JP2003512396A

JP2003512396A - インドリン化合物を投与することを含む脱毛症の処置方法

Info

Publication number: JP2003512396A
Application number: JP2001532591A
Authority: JP
Inventors: ラマーズ，カレン・マリエ
Original assignee: UT Southwestern Medical Center
Current assignee: UT Southwestern Medical Center
Priority date: 1999-10-26
Filing date: 2000-10-20
Publication date: 2003-04-02
Also published as: AU2119001A; CA2386889A1; EP1223809A4; WO2001030151A1; MXPA02004010A; EP1223809A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、脱毛症の抑制、脱毛症の逆転及び／または育毛促進を含む、哺乳類における脱毛症を処置するための方法に関する。本方法は、構造(A)または(I)：【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、脱毛症の抑制、脱毛症の逆転及び／または育毛促進を含む、哺乳類
における脱毛症の処置方法に関する。本発明は、インドリン化合物を含む組成物
の投与を含む。

【０００２】発明の背景脱毛症は、たとえば自然の過程で起きたり、または癌などの症状を緩和するた
めに設計された特定の治療薬の使用によって化学的に促進されることの多い、頻
発する問題である。そのような脱毛症は、一部または全体の禿頭症を引き起こす
育毛不足を伴うことが多い。かかる禿頭症は美的魅力が無く、特に脱毛症体験者
にとっては悩みの種である。

【０００３】既に公知の如く、毛髪の成長は、成長期と休止期とを交互に含む活性サイクル
によって起きる。このサイクルは、増殖期、中間期、及び休止期として知られる
３つの主な期に分けられる。増殖期はこのサイクルの成長期であり、細胞の急速
な増殖と共に毛包が真皮に貫入し、細胞が分化して毛髪を形成することを特徴と
する。次の期は中間期であり、これは細胞***の休止により特徴付けられる移行
段階であって、この間に毛包が真皮内で退縮して毛髪成長が停止する。次の段階
の休止期は、休止段階として特徴付けられることが多く、この間に退縮した毛包
は皮膚乳頭細胞が密に詰まった毛芽(germ)を含有する。休止期では、毛芽内での
急速な細胞増殖、皮膚乳頭の伸張、続いて基部膜成分の生産によって、新しい増
殖期が開始する。このサイクルは毛髪成長の間じゅう、繰り返される。毛髪の成
長が停止すると、毛包の殆どは休止期に属し、増殖期は始まらないので、禿頭症
が完全または一部始まってしまう。

【０００４】たとえば増殖期の促進または持続によって毛髪を再生させる多くの試みがなさ
れてきた。現在、男性型禿頭症の処置のために米国食品医薬局により、二種類の
薬品：局所ミノキシジル[6-(1-ピペリジニル)-2,4-ピリミジン-3-オキシド、Rog
aine：登録商標、PharmaciaとUpjohnより市販]と、経口フィナスステリド[Prope
cia：登録商標、Merck &Co.,Inc.より市販]とが認可されている。

【０００５】しかしながら、ミノキシジルの育毛能力については矛盾する報告もある。実際
、ミノキシジルの使用による低血圧を調査する初期の臨床研究では、副作用とし
て多毛症(毛髪成長)さえ言及されていない。Dormoisらの「Minoxidil in Seve
re Hypertension：Value When Conventional Drugs Have Failed」、Amer ican Heart Journal 、第90巻、360〜368頁(1975年)を参照されたい。実際、ミ
ノキシジルの製造業者は、ミノキシジルを使用する患者の一部ではほんの少しし
か毛髪が成長しないと報告している。たとえばPhysician's Desk Reference：
登録商標、第49巻(1995年)、2580頁を参照されたい。さらに、ミノキシジルには
血管拡張(これによって心臓周囲の流体のうっ滞と心拍数増加をもたらす)、呼吸
困難及び体重増加を含む、重篤な副作用の可能性がある。Physician's Desk R eference ：登録商標、第49巻(1995年)、2581頁。

【０００６】さらに、初期の研究者らはPropecia(登録商標)はRogaine(登録商標)よりも効
果的であることを示しているが、Propecia(登録商標)を使用する患者でも毛髪成
長が少なかった。The New England Journal of Medicine、第338巻、９号
、1998年２月26日を参照されたい。さらに、Propecia(登録商標)の強い副作用も
深刻である。Propecia(登録商標）はインポテンス、***低下、***量低下、胸
の圧痛及び腫脹、並びに唇腫張及び皮膚発疹を含む過敏反応を引き起こし得る。
さらに、Propecia(登録商標)は、女性及び子供用ではない。実際、妊娠中または
妊娠の可能性のある女性は、この薬剤を含有している錠剤の破片でさえも取り扱
うべきではない。Physician's Desk Reference：登録商標、第52巻(1998年)、
1737頁及びThe New England Journal of Medicine、第338巻、９号、1998
年２月26日を参照されたい。

【０００７】これとは別に、特定の抗炎症剤、通常もう１種の活性薬剤と組み合わせて、を
使用して育毛を促進し得ることが報告された。殺菌剤と組み合わせた抗炎症剤の
使用を開示する、Bassの1998年５月19日発行の米国特許第5,753,713号を参照さ
れたい。しかしながら、抗炎症剤を使用しても、その抗炎症剤の性質に依存して
育毛が促進されたりまたは抑制され得ることも報告されている。たとえば、当業
界で公知の如く、炎症にはリポキシゲナーゼ活性及び／またはシクロオキシゲナ
ーゼ活性が関連する。しかしながら、1995年４月19日発行のL'Orealに譲渡され
たDurantonらの欧州特許第0,648,488号では、リポキシゲナーゼ阻害剤の使用に
よって育毛が促進され、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の使用によって育毛が阻害
され得ることを報告している。

【０００８】意外にも、本発明者らは、本明細書中に記載の如く、脱毛症の抑制、脱毛症の
逆転及び／または育毛促進を含む哺乳類の脱毛症における処置に、インドリン化
合物が有効であることを知見した。1995年４月19日発行のL'Orealに譲渡されたD uranton らの欧州特許第0,648,488号を参照されたい。かかる処置は、単独で、ま
たは脱毛症を処置するのに有効な１種以上の他の薬剤と組み合わせて実施し得る
。これらの化合物のあるものは、脱毛症の処置に有害であると従来記載されてき
たシクロオキシゲナーゼ阻害を含む抗炎症特性を有するだろう。たとえば本発明
者らは、たとえばアルツハイマー病の処置の為の使用及び抗炎症性を含む種々の
特性に関して広く研究されてきたテニダップ[tenidap：5-クロロ-3-(2-テノイル
)-2-オキシインドール-1-カルボキサミド]が、脱毛症の処置に非常に有用である
ことを知見した。さらに本発明者らは、脱毛症は、サイトカイン類(たとえばIL-
1を含む)、腫瘍壊死因子及びＴ細胞増殖の活性化とに関連しているらしいことを
知見した。

【０００９】現在用いられている育毛処置に関連する問題点からみると、脱毛症を効果的に
処置するのに有用な組成物に対する需要が相変わらずあるのは明白である。本発
明者らは、本明細書中に定義された構造をもつインドリン化合物が、脱毛症の抑
制及び／または逆転、並びに育毛促進を含む、哺乳類における脱毛症の処置に有
用であることを知見した。従って、本発明者は、脱毛症を効果的に処置するのに
使用する化合物、組成物及びその用法を提供する。

【００１０】発明の概要本発明は、脱毛症の抑制及び／または逆転並びに育毛促進を含む、哺乳類にお
ける脱毛症の処置に特に有用であることが本発明者らによって知見された化合物
を投与することを含む、脱毛症の処置方法に関する。本方法で使用し得る化合物
は、構造：

【００１１】

【化１５】

【００１２】 [式中、X、Y、R及びR₁は、本明細書に定義されている]または、その医薬的に許
容可能な塩、水和物、互変体、若しくは生物加水分解可能(biohydrolyazable)な
アミド若しくはエステルをもつ。

【００１３】発明の詳細な説明本発明は、脱毛症の抑制及び／または逆転、並びに育毛促進を含む、哺乳類(
特にヒト)における脱毛症の処置に特に有用な化合物及び組成物の用法に関する
。

【００１４】本開示を通して出版物及び特許を参照する。本明細書中で参照する全ての参照
文献は、参照として含まれる。他に記載しないかぎり、本明細書中で使用する全てのパーセンテージ、割合及
び比率は重量である。

【００１５】用語の定義及び用法本明細書中で使用する用語の定義のリストである：本明細書中で使用する「アルカンアミド」は、-NHC(O)U基[式中、Uはアルキル
、アルケニル、またはアルキニルであり、好ましくはアルキルまたはアルケニル
であり、最も好ましくはアルキル置換基である]である。他に記載しない限り、
アルカンアミド類は２〜約15個の炭素原子をもち(C₂〜C₁₅)；好ましくは２〜約1
0個の炭素原子をもち(C₂〜C₁₀)；より好ましくは２〜約８個の炭素原子をもち(C ₂ 〜C₈)、より好ましくは２〜約６個の炭素原子をもち(C₂〜C₆)、最も好ましくは
２〜約４個の炭素原子をもつ(C₂〜C₄)。

【００１６】本明細書中で使用する「アルカノイル」は、-C(O)U基[式中、Uはアルキル、ア
ルケニル、またはアルキニルであり、好ましくはアルキルまたはアルケニルであ
り、最も好ましくはアルキル置換基である]である。他に記載しない限り、アル
カノイル類は、２〜約15個の炭素原子をもち(C₂〜C₁₅)；好ましくは２〜約10個
の炭素原子をもち(C₂〜C₁₀)；より好ましくは２〜約８個の炭素原子をもち(C₂〜
C₈)、さらにより好ましくは２〜約６個の炭素原子をもち(C₂〜C₆)、最も好まし
くは２〜約４個の炭素原子をもつ(C₂〜C₄)。

【００１７】本明細書中で使用する「アルケニル」は、不飽和炭化水素鎖基である。アルケ
ニル類は少なくとも１個のオレフィン性二重結合をもつ。他に記載しない限り、
アルケニル類は、２〜約15個の炭素原子をもち(C₂〜C₁₅)；好ましくは２〜約10
個の炭素原子をもち(C₂〜C₁₀)、より好ましくは２〜約８個の炭素原子をもち(C₂ 〜C₈)、最も好ましくは２〜約６個の炭素原子をもつ(C₂〜C₆)。アルケニル類の
非限定例としては、ビニル、アリル及びブテニルが挙げられる。

【００１８】本明細書中で使用する「アルコキシ」は、アルキル、アルケニル、またはアル
キニル、好ましくはアルキルまたはアルケニル、最も好ましくはアルキル置換基
をもつ酸素基である。他に記載しない限り、アルコキシ類は、１〜約15個の炭素
原子をもち(C₁〜C₁₅)；好ましくは１〜約10個の炭素原子をもち(C₁〜C₁₀)；より
好ましくは１〜約８個の炭素原子をもち(C₁〜C₈)、さらにより好ましくは１〜約
６個の炭素原子をもち(C₁〜C₆)、最も好ましくは１〜約４個の炭素原子をもつ(C ₁ 〜C₄)。アルコキシ基の例としては、-O-アルキル及び-O-アルケニルが挙げられ
る。

【００１９】本明細書中で使用する「アルコキシカルボニル」は、-C(O)OK[式中、Kはアル
キルである]である。他に記載しない限り、アルコキシカルボニル類は、２〜約1
0個の炭素原子をもち、好ましくは２〜約８個の炭素原子をもち、より好ましく
は２〜約５個の炭素原子をもち、さらに好ましくは２〜約３個の炭素原子をもち
、最も好ましくは２個の炭素原子をもつ。

【００２０】本明細書中で使用する「アルキル」は、飽和炭化水素鎖基である。他に記載し
ない限り、アルキル類は、１〜約15個の炭素原子をもち(C₁〜C₁₅)；好ましくは
１〜約10個の炭素原子をもち(C₁〜C₁₀)、より好ましくは１〜約６個の炭素原子
をもち(C₁〜C₆)、最も好ましくは１〜約４個の炭素原子をもつ(C₁〜C₄)。好まし
いアルキル類としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルが
挙げられる。

【００２１】本明細書中で使用する「アルキレン」は、二端遊離基(diradical)であるアル
キル、アルケニルまたはアルキニルを指す。たとえば「メチレン」とは-CH₂-で
ある。

【００２２】本明細書中で使用する「アルキルスルホニル」とは、-S(O)Uまたは-S(O)₂U基[
式中、Uはアルキル、アルケニル、またはアルキニル、好ましくはアルキルまた
はアルケニル、最も好ましくはアルキル置換基である]である。他に記載しない
限り、アルキニルスルホニル類は、１〜約15個の炭素原子をもち(C₁〜C₁₅)；好
ましくは１〜約10個の炭素原子をもち(C₁〜C₁₀)、より好ましくは１〜約８個の
炭素原子をもち(C₁〜C₈)、より好ましくは１〜約６個の炭素原子をもち(C₁〜C₆)
、最も好ましくは１〜約４個の炭素原子をもつ(C₁〜C₄)。

【００２３】本明細書中で使用する「アルキルチオ」とは、アルキル、アルケニル、または
アルキニル、好ましくはアルキルまたはアルケニル、最も好ましくはアルキル置
換基をもつ硫黄基である。他に記載しない限り、アルキルチオ類は、１〜約15個
の炭素原子をもち(C₁〜C₁₅)；好ましくは１〜約10個の炭素原子をもち(C₁〜C₁₀)
、より好ましくは１〜約８個の炭素原子をもち(C₁〜C₈)、より好ましくは１〜約
６個の炭素原子をもち(C₁〜C₆)、最も好ましくは１〜約４個の炭素原子をもつ(C ₁ 〜C₄)。アルコキシ基の例としては、-S-アルキル及び-S-アルケニルが挙げられ
る。

【００２４】本明細書中で使用する「アルキニル」とは、不飽和炭化水素鎖基である。アル
キニル類は少なくとも１個の三重結合をもつ。他に記載しない限り、アルキニル
類は、２〜約15個の炭素原子をもち(C₂〜C₁₅)；好ましくは２〜約10個の炭素原
子をもち(C₂〜C₁₀)、より好ましくは２〜約８個の炭素原子をもち(C₂〜C₈)、最
も好ましくは２〜約６個の炭素原子をもつ(C₂〜C₆)。

【００２５】本明細書中で使用する「ベンズアミド」は、-NHC(O)C₆H₅基である。本明細書中で使用する「ベンゾイル」は、-C(O)C₆H₅基である。本明細書中で使用する「生物加水分解可能な(biohydrolyzable)アミド類」と
は、本発明の化合物の活性を妨害しないか、または哺乳類被験者によってin-viv
oで容易に転換して活性化合物を産生する、本発明で使用する化合物のアミド類
である。

【００２６】本明細書中で使用する「生物加水分解可能なエステル類」とは、本発明の化合
物の活性を妨害しないか、または哺乳類被験者によってin-vivoで容易に転換し
て活性化合物を産生する本発明で使用する、化合物のエステル類である。

【００２７】本明細書中で使用する「炭素環式環」、「炭素環」などは、炭化水素環基であ
る。炭素環式基は単環式であるか、または融合、橋架若しくはスピロ多環式環で
ある。他に記載しない限り、単環式環は３〜約９個の原子、好ましくは約４〜約
７個の原子、最も好ましくは５または６個の原子を含む。多環式環は約７〜約17
個の原子、好ましくは約７〜約14個の原子、最も好ましくは９または10個の原子
を含む。

【００２８】本明細書中で使用する「シクロアルキル」は、飽和炭素環または複素環基であ
る。好ましくは前記シクロアルキルは３〜７個の炭素原子をもつ。好ましいシク
ロアルキル基としては、たとえばシクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキ
シルが挙げられる。

【００２９】本明細書中で使用する「シクロアルケニル」は、少なくとも１個のオレフィン
性結合をもつ飽和炭素環式または複素環式環基である。好ましくは、前記シクロ
アルケニルは４〜７個の炭素原子をもつ。

【００３０】本明細書中で使用する「ヘテロアルケニル」は、炭素原子と１個以上のヘテロ
原子とから構成されるアルケニル基であり、ここで前記ヘテロ原子は、酸素、硫
黄、窒素及びリン、より好ましくは酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択され
る。

【００３１】本明細書中で使用する「ヘテロアルキル」は、炭素原子と１個以上のヘテロ原
子とから構成されるアルキル基であり、ここで前記ヘテロ原子は、酸素、硫黄、
窒素及びリン、より好ましくは酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される。

【００３２】本明細書中で使用する「複素環式環」、「複素環」などは、炭素原子と１個以
上のヘテロ原子とから構成される環基であり、ここで前記ヘテロ原子は、酸素、
硫黄、窒素及びリン、より好ましくは酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択さ
れる。複素環は単環式であるか、または融合、橋架若しくはスピロ多環式環であ
る。他に記載しない限り、単環は３〜約９個の原子、好ましくは約４〜約７個の
原子、最も好ましくは５または６個の原子を含む。多環は約７〜約17個の原子、
好ましくは約７〜約14個の原子、最も好ましくは９または10個の原子を含む。複
素環式環(複素環)は置換されていても置換されていなくてもよい。

【００３３】本明細書中で使用するように、リポキシゲナーゼ及び／またはシクロオキシゲ
ナーゼに関し「阻害剤」なる用語は、その化合物が、１種以上のリポキシゲナー
ゼ及び／またはシクロオキシゲナーゼの酵素活性を制限(阻害)することを意味す
る。好ましくは、本明細書中で使用するインドリン化合物は、１種以上のリポキ
シゲナーゼ及び／またはシクロオキシゲナーゼを阻害する。かかる化合物は、そ
れぞれリポキシゲナーゼ阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤ということがで
きる。リポキシゲナーゼ阻害剤は、シクロオキシゲナーゼに関するリポキシゲナ
ーゼの阻害に対して選択的または非選択的である。同様に、シクロオキシゲナー
ゼ阻害剤は、リポキシゲナーゼに関するシクロオキシゲナーゼの阻害に対して選
択的または非選択的である。好ましくは、本発明で使用するインドリン化合物は
、シクロオキシゲナーゼ阻害剤である。

【００３４】本明細書中で使用する「低級」部分(たとえば「低級」アルキル)は、１〜約６
個、好ましくは１〜約４個の炭素原子をもつ部分である。本明細書中で使用する「N,N-ジアルキルスルファモイル」は、-SO₂NUV基[式中
、U及びVは、それぞれ独立して１〜４個の炭素原子をもつアルキル(C₁〜C₄)であ
る]である。

【００３５】本明細書中で使用する「医薬的に許容可能な」とは、ヒトまたは他の哺乳類で
使用するのに好適であることを意味する。本明細書中で使用する「フェノキシアルキル」とは、アルキル置換基を保持す
るフェニル置換基を保持する酸素基である。

【００３６】本明細書中で使用する「フェノキシカルボニル」は、-C(O)O-フェニルである
。本明細書中で使用する「フェニルアルカノイル」は、フェニル基で置換された
アルカノイル基である。他に記載しない限り、フェニルアルカノイル類は、７〜
10個の炭素原子をもつ。

【００３７】本明細書中で使用する「フェニルアルキル」は、フェニル置換基を保持するア
ルキル基またはアルキル置換基を保持するフェニル基である。本明細書中で使用する「化合物(または組成物など)の安全且つ有効量」とは、
生物学的活性を示すのに有効な量であり、ここで好ましくはその生物学的活性は
、本発明の方法で使用したときに妥当な利益/危険比に見合い、過度に不都合な
悪影響(たとえば毒性、刺激またはアレルギー応答)を与えることなく、哺乳類被
験者の(複数の)活性部位で、脱毛症を抑制及び／または逆転または育毛成長を促
進する。

【００３８】本明細書中で使用する「テオニル」は、構造：

【００３９】

【化１６】

【００４０】をもつ-C(O)SC₄H₃基である。任意の変数、部分、基などが任意の変数または構造中で２回以上出てくる場合
、本明細書中で使用するそのそれぞれの場合におけるその定義は、他の全ての場
合におけるその定義とは独立である。

【００４１】本明細書中で使用するように、１〜７の特定の置換基の位置は、本明細書中で
使用する化合物のインドリン環に示される。その位置表示は以下の通りである：

【００４２】

【化１７】

【００４３】たとえば、Xが塩素で５位(X=5-Cl)にあるとき、その化合物は以下の構造：

【００４４】

【化１８】

【００４５】をもつ。当業者は、本発明で使用する特定の化合物には互変形が存在することを理解す
るだろう。その化合物の互変形Ａが示されているとき、具体的に表さないが、た
とえばその化合物の互変形B及びCも含まれるものと理解される。たとえば、以下
の通り：

【００４６】

【化１９】

【００４７】である。本発明の方法本発明の第一の態様は、構造：

【００４８】

【化２０】

【００４９】 [式中、(a)Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、チオ、１
〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜８個の炭素原子をもつシクロアルキル、
１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ
、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、フェニ
ル、２〜４個の炭素原子をもつアルカノイル、ベンゾイル、テノイル、２〜４個
の炭素原子をもつアルカンアミド、ベンズアミド、及びN,N-ジアルキルスルファ
モイルから選択され； (b)Ｙは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４個の炭素原子をもつアルキ
ル、３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル、１〜４個の炭素原子をもつアル
コキシ、１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ、及びトリフルオロメチルから
選択され； (c)あるいは、ＸとＹは一緒に結合して4,5-、5,6-、若しくは6,7-メチレンジオ
キシ基、または4,5-、5,6-若しくは6,7-エチレンジオキシ基を形成するか、また
はXとYが一緒に結合し且つ隣接する炭素原子に結合しているときは、二価の基Z
を形成し、ここでZは、

【００５０】

【化２１】

【００５１】 [式中、Wは酸素及び硫黄から選択される]から選択され； (d)R₁は、１〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜７個の炭素原子をもつシク
ロアルキル、４〜７個の炭素をもつシクロアルケニル、フェニル、置換フェニル
、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、フェノキシアルキル、(置換フ
ェノキシ)アルキル、ナフチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.
2.1]ヘプト-5-エン-2-イル、及び-(CH₂)_n-Q-R₀から選択され；ここで前記置換フ
ェニル、前記(置換フェニル)アルキル及び前記(置換フェノキシ)アルキル上には
、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４個の炭素原子をもつア
ルキル、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、及びトリフルオロメチルからな
る群から選択される１または２個の置換基があり； (e)ｎは０、１及び２から選択される整数であり； (f)Ｑは、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,3-チアジアゾール
、1,3,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、
ピリミジン、ピラジン、ベンゾ[b]フラン、及びベンゾ[b]チオフェンから選択さ
れ；及び (g)R₀は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、及び１〜４個の炭素原子をもつア
ルキルから選択される]をもつ化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、水和
物、互変体、若しくは生物加水分解可能なアミド若しくはエステルを含む組成物
を投与することを含む、脱毛症の処置方法に関する。

【００５２】 X部分 Xは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、チオ、１〜６個の
炭素原子をもつアルキル、３〜８個の炭素原子をもつシクロアルキル、１〜４個
の炭素原子をもつアルコキシ、１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ、トリフ
ルオロメチル、１〜４個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、フェニル、２〜
４個の炭素原子をもつアルカノイル、ベンゾイル、テノイル、２〜４個の炭素原
子をもつアルカンアミド、ベンズアミド、及びN,N-ジアルキルスルファモイルか
ら選択される。好ましくは、Xは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、
トリフルオロメチル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
イソブチル、-SOCH₃(すなわち、１個の炭素原子をもつアルキルスルホニル)、-S
OC₄H₉(すなわち、４個の炭素原子をもつアルキルスルホニル)、-SO₂CH₃(すなわ
ち、１個の炭素原子をもつアルキルスルホニル)、-SO₂C₄H₉(すなわち、４個の炭
素原子をもつアルキルスルホニル)、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ
プロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、-SCH₃(すなわち、１個の炭素原子をも
つアルキルチオ)、-SC₄H₉(すなわち、４個の炭素原子をもつアルキルチオ)、フ
ェニル、２〜３個の炭素原子をもつアルカノイル、ベンゾイル、テノイル、２個
の炭素原子をもつアルカンアミド、-NHCOCH(CH₃)₂(すなわち、３個の分岐炭素原
子をもつアルカンアミド)、ベンズアミド、及びN,N-ジアルキルスルファモイル
から選択される。より好ましくは、Xは、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオ
ロメチル、メチル、及びメトキシから選択される。最も好ましくは、Xはクロロ
である。

【００５３】好ましくは、Xは上記定義の前記インドリン環の４、５または６位置で置換す
る。より好ましくは、Xは上記定義の前記インドリン環の５または６位置で置換
する。最も好ましくは、Xは上記定義の前記インドリン環の５位置で置換する。

【００５４】 Y部分 Yは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４個の炭素原子をもつアルキル
、３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル、１〜４個の炭素原子をもつアルコ
キシ、１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ、及びトリフルオロメチルから選
択される。好ましくはYは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル(すなわち
、１個の炭素原子をもつアルキル)、及びメトキシ(すなわち、１個の炭素原子を
もつアルコキシ)から選択される。最も好ましくは、Yは水素である。

【００５５】好ましくは、Ｙは上記定義の前記インドリン環の５または６位置で置換する。
最も好ましくは、Ｙは上記定義の前記インドリン環の６位置で置換する。あるいは、ＸとＹは一緒に結合して4,5-、5,6-、若しくは6,7-メチレンジオキ
シ基、または4,5-、5,6-若しくは6,7-エチレンジオキシ基を形成するか、または
XとYが一緒に結合し且つ隣接する炭素原子に結合しているときは、二価の基Zを
形成し、ここでZは、

【００５６】

【化２２】

【００５７】 [式中、Wは酸素及び硫黄から選択され、好ましくは酸素である]から選択される
。

【００５８】 R₁部分 R₁は、１〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜７個の炭素原子をもつシクロ
アルキル、４〜７個の炭素をもつシクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、
フェニルアルキル、フェノキシアルキル、(置換フェノキシ)アルキル、ナフチル
、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル、
及び-(CH₂)_n-Q-R₀から選択され；ここで前記置換フェニル、前記(置換フェニル)
アルキル及び前記(置換フェノキシ)アルキル上には、それぞれ独立して、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、１〜４個の炭素原子をもつアルキル、１〜４個の炭素原子
をもつアルコキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１または
２個の置換基がある。整数ｎは０、１及び２である[ここで、ｎが０であるとき
、-(CH₂)_n-Q-R₀は-Q-R₀である]。Qは、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾ
ール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾ
ール、1,2,3-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、
テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒ
ドロチオピラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾ[b]フラン、及びベ
ンゾ[b]チオフェンから選択される。R₀は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、
及び１〜４個の炭素原子をもつアルキルから選択される。

【００５９】好ましくは、R₁は-(CH₂)_n-Q-R₀である。Qは好ましくは、フラン、チオフェン
及びピロールから選択される。より好ましくは、Qはチオフェンである。R₁が-(C
H₂)_n-Q-R₀であるとき、ｎは０または１であるのが好ましく、０であるのが最も
好ましい。好ましくは、R₀は水素である。

【００６０】 R₁に関する好ましい部分の例としては、トリフルオロメチル、2-フリル、(2-
フリル)メチル、3-メチル-2-フリル、5-プロピル-2-フリル、3-フリル、(2-チエ
ニル)メチル、(3-チエニル)メチル、3-メチル-2-チエニル、5-プロピル-2-チエ
ニル、3-(3-チエニル)プロピル、1-(2-フリル)エチル、3-(2-フリル)プロピル、
2-チエニル、3-チエニル、メチル、イソプロピル、n-ヘキシル、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブ
ト-1-エン-1-イル、シクロヘプ-1-エン-1-イル、フェニル、2-フルオロフェニル
、3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、3-n-ブチル-フ
ェニル、3-メトキシフェニル、4-イソブトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル
、4-メチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-イソプロポキシフェニ
ル、4-クロロフェノキシ、ベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-
クロロベンジル、フェノキシメチル、(3-フルオロフェノキシ)メチル、(4-ブロ
モフェノキシ)メチル、2-(メチルフェノキシ)メチル、(4-イソブチルフェノキシ
)メチル、(3-メトキシフェノキシ)メチル、(4-ブトキシフェノキシ)メチル、(チ
オフェノキシ)メチル、4-(クロロフェノキシ)メチル、(4-チアゾリル)メチル、1
-メチル-1-フェニルエチル、2-(2-トリル)エチル、1-フェノキシエチル、2-(3-
チエニル)エチル、2-(4-イソプロピルフェニル)エチル、3-(フェニル)プロピル
、3-(チオフェノキシ)プロピル、3-(フェノキシ)プロピル、3-(3-クロロフェニ
ル)プロピル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エ
ン-5-イル、1-(フェニル)エチル、2-(フェニル)エチル、2-ピロリル、5-ピリミ
ジル、4-ピリジル、3-テトラヒドロチエニル、3-トリフルオロメチルベンジル、
5-メチル-3-イソキサゾリル、5-メチル-4-イソキサゾリル、1,2,3-チアジアゾー
ル-4-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、2-テトラヒドロフリル、2-テトラヒ
ドロピラニル、4-イソチアゾリル、2-チアゾリル、1-イミダゾリル、1-ナフチル
、2-ピラジニル、2-n-プロピル-4-チアゾリル、2-オキサゾリル、2-イソキサゾ
リル、及び1,3,4-チアジアゾリル-2-イルが挙げられる。これらの例の中でも最
も好ましいものは、2-チエニルである。

【００６１】表１−本発明で使用する好ましい化合物

【００６２】

【表１】

【００６３】表２−本発明で使用する好ましい化合物

【００６４】

【表２】

【００６５】

【表３】

【００６６】

【表４】

【００６７】

【表５】

【００６８】

【表６】

【００６９】

【表７】

【００７０】表３−本発明で使用する好ましい化合物

【００７１】

【表８】

【００７２】

【表９】

【００７３】

【表１０】

【００７４】表４−本発明で使用する好ましい化合物

【００７５】

【表１１】

【００７６】 **表４のこの欄中、式の左側の数字は、インドリン環上のそれぞれの位置へのそ
の式の末端の結合点を表す。式の右側の数字は、インドリン環のそれぞれの位置
へのその式の末端の結合点を表す。インドリン環上の位置の数字は、上記に定義
されている。従って、表４に記載されている化合物に関しては、XとＹは一緒に
結合している。

【００７７】本発明で使用するのに特に好ましい化合物は、構造：

【００７８】

【化２３】

【００７９】をもつ、テニダップ[5-クロロ-3-(2-テノイル)-2-オキシインドール-1-カルボキ
サミド](その塩、水和物、互変体、並びに生物加水分解可能なアミド及びエステ
ルを含む)として公知である。

【００８０】本発明のさらに好ましい態様では、上記化合物のプロ形(pro-form)が使用され
る(「プロドラッグ」なる用語も当業界で一般的に使用される；本明細書中で使
用する「プロ形」及び「プロドラッグ」なる用語は同義とみなされるべきである
)。たとえば、このプロ形は、上記化合物のエノールエーテル類及びエステル類
である。特定の理論に限定されるつもりはないが、このプロ形は、投与後に、た
とえばプロ形のエーテルまたはエステルの加水分解によって、in-vivoで生物学
的に活性な化合物を放出する前駆体であると考えられる。このプロ形は、構造：

【００８１】

【化２４】

【００８２】 [式中、(a)Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、チオ、１
〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜８個の炭素原子をもつシクロアルキル、
１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ
、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、フェニ
ル、２〜４個の炭素原子をもつアルカノイル、ベンゾイル、テノイル、２〜４個
の炭素原子をもつアルカンアミド、ベンズアミド、及びN,N-ジアルキルスルファ
モイルから選択され； (b)Ｙは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４個の炭素原子をもつアルキ
ル、３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル、１〜４個の炭素原子をもつアル
コキシ、１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ、及びトリフルオロメチルから
選択され； (c)あるいは、ＸとＹは一緒に結合して4,5-、5,6-、若しくは6,7-メチレンジオ
キシ基、または4,5-、5,6-若しくは6,7-エチレンジオキシ基を形成するか、また
はXとYが一緒に結合し且つ隣接する炭素原子に結合しているときは、二価の基Z
を形成し、ここでZは、

【００８３】

【化２５】

【００８４】 [式中、Wは酸素及び硫黄から選択される]から選択され； (d)R₁は、１〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜７個の炭素原子をもつシク
ロアルキル、４〜７個の炭素をもつシクロアルケニル、フェニル、置換フェニル
、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、フェノキシアルキル、(置換フ
ェノキシ)アルキル、ナフチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.
2.1]ヘプト-5-エン-2-イル、及び-(CH₂)_n-Q-R₀から選択され；ここで前記置換フ
ェニル、前記(置換フェニル)アルキル及び前記(置換フェノキシ)アルキル上には
、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４個の炭素原子をもつア
ルキル、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、及びトリフルオロメチルからな
る群から選択される１または２個の置換基があり； (e)ｎは０、１及び２から選択される整数であり； (f)Ｑは、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,3-チアジアゾール
、1,3,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、
ピリミジン、ピラジン、ベンゾ[b]フラン、及びベンゾ[b]チオフェンから選択さ
れ； (g)R₀は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、及び１〜４個の炭素原子をもつア
ルキルから選択され；及び (h)Rは、２〜10個の炭素原子をもつアルカノイル、７〜10個の炭素原子をもつフ
ェニルアルカノイル、２〜10個の炭素原子をもつアルコキシカルボニル、フェノ
キシカルボニル、１〜４個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、及び１〜４個
の炭素原子をもつアルキルから選択される]、またはその医薬的に許容可能な塩
、水和物、若しくは互変体をもつ。

【００８５】上記プロ形に関して示した環外二重結合の全ての異性体(そのシス、トランス
及び混合物を含む)は、本発明の方法に含まれると考えられる。

【００８６】Ｘ部分本発明で使用する前記プロ形化合物において、Xは、水素、フルオロ、クロロ
、ブロモ、ニトロ、シアノ、チオ、１〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜８
個の炭素原子をもつシクロアルキル、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、１
〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原
子をもつアルキルスルホニル、フェニル、２〜４個の炭素原子をもつアルカノイ
ル、ベンゾイル、テノイル、２〜４個の炭素原子をもつアルカンアミド、ベンズ
アミド、及びN,N-ジアルキルスルファモイルから選択される。好ましくは、Xは
、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エ
チル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、-SOCH₃(すなわち、
１個の炭素原子をもつアルキルスルホニル)、-SOC₄H₉(すなわち、４個の炭素原
子をもつアルキルスルホニル)、-SO₂CH₃(すなわち、１個の炭素原子をもつアル
キルスルホニル)、-SO₂C₄H₉(すなわち、４個の炭素原子をもつアルキルスルホニ
ル)、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソ
ブトキシ、-SCH₃(すなわち、１個の炭素原子をもつアルキルチオ)、-SC₄H₉(すな
わち、４個の炭素原子をもつアルキルチオ)、フェニル、２〜３個の炭素原子を
もつアルカノイル、テノイル、２個の炭素原子をもつアルカンアミド、-NHCOCH(
CH₃)₂(すなわち、３個の分岐炭素原子をもつアルカンアミド)、ベンズアミド、
及びN,N-ジアルキルスルファモイルから選択される。より好ましくは、Xは、水
素、フルオロ、及びクロロから選択される。最も好ましくは、Xはクロロである
。

【００８７】好ましくは、前記プロ形化合物において、Xは上記定義の前記インドリン環の
５または６位置で置換する。最も好ましくは、Xは上記定義の前記インドリン環
の５位置で置換する。

【００８８】 Y部分本発明で使用する前記プロ形化合物において、Yは、水素、フルオロ、クロロ
、ブロモ、１〜４個の炭素原子をもつアルキル、３〜７個の炭素原子をもつシク
ロアルキル、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、１〜４個の炭素原子をもつ
アルキルチオ、及びトリフルオロメチルから選択される。本発明で使用される前
記プロ形化合物において、Yは好ましくは、水素、フルオロ、及びクロロから選
択される。最も好ましくは、本発明の前記プロ形化合物に関しては、Yは水素で
ある。

【００８９】好ましくは、Ｙは上記定義の前記インドリン環の５または６位置で置換する。
最も好ましくは、Ｙは上記定義の前記インドリン環の６位置で置換する。あるいは、ＸとＹは一緒に結合して4,5-、5,6-、若しくは6,7-メチレンジオキ
シ基、または4,5-、5,6-若しくは6,7-エチレンジオキシ基を形成するか、または
XとYが一緒に結合し且つ隣接する炭素原子に結合しているときは、二価の基Zを
形成し、ここでZは、

【００９０】

【化２６】

【００９１】 [式中、Wは酸素及び硫黄から選択され、好ましくは酸素である]から選択される
。

【００９２】 R₁部分本発明で使用する前記プロ形化合物において、R₁は、１〜６個の炭素原子をも
つアルキル、３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル、４〜７個の炭素をもつ
シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、フェノキシア
ルキル、(置換フェノキシ)アルキル、ナフチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イ
ル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル、及び-(CH₂)_n-Q-R₀から選択され；
ここで前記置換フェニル、前記(置換フェニル)アルキル及び前記(置換フェノキ
シ)アルキル上には、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４個
の炭素原子をもつアルキル、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、及びトリフ
ルオロメチルからなる群から選択される１または２個の置換基がある。本発明の
前記プロ形化合物において、整数ｎは０、１及び２である[ここで、ｎが０であ
るとき、-(CH₂)_n-Q-R₀は-Q-R₀である]。本発明の前記プロ形化合物において、Q
は、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、
イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,3,
4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
チオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、ピリミ
ジン、ピラジン、ベンゾ[b]フラン、及びベンゾ[b]チオフェンから選択される。
本発明の前記プロ形化合物において、R₀は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、
及び１〜４個の炭素原子をもつアルキルから選択される。

【００９３】本発明の前記プロ形化合物に関して、好ましくは、R₁は-(CH₂)_n-Q-R₀またはベ
ンジルである。Qは好ましくは、フラン、チオフェン及びピロールから選択され
る。最も好ましくは、Qはチオフェンである。R₁が-(CH₂)_n-Q-R₀であるとき、ｎ
は０または１であるのが好ましく、０であるのが最も好ましい。好ましくは、R₀ は水素である。本発明の前記プロ形化合物において、最も好ましくはR₁は-(CH₂) _n -Q-R₀である。

【００９４】本発明の前記プロ形化合物において、R₁に関する好ましい部分の例としては、
トリフルオロメチル、2-フリル、(2-フリル)メチル、3-メチル-2-フリル、5-プ
ロピル-2-フリル、3-フリル、(2-チエニル)メチル、(3-チエニル)メチル、3-メ
チル-2-チエニル、5-プロピル-2-チエニル、3-(3-チエニル)プロピル、1-(2-フ
リル)エチル、3-(2-フリル)プロピル、2-チエニル、3-チエニル、メチル、イソ
プロピル、n-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブト-1-エン-1-イル、シクロヘプ-1-エン-
1-イル、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-クロロフェニ
ル、4-ブロモフェニル、3-n-ブチル-フェニル、3-メトキシフェニル、4-イソブ
トキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、4-メチルフェニル、4-トリフルオロメ
チルフェニル、4-イソプロポキシフェニル、4-クロロフェノキシ、ベンジル、2-
クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、フェノキシメチル、(3
-フルオロフェノキシ)メチル、(4-ブロモフェノキシ)メチル、2-(メチルフェノ
キシ)メチル、(4-イソブチルフェノキシ)メチル、(3-メトキシフェノキシ)メチ
ル、(4-ブトキシフェノキシ)メチル、(チオフェノキシ)メチル、4-(クロロフェ
ノキシ)メチル、(4-チアゾリル)メチル、1-メチル-1-フェニルエチル、2-(2-ト
リル)エチル、1-フェノキシエチル、2-(3-チエニル)エチル、2-(4-イソプロピル
フェニル)エチル、3-(フェニル)プロピル、3-(チオフェノキシ)プロピル、3-(フ
ェノキシ)プロピル、3-(3-クロロフェニル)プロピル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
-2-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン-5-イル、1-(フェニル)エチル、2-(フ
ェニル)エチル、2-ピロリル、5-ピリミジル、4-ピリジル、3-テトラヒドロチエ
ニル、3-トリフルオロメチルベンジル、5-メチル-3-イソキサゾリル、5-メチル-
4-イソキサゾリル、1,2,3-チアジアゾール-4-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イ
ル、2-テトラヒドロフリル、2-テトラヒドロピラニル、4-イソチアゾリル、2-チ
アゾリル、1-イミダゾリル、1-ナフチル、2-ピラジニル、2-n-プロピル-4-チア
ゾリル、2-オキサゾリル、2-イソキサゾリル、及び1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ルが挙げられる。これらの例の中でも最も好ましいものは、2-チエニルである。

【００９５】 R部分本発明で使用する前記プロ形化合物において、Rは２〜10個の炭素原子をもつ
アルカノイル、７〜10個の炭素原子をもつフェニルアルカノイル、２〜10個の炭
素原子をもつアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１〜４個の炭素原
子をもつアルキルスルホニル、及び１〜４個の炭素原子をもつアルキルから選択
される。好ましくは、Ｒは、２〜10個の炭素原子をもつアルカノイル、７〜10個
の炭素原子をもつフェニルアルカノイル、２〜10個の炭素原子をもつアルコキシ
カルボニル、フェノキシカルボニル、及び１〜３個の炭素原子をもつアルキルか
ら選択される。より好ましくは、Ｒは２〜４個の炭素原子をもつアルカノイル、
７〜10個の炭素原子をもつフェニルアルカノイル、及び１〜３個の炭素原子をも
つアルキルから選択される。最も好ましくは、Ｒは２〜４個の炭素原子をもつア
ルカノイル及び１〜３個の炭素原子をもつアルキルから選択される。

【００９６】Ｒの非限定的な例としては、アセチル、プロピオニル、i-ブチリル、フェニル
アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-ヘキソキシカルボニル
、及びメチルスルホニルがある。

【００９７】本発明で使用する特に好ましいプロ形としては、テニダップ[5-クロロ-3-(2-
テノイル)-2-オキシインドール-1-カルボキサミド](並びにその塩、水和物、及
び互変形)のプロ形が挙げられる。かかるプロ形は、構造：

【００９８】

【化２７】

【００９９】をもつ。本発明で使用するのに好適なプロ形化合物の他の非限定的な例を、以下の表５
に記載する。

【０１００】表５−本発明で使用する好ましい化合物

【０１０１】

【表１２】

【０１０２】

【表１３】

【０１０３】

【表１４】

【０１０４】本発明の方法で有用な他の好ましい化合物(その塩、水和物、互変体、並びに
生物加水分解可能なアミド及びエステルを含む)は、本明細書中、その全体が参
照として含まれる、1985年12月３日発行のPfizerに譲渡されたKadinの米国特許
第4,556,672号；1990年５月３日発行のReiterらのPCT国際公開第90/04393号；19
91年10月22日に発行されたPfizerに譲渡されたSchulteらの米国特許第5,059,693
号；1992年３月18日発行のPfizerに譲渡されたAllenらの欧州特許第277,738号；
1996年８月13日発行のPfizerに譲渡されたLooseらの米国特許第5,545,656号；19
97年10月９日発行のBlaskoらのPCT国際公開第97/36895号；1997年６月26日発行
のPfizerに譲渡されたAhmedのPCT国際公開第第97/22605号；及び1998年３月４日
発行のPfizerに譲渡されたAhmedの欧州特許第0,826,685号に記載されている。

【０１０５】上記の如く、本発明で使用するための化合物、すなわち構造：

【０１０６】

【化２８】

【０１０７】のものは、一種以上の塩として投与することができる。そのような多くの塩は当
業界で公知である。かかる許容可能な塩は、投与したときに哺乳類での使用に好
適でなければならない。そのような塩は、1985年12月３日に発行された、Pfizer
に譲渡されたKadinの米国特許第4,556,672号に記載されているように形成するこ
とができる。そのような塩としては、有機塩と無機塩のいずれもが挙げられる。
好適な塩の非限定的な例としては、アンモニア、有機アミン類、アルカリ金属水
酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化物、
アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸
塩、アルカリ土類金属水素化物及び、アルカリ土類金属アルコキシド類と形成し
た塩が挙げられる。かかる塩を形成し得る塩基の代表例としては、アンモニア、
一級アミン類、たとえばn-プロピルアミン、n-ブチルアミン、アニリン、シクロ
ヘキシルアミン、ベンジルアミン、p-トルイジン、エタノールアミン、及びグル
カミン；二級アミン類、たとえばジエチルアミン、ジエタノールアミン、N-メチ
ルグルカミン、N-メチルアニリン、モルホリン、ピロリジン、及びピペリジン；
三級アミン類、たとえばトリエチルアミン、トリエタノールアミン、N,N-ジメチ
ルアニリン、N-エチルピペリジン、及びN-メチルモルホリン；水酸化物、たとえ
ば水酸化ナトリウム；アルコキシド類、たとえばナトリウムエトキシド及びカリ
ウムメトキシド；水素化物、たとえば水素化カルシウム及び水素化ナトリウム；
並びに炭酸塩、たとえば炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。好まし
い塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、及びトリエタノールアミンの塩である。特に好ましいものはナトリウ
ム塩、たとえばテニダップのナトリウム塩である。

【０１０８】分析法本発明は、本明細書中に記載の構造をもつ化合物を投与することによる脱毛症
の処置方法に関する。化合物(試験化合物)は、以下の方法を使用して脱毛症を処
置する能力に関して試験することができる。あるいは、当業界で公知の他の方法
を使用することができる。

【０１０９】円形脱毛症マウスモデル：本発明の方法で使用する化合物は、McElweeら、「Experimental Induction
of Alopecia Areata-Like Hair Loss in C3H/HeJ Mice Using Full-Th
ickness Skin Grafts」、The Journal of Investigative Dermatology、
第111巻、797〜803頁(1998年)に記載のマウスモデルに従って、脱毛症を処置す
る能力に関して試験することができる。本発明で使用する化合物を試験するため
に、試験期間の間じゅう、対照群と試験化合物群を１日１回または１日２回投与
することによってこのマウスモデルを変形してもよい。対照群にはビヒクルを投
与し、試験化合物群にはビヒクル中の試験化合物約0.0001%〜約10%、好ましくは
約0.0001%〜約１%を投与する。このビヒクルは任意の化粧品的または医薬的に許
容可能なビヒクルであってよいが、アセトン及びメチルスルホキシド(DMSO)がそ
れぞれ(独立して)好ましいビヒクルである。

【０１１０】製造法本発明の方法で使用する化合物は、当業者に公知の方法に従って製造する。こ
の化合物の製造で使用する出発材料は、公知であり、公知方法により製造できる
か、または出発物質として市販で入手可能である。

【０１１１】有機化学の当業者には、詳細な指示の必要なく有機化合物の標準的な操作を容
易に実施することができよう。かかる操作の例は、たとえばJ.MarchのAdvanced
Organic Chemistry、John Wiley＆Sons(1992年)で検討されている。

【０１１２】当業者には、その化合物中の他の官能基をマスクまたは保護すると、特定の反
応を最適に実施でき、反応収率を上げ及び／または不都合な全ての副反応を防げ
ることを容易に理解できよう。かかる収率を上げるためまたは不都合な反応を防
ぐために、当業者は保護基を使用することが多い。これらの反応は文献で知見で
き、当業者の範囲内でもある。かかる操作の例は、たとえばT.GreeneのProtecti ng Groups in Organic Synthesis 、John Wiley&Sons(1981年)に知見するこ
とができる。

【０１１３】本発明の化合物は一つ以上の不斉中心をもっていてもよい。その結果、たとえ
ば不斉の出発物質、触媒若しくは溶媒によって、他方よりもジアステレオマー及
びエナンチオマーを含む一方の光学異性体を選択的に製造することができ、また
はジアステレオマー及びエナンチオマーを一度に含む(ラセミ混合物)構造異性体
を両方ともまたは光学異性体を両方とも製造することができる。本発明の化合物
はラセミ混合物として存在することができるので、ジアステレオマー及びエナン
チオマーを含む光学異性体の混合物は、キラル塩及びキラルクロマトグラフィー
などを使用する公知方法によって分割することができる。

【０１１４】さらに、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む一方の光学異性体または
構造異性体は、他方よりも好ましい特性を持ち得ることは認知されている。従っ
て、本発明を開示し且つ請求する際、一つのラセミ混合物を開示するとき、ジア
ステレオマー及びエナンチオマーを含む両方の光学異性体、または他方を実質的
に含まない構造異性体を同様に開示し且つ請求することは明らかに予想される。

【０１１５】本発明で有用な化合物の合成は従来記載されている。従って、当業者は本明細
書中に記載の化合物を製造することができる。詳細なガイダンスに関しては、本
発明の化合物の種々の合成法が、本明細書中その全体が参照として含まれる、た
とえば1985年12月３日発行のPfizerに譲渡されたKadinの米国特許第4,556,672号
；1990年５月３日発行のReiterらのPCT国際公開第90/04393号；1991年10月22日
発行のPfizerに譲渡されたSchulteらの米国特許第5,059,693号(「Process for
Making 3-Aroyl-2-Oxindole-1-Carboxamides」)；1992年３月18日発行のPfiz
erに譲渡されたAllenらの欧州特許第277,738号；1996年８月13日発行のPfizerに
譲渡されたLooseらの米国特許第5,545,656号；1997年10月9日発行のBlaskoらのP
CT国際公開第97/36895号(「Process for the Preparation of Tenidap」)
；1997年６月26日発行のPfizerに譲渡されたAhmedのPCT国際公開第97/22605号；
及び1998年３月4日発行のPfizerに譲渡されたAhmedの欧州特許第0,826,685号に
記載されている。

【０１１６】以下の非限定的な実施例は、本発明の方法で使用する化合物のを製造するさら
に詳細なガイダンスを提供する。

【０１１７】

【実施例】

実施例１ a) 1-フェノキシカルボニル-2-フェノキシカルボニルオキシ-5-クロロ-イン
ドール：5-クロロ-オキシインドール(16.7g，0.10mol)、トリエチルアミン(22.2
g，0.22mol)、フェニルクロロフォーメート(34.4g，0.22mol)及びテトラヒドロ
フラン(360mL)の混合物を20℃で約１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残
渣を水に注ぎ、次いで沈殿物を濾過して集めた。

【０１１８】 b) 1-フェノキシカルボニル-5-クロロ-2-オキシインドール：1-フェノキシカ
ルボニル-2-フェノキシカルボニルオキシ-5-クロロ-インドール(40.78g，0.1mol
)をジメチルホルムアミド(200mL)に溶解した。炭酸アンモニウム(7.8g，0.08mol
)をその溶液に５℃付近で添加した。出発物質が検出されなくなるまで(約５〜８
時間)、この反応混合物を撹拌した。反応混合物を５倍の容積の水に注いだ。沈
澱した生成物を濾過し、集め、エタノール洗浄して、乾燥した。

【０１１９】 c) 5-クロロ-3-(2-テノイル)-2-オキシインドール-1-カルボキサミド：1-フ
ェノキシカルボニル-5-クロロ-2-オキシインドール(39.78g，0.1mol)、炭酸アン
モニウム(15.37g，0.16mol)、及びジメチルホルムアミド(250mL)の混合物を約75
℃で５時間撹拌した。この反応混合物を、水(500mL)と塩酸(濃37%)(25mL)との混
合物に撹拌しながら添加した。粗な沈殿物を濾過して集めた。粗な沈殿物を熱メ
タノール(635mL)中に溶解した。2-アミノ-エタノール(6.35g)を添加し、この溶
液を活性炭で透明化して濾過した。塩酸(濃37%)(18.75mL)をこの濾液に40〜50℃
で滴下添加した。懸濁液を20〜30℃で２時間撹拌し、乾燥すると、所望の化合物
が得られた。

【０１２０】実施例２テニダップカルシウム塩二水和物：テニダップ(64.15g、200mmol)を、ジメチルアセトアミド(160mL)中の98%水酸
化カルシウム(7.94g，105mmol)と混合した。得られた混合物を65℃に15分間加熱
した。混合物を約25℃に冷却し、濾過した。イソプロパノールと水との50/50(v/
v)混合物(480mL)を添加して、沈澱形成させた。得られた混合物を室温で約１時
間粒状化した。一部結晶質の生成物を濾過により集めた。イソプロパノールと水
との9/1(v/v)混合物約1240mLに生成物を加えた。得られた混合物を１時間、還流
下で加熱した。混合物を60℃に冷却し、室温で濾過した。得られた生成物を真空
下45℃で乾燥した。

【０１２１】本発明の化合物の使用(投与法）本発明の方法は、本明細書に記載の構造をもつ化合物と、好ましくは医薬的に
許容可能なまたは化粧品的に許容可能なキャリヤとを含む組成物を哺乳類(好ま
しくはヒト)に投与することにより実施する。

【０１２２】本発明の化合物は、脱毛症の抑制及び／または逆転並びに育毛促進を含む、哺
乳類における脱毛症の処置などのかかる症状の処置に使用することができる。か
かる症状は、男性型禿頭症及び女性型禿頭症を含む、脱毛症などで現れる。

【０１２３】上記の如く、本発明の組成物を、たとえば経口、経腸、局所、経鼻、経眼、ま
たは非経口投与を含む種々の方法で投与することができる。中でも、局所及び／
または経口投与が特に好ましく、局所投与が最も好ましい。好ましくは、局所適
用は頭皮に適用する。より好ましくは、局所適用は、毛髪がないかまたは髪の毛
の薄い哺乳類の頭皮部分(則ち、禿頭または禿げている部分)に実施する。組成物
の量及び適用頻度は、所望の効果及び／またはその哺乳類の必要性に依存して、
広範囲を変動し得る。典型的には、本組成物は１〜約70回/１週間、より典型的
には７〜約40回/１週間、最も典型的には約７〜21回/１週間(すなわち約１〜３
回/日)適用する。

【０１２４】本発明の方法では、本組成物は、上記の如き症状の予防または処置で使用する
ための医薬的または化粧品組成物に配合するのが好ましい。標準的な医薬製剤方
法、たとえば、Remigton's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co
mpany、Easton、PA(1990年)に開示されているものを使用する。

【０１２５】典型的には、本組成物は、本発明で使用する化合物の安全且つ有効量、通常少
なくとも0.0001%〜約99.9999%、好ましくは約0.001%〜約50%、より好ましくは約
0.01%〜約25%、さらに好ましくは約0.1%〜約10%、最も好ましくは約0.1%〜約５%
を含む。

【０１２６】典型的には、全身投与用には、本明細書に記載の構造をもつ化合物約５mg〜約
3000mg、より好ましくは約５mg〜約1000mg、より好ましくは約10mg〜約100mgを
１日当たりで投与する。これらの投与範囲は単なる例示であり、一日の投与量は
種々の因子に依存して調節し得ることは理解されよう。投与すべき化合物の具体
的な容量並びに処置期間、及び処置が局所的であるか全身的であるかは相互依存
性である。用量及び処置投薬計画は、使用した具体的な化合物、処置の適応、化
合物の効能、被験者の個人的な特質(たとえば被験者の体重、年齢、性別及び内
科的状態)、処置投薬計画とのコンプライアンス、及び処置の任意の副作用の重
篤度などの因子にも依存する。

【０１２７】本発明により、本化合物は、医薬的に許容可能なまたは化粧品的に許容可能な
キャリヤ(本明細書中、集合的に「キャリヤ」と記載する)との組成物として同時
投与する。本明細書中で使用する「キャリヤ」なる用語は、哺乳類に投与するの
に好適な一種以上の適合可能な固体もしくは液体フィラー希釈剤または被包物質
を意味する。本明細書中で使用する「適合可能な」なる用語は、通常の使用条件
下で組成物の有効性を実質的に低下させる相互作用がないように、本発明の化合
物と互いに混合できることを意味する。もちろんキャリヤは、処置される動物、
好ましくは哺乳類(最も好ましくはヒト)に投与するのに好適とするのに十分に高
純度で且つ十分に低い毒性でなければならない。このキャリヤはそれ自体不活性
であるか、それ独自の医薬的及び／または化粧品的に有利な点をもつことができ
る。このキャリヤは、この組成物の約0.00001重量%〜約99.99999重量%、好まし
くは約１重量%〜約99.999重量%、より好ましくは約10重量%〜約99.999重量%、も
っと好ましくは約25重量%〜約99.9重量%、さらに好ましくは約50重量%〜約99.9
重量%、最も好ましくは約75重量%〜約99.9重量%のレベルで本組成物中に配合す
ることができる。

【０１２８】本発明の組成物は、(たとえば)経口、局所、経鼻、経眼または非経口投与に好
適な種々の任意の形態であることができる。その中でも局所及び／または経口投
与は特に好ましく、局所適用が最も好ましい。所望の特定の投与経路に依存して
、当業界で公知の種々のキャリヤを使用することができる。これらの例としては
、固体または液体フィラー、希釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤及び被包化剤
が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨害しない、追加の医薬的に活
性または化粧品的に活性な物質を配合することができる。本化合物と併用するキ
ャリヤの量は本化合物の単位投薬量当たり投与物質の実用的な量を提供するのに
十分である。本発明の方法で有用な剤形を製造する方法及び組成物は、以下の文
献：Modern Pharmaceutics、第９及び10章、Banker＆Rhodes編、(1979年)；Lie
bermanら、Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1981年)；及びAnsel、Int roduction to Pharmaceutical Dosage Forms 、第２版、(1976年)に記載され
ている。

【０１２９】そのキャリヤまたは成分として機能し得る物質の幾つかの例は、糖類、たとえ
ばラクトース、グルコース及び蔗糖；スターチ類、たとえばコーンスターチ及び
ジャガイモスターチ；セルロース及びその誘導体、たとえばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、エチルセルロース、及びメチルセルロース；粉末化トラガ
カント；モルト；ゼラチン；タルク；固体潤滑剤、たとえばステアリン酸及びス
テアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、たとえばピーナッツ油、綿
実油、ごま油、オリーブ油、コーン油及びカカオ油；ポリオール類、たとえばプ
ロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチ
レングリコール；アルギン酸；乳化剤、たとえばTWEEN；湿潤化剤、たとえばラ
ウリル硫酸ナトリウム；着色剤；フレーバー剤；錠剤形成剤、安定剤；酸化防止
剤；防腐剤；発熱性物質を含まない水；等張食塩水液；及びリン酸塩緩衝液があ
る。

【０１３０】本発明の化合物と併用すべきキャリヤの選択は、通常、この化合物を投与する
方法によって決定する。特に、全身投与用のキャリヤとしては、糖類、スターチ類、セルロース及びそ
の誘導体、モルト、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリ
オール類、アルギン酸、リン酸塩緩衝液、乳化剤、等張食塩水液、及び発熱性物
質を含まない水が挙げられる。非経口投与用の好ましいキャリヤとしては、プロ
ピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール及びごま油が挙
げられる。好ましくは、非経口投与用の組成物のキャリヤは、全組成物の少なく
とも約90重量％を構成する。

【０１３１】錠剤、カプセル、粒子及びバルク粉末などの固体形を含む種々の経口剤形を使
用することができる。これらの経口形は、安全且つ有効量、少なくとも0.001%〜
約99.999%、好ましくは約0.01%〜約50%、より好ましくは約0.1%〜約25%、さらに
好ましくは約0.1%〜約10%、最も好ましく約0.1%〜約５%の本発明で使用する化合
物を含む。好適なバインダー、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー化
剤、流動誘発剤及び融解剤を含有する錠剤を、圧縮、錠剤粉薬、腸溶性コーティ
ング、糖コーティング、フィルムコーティングまたは多重コーティングすること
ができる。液体経口剤形としては、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希
釈剤、甘味料、融解剤、着色剤及びフレーバー化剤を含有する、水溶液、エマル
ション、懸濁液、非発泡粒子から再構築された溶液及び／または懸濁液、及び発
泡粒子から再構築された発泡性製剤が挙げられる。

【０１３２】経口投与用の単位剤形の製造に好適なキャリヤは、当業界で公知である。錠剤
は通常、不活性希釈剤として慣用の医薬的に適合可能なアジュバント、たとえば
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース；
バインダー類、たとえばスターチ及び蔗糖；崩壊剤、たとえばスターチ、アルギ
ン酸、クロスカーメローズ(croscarmelose)；潤滑剤、たとえばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸及びタルクを含む。流動促進剤、たとえば二酸化珪素
を使用して、粉末混合物の流動特性を改善することができる。見栄えのために、
着色剤、たとえばFD&C染料を添加することができる。甘味料及びフレーバー化剤
、たとえばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント及びフルー
ツフレーバーは、チュアブル錠剤には有用なアジュバントである。カプセル(時
間徐放及び徐放性配合物（time release and sustained release formulations
）を含む)は通常、上記の如き一種以上の固体希釈剤を含む。キャリヤ成分の選
択は、本発明の目的に関しては重要ではない味、価格及び貯蔵安定性などの二次
的な事柄に依存し、これらは当業者によって容易に決定することができる。

【０１３３】経口投与組成物としては、液体溶液、エマルション、懸濁液、粉末、粒状物、
エリキシル、チンキ、シロップなども挙げられる。かかる組成物の製造に好適な
キャリヤは当業界で公知である。シロップ、エリキシル、エマルション及び懸濁
液用のキャリヤの典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、液体蔗糖、ソルビトール及び水が挙げ
られる。懸濁液用の懸濁剤としては、通常、メチルセルロース、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、AVICEL RC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリ
ウムが挙げられ；通常、湿潤剤としてはレシチン及びポリソルベート80が挙げら
れ；通常、防腐剤としてはメチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる
。経口液体組成物は、一種以上の成分、たとえば上記の如き甘味料、フレーバー
化剤及び着色剤も含み得る。

【０１３４】かかる組成物は、対象化合物が所望の局所適用部分の近くの胃腸管内で、また
は種々の時間で放出されて所望の作用を延長することができるように、慣用法に
よって、典型的にはpHまたは時間依存性のコーティングでコーティングすること
もできる。かかる剤形は通常、一種以上のセルロースアセテートフタレート、ポ
リ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エ
チルセルロース、オイドラギット(Eudragit)コーティング、蝋及びシェラックが
挙げられるが、これらに限定されない。

【０１３５】対象化合物の全身輸送を実施するのに有用な他の組成物としては、舌下、頬内
、及び鼻腔内剤形が挙げられる。かかる組成物は通常、一種以上の溶解性フィラ
ー物質、たとえば蔗糖、ソルビトール及びマンニトール；並びにバインダー、た
とえばアカシア、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを含む。上記開示の流動促進剤、潤滑剤、甘味料
、着色剤、酸化防止剤及びフレーバー化剤も含み得る。

【０１３６】本発明の化合物は局所適用することもできる。局所組成物のキャリヤは、皮膚
内に本化合物を浸透させて毛包環境に届き易いようにするのが好ましい。本発明
の局所組成物は、たとえば、溶液、オイル、クリーム、軟膏、ゲル、ローション
、シャンプー、洗い流さないタイプまたは洗い流すタイプのヘアコンディショナ
ー、ミルク、クレンザー、モイスチャライザー、スプレー、皮膚パッチなどを含
む任意の形態であることができる。かかる組成物は標準的な方法を使用して投与
することができる。

【０１３７】あるいは、局所組成物は、広範な種類の送出装置から局所に送出することがで
きる。たとえば、本組成物は薬用クレンジングパッドに配合することができる。
これらのパッドは、基体約50%〜約75%と、基体から送出し得る液体組成物約25%
〜約50%とを含むのが好ましい。好適なパッドは、たとえば1990年１月２日発行
のThurmanらの米国特許第4,891,228号；及び1990年１月２日発行のThamanらの米
国特許第4,891,227号に記載されている。

【０１３８】あるいは本発明で有用な組成物は、柔らかいチップのついたまたは柔軟な分配
用装置に組み入れ、それから分配することができる。これらの装置は、皮膚表面
に組成物を制御分配するのに有用であり、ユーザーが処置組成物自体を直接取り
扱う必要が全くないという有利な点がある。これらの装置の非限定的な例として
は、口、アプリケーター、容器の口にアプリケーターを保持するための手段と、
バルブに圧力をかけると容器からアプリケーターへ流体が流動するようになって
いる閉鎖圧力応答バルブとを含む流体容器を含む。この流体は、本明細書中に記
載のインドリン化合物を流体(組成物の)約0.01重量%〜約20重量%、好ましくは約
0.1重量%〜約10重量%、最も好ましくは約１重量%〜約５重量%含むのが好ましい
。

【０１３９】このバルブは、仕切のない複数の正確な(acruate)スリットがついた柔軟で流
体が浸透しない材料で形成された隔壁を含むことができ、ここでそれぞれのスリ
ットは少なくとも一つの他のスリットと交差しているベースをもち、それぞれの
スリットはそのベースと交差関係にはなく、アプリケーターの内部の容器にバル
ブを配置するための手段がある。これらのアプリケーター装置の例としては、本
明細書中その全体が参照として含まれる、1987年９月25日発行のSchwartzmanの
米国特許第4,693,623号；1972年６月13日発行のHarkerらの米国特許第3,669,323
号；1968年12月24日発行のSchwartzmanの米国特許第3,418,055号；及び1968年11
月12日発行のSchwartzmanの米国特許第3,410,645号に記載されている。本明細書
で有用なアプリケーターの例としては、Dab-O-Matic、Mount Vermon、N.Y.より
市販されている。

【０１４０】活性化合物を含有する局所組成物は、当業界で公知の種々のキャリヤ材料、た
とえば、水、アルコール類、アロエゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミン
A及びE油、鉱油、プロピレングリコール、PPG-2、ミリスチルプロピオネートな
どと混合することができる。

【０１４１】局所キャリヤで使用するのに好適な他の材料としては、たとえばエモリエント
、溶媒、湿潤薬、増粘剤及び粉末が挙げられる。単独または一種以上の材料の混
合物として使用し得るこれらのタイプの材料の各例としては、以下のものが挙げ
られる。

【０１４２】エモリエント、たとえばステアリルアルコール、グリセリルモノリシノエレー
ト、グリセリルモノステアレート、プロパン-1,2-ジオール、ブタン-1,3-ジオー
ル、ミンク油、セチルアルコール、イソプロピルイソステアレート、ステアリン
酸、イソブチルパルミテート、イソセチルステアレート、オレイルアルコール、
イソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルオレエート、オクタデカ
ン-2-オール、イソセチルアルコール、セチルパルミテート、ジメチルポリシロ
キサン、ジ-n-ブチルセバケート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパ
ルミテート、イソプロピルステアレート、ブチルステアレート、ポリエチレング
リコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、ひ
まし油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ブチルミリステート、イ
ソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレート、ラウリルラクテート
、ミリスチルラクテート、デシルオレエート、及びミリスチルミリステート；噴
射剤、たとえばプロパン、ブタン、イソブタン、ジエメチルエーテル、二酸化炭
素及び亜酸化窒素；溶媒、たとえばエチルアルコール、塩化メチレン、イソプロ
パノール、ひまし油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリ
コールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン；湿潤薬、たとえ
ばグリセリン、ソルビトール、ナトリウム2-ピロリドン-5-カルボキシレート、
溶解性コラーゲン、ジブチルフタレート、及びゼラチン；並びに粉末、たとえば
チョーク、タルク、フラー土、カオリン、スターチ、ガム、コロイド二酸化珪素
、ナトリウムポリアクリレート、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、ト
リアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学的に変性したマグネシウム
アルミニウムシリケート、有機的に変性したモンモリロナイトクレー、水和アン
モニウムシリケート、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、及びエチレングリコールモノステアレート。

【０１４３】本発明で使用する化合物は、リポソーム送達系、たとえば小さなユニラメラ小
疱、大きなユニラメラ小疱、及びマルチラメラ小疱などの形態で投与することが
できる。リポソームは、たとえばコレステロール、ステアリルアミンまたはホス
ファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。本発明の化
合物の局所送出に好ましい製剤は、Dowtonら、「Influence of Liposomal Co
mposition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A：I.
An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin」、S.T.P.Pharma Scie
nces,第3巻、404〜407頁(1993年)；Wallach及びPhilippot、「New Type of L
ipid Vesicle：Novasome(登録商標)」、Liposome Technology、第１巻、141〜
156頁(1993年)；1990年３月27日発行のMicro-Pakに譲渡されたWallachの米国特
許第4,911,928号；及び1998年11月10日に発行されたミシガン大学及びMicro-Pak
に譲渡されたWeinerらの米国特許第5,834,014号(ミノキシジルの代わりに、また
はミノキシジルに加えて本明細書中で記載した化合物に関するWeinerらに関する
)に記載のリポソームを使用する。

【０１４４】本発明の化合物は、イオン導入（iontophoresis）により投与することもでき
る。たとえば、インターネットサイトwww.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/eras
m14.html；Bangaら、「Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices
for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs」、Pharm.Res.,
第10巻(5号)、697〜702頁(1993年)；Ferry、「Theoretical Model of Iontop
horesis Utilized in Transdermal Drug Delivery」、Pharmaceutical Ac
ta Helvetiae、第70巻、279〜287頁(1995年)；Gangarosaら、「Modern Iontop
horesis for Local Drug Delivery」、Int.J.Pharm.第123巻、159〜171頁(1
995年)；Greenら、「Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptid
es Across the Skin in vitro」、Pharm.Res.第８巻、1121〜1127頁(1991
年)；Jadoulら、「Quantification and Localization of Fentanyl and T
RH Delivered by Iontophoresis in the Skin」、Int.J.Pharm.第120巻、
221〜８頁(1995年)；O'Brienら、「An Updated Review of its Antiviral
Activity、Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy」、Dr
ugs、第37巻、233〜309頁(1989年)；Parryら、「Acyclovir Bioavailability
in Human Skin」,J.Invest.Dermatol.,第98巻(6号)、856〜63頁(1992年)；San tiら、「Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calcit
onin in Transdermal Iontophoresis」、Pharm.Res.第14巻(1号)、63〜66頁(
1997年)；Santiら、「Reverse Iontophoresis-Parameters Determining Elec
troosmotic Flow：I. pH and Ionic Strength」、J.Control.Release、第3
8巻、159〜165頁(1996年)；Santiら、「Reverse Iontophoresis-Parameters D
etermining Electroosmotic Flow：II. Electrode Chamber Formulation」
、J.Control.Release、第42巻、29〜36頁(1996年)；Raoら、「Reverse Iontoph
oresis：Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans」、Pharm.
Res.第12巻(12号)、1869〜1883頁(1995年)；Thysmanら、「Human Calcitonin
Delivery in Rats by Iontophoresis」、J.Pharm.Pharmacol.第46巻、725〜
730頁(1994年)；及びVolpatoら、「Iontophoresis Enhances the Transport
of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and E
lectroosmosis」、Pharm.Res.,第12巻(11号)、1623〜1627頁(1995年)を参照され
たい。

【０１４５】本発明の方法は、さらに本明細書中に開示の化合物と活性エンハンサーとを投
与することも含む。この文脈において、「さらに投与することを含む」とは、こ
の化合物と活性エンハンサーとを別個に投与する(たとえば、化合物を投与して
、続いて活性エンハンサーを投与するか、または活性エンハンサーを投与して続
いて化合物を投与する)こと、あるいはこの化合物と活性エンハンサーとを同一
組成物中で投与することのいずれをも意味する。さらに本明細書中に記載の化合
物と活性エンハンサーとを含む組成物も本発明に含まれる。活性エンハンサーは
、本発明の化合物の育毛作用を促進させるのに異なる方法で機能し得る広範な種
類の分子から選択することができる。活性エンハンサーの特定の種類としては、
他の育毛刺激剤及び浸透エンハンサーが挙げられる。

【０１４６】追加の育毛刺激剤は、本発明の方法及び組成物の育毛作用を促進するのに異な
る方法で機能し得る広範な種類の分子から選択することができる。これらの任意
の他の育毛刺激剤は、存在するときには、通常、組成物の約0.001重量%〜約15重
量%、好ましくは約0.01重量%〜約10重量%、より好ましくは約0.1重量%〜約10重
量%、最も好ましくは0.5重量%〜約５重量%の範囲のレベルで本発明の組成物中に
使用する。

【０１４７】たとえば、ミノキシジル及びミノキシジル誘導体、たとえばアミネキシル(ami
nexil)並びにたとえば、1998年５月26日発行の米国特許第3,382,247号、米国特
許第5,756,092号、1998年６月30日発行の米国特許第5,772,990号、1998年６月２
日発行の米国特許第5,760,043号、1994年７月12日発行の米国特許第328,914号、
1995年11月14日発行の米国特許第5,466,694号、1995年８月１日発行の米国特許
第5,438,058号及び1990年11月27日発行の米国特許第4,973,373号(本明細書中、
その全体が参照として含まれる)並びに、クロマカリン(cromakalin)及びジアゾ
キシドを含むカリウムチャンネルアゴニストなどの血管拡張薬を、本明細書中の
組成物の追加の育毛刺激剤として使用することができる。本発明の方法で特に好
ましいものは、本明細書中で記載した化合物とミノキシジルの投与を含む。同様
に特に好ましい組成物は、上記化合物とミノキシジルとを含む。

【０１４８】本明細書中で使用するための追加の育毛刺激剤の好適な一種類は、抗男性ホル
モン物質である。好適な抗男性ホルモン物質の例としては、5-α-レダクターゼ
阻害剤、たとえばフィネステライド(finesteride)並びに、1996年５月14日発行
の米国特許第5,516,779号(本明細書中、参照として含まれる)及びNaneら、Cance r Research 58 、「Effects of Some Novel Inhibitors of C17,20-Lyas
e and ５α-Reductase in vitro and in vivo and Their Potential
Role in the Treatment of Prostate Cancer」に記載のもの、並びにサ
イポテロン(cypoterone)アセテート、アゼライン酸及びその誘導体並びに、1996
年１月２日発行の米国特許第5,480,913号に記載の化合物、フルタミド及び1995
年５月２日発行の米国特許第5,411,981号、1996年10月15日発行の米国特許第5,5
65,467号、1990年３月20日発行の米国特許第4,910,226号に記載のもの(本明細書
中、その全体が参照として含まれる)が挙げられるが、これらに限定されない。

【０１４９】任意の育毛刺激剤のもう１つの好適な種類は、免疫抑制剤または非免疫抑制剤
、たとえば 1) 本明細書中、参照として含まれる1999年５月５日出願の米国仮特許出願第60
/122,925号、Fulmerら、「Method of Treating Hair Loss Using Non-Imm
unosuppressive Compounds」に記載のものを含むシクロスポリン及びシクロス
ポリン類似体；並びに 2) 本明細書中、参照として含まれる1998年９月30日出願の米国仮特許出願第60
/102,449号、McIverら、「Heterocyclic 2-Substituted Ketoamides」、1998
年９月30日出願の米国仮特許出願第60/102,448号、McIverら、「2-Substituted
Ketoamides」、1998年９月30日出願の米国仮特許出願第60/102,539号、McIver
ら、「2-Substituted Heterocyclic Sulfoamides」、1998年９月30日出願の米
国仮特許出願第60/102,458号、Tiesmanら、「Method of Treating Hair Los
s Using Ketoamides」、1998年９月30日出願の米国仮特許出願第60/102,437号
、McIverら、「Method of Treating Hair Loss Using Sulfonamides」、1
999年８月５日出願の米国仮特許出願第60/147,279号、Degenhardtら、「Multiva
lent Sulfonamides」、1999年８月５日出願の米国仮特許出願第60/147,313号、 Degenhardtら、「Multivalent Exocyclic Diketo Compounds」、1999年８月
５日出願の米国仮特許出願第60/147,280号、Degenhardtら、「Multivalent Sub
stituted Ketoamides and Amides」、1999年８月５日出願の米国仮特許出願
第60/147,278号、Degenhardtら、「Method of Treating Hair Loss Using
Multivalent Ketoamides and Amides」、及び1999年８月５日出願の米国仮
特許出願第60/147,276号、Eickhoffら、「Multivalent Compounds」に記載のFK
506類似体がある。

【０１５０】任意の育毛刺激剤のもう１つの好適な種類としては、抗菌物質、たとえばセレ
ニウムスルフィド、ケトコナゾール、トリクロカーボン、トリクロサン、亜鉛ピ
リチオン、イトラコナゾール、アジア酸(asiatic acid)、ヒノキチオール、ミ
ピロシン及び、欧州特許出願第EPA0,680,745号(本明細書中、参照として含まれ
る)に記載のもの、クリナサイシン塩酸塩、過酸化ベンゾイル、過酸化ベンジル
及びミノサイクリンがある。

【０１５１】他の抗炎症薬を、任意の育毛刺激剤として本発明の組成物に配合することもで
きる。好適な抗炎症薬の例としては、たとえばヒドロコルチゾン、フランカルボ
ン酸モメタゾン及びプレドニゾロン等のグルココルチコイド類、、たとえば米国
特許第5,756,092号に記載の非ステロイド系抗炎症薬、ベンジダマイン、サリチ
ル酸、及び1997年５月２日出願の欧州特許第EPA0,770,399号、1994年５月31日発
行のPCT国際公開第WO94/06434号、及び1975年11月21日発行のフランス特許第2,2
68,523号に記載の化合物が挙げられる。これらの文献は全て、本明細書中、参照
として含まれる。

【０１５２】任意の育毛刺激剤のもう１つの好適な種類は、甲状腺ホルモン類並びにその誘
導体及び類似体である。本発明で使用するのに好適な甲状腺ホルモンとしては、
トリヨードチリオニン(triiodothyrionine)が挙げられる。本発明で使用するの
に好適な甲状腺ホルモン類似体としては、1999年６月１日出願の米国仮特許出願
第60/136,966号、Zhangら、「Method of Treating Hair Loss」、1999年６
月１日出願の米国仮特許出願第60/137,024号、Zhangら、「Method of Treatin
g Hair Loss Using Biphenyl Compounds」、1999年６月１日出願の米国仮
特許出願第60/137,022号、Zhangら、「Method of Treating Hair Loss Usi
ng Carboxyl Derivatives」、1999年６月１日出願の米国仮特許出願第60/137,
023号、Zhangら、「Method of Treating Hair Loss Using Sulfonyl Thy
romimetic Compounds」、1999年６月１日出願の米国仮特許出願第60/137,052号
、Youngquistら、「Biaryl Comounds」、1999年６月１日出願の米国仮特許出願
第60/137,063号、Youngquistら、「Sulfur-Bridged Compounds」、及び1999年
６月１日出願の米国仮特許出願第60/136,958号のYoungquistら、「Substituted
Biaryl Ether Compounds」に記載されているものが挙げられる。

【０１５３】プロスタグランジンアゴニストまたはアンタゴニストは、本発明の組成物の任
意の育毛刺激剤としても使用することができる。好適なプロスタグランジンアゴ
ニストまたはアンタゴニストの例としては、ラタノプロスト並びに1998年８月６
日発行のJohnstoneのPCT国際公開第WO98/33497号、1995年４月27日発行のStjern
schantzのPCT国際公開第WO95/11003号、Uenoの日本特許JP97-100091号及びNakam
uraの日本特許JP96-134242号に記載のものが挙げられる。

【０１５４】本発明で使用する任意の育毛刺激剤のもう１つの種類は、レチノイド類である
。好適なレチノイド類としては、イソトレチノイン、アシトレチン(acitretin)
及びタザロテン(tazarotene)が挙げられる。

【０１５５】本発明で使用する任意の育毛刺激剤のもう１つの種類は、トリテルペン類、た
とえば本明細書中、その全体が参照として含まれる、1999年７月15日出願のBrad
buryらの米国特許出願第09/353,408号、「Method for Regulating Hair Gro
wth」及び1999年７月15日出願の米国特許出願第09/353,409号、「Compositions
Which Contain Triterpenes for Regulating Hair Growth」に開示のも
のがある。

【０１５６】本発明で使用する任意の育毛刺激剤の他の種類としては、フラビノイド(flavi
noid)、アスコマイシン(ascomycin)誘導体及び類似体、ヒスタミンアンタゴニス
ト、たとえばジフェニルヒドラミン塩酸塩、他のトリテルペン類、たとえばオレ
アノール酸及びウルソール酸並びに、米国特許第5,529,769号、日本特許第JP100
17431号、PCT国際公開第WO95/35103号、米国特許第5,468,888号、日本特許第JP0
9067253号、PCT国際公開第WO92/09262号、日本特許第JP62093215号、米国特許第
5,631,282号、米国特許第5,679,705号、日本特許第08193094号に記載のもの、19
93年９月８日発行のBonteらの欧州特許第EP0,558,509号及び1997年１月16日発行
のBonteらのPCT国際公開第WO97/01346号(いずれも本明細書中、その全体が参照
として含まれる)に記載のサポニン類、1991年５月14日発行の米国特許第5,105,4
70号、1994年４月５日発行の米国特許第5,300,284号及び1993年２月９日発行の
米国特許第5,185,325号(いずれも本明細書中、その全体が参照として含まれる)
に記載のようなプロテオグリカナーゼ(proteoglycanase)またはグリコサミノグ
リカナーゼ阻害剤(glycosaminoglycanase)、エストロゲンアゴニスト及びアンタ
ゴニスト、シュードテリン(pseudoterin)、サイトカイン及び成長因子プロモー
ター、類似体または阻害剤、たとえばインターロイキン-1阻害剤、インターロイ
キン-6阻害剤、インターロイキン-10プロモーター、並びに腫瘍壊死因子阻害剤
、ビタミン類、たとえばビタミンD類似体及び副甲状腺ホルモンアンタゴニスト
、ビタミンB12類似体、及びパンテノール、インターフェロンアゴニスト及びア
ンタゴニスト、ヒドロキシ酸、たとえば米国特許第5,550,158号に記載のもの、
ベンゾフェノン類及びヒダントイン抗痙攣薬、たとえばフェニトインが挙げられ
る。

【０１５７】他の追加の育毛刺激剤は、本明細書中、その全体が参照として含まれる1997年
６月17日発行のTsujiらの日本特許第JP09-157,139号；1988年８月10日発行のMir
abeauの欧州特許第EP0277455A1号；1997年２月20日発行のCabo SolerらのPCT国
際公開第WO97/05887号；1992年３月13日発行のBonteらのPCT国際公開第WO92/161
86号；1987年４月28日発行のOkazakiらの日本特許第JP62-93215号；1991年１月2
2日発行のKuronoらの米国特許第4,987,150号；1992年10月15日発行のOhbaらの日
本特許第JP290811号；1993年11月２日発行のTanakaらの日本特許第JP05-286,835
号；1994年８月２日発行のGreffのフランス特許第FR2,723,313号；1991年５月14
日発行のGibsonの米国特許第5,015,470号；1996年９月24日発行の米国特許第5,5
59,092号；1996年７月16日発行の米国特許第5,536751号；1998年２月３日発行の
米国特許第5,714,515号；1989年６月14日発行の欧州特許出願EPA第0,319,991号
；1988年10月６日発行の欧州特許出願EPA第0,357,630号；1993年12月８日発行の
欧州特許出願EPA第0,573,253号；1986年11月18日発行の日本特許第JP61-260010
号；1998年６月30日発行の米国特許第5,772,990号；1991年10月１日発行の米国
特許第5,053,410号；及び1988年８月２日発行の米国特許第4,761,401号にその詳
細が記載されている。

【０１５８】本発明の組成物で使用し得る浸透エンハンサーの非限定例としては、たとえば
2-メチルプロパン-2-オール、プロパン-2-オール、エチル-2-ヒドロキシプロパ
ノエート、ヘキサン-2,5-ジオール、POE(2)エチルエーテル、ジ(2-ヒドロキシプ
ロピル)エーテル、ペンタン-2,4-ジオール、アセトン、POE(2)メチルエーテル、
2-ヒドロキシプロピオン酸、2-ヒドロキシオクタン酸、プロパン-1-オール、1,4
-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ブタン-1,4-ジオール、プロピレングリコー
ルジペラゴネート、ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル、オクチルアル
コール、オレイルアルコールのPOEエステル、オレイルアルコール、ラウリルア
ルコール、ジオクチルアジペート、ジカプリルアジペート、ジイソプロピルアジ
ペート、ジイソプロピルセバケート、ジブチルセバケート、ジエチルセバケート
、ジメチルセバケート、ジオクチルセバケート、ジブチルスベレート、ジオクチ
ルアゼレート、ジベンジルセバケート、ジブチルフタレート、ジブチルアゼレー
ト、エチルミリステート、ジメチルアゼレート、ブチルミリステート、ジブチル
スクシネート、ジデシルフタレート、デシルオレエート、エチルカプロエート、
エチルサリシレート、イソプロピルパルミテート、エチルラウレート、2-エチル
-ヘキシルペラゴネート、イソプロピルイソステアレート、ブチルラウレート、
ベンジルベンゾエート、ブチルベンゾエート、ヘキシルラウレート、エチルカプ
レート、エチルカプリレート、ブチルステアレート、ベンジルサリシレート、2-
ヒドロキシプロパン酸、2-ヒドロキシオクタン酸、ジメチルスルホキシド、N,N-
ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、2-ピロリドン、1-メチル-2
-ピロリドン、5-メチル-2-ピロリドン、1,5-ジメチル-2-ピロリドン、1-エチル-
2-ピロリドン、ホスフィンオキシド類、糖エーテル類、テトラヒドロフルフラル
アルコール、尿素、ジエチル-m-トルアミド、及び1-ドデシルアザシクロヘプタ
ン-2-オンが挙げられる。

【０１５９】勿論、上記の全てにおいて、本発明の方法で使用する化合物は、単独または混
合物として投与することができ、その組成物はさらに、表示に好適な追加の薬剤
または賦形剤を含むことができる。

【０１６０】本発明はさらに、本発明の化合物及び／または組成物と、言葉、写真などによ
って、キットを使用して、たとえば脱毛症の抑制及び／または逆転及び／または
育毛促進を含む、哺乳類(特にヒト)における脱毛症の処置を提供する情報及び／
またはインストラクションとを含むキットに関する。さらにまたはあるいは、こ
のキットは、本発明の化合物及び／または組成物と、好ましくは哺乳類における
脱毛症を処置する有利な点をもつ、この化合物及び／または組成物の適用方法に
関する情報及び／またはインストラクションとを含むことができる。

【０１６１】組成物の適用例以下の実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の方法を実施する為の
ガイダンスを当業者に提供するものである。それぞれの実施例において、記載し
た一つの化合物以外の化合物を、同様の結果をもつ本明細書中に記載の構造をも
つもう一つの化合物で置換することができる。

【０１６２】実施例A 以下のものを含む、局所投与用組成物を製造する。

【０１６３】

【表１５】

【０１６４】男性型禿頭症にかかっているヒト男性被験者を、本発明の方法で処置する。具
体的には、６週間、上記組成物を上記被験者に毎日、局所適用する。

【０１６５】実施例ＢシクロスポリンＡの代わりにテニダップを使用し、非イオン性リポソーム製剤
に関してはNovasome１を使用して、Dowtonらの「Influence of Liposomal Co
mposition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin Ａ：I.
An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin」、S.T.P.Pharma Sc
ience、第３巻、404〜407頁(1993年)の方法に従って、局所適用組成物を製造す
る。男性型禿頭症にかかっているヒト男性被験者を、上記組成物で毎日処置する。
具体的には、６週間、上記組成物を上記被験者に局所投与する。

【０１６６】実施例C 以下のものを含むシャンプーを製造する。

【０１６７】

【表１６】

【０１６８】男性型禿頭症にかかっているヒト男性被験者を、本発明の方法により処置する
。具体的には、12週間、上記被験者は上記シャンプーを毎日使用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 409/06 Ｃ０７Ｄ 409/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC92 DD06 EE01 4C083 AB332 AC072 AC122 AC172 AC392 AC522 AC712 AC782 AC842 AC851 AC861 AC862 AD152 AD202 AD212 CC37 CC38 DD23 EE22 4C086 AA01 BC13 BC42 GA03 GA12 MA02 MA04 NA14 ZA92

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】脱毛症の処置方法であって、構造：【化１】 [式中、(a)Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、チオ、１
〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜８個の炭素原子をもつシクロアルキル、
１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ
、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、フェニ
ル、２〜４個の炭素原子をもつアルカノイル、ベンゾイル、テノイル、２〜４個
の炭素原子をもつアルカンアミド、ベンズアミド、及びN,N-ジアルキルスルファ
モイルからなる群から選択され； (b)Ｙは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４個の炭素原子をもつアルキ
ル、３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル、１〜４個の炭素原子をもつアル
コキシ、１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ、及びトリフルオロメチルから
なる群から選択され； (c)あるいは、ＸとＹは一緒に結合して4,5-、5,6-、若しくは6,7-メチレンジオ
キシ基、または4,5-、5,6-若しくは6,7-エチレンジオキシ基を形成するか、また
はXとYが一緒に結合し且つ隣接する炭素原子に結合しているときは、二価の基Z
を形成し、ここでZは、【化２】 [式中、Wは酸素及び硫黄からなる群から選択される]からなる群から選択され； (d)R₁は、１〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜７個の炭素原子をもつシク
ロアルキル、４〜７個の炭素をもつシクロアルケニル、フェニル、置換フェニル
、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、フェノキシアルキル、(置換フ
ェノキシ)アルキル、ナフチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.
2.1]ヘプト-5-エン-2-イル、及び-(CH₂)_n-Q-R₀からなる群から選択され；ここで
前記置換フェニル、前記(置換フェニル)アルキル及び前記(置換フェノキシ)アル
キル上には、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４個の炭素原
子をもつアルキル、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、及びトリフルオロメ
チルからなる群から選択される１または２個の置換基があり； (e)ｎは０、１及び２からなる群から選択される整数であり； (f)Ｑは、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,3-チアジアゾール
、1,3,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、
ピリミジン、ピラジン、ベンゾ[b]フラン、及びベンゾ[b]チオフェンからなる群
から選択され；及び (g)R₀は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、及び１〜４個の炭素原子をもつア
ルキルからなる群から選択される]をもつ化合物、またはその医薬的に許容可能
な塩、水和物、互変体、若しくは生物加水分解可能なアミド若しくはエステルを
含む組成物を哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】Ｘが、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル
、-SOCH₃、-SOC₄H₉、-SO₂CH₃、-SO₂C₄H₉、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、
イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、-SCH₃、-SC₄H₉、フェニル、２〜
３個の炭素原子をもつアルカノイル、ベンゾイル、テノイル、２個の炭素原子を
もつアルカンアミド、-NHCOCH(CH₃)₂、ベンズアミド、及びN,N-ジアルキルスル
ファモイルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記化合物が、構造：【化３】をもつ、請求項２に記載の方法。
【請求項４】Ｙが、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びメトキシ
からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】 R₁が-(CH₂)_n-Q-R₀である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】Ｙが水素であり、ｎが０であり、Ｑが、フラン、チオフェン、
及びピロールからなる群から選択され、R₀が水素である、請求項５に記載の方法
。
【請求項７】前記化合物が、構造：【化４】をもつ、請求項６に記載の方法。
【請求項８】前記投与が局所的である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】哺乳類にミノキシジルを局所投与することをさらに含む、請求
項８に記載の方法。
【請求項１０】ミノキシジルと、構造：【化５】 [式中、(a)Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、チオ、１
〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜８個の炭素原子をもつシクロアルキル、
１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ
、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、フェニ
ル、２〜４個の炭素原子をもつアルカノイル、ベンゾイル、テノイル、２〜４個
の炭素原子をもつアルカンアミド、ベンズアミド、及びN,N-ジアルキルスルファ
モイルからなる群から選択され； (b)Ｙは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４個の炭素原子をもつアルキ
ル、３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル、１〜４個の炭素原子をもつアル
コキシ、１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ、及びトリフルオロメチルから
なる群から選択され； (c)あるいは、ＸとＹは一緒に結合して4,5-、5,6-、若しくは6,7-メチレンジオ
キシ基、または4,5-、5,6-若しくは6,7-エチレンジオキシ基を形成するか、また
はXとYが一緒に結合し且つ隣接する炭素原子に結合しているときは、二価の基Z
を形成し、ここでZは、【化６】 [式中、Wは酸素及び硫黄からなる群から選択される]からなる群から選択され；
(d)R₁は、１〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜７個の炭素原子をもつシク
ロアルキル、４〜７個の炭素をもつシクロアルケニル、フェニル、置換フェニル
、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、フェノキシアルキル、(置換フ
ェノキシ)アルキル、ナフチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.
2.1]ヘプト-5-エン-2-イル、及び-(CH₂)_n-Q-R₀からなる群から選択され；ここで
前記置換フェニル、前記(置換フェニル)アルキル及び前記(置換フェノキシ)アル
キル上には、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４個の炭素原
子をもつアルキル、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、及びトリフルオロメ
チルからなる群から選択される１または２個の置換基があり； (e)ｎは０、１及び２からなる群から選択される整数であり； (f)Ｑは、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,3-チアジアゾール
、1,3,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、
ピリミジン、ピラジン、ベンゾ[b]フラン、及びベンゾ[b]チオフェンからなる群
から選択され；及び (g)R₀は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、及び１〜４個の炭素原子をもつア
ルキルからなる群から選択される]をもつ化合物、またはその医薬的に許容可能
な塩、水和物、互変体、若しくは生物加水分解可能なアミド若しくはエステルと
を含む組成物。
【請求項１１】前記化合物が、構造：【化７】をもつ、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】脱毛症の処置方法であって、構造：【化８】 [式中、(a)Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、チオ、１
〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜８個の炭素原子をもつシクロアルキル、
１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ
、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、フェニ
ル、２〜４個の炭素原子をもつアルカノイル、ベンゾイル、テノイル、２〜４個
の炭素原子をもつアルカンアミド、ベンズアミド、及びN,N-ジアルキルスルファ
モイルから選択され； (b)Ｙは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４個の炭素原子をもつアルキ
ル、３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル、１〜４個の炭素原子をもつアル
コキシ、１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ、及びトリフルオロメチルから
選択され； (c)あるいは、ＸとＹは一緒に結合して4,5-、5,6-、若しくは6,7-メチレンジオ
キシ基、または4,5-、5,6-若しくは6,7-エチレンジオキシ基を形成するか、また
はXとYが一緒に結合し且つ隣接する炭素原子に結合しているときは、二価の基Z
を形成し、ここでZは、【化９】 [式中、Wは酸素及び硫黄から選択される]から選択され； (d)R₁は、１〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜７個の炭素原子をもつシク
ロアルキル、４〜７個の炭素をもつシクロアルケニル、フェニル、置換フェニル
、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、フェノキシアルキル、(置換フ
ェノキシ)アルキル、ナフチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.
2.1]ヘプト-5-エン-2-イル、及び-(CH₂)_n-Q-R₀から選択され；ここで前記置換フ
ェニル、前記(置換フェニル)アルキル及び前記(置換フェノキシ)アルキル上には
、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４個の炭素原子をもつア
ルキル、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、及びトリフルオロメチルからな
る群から選択される１または２個の置換基があり； (e)ｎは０、１及び２から選択される整数であり； (f)Ｑは、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,3-チアジアゾール
、1,3,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、
ピリミジン、ピラジン、ベンゾ[b]フラン、及びベンゾ[b]チオフェンから選択さ
れ； (g)R₀は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、及び１〜４個の炭素原子をもつア
ルキルから選択され；及び (h)Rは、２〜10個の炭素原子をもつアルカノイル、７〜10個の炭素原子をもつフ
ェニルアルカノイル、２〜10個の炭素原子をもつアルコキシカルボニル、フェノ
キシカルボニル、１〜４個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、及び１〜４個
の炭素原子をもつアルキルから選択される]をもつ化合物、またはその医薬的に
許容可能な塩、水和物、若しくは互変体を含む組成物を哺乳類に投与することを
含む、前記方法。
【請求項１３】Ｘが、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフル
オロメチル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチ
ル、-SOCH₃、-SOC₄H₉、-SO₂CH₃、-SO₂C₄H₉、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ
、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、-SCH₃、-SC₄H₉、フェニル、２
〜３個の炭素原子をもつアルカノイル、ベンゾイル、テノイル、２個の炭素原子
をもつアルカンアミド、-NHCOCH(CH₃)₂、ベンズアミド、及びN,N-ジアルキルス
ルファモイルからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】前記化合物が、構造：【化１０】をもつ、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】Ｙが、水素、フルオロ、及びクロロからなる群から選択され
る、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】 R₁が-(CH₂)_n-Q-R₀である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】Ｙが水素であり、ｎが０であり、Ｑが、フラン、チオフェン
、及びピロールからなる群から選択され、R₀が水素である、請求項１６に記載の
方法。
【請求項１８】前記化合物が、構造：【化１１】をもつ、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】 Rが、２〜４個の炭素原子をもつアルカノイルと、１〜３個
の炭素原子をもつアルキルとからなる群から選択される、請求項１８に記載の方
法。
【請求項２０】前記投与が局所的である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】ミノキシジルを前記哺乳類に局所投与することをさらに含む
、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】ミノキシジルと、構造：【化１２】 [式中、(a)Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、チオ、１
〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜８個の炭素原子をもつシクロアルキル、
１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ
、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、フェニ
ル、２〜４個の炭素原子をもつアルカノイル、ベンゾイル、テノイル、２〜４個
の炭素原子をもつアルカンアミド、ベンズアミド、及びN,N-ジアルキルスルファ
モイルから選択され； (b)Ｙは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４個の炭素原子をもつアルキ
ル、３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル、１〜４個の炭素原子をもつアル
コキシ、１〜４個の炭素原子をもつアルキルチオ、及びトリフルオロメチルから
選択され； (c)あるいは、ＸとＹは一緒に結合して4,5-、5,6-、若しくは6,7-メチレンジオ
キシ基、または4,5-、5,6-若しくは6,7-エチレンジオキシ基を形成するか、また
はXとYが一緒に結合し且つ隣接する炭素原子に結合しているときは、二価の基Z
を形成し、ここでZは、【化１３】 [式中、Wは酸素及び硫黄から選択される]から選択され； (d)R₁は、１〜６個の炭素原子をもつアルキル、３〜７個の炭素原子をもつシク
ロアルキル、４〜７個の炭素をもつシクロアルケニル、フェニル、置換フェニル
、フェニルアルキル、(置換フェニル)アルキル、フェノキシアルキル、(置換フ
ェノキシ)アルキル、ナフチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.
2.1]ヘプト-5-エン-2-イル、及び-(CH₂)_n-Q-R₀から選択され；ここで前記置換フ
ェニル、前記(置換フェニル)アルキル及び前記(置換フェノキシ)アルキル上には
、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４個の炭素原子をもつア
ルキル、１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ、及びトリフルオロメチルからな
る群から選択される１または２個の置換基があり； (e)ｎは０、１及び２から選択される整数であり； (f)Ｑは、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、1,2,3-チアジアゾール
、1,3,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、
ピリミジン、ピラジン、ベンゾ[b]フラン、及びベンゾ[b]チオフェンから選択さ
れ； (g)R₀は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、及び１〜４個の炭素原子をもつア
ルキルから選択され；及び (h)Rは、２〜10個の炭素原子をもつアルカノイル、７〜10個の炭素原子をもつフ
ェニルアルカノイル、２〜10個の炭素原子をもつアルコキシカルボニル、フェノ
キシカルボニル、１〜４個の炭素原子をもつアルキルスルホニル、及び１〜４個
の炭素原子をもつアルキルから選択される]をもつ化合物、またはその医薬的に
許容可能な塩、水和物、若しくは互変体とを含む組成物。
【請求項２３】前記化合物が、構造：【化１４】をもつ、請求項２２に記載の組成物。