JPS6026112B2 - ２−フエニルアミノ−イミダゾリン−（２）化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有用な治療特性を有し、一般式 で示される新規な直換２ーフェニルアミノーィミダゾリ
ンー■およびそれらの生理学上適合しうる酸付加塩に関
する。

上記１式において、Ｒ，，Ｒ２およびＲ３は相互に同一
または異なっていてもよく、水素原子、或はフッ素、塩
素または臭素原子、或はまたはメチル、エチル、メトキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはシアノ基を
表わしｎは２，３，４または５の正数を表わす。

１式の化合物は次の方法で製造する： ａ 一般式 （式中Ｒ，，Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有する）の
２ーフエニルアミノーイミダゾリジンを一般式（式中日
ａｌは塩素、臭素またはヨウ素を表わし、そしてｎは上
記の意味を有する）のハロゲン化物と反応させる；或は
ｂ 一般式 （式中Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３およびｎは前記定義のとおりで
あり、そしてＡはシアノ基またはを表わし、Ｙは４個ま
での炭 素原子を有するアルコキシまたはアルキルチオ基、或は
スルフヒドリルまたはアミ／基を表わす）の化合物をエ
チレンジアミンまたはその酸付加塩と反応させる。

ａ方法に従いＵ式の２ーアリ−ルィミノーィミダゾリジ
ンをアルキル化した場合には、努守衛部の窒素原子の位
置で置換が独占的に生起する。

ｂ方法に従う反応の場合には、最終化合物の構造が合成
により固定されている。置換基の位魔は合成による以外
はＮＭ町−スベクロスコピィにより決定できる〔エイチ
・ストール（日．ｓｔａｈｌｅ）およびケイ・エイチ・
プーク（Ｋ．日．Ｐのｋ）、リービツグスアン．ケミ．
（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）７５１，１５
雌（１９７１）参照〕。ａ方法による反応は両反応体を
約５０ないし１５０℃の温度に、好ましくは極性または
非極性有機溶媒の存在下に加熱することにより適当に行
なう。特定の反応条件は反応体の反応性に大いに依存す
る。アルキル化反応中にハロゲン化物を過剰量で使用し
、反応を酸結合剤の存在下に実施することが奨められる
。ｂ方法に従う場合には、６００なし、し１８０℃の上
昇温度を実施する必要がある。

溶媒を用いる必要はない。反応体として使用されるエチ
レンジアミンはその酸付加塩をそれぞれ過剰量で使用す
ることが有利である。ロ式の原料化合物は、たとえばベ
ルギー特許第６２斑０５号、同第斑７６５７号および同
第７０５９４４号に記載されている。

ｍ式の原料化合物は基本を形成する第１級アルコールの
ハロゲン化に製造できる。

Ｗ式の化合物はアニリンから出発し、アニＩＪンをｍ式
の化合物と反応させ、次にかくして生成する第２アミン
をシアネートまたはチオシアネートと反応させ尿素また
はチオ尿素をそれぞれ形成させることにより得られる。

次に、この尿素およびチオ尿素はアルキル化剤によりそ
れぞれ対応するイソウロニウム塩またはイソチオウロニ
ウム塩に変換できる。これらの酸付加塩からは塩基によ
りそれぞれ対応するィソ尿素またはイソチオ尿素を得る
ことができる。尿素から水をまたはチオ尿素から舷Ｓを
鉛または水銀塩によりそれぞれ離脱させることによりシ
アナミドが得られ、これにアンモニアを加えることによ
りグアニジンを形成できる。本発明による一般式１の２
ーフェニルアミノーィミダゾリン−■は慣用のやり方で
それらの生理学上適合しうる酸付加塩に変換できる。

塩形成に適する酸には、たとえば塩酸、臭化水素酸、ョ
ウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸
、プロピオ酸、酪酸、カプロン酸、青草酸、シュウ酸、
マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸、
酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐーヒドロキ
シ安息香酸、ｐーアミノ安息香酸、フタール酸、桂皮酸
、サルチル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、８
ークロルテオフイリン等がある。

本発明による新規化合物並びにそれらの酸付加塩は有用
な鎮痛作用を有し、従って種々の形の痛み、たとえば偏
頭痛のごとき痛みの処置に使用できる。

本発明による化合物の鎮痛活性をライティング試験（Ｗ
ｒ地ｉｎｇにｓｔ）〔プランベルグ（副ｕｍｍ皮ｒｇ）
、ウオルフ（Ｗｏの およびデイトン（Ｄａ〆ｏｎ）、
プロク．ソシ．エクスプ．ビオ−ル．メド．（ＰｒＭ‐
ＳＭ．ＥＸｐ‐Ｂｉａ１．Ｍｅｄ．）１１８（１９６５
）７筋〕に従いおよび熱板試験（ｈｏｔｐｌａに−にｓ
ｔ）〔ウオールフ（ＷＭＩｆｅ）およびマクドーナルド
（ＭａｃＤｏｎａｉｄ）、ジェイ．フアーマコル．エク
スプ．セラ．（Ｊ．Ｐｈａｒｍ雌ｏｌ．Ｅ×ｐ．Ｔｈｅ
ｒ．）８０（１９４４）３００〕に従いマウスで測定し
た。この結果は本発明による新規な２−フェニルアミノ
ーィミダゾリンがモルヒネに比べて１０の音近い活性を
有することを示した。ドイツ公開特許第１９球２０１号
に記載のＮ−アリルー２−フェニルアミノーィミダゾリ
ン−‘２’と比較した場合には、同様に本発明による新
規化合物の活性が１０ぴ著増大していることを示す。１
式の化合物、特に置換基としてシクロプロピルメチルま
たはシクロプチルメチル基を有する化合物、およびその
酸付加塩はさらに顕著な心動徐活性を示し、冠状系疾患
の治療に有用である。

心博頻度に対する作用をウサギおよびスピナル猫に対し
て試験した。０．１なし・し８０雌、好ましくは１なし
、し３物ｐの薬用量単位を適用できる。

１式の化合物またはそれらの酸付加塩はそれぞれ別の種
類の活性物質とともに使用できる。

製剤投与に適する形には、たとえば錠剤、カプセル、座
薬、溶液または粉末がある：それらの製造には慣用の製
剤用賦形剤、坦体、崩壊剤および潤滑剤或は持続放出性
をうるための物質を使用できる。次の例は本発明を制限
することなく例示するものである。製造例 例１ ２一〔Ｎ−（シクロプロピルメチル）一Ｎ−（２，６ー
ジクロルフエニル）ーアミノ〕一２−ィミダゾリン（ａ
法による）２一（２，６−ジクロルフエニルイミ／）−
イミダゾリジン６．９夕（０．０３モル）を無水トルェ
ン５０地中の水酸化ナトリウム溶液４夕およびクロルメ
チルシクロプロパン２．９夕（＝１１０％）とともに燈
辞しながら３貌寿間還流する。

次に真空で蒸発乾燥させ、残留する残留物を約ｌｎのＨ
ＣＩに溶解する。エーテルで数回抽出し（エーテル抽出
液は棄てる）、次いで母値を上げつつ（稀ＮａＯＨでア
ルカリ性にする）エーテルで分別抽出する。薄層クロマ
トグラフィで純粋な蟹分を集め、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、次に真空で蒸発させる。収量：２−〔Ｎ−（
シクロプ。ピルメチル）−Ｎ−（２，６ージクロルフエ
ニル）ーアミノ〕−２ーイミダゾリン０．９夕（理論値
の１０．６％に相当する）。鷲虫点：１２６〜１２軌○
。例２ ２一〔Ｎ一（シクｏプロピルメチル）−Ｎ−（２ーフル
オルー６−トリフルオルメチルフエニル）ーアミ／〕‐
２ーイミダゾリン（ａ法による）（２−フルオルー６−
トリフルオルメチルフエニルイミノ）ーイミダゾリジン
８夕（０．０３２モル）を無水トルェン２既‘中のトリ
ェチルアミン５ｃｃおよびブロモメチルシクロブロパン
４．６夕（＝１０５％）とともに管中で１２０℃に１糊
時間加熱する。

冷却させた後、煩斜し、固体残留物を稀ＨＣ１（ＩＮ）
約１５０ｃｃに溶解する。エーテルで数回抽出し（エー
テル抽出液は棄てる）、次にｐＨ値を上げつつ‐（稀Ｎ
ａＯＨでアルカリ性にする）エーテルで分別抽出する。
得られたエーテル蟹分の中で薄層クロマトグラフィ的に
均一の蟹分を集め、乾燥剤上で乾燥させ、次に真空で蒸
発乾燥させる。残りの残留物を石油エーテルとともにか
きまぜ、生成物を結晶化させる。吸引炉取し、乾燥させ
た後に、２一〔Ｎ一（シクロプロピルメチル）一Ｎ−（
２ーフルオルー６−トリフルオルメチルフエニル）−ア
ミノ〕‐２ーイミダゾリンを５．７夕（理論値の聡．４
％に相当する）の収量を得る。６融点：１２６〜１２７
０。

例３ ２一〔Ｎ一（シクロブロピルメチル）−Ｎ−（２，６−
ジクロルフエニル）ーアミ／〕ーイミダゾリン（ｂ法に
よる）Ｎ−（２，６ージクロルフエニル）ーグアニジン
とクロルメチルシクロプロパンとを反応させることによ
り製造したＮ−（シクロプロピルメチル）一Ｎ−（２，
６ージクロルフエニル）ーグアニジン７．６５夕をアミ
ルアルコール６５ｃｃのエチレンジアミン１．７の‘と
ともに激しく燈拝しながら２０時間還流する。

次に、真空で蒸発乾燥させ残留物を約ｌｎのＨＣＩに溶
解する。狐水酸化ナトリウム溶液で段階的にアルキル化
して、エーテルで各段階毎に抽出し、ｐＨ値が１０に増
加したエーテル蟹分を得、その薄届クロマトグラフイ的
に均一な蟹分を集め、ＭｇＳ０４上で乾燥させ、次に真
空で蒸発させる。残留物を少量の無水エーテルとともに
かきまぜることにより結晶化させる。吸引炉取し、乾燥
させた後に、薄＆点１２０〜１２計０の２−〔Ｎ−（シ
クロプロピルメチル）一Ｎ一（２．６−ジクロルフエニ
ル）−アミ／〕−イミダゾリンを０．３夕（理論値の４
．０％に相当する）で得る。この物質は例１に記載のも
のと同一である。例４ ２一〔Ｎ−（シクロプロピルメチル）一Ｎ−（２，６−
ジクロルフエニル）ーアミノ〕ーイミダゾリン（ｂ法に
よる）Ｎ一（２，６−ジクロルフエニル）一Ｓーメチル
ーィソチオ尿素にクロルメチルシクロプロパンを作用さ
せて製造したＮ−（シクロプロピルメチル）一Ｎ−（２
，６−ジクロルフエニル）一Ｓ−メチルイソチオ尿素８
．６夕（０．０３モル）をエチレンジアミン３の‘（１
５０％）とともに１５ぴ０に達するまで徐々に加熱し、
この温度に約５０分間保持する。

生成する２一〔Ｎ一（シクロブロピルメチル）一Ｎ一（
２，６−ジクロルフエニル）ーアミノ〕ーイミダゾリン
が例１に記載のイミダゾリン誘導体と同一であることを
示す。〔（システムＡ、ＢおよびＣにおけるＤＣーコン
トロール。

カリウムーョウ素−プラチネートにより目で認知できる
ようにした）。Ａ＝第２プタノール／８５％ギ酸／水（
７５：１５：１〇）Ｂ：ベンゼン／ジオキサン／エタノ
ール／濃Ｎ比ＯＨ（５０：４０：５：５）Ｃ＝酢酸エチ
ルノィソブロパノール／濃ＮＨ４０Ｈ（７０：５０：２
０）調剤例 例Ａ：錠剤 ２一〔Ｎ−（２，６−ジクロルフエ ニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチ ル）ーアミノ〕ーイミダゾリンー【２） ５のＣ 乳 糖 ６５岬コーン
スターチ １３０ｍｏ第
２リン酸カルシウム ４０双９可液
性澱粉 ３の９ステアリ
ン酸マグネシウム ３奴コロイド状桂酸
４Ｍ全量 ２５物ｏ製法： 活性成分を賦形剤の１部と混和し、可溶性澱粉とともに
十分に練り、次に常法により節を用いて頚粒にする。

この額粒を残りの賦形剤と混合し、２５０の９重量の錠
剤芯に圧縮する。この芯を常法に従い糖、タルクおよび
アラビヤゴムで被覆する。例Ｂ：アンプル剤２一〔Ｎ一
（２，６ージクロルフエ ニル）一Ｎ一（シクロプロピルメチ ル）ーアミノ〕−イミダゾリンー‘２１ １．０服 塩化ナトリウム １８．物タ
蒸留水 全量を２．０の【にする童製
法：活性成分と塩化ナトリウムとを水に溶解し、窒素雰
囲気下にガラスアンプルに充填する。

例Ｃ：滴剤 ２−〔Ｎ一（２，６−ジクロルフエ ニル）一Ｎ一（シクロプロピルメチ ル）−アミ／〕ーイミダゾリンー（２’ ０．０２夕

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１，Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または相互に
   異なつていてもよく、水素原子或はフツ素、塩素または
   臭素原子或はまたメチル、エチル、メトキシ、ヒドロキ
   シ、トリフルオロメチルまたはシアノ基を表わし、そし
   てＲ＿４は基▲数式、化学式、表等があります▼ （但しｎは２，３，４または５を表わす）を表わす〕で
   示される置換Ｎ−シクロアルキルメチル−２−フエニル
   アミノ−イミダゾリン−（２）およびそれらの酸付加塩
   。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１，Ｒ＿２およびＲ＿３は相互に同一または
   異なつていてもよく、水素原子或はフツ素、塩素または
   臭素原子或はまたはメチル、エチル、メトキシ、ヒドロ
   キシ、トリフルオロメチルまたはシアノ基を表わし、そ
   してＲ＿４は基▲数式、化学式、表等があります▼ （但しｎは２，３，４または５を表わす）を表わす〕で
   示されるＮ−シクロアルキルメチル−２−フエニルアミ
   ノ−イミダゾリン−（２）の製造方法において、ａ 一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１，Ｒ＿２およびＲ＿３は前記の意味を有す
   る）の２−フエニルアミノ−イミダゾリンを一般式▲数
   式、化学式、表等があります▼ （式中Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を表わし、
   ｎは前記の意味を有する）のシクロアルキルメチル−ハ
   ロゲン化物と反応させる、或はｂ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３およびｎは前記に定義し
   たとおりであり、そしてＡはシアノ基または基▲数式、
   化学式、表等があります▼（但しＹは４個までの炭素原 子を有するアルコキシまたはアルキルチオ基、或はスル
   フヒドリルまたはアミノ基を意味する）を表わす〕の化
   合物をエチレンジアミンまたはその酸付加塩と反応させ
   る、次に所望により前記方法の１つにより得られた最終
   生成物を酸付加塩に変換することよりなる方法。 ３ 反応を極性または非極性有機溶媒の存在下に行なう
   特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ４ 反応を極性または非極性有機溶媒の存在下に行なう
   特許請求の範囲第２項ａおよび（または）第３項に記載
   の方法。 ５ 反応を酸結合剤の存在下に行なう特許請求の範囲第
   ２項ａ〜第４項に記載の方法。