PL102537B1 - Sposob wytwarzania nowych podstawionych 2-fenyloamino-imidazolin-/2/ - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych podstawionych 2-fenyloamino-imidazolin-(2) oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, o wartosciowych wlasciwosciach fizjologicznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R15 R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub fluoru albo chloru albo bromu lub grupe metylowa, etylowa, metoksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa albo cyjanowa, n oznacza liczbe 2, 3, 4 lub 5.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje 2-fenyloimino-imidazolidyny o wzorze 2, w którym R13 R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z halo¬ genkiem o wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a n ma znaczenie wyzej podane.Podczas alkilowania 2-aryloimino-imidazolidyny o wzo¬ rze 2 zachodzi podstawienie wylacznie przy atomie azotu mostkowym. Pozycje podstawników mozna ustalic oprócz opierania cie na syntezie, równiez za pomoca spektroskopii NMR (H. Stahle i K. K. Pock, Liebigs Ann. Chem. 751, 159 ff(1971).Reakcja zachodzi skutecznie przez ogrzewanie partne¬ rów reakcji, zwlaszcza w obecnosci polarnego lub niepolar- nego rozpuszczalnika organicznego, do temperatury od okolo 50 °C do 150 °C. Specjalne warunki reakcji zaleza w znacznej mierze od reaktywnosci reagentów. Do alkilo¬ wania zaleca sie stosowanie nadmiaru halogenku i prowa¬ dzenie reakcji w obecnosci srodka wiazacego kwas.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa opisane, np. w belgij¬ skich opisach patentowych nr nr 623 305, 687 657 i 705 944.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 wytwarza sie przez chlo¬ rowcowanie podstawowych pierwszorzedowych alkoholi.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku 2-fenyloamino^ imidazoliny-(2) o wzorze ogólnym 1 mozna w znany spo¬ sób przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi do tworzenia soli sa: np. kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fluoro¬ wodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, propionowy, maslowy, kapronowy, walerianowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, p-aminobenzoesowy, ftalowy, cynamonowy, salicylowy, askorbinowy, metanosulfonowy, 8-chloroteofilina i tym podobne.Nowe zwiazki oraz ich sole addycyjne z kwasami maja wartosciowe wlasciwosci analgetyczne i moga wskutek tego znalezc zastosowanie w róznych postaciach objawiania sie stanów bólowych, np. w migrenie. Analgetyczne dzia¬ lanie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku badano na myszach wedlug testu Writhing'a (Blum- berg. Wolf i Dayton, Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 118 (1965) 763) i testu goracej plyty ("Hot-Plate-Test"(Wolfe i McDo¬ nald, J. Pharmacol.Exp.Ther. 80 (1944) 300), przy czym okazalo sie, ze nowe 2-fenyloamino-imidazoliny posiadaja dzialanie do 100-krotnie wyzsze od morfiny. W stosunku do ujawnionych w DT-OS nr 1 958201 N-allilo-2-fenylo- amino-imidazolin-(2) ustalono podobnie stokrotne zwie¬ kszenie dzialania nowych zwiazków. Dawka wynosi 0,1— —80 mg, zwlaszcza 1—30 mg. 102 5373 Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac w polaczeniu z innego rodzaju substancja¬ mi czynnymi. Odpowiednimi galenowymi formami uzyt¬ kowymi sa, np. tabletki, kapsulki, roztwory lub proszki.Do ich wytworzenia stosuje sie zwykle uzywane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace lub nada¬ jace poslizg lub substancje powodujace przedluzone dziala¬ nie.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. 2- [N- (cyklopropylometylo)-N- (2,6- dwuchlorofenylo)-amino] -2-imidazolina o wzorze 4. 659 g (0,03 mola) 2-(2,6-dwuchlorofenyloimino)-imida- zolidyny z 2,9 g (=110%) chlorometylocyklopropanu i 4 g sody w 50 ml absolutnego toluenu ogrzewa sie przez 32 godziny pod chlodnica zwrotna do temperatury orosienia.Nastepnie zateza sie w prózni do sucha i pozostalosc roz¬ puszcza sie w okolo In HC1. Kilkakrotnie ekstrahuje sie eterem (ekstrakty eterowe odrzuca sie) i nastepnie ekstra¬ huje eterem frakcjonowanie przy wzrastajacych wartosciach pH (alkalizowanie rozcienczonym NaOH). Frakqe czyste w cienkowarstwowej chromatografii laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu i zateza w prózni. Wydajnosc: 0,9 g (10,6% wydajnosci teoretycznej)2- [N- (cyklopropylometylo- lo)-N- (2,6-dwuchlorofenylo)-aminol -2-imidazoliny o tem¬ peraturze topnienia: 126—129°C.Przykladu. 2- [N-cyklopropylometylo)-N- (2-flu- oro-6-trójfluorometylofenylo)-amino] -2-imidazolina o wzo¬ rze 5. 8 g (0,032 mola) 2-(2-fluoro-6-trójfluorometyIofenylo- imino)-imidazolidyny razem z 4,6 g (=105%) bromo- metylocyklopropanu i 5 ccm trójetyloaminy w 25 ml abso¬ lutnego toluenu ogrzewa sie przez 18 godzin, w rurze do temperatury 120 °C. Po oziebieniu dekantuje sie i stala pozostalosc rozpuszcza w okolo 150 ccm rozcienczonego HC1 (1 n). Kilkakrotnie ekstrahuje sie eterem (ekstrakty eterowe odrzuca sie) i nastepnie poddaje sie frakcjonowa¬ nej ekstrakcji eterem przy wzrastajacej wartosci pH (alkali¬ zowanie za, pomoca rozcienczonego NaOH). Z otrzyma¬ nych frakcji eterowych laczy sie te, które sa jednorodne w chromatografii cienkowarstwowej, suszy za pomoca drierytu (Drierita) i zateza w prózni do sucha. Pozostalosc miesza sie z eterem naftowym, w którym nastepuje krystali¬ zacja. Po odciagnieciu i wysuszeniu otrzymuje sie z wydaj¬ noscia 5,7 g (58,4% wydajnosci teoretycznej) 2-[N-(cyklo- propylometylo)-N-(2-fluoro-6-trójfluorometylofenylo)- amino]-2-imidazoline, o temperaturze topnienia :^ 126— —127°C.Analogicznie wytwarza sienastepujace zwiazki o wzorze 6: 537 4 Tablica Przy¬ klad nr III IV 1 V 1 VI | VII 1 viii 1IX 1 x XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX xx XXI XXII RA wzór 7 wzór 7 wzór 7 wzór 11 wzór 12 wzór 14 wzór 15 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 12 wzór 15 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 11 wzór 23 wzór 24 R2 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 8 wzór 13 wzór 13 wzór 13 wzór 9 wzót8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 10 wzór 13 wzór 13 wzór i3 wzór 13 wzór 13 wzór 13 Tempera¬ tura topnienia °C 140—141 155—157 155—158 157—158 116—118 143—145 127—128 134—136 101—103 146--148 132—134 114—116 131—132 149—150 olej 105—106 olej 145—147 99—101 115—117 Wydajnosc! (% wydaj- f nosci 1 teorety- | cznej) [ 49,5 [ 27,8 1 8,4 31,9 1 28,0 1 27,5 [ ,3 f 18,0 [ ,3 | 17,9 j 9,7 ,2 | 26,9 [ 16,6 1 49,5 | 23,2 [ 22,1 | 29,5 | 29,0 [ 18,0 1 1— PL PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-fenylo- amino-imidazolin-(2) o wzorze ogólnym 1, w którym Rly R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru lub bromu lub grupe metylowa, etylowa*, metoskylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa lub cy- janowa i n oznacza liczbe 2,3, 4 lub 5 oraz ich soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 2-fenylo-imino- imidazolidyne o wzorze ogólnym 2, w którym Rl9 R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakqe z halogenkiem cykloalkilometylowym o wzorze ogólnym 3r w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu i n ma wyzej podane znaczenie i otrzymany produkt koncowy ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 50° do 100°C.

3. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje; prowadzi sie w obecnosci polarnego lub niepolarnego orga¬ nicznego rozpuszczalnika.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas. %102 537 R H. x., "-s 2n WZÓR 1 CL N a -N- i CH2 H H WZÓR k R H *2-e-N=g H Rn H Hal-OL WZÓR 2 1CH2'n CF3 -N- i CH N 2 H H H WZÓR 5 N Rl-N R- U a a WZÓR 3 &- WZOR 6 CL CH2- <^~ H—ChL- WZOR 7 WZOR 8 WZOR 12 WZOR 13 Q^CH2- Cl a WZOR 9 O-CH - WZOR 10 Br a- Br WZOR 11 WZOR CL / a- ChL W20R 15 14 PS 4- J WZOR 16102 537 Cl cKO ci a c C2H5 WZÓR 17 WZÓR 18 WZÓR 22 CH, Cl OCH CH30 WZÓR 19 WZÓR 23 @h Br CH, NC ~®~ WZÓR 20 WZÓR 21 WZÓR 2U LZG Z-d 3 zam. 220-79 nakl. 95+20 egz. Cena 45 zl PL PL PL PL PL