JPS6229585A - エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 - Google Patents
エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２個のヒドロキシル基を有する基により位置
２が置換されかつエーテル化又はエステル化しうる４−
ＯＨキノリンカルボン酸の新規な誘導体、その製造方法
、得られる新規な中間体、薬物としてのその使用、並び
にそれを含有する組成物に関するものである。
２が置換されかつエーテル化又はエステル化しうる４−
ＯＨキノリンカルボン酸の新規な誘導体、その製造方法
、得られる新規な中間体、薬物としてのその使用、並び
にそれを含有する組成物に関するものである。
本発明の主題は、式（Ｔ）：
ＯＲ２０Ｒ３
［式中、位置５．６．７若しくは８におけるＸは水素原
子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する線状若
しくは分枝鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有す
る線状若しくは分枝鎖のアルコキシ基、トリフルオロメ
チル基、トリフルオロメチルチオ基又はトリフルオロメ
トキシ基を示し、Ｒ１はチアゾリル、４，５−ジヒドロ
チアゾリル、ピリジニル、オキサシリル、イソオキサシ
リル、イミダゾリル、ピリミジル及びテｌ〜ラゾリルよ
りなる群から選択され必要に応じ１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基により置換される基を示し、又はＲ１
は必要に応じ１個若しくはそれ以上のヒドロキシ基、１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基及びハロゲン原子よりなる群から選択される基に
より置換されるフェニル基を示し、Ｒ２及びＲ３は同一
でも異なっでもよくそれぞれ水素原子、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基、アリール基又は−Ｃ−Ｒ５基
を示し、Ｒ５は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
又はアリール基を示すか又はＲ２及びＲ３は一緒になっ
てアセトニド基を形成し、Ｒ４は水素原子、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基又はアリール基を示す］を
有する化合物、並びに酸及び塩基による式（１）の化合
物の付加塩である。
子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する線状若
しくは分枝鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有す
る線状若しくは分枝鎖のアルコキシ基、トリフルオロメ
チル基、トリフルオロメチルチオ基又はトリフルオロメ
トキシ基を示し、Ｒ１はチアゾリル、４，５−ジヒドロ
チアゾリル、ピリジニル、オキサシリル、イソオキサシ
リル、イミダゾリル、ピリミジル及びテｌ〜ラゾリルよ
りなる群から選択され必要に応じ１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基により置換される基を示し、又はＲ１
は必要に応じ１個若しくはそれ以上のヒドロキシ基、１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基及びハロゲン原子よりなる群から選択される基に
より置換されるフェニル基を示し、Ｒ２及びＲ３は同一
でも異なっでもよくそれぞれ水素原子、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基、アリール基又は−Ｃ−Ｒ５基
を示し、Ｒ５は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
又はアリール基を示すか又はＲ２及びＲ３は一緒になっ
てアセトニド基を形成し、Ｒ４は水素原子、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基又はアリール基を示す］を
有する化合物、並びに酸及び塩基による式（１）の化合
物の付加塩である。
Ｘがハロゲン原子を示す場合、これは塩素原子であるこ
とが好ましい。
とが好ましい。
Ｘがアルキル基を示す場合、これは次の基の１種である
ことが好ましい：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソプロピル又はイソブチル。
ことが好ましい：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソプロピル又はイソブチル。
Ｘがアルコキシ基を示す場合、これはメトキシ、エトキ
シ若しくは「）−プロポキシ基であることが好ましい。
シ若しくは「）−プロポキシ基であることが好ましい。
Ｒ１がアルキル基により置換された複素環式基を示す場
合、これはメチル若しくはエチル基により置換された複
素環式基であることが好ましい。
合、これはメチル若しくはエチル基により置換された複
素環式基であることが好ましい。
Ｒ１が置換フェニル基を示す場合、これはヒドロキシ基
、メチル及びエチル基、メトキシ及びエトキシ基、トリ
フルオロメチル基、ニトロ基及び塩素原子よりなる群か
ら選択される少なくとも１個の基により置換されたフェ
ニル基であることが好ましい。
、メチル及びエチル基、メトキシ及びエトキシ基、トリ
フルオロメチル基、ニトロ基及び塩素原子よりなる群か
ら選択される少なくとも１個の基により置換されたフェ
ニル基であることが好ましい。
Ｒ２若しくはＲ３又はＲ４がアルキル基を示す場合、こ
れはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
若しくはイソブチル基であることが好ましい。
れはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
若しくはイソブチル基であることが好ましい。
これらがアリール基を示す場合、好ましくはフェニル基
である。
である。
Ｒ２若しくはＲ３が一〇−Ｒ５基を承り場合、Ｒ５は好
ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはフェニ
ル基である。
ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはフェニ
ル基である。
酸との付加塩のうち、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、燐酸のような鉱酸により生成されるもの、並びにたと
えばアルキル若しくはアリールスルホン酸（たとえばメ
タンスルホン酸若しくはパラトルエンスルホン酸）のよ
うなスルホン酸により生成されるものを挙げることがで
きる。
、燐酸のような鉱酸により生成されるもの、並びにたと
えばアルキル若しくはアリールスルホン酸（たとえばメ
タンスルホン酸若しくはパラトルエンスルホン酸）のよ
うなスルホン酸により生成されるものを挙げることがで
きる。
塩基との付加塩のうち、たとえばナトリウム及びカリウ
ムのようなアルカリ金属並びにたとえばトリメチルアミ
ン若しくはジメチルアミンのようなアミン類により生成
されるものを挙げることができる。
ムのようなアルカリ金属並びにたとえばトリメチルアミ
ン若しくはジメチルアミンのようなアミン類により生成
されるものを挙げることができる。
特に本発明の主題は、Ｘが位置８に存在する化合物並び
に酸及び塩基によるその付加塩であり、ざらにＸがトリ
フルオロメチル基を示す化合物、並びに酸及びその塩基
によるその付加塩である。
に酸及び塩基によるその付加塩であり、ざらにＸがトリ
フルオロメチル基を示す化合物、並びに酸及びその塩基
によるその付加塩である。
さらに本発明の主題は、特にＸが位置７に存在しかつ塩
素原子を示す化合物、並びに酸及び塩基によるその付加
塩である。
素原子を示す化合物、並びに酸及び塩基によるその付加
塩である。
より詳細には本発明の主題は、Ｒ１がチアゾリル基を示
す化合物並び酸及び塩基によるその付加塩であり、ざら
にＲ２及びＲ３が水素原子を示すしかつＲ４が水素原子
、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリール
基を示す化合物並びに酸及び塩基によるその付加塩であ
る。
す化合物並び酸及び塩基によるその付加塩であり、ざら
にＲ２及びＲ３が水素原子を示すしかつＲ４が水素原子
、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリール
基を示す化合物並びに酸及び塩基によるその付加塩であ
る。
特に実施例に記載する化合物、より詳細には：２−（１
，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ＝
（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル−３−キ
ノリンカルボキシアミド、並びに酸及び塩基によるその
付加塩、 ２−（１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチ
ル−３−キノリンカルボキシアミド並びに酸及び塩基に
よるその付加塩、２−［１，２−ビス（１−オキソプロ
ポキシ）−エヂル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカル
ボキシアミド並びに酸及び塩基によるその付加塩が挙げ
られる。
，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ＝
（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル−３−キ
ノリンカルボキシアミド、並びに酸及び塩基によるその
付加塩、 ２−（１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチ
ル−３−キノリンカルボキシアミド並びに酸及び塩基に
よるその付加塩、２−［１，２−ビス（１−オキソプロ
ポキシ）−エヂル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカル
ボキシアミド並びに酸及び塩基によるその付加塩が挙げ
られる。
さらに本発明の主題は式（Ｉ＞を有する化合物の製造方
法であり、この方法は式（ＩＩ）：Ｉ Ｘ’ Ｒ４ ［式中、Ｘ及びＲ４は上記の意味を有し、Ｒ’３は１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリール基であ
り、Ｘ′はハロゲン原子である］の化合物を式（■Ａ）
： ＣＨ３−ＣＯＮＨ−Ｒ１（Ｉ［ＩＡ＞ ［式中、Ｒ１は上記の意味を有する］ の化合物と反応させて式（ＩＶ）： ＩＩ ＋ Ｉ （ＩＶ）ＯＸＩＲ４ の化合物を得るか、又は 塩基の存在下で式（ＩＩＩＢ） ： ＲＯ−Ｃ−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−Ｒ１ １１ＩＩ （ＩＩＩ ８） ［式中、Ｒ１は上記の意味を有しかつＲは１〜８個の炭
素原子を有するアルキル基である］の化合物と反応させ
て式（Ａ）： Ｃ０２Ｒ Ｘ’ Ｒ４（Ａ） の化合物を得、これを脱カルボアルコキシル化して上記
式（ＩＶ）の化合物を得、この式（ＩＶ）を有する得ら
れた化合物をアルカリ剤の存在下に環化して式（Ｖ）： Ｘ’ Ｒ４（Ｖ） の化合物を得、これを式（Ｖｌｌ の化合物に変換させ、この式（ｌを有する化合物を、 酸加水分解により処理して式（１）［式中、Ｘ、Ｒ１及
びＲ４は上記の意味を有し、Ｒ２は水素原子でありかつ
Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリ
ール基である］の化合物を得、これを必要に応じ式（Ｉ
）［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上記の意味を有しか
つＲ３は水素原子を示す］の化合物に変換させ、次いで
所望に応じ１方若しくは両方のヒドロキシル基をエーテ
ル化し又はエステル化して式（Ｉ）［式中Ｒ２及び（又
は）Ｒ３は同一でも異なってもよく、それぞれ１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基、アリール基又は上記−
〇−Ｒ５基を示す］を得、又は所望に応じ式（Ｉ） ［
式中Ｒ２及びＲ３は水素原子を示す］の化合物を酸試薬
の存在下にアセトンで処理して対応のアセトニドを得る
か、又は式Ｒ５−ＣＯＯＨ［式中、Ｒ５は上記の意味を
有する］の酸で処理して式（１）［式中Ｘ、Ｒ１及びＲ
４は上記の意味を有し、Ｒ２は一〇−Ｒ５基を示しかつ
Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリ
ール基を示す］の化合物を得、このように得られた式（
１）を有する化合物を所望に応じ酸又は塩基の作用によ
り塩に変換させることを特徴とする。
法であり、この方法は式（ＩＩ）：Ｉ Ｘ’ Ｒ４ ［式中、Ｘ及びＲ４は上記の意味を有し、Ｒ’３は１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリール基であ
り、Ｘ′はハロゲン原子である］の化合物を式（■Ａ）
： ＣＨ３−ＣＯＮＨ−Ｒ１（Ｉ［ＩＡ＞ ［式中、Ｒ１は上記の意味を有する］ の化合物と反応させて式（ＩＶ）： ＩＩ ＋ Ｉ （ＩＶ）ＯＸＩＲ４ の化合物を得るか、又は 塩基の存在下で式（ＩＩＩＢ） ： ＲＯ−Ｃ−ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−Ｒ１ １１ＩＩ （ＩＩＩ ８） ［式中、Ｒ１は上記の意味を有しかつＲは１〜８個の炭
素原子を有するアルキル基である］の化合物と反応させ
て式（Ａ）： Ｃ０２Ｒ Ｘ’ Ｒ４（Ａ） の化合物を得、これを脱カルボアルコキシル化して上記
式（ＩＶ）の化合物を得、この式（ＩＶ）を有する得ら
れた化合物をアルカリ剤の存在下に環化して式（Ｖ）： Ｘ’ Ｒ４（Ｖ） の化合物を得、これを式（Ｖｌｌ の化合物に変換させ、この式（ｌを有する化合物を、 酸加水分解により処理して式（１）［式中、Ｘ、Ｒ１及
びＲ４は上記の意味を有し、Ｒ２は水素原子でありかつ
Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリ
ール基である］の化合物を得、これを必要に応じ式（Ｉ
）［式中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上記の意味を有しか
つＲ３は水素原子を示す］の化合物に変換させ、次いで
所望に応じ１方若しくは両方のヒドロキシル基をエーテ
ル化し又はエステル化して式（Ｉ）［式中Ｒ２及び（又
は）Ｒ３は同一でも異なってもよく、それぞれ１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基、アリール基又は上記−
〇−Ｒ５基を示す］を得、又は所望に応じ式（Ｉ） ［
式中Ｒ２及びＲ３は水素原子を示す］の化合物を酸試薬
の存在下にアセトンで処理して対応のアセトニドを得る
か、又は式Ｒ５−ＣＯＯＨ［式中、Ｒ５は上記の意味を
有する］の酸で処理して式（１）［式中Ｘ、Ｒ１及びＲ
４は上記の意味を有し、Ｒ２は一〇−Ｒ５基を示しかつ
Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリ
ール基を示す］の化合物を得、このように得られた式（
１）を有する化合物を所望に応じ酸又は塩基の作用によ
り塩に変換させることを特徴とする。
本発明を操作するための好適条件において、上記方法は
次のように行なわれる： Ｘ′は式（ＩＩ）を有する化合物において塩素原子であ
る。
次のように行なわれる： Ｘ′は式（ＩＩ）を有する化合物において塩素原子であ
る。
式（ＩＩ）を有する化合物と式（ＩＩＩ Ａ）を有する
化合物との反応は有機リチウム化合物若しくはリチウム
アミドの存在下、たとえばブチル−リチウム若しくはリ
チウムジイソプロピルアミドの存在下で行なわれ、この
反応は一７０°Ｃ程度の低温度で行なわれる。
化合物との反応は有機リチウム化合物若しくはリチウム
アミドの存在下、たとえばブチル−リチウム若しくはリ
チウムジイソプロピルアミドの存在下で行なわれ、この
反応は一７０°Ｃ程度の低温度で行なわれる。
式（ＩＩ）を有する化合物を式（■８）を有する化合物
と反応させる場合、使用する塩基はたとえば水酸化ナト
リウムでありかつ反応は室温で行なわれる。
と反応させる場合、使用する塩基はたとえば水酸化ナト
リウムでありかつ反応は室温で行なわれる。
この工程並びに式（Ａ）を有する化合物の脱カルボアル
コキシル化に関する操作条件は、ヨーロッパ特許第０１
４１７２１３号公報に記載された条件と同様である。
コキシル化に関する操作条件は、ヨーロッパ特許第０１
４１７２１３号公報に記載された条件と同様である。
式（１ｖ）を有する化合物の環化はアルカリ剤、たとえ
ば水素化物又はアルカリ炭酸塩若しくはアミンの存在下
、たとえば次のものの存在下で行なわれる：水素化ナト
リウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ピペリジン
、４−アミノピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリ
エチルアミン、１゜５−ジアザビシクロ［４，３，０１
ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２
］オクタン又は１，５−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ］
ウンデセ−５−エン。
ば水素化物又はアルカリ炭酸塩若しくはアミンの存在下
、たとえば次のものの存在下で行なわれる：水素化ナト
リウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ピペリジン
、４−アミノピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリ
エチルアミン、１゜５−ジアザビシクロ［４，３，０１
ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２
］オクタン又は１，５−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ］
ウンデセ−５−エン。
この環化は好ましくはテトラヒドロフランである溶剤の
存在下に行なわれるが、たとえばジメチルホルムアミド
、ベンゼン若しくはトルエンのような他の溶剤も使用す
ることが、できる。
存在下に行なわれるが、たとえばジメチルホルムアミド
、ベンゼン若しくはトルエンのような他の溶剤も使用す
ることが、できる。
式（Ｖｌ）を有する化合物の酸加水分解は好ましくは塩
酸で行なわれるが、たとえば硫酸のような他の酸も使用
することができる。
酸で行なわれるが、たとえば硫酸のような他の酸も使用
することができる。
Ｒ３が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリ
ール基である式（Ｉ＞の化合物からＲ３が水素原子を示
す式（Ｉ）の化合物への変換は、たとえば沃化トリメチ
ルシラン又は三臭化硼素の存在下で行なうことができる
。
ール基である式（Ｉ＞の化合物からＲ３が水素原子を示
す式（Ｉ）の化合物への変換は、たとえば沃化トリメチ
ルシラン又は三臭化硼素の存在下で行なうことができる
。
操作はたとえばアセトニトリル又は塩化メチレンのよう
な溶剤中で行なうことができる。
な溶剤中で行なうことができる。
１個若しくは２個のヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の
化合物のエーテル化若しくはエステル化反応は常法によ
り行なわれる。
化合物のエーテル化若しくはエステル化反応は常法によ
り行なわれる。
アセトニドを生成させる際に反応させる酸試薬は、たと
えばパラトルエンスルホン酸である。
えばパラトルエンスルホン酸である。
ざらに本発明は、上記式（Ｉ）を有する化合物の他の製
造方法にも関するものであり、この方法［式中、Ｒ４は
上記の意味を有する］ の化合物を式（■Ａ）： ＣＨ３Ｃ０ＮＨＲ１（Ｉ［ＩＡ＞ ［式中、Ｒ１は上記の意味を有する］ の化合物の作用にかけて式（ＩＶＡ）：の化合物を得、
これをアルカリ剤の存在下に環化させて式（ｖＡ）： ○Ｈ の化合物を得、これを式（Ｉ）［式中Ｘ、Ｒ１及びＲ４
は上記の意味を有しかつＲ２及びＲ３は水素原子を示す
］の化合物に変換させ、式（Ｉ＞を有するこの化合物の
ヒドロキシル基の１方若しくは両方を必要に応じエーテ
ル化し又はエステル化して式（Ｉ）［式中Ｒ２及び／又
はＲ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アリ
ール基又、は上記−〇−Ｒ５基のいずれかを示す］の化
合物又は式（Ｉ） ［式中Ｒ２及びＲ３は水素原子を示
す］の化合物を得、これを所望に応じ酸試薬の存在下に
アセトンで処理して対応のアセトニドを得、次いで必要
に応じ式（Ｉ）を有する化合物を酸又は塩基の作用によ
り塩に変換することを特徴とする。
造方法にも関するものであり、この方法［式中、Ｒ４は
上記の意味を有する］ の化合物を式（■Ａ）： ＣＨ３Ｃ０ＮＨＲ１（Ｉ［ＩＡ＞ ［式中、Ｒ１は上記の意味を有する］ の化合物の作用にかけて式（ＩＶＡ）：の化合物を得、
これをアルカリ剤の存在下に環化させて式（ｖＡ）： ○Ｈ の化合物を得、これを式（Ｉ）［式中Ｘ、Ｒ１及びＲ４
は上記の意味を有しかつＲ２及びＲ３は水素原子を示す
］の化合物に変換させ、式（Ｉ＞を有するこの化合物の
ヒドロキシル基の１方若しくは両方を必要に応じエーテ
ル化し又はエステル化して式（Ｉ）［式中Ｒ２及び／又
はＲ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アリ
ール基又、は上記−〇−Ｒ５基のいずれかを示す］の化
合物又は式（Ｉ） ［式中Ｒ２及びＲ３は水素原子を示
す］の化合物を得、これを所望に応じ酸試薬の存在下に
アセトンで処理して対応のアセトニドを得、次いで必要
に応じ式（Ｉ）を有する化合物を酸又は塩基の作用によ
り塩に変換することを特徴とする。
式（ＩＩ、４）を有する化合物から式（ＩｖＡ）を有す
る化合物への変換、次いでこれから式（ｖＡ）を有する
化合物への環化は、本発明の第１の方法につき上記した
と同じ好適条件下で行なわれる。
る化合物への変換、次いでこれから式（ｖＡ）を有する
化合物への環化は、本発明の第１の方法につき上記した
と同じ好適条件下で行なわれる。
式（ＶＡ＞を有する化合物から式（Ｉ＞を有するジヒド
ロキジル化した化合物への変換は、好ましくは過マンガ
ン酸カリウムの作用によりトリエチルベンジルアンモニ
ウムクロライドの存在下で行なわれる。
ロキジル化した化合物への変換は、好ましくは過マンガ
ン酸カリウムの作用によりトリエチルベンジルアンモニ
ウムクロライドの存在下で行なわれる。
式（Ｉ＞を有する化合物の一方若しくは両方、のヒドロ
キシル基のエーテル化若しくはエステル化は常法により
行なわれる。
キシル基のエーテル化若しくはエステル化は常法により
行なわれる。
アセトニドを生成させる際に反応させる酸試薬は、たと
えば上記したようなパラトルエンスルホン酸である。
えば上記したようなパラトルエンスルホン酸である。
上記式（Ｉ＞を有する化合物並びに酸及び塩基によるそ
の付加塩は、有用な薬理学的性質を示す。
の付加塩は、有用な薬理学的性質を示す。
これらは鎮痛性及び抗炎症性を有し、これらは慢性炎症
の場合に極めて活性である。
の場合に極めて活性である。
これらの性質はその治療用途を合理化し、したがって本
発明の主題は、さらに薬物としての式（Ｉ＞を有する化
合物並びにその酸及び塩基との医薬上許容しうる付加塩
でおる。
発明の主題は、さらに薬物としての式（Ｉ＞を有する化
合物並びにその酸及び塩基との医薬上許容しうる付加塩
でおる。
特に本発明の主題は薬物としての
２−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキ
シ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル
−３−キノリンカルボキシアミド並びに酸及び塩基によ
るその医薬上許容しうる付加塩、 ２−（１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチ
ル−３−キノリンカルボキシアミド並びに酸及び塩基に
よるその医薬上許容しうる付加塩、 ２−［１，２−ビス（１−オキソプロポキシ）−エチル
］−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−ト
リフルオロメチル− ルボキシアミド並びに酸及び塩基によるその医薬上許容
しうる付加塩である。
シ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル
−３−キノリンカルボキシアミド並びに酸及び塩基によ
るその医薬上許容しうる付加塩、 ２−（１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチ
ル−３−キノリンカルボキシアミド並びに酸及び塩基に
よるその医薬上許容しうる付加塩、 ２−［１，２−ビス（１−オキソプロポキシ）−エチル
］−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−ト
リフルオロメチル− ルボキシアミド並びに酸及び塩基によるその医薬上許容
しうる付加塩である。
本発明の主題である薬物は、たとえば骨関節炎、各種の
膠原症（厨炎なと）、リューマチ病（リューマチ性多発
関節炎、強直性を椎関節炎）などの変性炎症病の治療、
並びにたとえば播種状紅斑狼癒、糸球状ネフローゼ、多
発性硬化症など自己免疫性に関する他の病気の治療に推
奨することができる。
膠原症（厨炎なと）、リューマチ病（リューマチ性多発
関節炎、強直性を椎関節炎）などの変性炎症病の治療、
並びにたとえば播種状紅斑狼癒、糸球状ネフローゼ、多
発性硬化症など自己免疫性に関する他の病気の治療に推
奨することができる。
ざらに、本発明の主題でおる薬物は筋肉痛、神経痛又は
関節痛、歯痛、片頭痛、帯状庖疹などの治療、並びに感
染状態及び発熱状態における補助治療に使用することも
できる。
関節痛、歯痛、片頭痛、帯状庖疹などの治療、並びに感
染状態及び発熱状態における補助治療に使用することも
できる。
本発明は、上記薬物を活性成分として含有する医薬組成
物にも拡大される。
物にも拡大される。
これらの医薬組成物は、経口ルート又は経腸ルート、非
経口ルート又は皮膚及び粘膜に局部塗布する局部ルート
によって投与することができる。
経口ルート又は皮膚及び粘膜に局部塗布する局部ルート
によって投与することができる。
これら組成物は固体若しくは液体とすることができ、人
間医薬として現在使用されている医薬形態、たとえば普
通錠、糖衣錠、カプセル、顆粒、座薬、注射製剤、軟膏
、クリーム、ゲル及びエアロゾル製剤とすることができ
、これらは常法により製造される。活性成分は、これら
医薬組成物に通常使用される賦形薬、たとえばタルク、
アラビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム
、ココア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動物性若し
くは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール
類、各種の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤及び保存料と
共に配合することができる。
間医薬として現在使用されている医薬形態、たとえば普
通錠、糖衣錠、カプセル、顆粒、座薬、注射製剤、軟膏
、クリーム、ゲル及びエアロゾル製剤とすることができ
、これらは常法により製造される。活性成分は、これら
医薬組成物に通常使用される賦形薬、たとえばタルク、
アラビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム
、ココア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動物性若し
くは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール
類、各種の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤及び保存料と
共に配合することができる。
特に投薬は投与ルート、処置する症状及び関与する患者
に応じて変化する。
に応じて変化する。
たとえば、大人の場合、経口ルートにより毎日活性成分
２０ｍｇ〜２ｇの範囲で変化することができる。
２０ｍｇ〜２ｇの範囲で変化することができる。
式（Ｉ［＞及び（ＩＩＡ）を有する化合物は、ヨーロッ
パ特許第４０５７３号公報に記載された方法により製造
することができる。
パ特許第４０５７３号公報に記載された方法により製造
することができる。
式（ＩＩ）、（ＩＩ．）、（ＩＶ）、（工ｖＡ）、（Ｖ
）、（ｖＡ＞、（Ａ）、及び（ ＶＩ ）を有する化合
物は新規な化合物であり、したがって本発明の主題はさ
らに新規な工業物質としてのこれら化合物である。
）、（ｖＡ＞、（Ａ）、及び（ ＶＩ ）を有する化合
物は新規な化合物であり、したがって本発明の主題はさ
らに新規な工業物質としてのこれら化合物である。
以下、実施例により本発明を説明するが、これらのみに
限定されない。
限定されない。
工程Ａ：２−［（２−クロル−３−メトキシ−１−オキ
ーソプロピル）アミノコβ−オキソ−Ｎ−（２−チアゾ
リル）−３−トリフルオロメチルベンゼンプロパンアミ
ド。
ーソプロピル）アミノコβ−オキソ−Ｎ−（２−チアゾ
リル）−３−トリフルオロメチルベンゼンプロパンアミ
ド。
０℃にて、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液３５
０ｍ１をテトラヒドロフラン１１００ｄ中の２−アセチ
ルアミノチアゾール３４ｇの懸濁物へ導入した。これを
−７０／ ７５℃まで冷却した後これにテトラヒドロフ
ラン２５０ｍｆ！中の２−（１−クロル−２−メトキシ
エチル）−８−トリフルオロメチル−４−）−１−３，
１−ベンゾキサジン−４−オン［２−クロル−３−メト
キシプロパン酸（ケミカル・ベリヒテ、９２巻、第１０
８１−７頁（１９５９）及び２−アミノ−３−トリフル
オロメチル安息香酸から出発して、ヨーロッパ特許第４
０５７３号の実施例１２における工程Ａと同様に製造し
た化合物］ ３８．７８Ｃ］の溶液を添加した。
０ｍ１をテトラヒドロフラン１１００ｄ中の２−アセチ
ルアミノチアゾール３４ｇの懸濁物へ導入した。これを
−７０／ ７５℃まで冷却した後これにテトラヒドロフ
ラン２５０ｍｆ！中の２−（１−クロル−２−メトキシ
エチル）−８−トリフルオロメチル−４−）−１−３，
１−ベンゾキサジン−４−オン［２−クロル−３−メト
キシプロパン酸（ケミカル・ベリヒテ、９２巻、第１０
８１−７頁（１９５９）及び２−アミノ−３−トリフル
オロメチル安息香酸から出発して、ヨーロッパ特許第４
０５７３号の実施例１２における工程Ａと同様に製造し
た化合物］ ３８．７８Ｃ］の溶液を添加した。
得られた溶液を塩酸の水溶液中に注ぎ入れ、かつエーテ
ルで抽出した。抽出物をＮ塩酸及び次いで水により洗浄
し、脱水しかつ減圧下で濃縮した。
ルで抽出した。抽出物をＮ塩酸及び次いで水により洗浄
し、脱水しかつ減圧下で濃縮した。
残留物をエーテル中でトリチル化し、分離し、エーテル
で洗浄し、減圧下で乾燥させて求める生成物３３．３５
（７を得た。融点１９０℃。
で洗浄し、減圧下で乾燥させて求める生成物３３．３５
（７を得た。融点１９０℃。
立板： ０１７ Ｈ１５Ｎ３０４ Ｆ３ Ｓａ！：
４４９．８４５Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ α％ ８％ 計算値：４５．３９ ３．３８ ９．３４１２．６７
７．８８ ７．１３実測値：４５．６ ３．４ ９．０
１２．１ ７．８ ７．１工程Ｂ：２−（１−クロル
−２〜メトキシエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−
チアゾリル）−８−トリフルオロメチル−３−キノリン
カルボキシアミド。
４４９．８４５Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ α％ ８％ 計算値：４５．３９ ３．３８ ９．３４１２．６７
７．８８ ７．１３実測値：４５．６ ３．４ ９．０
１２．１ ７．８ ７．１工程Ｂ：２−（１−クロル
−２〜メトキシエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−
チアゾリル）−８−トリフルオロメチル−３−キノリン
カルボキシアミド。
工程Ａからの生成物３３．３５ｇとジメチルアミノピリ
ジン１０（］とをテトラヒドロフラン３００ｄ中にて還
流下に３０分間加熱した。
ジン１０（］とをテトラヒドロフラン３００ｄ中にて還
流下に３０分間加熱した。
室温まで冷却した後、これを水と２Ｎ塩酸との混合物中
へ注ぎ入れかつ酢酸エチルで抽出した。
へ注ぎ入れかつ酢酸エチルで抽出した。
抽出物を洗浄し、脱水し、かつ減圧下で濃縮した。
残留物をエーテル中でトリチル化し、次いで分離し、洗
浄し、６０℃にて減圧下に乾燥させて求める生成物２８
．２（Ｊを得た。融点１８６°Ｃ０工程Ｃ：１，３−ジ
ヒドロ−３−（メトキシメチル）−１−［（２−チアゾ
リル）−イミノ］−５−トリフルオロメチルフロ［３，
４，ｂ］キノリン−９−オール。
浄し、６０℃にて減圧下に乾燥させて求める生成物２８
．２（Ｊを得た。融点１８６°Ｃ０工程Ｃ：１，３−ジ
ヒドロ−３−（メトキシメチル）−１−［（２−チアゾ
リル）−イミノ］−５−トリフルオロメチルフロ［３，
４，ｂ］キノリン−９−オール。
工程Ｂからの生成物２３．９ｇとカリウムｔ−ブチラー
ド７．７ｇとをジオキサン５５０ｄ中にて３０分間遠流
さけた。ジオキサンを減圧除去し、残留物を水と２Ｎ塩
酸との混合物に溶解させ、そして不溶物質を酢酸エチル
とテトラヒドロフランとの混合物（８０／２０）で抽出
した。有機相を水洗しがっ水相を合した。
ド７．７ｇとをジオキサン５５０ｄ中にて３０分間遠流
さけた。ジオキサンを減圧除去し、残留物を水と２Ｎ塩
酸との混合物に溶解させ、そして不溶物質を酢酸エチル
とテトラヒドロフランとの混合物（８０／２０）で抽出
した。有機相を水洗しがっ水相を合した。
水相を重炭酸す１〜リウムの飽和水溶液を添加して中和
し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、脱
水しかつ減圧下で濃縮した。２２（Ｊの求める生成物が
得られた。
し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、脱
水しかつ減圧下で濃縮した。２２（Ｊの求める生成物が
得られた。
工程Ｄ：４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−
メトキシエチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）＝８− （
トリフルオロメチル ルボキシアミド。
メトキシエチル）−Ｎ−（２−チアゾリル）＝８− （
トリフルオロメチル ルボキシアミド。
■程Ｃからの生成物２２ｇと水７０ｇｄと濃塩酸１３０
ｄとを含有する溶液を室温にて１６時間撹拌した。
ｄとを含有する溶液を室温にて１６時間撹拌した。
生じた沈澱物を分離しかつ水洗し、次いで２００ｄの水
中に溶解させかつ酢酸エチルとテトラヒドロフランとの
混合物（、 ５０／ ５０ ）で抽出した。有機相を水
洗し、脱水しかつ減圧下で濃縮して１５ｑの生成物を得
、これをシリカ上でのクロマトグラフィーにより加圧下
で精製した（溶出剤：酢酸エチル）。１２．５（７の生
成物が得られ、これをエーテル中でトリチル化し、分離
し、エーテルで洗浄しかつ減圧下で１００°Ｃにて乾燥
させた。
中に溶解させかつ酢酸エチルとテトラヒドロフランとの
混合物（、 ５０／ ５０ ）で抽出した。有機相を水
洗し、脱水しかつ減圧下で濃縮して１５ｑの生成物を得
、これをシリカ上でのクロマトグラフィーにより加圧下
で精製した（溶出剤：酢酸エチル）。１２．５（７の生
成物が得られ、これをエーテル中でトリチル化し、分離
し、エーテルで洗浄しかつ減圧下で１００°Ｃにて乾燥
させた。
１１ 、 ８３９の求める生成物が得られ、これは２１
６〜２１８°Ｃで溶融する。
６〜２１８°Ｃで溶融する。
注哲：Ｃ１７Ｈ１４０４Ｎ３ Ｆａ Ｓ ： ４１３
．３８／ＩＣ％ ８％ Ｎ％ Ｆ％ ８％ 計算値：４９．３９ ３．４１１０．１６１３．７６
７．７６実測値：４９．５ ３．４ １０．２ １３．
９．７．７アミド 不活性雰囲気下に、６．７ｍｌ１の沃素化トリメチルシ
ランを、実施例１からの生成物６．５ｇとアセトニトリ
ル１２０ｒｄｌとを含有する混合物中へゆっくり導入し
た。室温にて１６時間撹拌した後、混合物を４００ｍ１
の水に注ぎ入れ、これに５０ｄの重硫酸ナトリウムを加
えた。
．３８／ＩＣ％ ８％ Ｎ％ Ｆ％ ８％ 計算値：４９．３９ ３．４１１０．１６１３．７６
７．７６実測値：４９．５ ３．４ １０．２ １３．
９．７．７アミド 不活性雰囲気下に、６．７ｍｌ１の沃素化トリメチルシ
ランを、実施例１からの生成物６．５ｇとアセトニトリ
ル１２０ｒｄｌとを含有する混合物中へゆっくり導入し
た。室温にて１６時間撹拌した後、混合物を４００ｍ１
の水に注ぎ入れ、これに５０ｄの重硫酸ナトリウムを加
えた。
１ワられた懸濁物を室温にて４５分間撹拌し、１００ｍ
１のエチルエーテルを加え、さらに３０分間撹拌した。
１のエチルエーテルを加え、さらに３０分間撹拌した。
分離し、水洗しかつ７５°Ｃにて減圧下に１６時間乾燥
させて後５．９ｇの生成物が得られ、これを７５ｍ１の
ジメチルホルムアミドに溶解させ、次いで濾過した。濾
液にエーテルを加え、次いで冷却し、得られた結晶を分
離し、エーテルで洗浄しかつ１２０℃にて減圧下に乾燥
させた。４．８６ｇの求める生成物が得られ、これは２
２５℃にて溶融する。
させて後５．９ｇの生成物が得られ、これを７５ｍ１の
ジメチルホルムアミドに溶解させ、次いで濾過した。濾
液にエーテルを加え、次いで冷却し、得られた結晶を分
離し、エーテルで洗浄しかつ１２０℃にて減圧下に乾燥
させた。４．８６ｇの求める生成物が得られ、これは２
２５℃にて溶融する。
注近： Ｃ１ｅ ｔｈ ２ Ｎ３ Ｆａ ０４ Ｓ ：
３９９．３５６Ｃ％ ８％ Ｎ％ Ｆ％ ８％ 計算値：４８．１２ ３．０３１０．５２１４．２７
８．０３実測値：４８．０ ３．０ １０．４ １４．
１ ８．０キシアミド 工程へ：β−オキソー２− ［（１−オキソ−２−ブテ
ニル）−アミノ］−Ｎ−（２−チアゾリル）−３−トリ
フルオロメチルベンゼンプロパンアミド。
３９９．３５６Ｃ％ ８％ Ｎ％ Ｆ％ ８％ 計算値：４８．１２ ３．０３１０．５２１４．２７
８．０３実測値：４８．０ ３．０ １０．４ １４．
１ ８．０キシアミド 工程へ：β−オキソー２− ［（１−オキソ−２−ブテ
ニル）−アミノ］−Ｎ−（２−チアゾリル）−３−トリ
フルオロメチルベンゼンプロパンアミド。
１９．４４（］の］２−アセチルアミノチアゾーと１７
．３９の２−（１−プロペニル）−８−トリフルオロメ
チル−４−Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンとか
ら出発し、実施例１の工程Ａと同様に操作を行なった。
．３９の２−（１−プロペニル）−８−トリフルオロメ
チル−４−Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンとか
ら出発し、実施例１の工程Ａと同様に操作を行なった。
この化合物は２−アミノ−トリフルオロメチル安息香酸
と塩化クロトニルとから出発し、ヨーロッパ特許第４０
，５７３号の実施例１２の工程Ａと同様に作成した。
と塩化クロトニルとから出発し、ヨーロッパ特許第４０
，５７３号の実施例１２の工程Ａと同様に作成した。
１９．０３Ｑの求める生成物が得られ、これは２０６〜
２０８℃で溶融する。
２０８℃で溶融する。
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−２−（１−プロペニル）−Ｎ
−（２−チアゾリル１８−トリフルオロメチル−３−キ
ノリンカルボキシアミド。
−（２−チアゾリル１８−トリフルオロメチル−３−キ
ノリンカルボキシアミド。
ジメチルアセタミド１７５ｒｒｄ！における工程Ａから
の生成物１７．５Ｃｌの溶液を、油中に５０％で分散さ
せた２、 １１ｇの水素化ナトリウムとジメチルアセタ
ミド１ｏｏｙとを含有する混合物へ加えた。全体を１２
０℃まで加熱し、かつこの温度に３０分間保った。
の生成物１７．５Ｃｌの溶液を、油中に５０％で分散さ
せた２、 １１ｇの水素化ナトリウムとジメチルアセタ
ミド１ｏｏｙとを含有する混合物へ加えた。全体を１２
０℃まで加熱し、かつこの温度に３０分間保った。
溶液を冷却し、次いで水と２Ｎ塩酸との混合物に注ぎ入
れた。得られた沈澱物を分離し、水洗しかつ８０°Ｃに
て減圧下に乾燥させて１６．７ｇの求める生成物を得た
。これは２６５°Ｃにて溶融する。
れた。得られた沈澱物を分離し、水洗しかつ８０°Ｃに
て減圧下に乾燥させて１６．７ｇの求める生成物を得た
。これは２６５°Ｃにて溶融する。
工程Ｃ：２−（１，２−ジヒドロキシプロピル）−４−
ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオ
ロメチル−３−キノリンカルボキシアミド。
ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオ
ロメチル−３−キノリンカルボキシアミド。
塩化メチレン３００ｍ１中の工程Ｂからの生成物１２．
２ｇとメチルベンジルアンモニウムクロライド９、１６
（ｌと過マンガン酸カリウム６、３２ｇとを含有する混
合物を０℃にて１時間撹拌した。
２ｇとメチルベンジルアンモニウムクロライド９、１６
（ｌと過マンガン酸カリウム６、３２ｇとを含有する混
合物を０℃にて１時間撹拌した。
水１５０ｍ及び次いで重亜硫酸ナトリウムの溶液１５０
ｄとを加えた。得られた不溶物質を分離し、水洗しかつ
テトラヒドロフラン中に部分溶解させた。
ｄとを加えた。得られた不溶物質を分離し、水洗しかつ
テトラヒドロフラン中に部分溶解させた。
有機溶液を脱水しかつ減圧下で濃縮して５．８ｇの粗生
成物を得、これを温ジメチルホルムアミドに溶解させた
。得られた溶液を濾過しかつ約４０７まで濃縮し、次い
で６（７！のエチルエーテルを加えた。冷却後、得られ
た結晶を分離し、エーテルで洗浄し、１００℃にて減圧
下に乾燥しかつ得られた生成物をテトラヒドロフラン中
に溶解させた。
成物を得、これを温ジメチルホルムアミドに溶解させた
。得られた溶液を濾過しかつ約４０７まで濃縮し、次い
で６（７！のエチルエーテルを加えた。冷却後、得られ
た結晶を分離し、エーテルで洗浄し、１００℃にて減圧
下に乾燥しかつ得られた生成物をテトラヒドロフラン中
に溶解させた。
溶液を濾過し、減圧下で濃縮しかつ残留物を酢酸エチル
中でトリチル化し、次いで分離し、洗浄し、１００℃に
て減圧下に乾燥させて３．０４ｇの求める生成物を得た
。これは２７５°Ｃで溶融する。
中でトリチル化し、次いで分離し、洗浄し、１００℃に
て減圧下に乾燥させて３．０４ｇの求める生成物を得た
。これは２７５°Ｃで溶融する。
分析： Ｃ１７ｔ−ｈ ４ Ｎ３０４ Ｆ３ Ｓ ：
４１３．３８４Ｃ％ ８％ Ｎ％ １％ ８％ 計算値：４９．３９ ３．４１１０．１６１３．７９
７．７６実測値二４９．３ ３．３ １０．１ １４．
１ ７．８２０°Ｃにて、実施例２で得られた生成物２
．１５（ｌと塩化メチレン７（７とプロピオンｌ Ｏ，
９６ｒｄｌとを混合した。５分間後、２，９ｇのジシク
ロヘキシルカルボジイミド及び次いで２．４ｇのジメチ
ルアミノピリジンを加え、全体を撹拌下に１．５時間保
ち、次いで濾過した。濾液を炭酸ナトリウムの飽和水溶
液、塩酸の水溶液、次いで水により洗浄した。
４１３．３８４Ｃ％ ８％ Ｎ％ １％ ８％ 計算値：４９．３９ ３．４１１０．１６１３．７９
７．７６実測値二４９．３ ３．３ １０．１ １４．
１ ７．８２０°Ｃにて、実施例２で得られた生成物２
．１５（ｌと塩化メチレン７（７とプロピオンｌ Ｏ，
９６ｒｄｌとを混合した。５分間後、２，９ｇのジシク
ロヘキシルカルボジイミド及び次いで２．４ｇのジメチ
ルアミノピリジンを加え、全体を撹拌下に１．５時間保
ち、次いで濾過した。濾液を炭酸ナトリウムの飽和水溶
液、塩酸の水溶液、次いで水により洗浄した。
乾燥しかつ蒸発乾固させた後の残留物をアセトニトリル
から再結晶化させた。１．３４ｊＪの求める生成物が１
ｑられた。融点２０６°Ｃ０ 光斯： Ｃ２２Ｎ２ ｏ Ｆ３ Ｎ３０ｅ Ｓ ：
５１１．４７９０％ ８％ Ｎ％ ８％ １％ 計算値：５１．６６ ３．９４ ８．２２ Ｂ、２７
１１．１４実測値：５１．７ ３．９ ８．１ ６．２
１１．１出発時に実施例１で得た生成物２ｇとプロピ
オンＩｍ０．４ｄとジシクロヘキシルカルボジイミド１
、２ｇとジメチルアミノピリジン０．３Ｃｌとを使用し
て、実施例４に記載したと同様に操作を行なった。酢酸
エチルから再結晶化させた後、１ｇの求める生成物が得
られた。ｍ．ｐ．＝ １９０°Ｃ。
から再結晶化させた。１．３４ｊＪの求める生成物が１
ｑられた。融点２０６°Ｃ０ 光斯： Ｃ２２Ｎ２ ｏ Ｆ３ Ｎ３０ｅ Ｓ ：
５１１．４７９０％ ８％ Ｎ％ ８％ １％ 計算値：５１．６６ ３．９４ ８．２２ Ｂ、２７
１１．１４実測値：５１．７ ３．９ ８．１ ６．２
１１．１出発時に実施例１で得た生成物２ｇとプロピ
オンＩｍ０．４ｄとジシクロヘキシルカルボジイミド１
、２ｇとジメチルアミノピリジン０．３Ｃｌとを使用し
て、実施例４に記載したと同様に操作を行なった。酢酸
エチルから再結晶化させた後、１ｇの求める生成物が得
られた。ｍ．ｐ．＝ １９０°Ｃ。
９Ｗ：Ｃ２ ｏＨｌｅ Ｆ３ Ｎ３ ０５ Ｓ ：
４６９、４４２Ｃ％ ８％ １％ Ｎ％ ８％ 計算値：５１．１７ ３．８７ １２．１４ ８．
９５ ６．８３実測値：５１．５ ４．０ １１
．９ ８．９ ６．５実施例 ６：２− １．２
（ジベンゾイルオキシ）エチル −４−ヒドロキシ−Ｎ
− （２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル−３
−キノリンカ出発時に実施例２で得られた生成物０．
５！１１と安息香ｌ Ｏ．３７ｇとジシクロへキシルカ
ルボジイミド０、６７（ｌとジメチルアミノピリジン０
． ０７５Ｃｌとを用いて、実施例４に記載したと同様
な方法で操作を行なった。０．８ＣＩの粗生成物が得ら
れ、これを１５戒のテトラヒドロフラン中に溶解させ、
これにエタノール中の５．７Ｎ塩酸溶液０．３ｄを加え
た。生成した結晶を分離し、酢酸エチルと水との混合物
に溶解させ、次いで酢酸エチルで抽出し、脱水しかつ濃
縮乾固させた。残留物をテトラヒドロフラン中に溶解さ
せ、エチルエーテルを加え、次いでＯ′Ｃまで２時間冷
却した。結晶を分離しかつ乾燥させて、０． ３３ｇの
求める生成物を得た。ｍ．ｐ。
４６９、４４２Ｃ％ ８％ １％ Ｎ％ ８％ 計算値：５１．１７ ３．８７ １２．１４ ８．
９５ ６．８３実測値：５１．５ ４．０ １１
．９ ８．９ ６．５実施例 ６：２− １．２
（ジベンゾイルオキシ）エチル −４−ヒドロキシ−Ｎ
− （２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル−３
−キノリンカ出発時に実施例２で得られた生成物０．
５！１１と安息香ｌ Ｏ．３７ｇとジシクロへキシルカ
ルボジイミド０、６７（ｌとジメチルアミノピリジン０
． ０７５Ｃｌとを用いて、実施例４に記載したと同様
な方法で操作を行なった。０．８ＣＩの粗生成物が得ら
れ、これを１５戒のテトラヒドロフラン中に溶解させ、
これにエタノール中の５．７Ｎ塩酸溶液０．３ｄを加え
た。生成した結晶を分離し、酢酸エチルと水との混合物
に溶解させ、次いで酢酸エチルで抽出し、脱水しかつ濃
縮乾固させた。残留物をテトラヒドロフラン中に溶解さ
せ、エチルエーテルを加え、次いでＯ′Ｃまで２時間冷
却した。結晶を分離しかつ乾燥させて、０． ３３ｇの
求める生成物を得た。ｍ．ｐ。
＝２４０°Ｃ０
分析： ０３ ｏ Ｎ２ｏ Ｆ３ Ｎ３ ０ｓ Ｓ ：
６０７．６５８Ｃ％ ８％ Ｎ％ １％ ８％ 計算値：５９．３１ ３．３２ ６．９１ ９．
３８ ５．２８実測値： ５９．２ ３．２ ６
．９ ９．６ ５．４実施例 ７：２−［１，２−
（ジアセチルオキシ）出発時に実施例２で得られた生成
物２ｇと酢酸０、７ｄとジシクロへキシルカルボジイミ
ド２．７ｇとジメチルアミノピリジン０．３ｇとを使用
して、実施例４に記載したと同様に操作を行なった。
６０７．６５８Ｃ％ ８％ Ｎ％ １％ ８％ 計算値：５９．３１ ３．３２ ６．９１ ９．
３８ ５．２８実測値： ５９．２ ３．２ ６
．９ ９．６ ５．４実施例 ７：２−［１，２−
（ジアセチルオキシ）出発時に実施例２で得られた生成
物２ｇと酢酸０、７ｄとジシクロへキシルカルボジイミ
ド２．７ｇとジメチルアミノピリジン０．３ｇとを使用
して、実施例４に記載したと同様に操作を行なった。
０、９ｇの粗生成物が得られ、これは少量のジシクロヘ
キシル尿素を含有し、これをテトラヒドロフランでの洗
浄、ジメチルホルムアミドからの再結晶化、次いでテト
ラヒドロフラン中での塩酸塩の生成によって除去し、こ
れにエタノール中の塩酸溶液を加えた。酢酸から再結晶
化させた後、０、 ３８ｇの求める生成物が得られた。
キシル尿素を含有し、これをテトラヒドロフランでの洗
浄、ジメチルホルムアミドからの再結晶化、次いでテト
ラヒドロフラン中での塩酸塩の生成によって除去し、こ
れにエタノール中の塩酸溶液を加えた。酢酸から再結晶
化させた後、０、 ３８ｇの求める生成物が得られた。
ｍ．ｐ，＝２７０℃。
分析：Ｃ２０ｔ−ｈ ６ Ｆ３ Ｎ３ ０６ Ｓ ：
４８３．４３２Ｃ％ ８％ Ｎ％ １％ ８％ 計算値：４９．６９ ３．３４ Ｂ．６９ １１．
７９ ６．６３実測値：４９．４ ３．２ ８．
４ １１．９ ６．８実施例 ８：２−（２，２−
ジメチル−１，３一実施例２で得られた生成物３ｇをア
セトン８０７中に懸濁させ、かつ還流させた。０．３ｇ
のパラトルエンスルホン酸を加え、全体を５時間還流さ
せた。２０℃まで冷却した後、生成した結晶を分離し、
減圧下で乾燥させ、次いでテトラヒドロフラン１００威
中にこれを４０℃まで加温することにより溶解させた。
４８３．４３２Ｃ％ ８％ Ｎ％ １％ ８％ 計算値：４９．６９ ３．３４ Ｂ．６９ １１．
７９ ６．６３実測値：４９．４ ３．２ ８．
４ １１．９ ６．８実施例 ８：２−（２，２−
ジメチル−１，３一実施例２で得られた生成物３ｇをア
セトン８０７中に懸濁させ、かつ還流させた。０．３ｇ
のパラトルエンスルホン酸を加え、全体を５時間還流さ
せた。２０℃まで冷却した後、生成した結晶を分離し、
減圧下で乾燥させ、次いでテトラヒドロフラン１００威
中にこれを４０℃まで加温することにより溶解させた。
濾過し、半分の容積まで濃縮し、２０℃まで冷却しかつ
エチルエーテルを加えた後、結晶を分離し、エチルエー
テルで洗浄しかつ乾燥させた。１．２ｇの求める生成物
が得られた。ｍ、ｐ。
エチルエーテルを加えた後、結晶を分離し、エチルエー
テルで洗浄しかつ乾燥させた。１．２ｇの求める生成物
が得られた。ｍ、ｐ。
−２５０°Ｃ０
盆近： Ｃ１９ｆ−ｈ ｅ Ｆ３ Ｎ３０４ Ｓ ：
４３９．４１７Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ ８％ 計算値：５１．９４ ３．６７ ９．５６１２．９７
７．３０実測値：５１．８ ３．５ ９．４ １２．８
７．１実施例 ９：４−ヒドロキシ−２−（１−ヒド
ロキシ−２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−チアゾ肛 工程Ａ：２−［（２−クロル−３−メトキシ−１−オキ
ソプロピル〉アミノコβ−オキソ−Ｎ−（２−チアゾリ
ル）−４−クロルベンゼンプロパンアミド。
４３９．４１７Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ ８％ 計算値：５１．９４ ３．６７ ９．５６１２．９７
７．３０実測値：５１．８ ３．５ ９．４ １２．８
７．１実施例 ９：４−ヒドロキシ−２−（１−ヒド
ロキシ−２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−チアゾ肛 工程Ａ：２−［（２−クロル−３−メトキシ−１−オキ
ソプロピル〉アミノコβ−オキソ−Ｎ−（２−チアゾリ
ル）−４−クロルベンゼンプロパンアミド。
出発時に２−（１−クロル−・２−メトキシエチル）−
７−クロル−４日二３，１−ベンゾキサジンー４−オン
［２−クロル−３−メトキシプロパン酸及び２−アミノ
−４−クロル安息香酸から出発し、ヨーロッパ特許出願
第４０５７３号の実施例１２の工程Ａに記載したように
製造した化合物、ｍ、ｐ、 ８２℃］を使用し、実施例
１の工程Ａに記載したと同様な方法で操作を行なった。
７−クロル−４日二３，１−ベンゾキサジンー４−オン
［２−クロル−３−メトキシプロパン酸及び２−アミノ
−４−クロル安息香酸から出発し、ヨーロッパ特許出願
第４０５７３号の実施例１２の工程Ａに記載したように
製造した化合物、ｍ、ｐ、 ８２℃］を使用し、実施例
１の工程Ａに記載したと同様な方法で操作を行なった。
１８０’Ｃで溶融する求める生成物が７６％の収率で１
ｑられた。
ｑられた。
工程Ｂ：２−（１−クロル−２−メトキシエチル）−４
−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−７−クロル−
３−キノリンカルボキシアミド。
−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−７−クロル−
３−キノリンカルボキシアミド。
実施例１の工程Ｂに記載したと同様な方法で操作を行な
った。この生成物を、単離することなく次の工程に使用
した。
った。この生成物を、単離することなく次の工程に使用
した。
工程Ｃ：１．３−ジヒドロ−３−（メトキシメチル）−
１−［（２−チアゾルリル）イミノ］−６−クロルフロ
］−３，４−ｂ ［キノリン−９−オール。
１−［（２−チアゾルリル）イミノ］−６−クロルフロ
］−３，４−ｂ ［キノリン−９−オール。
実施例１０工程Ｃに記載したと同様に操作を行なったが
、ただし上記工程りのキノリンを中間的に単離すること
なくかつテトラヒドロフランの還流下に２４時間操作し
た。求める生成物が６５％の収率で得られた。ｍ、 ｐ
、 ＞ ２７０℃。
、ただし上記工程りのキノリンを中間的に単離すること
なくかつテトラヒドロフランの還流下に２４時間操作し
た。求める生成物が６５％の収率で得られた。ｍ、 ｐ
、 ＞ ２７０℃。
工程Ｄ ： ４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−
２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−デアゾリル）−７−
クロル−３−キノリンカルボキシアミド。
２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−デアゾリル）−７−
クロル−３−キノリンカルボキシアミド。
実施例１の工程りに記載したと同様に操作を行ない、６
Ｎ塩酸中で撹拌下に３７時間維持した。求める生成物が
得られた。ｍ、 ｐ、 ＞ ２７０’Ｃ。
Ｎ塩酸中で撹拌下に３７時間維持した。求める生成物が
得られた。ｍ、 ｐ、 ＞ ２７０’Ｃ。
−クロルー３−キノリンカルボキシアミド医薬組成物の
例： 実施例 １１： 次の処方に対応する錠剤を作成した： 実施例２の化合物 ・・・・・・・・・
５０ｍｇ右量に仕上げる錠剤に足る量の賦形薬・・・３
５０ｍｇ（賦形薬の詳細：乳糖、タルク、アミトン、ス
テアリン酸マグネシウム） （予防処置） ラットの後足におけるフロイント型のアジュバントの注
射はこの足に一次炎症病巣を急速に出現−させ、次いで
１３〜１５日間の潜伏期間の後、特に他方の後足に影響
する二次関節炎が発生した。この試験は４２〜５０日齢
の雄ラットにつき行ない、これらラットにはｏ、ｉｙの
「フロイント」型アジュバント（Ｉｄ当り６ｍｇの死滅
したミコバクテリウム・ブチリクムのワセリン油中にお
ける懸濁物）を足底内に注射した。
例： 実施例 １１： 次の処方に対応する錠剤を作成した： 実施例２の化合物 ・・・・・・・・・
５０ｍｇ右量に仕上げる錠剤に足る量の賦形薬・・・３
５０ｍｇ（賦形薬の詳細：乳糖、タルク、アミトン、ス
テアリン酸マグネシウム） （予防処置） ラットの後足におけるフロイント型のアジュバントの注
射はこの足に一次炎症病巣を急速に出現−させ、次いで
１３〜１５日間の潜伏期間の後、特に他方の後足に影響
する二次関節炎が発生した。この試験は４２〜５０日齢
の雄ラットにつき行ない、これらラットにはｏ、ｉｙの
「フロイント」型アジュバント（Ｉｄ当り６ｍｇの死滅
したミコバクテリウム・ブチリクムのワセリン油中にお
ける懸濁物）を足底内に注射した。
これら動物にはＯ白目（アジュバントを注射した当日）
からこれら動物が死亡する前日（１７日白目生ずる）ま
で試験化合物を経口ルートで投与した。比較の関節炎動
物及び正常な比較動物には、ベヒクルのみを投与した。
からこれら動物が死亡する前日（１７日白目生ずる）ま
で試験化合物を経口ルートで投与した。比較の関節炎動
物及び正常な比較動物には、ベヒクルのみを投与した。
検討する物質の活性に関する評価基準は、注射した後足
の容積の増大（−次及び二次炎症）並びに注射しなかっ
た際の増大（二次炎症）を、比較の対応する足の平均容
積と対比するものである。
の容積の増大（−次及び二次炎症）並びに注射しなかっ
た際の増大（二次炎症）を、比較の対応する足の平均容
積と対比するものである。
ＤＡ５０を測定し、ザなわら比較動物に較べて処理動物
の後足の容積増大を５０％減少させる投与量を測定した
。
の後足の容積増大を５０％減少させる投与量を測定した
。
実測されたＤＡ５０は実施例１．２．３．４、及び５の
化合物につきそれぞれ約２ ｍｇ／ ｋｇ、 ０．７
ｍｔ；Ｊ／ｋｃ＋、３ｍＭｋ！ｌ］、１ｍＭｋｇ及び５
ｍ（Ｊ／ｋ（Ｉであった。
化合物につきそれぞれ約２ ｍｇ／ ｋｇ、 ０．７
ｍｔ；Ｊ／ｋｃ＋、３ｍＭｋ！ｌ］、１ｍＭｋｇ及び５
ｍ（Ｊ／ｋ（Ｉであった。
Claims (15)
- （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、位置５、６、７若しくは８におけるＸは水素原
子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する線状若
しくは分枝鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有す
る線状若しくは分枝鎖のアルコキシ基、トリフルオロメ
チル基、トリフルオロメチルチオ基又はトリフルオロメ
トキシ基を示し、Ｒ＿１はチアゾリル、４，５−ジヒド
ロチアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、イミダゾリル、ピリミジル及びテトラゾリルよ
りなる群から選択され必要に応じ１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基により置換される基を示し、又はＲ＿
１は必要に応じ１個若しくはそれ以上のヒドロキシ基、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシ基、トリフルオロメチル基、
ニトロ基及びハロゲン原子よりなる群から選択される基
により置換されるフェニル基を示し、Ｒ＿２及びＲ＿３
は同一でも異なってもよくそれぞれ水素原子、１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基、アリール基又は ▲数式、化学式、表等があります▼基を示し、Ｒ＿５は
１〜４個の炭素 原子を有するアルキル基又はアリール基を示すか又はＲ
＿２及びＲ＿３は一緒になつてアセトニド基を形成し、
Ｒ＿４は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基又はアリール基を示す］ を有する化合物、並びに酸及び塩基による式（ I ）の
化合物の付加塩。 - （２）Ｘが位置８に存在する特許請求の範囲第１項記載
の式（ I ）を有する化合物、並びに酸及び塩基による
その付加塩。 - （３）Ｘがトリフルオロメチル基を示す特許請求の範囲
第１項又は第２項記載の式（ I ）を有する化合物、並
びに酸及び塩基によるその付加塩。 - （４）Ｘが位置７に存在する特許請求の範囲第１項記載
の式（ I ）を有する化合物、並びに酸及び塩基による
その付加塩。 - （５）Ｘが塩素原子を示す特許請求の範囲第１項又は第
４項記載の式（ I ）を有する化合物、並びに酸及び塩
基によるその付加塩。 - （６）Ｒ＿１がチアゾリル基を示す特許請求の範囲第１
項乃至第５項のいずれかに記載の式（ I ）を有する化
合物、並びに酸及び塩基によるその付加塩。 - （７）Ｒ＿２及びＲ＿３が水素原子を示しかつＲ＿４が
水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は
アリール基を示す特許請求の範囲第１項乃至第６項のい
ずれかに記載の式（ I ）を有する化合物、並びに酸及
びに酸及び塩基によるその付加塩。 - （８）２−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロ
メチル−３−キノリンカルボキシアミド、並びに酸及び
塩基によるその付加塩、 ２−（１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチ
ル−３−キノリンカルボキシアミド、並びに酸及び塩基
によるその付加塩、２−［１，２−ビス（１−オキソプ
ロポキシ）−エチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チ
アゾリル）−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカ
ルボキシアミド、並びに酸及び塩基によるその付加塩で
ある 特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有する化合物
並びに酸及び塩基によるその付加塩。 - （９）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｘ及びＲ＿４は上記の意味を有し、Ｒ′＿３は
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアリール基
であり、Ｘ′はハロゲン原子である］ の化合物を式（III＿Ａ）： ＣＨ＿３−ＣＯＮＨＲ＿１（III＿Ａ） ［式中、Ｒ＿１は上記の意味を有する］ の化合物と反応させて式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を得るか、又は 塩基の存在下で式（III＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III＿Ｂ） ［式中、Ｒ＿１は上記の意味を有しかつＲは１〜８個の
炭素原子を有するアルキル基である］の化合物と反応さ
せて式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） の化合物を得、これを脱カルボアルコキシル化して上記
式（IV）の化合物を得、この式（IV）を有する得られた
化合物をアルカリ剤の存在下に環化して式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を得、これを式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物に変換させ、この式（VI）を有する化合物を、 酸加水分解により処理して式（ I ）［式中、Ｘ、Ｒ＿
１及びＲ＿４は上記の意味を有し、Ｒ＿２は水素原子で
ありかつＲ＿３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基又はアリール基である］の化合物を得、これを必要に
応じ式（ I ）［式中Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿４は
上記の意味を有しかつＲ＿３は水素原子を示す］の化合
物に変換させ、次いで所望に応じ１方若しくは両方のヒ
ドロキシル基をエーテル化し又はエステル化して式（
I ）［式中Ｒ＿２及び／又はＲ＿３は同一でも異なつて
もよく、それぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、アリール基又は上記▲数式、化学式、表等がありま
す▼基］を示す］を得、又は所望に応じ式（ I ）［式
中Ｒ＿２及びＲ＿３は水素原子を示す］の化合物を酸試
薬の存在下にアセトンで処理して対応のアセトニドを得
るか、又は 式Ｒ＿５−ＣＯＯＨ［Ｒ＿５は上記の意味を有する］の
酸で処理して式（ I ）［式中Ｘ、Ｒ＿１及びＲ＿４は
上記の意味を有し、Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があ
ります▼基を示しかつＲ＿３は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基又はアリール基を示す］の化合物を得、
このように得られた式（ I ）を有する化合物を所望に
応じ酸又は塩基の作用により塩に変換させる ことを特徴とする式（ I ）を有する化合物の製造方法
。 - （１０）式（II＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II＿Ａ） ［式中、Ｒ＿４は上記の意味を有する］ の化合物を式（III＿Ａ）： ＣＨ＿３−ＣＯＮＨ−Ｒ＿１（III＿Ａ） ［式中、Ｒ＿１は上記の意味を有する］ の化合物の作用にかけて式（IV＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV＿Ａ） の化合物を得、これをアルカリ剤の存在下に環化させて
式（Ｖ＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ＿Ａ） の化合物を得、これを式（ I ）［式中Ｘ、Ｒ＿１及び
Ｒ＿４は上記の意味を有しかつＲ＿２及びＲ＿３は水素
原子を示す］の化合物に変換させ、式（ I ）を有する
この化合物のヒドロキシル基の１方若しくは両方を必要
に応じエーテル化し又はエステル化して式（ I ）［式
中Ｒ＿２及び（又は）Ｒ＿３は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基、アリール基又は −Ｃ−Ｒ＿５基（ここでＲ＿５は上記の意味を有する）
のいずれかを示す］の化合物又は式（ I ）［式中Ｒ＿
２及びＲ＿３は水素原子を示す］の化合物を得、これを
所望に応じ酸試薬の存在下にアセトンで処理して対応の
アセトニドを得、次いで必要に応じ式（ I ）を有する
化合物を酸又は塩基の作用により塩に変換することを特
徴とする上記式（ I ）を有する化合物の製造方法。 - （１１）特許請求の範囲第１項乃至第７項のいずれかに
記載の式（ I ）を有する化合物からなる薬物。 - （１２）特許請求の範囲第８項記載の化合物のいずれか
１種である特許請求の範囲第１２項記載の薬物。 - （１３）特許請求の範囲第１１項又は第１２項記載の薬
物の少なくとも１種を活性成分として含有する医薬組成
物。 - （１４）特許請求の範囲第９項記載の式（II）、（IV）
、（Ａ）、（Ｖ）及び（VI）を有する新規な工業化合物
。 - （１５）特許請求の範囲第１０項記載の式（III＿Ａ）
、（IV＿Ａ）、（Ｖ＿Ａ）を有する特許請求の範囲第１
４項記載の新規な工業化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8511389A FR2585356B1 (fr) | 1985-07-25 | 1985-07-25 | Nouveaux derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par deux fonctions hydroxyle eventuellement etherifiees ou esterifiees, leurs procedes de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR8511389 | 1985-07-25 |
Publications (2)
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