。反応混合液を濾過し濃縮した。粗物質を、逆相HPLCで精製し
、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H
-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(収量41mg, 45％)を得た。
【０２２７】 実施例64：2-[3-[5-フルオロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン] -2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル]-フェニルアミノ]-アセトアミ
ド(KKK)
【０２２８】
【化９１】
【０２２９】 3-(カルバモイルメチル-アミノ)-フェニルボロン酸を、A. H. Solowayら、「
アミノボロン酸のアシル化およびアルキル化」、J. Org. Chem.、25:1683-1686(
1960)の方法に従い調製した。 1,2-ジメトキシエタン(5mL)中の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-イオド-3-[(
3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(50mg, 0.13m
mol)、2M Na2CO3水溶液(0.13mL)(出発材料13)、(Ph3P)2PdCl2 (22mg, 0.027mmol
)及び3-(カルバモイルメチル-アミノ)-フェニルボロン酸(55mg, 0.26mmol)の溶
液を、103℃で3日間加熱した。反応混合液を濾過し濃縮した。粗物質を、C18逆
相クロマトグラフィーで精製し、2-[3-[5-フルオロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロー
ル-2-イル)メチレン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル]-フェニル
アミノ]-アセトアミド(収量15mg, 28％)を行った。
【０２３０】 実施例65：(Z)-1,3-ジヒドロ-5.フルオロ-4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシ -フェニル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-
オン(LLL)
【化９２】
【０２３１】 4-tert-ブチル-ジメチル-シリルオキシメチル-3-メトキシフェニルボロン酸を
、前記S. Yonezawaらの方法に従い調製した。 1,2-ジメトキシエタン(5mL) 中の(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-イオド-3-[
(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン(50mg, 0.13
mmol)(出発材料13)、2M Na2CO3水溶液(0.13mL)、(Ph3P)2PdCl2 (11mg, 0.013mmo
l)及び4-tert-ブチル-ジメチル-シリルオキシメチル-3-メトキシフェニルボロン
酸(77mg, 0.26mmol)の溶液を、104℃で1.5日間加熱した。反応混合液を濾過し濃
縮した。粗物質を、EtOAc／ヘキサン(3:7)で溶離するシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、シリル化した生成物(50mg)を得、これをテトラブチルフッ化
アンモニウムによる処理により脱保護し、(Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-
ヒドロキシメチル-3-メトキシ-フェニル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)
メチレン]-2H-インドール-2-オン(収量30mg, 76％)を得た。
【０２３２】 実施例66：SAPK阻害活性 本発明の化合物のSAPK阻害活性は、以下のように説明される。これらの作用は
、本発明の化合物が、例えばリューマチ様関節炎のような炎症疾患の治療におい
て有用であることを示している。
【０２３３】 SAPKフラッシュプレートアッセイ ヒトJNKは、ラットSAPKと高度に相同であった。被験化合物の阻害活性を測定す
るために、化合物をラットSAPKアッセイにおいて試験した。 SAPKアッセイに関して、精製したGST-c-Jun(JNKの天然の基質であるc-Junを含
むキメラタンパク質)で、96ウェルフラッシュプレート(New England Nuclear社
、ボストン、MA)を被覆した。精製したラットSARK(アイソフォームb、Kyriakis
らの前記論文)を、25mM HEPES、pH7.5、150mM NaCl、20mM MgCl2、2mM DTT、0.0
01％Tween 20を含有し、1mM ATPを新たに添加したアッセイバッファー中で、MEK
K-1及びMKK4を含有する調製物と共に37℃で30分間予備インキュベーションした
。
【０２３４】 予備インキュベーション工程において、MEKK-1は、MKK-4をリン酸化しかつ活
性化し、これは次にSAPKをリン酸化しかつ活性化する。その後活性化されたSAPK
を、33P-ATP(0.32mCi／反応)及び被験化合物と共にc-Jun被覆したフラッシュプ
レートに添加した。これらのプレートを、37℃で30分間インキュベーションし、
その後PBS、0.01％Tween 20で洗浄し、及びTopcountシンチレーションカウンタ
ー(Packard Instrument社、ダウナースグローブ、IL)において計数した。化合物
の希釈液は、各アッセイにつき二つ組で試験した。c-Junリン酸化の阻害の割合(
SAPK活性の阻害の測定値)は下記式で決定した：
【０２３５】
【数１】
【０２３６】 ここで、「被験化合物」は、試験する二つ組の1分当たりの平均カウント数を
意味し、「非特異性」はSAPKが添加されない場合の1分当たりの平均カウント数
を意味し、かつ「合計」は化合物が添加されない場合の1分当たりの平均カウン
ト数を意味する。 様々な被験化合物のSAPKアッセイの結果は、下記表1にまとめた。
【０２３７】
【表１】
【０２３８】 U937細胞ベースのアッセイ ヒト単球／マクロファージ細胞株U937細胞を、ATTCから入手し、かつ推奨培地
において増殖した。これらの細胞は、リポ多糖類(LPS)で刺激された場合、JNK経
路に関連した別の炎症メディエータであるTNF(前掲のSwantekらの論文)及びIL-6
を放出する。このアッセイにおいて、被験化合物のTNF発現をブロックする能力
が評価される。
【０２３９】 U937細胞は、フォルボールミリステートアセテート(PMA) (Sigma社、セントル
イス、MO)で刺激された場合に接着性となる浮遊細胞である。PMA刺激後、細胞を
細胞培養培地内で洗浄し、かつ96ウェルプレートで1X105細胞／ウェルで播種し
た。翌日被験化合物及びデキサメタゾン対照(Sigma社、セントルイス、MO) を、
細胞に添加し、1時間予備インキュベーションした。その後、細胞をLPS(Sigma社
、セントルイス、MO)で刺激した。更に24時間インキュベーションした後、上清
を取り除き、ELISA によりTNF-α及びIL-6をアッセイした。IL-6 ELISAは、先に
MG63アッセイについて説明されたように行った。TNF ELISAは、Genzyme社(ケン
ブリッジ、MA)から供給されたキットを用いて行った。
【０２４０】 ELISAにおいて、96ウェルプレートを、TNF-α又はIL-6に対する抗体で被覆し
た。上清を、被覆したプレートに添加し、かつ上清中の抗原(TNF-α又はIL-6)は
、プレートを被覆した抗体に結合した。その後プレートを、0.05％Tween 20(Sig
ma社、セントルイス、MO)を含有するPBSで洗浄し、かつビオチン化した二次抗体
を添加した。この二次抗体は、既に結合した抗原と結合し、「サンドイッチ効果
」を生じる。プレートを前述のように洗浄し、かつ西洋ワサビペルオキシダーゼ
(HRP)-ストレプトアビジン複合体(Sigma社、セントルイス、MO)をプレートに添
加した。
【０２４１】 ビオチン-抗体複合体は、HRP-ストレプトアビジンに結合した。これらのプレ
ートを洗浄し、かつTMB基質(Kirkegaard and Perry Labs社、ゲーサーズバーグ
、MD)をウェルに添加した。この基質は、HRP-ストレプトアビジンの存在におい
て色を変化した。色の強度(450nmで測定)は、LPS及び被験化合物に晒されたU937
細胞により生成されたTNF-α又はIL-6の量に比例した。光学密度値は、アッセイ
に含まれた検量線を基に濃度(pg/ml又はUnits/ml)に変換した。各被験化合物に
対するIC50値を、化合物濃度の対数、対、分泌されたTNF-α又はIL-6量のプロッ
トの線形回帰分析から決定した。(TNF-α抗体及びIL-6抗体は、Genzyme社、ケン
ブリッジ、MA又はPharmingen社、サンディエゴ、CAのいずれかから入手した。)
。 様々な被験化合物に対するアッセイの結果を下記表IIにまとめた。
【表２】
【０２４２】 実施例67：錠剤製剤
【表３】
【０２４３】 製造法： 1.種目1、2及び3を、適当な混合機の中で15分間混合する。 2.工程1の粉末混合物を、20％ポビドンK30溶液(種目4)と共に顆粒化する。 3.工程2の顆粒を50℃で乾燥する。 4.工程3からの顆粒を、適当な粉砕機を通過させる。 5. 工程4の粉砕した顆粒に種目5を添加し、かつ3分間混合する。 6.工程5からの顆粒を適当な打錠機で圧縮する。
【０２４４】 実施例68：カプセル製剤
【表４】
【０２４５】製造法 ： 1.種目1、2及び3を、適当な混合機の中で15分間混合する。 2.種目4及び5を添加し、かつ3分間混合する。 3.適当なカプセルに充填する。
【０２４６】 実施例69：注射液／乳剤調製
【表５】
【０２４７】製造法 ： 1.種目1を種目2に溶解する。 2.種目3、4及び5を種目6に添加し、かつ分散するまで混合し、その後ホモジナイ
ズする。 3.工程1の溶液を工程2の混合物に添加し、分散が透明になるまでホモジナイズす
る。 4.0.2umフィルタを通じて滅菌濾過し、かつバイアルに充填する。
【０２４８】 実施例70：注射液／乳剤調製
【表６】
【０２４９】製造法 ： 1.種目1を種目2に溶解する。 2.種目3、4及び5を種目6に添加し、かつ分散するまで混合し、その後ホモジナ
イズする。 3.工程1の溶液を工程2の混合物に添加し、分散が透明になるまでホモジナイズ
する。 4.0.2umフィルタを通じて滅菌濾過し、かつバイアルに充填する。 本発明は、具体的かつ好ましい実施態様について説明されているが、当業者は
、本発明の通常の実験及び実践を通じて変種及び変更を行うことができることを
理解するであろう。従って、本発明は、前述の説明に限定されないが、添付され
た「特許請求の範囲」及びその同等物により定義されることが意図されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/14 Ｃ０７Ｄ 403/14 405/14 405/14 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ルク，キン−チュン アメリカ合衆国，ニュージャージー 07006−4622，ノース カールドウェル， エバーグリーン ドライブ 66 (72)発明者 マハニー，ペイジ イー． アメリカ合衆国，ニュージャージー 07076，スコッチ プレインズ，カントリ ー クラブ レーン 243 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 BB07 CC06 CC25 CC29 CC81 CC92 DD04 DD06 EE01 4C076 CC04 CC21 DD65 DD67 EE16 EE30 4C086 AA02 AA03 BC13 BC38 BC42 MA02 MA05 NA14 ZB11 ZB15 ZC20

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式： 【化１】 ｛式中、Aは、アリール又はヘテロアリールであり、その各々は任意に1個又は複
    数の-OR4、COR4、-COOR4、-CONR6R7、-NR6R7、-CN、-NO2、-SO2R4、-SO2NR6R7、
    ハロゲン、ペルフルオロアルキル、低級アルキル、（(a)、ハロゲン、シクロア
    ルキル、及び／又は複素環で置換された）低級アルキル；シクロアルキル、又は
    （(a)、ハロゲン、低級アルキル、及び／又は複素環で置換された）シクロアル
    キル；複素環、又は（(a)、ハロゲン、低級アルキル、及び／又はシクロアルキ
    ルで置換された）複素環であり； ここで、(a)は、-OR4、-NR6R7、-COR4、-COOR4、-OCOR4、-CONR6R7、-CN、-NO 2 、-SO2R4又は-SO2R6R7であり； R2は、水素、-OR4、-COOR4、-CONR6R7、-NR6R7、ハロゲン、-NO2、-CN、-SO2N
    R6R7、-SO2R4、ペルフルオロアルキル、低級アルキル、又は（-OR8、-NR6R7、-C
    OR4、-COOR4、及び／又は-CONR6R7で置換された）低級アルキルであり； R3は、水素、-OR4、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、ハロゲン、-CN、-NR6R7、ペル
    フルオロアルキル、低級アルキル、又は（-OR8及び／又は-NR6R7で置換された）
    低級アルキルであり； R4は、水素、低級アルキル、又は（(b)、シクロアルキル及び／又は複素環で
    置換された）低級アルキル；シクロアルキル、又は（(b)、低級アルキル及び／
    又は複素環で置換された）シクロアルキル；複素環、又は（(b)、低級アルキル
    及び／又はシクロアルキルで置換された）複素環であり； ここで(b)は、-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR6R7、-CN、-NO2、-SO2R8
    又は-SO2R8R9であり； R5は、水素、-COR8、-CONR8R9、低級アルキル、又は（-OR9、-NR9R10、-N(COR 9 )R10、-COR9、-CONR9R10、及び／又は-COOR9で置換された）低級アルキルであ
    り； R6及びR7は、各々独立して、水素、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、-SO2N
    R6R7、低級アルキル、又は〔シクロアルキル（又は(c)、低級アルキル及び／又
    は複素環で置換されたシクロアルキル)で置換された〕低級アルキル、複素環、
    又は（(c)、低級アルキル及び／又はシクロアルキルで置換された）複素環、ア
    リール、又は（(c)、低級アルキル、シクロアルキル及び／又は複素環で置換さ
    れた）アリール)、又はヘテロアリール、又は（(c)、低級アルキル、シクロアル
    キル及び／又は複素環で置換された）ヘテロアリールであり；あるいは R6及びR7は、各々独立して、シクロアルキル、又は（(c)、低級アルキル及び
    ／又は複素環で置換された）シクロアルキル；複素環又は（(c)、低級アルキル
    及び／又はシクロアルキルで置換された）複素環、アリール又は（(c)、低級ア
    ルキル、シクロアルキル及び／又は複素環で置換された）アリール、あるいはヘ
    テロアリール又は（(c)、低級アルキル、シクロアルキル及び／又は複素環で置
    換された）ヘテロアリールであり； ここで(c)は、-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-CN、-NO2、-SO2R8、-SO2NR8 R9、-NR8R9であり；あるいは、 -NR6R7は、3〜7個の原子を有する環を形成し、該環は、任意に1個又は複数の
    追加のヘテロ原子を含むことができ、かつ任意に1個又は複数の低級アルキル、-
    OR5、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、及び-NR5R9で置換されていてもよく； R8は、水素、低級アルキル又は（シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロ
    アリール、-OR9、-NR9R10及び／又は-N(COR9)R10で置換された）低級アルキル、
    アリール又は（(d)、低級アルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン及び／
    又は-SO2Fで置換された）アリール、ヘテロアリール又は（(d)、低級アルキル、
    シクロアルキル、複素環、ハロゲン及び／又は-SO2Fで置換された）ヘテロアリ
    ール、シクロアルキル又は（(d)、低級アルキル、複素環及び／又はアリールで
    置換された）シクロアルキル、又は複素環又は（(d)、低級アルキル、シクロア
    ルキル及び／又はアリールで置換された）複素環であり； ここで、(d)は、-OR9、-COOR9、-COR9、-CONR10R9、-NR10R9、-CN、-NO2、-SO 2 R9、又は-SO2NR10R9であり； R9及びR10は、各々独立して、水素、低級アルキル又はアリールであり；そし
    て Xは、=N- 又は=CH-である｝ により表わされる化合物、及び医薬として許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 R8が、水素、任意にシクロアルキル、複素環、アリール、ヘ
    テロアリール、-OR9、-NR9R10及び／又は-N(COR9)R10で置換されていてもよい低
    級アルキル； 任意に(d)、低級アルキル、シクロアルキル及び／又は複素環からなる群より
    置換されていてもよいアリール； 任意に(d)、低級アルキル、シクロアルキル及び／又は複素環で置換されてい
    てもよいヘテロアリール； 任意に(d)、低級アルキル、複素環及び／又はアリールで置換されていてもよ
    いシクロアルキル； 任意に(d)、低級アルキル、シクロアルキル及び／又はアリールで置換されて
    いてもよい複素環であり； ここで(d)は、-OR9、-COOR9、-COR9、-CONR10R9、-NR10R9、-CN、-NO2、-SO2R 9 、又は-SO2NR10R9であり； R9及びR10は、各々独立して、水素又は低級アルキルであり；そして R2、R3、A及びXは、請求項1記載のものである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Aが、アリール又はヘテロアリールであり、その各々は任意
    に-NR6R7、-OR4、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-SO2R4、-SO2NR6R7、低級アルキル
    、及び／又は（-OR5、-NR6R7、-COR4、-COOR4、及び／又は-CONR6R7で置換され
    た）低級アルキルにより置換されていてもよい、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 下記式： 【化２】 〔式中、R1、R1'及びR1"は、各々独立して、水素、-OR4、COR4、-COOR4、-CON
    R6R7、-NR6R7、-CN、-NO2、-SO2R4、-SO2NR6R7、ハロゲン、ペルフルオロアルキ
    ル、低級アルキル又は（(a)、ハロゲン、シクロアルキル、及び／又は複素環で
    置換された）低級アルキル、シクロアルキル又は（(a)、ハロゲン、低級アルキ
    ル、及び／又は複素環で置換された）シクロアルキル、複素環又は（(a)、ハロ
    ゲン、低級アルキル及び／又はシクロアルキルで置換された）複素環であり； ここで、(a)は、-OR4、-NR6R7、-COR4、-COOR4、-OCOR4、-CONR6R7、-CN、-NO 2 、-SO2R4又は-SO2R6R7であり；そして R2、R3、R6、R7及びXは、式Iについて請求項１において定義されたものである
    〕 を有する、請求項１記載の化合物及び、その医薬として許容できる塩。
  5. 【請求項５】 R2が、水素、-OR4、-NO2、-NR6R7、ペルフルオロアルキル、
    ハロゲン、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、低級アルキル、及び／又は（-OR8及び／
    又は-NR6R7で置換された）低級アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 R3が、水素、-OR4、-NR6R7、低級アルキル、及び／又は（-O
    R8及び-NR6R7からなる群より置換された）低級アルキルである、請求項１〜5の
    いずれか１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R4が、-H、並びに（-OR5、-COOR8、-COR8、-NR6R7及び-CONR 8 R9からなる群で任意に置換されていてもよい）低級アルキルからなる群より選
    択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 R5が、-COR8、-CONR8R9、及び低級アルキルからなる群より
    選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 R6及びR7は、各々独立して、-H、-COR8、-COOR8、-CONR8R9
    、-SO2R8、アリール、ヘテロアリール、並びに（OR5及び-NR8R9からなる群より
    任意に置換されていてもよい）低級アルキルからなる群より選択される、請求項
    １〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 R8は、-H、アリール、ヘテロアリール、並びに（アリール
    、ヘテロアリール、-OR9、-NR9R10、及び-N(COR9)R10からなる群より任意に置換
    されていてもよい）低級アルキルからなる群より選択される、請求項１〜９のい
    ずれか１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Xが＝CH-である、請求項１〜10のいずれか1項記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 Aがヘテロアリールである、請求項１又は２記載の化合物
    。
  13. 【請求項１３】 Aがインドール又は置換されたインドールである、請求項1
    2記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-3-[(1H-ピロール-2-イル)
    メチレン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
    -2H-インドール-2-オン； (Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
    -2H-インドール-2-オン塩酸塩； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-メトキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレ
    ン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
    -2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-3[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4-(3-トリフルオロメチ
    ルフェニル)-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-メチルフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
    -2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2-メチルフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
    -2H-インドール-2-オン； (Z)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
    レン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-4-(4-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
    -2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレ
    ン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(1-ナフタレニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2
    H-インドール-2-オン； (Z)-4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]
    -2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチ
    レン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イ
    ル)メチレン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン
    ]-2H-インドール-2-オン；又は (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2
    -イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン； である請求項５に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 (Z)-4-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル
    )メチレン]-1H-インドール-4-イル]-安息香酸； (Z)-3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イン
    ドール-4-イル]-安息香酸； (Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキ
    ソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸； (Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニト
    ロ-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエステル； (Z)-4-[5-アミノ-2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレ
    ン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエステル； (Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキ
    ソ-5-[(2-チエニルアセチル)アミノ]-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエ
    ステル； (Z)-4-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキ
    ソ-5-[(2-チエニルアセチル)アミノ]-1H-インドール-4-イル]-安息香酸； (Z)-4-[2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-3[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチ
    レン]-2-オキソ-1H-インドール-4-イル]-安息香酸メチルエステルトリフルオロ
    酢酸塩； である請求項５に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-
    イル)メチレン]-1H-インドール-4-イル]-フェニル-4-ヒドロキシベンズアミド； (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
    ンドール-4-イル]-フェニル]-3-ブロモベンズアミド； (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
    ンドール-4-イル]-フェニル-3-シアノベンズアミド； (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
    ンドール-4-イル]-フェニル]-3-ニトロベンズアミド； (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
    ンドール-4-イル]-フェニル]-4-フルオロベンズアミド； (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
    ンドール-4-イル]-フェニル]-4-ニトロベンズアミド； (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
    ンドール-4-イル]-フェニル]-4-メトキシベンズアミド； (Z)-4-アミノ-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレ
    ン]-1H-インドール-4-イル]フェニル]シクロヘキサンカルボキシアミド； (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1H-イ
    ンドール-4-イル]-フェニル-4-(フルオロスルホニル)ベンズアミド；又は (Z)-N-[2-[[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-1
    H-インドール-4-イル]フェニル]アミノ]-2-オキソエチル]-4-(フルオロスルホニ
    ル)ベンズアミド； である請求項５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(1H-ピロール-2-イル)メチレン]-4
    -(2-チオフェニル)-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2,4-ジメトキシ-6-ピリミジニル)-3-[(3-メトキシ-1H-
    ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
    チレン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
    チレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン； (Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-
    2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-N-[2,3-ジヒドロ-4-(5-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル
    )メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアトアタミド； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-インドリル)-3[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
    チレン-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
    チレン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メ
    チレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン； (Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-
    2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン；又は (Z)-N-[2,3-ジヒドロ-4-(6-インドリル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル
    )メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセトアミド； である請求項１２に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-
    イル)メチレン]-1H-インドール-4-イル]フェニル]メタンスルホンアミド； (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-((1H-ピロール-2-イル)メチレン)-1H-イ
    ンドール-4-イル]フェニル]-2-チオフェンスルホンアミド]；又は (Z)-N-[3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-[(1H-ピロール-2-イル)-メチレン]-1H-
    インドール-4-イル]フェニル]-4-(フェニルスルホニル)-2-チオフェンスルホン
    アミド； である請求項５に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メ
    トキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-5-ニトロ-
    4-フェニル-2H-インドール-2-オン； (Z)-N-[2,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキ
    ソ-4-フェニル-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセトアミド； (Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H-
    ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-N-[2,3-ジヒドロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H-ピロー
    ル-2-イル)メチレン]-2-オキソ-1H-インドール-5-イル]-2-チオフェンアセトア
    ミド； (Z)-5-アミノ-1,3-ジヒドロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-
    4-フェニル-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-5-ニト
    ロ-4-フェニル-2H-インドール-2-オン；又は (Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシフェニル-3-[(4-メチル-1H-イ
    ミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オントリフルオロ酢酸塩； である請求項５に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 (Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-メトキシフェニル)-
    3-[(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オントリフ
    ルオロ酢酸塩； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-フルオロ-3-[(4-メチル-1H
    -イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-4-(2,4-ジメトキシフェニル)-5-フルオロ-3-[(4-メチル-1H
    -イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-3-[(4-メ
    チル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オントリフルオロ酢
    酸塩； (Z)-4-(3-アミノフェニル)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-3-[(4-メチル-1H-イミ
    ダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-4-(3-アミノ-4-メチル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-3-[(4-メチ
    ル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[(4-メチル-1H-
    イミダゾール-5-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(1H-ピロール-2
    -イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン； (Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-[(3-メトキシ-1H
    -ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン； 2-[3-[5-フルオロ-3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2-オキソ-
    2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル]-フェニルアミノ]-アセトアミド；又は (Z)-1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシ-フェニル)
    -3-[(3-メトキシ-1H-ピロール-2-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン； である請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 (Z)-1,3-ジヒドロ-4-イオド-3-[(1H-ピロール-2-イル)メ
    チレン]-2H-インドール-2-オン。
  22. 【請求項２２】 請求項１記載の活性成分及び医薬として許容できる担体又
    は賦形剤を含有する、医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 医薬品として使用するための、請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 神経変性疾患、特にリューマチ様関節炎を治療するための
    、請求項１の化合物を含有する医薬品の調製における、請求項１記載の化合物の
    使用。
  25. 【請求項２５】 先に説明されたような、特に実施例に言及されたような、
    新規化合物、組成物及び使用。
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