NO163132B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelse og mellomproduktfor fremstilling derav. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelse og mellomproduktfor fremstilling derav. Download PDF

Info

Publication number
NO163132B
NO163132B NO851774A NO851774A NO163132B NO 163132 B NO163132 B NO 163132B NO 851774 A NO851774 A NO 851774A NO 851774 A NO851774 A NO 851774A NO 163132 B NO163132 B NO 163132B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
oxindole
hydrogen
alkyl
formula
Prior art date
Application number
NO851774A
Other languages
English (en)
Other versions
NO851774L (no
NO163132C (no
Inventor
Saul Bernard Kadin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO851774L publication Critical patent/NO851774L/no
Publication of NO163132B publication Critical patent/NO163132B/no
Publication of NO163132C publication Critical patent/NO163132C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye kjemiske forbindelser. Forbindelsene er derivater av 2-oksindol-1-karboksamid, som er substituert i 3-stillingen med en acylgruppe og i karboksamidnitrogenet med en alkyl-,
cykloalkyl-, benzyl-, fenyl- eller substituert fenyi-gruppe.
De nye forbindelsene er inhibitorer både av cyklooksygenase
(CO) og lipoksygenase (LO) enzymer.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har
analgetisk virkning i pattedyr, spesielt mennesket, og kan derfor i akutte tilfeller gis for å lette eller eliminere smerte, f. eks. smerte hos pasienter etter kirurgiske inngrep eller traumer.
I tillegg til deres anvendelighet for å lindre akutte
smerter, kan forbindelsene fremstillet i henhold til opp-
finnelsen gis til pattedyr, spesielt mennesket, for å lette symptomer ved kroniske sykdommer, så som betennelser og smerter forbundet med revmatisk artritt og ostoartritt.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for frem-
stilling av nye 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelser med formelen
og de farmasøytisk akseptable salter derav;
hvor X er hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, nitro,
alkanoyl med 2-4 karbonatomer eller benzoyl; og Y er hydrogen, fluor, klor eller brom;
R<1> er trifluormetyl, alkyl med 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, cykloalkenyl med 4-7 karbonatomer, fenyl, substituert fenyl, fenylalkyl med 1-3 karbonatomer i alkyl-
kjeden, (substituert fenyl)alkyl med 1-3 karbonatomer i alkyl-
kjeden, (fenoksy)alkyl med 1-3 karbonatomer i alkylkjeden,
(substituert fenoksy)alkyl med 1-3 karbonatomer i alkylkjeden, bicyklo[2.2.1]heptan-2-yl eller -(CH2)n-Q-R°;
hvor substituenten på det omtalte substituerte fenyl,
(substituerte fenyl)alkyl og (substituerte fenoksy)alkyl er fluor, klor, brom, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller trifluormetyl; n er null, 1 eller 2;
Q er et divalent radikal avledet fra forbindelse valgt fra furan, tiofen, tetrahydrofuran og pyridin; og R° er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer; og R<2> er alkyl med 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, benzyl eller en gruppe med formelen
hvor hver av R<3> og R<4> er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller trifluormetyl.
Forbindelsene med formel I er virksomme som analgetiske midler og som midler for behandling av inflammatoriske sykdommer, så som artritt.
En foretrukket gruppe av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, består av forbindelser med formel I, hvor hver av X og Y er valgt fra hydrogen, 5-fluor, 6-fluor, 5-klor, 6-klor, 5-trifluormetyl og 6-trifluormetyl, og R og R 2er som tidligere angitt. Innen denne foretrukne gruppe er spesielt foretrukne forbindelser slike hvor R<1> er valgt fra benzyl, 2-furyl, 2-tienyl, (2-furyl)metyl og (2-tienyl)metyl.
Spesielt foretrukne individuelle forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er:
N-t-butyl-5-klor-3-(2-furoyl)-2-oksindol-1-karboksamid
(I: X er 5-klor; Y er hydrogen; R er 2-furyl; R <2>er t-butyl);
N-t-butyl-5-fluor-3-(2-furoyl)-2-oksindol-1-karboksamid
(I: X er 5-fluor; Y er hydrogen; R <1> er 2-furyl; R <2>er t-butyl);
N-t-butyl-6-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid
1 2
(I: X er 6-klor; Y er hydrogen; R er 2-tienyl; R er t-butyl);
N- (4-metoksyfenyl) -3- (2-.tenoyl) -2-oksindol-1-karboksamid (I: X er hydrogen; Y er hydrogen; R 1 er 2-tienyl; R 2 er 4-metoksyfenyl); og
N-(2,4-difluorfenyl)-3 -(2-furoyl)-2-oksindol-1-karboks-
1 2
amid (I: X er hydrogen; Y er hydrogen; R er 2-furyl; R er 2,4-difluorfenyl).
Nyttige mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formel I er forbindelser med formelen hvor X, Y og R 2 er som tidligere angitt. En fordelaktig undergruppe av forbindelser med formel V, består av forbindelser hvor hver av X og Y er valgt fra hydrogen, 5-fluor, 6-fluor, 5-klor, 6-klor, 5-trifluormetyl og 6-trifluormetyl, forutsatt at ikke både X og Y er hydrogen. Forbindelsene med formel V i sistnevnte undergruppe er nye, og disse utgjør en del av foreliggende oppfinnelse.
Denne oppfinnelse angår fremstillingen av forbindelser med formel I og ved navngiving omtales disse som 2-oksindol, som er forbindelsen med formel II:
De analgetiske og antiinflammatoriske midlene med formel I har en karboksamid-substituent, -C(=0)-NH-R 2, i 1-stillingen og en acyl-substituent, -C(=0)-R , i 2-oksindolets 3-stilling og benzenringen kan dessuten være substituert med X- og Y-grupper.
Fagmannen vil innse at de analgetiske og antiinflammatoriske forbindelsene med formel I, hvor X, Y, R og R 2 er som tidligere angitt, kan enoliseres og således forekomme i en eller flere tautomere (enol) former. Fremstillingen av slike tautomere (enol) former av forbindelsene med formel I omfattes av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I fremstilles fra passende 2-oksindol-forbindelser med formel III:
hvor X og Y er som tidligere angitt. Dette oppnås ved å koble substituenten -C(=0)-NH-R<2> til 1-stillingen og -C(=0)-R<1->
substituenten til 3-stillingen. Substituentenes innføring er uavhengig av rekkefølgen, og det resulterer i de to varianter av fremstillingsmetoden som er vist i følgende reaksjonsskjerna.
Reaksjonsskjerna
Den første variant innebærer således følgende rekkefølge: forbindelse III til forbindelse IV til forbindelse I, mens variant nummer to medfører rekkefølgen: forbindelse III til forbindelse V til forbindelse I.
Gruppen, -C(=0)-NH-R 2, kan tilkobles ved å omsette en forbindelse med formel III eller en forbindelse med formel IV med et isocyanat med formel R 2-N=C=0. Det vanligste er a utføre reaksjonen ved at tilnærmet ekvimolare mengder av reaktantene bringes i kontakt i et inert oppløsningsmiddel, ved en temperatur i området fra 50°C til 150°C, fortrinnsvis fra 100°C til 130°C. Med et inert oppløsningsmiddel menes i denne forbindelse et oppløsningsmiddel som vil løse opp minst en av reaktantene og ikke ugunstig påvirker reaktantene eller produktet. Typiske, egnede oppløsningsmidler er alifatiske hydrokarboner, så som oktan, nonan, dekan og dekalin;
aromatiske hydrokarboner, så som benzen, klorbenzen, toluen, xylener og tetralin; klorerte hydrokarboner, så som 1,2-diklor-etan; etere, så som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og di(2-metoksyetyl)eter; og polare, aprotiske oppløsningsmidler, så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon og dimetylsulfoksyd. Reaksjonstiden varierer med reaksjonstemperaturen, men ved temperaturer på 100-130°C utgjør reaksjonstiden noen få timer, f. eks. 5-10 timer.
Når det benyttes et relativt upolart oppløsningsmiddel
for reaksjonen mellom en forbindelse med formel III eller IV,
og et isocyanat med formel R 2-N=C=0, faller produktet (V eller I) vanligvis ut etter endt omsetning når reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur. I så fall gjenvinnes produktet vanligvis ved filtrering. Benyttes derimot relativt polare oppløsningsmidler og produktet ikke faller ut etter endt reaksjon, kan produktet oppnås ved fordampning av oppløsnings-midlet. Når det er tale om oppløsningsmidler som kan blandes med vann, vil fortynning av reaksjonsmediet med vann forårsake at produktet faller ut, hvorved det kan oppnås ved filtrering. Reaksjonsproduktet (I eller V) kan renses ved hjelp av standardmetoder, f. eks. omkrystallisasjon.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel IV og et isocyanat med formel R 2-N=C=0, kan påskyndes ved tilsetning av en base, så som et tertiært amin, f. eks. trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin eller N,N-dimetylanilin. Herunder tilsettes vanligvis fra en til fire ekvivalenter av det basiske middel, hvorved reaksjons-temperaturer på 20-50°C kan benyttes. Etter endt reaksjon må reaksjonsmediet nøytraliseres (eller surgjøres), hvoretter produktet isoleres som tidligere beskrevet.
Sidekjeden, -C(=0)-R , kan innføres i en forbindelse med formel V ved reaksjon med en mol ekvivalent eller et svakt overskudd av et aktivert derivat av en karboksylsyre med formel R 1-C(=0)OH, i nærvær av en til fire ekvivalenter basisk middel. Et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, så som N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon eller dimetylsulfoksyd, benyttes vanligvis som oppløsningsmiddel. Konvensjonelle fremgangsmåter for aktivering av syren med formel R<1->C(=0)OH, benyttes. Eksempelvis kan det anvendes syre-halogenider, f. eks. syreklorider; symmetriske syreanhydrider, R1-C(=0)-0-C(=0)-R1; blandede syreanhydrider med en hindret lavmolekylær karboksylsyre, R 1 -C(=0)-0-C(=0)-R <5> , hvor R <5>er en mer uregelmessig, lavere alkylgruppe, så som t-butyl; og blandede karboksyl-karbonsyre-anhydrider, R 1 -C(=0)-0-C(=0)-OR <6>, hvor R^ er en lavere alkylgruppe. Dessuten kan det benyttes N-hydroksyimidestere (så som N-hydroksysuccinimid og N-hydroksy-ftalimid estere), 4-nitrofenylestere, tiolestere (så som tiol-fenylestere) og 2,4,5-triklorfenylestere og lignende.
Et stort utvalg av basiske midler kan benyttes ved omsetningen av en forbindelse med formel V og det aktiverte derivatet av syren R<1->C(=0)0H. Foretrukne basiske midler er imidlertid tertiære aminer, så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin.
Omsetningen mellom en forbindelse med formel V og det aktiverte derivat av syren R<1->C(=0)0H, utføres vanligvis i temperaturområdet fra -10 til 25°C. Reaksjonstider på 30 minutter til noen få timer er vanlige. Etter endt reaksjon fortynnes reaksjonsmediet med vann og surgjøres, hvorpå
produktet kan frafiltreres. Det kan renses etter standardmetoder, f. eks. omkrystallisasjon.
Sidekjeden, -C(=0)-R1, kan innføres i en forbindelse med formel III ved omsetning med et derivat av den passende syre med formel R<1->C(=0)OH, i en lavere alkanol (f. eks.etanol)
som oppløsningsmiddel, i nærvær av et alkalimetallsalt av den lavere alkanol (f. eks. natriumetoksyd), etter vanlige fremgangsmåter. Anvendelige derivater av syren R<1->C(=0)OH, innbefatter syreklorider, syreanhydrider med formelen R<1->C(=0)-0-C(=0)-R<1>, R<1->C(=0)-0-C(=0)-R<5> og R<1->C(=0)-0-C-(=0)-OR<6>
1 6 5 6
og enkle alkylestere med formelen R -C(=0)-0R ; hvor R og R
er som tidligere angitt. Vanligvis benyttes et lite overskudd av derivatet av syren R<1->C(=0)0H, og alkoksydsaltet anvendes vanligvis i mengder på en til to mol ekvivalenter i forhold til R<1->C(=0)OH-derivatet. Reaksjonen mellom sistnevnte derivat og forbindelse III startes ved 0-25°C, hvorpå reaksjonsblandingen i alminnelighet oppvarmes til 50-130 c C, fortrinnsvis til ca. 80 oC for å fullføre reaksjonen. Reaksjonstider på noen få timer,
f. eks. 2 timer, opptil noen få dager, f. eks. 2 dager, er herunder vanlige. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt, for-tynnet med et overskudd av vann og surgjort. Produktet med formel IV kan deretter oppnås ved frafiltrering eller ved ekstraksjon med et oppløsningsmiddel på kjent måte.
Isocyanatene med formel R 2-N=C=0, kan fremstilles etter standardmetoder. Se forøvrig: "Organic Functional Group Preparations" av Sandler & Karo, del I, 2. utg. Academic Press, Inc., New York, NY, 1983, kap. 12, s. 364-369. En spesielt
egnet metode innbefatter omsetning av det passende amin med
2
formel R -NH2 med fosgen:
Mange av isocyanatene med formel R 2-N=C=0, er tidligere kjente forbindelser.
2-oksindol-forbindelser med formel III fremstilles etter kjente fremgangsmåter, eller analogt med sådanne. Referer: "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", 2. utg. S.Coffey red. bd. IV del A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973,
s. 448-450; Gassman et al., Journal of Organic Chemistry, 42,
1340 (1977); Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 2A,
6093 (1968); US-patent 3.882.236, 4.006.161 og 4.160.032; Walker, Journal of the American Chemical Society, _7_7, 3844
(1955); Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 4_4, 2108 (1979); McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 3_8, 3350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 ( 1963); og referanser sitert i disse.
Forbindelsene med formel I er sure og danner basiske salter. Fremstillingen av slike basesalter, som er en del av oppfinnelsen, kan fremstilles etter konvensjonelle metoder.
De kan for eksempel fremstilles ved å bringe de sure og basiske komponenter, vanligvis i støkiometriske forhold, sammen i et vandig, ikke-vandig eller delvis vandig medium. Saltene gjenvinnes deretter ved filtrering, utfelling med et ikke-løsende oppløsningsmiddel og <p>åfølgende filtrering, ved fordampning av oppløsningsmidlet eller, for vandige oppløsningers vedkommende, ved lyofilisering. Typiske salter som kan fremstilles av forbindelsene med formel I er primære, sekundære og tertiære amin-salter, alkalimetallsalter og jordalkalimetallsalter. Spesielt fordelaktige er etanolamin-, dietanolamin- og trietanolamin-salter.
Egnede basiske midler for saltdannelsen tilhører både den organiske og den uorganiske type og innbefatter organiske aminer, alkalimetallhydroksyder, alkalimetallkarbonater, alkalimetallbikarbonater, alkalimetallhydrider, alkalimetall-alkoksyder, jordalkalimetallhydroksyder, jordalkalimetall-karbonater, jordalkalimetallhydrider og jordalkalimetall-alkoksyder. Som eksempler kan nevnes primære aminer, så som n-propylamin, n-butylamin, anilin, cykloheksylamin, benzylamin, p-toluidin, etanolamin og glukamin; sekundære aminer, så som dietylamin, dietanolamin, N-metylglukamin, N-metylanilin, morfolin, pyrrolidin og piperidin; tertiære aminer, så som trietylamin, trietanolamin, N,N-dimetylanilin, N-etylpiperidin og N-metylmorfolin; hydroksyder, så som natriumhydroksyd; alkoksyder, så som natriumetoksyd og kalium-metoksyd; hydrider, så som kalsiumhydrid og natriumhydrid; og karbonater, så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat.
Forbindelsene med formel I har analgetisk virkning.
Denne virkning har hos mus vist seg ved å blokkere den abdominale strekking som induseres ved administrasjon av 2-fenyl-1,4-benzokinon (PBQ). Metoden som herunder har vært benyttet er basert på arbeidet av Siegmund et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731, (1957), tilpasset masseunder-søkelser (se forøvrig Milne & Twomey, Agents and Actions, 10, 31-37 (1980)). Musene som ble benyttet i disse undersøkelser var Carworth hannmus, albino CF-1 stamme, med en vekt på 18-20 g. Musene ble fastet over natten før medikamentadministrasjon og testing.
Forbindelsene med formel I ble oppløst eller suspendert i et bæremiddel bestående av etanol (5 %), emulphor 620 (en blanding av polyoksyetylen-fettsyre-estere, 5 %) og saltopp-løsning (90 %). Dette bæremiddel tjente også som kontroll. Dosene fulgte en logaritmisk skala (dvs., ...0,32, 1,0, 3,2, 10, 32... mg/kg). Administrasjonsmåten var per os, med varierende konsentrasjoner for å muliggjøre et konstant dose-volum på 10 ml/kg legemsvekt. Den nevnte metode av Milne & Twomey, ble benyttet for å bestemme virkning og styrke. Musene ble gitt forbindelsene peroralt og fikk 1 time senere PBQ,
2 mg/kg, intraperitonealt.
De enkelte dyr ble deretter umiddelbart anbrakt i et oppvarmet kammer ("Lucite") og 5 minutter etter PBQ-administra-sjonen ble antallet av abdominale sammentrekninger i de etter-følgende 5 minutter, registrert. Graden av analgetisk beskyt-telse (% MPE) ble beregnet på basis av nedgangen i abdominale sammentrekninger i forhold til tilsvarende antall fra parallell-grupper av kontrolldyr undersøkt samme dag. Minst fire slike bestemmelser (N 1 5) ga dose-responsdata for å fastlegge.en MPEj-q/ hvilket vil si det beste estimat av dosen som reduserer abdominale sammentrekninger til 50 % av kontrollnivåene.
Forbindelsene med formel I har også antiinflammatorisk virkning. Denne virkning er blitt fastslått på rotter etter en metode basert på den standardiserte karragenin-induserte rotte-fot ødemtest. (Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 , (1963) .
Uanestetiserte, voksne albino hannrotter på 150-190 g legemsvekt, ble nummerert, veid og forsynt med et blekkmerke på den høyre laterale malleol. Hver labb ble dyppet i kvikksølv nøyaktig til blekkmerket. Kvikksølvet befant seg i en glass-sylinder forbundet med en Statham trykk-transducer. Signalene fra transduceren ble via en kontrollenhet, ført til et mikro-voltameter. Kvikksølv-volumet som poten fortrengte, ble avlest. Medikamentene ble gitt med sonde. 1 time etter medikamentadministrasjon, ble det indusert ødemer ved injeksjon av 0,05 ml av en 1 % oppløsning av karragenin i plantarvevet i den markerte labb. Umiddelbart deretter ble volumet av poten med injeksjon målt. Økningen i fotvolum 3 timer etter injeksjon av karragenin, utgjør den individuelle inflammatoriske respons.
Den analgetiske virkning av forbindelsene med formel I, gjør dem egnet for akuttadministrasjon i pattedyr for kontroll av smerte, f. eks. postoperative og traumatiske smerter. Forbindelsene I kan dessuten benyttes for å lette symptomer av kroniske lidelser, som inflammasjon ved revmatoid artritt og smerte i forbindelse med osteoartritt og andre muskel/skjelett-sykdommer .
Når en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav benyttes som et analgetisk middel eller et antiinflammatorisk middel, kan det gis alene eller, fortrinnsvis, i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bære-eller fortynnings-midler i et farmasøytisk preparat i henhold til vanlig farmasøytisk praksis. Forbindelsene kan gis peroralt eller parenteralt. Parenteral administrasjon innbefatter intra-venøs, intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og lokal administrasjon.
I det følgende er oppfinnelsen illustrert ytterligere gjennom eksempler og fremstillinger.
Eksempel 1
N- feny1- 3-a cetyl- 2- oksindol- 1- karboksamid-
Til en omrørt oppslemming av 526 mg (3,0 mmol) 3-acetyl-2-oksindol i 6 ml toluen, ble det tilsatt 393 mg (3,3 mmol) fenylisocyanat, hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og bunnfallet frafiltrert. Det oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra ca. 20 ml acetonitril for å gi 229 mg av tittelforbindelsen som gråhvite nåler, smp. 171-173°C. Analyse: Beregnet for O^H^l^O^: C, 69,38; H, 4,79; N, 9,52 %
Funnet: C, 69,31; H, 4,97; N, 9,59 %.
Eksempel 2
N- t- butyl- 6- klor- 3-( 2- tenoyl)- 2- oksindol- 1- karboksamid
En oppløsning av 667 mg (2,5 mmol) N-t-butyl-6-klor-2-oksindol-1-karboksamid og 684 mg (5,6 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin i 8 ml N,N-dimetylformamid ble avkjølt i et isbad og en oppløsning av 410 mg (2,8 mmol) 2-tenoylklorid i 2 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i ca. 3 0 minutter, hvoretter reaksjonsblandingen ble helt over i en blanding av 60 ml vann og 2,5 ml 3N saltsyre. Den resulterende blanding ble avkjølt i et isbad og faststoffet frafiltrert og omkrystallisert fra ca. 30 ml eddiksyre. Dette førte til 425 mg av tittelforbindelsen som gule krystaller, smp. 160.5-161,5°C (svak dekomponering).
Analyse: Beregnet for 7ClN203S:
C, 57,36; H, 4,55; N, 7,43 %
Funnet: C, 57,29; H, 4,48; N, 7,38 %.
Eksempel 3
N-( 4- fluorfenyl)- 3- acetyl- 2- oksindol- 1- karboksamid
Til en omrørt oppslemming av 811 mg (3,0 mmol) N-(4-fluor-fenyl)-2-oksindol-1-karboksamid i 4 ml N,N-dimetylformamid,
ble det tilsatt 806 mg (6,6 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. Omrøringen ble fortsatt noen få minutter, hvoretter opp-slemmingen ble avkjølt i et isbad og tilsatt en oppløsning av 337 mg (3,3 mmol) eddiksyreanhydrid i 2 ml N,N-dimetylformamid. Omrøringen ble fortsatt i 1 time og reaksjonsblandingen deretter helt over i en blanding av 60 ml isvann og 2,2 ml 3N saltsyre. Det bunnfelte faststoff ble frafiltrert. Det ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi 600 mg av tittelforbindelsen som mørke krystaller, smp. 181-182°C.
Analyse beregnet for ^H^3FN2°3:
C, 65,38; H, 4,19; N, 8,97 %
Funnet: C, 65,44; H, 4,31; N, 8,97 %
Eksempel 4
N-( 2, 4- difluorfenyl)- 3-( 2- furoyl)- 2- oksindol- 1- karboksamid Til en omrørt oppløsning av 682 mg (3,0 mmol) 3-(2-furoyl)-2-oksindol i 8 ml dimetylsulfoksyd, ble det tilsatt 668 mg (6,6 mmol) trietylamin etterfulgt av 512 mg (3,3 mmol) 2,4-difluorfenyl-isocyanat. Omrøringen ble fortsatt i 1 time og reaksjonsblandingen deretter helt over i 60 ml vann. Den resulterende blanding ble surgjort med 3N saltsyre og deretter avkjølt i et isbad. Faststoffet ble frafiltrert og omkrystallisert fra ca. 35 ml eddiksyre for å gi 925 mg av tittelforbindelsen som gule krystaller, smp. 191-192°C.
Analyse beregnet for C2qH^2<F>2<N>2<<>~<>>4<:>
C, 62,83; H, 3,16; N, 7,33 %
Funnet: C, 62,70; H, 3,07; N, 7,26 %.
Eksempel 5
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåten i Eksempel 1 (Metode A), Eksempel 2 eller 3 (Metode B) eller Eksempel 4 (Metode C), ble følgende forbindelser fremstillet:
^ Bokstaven "A" i denne kolonne indikerer at forbindelsen i det vesentlige ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1; bokstaven "B" indikerer at forbindelsen i det vesentlige ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 2 eller 3; og bokstaven "C" indi.terer at forbindelsen i det vesentlige ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 4. I Metode B ble trietylamin i flere tilfeller benyttet som syrefanger i stedet for 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. <2> Bokstaven "d" indikerer at forbindelsen smeltet under dekomponering.
På lignende måte, ved i det vesentlige å følge fremgangsmåten i Eksempel 2, ble følgende forbindelser fremstillet:
Eksempel 6
Etanolaminsalt av N-t-butyl-6-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol- 1- karboksamid
Til en oppslemming av 3,77 g N-t-butyl-6-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-1-karboksamid i 60 ml metanol, ble det tilsatt 610 mg etanolamin. Den resulterende blanding ble varmet opp til kokepunket i 5 minutter og deretter satt til avkjøling. Faststoffet ble frafiltrert og førte til tittelsaltet.
Eksempel I
N- isopropyl- 2- oksindol- 1- karboksamid (mellomprodukt)
Til en omrørt suspensjon av 5,0 g (37,6 mmol) 2-oksindol-i 50 ml toluen ble det tilsatt 8,0 g (94,0 mmol) isopropyl-isocyanat og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under vakuum og residuet oppløst i varm cykloheksan. Oppløsningen ble satt til avkjøling og faststoffet frafiltrert, hvorved 7,C g av tittelforbindelsen,
smp. 84-85,5°C, ble oppnådd som rosafarvede krystaller.
Eksempel II (mellomprodukt)
Ved omsetning av den passende 2-oksindol med det nødvendige isocyanat av formel R 2-N=C=0, i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 8 ble følgende forbindelser fremstillet:
Fremstilling 1
3-( 2- furoyl)- 2- oksindol
Til en omrørt oppløsning av 5,5 g (0,24 mol) natrium i
150 ml etanol, ble det tilsatt 13,3 g (0,10 mol) 2-oksindol ved romtemperatur. Den resulterende oppslemming ble avkjølt til isbad-temperatur og deretter dråpevis tilsatt 15,7 g (0,12 mol) 2-furoylklorid i løpet av 10-15 minutter. Isbadet ble fjernet og ytterligere 100 ml etanol tilsatt, hvorpå reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten, hvoretter faststoffet ble frafiltrert. Faststoffet ble tilsatt til 400 ml vann og den resulterende blanding surgjort med saltsyre. Blandingen ble avkjølt med is og faststoffet frafiltrert. Det faste residuum ble omkrystallisert fra 150 ml eddiksyre og ga 8,3 g gule krystaller, smp. 209-210°C (dekomp.).
Analyse beregnet for C^HgO^N:
C, 68,72; H, 3,99; N, 6,17 %
Funnet: C, 68,25; H, 4,05; N, 6,20 %.
Fr emstilling 2
Omsetning av 2-oksindol med det passende syreklorid etter fremgangsmåten i Fremstilling 1, førte til følgende produkter: 3-(2-tenoyl)-2-oksindol, smp. 189-190°C, 17 % utbytte;
3-(2-[2-tienyl]acetyl)-2-oksindol, smp. 191-192,5°C,
38 % utbytte;
3-(2-fenoksyacetyl)-2-oksindol, smp. 135-136°C,
42 % utbytte; og 5-klor-3-(2-[2-tienyl]acetyl)-2-oksindol, smp. 228-230°C,
22 % utbytte.
Fremstilling 3
3-( 3- furoyl)- 2- oks indol
Til en omrørt oppløsning av 2,8 g (0,12 mol) natrium i
200 ml etanol ble det tilsatt 13,3 g,(0,10 mol) 2-oksindol og deretter 16,8 g etyl-3-furoat. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 47 timer og avkjølt, hvoretter oppløsnings-
midlet ble fjernet ved fordampning under vakuum. Residuet ble utgnidd under 200 ml eter og faststoffet frafiltrert og kassert. Filtratet ble inndampet under vakuum og residuet utgnidd under isopropylalkohol og frafiltrert. Faststoffet ble suspendert i 250 ml vann, som deretter ble surgjort med konsentrert saltsyre. Blandingen ble omrørt, hvorved et faststoff som ble frafiltrert, ble oppnådd. Sistnevnte faststoff ble omkrystallisert fra eddiksyre og deretter fra acetonitril for å gi 795 mg av tittelforbindelsen, smp. 185-186°C. Analyse beregnet for C13HQO^N: C, 68,72; H, 3,99; N, 6,17 %
Funnet: C, 68,72; H, 4,14; N, 6,14%.
Fremstilling 4
Omsetning av den passende 2-oksindol med etylesteren av den nødvendige karboksylsyre, i det vesentlige etter fremgangsmåten angitt under Fremstilling 3, ga følgende forbindelser :
5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol, smp. 190,5-192°C,
36 % utbytte;
5-klor-3-(2-furoyl)-2-oksindol, smp. 234-235°C,
54 % utbytte;
5-}-.lor-3-(2-fenylacetyl)-2-oksindol, smp. 241-243°C,
61 % utbytte;
5-fluor-3-(2-furoyl)-2-oksindol, smp. 222-224°C,
51 % utbytte;
5- fluor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol, smp. 200-203°C,
26 % utbytte;
6- fluor-3-(2-furoyl)-2-oksindol, smp. 239-242°C,
26 % utbytte; og 6-klor-5-fluor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol, smp. 212-215°C,
20 % utbytte.
Ved å benytte den nødvendige 2-oksindol og etylester og følge fremgangsmåten under Fremstilling 3, kan følgende forbindelser fremstilles på lignende måte: 5- trifluormetyl-3-(2-furoyl)-2-oksindol; og 6- trifluormetyl-3-(3-tenoyl)-2-oksindol.
Fremstilling 5
3- trifluoracetyl- 2- oksindol
Natrium (3,0 g, 0,13 mol) ble oppløst i 150 ml etanol og deretter under omrøring tilsatt 13,3 g (0,10 mol) 2-oksindol ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble avkjølt i et isbad og under omrøring hurtig tilsatt 18,5 g (0,13 mol) etyl-2,2,2-trifluoracetat. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen oppvarmet til løsningsmidlets kokepunkt og holdt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og hovedmengden av oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning under vakuum. Residuet ble tilsatt til 300 ml vann som deretter ble tilsatt 100 ml konsentrert saltsyre. Den resulterende blanding ble avkjølt i et isbad og faststoffet frafiltrert. Sistnevnte faststoff ble løst opp i etylacetat og etylacetatoppløsningen vasket med mettet natriumklorid og deretter tørket med magnesiumsulfat. Den tørkede oppløsning ble inndampet under vakuum og residuet omkrystallisert fra toluen for å gi 13,2 g av tittelforbindelsen som gule krystaller,
smp. 183,5-184,5°C.
Analyse beregnet for C^QrlgF^NC^:
C, 52,41; H, 2,64; N, 6,11 %
Funnet: C, 52,52; H, 2,75; N, 6,04 %.
Fremstilling 6
5- klor- 2- oksindol
Til en omrørt oppslemming av 100 g (0,55 mol) 5-klorisatin i 930 ml etanol, ble det tilsatt 40 ml (0,826 mol) hydrazinhydrat som førte til en rød oppløsning. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer, hvorunder det oppsto et bunnfall. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og bunnfallet frafiltrert. for å gi 5-klor-3-hydrazono-2-oksindol i form av et gult faststoff som ble tørket i en vakuumovn. Det tørkede faststoff veide 105,4 g.
Det tørkede faststoff ble deretter i løpet av 10 minutter tilsatt porsjonsvis til en oppløsning av 125,1 g natriummetoksyd i 900 ml absolutt etanol. Den resulterende oppløsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 minutter og deretter konsentrert under vakuum til et gummiaktig faststoff. Faststoffet ble løst opp i 4 00 ml vann og den oppnådde vandige oppløsning avfarvet med aktivkull og deretter helt over i en blanding av 1 liter vann og 180 ml konsentrert saltsyre inneholdende isbiter. Det utfeltes et lysebrunt faststoff som ble frafiltrert og vasket grundig med vann. Faststoffet ble tørket, vasket med dietyleter og omkrystallisert fra etanol for å gi 48,9 g av tittelforbindelsen, smp. 193-195°C (dekomp.).
På lignende måte ble 5-metylisatin omdannet til 5-metyl-2- oksindol ved behandling med hydrazinhydrat og deretter med natriumetoksyd i etanol. Produktet smeltet ved 173-174°C.
Fremstilling 7
4- klor- 2- oksindol og 6- klor- 2- oksindol
A. 3- klor- isonitrosoacetanilid
Til en omrørt oppløsning av 113,23 g (0,686 mol) kloralhydrat i 2 liter vann, ble det tilsatt 419 g (2,95 mol) natriumsulfat og deretter en oppløsning av 89,25 g (0,70 mol) 3- klcranilin, 62 ml konsentrert saltsyre og 500 ml vann. Det oppsto et tett bunnfall. Reaksjonsblandingen ble deretter under omrøring tilsatt en oppløsning av 155 g (2,23 mol) hydroksylamin i 500 ml vann. Omrøringen ble fortsatt og reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet og holdt mellom 60 og 75°C i ca, 6 timer, hvorunder ytterligere 1 liter vann ble tilsatt for å lette omrøringen. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og bunnfallet frafiltrert. Det fuktige faststoff ble tørket og førte til 136,1 g 3-klorisonitrosoacetanilid.
B. 4- klorisatin og 6- klorisatin
Til 775 ml konsentrert svovelsyre som på forhånd var oppvarmet til 70°c, ble det under omrøring tilsatt 136 g 3-klorisonitrosoacetanilid med en hastighet som bevirket at reaksjonsmediet holdt en temperatur på 75-8C°C. Etter tilsetning av alt faststoffet, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 90°C i ytterligere 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og under omrøring helt langsomt over på ca. 2 liter is. Mer is ble tilsatt etter behov for å holde temperaturen lavere enn romtemperatur. Det oppsto et rødorange bunnfall som ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Det resulterende faststoff ble oppslemmet i 2 liter vann og deretter brakt i opp-løsning ved tilsetning av ca. 700. ml 3N natriumhydroksyd. Oppløsningen ble filtrert og pH deretter justert til 8 med konsentrert saltsyre. På dette punkt ble 120 ml av en blanding av 80 deler vann og 20 deler konsentrert saltsyre tilsatt. Faststoffet som derved utfeltes, ble frafiltrert, vasket med vann og tørket for å gi 50 g rå 4-klorisatin. Filtratet som var befridd fra 4-klorisatin, ble tilsatt mer konsentrert saltsyre til pH 0, hvorved mer bunnfall oppsto. Dette ble frafiltrert, vasket med vann og tørket for å gi 43 g rå 6-klorisatin.
Det rå 4-klorisatin ble omkrystallisert fra eddiksyre og ga 43,3 g materiale som smeltet ved 258-259°C.
Det rå 6-klorisatin ble omkrystallisert fra eddiksyre og ga 36,2 g materiale som smeltet ved 261-262°C.
C. 4- klor- 2- oksindol
Til en omrørt oppslemming av 43,3 g 4-klorisatin i 350 ml etanol, ble det tilsatt 17,3 ml hydrazinhydrat, hvoretter reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og bunnfallet frafiltrert for å gi 43,5 g 4-klor-3-hydrazono-2-oksindol, smp. 235-236°C.
Til en omrørt oppløsning av 22 g natrium i 450 ml vannfri etanol, ble det porsjonsvis tilsatt 43,5 g 4-klor-3-hydrazono-2-oksindol og den resulterende oppløsning kokt under tilbake-løpsk jøling i 30 minutter. Den avkjølte oppløsning ble deretter konsentrert til et gummiaktig produkt som ble løst opp i 400 ml vann og avfarvet med aktivkull. Den resulterende oppløsning ble helt over i en blanding av 1 liter vann og 4 5 ml konsentrert saltsyre. Bunnfallet som oppsto ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etanol, hvorved 22,4 g 4-klor-2-oksindol, smp. 216-218°C (dekomp.), ble oppnådd.
D. 6- klor- 2- oksindol
Omsetning av 36,2 g 6-klorisatin med hydrazinhydrat fulgt av tilsetning av natriumetoksyd i etanol, i det vesentlige som angitt under C, førte til 14,2 g 6-klor-2-oksindol,
smp. 196-198°C.
Fremstilling 8
5, 6- difluor- 2- oksindol
Omsetning av 3,4-difluoranilin med kloralhydrat og hydroksylamin og påfølgende cyklisering med svovelsyre på analog måte som i del A og B under Fremstilling"7, ga 5,6-di-fluorisatin, som ble omsatt med hydrazinhydrat og deretter med natriummetoksyd i etanol på analog måte som under Fremstilling 6, hvorved tittelforbindelsen, smp. 187-190°C, ble oppnådd.
Fremstilling 9
5- fluor- 2- oksindol
Til en omrørt oppløsning av 11,1 g (0,1 mol) 4-fluor-anilin i 200 ml diklormetan, ble det ved -60 til -65°C dråpevis tilsatt en oppløsning av 10,8 g (0,1 mol) t-butylhypokloritt i 25 ml diklormetan. Omrøringen ble fortsatt i 10 minutter ved -60 til -65°C, hvoretter en oppløsning av 13,4 g (0,1 mol) etyl-2-(metyltio)acetat i 25 ml diklormetan, ble tilsatt dråpevis. Omrøringen ble fortsatt ved 60°C 1 time og deretter ble en oppløsning av 11,1 g (0,11 mol) trietylamin i 25 ml diklormetan, dråpevis tilsatt ved -60 til -65°C. Kjølebadet ble fjernet og etter at reaksjonsblandingen hadde antatt romtemperatur, ble 100 ml vann tilsatt. Fasene ble separert og den organiske fase vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble løst opp i 350 ml dietyleter som var tilsatt 40 ml -2N saltsyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Fasene ble separert og eterfasen vasket med vann og deretter med mettet natriumklorid. Den tørkede (Na2SO^) eterfase ble inndampet under vakuum for å gi 17 g av et orangebrunt faststoff som ble utgnidd under isopropyleter. Faststoffet ble deretter omkrystallisert fra etanol for å gi 5,58 g 5-fluor-3-metyltio-2-oksindol,
smp. 151,5-152,5°C.
Analyse beregnet for C^HgONFS:
C, 54,80; H, 4,09; N, 7,10 %
Funnet: C, 54,74; H, 4,11; N,'7,11 %.
En prøve av det oppnådde 5-fluor-3-metyltio-2-oksindol (986 mg, 5,0 mmol) ble tilsatt til 2 teskjeer Raney-nikkel under 50 ml absolutt etanol og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved dekantering og vasket med absolutt etanol. De kombinerte etanol-oppløsningene ble inndampet under vakuum og residuet løst opp i diklormetan. Diklormetanoppløsningen ble tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum for å gi 475 mg 5-fluor-2-oksindol,
smp. 121-134°C.
På analog måte ble 4-trifluormetylanilin omsatt med t-butylhypokloritt, ety1-2-(metyltio)acetat og trietylamin, hvorpå reduksjon av det således oppnådde 3-tiometyl-5-trifluormetyl-2-oksindol med Raney-nikkel ga 5-trifluormetyl-2-oksindol, smp. 189,5-190,5°C.
Fremstilling 10
6- klor- 5- fluor- 2- oksindol
Til 130 ml toluen ble det under omrøring tilsatt 24,0 g (0,165 mol) 3-klor-4-fluoranilin og 13,5 ml (0,166 mol) pyridin. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til ca. 0°C
og tilsatt 13,2 ml (0,166 mol) 2-kloracetylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og deretter ekstrahert to ganger med 100 ml 1N saltsyre og deretter med 100 ml mettet natriumkloridoppløsning. Den resulterende toluen-oppløsning ble tørket med magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum for å gi 32,6 g (88 % utbytte) N-(2-klor-acetyl)-3-klor-4-fluoranilin.
En 26,63 g prøve av N-(2-kloracetyl)-3-klor-4-fluoranilinet ble grundig blandet med 64 g vannfri aluminiumklorid og blandingen oppvarmet til 210-230°C i 8,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter under omrøring helt over i en blanding av is og 1N saltsyre. Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter og faststoffet deretter frafiltrert (22,0 g). Faststoffet ble løst opp i 1:1 etylacetat-heksan og kromatografert på 800 g silikagel. Eluering av søylen og påfølgende fordampning av fraksjonene førte til 11,7 g av N-(2-kloracetyl)-3-klor-4-fluoranilin, etterfulgt av 3,0 g 6-klor-5-fluor-2-oksindol. Sistnevnte materiale ble omkrystallisert fra toluen for å gi 1,70 g (7 % utbytte) av tittelforbindcisen, smp. 196-206°C .
Analyse ved NMR-spektroskopi tydet på at produktet var for-urenset med noe 4-klor-5-fluor-2-oksindol. En ytterligere fraksjon som veide 0,8 g ble oppnådd.
Fremstilling 11
6- fluor- 5- metyl- 2- oksiadol
En intim blanding av 11,62 g (57,6 mmol) N-(2-kloracetyl)-3-fluor-4-metylanilin og 30,6 g (229,5 mmol) vannfri aluminiumklorid, ble oppvarmet til 210-220°C. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og deretter tilsatt til 100 ml 1N saltsyre og 50 ml is. Et lysebrunt faststoff som ble frafiltrert og omkrystallisert fra vandig etanol, oppsto. Det ble oppnådd tre fraksjoner som veide henholdsvis 4,4 9 g, 2,28 g og 1,0 g. Fraksjonen på 1,0 g ble omkrystallisert fra vann for å gi 280 mg tittelforbindelse, smp. 168,5-171°C.
Fremstilling 12
6- brom- 2- oksindol
Til 9,4 g natriumhydrid ble det tilsatt 195 ml dimetylsulfoksyd og deretter dråpevis 22,37 ml dimetylmalonat. Etter endt tilsetning ble blandingen oppvarmet til 100°C og holdt ved denne temperatur i 40 minutter. På dette punkt ble 25 g 1,4-dibrom-2-nitrobenzen tilsatt, alt på en gang. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 100°C i 4 timer og deretter tilsatt til 1,0 liter mettet ammoniumkloridoppløsning. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene vasket med ammoniumkloridoppløsning og deretter med vann og mettet natriumklorid. Den tørkede (MgSC>4) oppløsning ble inndampet og residuet omkrystallisert fra etylacetat-heksan for å gi 22,45 g dimetyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl)malonat.
En oppløsning av 17,4 dimetyi-2-(4-brom-2-nitrofenyl)-malonat og 4,6 g litiumklorid i 150 ml dimetylsulfoksyd ble anbrakt i et oljebad ved 100°C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og deretter helt over i en blanding av 500 ml etylacetat og 500 ml mettet natriumklorid-oppløsning. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med mer etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket med natriumsulfat og deretter inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert ved bruk av silikagel som adsorbens og etylacetat-heksan-blanding som eluent. Dette førte til 9,4 g metyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl)acetat.
Til en oppløsning av 7,4 g metyl-2-(4-brom-2-nitrofenyl)-acetat i 75 ml eddiksyre, ble det tilsatt 6,1 g jernpulver. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i et oljebad ved 100°C. Etter 1 time ble oppløsningsmidlet fjernet ved inndampning under vakuum og residuet løst opp i 250 ml etylacetat. Oppløsningen ble filtrert, vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket med natriumsulfat, avfarvet med aktivkull og inndampet under vakuum. Dette førte til 5,3 g 6-brom-2-oksindol som et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 213-214°C.
På lignende måte bie det ved å. gå ut fra 1,4,5-triklor-2-nitrobenzen fremstillet 5,6-diklor-2-oksindol, smp. 209-210°C.
Fremstilling 13
5- acetyl- 2- oksindol
Til 95 ml karbondisulfid ble det tilsatt 27 g (0,202 mol) aluminiumklorid, hvorpå det under omrøring dråpevis ble tilsatt en oppløsning av 3 ml (0,042 mol) acetylklorid i 5 ml karbondisulfid. Omrøringen ble fortsatt i 5 minutter, hvorpå 4,4 g (0,033 mol) 2-oksindol ble tilsatt. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og avkjølt. Karbondisulfidet ble fjernet ved dekanterlng og residuet utgnidd under vann og frafiltrert. Etter tørking, ble 3,2 g av tittelforbindelsen oppnådd, smp. 225-227°C.
Omsetning av 2-oksindol med benzoylklorid og med 2-tenoylklorid i nærvær av aluminiumklorid, i det vesentlige i henhold til den ovenfor angitte fremgangsmåte, førte til følgende forbindelser : 5-benzoyl-2-oksindol, smp. 203-205°C (fra CH3OH) og 5-(2-tenoyl)-2-oksindol, smp. 211-213°C (fra CHjCN).
Fremstilling 14
5- brom-2-oksindol og 5-nitro-2-oksindol kan fremstilles som beskrevet av Beckett et al., Tetrahedron, 2_4, 6093 (1968).
7-klor-2-oksindol kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i US-patent 3.882.236.
6- fluor-2-oksindol kan fremstilles i henhold til
Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, _44, 2108 (1979) og US-patent 4.160.032.
6-trifluormetyl-2-oksindol kan fremstilles i henhold til Simet, Journal of Organic Chemistry, 28_, 3580 (1963).

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-l-karboksamid-forbindelse med formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; hvor X er hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, nitro, alkanoyl med 2-4 karbonatomer eller benzoyl; og Y er hydrogen, fluor, klor eller brom; R<1> er trifluormetyl, alkyl med 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, cykloalkenyl med 4-7 karbonatomer, fenyl, substituert fenyl, fenylalkyl med 1-3 karbonatomer i alkylkjeden, (substituert fenyl)alkyl med 1-3 karbonatomer i alkylkjeden, (fenoksy)alkyl med 1-3 karbonatomer i alkylkjeden, (substituert fenoksy)alkyl med 1-3 karbonatomer i alkylkjeden, bicyklo[2.2.1]heptan-2-yl eller -(CH2)n-Q-R°; hvor substituenten på det omtalte substituerte fenyl, (substituerte fenyl)alkyl og (substituerte fenoksy)alkyl er fluor, klor, brom, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller trifluormetyl; n er null, 1 eller 2; Q er et divalent radikal avledet fra forbindelse valgt fra furan, tiofen, tetrahydrofuran og pyridin; og R° er hydrogen eller alkyl med 1-3 karbonatomer; og R<2> er alkyl med 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, benzyl eller en gruppe med formelen hvor hver av R<3> og R<4> er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller trifluormetyl; karakterisert ved(A) omsetning av en forbindelse med formelen med et isocyanat med formelen R<2->N=C=0 i et inert oppløsnings-middel; eller (B) omsetning av en forbindelse med formelen med et aktivert derivat av en karboksylsyre med formelen R<1->C(=0)-OH, i et inert oppløsningsmiddel, og derefter, om ønsket, omdanning av forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-t-butyl-5-klor-3-(2-furoyl)-2-oksindol-l-karboksamid, karakterisert ved at det anvendes utgangsmat-erialer hvor X er 5-klor; Y er hydrogen; R<1> er 2-furyl og R<2> er en t-butyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-t-butyl-5-klor-3-(2-furoyl)-2-oksindol-l-karboksamid, karakterisert ved at det anvendes utgangsmat-erialer hvor X er 5-fluor; Y er hydrogen; R<1> er 2-furyl; og R<2 >er t-butyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-t-butyl-6-klor-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-l-karboksamid, karakterisert ved at det anvendes utgangsmat-erialer hvor X er 6-klor; 7 er hydrogen; R<1> er 2-tienyl; og R<2> er t-butyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(4-metoksyfenyl)-3-(2-tenoyl)-2-oksindol-l-karboksamid, karakterisert ved at det anvendes utgangsmat-erialer hvor X er hydrogen; Y er hydrogen; R<1> ér 2-tienyl og R<2> er 4-metoksyfenyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-furoyl)-2-oksindol-l-karboksamid, karakterisert ved at det anvendes utgangsmat-erialer hvor X er hydrogen; Y er hydrogen; R<1> er 2-furyl og R<2> er 2,4-difluorfenyl.
7. Ny forbindelse, karakterisert ved formelen hvor X og Y er hydrogen, 5-fluor, 6-fluor, 5-klor, 6-klor, 5-trifluormetyl eller 6-trifluormetyl, forutsatt at X og Y ikke begge er hydrogen, og R<2> er alkyl med 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, benzyl eller en gruppe med formelen hvor R<3> og R<4> hver er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller trifluormetyl, idet Y fortrinnsvis er hydrogen.
NO851774A 1984-05-04 1985-05-03 Analogifremgangsm te for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelse og mellomproduktfor fremstilling derav. NO163132C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60735684A 1984-05-04 1984-05-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO851774L NO851774L (no) 1985-11-05
NO163132B true NO163132B (no) 1990-01-02
NO163132C NO163132C (no) 1990-04-11

Family

ID=24431933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851774A NO163132C (no) 1984-05-04 1985-05-03 Analogifremgangsm te for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelse og mellomproduktfor fremstilling derav.

Country Status (25)

Country Link
JP (1) JPS60243068A (no)
KR (1) KR870000497B1 (no)
AR (1) AR241159A1 (no)
BG (2) BG60208B2 (no)
CS (1) CS252828B2 (no)
DD (1) DD232916A5 (no)
EG (1) EG17193A (no)
ES (2) ES8609248A1 (no)
FI (1) FI80016C (no)
HU (1) HU196057B (no)
IE (1) IE851103L (no)
IN (1) IN161509B (no)
MA (1) MA20424A1 (no)
MW (1) MW1685A1 (no)
MX (1) MX5839A (no)
NO (1) NO163132C (no)
OA (1) OA08098A (no)
PL (2) PL145416B1 (no)
PT (1) PT80375B (no)
RO (2) RO94455B (no)
RU (1) RU2017729C1 (no)
SU (1) SU1468413A3 (no)
YU (1) YU44998B (no)
ZA (1) ZA853324B (no)
ZW (1) ZW7885A1 (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
FI851756A0 (fi) 1985-05-03
BG60208B2 (en) 1993-12-30
AR241159A1 (es) 1991-12-30
RU2017729C1 (ru) 1994-08-15
MW1685A1 (en) 1986-09-10
RO94455A (ro) 1988-06-30
ES542813A0 (es) 1986-07-16
JPH0335315B2 (no) 1991-05-27
PL147508B1 (en) 1989-06-30
PT80375B (pt) 1987-09-30
IN161509B (no) 1987-12-19
HUT37754A (en) 1986-02-28
AR241159A2 (es) 1991-12-30
RO91141A (ro) 1987-06-30
PL145416B1 (en) 1988-09-30
PL253203A1 (en) 1986-06-17
RO94455B (ro) 1988-07-01
FI80016C (fi) 1990-04-10
MA20424A1 (fr) 1985-12-31
ES8707182A1 (es) 1987-07-16
CS320285A2 (en) 1987-03-12
ES551275A0 (es) 1987-07-16
ZA853324B (en) 1986-12-30
HU196057B (en) 1988-09-28
YU44998B (en) 1991-06-30
PL257892A1 (en) 1986-10-07
BG60207B2 (en) 1993-12-30
DD232916A5 (de) 1986-02-12
IE851103L (en) 1985-11-04
KR850008154A (ko) 1985-12-13
PT80375A (en) 1985-05-01
MX5839A (es) 1993-11-01
ZW7885A1 (en) 1985-07-24
ES8609248A1 (es) 1986-07-16
NO851774L (no) 1985-11-05
CS252828B2 (en) 1987-10-15
FI851756L (fi) 1985-11-05
KR870000497B1 (ko) 1987-03-12
JPS60243068A (ja) 1985-12-03
FI80016B (fi) 1989-12-29
YU73085A (en) 1988-04-30
NO163132C (no) 1990-04-11
RO91141B (ro) 1987-07-03
EG17193A (en) 1990-08-30
OA08098A (fr) 1987-03-31
SU1468413A3 (ru) 1989-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0164860B1 (en) N,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
EP0156603B1 (en) 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
EP0175551B1 (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
EP0208510B1 (en) 1-substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents
US4721712A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
KR880000434B1 (ko) 3-치환된 옥스인돌 화합물 및 그의 제조방법
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
EP0155828B1 (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
NO163132B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelse og mellomproduktfor fremstilling derav.
US4808601A (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
DD232039A5 (de) Verfahren zur herstellung einer 2-oxinidol-1-carboxamid-verbindung
FI80270B (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter.
NO165798B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-disubstituerte 2-oksindol-derivater.
CA1289556C (en) 1- or 3-monosubstituted 2-oxindole compound intermediates useful for the production of analgesic and anti-inflammatory agents
IE850288L (en) Analgesic oxindoles.
CZ418791A3 (en) 2-oxo-indole-1-carboxamides substituted in position 3 as analgesic and antiphlogistic agents
CS252847B2 (cs) Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-1-karboxamidů

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired