FI82449C - 2-oxindol-1 -karboxamidderivat. - Google Patents

2-oxindol-1 -karboxamidderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI82449C
FI82449C FI894540A FI894540A FI82449C FI 82449 C FI82449 C FI 82449C FI 894540 A FI894540 A FI 894540A FI 894540 A FI894540 A FI 894540A FI 82449 C FI82449 C FI 82449C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxyindole
formula
chloro
carboxamide
added
Prior art date
Application number
FI894540A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI894540A0 (fi
FI894540A (fi
FI82449B (fi
Inventor
Saul Bernard Kadin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI894540A0 publication Critical patent/FI894540A0/fi
Publication of FI894540A publication Critical patent/FI894540A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82449B publication Critical patent/FI82449B/fi
Publication of FI82449C publication Critical patent/FI82449C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

1 82449 2-oksi-indoli-1-karboksiamidij ohdannainen Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 851 069 5 Patenttihakemus 851 069 koskee menetelmää uusien 2- oksi-indoli-l-karboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka on vielä substituoitu 3-asemassa asyyliryhmällä. Nämä uudet kemialliset yhdisteet ovat sekä syklo-oksige-naasi (CO)- että lipoksigenaasi (LO)-entsyymien inhibiit-10 toreita, joten ne ovat arvokkaita uusina lääkeaineina.
Patenttihakemuksen 851 069 mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina nisäkkäille, erikoisesti ihmiselle, ja niitä käytetään kivun kuten kirurgiasta tai vammasta toipuvien potilaiden kokeman kivun 15 parantamiseksi tai poistamiseksi. Paitsi niiden käyttökelpoisuutta akuuttiin annosteluun kipua vastaan ovat nämä yhdisteet käyttökelpoisia krooniseen annosteluun nisäkkäille, erikoisesti ihmiselle kroonisten sairauksien kuten tulehduksen ja nivelreumaan ja luu-niveltulehdukseen liit-20 tyvän kivun oireiden lievittämiseksi.
Patenttihakemuksen 851 069 mukaisella menetelmällä on aikaansaatu uusia 2-oksi-indoli-l-karboksiamidiyhdis-teitä, joilla on kaava I
louf - 30 Y o«c-nh2 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä emässuoloja; jossa kaavassa X on vety, fluori, kloori, bromi, 1-4 hiili-35 atomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkok- 2 82449 si, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, trifluorimetyy-li, nitro, fenyyli, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, bentsoyyli tai tenoyyli ja Y on vety, fluori, kloori, 1-4 hiiliatomia sisältä-5 vä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, tai X ja Y yhdessä ovat 5,6-metyleenidioksiryhmä, R1 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, trifluo-rimetyyli, 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa 10 sisältävä fenyylialkyyli, (substituoitu fenyyli)alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä fenoksialkyyli, (substituoitu fe-noksi)alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia alkyyliosassa, bi-syklo[2.2.l]heptan-2-yyli tai -(CH2 )n-Q-R°; 15 jolloin substituentti mainitussa substituoidussa fenyylis-sä, mainitussa (substituoitu fenyyli)alkyylissä ja mainitussa (substituoitu fenoksi)alkyylissä on fluori, kloori, bromi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai trifluorimetyyli; n on 0, 1 tai 2; Q 20 on kaksiarvoinen radikaali johdettuna yhdisteestä, joka on furaani, tiofeeni, pyrroli, tiatsoli, isotiatsoli, oksat-soli, isoksatsoli, 1,2,3-tiadiatsoli, 1,3,4-tiadiatsoli, 1,2,5-tiadiatsoli, tetrahydrofuraani tai pyrimidiini; ja R° on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli.
25 Ensimmäinen edullinen ryhmä näitä yhdisteitä käsit tää kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y on vety ja X on 5-kloori, 6-kloori, 5-fluori, 6-fluori, 5-trifluorimetyyli tai 6-trifluorimetyyli. Tässä ensimmäisessä edullisessa ryhmässä edullisimpia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on 30 bentsyyli, 2-furyyli, 2-tienyyli, (2-furyyli)metyyli tai (2-tienyyli)metyyli.
Toinen edullinen ryhmä näitä yhdisteitä käsittää kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on 5-kloori tai 5-fluori ja Y on 6-kloori tai 6-fluori. Tässä toisessa edul-35 lisessa ryhmässä edullisempia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 3 82449 on bentsyyli, 2-furyyli, 2-tienyyli, (2-furyyli)metyyli tai (2-tienyyli)metyyli.
Edullisimpia kaavan I mukaisia yksittäisiä yhdisteitä ovat: 5 5-kloori-3- ( 2-tenonyyli )-2-oksindoli-l-karboksiami- di (I: X on 5-kloor; Y on vety; ja R1 on 2-tienyyli); 5- trifluorimetyyli-3-(2-[2-tienyyli]asetyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksamidi (I: X on 5-trifluorimetyyli; Y on vety; ja R1 on 2-[2-tienyyli]asetyyli ); 10 6-fluori-3-(2-fenyyliasetyyli)-2-oksi-indoli-1- karboksiamidi (I: X on 6-fluori; Y on vety; ja R1 on bentsyyli ); 6- kloori-5-fluori-3-(2-fenyyliasetyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi (I: X on 5-fluori; Y on 6-kloori; 15 ja R1 on bentsyyli); 5.6- difluori-3-(2-furoyyli)-2-oksi-indoli-l-karbok-siamidi (I: X on 5-fluori; Y on 6-fluori; ja R1 on 2-furyyli); ja 5.6- difluori-3-(2-tenoyyli )-2-oksi-indoli-l-karbok- 20 siamidi (I: X on 5-fluori; Y on 6-fluori; R1 on 2-tienyyli).
Tämä keksintö koskee uusia yhdisteitä, jotka ovat 2-oksi-indoli-l-karboksiamidijohdannaisia ja jolla on kaava II
25 hn (II) Y / ' 0=C-NH_ 30 1 jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhtey- 35 dessä. Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita kaavan I mukaisille yhdisteille.
4 82449
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 2-oksi-indolin, bisyklisen amidin johdannaisia, jolla on kaava III
5 * ^-13 2 (111)
7 H
10
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sopivasta 2-oksi-indoli-l-karboksiamidijohdannaisesta, jolla on kaava II 15 jiXlo (II) Y · 20 0=C-NH2 jossa X ja Y ovat kuten edellä. Tämä aikaansaadaan liittämällä substituentti -C(=0)-R1 2-oksi-indoliytimen 3-ase-25 maan saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan karboksyylihapon [R1-C(=0)0H] aktivoidun johdannaisen kanssa. Reaktio suoritetaan käsittelemällä mainittua kaavan II mukaista yhdistettä inertissä liuottimessa yhden molaari-sen ekvivalentin tai pienen ylimäärän kanssa kaavan 30 R1-C(=0)0H mukaisen yhdisteen aktivoitua johdannaista, kun läsnä on yhdestä neljään ekvivalenttia emäksistä ainetta. Inertti liuotin liuottaa ainakin yhden reagoivista aineista, eikä se vaikuta reagoiviin aineisiin tai tuotteeseen. Kuitenkin käytännössä käytetään poolista, aproottista 35 liuotinta, kuten N,N-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyyli-asetamidia, N-metyylipyrro-lidonia tai dimetyylisulfoksi- il 5 82449 dia. Kaavan R^C^OJOH mukaisen hapon aktivoimiseksi käytetään tavanomaisia menetelmiä. Esimerkiksi happohalideja esim. happoklorideja, symmetrisiä happoanhydridejä, R1-C(=0)-0-C(=0)-R1, sekahappoanhydridejä suojattujen pie-5 nimolekyylipainoisten karboksyylihappojen kanssa,
Rx-C( =0 )-0-C( =0)-R3, jossa R3 on tilava alempi alkyyliryhmä kuten t-butyyli, ja sekakarboksyylikarbonianhydridejä, R3-C(=0)-0-C(=0)-0R4, jossa R4 on pienimolekyylipainoinen alkyyliryhmä, voidaan käyttää. Lisäksi voidaan käyttää N-10 hydroksi-imidiestereitä (kuten N-hydroksisukkinimidin ja N-hydroksiftalimidin esterit), 4-nitrofenyyliestereitä, tioliestereitä (kuten tiolifenyyliesterit) ja 2,4,5-tri-kloorifenyyliestereitä ja sen kaltaisia. Edelleen kun R1 on heteroaryyliryhmä (esim. furyyli) yksinkertaisia alkyy-15 liestereitä, joilla on kaavan R3-C( =0)-0-R4, jossa R4 on pienimolekyylipainoinen alkyyliryhmä (esim. etyyli), voidaan joskus käyttää kaavan R1-C(=0)-0H mukaisen hapon aktivoituna johdannaisena, kun -C( =0)-R1-substituentti kiinnitetään kaavan II mukaisen 2-oksi-indoliyhdisteen 3-ase-20 maan.
Laajaa valikoimaa emäksisiä aineita voidaan käyttää kaavan II mukaisen yhdisteen reagoidessa kaavan R1-C(=0)0H mukaisen hapon aktivoidun johdannaisen kanssa. Edullisia emäksisiä aineita ovat tertiääriset amiinit, kuten trime-25 tyyliamiini, trietyyliamiini, tributyyliamiini, N-metyy- limorfoliini, N-metyylipiperidiini ja 4-(N,N-dimetyyliami-no)pyridiini.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan R1-C(=0)-0H mukaisen hapon aktivoidun johdannaisen kanssa 30 suoritetaan tavallisesti lämpötilassa -10-25 °C. Reak tioaika 30 minuutista muutamaan tuntiin on tavallinen. Reaktion lopussa reaktioväliaine laimennetaan vedellä ja tehdään happameksi ja tuote saadaan takaisin suodattamalla. Se voidaan puhdistaa standardimenetelmillä, kuten 35 uudelleenkoteyttämisellä.
6 82449
Kaavan II mukaiset 2-oksi-indoli-l-karboksiamidiyh-disteet voidaan valmistaa kahdella menetelmällä.
Ensimmäisessä menetelmässä kaavan IV mukainen 2-(2-ureidofenyyli)etikkahappoyhdiste syklisoidaan käsitte-5 lemällä trifluorietikkahapolla ja trifluoriasetananhyd-ridillä
X
V^^CH^COOH
10 ex —> ««> y^H^/^NH-CO-NH2 (IV) 15 jolloin X ja Y ovat kuten edellä. Tavallisesti kaavan IV mukaisen yhdisteen liuosta trifluorietikkahapossa käsitellään 2-5 molaarisella ekvivalentilla, edullisesti noin 3 molaarisella ekvivalentilla trifluoriasetanhydridiä ja saatua liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 0,5-3 20 tuntia ja tavallisesti noin 1 tunti. Liuottimien poistaminen antaa kaavan II mukaisen yhdisteen. Kaavan II mukainen yhdiste voidaan haluttaessa puhdistaa standardimenetelmillä, kuten uudelleenkiteyttämisellä. Sitä voidaan myös käyttää suoraan kaavan I mukaisen yhdisteen val- 25 mistamiseen.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan V mukaisen yhdisteen emäksisellä hydrolyysillä: y fiXXo —^ uv) ' 2
0=C-NH—CO-R
(V) 35 jolloin X ja Y ovat kuten edellä ja R2 on alempi alkyyli- 7 82449 ryhmä tai alempi sykloalkyyliryhmä. Erikoisen käyttökelpoisia R2-ryhmiä ovat isobutyyli- ja sykloheksyyliryhmät.
Kaavan V mukaisen yhdisteen, jossa R2 on isobutyyli tai sykloheksyyli, emäksinen hydrolyysi suoritetaan nor-5 maalisti käsittelemällä kaavan V mukaista yhdistettä suurella ylimäärällä laimennettua vesipitoista kaliumhydrok-sidiliuosta (esim. 0,5 N - 3,0 N, tavallisesti 1,0 N) huoneen lämmössä tai vähän sen yli. Reaktio tapahtuu yleensä suhteellisen nopeasti ja se päättyy 1-2 tunnissa. Sen 10 jälkeen reaktioseos tehdään happamaksi (HC1) ja tuote eristetään suodattamalla tai uuttamalla liuottimena käyttäen haihtuvaa veteen sekoittumatonta orgaanista liuotinta. Kaavan IV mukainen yhdiste voidaan haluttaessa puhdistaa esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä tai sen voidaan 15 syklisoida suoraan kaavan II mukaiseksi 2-oksi-indoli-l-karboksiamidiksi.
Kaavan V mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla sopiva kaavan VI mukainen 2-oksi-indoli reagoimaan kaavan R2-C(=0)-N=C=0 mukaisen asyyli-isosyanaatin kanssa: 20
Yj*Dc\ —^w
25 H O
(VI)
Kaavan VI mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa kuumentamalla olen-30 naisesti ekvimolaariset määrät kyseisiä kahta reagoivaa ainetta palautusjäähdyttäen tolueenissa muutaman tunnin ajan esim. 2 tuntia.
Toisessa menetelmässä kaavan II mukaisen 2-oksi-indoli -1-karboksiamidiyhdisteen valmistamiseksi kaavan VI 35 mukainen 2-oksi-indoli saatetaan reagoimaan kloorisul- 8 82449 fonyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan välituotteena kaavan VII mukainen N-kloorlsulfonyyli.2-oksi-indoli-l- karboksiamidi. Ja sen Jälkeen kloorisulfonyyliryhmä pois-tetaan hydrolyysillä.
5
Vv-,
10 * H
VI
N/ 15
X
^TX_ υ>^\νΑ0 20 0=C-NH-S02-C1
VII
\l
X
25 _
Y
o=c-nh2
II
30 Käsittelyn ensimmäisessä vaiheessa sopivan kaavan VI mukaisen 2-oksi-indoliyhdisteen reaktio kloorisul-35 fonyyli-isosyanaatin kanssa suoritetaan reaktion suhteen 9 82449 inertissä liuotinväliaineessa; so. liuotin, joka ei reagoi kloorisulfonyyli-isosyanaatin tai kaavan VII mukaisen tuotteen, N-kloorisulfonyyli-2-oksi-indoli-l-karboksiami-din kanssa. Mainitun liuottimen ei tarvitse liuottaa rea-5 goivia aineita täydellisesti. Esimerkkinä liuottimista ovat dialkyylieetterit kuten dietyylieetteri; sykliset eetterit kuten dioksaani ja tetrahdyrofuraani; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, ksyleeni ja tolueeni; klooratut hiilivedyt kuten metyleenikloridi ja klorofor-10 mi; asetonitriili; ja näiden seokset.
Reaktiota suoritettaessa käytetyn liuottimen lämpötila vaihtelee yleensä ympäristön lämpötilasta (noin 20 °C) palautusjäähdytyslämpötilaan. Yleisesti suositellaan lämpötiloja 25 °C - 110 eC. Haluttaessa voidaan käyttää 15 alle 20 °C lämpötiloja esim. -70 °C:seen saakka. Kuitenkin vältetään lämpötiloja alle 0 °C, koska se ei ole halutun tuotteen saantoon nähden edullista.
Kaavan VI mukainen 2-oksi-indoliyhdiste ja kloori-sulfonyyli-isosyanaatti saatetaan yleensä reagoimaan mo-20 laarisissä määrissä, ekvimolaarisesta 30 % ylimäärään saakka kloorisulfonyyli-isosyanaattia, 1:1 - 1:1,3. Suuremmilla ylimäärillä kloorisulfonyyli-isosyanaattia ei saavuteta mitään etuja eikä sitä käytetä taloudellisista syistä.
25 Näin valmistetun kaavan VII mukaisen kloorisul- fonyylin johdannaiset voidaan haluttaessa eristää tai voidaan suoraan muuttaa samassa reaktioastiässä, ilman eristämistä, kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi. Kaavan VII mukaisten kloorisulfonyyliyhdisteiden eristäminen aikaan-30 saadaan alan ammattimiehille tunnetuilla menetelmillä esim. suodattamalla tai haihduttamalla liuotin.
Kaavan VII mukaisten kloorisulfonyylijohdannaisten hydrolyysi suoritetaan käsittelemällä kaavan VII mukaisia yhdisteitä, eristämällä ne tai ilman eristystä, vedellä, 35 vesipitoisella hapolla tai vesipitoisella emäksellä. Ylei- 10 82449 sesti suositellaan pelkkää vettä tai vesipitoista happoa hydrolysoimisaineena, jopa tapauksissa, joissa hydrolyysi-vaihe sisältää kaksi faasia. Hydrolyysin kulun on oltava riittävän nopea, jotta vältettäisiin reagoivien aineiden 5 huono liukoisuus. Kuitenkin reaktioiden moninaisuuden vuoksi pelkän veden käyttö on taloudellisempaa kuin muut hydrolyysimenetelmät.
Vesipitoisen orgaanisen hapon käyttö hydrolysoin-tiaineena estää joskus kahden faasin muodostumisen. Näin 10 tapahtuu usein kun käytetään vesipitoista etikkahappoa. Hapon määrä ei ole ratkaiseva hydrolyysivaiheessa. Se voi vaihdella ekvimolaarisia määriä pienemmistä ekvimolaarisia määriä suurempiin määriin. Hapon väkevyyskään ei ole ratkaiseva. Yleensä kun hydrolyysivaiheessa käytetään vesipi-15 toista happoa sitä käytetään noin 0,1 moolista happoa moolia kohti kaavan VII mukaista yhdistettä kolmeen mooliin happoa yhtä moolia kohti kaavan VII mukaista yhdistettä. Käsittelyä helpottamaan käytetään yleensä noin 1-6 mo-laarista happoa. Vesipitoisen hapon käyttöön turvaudutaan 20 usein kun eristetään kaavan VII mukainen väliaine ja halutaan hydrolyysiseos, jossa on yksi faasi. Sellaisia happoja ovat suola-, rikki-, typpi-, fosfori-, etikka-, muu-rahais-, sitruuna- ja bentsoehappo.
Jotkut kaavan II mukaisista 2-oksi-indoli-l-karbok-25 siamidiyhdisteistä voidaan valmistaa tavanomaisesti kaavan II mukaisista muista yhdisteistä, muuttamalla yksi X- tai Y-substituentti toiseksi X- tai Y-substituentiksi.
Kaavan VI mukaiset 2-oksi-indoliyhdisteet valmistetaan tunnetuilla menetelmillä tai menetelmillä, jotka 30 ovat yhdenmukaisia tunnettujen menetelmien kanssa. Katso: "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds "toinen painos, S. Coffey toimittaja, nidos IV osa A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, sivut 448-450; Gassman et ai., Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright et 35 ai., Journal of the American Chemical Society, 78, 221 il n 82449 (1956) ; Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968); US-patenttijulkaisut 3 882 236, 4 006 161 ja 4 160 032; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955); Protiva et ai., Collection of Chezchoslovakian 5 Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy et ai., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland et ai., Chemische Berichte, 96, 253 (1963); ja niissä viitatut referaatit.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat happamia ja muo dostavat emäksisiä suoloja. Emäksiset suolat voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi ne voidaan valmistaa yksinkertaisesti saattamalla happamat ja emäksiset aineet kosketuksiin toistensa kanssa, tavallisesti 15 stökiometrisessä suhteessa, joko vesipitoisessa tai vedettömässä tai osittain vesipitoisessa väliaineessa tai vaihtamalla yksi suola toiseen suolaan. Suolat otetaan talteen joko suodattamalla, säestämällä ensin liuottamattomalla aineella ja sen jälkeen suodattamalla, haihduttamalla 20 liuotin, tai kun kyse on vesipitoisista liuoksista lyofi-lisoimalla.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on analgeettinen aktiviteetti. Tämä aktiviteetti on todettu hiirillä osoittamalla 2-fenyyli-l,4-bentsokinonia (PBQ) annostelemalla 25 aikaansaadun vatsan pingotuksen esto. Käytetty menetelmä perustuu menetelmään, jonka on kuvannut Siegmund et ai., julkaisussa Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731, (1957) sovellettuna suuren tehon saamiseksi [katso lisäksi Milne ja Twomey, Agnets and Actions, 10, 31-37 (1980)].
30 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös tulehdusta estävä aktiviteetti. Tämä aktiviteetti on osoitettu rotilla käyttäen menetelmää, joka perustuu standardiin kar-rageenilla aikaansaatuun rotan käpälän edema-kokeeseen [Winter et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 35 (1963)].
i2 82449
Kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttisia ominaisuuksia ja käyttöä on kuvattu tarkemmin kantahakemuk-sessa.
Seuraavat esimerkit ja valmistusmenetelmät kuvaavat 5 keksintöä lähemmin. Esimerkit 1-10 kuvaavat kaavan II mukaisten yhdisteiden käyttöä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistuksessa ja esimerkit 11-25 kuvaavat kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 10 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-1-karbok- slamidi
Sekoitettu liete, jossa on 21,1 g (0,1 moolia) 5-kloori-2-oksi-indoli-l-karboksiamidia ja 26,9 g (0,22 moolia) 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä 200 ml:ssa N,N-dime-15 tyyliformamidia, jäähdytetään jäähauteen lämpötilaan ja sen jälkeen lisätään pisaroittain liuos, jossa on 16,1 g (0,11 moolia) 2-tenoyylikloridia 50 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia. Sekoittamista jatkettiin noin 30 minuuttia ja sen jälkeen reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 1 20 litra vettä ja 75 ml 3 N suolahappoa. Saatu seos jäähdytetään jäähauteessa ja kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla. Kiinteä aine pestään vedellä ja uudelleenkitey-tetään 1800 ml:sta etikkahappoa, jolloin saadaan 26,6 g otsikoitua yhdistettä höytyväisinä keltaisina kiteinä, sp. 25 230 °C (haj. ).
Otsikoidun yhdisteen näyte, joka on saatu yhdenmukaisesta menetelmästä, antoi seuraavat tulokset alkuaineanalyysissä.
30 Analyysi: laskettu yhdisteelle C14H9C1N203S: C, 52,42; H, 2,83; N, 8,74 % Löydetty: C, 52,22; H, 2,81; N, 8,53 %
Esimerkki 2
Tarkoituksenmukainen 2-oksi-indoli-l-karboksiami-35 din reaktio vaadittavan kaavan R1-C0-C1 mukaisen happo-kloridin kanssa esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaan, antaa seuraavat yhdisteet: 13 82449 (N N ro r-t 00 O 00 rH N ui in
<0(0 (N ΙΟ Π Γ' ts 00 h rl IB
2 oi oo σι oo oo cn cn oo cn cn oo cn rH o <ο m ro o oo iH <n op o ro en o o· >h o o· omin > ffi ro ro fNroro rororo ro rN ro +>
•P
CD
tj uo o m o o enmio ro h· r' > o o· oo oo r- σ» i·'· rH en :0 ...........
Gl m ro n· i-h ro n· in a roinin O m n m n n in m m minin
•H
co o Γ" en o· n- cNr-io m >—i o > (Nro Hr^ro r^fNoo r-' cn oo > - --- ' - » ' ' ' rH 2 en co encooo tnenoo en en oo <0 < ot> oo h oo ro rH m m co ro no oo 3 en ro en oo ro rH <n θ' --h en or uJ - - ' -
rH -P EC CN CO (V| (N rO COCNfO (OCNCO
<d a) i λ;
O = U CO
HO (N <Ö
l oo h en o· ro h1 in <n ro eo rH
; - cl) r-H00 rH N* CO ro CN in COCNIO
/11 ........- - - _/ o rnro m cn ro oo m m oo in vo • _ '< cjmm mmm mmm mmm 4 /) X/V__y ro o t—
, - I ro (N rH
• Cl) CN en (N O CN rH CN
‘ -H rH O CN III
- g ajrH (O (N cn cn mmm :· (ö-pr^OOiiiO^O ' • h ci) U o oo rH en cn »h ro o r~- o-
3 -H 0 CO *J* rH o rH CO CO O' COrHrH
• C/3 CU~" CN CN CN CN CN CN CN CN CN rH CN
I I I I
•rl *H *H *H
rH rH i—I rH
rH >1 >1 >1 >1 "rl >1 -rl >1 -rl >1
•rH G -H rH G -H rH e -H rH G
rHD H 5h φ rH>iQ) rH >i CD
Ή rl >i >1 ·Η Ή >1 >1 Ή -H >i H H
>, Hl rH >, G UH >i G UH ΪΗ C 4-> rH
rH MI>1>H<DI>iJH<DI>iP<DI>I
Oi GCNSHG-HCN^d-rlCMtHD-HCN^i
U -u U U "U U U " +J 4h +> — +J
i t cu i i itui i i a> ι i ia> CNCNgCNCNCNgeNCNCNgCNCNCNg
»H rH rH rH rH
uu auo cutdfc 1¾¾¾ : ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι X m m lornvo mmm voioio i4 82449 I— O LO Γ~ vo ιΗ σ\ ·<& (N σι 2 - >· > · «· oo I" r» co Γ'· äO VO (N Γ" ro Lf) σ> ro o Γ' V ». .. h.
+J E in in n m <N
-P
Q) T3 !> :0 'f n in c- σι ►d oo vr h oo vo ta. ta ta. tai ta,
ON O i—I CM O
U in m m in in · <d
MJ
- O)
MJ
H ·
•H 00 i—I »H CO H OC
oi cm σ vo cm σι £ <d ... S . i—) ro > 2 oo i i oo r- -hoi rH 01 to CO)
C -H MJ
< —. 01 O
<#> *H -r-i —' oo vo .H oo vo O ta vo in o vo in mj x; 3 . .
MJ K CM CM ro CM CM Ή m MJ Q> (Ö
0) r-l rH
M rH 3 01 0) 01 (0 vo m r~ vo vo » o) <d
CM 00 rH cm oo rtj mJ mJ
- MJ 01 01 n o cm ro o oi -h -h L) m in m mm o Ό Ό
___Oi Ä H
: <β >1 E
Ä (0 * td ad £
Ai MJ P
I J4 MJ O
01 CM 00 O rl dl Ή
; ·Η . Ό d Ό O 00 +J--H
£ tl) rH m m m cm .h oj « --h
Id MJ --.·. Il 2 >1 iHoiumcMcovon. C Tj >t .. 3 3-HOrOrHCM O C~ Λ J Ml
:: 3 tn a ^ cm cm oj m h ad'?4tD
M MJ 2 E
-p i ai n -H
: : 3 -. mj u Td Γ0 -H >1 (d i — »H ai oi z >i Mj 01 >.
CM -H >1 -H -H O 2
•H rH C -H rH MM
•rl rH >i <D !—I >4 3 >1
J4 >1 >i H H >1 >1 MJrHMJ
M >1 C MJ rH >1 c J) 3 MJ
p p ai ι >ι ρ ai aiid>i
dl 3-rHCM>,3-H MJ MJ OJ
: £ imhmj^mjvmmmj oi mj
•H rH | | | QJ | | -H = -H
01 04 CM CM CM £ CM CM Ό Ό JO
W -C = c >1 O) CO)
•H *H rH
Ji Id H
. 04 -n (D
ro ro ro m m -H p Ό • Ph Ch ti Pm (d -H 3
UUU UU M M O
tilli X m m m vovo iHcmco
II
is 82449
Esimerkki 3 5-kloori-3-asetyyli-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi Sekoitettu liete, jossa on 842 mg (4,0 mmoolia) 5-kloori-2-oksi-indoli-l-karboksiamidia ja 1,08 g (8,8 mmoo-5 lia) 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä 15 ml:ssa N,N-dime- tyyliformamidia, jäähdytetään jäähauteen lämpötilaan ja sen jälkeen lisätään pisaroittain liuos, jossa on 449 mg (4,4 mmoolia) asetanhydridiä 5 ml:ssa N,N-dimetyylifor-mamidia. Sekoittamista jatketaan noin 30 minuuttia ja sen 10 jälkeen reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 75 ml vettä ja 3 ml 3 N suolahappoa. Saatu seos jäähdytetään jäähauteessa ja kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etikkahaposta, jolloin saatiin höytyväisiä, vaaleanpunertavia kiteitä, sp.
15 237,5 °C (haj.).
Analyysi: Laskettu yhdisteelle CUH9C1N203: C, 52,29; H, 3,59; N, 11,09 % Löydetty: C, 52,08; H, 3,65; N, 11,04 %
Esimerkki 4 20 Tarkoituksenmukainen 2-oksi-indoli-l-karboksiamidi saatetaan reagoimaan vaadittavan kaavan R^CO-OH mukaisen karboksyylihapon aktivoidun johdannaisen kanssa, esimerkissä 1 tai esimerkissä 3 kuvattujen menetelmien mukaan, jolloin saadaan seuraavat yhdisteet: i6 82449 ,Λχ" o=c-nh2
Sulamis- 10 X Y R1 piste __( “C)1 H H 2-furyyli 223d H H 2-tienyli 210d H H 2-(2-tienyyli)- 233d 15 metyyli H H sykloheksyyli 213d H H isopropyyli 205-206 H H syklopropyyli 207,5-208,5 H H fenoksimetyyli 187,5d 20 H H (4-kloorifenoksi)- 190d metyyli H H metyyli 200-201,5 5-C1 H sykloheksyyli 210d 5-F H fenoksimetyyli 201-202d 25 5-F H isopropyyli 230d 5-F H sykloheksyyli 222d 5-C1 H isopropyyli 229d 5- C1 H syklopropyyli 243,5d 6- F H bisyklo[2.2.1]- 111,5-114 30 heptan-2-yyli 4-C1 H 2-tienyyli 165-167d 4- C1 H 2-furyyli 183-185d 5- CH3 6-F 2-furyyli 210-215 6- F H metyyli 226,5-229 35 5-OCH3 6-OCH3 metyyli 226-230 5- OCH3 6-OCH3 2-tienyyli 195-197 6- C1 H sykloheksyyli 225-226 11 i7 82449
Sulamis- X Y R1 piste
__( °C)X
5-CF3 H isopropyyli 203d 5 5-F H syklopropyyli 228,5d H H 4-kloorifenyyli 229d H H 4-metyylifenyyli 214,5d H H bentsyyli 226,5d H H 1-(fenyyli)etyyli 188,5-189,5 10 5-CF3 H syklopropyyli 265d 5-CF3 H sykloheksyyli 185-186 5-CF3 H metyyli 225d 5-CF3 H fenyyli 221,5d 5- CF3 H 4-kloorifenyyli 225d 15 5-CFj H 4-metyylifenyyli 224d 6- CF3 H isopropyyli 199-202 6-CF3 H bisyklo[2.2.1]- 192-198 heptan-2-yyli 6-SCH3 H (2-tienyyli)- 214-215 20 metyyli 4- SCH3 H bisyklo[2.2.1]- 200-202 heptan-2-yyli 6-F H isopropyyli 188-191 6-SCH3 H bisyklo[2.2.1]- 218,5-220,5 25 heptan-2-yyli 5- CF3 H bentsyyli 217d 5-CFj H 1-(fenyyli)etyyli 208d 5-CF3 H fenoksimetyyli 205,5-206,5d 5-CH3 6-CH3 2-furyyli 220d 30 4-CH3 5-CH3 2-furyyli 191d 5-CH3 6-CH3 2-tienyyli 197d 4- CH3 5-CH3 2-tienyyli 205d 5- CH3 6-CH3 (2-tienyyli)- 231d metyyli 35 5-C1 H fenyyli 232,5d 5-C1 H 4-kloorifenyyli 242d 5-C1 H 4-metyylifenyyli 231d 5-C1 H bentsyyli 244,5d ie 82449
Sulamis- X Y R1 piste _( ’C)1 6-C1 H bentsyyli 229-230d 5 4-C1 H sykloheksyyli 188-189 4-C1 H isopropyyli 158-160 4- SCH3 H 2-furyyli 203-206 6-Br H bisyklo[2.2.1]- 232-235 heptan-2-yyli 10 5-CH3 H (2-tienyyli)- 243-244d metyyli 6-C1 H 4-kloorifenyyli 220-222 5- CH3 H fenyyli 215-216,5d 5-OCH3 H 4-kloorifenyyli 238-240d 15 5-OCH3 H fenyyli 209-210d 5-CH3 H sykloheksyyli 219-220d 4- C1 H metyyli 184d 5- OCH3 H isopropyyli 194-195 5-OCH3 H sykloheksyyli 221-222 20 5-CH3 H metyyli 223-224d 5-C1 H syklopentyyli 214-215d 5-C1 H syklobutyyli 214-215d 5- CF3 H syklopentyyli 188-189 6- C1 H syklobutyyli 227d 25 6-C1 H syklopentyyli 224-225,5d 5-C1 H 1-fenyylietyyli 206d 5-C1 H fenoksimetyyli 218d 5- F H bisyklo[2.2.1]- 216d heptan-2-yyli 30 5-CF3 H bisyklo[2.2.1]- 212d heptan-2-yyli 6- Br H 2-furyyli 234-237 6-C1 H 1-(fenyyli)etyyli 222-223d 5-N02 H 2-tienyyli 220,5-225 35 5-N02 H bentsyyli 232-236 5-OCH3 H 1-(fenyyli)etyyli 204-205,5 5-OCHj H 2-tienyyli 188-189d 11 i9 82449
Sulamis- X Y R1 piste ____( °C)1 6-C1 H fenyyli 236-237d 5 5-CH3 H 4-kloorifenyyli 247-248d H H 2-pyrrolyyli 214-215d 5-C1 H 2-pyrrolyyli 217-218d 5-F H 3-tienyyli 236,5d 5-C1 H 3-tienyyli 238d 10 5-F H 3-furyyli 229,5d 5- C1 H 3-furyyli 231,5d 6- C1 H 3-furyyli 223,5d 5-CF3 H 3-furyyli 214d 5- F H (3-tienyyli)metyyli 239,5d 15 5-C1 H (3-tienyyli )metyyli 237d 6- C1 H (3-tienyyli)metyyli 220,5d 5-CF3 H (3-tienyyli)metyyli 210,5d 5-C1 6-C1 2-tienyyli 227d 5- C1 6-C1 (2-tienyyli)metyyli 243d 20 6-C6H5 H 2-tienyyli 212d 6- C6H5 H (2-tienyyli)metyyli 215d H H 2,4-dikloorifenyyli 221d 5-C1 H trifluorimetyyli 224-225d 5-CH3 H 2-furyyli 214-215d 25 5-CH3 H bentsyyli 249-250d 5-CH3 H 2-tienyyli 221-222d 5-OCH3 H (2-tienyyli)metyyli 239-242d 5-C1 H bisyklo[2.2.1]- 219-221d heptan-2-yyli 30 5-CF3 H trifluorimetyyli 217-219d 5-OCH3 H bentsyyli 240-241d 5-OCH3 H metyyli 233-234d 5- CF3 H 3-tienyyli 225d 6- C1 H (3-tienyyli)metyyli 220,5d 35 H H 5-pyrimidinyyli 238-240d 5-C1 H bisyklo[2.2.1]- 211,5d hept-2-en-5-yyli 20 82 449
Sulamis- X Y R1 piste _CC)1 H H bisyklo[2.2.1]- 210,5d 5 hept-2-en-5-yyli 6-C1 H bisyklo[2.2.1]- 219d hept-2-en-5-yyli 5-C1 H 1-fenyylietyyli 192-1932 5-CF3 H 1-fenyylietyyli 169,5-170,53 10 5-C1 H 1-fenyylietyyli 193-1944 5-CF3 H 1-fenyylietyyli 172-1735 5- CF3 H 3-trifluorimetyyli- 153-155d bentsyyli 6- C1 H 3-trifluorimetyyli- 200-202d 15 bentsyyli H H 2-klooribentsyyli 236d 5-C1 H 2-klooribentsyyli 237,5d 5-F H 2-klooribentsyyli 231d 5- CF3 H 2-klooribentsyyli 198,5-199,5 20 5-F H 3-trifluorimetyyli- 214-215d bentsyyli 6- C1 H 3-tienyyli 210-212d 6-C1 H 2-klooribentsyyli 231d 5-C1 H 4-klooribentsyyli 242-243d 25 6-C1 H 4-klooribentsyyli 195-198d 5-F H 4-klooribentsyyli 232-234d 5-C1 H 3-klooribentsyyli 222-225d 5-F H 3-klooribentsyyli 219-220d H H 3-trifluorimetyyli- 235-236d 30 bentsyyli 5-C6H5CO H bentsyyli 231d 5-C6H5CO H (2-tienyyli)metyyli 236-238 5-C6H5CO H 2-tienyyli 185-187 5- CH3CO H bentsyyli 239-241 35 5-C4H3SC06 H (2-tienyyli) me tyyli 230-232 6- F H 5-metyyli-3-isoksatso- 224-226 lyyli 5-Cl H 5-metyyli-3-isoksat- 252-254 solyyli
II
2i 82449
Sulamis- X Y R1 piste ____( “C)1 5-CH3CO H (2-tienyyli)metyyli 226-227 5 5-C4H3SC06 H bentsyyli 243-245 5-F H 5-metyyli-3-isoksat- 225-226 solyyli 5-F 6-C1 (2-tienyyli)metyyli 228-230 5-F 6-C1 2-furyyli 250-251 10 5-F 6-C1 2-tienyyli 220-221 5- C1 H 1,2,3-tiadiatsol-4- 234-238 yyii 6- F H 1,2,3-tiadiatsol-4- 225-227 yyii 15 5-F 6-C1 bentsyyli 243-245 6-CF3 H 1-fenyylietyyli 228-2317 6-F H 1-fenyylietyyli 192-1948 5- C1 H 1-fenoksietyyli 220-222 6- F H 1-fenoksietyyli 200-202 20 6-F H 2-fenyylietyyli 149-150,5 5-C1 H 2-fenyylietyyli 199-201 5-F 6-F 2-furyyli 240-241,5 5-F 6-F bentsyyli 234-237 5-F 6-F (2-tienyyli)metyyli 236-238 25 5-N02 H 2-furyyli 157-160 5-N02 H (2-tienyyli)metyyli 209-212 5-C1 H 3-trifluorimetyyli- 218-219 bentsyyli 5- N02 H 1-fenyylietyyli 208,5-211 30 5-C1 H (2-furyyli)metyyli 233-236 6- F H (2-furyyli)metyyli 212-214 6-F H 1,2,5-tiadiatsol-3- 237,5-241 yyii 5- C1 H 1,2,5-tiadiatsol-3- 240,5-243 35 yyii 6- CF3 H 1-fenyylietyyli 235-2379 6-F H 1-fenyylietyyli 194-19610 6-F H 1-fenyylietyyli 166-17011 22 82449
Sulamis- X Y R1 piste _rc)1 6-CF3 H 1-fenyylietyyli 205-20711 5 6-CF3 H (2-tienyyli)metyyli 217-218 5-F 6-C1 2-tetrahydrofuryyli 213,5-215 5-N02 H 2-tetrahydrofuryyli 216-219 5-C1 H 4-isotiatsolyyli 255 5-C1 H 2-tiatsolyyli 227 10 5-C1 H 1-metyyli-5-pyratso- 254 lyyli
Esimerkki 4 (j atkuu) kirjan "d" taulukossa osoittaa että yhdiste sulaa 15 hajotessaan.
2[alfa]“ = -300,3° 3[alfa]23 * 174,3° 4[alfa]23 = +303,8° 5[alfa]23 = +169,7° 20 65-(2-tenoyyli) 7[alfa]23 = +154,9° 8[alfa]" = +184,9° 9[alfa]“ = -170,9° 10[alfa]23 = -198,3° 25 “Lähtöaine 2-fenyylipropionyylikloridi on raseemi- nen.
Esimerkki 5 2-tenoyylikloridi ja 2-furoyylikloridi saatetaan reagoimaan 5,6-metyleenidioksi-2-oksi-indoli-l-karboksi-30 amidin kanssa käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, jolloin saadaan vastaavasti seuraavat yhdisteet: 5.6- metyleenidioksi-3-( 2-tenoyyli )-2-oksi-indoli-l-karbok-siamidi, sp. 215-217°C (haj.). ja 6.6- metyleenidioksi-3-( 2-furoyyli )-2-oksi-indoli-l-karbok- 35 siamidi, sp. 234-235°C (haj.).
II
23 82449
Esimerkki 6 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karbok- siamidi
Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 429,9 g (2,04 5 moolia) 5-kloori-2-oksi-indoli-l-karboksiamidia 4 litrassa N,N-dimetyyliformamidia, lisätään 547,9 g (4,48 moolia) 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä, ja sen jälkeen seos jäähdytetään lämpötilaan 8 eC. Tähän seokseen lisätään 30 minuutin ajan samalla sekoittaen liuos, jossa on 328 g (2,23 10 moolia) teonyylikloridia 800 mlrssa N, N-dimetyyliformamidia ja lämpötila pidetään välillä 8-15 °C. Sekoit tamista jatketaan 30 minuuttia ja sen jälkeen reaktioseos kaadetaan samalla sekoittaen seokseen, jossa on 510 ml väkevää suolahappoa ja 12 litraa vettä. Sekoittamista jat-15 ketään 2 tuntia ja sen jälkeen kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja pestään ensin vedellä ja sen jälkeen metanolilla. Kiinteä aine kuivataan, jolloin saadaan 675,6 g otsikon yhdistettä.
Annos (673,5 g, 1 moolia) edellä olevaa otsikoitua 20 yhdistettä lisätään 13 litraan metanolia ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen. Palautusjäähdytysseokseen lisätään 136 g (2,22 moolia) etanoliamiinia. Saatu liuos jäähdytetään lämpötilaan 50 eC, lisätään 65 g valkaisu-hiiltä ja sen jälkeen seos kuumennetaan uudelleen palau-25 tusjäähdytyslämpötilaan ja pidetään siinä 1 tunnin ajan. Kuuma liuos suodatetaan supercelin (piimää) läpi ja suodos jäähdytetään lämpötilaan 40 °C. Suodokseen lisätään 392 ml väkevää suolahappoa hitaasti 30 minuutin ajan. Seos jäähdytetään lämpötilaan 20 - 30 °C, sekoitetaan 30 minuuttia 30 ja sen jälkeen kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja pestään metanolilla. Kiinteä aine kuivataan, jolloin saadaan 589 g otsikoitua yhdistettä, sp. 229-231,5 °C (haj.) .
35 24 82 449
Esimerkki 7 5-kloori-3-(2-tenoyyll)-2-oksi-indoli-1-karbok-siamidin etanoliamiinisuola
Liete, jossa on 321 mg (1,0 mmoolia) 5-kloori-3-5 (2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiamidia 25-30 ml:ssa di-isopropyylialkoholia, kuumennetaan kiehuvaksi ja sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 67 mg etanoliamiinia 1 ml:ssa di-isopropyylialkoholia. Tällöin saadaan keltainen liuos 2-3 minuutissa. Liuoksen annetaan kiehua, kunnes 10 sitä on 12-13 ml ja sen jälkeen sen annetaan jäähtyä. Muodostunut sakka otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 255 mg otsikoitua suolaa keltaisina kiteinä, sp.
165,5-167 °C (vähäinen haj.).
Analyysi: laskettu yhdisteelle C16H16C1N304S: 15 C, 50,32; H, 4,22; N, 11,00 % Löydetty: C, 50,52; H, 4,44; N, 10,88 %
Esimerkki 8
5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-1-karbok-siamldin natriumsuola 20 Osa A
Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 20 g (62,4 mmoolia) 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiami-dia 400 ml:ssa metanolia, lisätään pisaroittain huoneen lämmössä 4,14 ml (68,6 mmoolia) etanoliamiinia. Saatuun 25 kirkkaaseen liuokseen lisätään liuos, jossa on 6,74 g (124,7 mmoolia) natriummetoksidia metanolissa. Saatua seosta kuumennetaan noin 90 °C lämpötilaan ja sen jälkeen sen annetaan jäähtyä ja sekoitetaan yli yön. Muodostuva kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan 30 huoneen lämmössä korkeassa tyhjössä yli yön, jolloin saadaan 18,12 g raakaa tuotetta. Raaka tuote uudelleenkitey-tetään metanoli-isopropanolista, jolloin saadaan 1,73 g ensimmäistä saantoa ja 10,36 g toista saantoa 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiamidin natriumsuolan 35 monohydraattia. Kummatkin saannot sulavat 236-238 ®C:ssa.
il 25 82449
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle CX4H8ClN203SNa. H20 Löydetty Löydetty ensimmäi- toiselle 5 selle saannolle saannolle C 46,48 46,99 46,71 H 3,06 2,68 2,70 10 N 7,74 7,98 7,79
Ensimmäisen saannon jäljelle jäävä osa kuivataan. Täten saadaan vedetön 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-in-doli-l-karboksiamidi, sp. 237-238 °C.
15 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle Löydetty uudel- C14H8ClN203SNa leenkuivatulle ensimmäiselle saannolle_ 20 C 48,92 48,23 H 2,64 2,81 N 8,15 7,89
Osa B
25 Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 20 g (62,4 mmoo- lia) 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiami-dia 400 mlrssa metanolia, lisätään pisaroittain huoneen lämmössä 4,14 ml (68,6 mmoolia) etanoliamiinia. Saatuun kirkkaaseen liuokseen lisätään 6,74 g jauhemaista natrium-30 metoksidia ja seosta sekoitetaan yli yön. Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan korkeassa tyhjössä yli yön. Täten saadaan 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiamidin hemihydraatti, sp. 238-239 °C.
35 26 82 449
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C14H8ClN2Q3SNa. 0.5H2Q Löydetty 5 C 47,67 47,72 H 2,85 2,73 N 7,94 7,70
Esimerkki 9 10 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l- karboksiamidin kaliumsuola
Esimerkin 8, osa B, mukainen menetelmä toistetaan, mutta jauhemainen natriummetoksidi korvataan liuoksella, jossa on 7,00 g kaliumhydroksidia metanolissa. Näin saa-15 daan 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiami-din kaliumsuola, sp. 214-216 "C.
Analyysi;
Laskettu yhdisteelle CuHaClN203SK.H20 Löydetty 20 C 44,30 44,29 H 2,93 2,67 N 7,41 7,22
Esimerkki 10 25 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karbok- siamidin ammoniumsuola
Otsikoitu suola valmistetaan olennaisesti esimerkin 8, osa B, menetelmän mukaan, käyttäen jauhemaisen natrium-metoksidin sijasta ammoniakkiliuosta metanolissa. Näin 30 saadaan vedetön otsikoitu suola, sp. 203-204 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C14H8C1N2S03.NH4 Löydetty C 49,64 49,75 35 H 3,86 3,53 N 12,41 12,20
II
27 82 449
Esimerkki 11 2-oksl-indoli-l-karboksiamidl
Liuokseen, jossa on 194 mg (1,0 mmoolia) 2-(2-urei-dofenyyli)etikkahappoa 4 ml:ssa trifluorietikkahappoa, 5 lisätään 630 mg (3,0 mmoolia) trifluoriasetanhydridiä ja sen jälkeen seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen noin 1 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä. Jäännös trituroidaan käyttäen 5-8 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja 10 jäljelle jäävä liukenematon aine otetaan talteen suodattamalla. Saatu kiinteä aine uudelleenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan 61 mg otsikoitua yhdistettä värittöminä neulamaisina kiteinä, sp. 179-180 °C (vähäinen haj.). Analyysi: laskettu yhdisteelle C9H18N202: 15 C, 61,36; H, 4,58; N, 15,91 % Löydetty: C, 61,40; H, 4,80; N, 15,77 %
Esimerkki 12 5-kloori-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi
Syklisoimalla 4,78 g (0,021 moolia) 2-(5-kloori-2 20 ureidofenyyli)etikkahappoa 8,0 g:n (0,063 moolia) kanssa trifluoriasetanhydridiä 75 ml:ssa trifluorietikkahappoa, esimerkissä 11 kuvatun menetelmän mukaan, ja sen jälkeen uudelleenkiteyttämällä raaka tuote asetonitriilistä, saadaan 80 mg otsikoitua yhdistettä, sp. 211 °C (haj.).
25 Analyysi: laskettu yhdisteelle C9H7C1N202: C, 51,32; H, 3,35; N, 13,30 % Löydetty: C, 51,37; H, 3,37; N, 13,53 %
Esimerkki 13 30 2-oksi-indoli-l-karboksiamldi
Kloorisulfonyyli-isosyanaattia (1,20 g, 8,4 mmoolia) lisätään seokseen, jossa on 2-oksi-indolia (0,94 g, 7,1 mmoolia) eetterissä (30 ml), ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämmössä 20 tunnin ajan. Eetteri poistetaan 35 tyhjössä ja jäännös käsitellään vedellä (10 ml) ja 1 N HCl:lla (10 ml). Lisätään etyyliasetaattia (125 ml) ja 28 82449 seosta sekoitetaan tunnin ajan. Etyyliasetaattifaasi erotetaan, pestään 1 N HClrllä (1 x 50 ml), suolaliuoksella (2 x 100 ml) ja kuivataan (MgS04). Väkevöiminen antaa 0,97 g (77 %) raakaa tuotetta. Uudelleenkiteyttäminen etanolis-5 ta antaa 0,18 g otsikoitua yhdistettä, sp. 177-179 eC.
Esimerkki 14 2-oksi-indoli-l-karbokslamldl
Sekoitettuun seokseen, jossa on 2-oksi-indolia (5,86 g, 44,0 mmoolia) ja kuivaa tolueenia (160 ml), lisä-10 tään kloorisulfonyyli-isosyanaattia (7,47 g, 52,8 mmoolia). Kloorivetyä kehittyy välittömästi. Seosta sekoitetaan palautusjäähdyttäen 15 minuutin ajan ja sen jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Vettä lisätään (50 ml) seoksen jäähdyttämiseksi (aluksi kehittyy hieman 15 HCl:a) ja sen jälkeen seosta sekoitetaan 1,5 tunnin ajan. Muodostuva kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan (4,10 g). Suodos uutetaan etyyliasetaatilla (100 ml) ja saatu uute pestään suolaliuoksella (2 x 100 ml) ja kuivataan (MgS04). Haihdutettaessa uute alennetussa pai-20 neessa saadaan 4,16 g kiinteää ainetta. Yhdistetyt kiinteät aineet uudelleenkiteytetään liuottamalla ensin aseto-nitriiliin (200 ml) ja sen jälkeen liuos väkevöidään alennetussa paineessa noin 75 ml:aan. Pieni määrä erottunutta amorfista ainetta suodatetaan, suodos valkaistaan ja väke-25 vöidään alennetussa paineessa noin 50 ml:n tilavuuteen ja sen jälkeen se ympätään. Näin saadaan otsikoitu yhdiste tummanpunaisina kiteinä, jotka suodatetaan ja kuivataan (3,0 g; 38 %).
Esimerkki 15 30 6-f luori-5-metyyli-2-oksi-indoll-l-karboksiamidi
Otsikoitu yhdiste valmistetaan, seuraamalla esimerkin 14 mukaista menetelmää, 6-fluori-5-metyyli-2-oksi-in-dolista (1,0 g, 6,0 mmoolia) ja kloorisulfonyyli-isosya-naatista (1,03 g, 7,3 mmoolia) tolueenissa (30 ml). Hydro-35 lyysivaiheessa käytetään vettä (5 ml).
Saanto = 0,58 g, 46 %, sp. 200-203 °C.
Il 29 82 449
Analyysi: laskettu yhdisteelle C10H9N202F: C, 57,69; H, 4,36? N, 13,46 % Löydetty: C, 57,02? H, 4,41? N, 12,85 %
Kloorisulfonyylivälituotteen näyte poistetaan ennen 5 hydrolysoimista ja saatetaan massakirjoanalyysiin tarkkaa massan määritystä varten: C10H8N204SC1: 307,9848.
Esimerkki 16 2-oksl-indoli-l-karboksiamidi
Lietteeseen, jossa on 2-oksi-indolia (13,3 g, 0,10 10 moolia) tolueenissa (150 ml), lisätään kloorisulfonyyli-isosyanaattia (15,6 g, 0,11 mol) ja reaktioseosta kuumennetaan höyryhauteessa 10 minuutin ajan. (Kirkas liuos muodostuu noin kolmessa minuutissa ja sen jälkeen melkein välittömästi muodostuu sakka). Reaktioseosta jäähdytetään 15 jäähauteessa 30 minuutin ajan ja sen jälkeen kiinteä aine suodatetaan ja ilmakuivataan.
Näin saatu kloorisulfonyylivälituote lisätään seokseen, jossa on 2:1 etikkahappo/vettä (240 ml) ja saatua lietettä kuumennetaan höyryhauteessa 10 minuutin ajan. Sen 20 jälkeen se jäähdytetään jäähauteessa ja muodostuva ei-valkoinen kiinteä aine suodatetaan ja ilmakuivataan. Emä-liuoksen väkevöiminen lietteeksi ja sen suodattaminen antaa 1,2 g tuotetta. Yhdistetyt kiinteät aineet uudel-leenkiteytetään noin 250 ml:sta etanolia; saanto = 11,48 g 25 (65 %).
Esimerkki 17
Substltuoldut 2-oksl-indoli-l-karbokslamidit
Seuraavat yhdisteet valmistetaan saattamalla tarkoituksenmukainen 2-oksi-indolin reagoimaan kloorisul-30 fonyyli-isosyanaatin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimal la, käyttäen esimerkin 16 mukaista menetelmää, jolloin yläviitteillä 1, 2 ja 3 on seuraavat merkitykset: 1Uudelleenkiteytetty etanolista 2Uudelleenkiteytetty asetonitriilistä 35 3Uudelleenkiteytetty etikkahaposta 30 82449 'ir-ii-ino'^'oooo cMCNromin^voin
cococo^rHcocorH
P2 *"Η Ή Ή Ή iHrHrHi-H
>>
•P
P
<ΰ νοοοοσιΐη'ί'Γ^ιn τ3 ΓΊ^ΡΊΓ'οσ'ινοιη >.
:0 scrocorocoromcocM PI
rr-srr'-inot-'-oioo oHotNiTiintnm
rHrHrHCOOO^^rO
OLnininLnr}>v£)^Drr
•Η OOOCOOOCNiNCO
tn mrororf^r^t^-^i' >< γογογο-μ'ι-ηγογοι-η
‘—I tZ r-i t—I rH f—i rH I—I >—< I—I
(0 c <---
Kitniii'joiNoih 3 rorooocoooa'i<yiH>
•P
•PKrocooococMinmcM
0) M-- o ^
77-, (0 (N(NiNhoia\mH
_// pi corococoiHvOMirH
\ *? HrtHKl®'<f'«''f ,g_y υΐΛΐί'ΐηΐη'ί^Ό'Ι' ! M ° n^r-:
• VV, -J/ 05 ' CN (N
• · r*. ·Η o cm cm oo : : >< '-\ £ <15 cm cm in m . ' <0 -P I Ό I CM ^ TS * T3 *; Sh »-H MfH-HrHoo^rcM^riri irf-HOrHrH^rHCMrHH·
CO atNCMCNr—(CMCMCMCM
fr
co n K K rH
υ u u
I I I
>HK®KKKlDVDCO
. . co ro n
“· iH rH rH h S 3 H
: uuutnuuuu
I I I I I I I I
· · X'iin^ini/i'rinui 3i 82449
Esimerkki 18 5.6- metyleenidioksi-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi 5, 6-metyleenidioksi-2-oksi-indoli-1-karboksiamidi valmistetaan saattamalla 5, 6-metyleenidioksi-2-oksi-indoli 5 reagoimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla, käyttäen esimerkissä 16 kuvattua menetelmää. Tuote sulaa lämpötilassa 237-238 °C (haj.) uudelleenkiteyttämisen jälkeen etikkahaposta.
Esimerkki 19 10 6-metyylitio-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi
Kloorisulfonyyli-isosyanaattia (5,66 g, 0,04 moolia) lisätään lietteeseen, jossa on 6-metyylitio-2-oksi-indolia (6,0 g, 0,033 moolia) asetonitriilissä (60 ml) lämpötilassa 5-10 °C. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin 15 ajan. Lisätään vettä (100 ml) ja sekoittamista jatketaan 10 minuutin ajan. Vesipitoinen liuos uutetaan etyyliasetaatilla (600 ml), sen jälkeen se pestään perättäisestä vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan harmaa 20 kiinteä aine, joka uudelleenkiteytetään asetonitriilistä.
Saanto = 3,0 g. Tuotetta saadaan 0,71 g lisää emäliuokses-ta. Kokonaissaanto = 3,71 g (50,6 %); sp. 176-179 eC.
Esimerkki 20 5.6- dimetoksi-2-oksi-indoli-l-karbokslamidi 25 Seuraamalla esimerkin 19 mukaista menetelmää val mistetaan otsikoitu yhdiste 5,6-dimetoksi-2-oksi-indolista (8,0 g, 0,042 moolia), kloorisulfonyyli-isosyanaatista (7,08 g, 0,05 moolia) ja asetonitriilistä (75 ml). Raaka tuote, joka saadaan haihdutettaessa etyyliasetaattiuut-30 teestä, uudelleeniteytetään asetonitriili/etikkahaposta (1:1). Saanto = 6,02 g (60 %); sp. 206,5-209 °C.
Esimerkki 21 6-trifluorimetyyli-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi
Lietteeseen, jossa on 6-trifluorimetyyli-2-oksi-35 indolia (8,0 g, 0,04 moolia) asetonitriilissä (80 ml), li- 32 82449 sätään kloorisulfonyyli-isosyanaattia (6,65 g, 0,047 moolia) ja seosta sekoitetaan 45 minuutin ajan. Sen jälkeen lisätään vettä (100 ml) ja vesipitoista seosta sekoitetaan tunnin ajan. Muodostuva sakka suodatetaan ja uudelleen-5 kiteytetään asetotriilistä, jolloin saadaan 0,92 g otsikoitua yhdistettä. Uutettaessa suodos vesipitoisesta reaktioseoksesta etyyliasetaatilla (300 ml) ja sen jälkeen kuivattaessa uute (MgS04) ja haihduttaessa se alennettus-sa paineessa, saadaan lisää tuotetta. Uudelleenkiteyttä- 10 minen asetonitriilistä antaa tuotetta lisää 2,2 g.
Lisää tuotetta (1,85 g) otetaan talteen yhdistämällä uudelleenkoteytettäessä asetonitriilistä saadut emäliuokset ja väkevöimällä ne alennetussa paineessa. Kokonaissaanto = 4,97 g (51 %); sp. 207,5-210 eC.
15 Esimerkki 22
Toistamalla esimerkissä 21 kuvattu menetelmä, mutta käyttämällä tarkoituksenmukaista substituoitua 2-oksi-in-dolia, saadaan seuraavat yhdisteet: 20 Öri Y 1 0=C-NH~ 25 2
Sulamis- X Y_ piste (°C) 4- SCH3 H 181-184 30 6-F H 191,5-194 6-Br H 205-208 5- N02 H 201-205 5-F 6-C1 229-2311 5-F 6-F 198-201 35 1! 33 82449 1 Reaktion kuluessa tolueeni liuottimena. Sekä lähtöaine että tuote olivat saastuneet pienellä määrällä vastaavaa 4-kloori-5-fluori-isomeeriä.
Esimerkki 23 5 6-fenyyli-2-oksi-indoli-l-karboksamidi
Seokseen, jossa on 4,5 g (21,5 mmoolia) 6-fenyyli-2-oksi-indolia, 100 ml tolueenia ja 25 ml tetrahydrofuraa-nia, lisätään samalla sekoittaen lämpötilassa 5 eC, 2,2 ml (25,8 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Sekoit-10 tamista jatketaan tunnin ajan lämpötilassa 0-5 °C ja sen jälkeen lisätään 100 ml vettä. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja se lisätään seokseen, jossa on 40 ml jääetikkaa ja 80 ml vettä. Saatu seos kuumennetaan lämpötilaan 100 °C tunnin ajan, jäähdytetään ja suodatetaan. 15 Jäännös kuivataan, jolloin saadaan 3,1 g otsikoitua yhdistettä, sp. 188-189 eC.
Esimerkki 24 5-bentsoyyli-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi
Seosta, jossa on 10,1 g (42 mmoolia) 5-bentsoyyli-20 2-oksi-indolia, 4,4 ml (51 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia ja 300 ml tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneen lämmössä 6 tunnin ajan ja sen jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä. Jäännös lisätään 150 ml:aan jääetikkaa ja 300 ml:aan vettä ja saatua seosta 25 kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja pinnalla oleva liuos poistetaan dekan-toimalla. Jäljelle jäävä kumimainen jäännös trituroidaan käyttäen asetonitriiliä, jolloin saadaan kiinteä aine, joka otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään sen jäl-30 keen seoksesta, jossa on 1:1 n-propanolia ja asetonitriiliä. Näin saadaan 4,1 g otsikoitua yhdistettä kiinteänä aineena, sp. 210-211 °C.
Esimerkki 25
Saattamalla 5-asetyyli-2-oksi-indoli ja 5-(2-teno-35 yyli)-2-oksi-indoli reagoimaan kloorisulfonyyli-isosya- 34 8 2 4 4 9 naatin kanssa, ja sen jälkeen hydrolysoimalla vesipitoisella etikkahapolla, olennaisesti esimerkissä 24 kuvatun menetelmän mukaan, saadaan vastaavasti seuraavat yhdisteet: 5 5-asetyyli-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi, 34 % saanto, sp. 225 °C (haj.) (yhdisteestä CH3CN) ja 5-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli-l-karboksiamidi, 51 % saanto, sp. 200 °C (haj.) (yhdisteestä CH3OH/CH3CN).
Valmistus 1 10 2-(2-ureidofenyyli)etikkahappo
Lietettä, jossa on 2,9 g (0,01 moolia) N-syklohek-syylikarbonyyli-2-oksi-indoli-l-karboksiamidia 50 ml:ssa 1 N kaliumhydroksidiliuosta, sekoitetaan huoneen lämmössä noin 30 minuutin ajan, jolloin kiinteä aine liukenee 15 liuokseen. Tässä vaiheessa reaktioseos tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla samalla jäähdyttäen jäillä, ja sen jälkeen se uutetaan etyyliasetaatilla. Uutteet pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan öljymäinen kii-20 nteä aine. öljymäinen kiinteä aine pestään di-isopropyy-lieetterillä ja uudelleenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan 70 mg otsikon yhdistettä. Sp. 174,5 °C (haj.). Analyysi: laskettu yhdisteelle C9H10N2O3: C, 55,66; H, 5,19; N, 14,43 % 25 Löydetty: C, 55,37; H, 5,33; N, 14,38 %
Valmistus 2 2-(5-kloorl-2-ureidofenyyli)etikkahappo Otsikon yhdiste valmistetaan 43 % saannolla hydrolysoimalla N-isobutyryyli-5-kloori-2-oksi-indoli-l-kar-30 boksiamidi 1 N kaliumhydroksidilla, olennaisesti valmistuksessa 1 kuvatun menetelmän mukaan. Kun hydrolyysivaihe on saatettu loppuun ja reaktioseos tehdään happamaksi, tuote saostuu. Se otetaan talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan otsikon yh-35 diste värittöminä kiteinä, sp. 187,5 °C (haj.).
Il 35 82449
Analyysi: laskettu yhdisteelle C9H9C1N203: C, 47,28; H, 3,97; N, 12,26 % Löydetty: C, 47,11; H, 3,98; N, 12,20 %
Valmistus 3 5 N-sykloheksyylikarbonyyli-3-oksi-indoli-l-karboksiamidi
Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 20,0 g (0,15 moolia) 2-oksi-indolia 150 ml:ssa tolueenia, lisätään 29,6 g (0,19 moolia) sykloheksyylikarbonyyli-isosyanaattia. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen noin 30 minuuttia 10 ja sen jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpöiseksi. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja sen jälkeen se uudelleenkiteytetään etanolista. Saadaan 26,5 g otsikon yhdistettä höytyväisinä, värittöminä kiteinä, sp. 144,5- 145,5 °C.
15 Analyysi: laskettu yhdisteelle C16H18N203: C, 67,11; H, 6,34; N, 9,79 % Löydetty: C, 67,00; H, 6,36; N, 9,77 %
Valmistus 4 H-isobutyryyli-5-kloorl-2-oksi-indoli-l-karbok-20 siamidi
Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 8,38 g (0,05 moolia) 5-kloori-2-oksi-indolia 250 ml:ssa tolueenia, lisätään 6,79 g (0,06 moolia) isobutyryyli-isosyanaattia ja reaktioseosta kuumennetaan palatusjäähdyttäen 5,5 tuntia. 25 Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, pieni määrä liukenematonta ainetta poistetaan suodattamalla ja sen jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä. Jäännös uudelleenkiteytetään asetonitriilistä (valkaisuhiilen avulla), ja sen jälkeen se uudelleenkiteytetään etanolis-30 ta, jolloin saadaan 3,23 g otsikon yhdistettä vaaleanpunaisina kiteinä, sp. 139-141 °C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C13H13C1N203: C, 55,62; H, 4,67; N, 9,98 % Löydetty: C, 55,53; H, 4,48; N, 9,97 % 35 36 82449
Valmistus 5 5-kloori-2-oksl-indoll
Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 100 g (0,55 moolia) 5-kloori-isatiiniä 930 ml:ssa etanolia, lisätään 40 5 ml (0,826 moolia) hydratsiinihydraattia, jolloin saadaan punertava liuos. Liuosta kuumennetaan palautausjäähdyttäen 3,5 tuntia, jolloin muodostuu sakkaa. Reaktioseosta sekoitetaan yli yön ja sen jälkeen sakka otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 5-kloori-3-hydratsono-2-oksi-10 indoli keltaisena kiinteänä aineena, joka kuivataan vakuu-miuunissa. Kuivattu kiinteä aine painaa 105,4 g.
Kuivattu kiinteä aine lisätään sen jälkeen annoksittain 10 minuutin kuluessa liuokseen, jossa on 125,1 g natriummetoksidia 900 ml:ssa absoluuttista etanolia. Saa-15 tua liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 10 minuuttia ja sen jälkeen se väkevöidään tyhjössä kumimaiseksi kiinteäksi aineeksi. Kumimainen kiinteä aine liuotetaan 400 ml:aan vettä ja saatu vesipitoinen liuos valkaistaan aktiivihiilellä ja kaadetaan sen jälkeen seokseen, jossa on 20 1 litra vettä ja 180 ml väkevää suolahappoa, jossa on jää murskaa. Ruskea kiinteä aine saostuu ja se otetaan talteen ja pestään vedellä. Kiinteä aine kuivataan ja sen jälkeen se pestään dietyylieetterillä. Viimein se uudel-leenkiteytetään etanolista, jolloin saadaan 48,9 g ot-25 sikon yhdistettä, sp. 193-195 °C (haj.).
Yhdenmukaisella tavalla muutetaan 5-metyyli-isatii-ni 5-metyyli-2-oksi-indoliksi käsittelemällä hydrat-siinihydraatilla ja sen jälkeen natriumetoksidilla etanolissa. Tuote sulaa lämpötilassa 173-174°C.
30 Valmistus 6 4,5-dimetyyli-2-oksi-indoll ja 5,6-dimetyyli-2- oksi-indoli . 3,4-dimetyylianiliini muutetaan 3,4-dimetyyli-iso- nitrosoasetanilidiksi antamalla sen reagoida kloraalihyd-35 raatin ja hydroksyyliamiinin kanssa, käyttäen menetelmää,
II
37 82449 joka on kuvattu julkaisussa "Organic Syntheses" kollektiivinen nidos I, sivu 327. 3,4-dimetyyli-isonitrosoaseta-nilidi syklisoidaan rikkihapolla julkaisussa Barker et ai., Journal of Organic Chemistry 17 (1952) 149, kuvatun 5 menetelmän mukaan, jolloin saadaan 4,5-dimetyyli-isatiini (sp. 225-226 °C) ja 5,6-dimetyyli-isatiini (sp. 217-218 °C).
4,5-dimetyyli-isatiini muutetaan 4,5-dimetyyli-2-oksi-indoliksi, sp. 245,5-247,5 °C, käsittelemällä hydrat-10 siinihydraatilla ja sen jälkeen natriumetoksidilla etanolissa, valmistusmenetelmässä 5 kuvatun menetelmän mukaan.
Samalla tavalla muutetaan 5,6-dimetyyli-isatiini 5,6 dimetyyli-2-oksi-indoliksi, sp. 196,5-198 °C, käsittelemällä hydratsiinihydraatilla ja sen jälkeen natriumetok-15 sidilla etanolissa, valmistusmenetelmässä 5 kuvatun menetelmän mukaan.
Valmistus 7 4-kloori-2-oksl-indoli ja 6-kloori-2-oksi-indoli- A. 3-kloorl-isonltrosoasetanilidi 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa on 113,23 g (0,686 moolia) kloraalihydraattia 2 litrassa vettä, lisätään 419 g (2,95 moolia) natriumsulfaattia ja sen jälkeen liuos, joka on valmistettu 89,25 g:sta (0,70 moolia) 3-klooriani-liinia, 62 ml:sta väkevää kloorivetyhappoa ja 500 mlrsta 25 vettä. Muodostuu paksu sakka. Reaktioseokseen lisätään sen jälkeen samalla sekoittaen liuos, jossa on 155 g (2,23 moolia) hydroksyyliamiinia 500 ml:ssa vettä. Sekoittamista jatketaan ja reaktioseosta lämmitetään hitaasti ja sitä ylläpidetään 60-75 eC:ssa noin 6 tuntia, jona aikana lisä-30 tään vielä 1 litra vettä sekoittamisen edistämiseksi. Sitten reaktioseos jäähdytetään ja sakka otetaan talteen suodattamalla. Kostea aine kuivataan, jolloin saadaan 136,1 g 3-kloori-isonitrosoanilidia.
B. 4-kloori-isatilni ja 6-kloorl-isatilni 35 775 ml:aan väkevää rikkihappoa esikuumennettuna 70 °C:seen lisätään samalla sekoittaen 136 g 3-kloori-iso- 38 82449 nitrosoanilidia sellaisella nopeudella että reaktioväli-aineen lämpötila pysyy 75-85 eC:ssa. Kun kaikki kiinteä aine on lisätty kuumennetaan reaktioseosta 90 eC:ssa vielä 30 minuuttia. Sitten reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan 5 hitaasti noin 2 litraan jäätä samalla sekoittaen. Tarvittaessa lisätään lisää jäätä lämpötilan pitämiseksi huoneen lämpötilan alapuolella. Muodostuu punaisenoranssi sakka, joka otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Saatu kiinteä aine lietetään 2 litraan vettä ja 10 sitten saatetaan liuokseksi lisäämällä noin 700 ml 3 N natriumhydroksidia. Liuos suodatetaan ja pH säädetään arvoon 8 väkevällä kloorivetyhapolla. Sitten lisätään 120 ml seosta, jossa on 80 osaa vettä ja 20 osaa väkevää kloo-rivetyhappoa. Saostunut kiinteä aine otetaan talteen suo-15 dattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 50 g raakaa 4-kloori-isatiinia. Suodos, josta 4-kloori-isatiini otettiin talteen, tehdään enemmän happameksi pH-arvoon 0 väkevällä kloorivetyhapolla, minkä jälkeen muodostuu lisää sakkaa. Se otetaan talteen suodattamalla, 20 pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 43 g raakaa 6-kloori-isatiinia.
Raaka 4-kloori-isatiini kiteytetään uudelleen etik-kahaposta, jolloin saadaan 43,3 g ainetta sulaen 258 - 259 °C:ssa.
25 Raaka 6-kloori-isatiini kiteytetään uudelleen etik- kahaposta, jolloin saadaan 36,2 g ainetta sulaen 261 - 262 °C:ssa.
C. 4-kloori-2-oksi-indoli
Sekoitettuun lietteeseen, jossa on 43,3 g 4-kloori-30 isatiinia 350 ml:ssa etanolia, lisätään 17,3 ml hydrat-siinihydraattia ja sitten reaktioseosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja sakka otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 43,5 g 4-kloori-3 hydratsono-2-oksi-indolia, sp. 235 - 236 °C. 35 Sekoitettuun liuokseen, jossa on 22 g natriumia 450 ml:ssa vedetöntä etanolia, lisätään annoksittain 43,5 g 4- 39 82449 kloori-3-hydratsono-2-oksi-indolia ja saatua liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähdytetty liuos väkevöidään sitten kumimaiseksi aineeksi, joka liuotetaan 400 ml:aan vettä ja tehdään värittömäksi aktivoi-5 dulla hiilellä. Saatu liuos kaadetaan seokseen, jossa on 1 litra vettä ja 45 ml väkevää kloorivetyhappoa. Muodostunut sakka otetaan talteen suodattamalla, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 22,4 g 4-kloori-2-oksi-indolia, sp. 216-218 °C (hajoaa).
10 D. 6-kloori-2-oksi-indoli
Annettaessa 36,2 g:n 6-kloori-isatiinia reagoida hydratsiinihydraatin kanssa ja sen jälkeen natriumetok-sidin kanssa etanolissa olennaisesti edellisen kohdan C mukaan, saadaan 14,2 g 6-kloori-2-oksi-indolia, sp. 196-15 198 °C.
Valmistus 8 5,6-difluori-2-oksi-indoli
Antamalla 3,4-difluorianiliinin reagoida kloraali-hydraatin ja hydroksyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen syk-20 lisoimalla rikkihapolla valmistuksen 7 osien A ja B mukaan saadaan 5,6-difluori-isatiini, jonka annetaan reagoida hydratsiinihydraatin kanssa ja sitten natriummetoksidin kanssa etanolissa valmistuksen 5 mukaan, saadaan otsikon yhdiste, sp. 187-190 eC.
25 Valmistus 9 5-fluori-2-oksi-indoli
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 11,1 g (0,1 moolia) 14-fluorianiliinia 200 ml:ssa dikloorimetaania -60 ... -65 °C:ssa, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 30 10,8 g (0,1 moolia) t-butyyli-hypokloriittia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatketaan 10 minuuttia -60 ... -65eC:ssa ja sitten lisätään pisaroittain liuos, jossa on 13,4 g (0,1 moolia) etyyli-2-(metyylitio)asetaat-tia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatketaan 35 -60 °C:ssa 1 tunti ja sitten lisätään pisaroittain -60 ... -65 °C:ssa liuos, jossa on 11,1 g (0,11 moolia) 40 82449 trietyyliamiinia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Jäähdytyshau-de poistetaan ja kun reaktioseos on lämmennyt huoneen lämpötilaan lisätään 100 ml vettä. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridi-5 liuoksella, kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 350 ml:aan di-etyylieetteriä, johon on lisätty 40 ml 2 N kloorivetyhappoa. Tätä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön. Faasit erotetaan ja eetteri-faasi pestään vedellä ja sitten kyllästetyllä nat-10 riumkloridilla. Kuivattu (Na2S04) eetteri-faasi haih dutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 17 g oranssinruskeata kiinteätä ainetta, jota trituroidaan isopropyylieet-terissä. Kiinteä aine kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 5,58 g 5-fluori-3-metyylitio-2-oksi-in-15 dolia, sp. 151,5-152,5 °C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C9He0NFS: C, 54,80; H, 4,09; N, 7,10 % Löydetty: C, 54,74; H, 4,11; N, 7,11 % Näyte saatua 5-fluori-3-metyylitio-2-oksi-indolia 20 (986 mg, 5,0 mmoolia) lisätään 2 teelusikalliseen Raney- nikkeliä 50 ml:ssa absoluuttista etanolia ja sitten reak-tioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Katalyytti poistetaan dekantoimalla ja pestään absoluuttisella etanolilla. Yhdistetyt etanoliliuokset haihdutetaan tyh-25 jössä ja jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin. Dikloori- metaaniliuos kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 475 mg 5-fluori-2-oksi-indolia, sp. 121-134 eC.
Analogisella tavalla 4-trifluorimetyylianiliinin 30 annetaan reagoida t-butyyli-hypokloriitin, etyyli-2-(me- tyylitio)asetaatin ja trietyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen pelkistetään saatu 3-tiometyyli-5-trifluorimetyyli-2-oksi-indoli Raney-nikkelillä 5-trifluorimetyyli-2-oksi-indolin saamiseksi, sp. 189,5-190,5 °C.
Il 4i 82449
Valmistus 10 5-metoksi-2-oksl-lndoll 5-metoksi-2-oksi-indoli valmistetaan 4-metok-sianiliinista valmistuksessa 9 kuvatun menetelmän mukaan 5 lukuunottamatta sitä että alkuperäinen kloorausvaihe suoritetaan käyttäen kloorikaasun liuosta dikloorimetaanissa t-butyyli-hypokloriitin asemasta. Otsikon tuote sulaa 150,5-151,5 °C:ssa.
Valmistus 11 10 6-kloori-5-fluori-2-oksi-indoli 130 ml:aan tolueenia lisätään samalla sekoittaen 24,0 g (0,165 moolia) 3-kloori-4-fluorianiliinia ja 13,5 ml (0,166 moolia) pyridiiniä. Saatu liuos jäähdytetään noin O eC:seen ja lisätään 13,2 ml (0,166 moolia) 2-kloo-15 riasetyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja sitten se uutetaan kahdesti 100 ml:11a 1 N kloorivetyhappoa ja sitten 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Saatu tolueeniliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja sitten väkevöidään tyhjössä, 20 jolloin saadaan 32,6 g (88 % saanto) N-(2-klooriasetyyli)- 3- kloori-4-fluorianiliinia.
26,63 g:n näyte N-(2-klooriasetyyli)-3-kloori-4-fluorianiliinia sekoitetaan hyvin 64 g:n kanssa vedetöntä aluminiumkloridia ja seosta kuumennetaan 210-230 °C:ssa 25 8,5 tuntia. Sitten reaktioseos kaadetaan jään ja 1 N kloo- rivetyhapon seokseen samalla sekoittaen. Sekoittamista jatketaan 30 minuuttia ja sitten kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla (22,0 g). Kiinteä aine liuotetaan 1:1 etyyliasetaatti/heksaaniin ja kromatografoidaan käyttäen 30 800 g silikageeliä. Eluoiminen kolonnissa ja fraktioiden haihduttaminen antaa 11,7 g N-(2 klooriasetyyli)-3-kloori- 4- fluorianiliinia ja 3,0 g 6-kloori 5-fluori-2-oksi-in-dolia. Jälkimmäinen aine kiteytetään uudelleen tolueenis-ta, jolloin saadaan 1,70 g (7 % saanto) otsikon yhdis- 35 tettä, sp. 196-206eC. NMR-spektroskopia-analyysi osoittaa 42 82449 että tuote oli saastunut 4-kloori-5-fluori-2-oksi-indolil- la.
Valmistus 12 6-fluori-5-metyyli-2-oksi-indoli 5 Sekoitettua seosta, jossa on 11,62 g (57,6 mmoolia) N-(2-klooriasetyyli)-3-fluori-4-metyylianiliinia ja 30,6 g (229,5 mmoolia) vedetöntä aluminiumkloridia, kuumennetaan 210-220 °C:seen. 4 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytetään ja sitten lisätään 100 ml:aan 1 N kloorivetyhappoa ja 10 50 ml:aan jäätä. Muodostuu ruskeata kiinteätä ainetta, joka otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista. Saadaan kolme erää tuotetta, jotka painavat vastaavasti 4,49 g, 2,28 g ja 1,0 g.
1,0 g painava erä kiteytetään vielä uudelleen vedestä, 15 jolloin saadaan 280 g otsikon yhdistettä, sp. 168,5-171 °C.
Valmistus 13 6-bromi-2-oksi-indoli 9,4 g:aan natriumhydridiä lisätään 195 ml dimetyy-20 lisulfoksidia ja sen jälkeen pisaroittain 22,37 ml dime-tyylimalonaattia. Lisäyksen päätyttyä seosta kuumennetaan 100 eC:seen ja ylläpidetään tässä lämpötilassa 40 minuuttia. Tässä vaiheessa lisätään 25 g 1,4-dibromi-2-nitro-bentseeniä kerralla. Reaktioseosta ylläpidetään 100 eC:ssa 25 4 tuntia ja sitten se lisätään 1,0 litraan kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Saatu seos uutetaan etyyliasetaatilla ja uutteet pestään ammoniumkloridiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridilla. Kuivattu (MgS04) liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen 30 etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saadaan 22,45 g dime-tyyli-2-(4-bromi-2-nitrofenyyli)malonaattia.
Liuos, jossa on 17,4 g dimetyyli-2-(4-bromi-2-nit-rofenyyli)malonaattia ja 4,6 g litiumkloridia 150 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, pannaan öljyhauteelle 100 °C:seen. 3 35 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpöti-
II
43 82449 laan ja sitten se kaadetaan seokseen, jossa on 500 ml etyyliasetaattia ja 500 ml kyllästettyä natriumkloridi-liuosta. Kerrokset erotetaan ja vesipitoinen kerros uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset 5 pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja sitten haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan käyttäen silikageeliä adsorbanttina ja etyyliasetaatti/heksaani-seosta eluanttina. Saadaan 9,4 g metyyli-2-(4-bromi-2-nitrofenyyli)asetaattia.
10 Liuokseen, jossa on 7,4 g metyyli-2-(4-bromi-2-nit- rofenyyli)asetaattia 75 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 6,1 g rautajauhetta. Reaktioseos pannaan öljyhauteelle 100 °C:seen. Tunnin kuluttua liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjössä ja jäännös liuotetaan 250 ml:aan etyyliasetaat-15 tia. Liuos suodatetaan, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, tehdään värittömäksi aktivoidulla hiilellä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 5,3 g 6-bromi-2-oksi-indolia valkoisena kiteisenä aineena, sp. 213-214 °C.
20 Samalla tavalla lähtemällä 1,4,5-trikloori-2-nitro- bentseenistä valmistetaan 5,6-dikloori-2-oksi-indoli, sp. 209-210 °C.
Valmistus 14 6-fenyyli-2-oksl-lndoll 25 3,46 g:aan (0,072 moolia) natriumhydridiä lisätään 50 ml dimetyylisulfoksidia ja sen jälkeen pisaroittain liuos, jossa on 8,2 ml (0,072 moolia) dimetyylimalonaattia 10 mlrssa dimetyylisulfoksidia samalla sekoittaen. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 1 tunti ja sitten 30 lisätään liuos, jossa on 10 g (0,036 moolia) 4-bromi-3-nitrodifenyyliä 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Reaktioseos kuumennetaan tunnin aikana 100 eC:seen, jäähdytetään ja kaadetaan jään ja veden seokseen, jossa on 5 g ammoniumkloridia. Saatu seos uutetaan etyyliasetaatilla ja 35 uutteet pestään natriumkloridiliuoksella ja kuivataan mag- 44 82449 nesiumsulfaatilla. Haihduttamalla tyhjössä saadaan öljy, joka kromatografoidaan silikageelillä ja sitten kiteytetään metanolista, jolloin saadaan 6 g dimetyyli-2-(3-nit-ro-4-difenylyyli)malonaattia, sp. 82-83 °C.
5 Osa (5 g) saadusta nitroyhdisteestä pelkistetään vedyllä käyttäen platinakatalyyttiä seoksessa, jossa on 50 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml metanolia paineessa noin 5 kg/cm2, vastaavan amiinin saamiseksi. Tätä yhdistettä kuumennetaan palautusjäähdyttäen etanolissa 16 tuntia ja sit-10 ten tuote otetaan talteen haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä uudelleen metanolista, jolloin saadaan 1,1 g etyyli-6-fenyyli-2-oksi-indoli-l-karboksylaattia, sp. 115-117 °C.
Saatua etyyliesteriä (1,0 g) ja 100 ml 6 N kloori-15 vetyhappoa kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja sitten annetaan seistä huoneen lämpötilassa 3 päivää. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 700 mg 6-fenyyli-2-oksi-indolia, sp. 175-176 eC.
20 Valmistus 15 5-asetyyli-2-oksi-indoli 95 ml:aan rikkihiiltä lisätään 27 g (0,202 moolia) aluminiumkloridia ja sen jälkeen pisaroittain liuos, jossa on 3 ml (0,042 moolia) asetyylikloridia 5 ml:ssa rikki-25 hiiltä samalla sekoittaen. Sekoittamista jatketaan 5 minuuttia ja sitten lisätään 4,4 g (0,033 moolia) 2-oksi-indolia. Saatua seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja jäähdytetään. Rikkihiili poistetaan dekantoimal-la ja jäännös trituroidaan vedessä ja otetaan talteen suo-30 dattamalla. Kuivaamisen jälkeen saadaan 3,2 g otsikoitua yhdistettä, sp. 225-227 °C.
2-oksi-lndolin reaktio bentsoyylikloridin ja 2-tenoyylikloridin kanssa aluminiumkloridin läsnäollessa olennaisesti edellä kuvatun menetelmän mukaisesti antaa 35 seuraavat yhdisteet:
II
45 82449
5-bentsoyyli-2-oksi-indoli/ sp. 203-205 eC
(CH30H: sta) ja
5-(2-tenoyyli)-2-oksi-indoli, sp. 211-213 °C
(CH3CN: stä).
5 Valmistus 16 5-bromi-2-oksi-indoli voidaan valmistaa bromaamalla 2- oksi-indoli; katso Beckett et al., Tetrahedron 24 (1968) 6093, (1968) ja Sumpter et ai., Journal of the American
Chemical Society 67 (1945) 1656.
10 5-n-butyyli-2-oksi-indoli voidaan valmistaa an tamalla 5-n-butyyli-isatiinin reagoida hydratsiinihydraa-tin kanssa ja sen jälkeen natriummetoksidin kanssa etanolissa valmistuksen 5 menetelmän mukaisesti. 5-n-butyyli-isatiini voidaan valmistaa 4-n-butyylianiliinista käsit-15 telemällä kloraalihydraatilla ja hydroksyyliamiinilla ja sen jälkeen syklisoimalla rikkihapolla, valmistuksen 7 osien A ja B menetelmän mukaisesti.
5-etoksi-2-oksi-indoli voidaan valmistaa muuttamalla 3-hydroksi-6-nitro-tolueeni 3-etoksi-6-nitro-tolueenik-20 si tunnetulla tavalla (kaliumkarbonaatti ja etyylijodidi asetonissa) ja sen jälkeen muuttamalla 3-etoksi-6-nitro-tolueeni 5-etoksi-2-oksi-indoliksi menetelmän mukaan, jonka on kuvannut Beckett et ai., Tetrahedron 24 (1968) 6093 3- metoksi-6-nitro-tolueenin muuttamiseksi 5-metoksi-2-in-25 doliksi. 5-n-butoksi-2-oksi-indoli voidaan valmistaa samalla tavalla, mutta korvaamalla etyylijodidi n-butyyli-jodidilla.
5, 6-dimetoksi-2-oksi-indoli voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka on kuvannut Walker, Journal of the 30 American Chemical Society 77 (1955) 3844.
7-kloori-2-oksi-indoli voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on kuvattu US-patentissa n:o 3 882 236.
4-tiometyyli-2-oksi-indoli ja 6-tiometyyli-2-oksi-indoli voidaan valmistaa US-patentissa n:o 4 006 161 kuva-35 tun menetelmän mukaan. 5-n-butyylitio-2-oksi-indoli voi- 46 82449 daan valmistaa samalla tavalla, mutta korvaamalla 3-metyy-litioaniliini 4-butyylitioaniliinilla.
5,6-metyleenidioksi-2-oksi-indoli voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka on kuvannut McEvoy et ai., Jour-5 nai of Organic Chemistry 38 (1973) 3350. 5,6-etyleenidiok-si-2-oksi-indoli voidaan valmistaa analogisella tavalla.
6-fluori-2-oksi-indoli voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka on kuvannut Protiva et ai., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications 44 (1979) 2108 ja 10 US-patentin n:o 4 160 032 mukaan.
6-trifluorimetyyli-2-oksi-indoli voidaan valmistaa Simet, Journal of Organic Chemistry 28 (1963) 3850 mukaan.
6-metoksi-2-oksi-indoli voidaan valmistaa Wieland et ai., Chemische Berichte 96 (1963) 253 mukaan.
15 5-nitro-2-oksi-indoli voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka on kuvannut Sumpter et ai., Journal of the American Chemical Society 67 (1945) 499.
5-syklopropyyli-2-oksi-indoli ja 5-sykloheptyyli-2-oksi-indoli voidaan valmistaa antamalla 5-syklopropyyli-20 isatiinin ja vastaavasti 5-sykloheptyyli-isatiinin reagoida hydratsiinihydraatin ja sen jälkeen natriummetoksidin kanssa etanolissa valmistuksen 5 menetelmän mukaan. 5-syk-lopropyyli-isatiini ja 5-sykloheptyyli-isatiini voidaan valmistaa 4-syklopropyylianiliinista ja 4-sykloheptyy-25 lianiliinista käsittelemällä kloraalihydraatilla ja hyd-roksyyliamiinilla ja sen jälkeen syklisoimalla rikkihapolla valmistuksen 7 osien A ja B mukaisesti.

Claims (2)

  1. 47 82449 1. 2-oksi-indoli~l-fcarboksiamidijohdannainen, jolla on kaava II (II> Y 0=C-NH0 10. jossa X on vety, fluori, kloori, bromi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 1-4 15 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, trifluorimetyyli, nitro, fenyyli, 2-4 hiiliatomia sisältävää alkanoyyli, bentsoyyli tai tenoyyli ja Y on vety, fluori, kloori, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 20 tai X ja Y yhdessä ovat 5,6-metyleenidioksiryhmä.
    2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa X on 5-kloori ja Y on vety. 48 82449 1. 2-oxindol-l-karboxamidderivat med formeln II lII) Y ' 0=C-NH2 10 vari X är väte, fluor, klor, brom, alkyl med 1-4 kolato-mer, alkoxl med 1-4 kolatomer, alkyltio med 1-4 kolatomer, 15 trifluormetyl, nitro, fenyl, alkanoyl med 2-4 kolatomer, bensoyl eller tenoyl och Y är väte, fluor, klor, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkoxi med 1-4 kolatomer, eller X och Y tillsammans är en 5,6-metylendioxi- 20 grupp.
  2. 2. Förening enligt patentkravet 1, väri X är 5-klor och Y är väte.
FI894540A 1984-03-19 1989-09-26 2-oxindol-1 -karboxamidderivat. FI82449C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59065984A 1984-03-19 1984-03-19
US59065984 1984-03-19
US06/684,634 US4556672A (en) 1984-03-19 1984-12-21 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US68463484 1984-12-21
FI851069 1985-03-18
FI851069A FI82042C (fi) 1984-03-19 1985-03-18 Foerfarande foer framstaellning av som analgetiska och antiinflammatoriska medel anvaendbara 2-oxindol-1- karboxamidfoereningar och salter daerav.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI894540A0 FI894540A0 (fi) 1989-09-26
FI894540A FI894540A (fi) 1989-09-26
FI82449B FI82449B (fi) 1990-11-30
FI82449C true FI82449C (fi) 1991-03-11

Family

ID=27080909

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851069A FI82042C (fi) 1984-03-19 1985-03-18 Foerfarande foer framstaellning av som analgetiska och antiinflammatoriska medel anvaendbara 2-oxindol-1- karboxamidfoereningar och salter daerav.
FI894540A FI82449C (fi) 1984-03-19 1989-09-26 2-oxindol-1 -karboxamidderivat.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851069A FI82042C (fi) 1984-03-19 1985-03-18 Foerfarande foer framstaellning av som analgetiska och antiinflammatoriska medel anvaendbara 2-oxindol-1- karboxamidfoereningar och salter daerav.

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4556672A (fi)
EP (1) EP0156603B1 (fi)
JP (1) JPH04235165A (fi)
KR (1) KR860001873B1 (fi)
AT (1) ATE45731T1 (fi)
AU (1) AU549927B2 (fi)
BG (1) BG60347B2 (fi)
CA (2) CA1251441A (fi)
CS (1) CS249539B2 (fi)
CY (1) CY1668A (fi)
DE (1) DE3572481D1 (fi)
DK (1) DK162090C (fi)
EG (1) EG17795A (fi)
ES (1) ES541372A0 (fi)
FI (2) FI82042C (fi)
GR (1) GR850668B (fi)
HK (1) HK78392A (fi)
HU (1) HU196178B (fi)
IE (1) IE57743B1 (fi)
IL (3) IL74631A (fi)
LV (1) LV5618A3 (fi)
MA (1) MA20380A1 (fi)
MY (1) MY101987A (fi)
NL (1) NL940025I2 (fi)
NO (1) NO165799C (fi)
NZ (2) NZ211486A (fi)
OA (1) OA07966A (fi)
PH (2) PH21323A (fi)
PL (1) PL145951B1 (fi)
PT (1) PT80117B (fi)
RO (1) RO90952B (fi)
SI (1) SI8510440A8 (fi)
SU (1) SU1445556A3 (fi)
UA (1) UA6343A1 (fi)
YU (1) YU43870B (fi)
ZW (1) ZW4785A1 (fi)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR850310B (fi) * 1984-02-07 1985-06-05 Pfizer
US4686224A (en) * 1984-10-31 1987-08-11 Pfizer Inc. Oxindole antiinflammatory agents
ATE67185T1 (de) * 1985-07-09 1991-09-15 Pfizer Substituierte oxindol-3-carboxamine als entzuendungshemmendes und schmerzstillendes mittel.
US4678802A (en) * 1985-07-09 1987-07-07 Pfizer Inc. 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents
GB8623819D0 (en) * 1986-10-03 1986-11-05 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RO105052B1 (en) 1987-02-02 1994-12-01 Pfizer Producing process for the crystalline sodium salt, anhydre, of 5-chlorine-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-carboxamide
US4761485A (en) * 1987-03-11 1988-08-02 Pfizer Inc. Synthetic method for indol-2(3H)-ones
US4885370A (en) * 1987-03-11 1989-12-05 Pfizer Inc. Synthetic method for indol-2(3H)-ones
GB8720693D0 (en) * 1987-09-03 1987-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3803775A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4853409A (en) * 1988-04-13 1989-08-01 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function
US4861794A (en) * 1988-04-13 1989-08-29 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis
EP0365194B1 (en) * 1988-10-18 1995-08-02 Pfizer Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
HU208421B (en) * 1988-10-18 1993-10-28 Pfizer Process for producing starting materials for producing 3-acyl-2-oxindol-carboxamides ofantiphlogistic activity
WO1990008145A1 (en) * 1989-01-10 1990-07-26 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
US5300655A (en) * 1989-04-18 1994-04-05 Pfizer Inc. 2-carboxy-thiophene derivatives
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
US5059693A (en) * 1989-10-06 1991-10-22 Pfizer Inc. Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis
WO1991009598A1 (en) * 1990-01-05 1991-07-11 Pfizer Inc. Azaoxindole derivatives
US5006547A (en) * 1990-03-19 1991-04-09 Pfizer Inc. Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils
US5008283A (en) * 1990-03-19 1991-04-16 Pfizer Inc. Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
US5122534A (en) * 1991-02-08 1992-06-16 Pfizer Inc. Use of tenidap to reduce total serum cholesterol, ldl cholesterol and triglycerides
DE4111306C2 (de) * 1991-04-08 1994-06-01 Mack Chem Pharm Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind
DE4111305C2 (de) * 1991-04-08 1994-12-01 Mack Chem Pharm Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält
US5210212A (en) * 1991-06-25 1993-05-11 Pfizer Inc Process for 5-fluoro-6-chlorooxindole
US5166401A (en) * 1991-06-25 1992-11-24 Pfizer Inc Intermediates for 5-fluoro-6-chlorooxindole
TW438798B (en) * 1992-10-07 2001-06-07 Pfizer 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions
US5288743A (en) * 1992-11-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
BR9405661A (pt) * 1993-01-22 1995-11-21 Pfizer Sal de lisina de 6-cloro-5-flúor-3-(2-tenoil)-2-oxindole-1-carboxamida
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
US5270331A (en) * 1993-01-26 1993-12-14 Pfizer, Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
DE69305999T2 (de) * 1993-02-09 1997-03-06 Pfizer Inc., New York, N.Y. Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe
ES2076106B1 (es) * 1993-08-26 1996-06-16 Pfizer Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas
US5449788A (en) * 1994-01-28 1995-09-12 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides
EP0679396A1 (en) * 1994-03-02 1995-11-02 Pfizer Inc. Use of 3-substituted-2-oxidole-1-carboxamides for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of ischemia induced myocardial injury and cytokine mediated myocardial injury
US6469181B1 (en) 1995-01-30 2002-10-22 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindoles and N-hydroxy-2-oxindoles
US5545656A (en) * 1995-04-05 1996-08-13 Pfizer Inc. 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US6043232A (en) * 1997-07-23 2000-03-28 Nitromed, Inc. Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US6051588A (en) * 1995-04-19 2000-04-18 Nitromed Inc Nitroso esters of β-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
WO1997022605A1 (en) * 1995-12-19 1997-06-26 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases
HUP9600855A3 (en) * 1996-04-03 1998-04-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tenidap
EP0826685A1 (en) * 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease
AU763000B2 (en) 1998-10-30 2003-07-10 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
CA2354873A1 (en) 1998-12-17 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-alkenyl (and alkynyl) oxindoles as inhibitors of cyclin-dependent kinases, in particular cdk2
JP2002532493A (ja) 1998-12-17 2002-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｊｎｋプロテインキナーゼ阻害剤としての４−アリールオキシインドール
TR200101756T2 (tr) 1998-12-17 2001-10-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Protein kinaz inhibitörleri olarak 4,5-pirazinoksindoller.
US6153634A (en) 1998-12-17 2000-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-azolo-oxindoles
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
JP2003512396A (ja) * 1999-10-26 2003-04-02 ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター インドリン化合物を投与することを含む脱毛症の処置方法
US6313310B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles
IT1318673B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Farmaci per le disfunzioni sessuali.
IT1318674B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Faramaci per l'incontinenza.
US20030129186A1 (en) 2001-07-25 2003-07-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
DK2398500T3 (da) 2009-02-20 2019-05-13 2 Bbb Medicines B V Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN102911105B (zh) * 2012-11-12 2013-12-04 辽宁科技大学 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法
BR112017020718A2 (pt) * 2015-03-31 2018-06-26 Monsanto Technology Llc processos para a preparação de cloreto de 2-tiofenocarbonila
US10537552B2 (en) 2015-05-05 2020-01-21 Carafe Drug Innovation, Llc Substituted 5-hydroxyoxindoles and their use as analgesics and fever reducers
US10745376B2 (en) 2016-03-24 2020-08-18 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of heteroaryl carboxylic acids

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125443C (fi) * 1963-06-06
US3462450A (en) * 1966-06-29 1969-08-19 Merck & Co Inc Chemical compounds
GB1158532A (en) * 1967-01-05 1969-07-16 Centre Nat Rech Scient 2-Oxoindoline-3-Carboxylic Acids and Esters thereof
US3519592A (en) * 1967-04-18 1970-07-07 Smithkline Corp Indole compounds
US3631177A (en) * 1967-04-18 1971-12-28 Smith Kline French Lab 3-phenacyl-2-oxoindolines
BE714717A (fi) * 1967-05-12 1968-09-30
FR7337M (fi) * 1968-01-11 1969-10-13
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3767653A (en) * 1971-06-28 1973-10-23 Squibb & Sons Inc Thiazines
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
DE2306374A1 (de) * 1973-02-09 1974-08-15 Bayer Ag Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeureamide
US4012394A (en) * 1973-02-16 1977-03-15 Labaz Indole derivatives
DE2314242A1 (de) * 1973-03-22 1974-09-26 Bayer Ag Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeurehydrazide
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NL940025I2 (nl) 2000-01-03
FI851069A0 (fi) 1985-03-18
HK78392A (en) 1992-10-23
DK162090B (da) 1991-09-16
IE850684L (en) 1985-09-19
LV5618A3 (lv) 1994-05-10
IL85130A (en) 1988-07-31
FI894540A0 (fi) 1989-09-26
YU43870B (en) 1989-12-31
PT80117A (en) 1985-04-01
JPH0561269B2 (fi) 1993-09-06
NO165799C (no) 1991-04-10
AU549927B2 (en) 1986-02-20
NZ211486A (en) 1988-10-28
PT80117B (pt) 1987-10-20
FI894540A (fi) 1989-09-26
RO90952A (ro) 1987-02-27
NO165799B (no) 1991-01-02
FI82449B (fi) 1990-11-30
SU1445556A3 (ru) 1988-12-15
NO851054L (no) 1985-09-20
FI82042B (fi) 1990-09-28
DK121385A (da) 1985-09-20
NZ224134A (en) 1988-10-28
AU4005985A (en) 1985-09-26
HUT37398A (en) 1985-12-28
GR850668B (fi) 1985-07-16
MY101987A (en) 1992-02-29
CS249539B2 (en) 1987-03-12
EG17795A (en) 1990-08-30
BG60347B2 (bg) 1994-09-30
EP0156603A3 (en) 1986-02-12
DK121385D0 (da) 1985-03-18
PH21323A (en) 1987-09-28
ES8603408A1 (es) 1985-12-16
OA07966A (fr) 1987-01-31
MA20380A1 (fr) 1985-10-01
DE3572481D1 (en) 1989-09-28
IL85130A0 (en) 1988-06-30
IL74631A (en) 1988-07-31
CA1251441A (en) 1989-03-21
NL940025I1 (nl) 1995-02-01
CA1288422C (en) 1991-09-03
IE57743B1 (en) 1993-03-24
PH21470A (en) 1987-10-28
EP0156603A2 (en) 1985-10-02
YU44085A (en) 1988-02-29
FI82042C (fi) 1991-01-10
UA6343A1 (uk) 1994-12-29
ZW4785A1 (en) 1985-06-19
US4556672A (en) 1985-12-03
PL145951B1 (en) 1988-12-31
SI8510440A8 (sl) 1996-06-30
KR850006173A (ko) 1985-10-02
CY1668A (en) 1993-05-14
ATE45731T1 (de) 1989-09-15
KR860001873B1 (ko) 1986-10-24
IL74631A0 (en) 1985-06-30
HU196178B (en) 1988-10-28
DK162090C (da) 1992-02-24
RO90952B (ro) 1987-03-01
FI851069L (fi) 1985-09-20
PL252434A1 (en) 1985-12-03
ES541372A0 (es) 1985-12-16
EP0156603B1 (en) 1989-08-23
JPH04235165A (ja) 1992-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82449B (fi) 2-oxindol-1 -karboxamidderivat.
CA1255658A (en) N, 3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
CA1256104A (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
EP0208510B1 (en) 1-substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents
US4658037A (en) Intermediates for 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents
FI85265B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2- oxindol-1-karboxamider och vid foerfarandet anvaenda mellanprodukter.
DK162839B (da) N,3-diacyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser og 3-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling
US4665194A (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
US4652658A (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
FI80016B (fi) N,3-disubstituerade 2-oxindol-1 -karboxiamider saosom smaertstillande och antiinflammatoriska medel.
JPH049781B2 (fi)
CA1255657A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti- inflammatory agents
FI82448C (fi) 2-oxindolderivat.
CA1287626C (en) N-substituted 2-ixindole-1-carboxamides useful as intermediates for producing analgesic and antiinflammatory agents
CA1289556C (en) 1- or 3-monosubstituted 2-oxindole compound intermediates useful for the production of analgesic and anti-inflammatory agents
BG60375B2 (bg) Заместени на 3-то място 2-оксиндол-1-карбоксамиди като аналгетични и противовъзпалителни вещества
IE850288L (en) Analgesic oxindoles.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: PFIZER INC.

MA Patent expired