PL171844B1 - P ochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL PL PL - Google Patents

P ochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL PL PL

Info

Publication number
PL171844B1
PL171844B1 PL93301342A PL30134293A PL171844B1 PL 171844 B1 PL171844 B1 PL 171844B1 PL 93301342 A PL93301342 A PL 93301342A PL 30134293 A PL30134293 A PL 30134293A PL 171844 B1 PL171844 B1 PL 171844B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
group
alkyl
optionally substituted
formula
Prior art date
Application number
PL93301342A
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco Santangelo
Giorgio Bertolini
Cesare Casagrande
Francesco Marchini
Stefania Montanari
Claudio Semeraro
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of PL171844B1 publication Critical patent/PL171844B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1.Pochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu o wzorze ( I ) w którym: R1 i R2, które sa od siebie rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe OY', Y i Y' które sa takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe acylowa pochodzaca od liniowego lub rozgalezionego alifatycznego kwasu karboksylowego o 1-6 atomach wegla ewentualnie podstawionego atomem chlorowca albo grupa fenylowa, albo alkoksylowa, albo grupe acylowa pochodzaca od kwasu benzoesowego, pirydynokarboksylowego, pirolokarboksylowego, izoksazolokarboksylowego lub chinolinokarboksylowego ewentualnie podstawionych atomem chlorowca albo grupa alkilowa, alkoksylowa lub nitrowa, albo grupe acylowa pochodzaca od kwasu karbaminowego lub weglowego ewentualnie podstawionych grupa alkilowa lub fenylowa, albo grupe acylowa pochodzaca od kwasu fosforowego o wzorze: w którym R6 oznacza atom wodoru, grupe C 1-C6-alkilowa ewentualnie podstawiona jedna lub wieksza iloscia grup wybranych sposród grup takich, jak grupa hydroksylowa, alkoksylowa, acyloksylowa, aminowa, karboksylowa,o alkoksykarbonylowa lub grupe fenylowa, m oznacza liczbe calkowita wybrana sposród 1 i 2, n oznacza liczbe calkowita od 3 do 7, R3 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-C4-alkilowa, R4 i R5. które sa takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, albo grupe C 1-C3-alkilowa lub alkoksylowa i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy związków działających na układ sercowo-naczyniowy, a w szczególności dotyczy pochodnych 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Znany jest fakt, że rozmaite hydroksylowane pochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu są agonistami receptorów dopaminergicznych. Przeprowadzono szereg badań nad związkiem między budową, a działaniem w celu ustalenia tych charakterystycznych właściwości strukturalnych, które mogą zapewnić najlepszą aktywność dopaminergiczną, ajednocześnie uniknięcie niepożądanych oddziaływań dopaminy.
Interesujący przegląd tych prac badawczych zestawili H.E. Xaterinopoulos i D.I. Schuster w swojej publikacji w Drugs of The Futurę, tom 12(3), str. 223-253 (1987).
Jednakże, pomimo tych rozlicznych badań, nie wyjaśniono dotychczas topologii receptorów dopaminergicznych i w ostatnich dziesięciu latach zaproponowano szereg modeli receptorowych.
Jeśli chodzi o związki ściśle spokrewnione z dopaminą i/lub 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenem, niektórzy autorzy stwierdzili, że obecność grupy C3 - C4-alkilowej jako podstawnika grupy aminowej jest jednym z warunków niezbędnych do przejawienia aktywności dopaminergicznej, podczas gdy nie stwierdzono, jak dotychczas, wymagań strukturalnych odnośnie do drugiego podstawnika grupy aminowej.
Tym niemniej jednak, piśmiennictwo podaje szereg przykładów pokazujących że cechy strukturalne dwóch podstawników grupy aminowej mogą być w praktyce krańcowo zmienne, i że niewielkie zmiany w cząsteczce mogą w istotny sposób wpłynąć na aktywność farmakologiczną zarówno pod względem ilościowym, jak i jakościowym.
Spośród najbardziej znaczących przykładów przytoczyć można następujące.
W zgłoszeniu patentu europejskiego nr 0,072 061 (Fisons) opisano, między innymi, pochodne dopaminy i amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, zawierającejedno- lub dwupodstawione ugrupowanie aminowe o wzorze:
I 2 2 I 2 r2 w którym:
X oznacza łańcuch -(CH2)n-, ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; n oznacza liczbę całkowitą od 1do 7; RJ R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają wodór, grupę alikową lub fenylową; D2 oznacza wodór, grupę alkilową, fenylową; grupę alkilową podstawioną grupą fenylową, z kolei podstawioną atomem chlorowca, grupą alkilową,' aminową, alkoksylową lub nitrową; albo D 2 może oznaczać ugrupowanie fenyloetylowe dopaminy lub ugrupowanie hydr<^^^^-1,2,3,4-tetrahydronafty low’e.
Spośród związków opisanych w zgłoszeniu patentu europejskiego nr 0,072 061, związek o wzorze:
OH
ch2-ch2-nh-(ch2)6-nh-ch2-ch2 którego międzynarodowa nazwa, prawnie nie zastrzeżona, brzmi dopexamine (The Merck Index - wyd. XI, nr 3418, str. 538), jest jedynym, o ile nam wiadomo, związkiem, który został opracowany, i jest stosowany, do leczenia ostrej niewydolności serca.
Istotne jest to, że dopeksamina (nie przecząc temu, że została wybrana spośród różnych związków opisanych i przytoczonych przykładowo w zgłoszeniu patentu europejskiego nr 0,072 061) jest agonistą receptorów dopaminergicznych o mniejszej aktywności niż dopamina oraz że, podobnie do dopaminy, nie ulega wchłonięciu po podaniu drogą doustną [A. Fitton i P. Benfield, Drugs, 39(2), 308-330 (1990)].W zgłoszeniu patentu europejskiego nr 0 142 283 (Fisons) opisano grupę związków będących analogami dopeksaminy, w których grupa aminowa ugrupowania dopaminy pozostaje grupą drugorzędową.
W piśmiennictwie spotyka się szereg przykładów związków, o budowie katecholaminy, wytworzonych w celu utrzymania korzystnych właściwości dopeksaminy, także przy podawaniu drogą doustną, lub w celu zwiększenia selektywności względem obu receptorów dopaminergicznych. Jednakże, o ile nam wiadomo, żaden z tych związków nie wykazuje wszystkich potrzebnych właściwości.
W medycynie ciągle jeszcze istnieje zapotrzebowanie, jeśli chodzi o swoiste leczenie nadciśnienia i zastoinowej niewydolności serca, na leki będące agonistami dopaminergicznymi silniejszymi od dopaminy, ale nie wybiórczymi odnośnie do podtypu receptora (Di lub D2), które nie oddziaływałyby wzajemnie z innymi systemami receptorowymi, zwłaszcza z receptorami a, β i 5-HT2, a równocześnie nie wykazywałyby szkodliwego działania, lub niekorzystnych pod względem terapeutycznym właściwości dopaminy, a mianowicie takich, jak niewchłanialność przy podawaniu drogą doustną i krótki czas działania (Goodman and Gilman’s, wyd. VII, str. 161-163).
W związku z tym, godne uwagi jest zgłoszenie patentu europejskiego nr 0 321 968 (SIMES SocietaltalianaMedicinali e Sintetici S.p. A., obecnie Zambon Group S.P.A.), w którym opisano związki o wzorze:
w którym:
R i R1, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atomy wodoru lub grupy acylowe pochodzące od ewentualnie podstawionych alifatycznych, aromatycznych lub heteroaromatycznych kwasów karboksylowych, od ewentualnie podstawionego kwasu karboaminowego lub kwasu węglowego, albo od kwasu fosforowego; n i p oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1; m
171 844 oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 1, 2, 3 i 4, tak, że suma n + p = 1, a suma m + n = 2, 3 lub 4; R2 i R3, które mogą być takie same lub różne;, oznaczają atom wodoru lub chlorowca, grupę alkilową lub alkoksylową.
Związki tesą agonistami receptorów dopaminergicznych Di i D?, przejawiająjednocześnie działanie αι-antagonistyczne i nie oddziaływują wzajemnie z innymi systemami receptorowy mi. Jednakże, dla nadania im aktywności przy podawaniu doustnym, trzebaje poddać przekształceniu w stosowne pro leki.
Obecnie opracowano grupę antagonistów receptorów dopaminergicznych silniejszym od dopaminy, w przypadku których nie obserwuje się zasadniczo interakcji z innymi systemami receptorowymi, a przede wszystkim stwierdza się, że przy podawaniu doustnym ulegają one wchłonięciu i odznaczają się długim czasem działania.
A zatem, celem niniejszego wynalazku są związki o wzorze:
w którym:
Ri i R2, które są od siebie różne, oznaczają atom wodoru lub grupę OY',
Y i Y', które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru łub grupę acylową pochodzącą od liniowego lub rozgałęzionego alifatycznego kwasu karboksylowego o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawionego atomem chlorowca albo grupą fenylową, albo alkoksylową, albo grupę acylową pochodzącą od kwasu benzoesowego, pirydynokarltoksylowego, pirolokarboksyyowego, izoksazolokarboksylowego lub chinolinokarlbo^^^^yir^cego ewentualnie podstawionych atomem chlorowca albo grupą alkilową, alkoksylową lub nitrową, albo grupę acylową pochodzącą od kwasu karbaminowego łub węgłowego ewentualnie podstawionych grupą alkilową lub fenylową, albo grupę acylową pochodzącą od kwasu fosforowego o wzorze:
II r6-o-pI
OH w którym:
R6 oznacza atom wodoru, grupę Ci -Ce-alkilową ewentualnie podstawioną jedną lub większą ilością grup wybranych spośród grup takich, jak grupa hydroksylowa, alkoksylową, acyloksylowa, aminowa, karboksylowa i alkoksykarbonylowa; lub grupę fenylową;
m oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 1 i 2; n oznacza liczbę całkowitą od 3 do 7;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci - C4-alkilową;
R4 i R5, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub chlorowca, albo grupę Ci - C3-alkilową lub alkoksylową; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki o wzorze I zawierają co najmniej jedno centrum asymetrii i istnieją w postaci stereoizomerów. Celem niniejszego wynalazku są także związki o wzorze I w postaci mieszanin stereoizomerów, jak również pojedynczych stereoizomerów.
Związki o wzorze I są agonistami receptorów dopaminergicznych. Są one czynne także w przypadku podawania doustnego i odznaczają się długim czasem działania. Są one skuteczne w leczeniu chorób serca i naczyń, a zwłaszcza w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności zastoinowej serca, niewydolności nerek oraz w leczeniu arteriopatii obwodowych i niewydolności naczyniowo-mózgowej.
Konkretnymi przykładami grup o symbolach R3, R4, R5 i R6 są grupy: metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylową, metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa, i izopropoksylowa.
Jako atomy chlorowca wymienić można fluor, chlor, brom i jod.
Termin 'grupa acylowa pochodząca od alifatt^<^:^^inego kwasu karboksylowego oznacza rodnik metylowy wywodzący się z alifatycznego kwasu karboksylowego o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający od 1 do 6 atomów węgla, ewentualnie podstawiony grupą fenylową, cholorowcem lub grupą alkoksylową. Konkretnymi przykładami są w tym przypadku grupy acylowe pochodzące od następujących kwasów: kwas mrówkowy, octowy, propionowy, masłowy, izomasłowy, walerianowy i piwalinowy;grupy acylowe pochodzące od aromatycznych lub heteroaromatycznych kwasów karboksylowych, takich jak kwas benzoesowy lub pirydynokarboksylowy (2-, 3- lub 4-pirydynokarboksylowy), pirolokarboksyłowy, izoksazolokarboksylowy i chinolinokarboksylowy, ewentualnie podstawione grupą alkilową, alkoksylową, chlorowcem lub grupą nitrową.
Do szczególnych przykładów należą grupy: benzoilowa, 2-pirydynokarbonylowa, 3-pirydynokarbonylowa, 4-pirycłynokarbonyłowa, 2-chlorobenzoilowa 4-chlorobenzoilowa 2-metyłobenzoilowa, 3-metylobenzoilowa, 4-metylobenzoilowa, 2,4-dimetylobenzoilowa 4-nitrobenzoilowa, 4-izobutyrylobenzoilowa,4-metoksybenzoilowa, 2-metoksybenzoilowa, 3-metoksybenzoilowa.
Korzystnymi podstawnikami kwasu karbaminowego i kwasu węglowego są grupy alkilowa i fenylowa.
Korzystnymi związkami o wzorze I są te związki, w których Ri oznacza OY’, Y, Y’ i R2 oznaczają atomy wodoru, a n oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 5, 6 i 7.
Korzystniejszymi związkami są te związki o wzorze I, w którym Ri oznacza OY’, Y, Y’ i R2 oznaczają atomy wodoru, n oznacza 6, m oznacza 1 i R4 i R5, które są takie same lub różne, oznaczają atomy wodoru, grupę metylową lub metoksylową, albo chlor.
Zgodnie z ogólną wiedza w zakresie pochodnych katecholu, związki o wzorze I, w którym co najmniej jeden spośród symboli Y i Y’ oznacza podstawnik inny niż wodór,stanowią proleki odpowiedniego związku katecholowego, o wzorze I (Y - Y’ = H).
Wśród związków o wzorze I, korzystnymi prolekami są te związki, w których jeden, lub oba symbole Y i Y’, które są takie same lub różne, oznaczają grupę acylową pochodzącą od kwasu octowego, propionowego, masłowego, izomasłowego, od ewentualnie podstawionego kwasu benzoesowego lub pirydynokartioksytowego, albo od kwasu karboksykwego lub kwasu węglowego.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze 1 są sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak, na przykład kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, octowy, asparaginowy, metanosulfonowy i 3,7-di-tert-butylonafUleno-1,5-disulfonowy (kwas dibudynowy).
Związki o wzorze I można wytworzyć zgodnie z metodą syntezy opisaną poniżej.
Sposób ten obejmuje reakcję związku o wzorze:
MB (H)
w którym:
R7 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą wybraną spośród, na przykład, grupy metylowej, benzylowej, benzoilowej i 4-metoksybenzoilowej:
C7C 844 (III)
Rg i R9, które są od siebie różne, oznaczają atom wodoru lub grupę -OR?; m ma znaczenie podane odnośnie do wzoru; z kwasem o wzorze:
w którym:
n, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane odnośnie do wzoru I; lub jego aktywną pochodną, taką jak halogenek lub mieszany bezwodnik kwasu karboksylowego, ewentualnie wytworzony in situ, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika i w obecności zasady, takiej jak węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego albo amina trzeciorzędowa, w wyniku czego otrzymuje się związki pośrednie o wzorze:
w którym: m, n, R3, R4, R5, R7, Rg i R9 mają znaczenie podane odnośnie do wzorów II i ΠΙ; a następnie redukcję tych związków pośrednich, dokonywaną przed ewentualnym odblokowaniem grup hydroksylowych, lub po nim, w wyniku czego otrzymuje się związki o wzorze I.
Redukcję związków o wzorze IV przeprowadzić można przy użyciu etoktrofilowych środków redukujących, w szczególności di-boranu, ewentualnie w postaci kompleksu z sulfidem dimetylowym, tetrahydrofuranem albo aminami alifatycznymi, takimi jak trietyloamina lub aminami aromatycznymi, takimi jak N,N,dietyloanilina lub pirydyna.
Alternatywnie, redukcję przeprowadzić można przy użyciu nuklcofilowych środków redukujących, takichjak wodorek metalu, na przykład tetrahydrorlinian litowy. Reakcję redukcji prowadzi się w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak, na przykład, tetrahydrofuran, eter dietylowy lub 1 ©-dimetoksyctari.
Odblokowania grup hydroksylowych, gdy zachodzi taka potrzeba, dokonuje się z wykorzystaniem typowych sposobów postępowania, takich jak hydroliza i hydrogenoliza.
Związki o wzorze II są związkami znanymi, albo można je w łatwy sposób wytworzyć metodami znanymi (brytyjski opis patentowy nr 1509454 - The Wellcome ro^danon Ltd.).
171 844
Także związki o wzorze III są związkami znanymi, albo można je w łatwy sposób wytworzyć metodami znanymi, takimi jak reakcja kondensacji zachodząca między aminokwasem o wzorze:
NH-CCHp^-COCH (?) w którym:
R3 i n mają znaczenie podane odnośnie do wzoru I;
a halogenkiem kwasu karboksylowego o wzorze:
00H2-C-X (VI) w którym:
R4 i R5 mają znaczenie podane odnośnie do wzoru I, a X oznacza atom chloru lub bromu. Alternatywnie, syntezę prowadzącą do wytworzenia związków o wzorze I wykonać można z przyjęciem odmiennej kolejności etapów procesu.
I tak, związki o wzorze II wpierw można poddać reakcji z aminokwasem o wzorze V, lub z jego aktywną pochodną, w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze:
(VII) w którym:
m, n, R3, R7, Rg i R9 mają znaczenie podane odnośnie do wzorów I i II;
który następnie poddaje się acylowaniu przy użyciu halogenku kwasu karboksylowego o wzorze VI, w wyniku czego otrzymuje się związki pośrednie o wzorze IV. W wyniku następującej po tym redukcji, jak wyżej opisano, otrzymuje się związki o wzorze I, które są celem niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze I w postaci optycznie czynnej wytworzyć można albo za pomocą rozdzielenia (na podstawie ich właściwości optycznych) albo na drodze stereospecyficznej lub stereoselektywnej syntezy, przy użyciu optycznie czynnego związku wyjściowego o wzorze II.
Wytworzenia proleków o wzorze I można dokonać na drodze estryfikacji jednej, lub obu katecholowych grup hydroksylowych z wykorzystaniem typowych sposobów postępowania.
Może okazać się użyteczne, przed przeprowadzeniem reakcji estryfikacji, zabezpieczenie drugorzędowej (N-R3 gdy R3 = H) grupy aminowej, na przykład w postaci pochodnej benzyloksykarbonylowej.
Tego rodzaju grupę zabezpieczającą można łatwo usunąć po przeprowadzeniu estryfikacji, na przykład za pomocą hydrogenolizy.
Sole związków o wzorze I wytwarza się według typowych sposobów postępowania.
Związki o wzorze I są agonistami receptorów dopaminergicznych Di i D2 co najmniej 2-10 razy silniejszymi od dopaminy, jak to wykazano w badaniach in vitro nad wiązaniem receptorów (przykład 11).
Oprócz tego, są ona także silniejszymi od dopeksaminy, jak również od związków opisanych w powyżej przytoczonym zgłoszeniu patentu europejskiego nr 0 312 968.
Badania przeprowadzone w celu oceny wzajemnego oddziaływania z innymi systemami receptorowymi wykazują że związki o wzorze I nie przejawiają takiego działania w sposób znaczący i dlatego cechuje je wysoka swoistość.
Okazało się, że związki o wzorze I nie działają na układ nerowy ośrodkowy i ten brak aktywności tego rodzaju stanowi dalszą cenną właściwość, która nie odznaczają się inne związki o budowie katecholaminy.
Jest rzeczą oczywistą, dlaczego te właśnie cechy charakterystyczne, dotyczące selektywności i swoistości względem receptorów, łącznie z brakiem oddziaływania na układ nerwowy ośrodkowy, powodują, że związki o wzorze I w szczególny sposób nadają się do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz, zasadniczo, w terapii przeciwnadciśnieniowej, w leczeniu niewydolności zastoinowej serca, niewydolności nerek, w leczeniu arteriopatii obwodowych i niewydolności naczyniowo-mózgowej.
Oprócz już podkreślonej wyższej aktywności farmakologicznej, cechą, która więcej niż inne wyróżnia związki o wzorze I będące celem niniejszego wynalazku, jest ich zdolność do wchłaniania się przy podawaniu drogą doustną oraz długim czasem działania (przykład 12).
W rezultacie, w przypadku praktycznego zastosowania w leczeniu, związki o wzorze I można podawać we wlewach, jak również drogą dojelitową, w odróżnieniu od podawania dopaminy i dopeksaminy.
Dawki terapeutyczne wynoszą, na ogół, od 10 mg do 1 g na dzień, a w przypadku podawania doustnego od 5 do 300 mg w każdym podaniu.
Związki o wzorze I wykorzystuje się w preparatach farmaceutycznych zawierających terapeutycznie skuteczną ilość związków o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w mieszaninie ze stosownym nośnikiem.
Preparaty farmaceutyczne mogą mieć postać płynną, nadającą się do podawania dojelitowego lub pozajelitowego, albo, korzystnie postać stałą, taką jak tabletki, kapsułki, granulaty, odpowiednią do podawania doustnego.
Preparaty farmaceutyczne wytwarza się z zastosowaniem tradycyjnych metod.
W niektórych przypadkach, dla zadośćuczynienia szczególnym wymaganiom terapeutycznym lub farmaceutycznym, do wytworzenia preparatów farmaceutycznych, może okazać się dogodniejsze użycie proleku o wzorze I.
I tak, na przykład, zastosowanie proleku może okazać się przydatne do polepszenia właściwości preparatu lub zgodności z innymi składnikami czynnymi.
Dobranie związku o wzorze I w postaci katecholu (Y = Y’ = PI) lub odpowiedniego proleku mieści się w zakresie wiedzy technicznej fachowca w tej dziedzinie.
Dla pełniejszego objaśnienia niniejszego wynalazku podano poniżej następujące przykłady.
Przykład 1. Wytwarzanie chlorowodorku (S)-N-propylo-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy
Sposób A
Do roztworu 50,0 g (241 mmoli) (S)-5,6-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftyloaminy 1 14,8 g (255 mmoli) propionoaldehydu w 300 ml 95° etanolu dodano 0,5 g 1,0% palladu na węglu drzewnym (50% wody).
Mieszaninę reakcyjną utrzymywano, przy mieszaniu i podciśnieniem 2,7 · 105 Pa wodoru, w temperaturze 35°C w ciągu 7 godzin.
Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml etanolu absolutnego i dodano 15% wag./obj. roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym, aż do osiągnięcia wyraźnie kwaśnego odczynu.
Osad odsączono i wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 57,6 g związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 257-262°C.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-dę): δ (ppm): 0,96 (t, 3H); 1,65-1,80 (m, 3H); 2,29 (m, 1H); 2,60 (m, 1H) ; 2,80-300 (m , 4H); 3J3 (ddl, 1Hł); 3,34 (rn, 1Ht); 3,68 (s, 3H) ; ^7^7 (s, 3H) ; 6,83 (0, 1H); 6,89 (d, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 250 (M+1).
W podobny sposób, z tą różnicą, że zamiast propionoaldehydu użyto butyroaldehydu, a zamiast kwasu chlorowodorowego użyto kwasu bromowodorowego, wytworzono związek następujący:
Bromowodorek (S )-N-butylo-5,6-dimetoksy- 1,2,3,4-tetrahydro-2-nafyloaminy.
Temperatura topnienia: 226-228°C.
'H-NMR (200 MHz, CDCU) (wolna zasada): δ (ppm): 0,90 (t, 3H); 1,26-1,62 (m, 5H); 2,05 (m, 1H); 2,60 (m,2H); 2,69 (m, 2H); 2,81-3,05 (m,3H); 3,77 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 6,70 (d, 1H); 6,78 (d, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodiatn^}: 264 (M+1).
SposóbB
Do roztworu 31 g (150 mmoli) (S)-5,6-dimetolk5y-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy i 23 ml (165 mmoli) trietyloaminy w 310 ml dimetyloformamidu dodano w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu 14,3 ml (165 mmoli) chlorku propionylu.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu godziny, po czym wlano do 1,5 litra wody, a następnie osad odsączono i przemyto wodą.
Po wysuszeniu w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 32,8 g (S)-N-propionylo-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloamlny, Temperatura topnienia: 149-151°C.
'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ (ppm) : 1,14 (t, 3H); 1,70-1,80 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,18 (q, 2H); 2,57 (dd, 1H^; 2,75-3,00 (m, 2H); 3,04 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,25 (m, 1H); 5,47 (bd, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,78 (d, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dod^tt^ńe^e: 264 (M+1), 190.
Do roztworu 22,5 g (85,4 mmola) (S)-N-propiotnylo-5,6-di-metoksy-l ,2,3,4ttetrahydro-2naftyloaminy, wytworzonej sposobem opisanym powyżej, w 900 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, wkroplono w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, 82 ml (854, 4 mmola) kompleksu boran - sulfid dimetylowy.
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu
1.5 ggdzinn- Poochłodzeeńu do ίεη^φοΠιΐΓ^ν 15°C domice/amny wkroplonoostroonńeroztwór
9.5 ml 36% kwasu solnego w 247 ml metanolu.
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny, po czym o00etlylowano pod ciśnieniem atmosferycznym około 500 ml rozpuszczalnika i pozostałość odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymany tak produkt surowy rozpuszczono w etanolu absolutnym i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu i przesączeniu otrzymano 23 g związku tytułowego o tych samych właściwościach fizykochemicznych i spekroskopowyhh, które podano w sposobie A.
W podobny sposób wytworzono związek następujący:
Bromowodorek (S)-N-butylo-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy, o takich samych właściwościach fizykochemicznych i spektroskopowych, jakie podano w sposobie A.
Przykład 2. Wytwarzanie bromowoOorku (S)-N-propylo-5,6-0ihy0roksy-1,2,3,4-telralłydro-2-naft.ylc)amiyy,
Roztwór 22 g (76,9 mmola) chlorowodorku (S)-N-propylo-°,6-0imetoksy-1,2,3,4-tetrahy0ro-2-naftyloamlny, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 1, w 220 ml 48% kwasu bromowodorowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (około 130°C) w ciągu 3 godzin.
Rozpuszczalnik odparowano Oo sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i rozpuszczalnik odparowano Oo sucha. Otrzymany produkt surowy zawie171844 szono w octanie etylu i po przesączeniu otrzymano 23 g związku tytułowego. Temperatura topnienia: 219-222°C.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de) : δ (ppm) : 0,93 (t, 3H); 1,68 (m, 3H); 2,25,(m, 1H): 2,40-2,55 (m, 1H); 2,70-3,10 (m, 5H);3,31 (m, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,61 (d., 1H)
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie: 222 (M+1).
W podobny sposób wytworzono związek następujący:
Bromowodorek(S)-N-butylo-5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naflyloaminy.
Temperatura topnienia: 240-242°C.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-de) : δ (ppm) : 0,90 (t, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,62 (m, 3H); 2,13-3,11 (m, 7H); 3,38 (m, 1H); 6,39 (d, 1H); 6,60 (d, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 236 (M+1).
Przykład 3. Otrzymywanie chlorowodorku (R)-N-propylo-6,7-dihydroksy-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyloaminy.
Do roztworu 5,0 g (19 mmoli) (R)-6,7-ditpYdroksyy1,2,3,4-tetrahydro-2-naft.yloaminy i
1,1, g (19 mmoli) propionoaldehydu w 150 ml 95° etanolu dodano 0,5 g 10% palladu na węglu drzewnym (50% wody) i 2,1 g (21 mmoli) trietyloaminy.
Mieszaninę reakcyjną utrzymywano, przy mieszaniu i pod ciśnieniem 2,7 · 105 Pa wodoru, w temperaturze 35°C w ciągu 8 godzin.
Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml alkoholu absolutnego i dodano 15% wag./obj. roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym, aż do osiągnięcia wyraźnie kwaśnego odczynu.
Rozpuszczalnik odparowano i produkt surowy poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie żelu krzemionkowego 0,063-0,038 mm (230-400 mesh), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu : metanoo: kwas octowy = 90 : 10 : 1.
Otrzymano 3,8 g związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej. Temperatura topnienia: 201-203°C.
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ (ppm): 0,93 (t, 3H); 1,56-1,78 (m, 3H); 2,19 (m, 1H); 2,53-3,02 (m, 6H); 3,30 (m, 1H); 6,46 (s, 2H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 222 (M+1).
W podobny sposób, z tą różnicą, że zamiast proprionoaldehydu użyto butyroaldehydu, wytworzono związek następujący:
Chlorowodorek (R)-N-butylo-6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafiyloaminy'.
Temperatura topnienia: 126-128°C.
*H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 0,89 (t, 3H); 1,34 (m, 2H); 1,54-1,80 (m, 3H); 2,19 (m, 1t!), 2,67-2,78 (m , 3H); 2,85-3,10 (m , 3H) , 3,42 (m, 1H) , 6,45 (st, 2H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 236 (M+1).
Przykład 4. Wytwarzanie kwasu 6-[(2-metoksyfenoksy)acetyłoamino]heksanowego.
Do roztworu 13,1 g(0,1 mola) kwasu 6-aminoheks;uiowegoi4g(0,1 mola) wodorotlenku sodowego w 36 ml wody wkroplono, przy energicznym mieszaniu, równocześnie, roztwór 24 g (0,12 mola) chlorku (2-metoksyfenoksy)acetylu w 26 ml chlorku metylenu i roztwór 4,8 g (0,12 mola) wodorotlenku sodowego w 26 ml wody.
Po upływie godziny fazy rozdzielono, po czym fazę wodną przemyto chlorkiem metylenu, zakwaszono kwasem solnym i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenu. Otrzymaną fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymany produkt surowy poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie żelu krzemionkowego 0,063-0,038 mm (230-400 mesh), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu: metanol = 9:1, w wyniku czego otrzymano 20 g związku tytułowego. Temperatura topnienia: 69-79°C (octan etylu).
'H-NMR (300 MHz, CDClj) : δ (ppm) : 1,37 (m, 2H); 150-1,70 (m, 4H); 2,33 (t, 2H); 3,33 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 6,90-7,05 (m, 4H); 7,10 (bt, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 296 (M+1).
W podobny sposób wytworzono związki następujące:
Kwas 6-[(2-chlorofenoksy jacetyloamino ]heksanowy.
Temperatura topnienia: 87-88°C.
1 H-NMR (200 MHz:, DMSO-d6) : δ (ppm) 1 1,12-1,33 (m,2H); 1,35-1,56 (m,4H); ‘,18 (t, 2H); 3,12 (m, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,98 (m, 2H); 7,31 (dd, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,93 (bt, 1H); 11,98 (bs, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 300 (M+1).
Kwas 6[ [(2-chloro-4-metylo)fenoksy l acetyloamino ]heksanowy.
Temperatura topnienia: 92-95°C.
’ H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) :1,12-1,31 (m, 2H); 1,32-1,56 (m, 4H); 2,16 (t, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,10 (m, 2H); 4,51 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,89 (bt, 1H); 12,02 (bs, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 314 (M+1).
Kwas 6-[[ (2-metoksy-4-metylo )fenoksy ]acetyloamino ]heksanowy.
Olej ‘H-NMR (200 MHz, CDCH): δ (ppm): 1,24-1,42 (m, 2H); 1,45-1,70(m, 4H); 2,29 (s, 3H); 2,31 (t, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,49 (s, 2H); 6,65-6,80 (m, 3H); 7,08 (bt, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 310 (M+1).
Kwas 3-[(2-metoksyfenoksy)acetyloamino]propionowy.
Temperatura topnienia: 95-97°C.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) : 2,42 (t, 2H); 3,34 (m, 2H); 3,77 i 3,79 (2s, 3H); 4,42 i 4,62 (2s, 2H); 6,80-7,03 (m, 4H); 7,96 (bt, 1H); 12,42 (bs, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 254 (M+1).
Kwas 3-[(2-(Morofenoksy)acetyloam.ino] propionowy.
Temperatura topnienia: 143-144°C.
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,43 (t, 2H); 3,36 (m, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,99 (s, 2H); 7,27 (m, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,98 (br, 1H); 12,30 (bs, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 258 (M+1).
Kwas 3-[[(2-metoksy-4-metylo)fenoksy] acetyloamino] propionowy.
Olej 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) : δ (ppm) : 2,28 (s, 3H); 2,72 (t, 2H); 3,69 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,50 (s, 2H); 6,63-6,78 (m, 3H); 7,56 (bt, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 268 (M+1).
Przykład 5. Wytwarzanie kwasu 6l[Nlmetylo-Nl[(2lmetoksyfenoksy)acetylo]-ammo] heksanowego.
Do roztworu sporządzonego za pomocą wprowadzania gazowej metyloaminy w postaci pęcherzyków do 150 ml toluenu w temperaturze -10°C w ciągu 20 minut, dodano przy mieszaniu 12,8 g (84 mrame) 1 ^-^die^c^l^i^cick^o [5.5-4)] u ndec-7-eeu(DBU) i i 2,3g g5 meDli) 6 -bronmheksanianu etylu. Dopuszczono do podwyższenia się temperatury do 20°C. Mieszaninę mieszano w ciągu godziny. Usunięto nadmiar metyloaminy za pomocą przepuszczania azotu w postaci pęcherzyków, pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do osiągnięcia odczynu obojętnego.
Do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono przy mieszaniu roztwór 5,4 g (27 mmoli) chlorku (2lmetekskfeuoksy)acetk)n w 10 ml toluenu. Po upływie godziny dodano wodny nasycony roztwór chlorku sodowego i rozdzielono fazy.
Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymany produkt surowy poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie żelu krzemionkowego 0,063-0,038 mm (230-400 mesh), przy użyciu do elucji układu eter naftowy (temperatura wrzenia 40-70°C) .•octan etylu = 1:1.
Otrzymano 2,6 g estru etylowego kwasu 6-[N-metylOlNl[(2-metoksyfenoksy)acetylojamino] heksanowego.
'H-NMR (200 MHz, CDCI3) : δ (ppm) : 1,23 (t, 3H); 1,30-1,74 (m, 4H); 1,84 (m, 1H); 2,18-2,34 (m, 3H); 2,90 i 3,04 (2s, 3H); 3,30-3,45 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,10 (q, 2H); 4,71 (s, 2H); 6,79-6,99 (m, 4H).
171 844
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 338 (M+1).
Do roztworu 2,5 g (7,4 mmola) estru etylowego kwasu 6-[N-metylo[(2-metoksyfenoksy)acetylo] amino] heksanowego w 5 ml metanolu wprowadzono, przy mieszaniu i w temperaturze pokojowej, roztwór 1,1 g (19,4 mmola) wodorotlenku potasowego w 5 ml wody.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu godziny, po czym zakwaszono 1 N kwasem solnym do pH 1 i odparowano rozpuszczalnik do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość zadano mieszaniną chlorku metylenu i wody. Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymany produkt surowy poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie żelu krzemionkowego (230-400 mesh), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu : metanol: kwas octowy = 95:5:1.
Otrzymano 1,8 g związku tytułowego w postaci oleju.
‘H-NMR (200 MHz, CDCh) : δ (ppm) : 1,30 (m, 2H); 1,42-1,69 (m, 4H); 1,28 (m, 2H);
2.91 i i 3,04 (2s, 3H); 3,30-3,41 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,72 (s, 2H); 6,80-6,98 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, amoniak, jony dodatnie): 310 (M+1).
W podobny sposób wytworzono związki następujące:
Kwas 6- [N-metylo-N- [[(2-chloro-4-metylo)fenoksy]acetylo]-amino ] heksanowy ‘H-NMR (200 MHz, CDCh) : δ (ppm) : 1,14-1,71 (m, 6H); 2,07 (s, 3H); 2,30 (m, 2H);
2.91 i 3,06 (2s, 3H); 3,37 (m, 2H); 4,71 (s, 2H); 6,86 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,17 (dd, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie: 328 (M+1).
Kwas 3-[N-metylo-N-[(2-metoksyfenoksy) acetylo]amino] propionowy. Temperatura topnienia: 71-73°C.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ (ppm): 2,41 i 2,60 (2t, 1H); 2,79 i 3,00 (2s, 3H); 3,50 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,72 i 4,81 (2s, 2H); 6,76-6,99 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatniie: 268 (M+1).
Kwas 3-[N-metylo-N-[[(2-chloro-4-metylo)fenoksy] acetylo]-amino] propionowy.
Temperatura topnienńa: 143-145°C.
‘H-NMR (200 MHz, CDCh): δ (ppm): 2,24 (s, 3H); 2,62 i 2,69 (2t, 2H); 2,93 i 3,14 (2s, 3H); 3,62 i 3,76 (2t, 2H); 4,71 i 4,80 (2s, 2H); 6,85 (t, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,16 (dd, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 286 (M+1).
Przykład 6. Dichlorowodorek (S)-(-)-N-propylo-N-[6-(2-(2-metoksyfenoksy)-etyloamino] heksylo]-5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy (związek 1).
Sposób A '
a) Do roztworu 63,5 g 215 mmoli) kwasu 6-[(2-metoksyfenoksy)acetyloamino] heksanowego, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 4, w 420 ml chlorku metylenu, wprowadzono 68,2 g (573 mmoli) chlorku tionylu.
Po upływie 2 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano pozostałość w postaci oleju o barwie żółtej, którą użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
b) Do roztworu 50,0 (165 mmoli) bromowodorku (S)-N-propylo-5,6-dimetoksy-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyloaminy, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 2, w 1000 ml wody, wprowadzono, w atmosferze azotu, 66,6 g (331 mmoli) boranu sodowego.
Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C aż do całkowitego rozpuszczenia, po czym oziębiono do temperatury pokojowej, po czym do mieszaniny dodano 100 ml chlorku metylenu, 178,3 g (1,290 mmola) węglanu potasowego oraz, przy energicznym mieszaniu, roztwór pozostałości w postaci oleju o barwie żółtej (wytworzonej sposobem opisanym w powyższym punkcie a)) w 400 ml chlorku metylenu.
Po upływie godziny w temperaturze pokojowej dodano 500 ml toluenu. Następnie, po •zakwaszeniu stężonym kwasem solnym, rozdzielono fazy. Fazę wodną poddano ekstrakcji 500 ml chlorku metylenu.
Fazy organiczne, po połączeniu, osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano do sucha.
Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 334 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu, po czym powoli, przy mieszaniu, dodano 172,0 g (2,143 mola) kompleksu boran - sulfid aimetylowy. Temperatura podwyższyła się spontanicznie do 35°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze w ciągu 30 minut, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny.
Po oziębieniu do temperatury 5°C, w ciągu godziny dodano roztwór 37% kwasu solnego (85,2 g 0,864 mmola), w 643 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny, po czym zatężono za pomocą oddestylowania około 750 ml rozpuszczalnika pod ciśnieniem atmosferycznym a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha.
Pozostałość rozpuszczono) w 830 ml metanolu, po czym oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik i dodano 830 ml etanolu absolutnego i znów oddestylowano rozpuszczalnik. Następnie dodano 830 ml etanolu absolutnego, a potem 10 ml (15% wag./zbj.) roztworu kwasu solnego w eterze dietylowym.
Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w 660 ml etanolu absolutnego., Dodano 1170 ml octanu etylu, po czym mieszaninę oziębiono w temperaturze 0-5°C w ciągu 24 godzin.
Wykrystalizowany produkt odsączono i wysuszono w temperaturze 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek 1 w postaci ciała stałego o barwie białej. Temperatura topnienia: 193-194°C. [α]d = -32,5° (1% w metanolu).
]H-NMR (300 MHz, DMSO-dć): δ (ppm): 0,92 (t, 3H), 1,34 (bs, 4H); 1,70 (m, 7H); 2,28 (m, 1H); 2,40-2,60 (m, 1H); 2,80-3,20 (m, 9H); 3,30 (t, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,41 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,85-7,05 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dockUme): 472 (M+1).
W podobny sposób wytworzono związki następujące:
Dichlorowodorek (R)-N-propylo-N-[6-[2-(2-metoksyfenoksy)-etyloamino] heksylo]-6,7dihvdroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy (związek 2).
- 'H-NMR (200 MHz, D2O) : δ (ppm) : 0,78 (t, 3H),
1,19-2,06 (m, 12H); 2,45-3,13 (m, 10H); 3,30 (m, 2H); 3,38-3,53 (m, 1H); 3,67 (s, 1H); 4,12 (m, 2H); 6,46 (s, 2H); 6,77-6,92 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatn^j: 471 (M+1).
Dichlorowodorek (S)-N-butylo-N-[6-[2-( 2-metoksyfenoksy)etylo-amino ] heksylo ]-5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahyd.ro-2-na.ftylo-aminy (związek 3).
'H-NMR (200 MHz, DęO): δ (ppm): 0,75 (t, 3H); 1,11-1,67 (m, 12H); 2,16-2,46 (m, 2H); 2,36-3,15 (m, 10H); 3,29-3,34 (m, 2H); 3,41-3,57 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 4,11-4,16 (m, 2H); 6,48 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,81-6,93 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 485 (MU).
Dichlorowodorek (S)-N-butylo-N-[6-[2-(2-chlorofenoksy)etyloamino]heksylo]-5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo-aminy (związek 4).
‘H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm) : 0,74 (t, 3H); 1,11-1,77 (m, 13H); 2,05-2,17 (m,1H); 2,35-3,57 (m, 13H); 4,17-4,22 (m, 2H); 6,47 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,80-7,26 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izob^^, jony aodćtnre): 489 (M+l).
Dichlorowodorek (S)-N-propylo-N-[6-[2-[(2-chloro-4-metylo)-fenoksy] etyloamino]-heksylo]-5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy (związek 5).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 489 (M+l).
’H-NMR (200 MHz, D2O) : δ (ppm) : 0,79 (t, 3H); 1,24-1,75 (m, 11H); 2,04 (s, 3H); 2,03-2,15 (m, 1H); 3,33 (m, 2H); 2,34-3,53 (m, 11H); 4,15 (m, 2H); 6,46 (d, 1H); 6,59 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,94 (dd, 1H); 7,04 (d, 1H).
Dichlorowodorek (R)-N-propylo-N-[6-[2-[(2-chloro-4-metylo)-fenoksy] etyloamino]-heksylo ]-6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy (związek 6).
'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,79 (t, 3H); 1,20-1,69 (m, 10H); 1,47-2,06 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,53-3,08 (m, 10H); 3,26-3,31 (m, 2H); 3,40-3,55 (m, 1H); 3,66 (s, 3H); 4,06-4,11 (m, 2H); 6,48 (s, 2H); 6,60-6,77 (m, 3H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie}: 485 (M+l).
171 844
Dichlorowodorek (S )-N-propyło-N-[ 3-[2-[ (2-metoksyfenoksy)-etyloamino ] propylo ]-5,6dihydroksy- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy (związek 7).
'H-NMR (200 MHz, DO): δ (ppm): 0,8 (t, 3H); 1,50-2,18 (m, 6H); 2,36-3,23 (m, 10H); 3,35-3,40 (m, 2H); 3,47-3,60 (m, 1H); 3,67 (s, 3H); 4,14-4,19 (m, 2H); 6,48 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,83-6,91 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 429 (M+1).
Dichlorowodorek (R )-N-propylo-N-[ 3-[2-[( 2-metoksyfenoksyj-etyloamino ] propylo ]-6,7dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy (związek 8).
‘H-NMR (200 MHz, DzO) : δ (ppm): 0,79 (t, 3H); 1,48-2,14 (m, 6H); 2,46-3,20 (m, 10H); 3,37-3,57 (m, 3H); 4,19-4,24 (m, 2H); 6,44 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,80-7,25 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnice : 433 (M+1).
Dichlorowodorek (S)-N-butylo-N-[ 3-[ 2-[ (2-metoksy-4-metylo)-fenoksy ] etyloamino propylo ]-5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloammy (związek 9).
‘H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,75 (t, 3H); 111-1,30 (m, 2H); 1,46-1,62 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 1,60-2,15 (tn, 2H); 1,97-2,15 (m, 2H); 2,34-3,22 (m, 10H); 3,31-3,36 (m, 2H); 3,44-3,57 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 4,12 (m, 2H); 6,46 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,60-6,78 (m, 3H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 457 (M+1).
Dichlorowodorek (S)-N-[2-(5,6-dihydroksy-1,2.3,4-tetrahydro)-naftylo]-N-propylo-N'metylo-N-2-(2-^etoksyfenoksy)etylo]-1,6-heksanodiaminy (związek 10).
'H-NMR (200 MHz, D2O) : δ (ppm) : 0,78 (t, 3H); 1,16- 2,07 (m, 12H); 2,76 (s, 3H);
2.26- 3,54 (m, 13H); 3,63 (s, 3H); 4,15 (m, 2H); 6,41 (d, 1H); 6,57 (d, 1H); 6,74-6,86 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony ((χΡιΙ·!^) : 485 (M+1).
Dichlorowodorek (R)-N-butylo-N-[2-( 6, 7-dihydroksy-1, 2,3,4-tetrahydro )naftylo ]-N’-metylo-N’-[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]-l,6-heksanodiaminy (związek 11).
'H-NMR (200 MHz, D2O) : δ (ppm): 0,74 (t, 3H); 1,14- 1,71 (m, 12H); 1,48-2,04 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,54-3,53 (m, 13H); 3,67 (s, 3H); 4,20 (m, 2H); 6,49 (s, 2H); 6,76-6,93 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony ((ΜπΙ^ο): 499 (M+1).
Dichlorowodorek (S)-N-[2-(5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro)-naftylo]-N-propylo-N’metylo-N’-[2-[(2-chloro-4-metylo)-fenoksy] etylo]-1,6-heksanodiaminy (związek 12).
‘H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,79 (t, 3H); 1,22-1,30 (m, 4H); 1,47-1,71 (m, 7H); 2,02 (s, 3H); 2,02-2,13 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,32-3,18 (m, 10H); 3,35-3,50 (m, 3H); 4,20 (m, 2H); 6,44 (d, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,77-6,99 (m, 3H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie}: 503 (M+1).
Dichlorowodorek (S)-N-propylo-N-[2-(5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro)naftylo]-N’metylo-N’-[2-(2-metoksyfenohsy')etylo]-1,3-propanodiaminy (związek 13).
'H-NMR (200 MHz, D2O) : δ (ppm) : 0.78 (t, 3H); 1,47-2,15 (m, 6H); 2,82 (s, 3H);
2.27- 3,51 (m, 13H); 3,61 (s, 3H); 4,22 (m, 2H); 6,42 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,74-6,91 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 443 (M+1).
Dichlorowodorek (R)-N-butylo-N-[2-(6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro)naftylo]-N’metylo-N ’-[2-[2-chloro-4-metylo) -fenoksy]etylo ]-1,3 -propanodiaminy (związek 14).
‘H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm) : 0,74 (t, 3H); 1,09- 1,28 (m,2H); 1,44-1,60 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 1,45-2,20 (m, 2H); 1,91-2,20 (m, 2H); 2,88 (s, 3H); 2,40-3,48 (m, 11H); 3,54 (m, 2H); 4,25 (m, 2H); 6,41 (s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,80-6,97 (m, 3H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 475 (M+1).
SposóbB
a) Do roztw oru 7 o (23 ,2 mm2la) bromowodorku(S)-N(Sropylo-5,6-oi5ydrcksy-l,2,3,4tetrahydro-2-naftyloaminy, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 2, w 80 ml kwasu trifluurooctuwe2o, dodano w atmosferze azotu, w temperaturze 20°C, roztwór 11,8 2 (69,5 mmola) chlorku 4-metoksybenzoilu.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml octanu etylu, po czym dodano roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym aż do osiągnięcia odczynu wyraźnie kwaśnego.
Utworzony osad odsączono, w wyniku czego otrzymano 12,5 g chlorowodorku (S)-N-propylo-5,6-di-(4-metoksybenzoiioksy)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy. Temperatura topnienia: 114-117°C.
[α]ο = -42,64° (1 % w metanolu).
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) 0,95 (t, 3H); 1,60-1,80 (m, 3H); 2,55 (s, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,75-3,05 (m, 4H); 3,31 (dd, 1H); 3,47 (m,1H); 3,76 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,94 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 7,21 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,84 (d, 2H); 7,92 (d, 2H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 490 (M+1), 89.
b) Do roztworu 8 g (27,4 mmola) kwasu 6-[(2-metoksyfenoksy)-acetyloamino] heksanowego, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 4, i 2,8 ml (27,4 mmola) trietyloaminy w 240 ml bezwodnego dimetyloformamidu, wkroplono w temperaturze -12°C, w atmosferze azotu, 2,9 ml (27,4 mmola) chloromrówczanu etylu.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 minut, utrzymując w tym czasie temperaturę w zakresie od -10° C do -12°C. Następnie dodano roztwór 12 g (22,8 mmola) chlorowodorku (S)-N-propylo-5,6-di-(4-metoksybenzoiloksy)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy, wytworzonego sposobem opisanym w powyższym punkcie a) i 2,3 ml (22,8 mmola) trietyloaminy w 200 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej.
Po odparowaniu do sucha, otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu i przemyto 3 razy po 50 ml wody. Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 19 g produktu stanowiącego (S)-N-propylo-N-[6-[[(2-metoksyfenoksy)acetylo]amino] heksanoilo]-5,6-di-(4-metoksybenzoiloksy)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminę, w postaci oleju, którego użyto bezpośrednio jako takiego w następnym etapie procesu.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-dc) : δ (ppm): 0,86 (dt, 3H); 1,15-1,35 (m, 2H); 1,35-1,65 (m, 6H); 1,75-2,05 (m, 2H); 2,20-2,40 (m, 2H); 2,70-3,25 (m, 8H); 3,77 (d, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 4,04 (m, 1H); 4,43 (d, 2H); 6,96 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 6,80-7,30 (m, 6H); 7,86 (d, 2H); 7,94 (d, 2H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 767 (M+1), 337, 296.
c) Roztwór 18,5 g (24,15 mmola) surowej (S)-N-propyko-N-[6-[[(2-metoksyfenoksy)acetylo] amino] heksanoilo]-5,6-di-(4-metoksybenzoiloksy)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy, wytworzonej sposobem opisanym w powyższym punkcie b), i 7,16 ml (72, 5 mmola) butyloaminy w 510 etanolu absolutnego, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu 17 godzin.
Po odparowaniu do sucha, otrzymany produkt surowy poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie żelu krzemionkowego 0,063-0,038 mm (230-400 mesh), przy użyciu do elucji wpierw chlorku metylenu, a następnie układu chlorek metylenu: metanol = 95 : 5, w wyniku czego otrzymano 6,3 g (S)-N-propylo-N-[6-[[(2-metoksyfenoksy)acetylo]amino]heksanoilo]-5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy, której użyto bezpośrednio jako takiej w następnym etapie procesu.
Do roztworu 6 g (12,1 mmola) tego związku w 240 ml bezwodnego tatrahydrofuranu wkroplono w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, 16 ml (168,5 mmola) kompleksu boran - sulfid dimetylowy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny.
Po ochłodzeniu do temperatury 15°C, wkroplono ostrożnie roztwór 3,25 ml 36% kwasu 36% kwasu solnego w 45 ml metanolu.
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny, po czym oddestylowano około 120-150 ml rozpuszczalnika pod ciśnieniem atmosferycznym, a następnie pozostałość odparowano do sucha pod ciśnieniem zmniejszonym. Otrzymaną pozostałość zadano dwukrotnie metanolem, odparowując za każdym razem do sucha.
Otrzymany produkt surowy przemyto dioksanem, a następnie przekrystalizowano z etanolu absolutnego, w wyniku czego otrzymano 4,5 g związku 1, o takich samych właściwościach fizykochemicznych i spektroskopowych, jakie podano w sposobie A.
171 844
Przykład 7. Wytwarzanie soli (S)-N-propylo-N-[6-[2-(2-metoksyfeyoksy)etyloamino] heksyloj-^-Oiacetoksy-1,2,3,4-lelrahyclro-2-naflyΊoarniyy z kwasem 3,7di-tert-bulyloyaftaleno-1,°-0itulfoyowym (związek 15).
Do roztworu 0,9 g (1,6 mmola) związku 1, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 6, w 7 ml kwasu trifluorooctowego, dodano, przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej, 0,4 g (5,1 mmola) chlorku acetylu.
Po upływie 15 godzin, przy zachowaniu powyższych warunków, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną poznslałość poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie z żelem krzemionkowym 0,063-0,038 mm (230-400 mesh), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu : metanol = 88 : 12.
Otrzymany produkt rozpuszczono w 3 ml wody. Następnie dodano roztwór 0,5 g (1,1 mmola) soli tn0owej kwasu 3,7-01-tert-butyloyaftaleno-1,5-0isulfcnowego w 4 ml wody, po czym 5 ml chlorku metylenu. Roz0zielpyo fazy i fazę wodną poddano ekstrakcji 3 ml chlorku metylenu.
Fazy organiczne połączono i osuszono bezwodnym siarczanem sodowym, a następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 0,8 g związku 15 w postaci ciała stałego o barwie białej. Temperatura topnienia: 165-167°C (rozkład).
H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): -0,60 (bs, 2H); 0,36-0,61 (bs, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,16 (s, 18H); 1,60 (bs, 3H); 2,24 (s, 6H); 2,08-3,40 (m, 17H); 3,75 (s, 3H); 4,26 (bs, 2H); 6,77-7,10 (m, 6H); 8,05 (s, 2H); 8,67 (s, 2H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izoburan, jony dodatnie): 555 (M+1).
Przykład 8. Wytwarzanie (S)-N-propylρ-N-[2-(5,6-0ihy0roksy-1,2,3,4-l.etrahy0ro)naftylo]-N'-beozyloksykarbonylo-N'-[2-(2-metoksyfeooksy)etylo]-l,6-heksayo0iamioy,
Do roztworu 4,0 g (7,3 mmola) związku 1, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 6, w 200 ml chlorku metylenu i 20 ml dimetyloformamidu, dodano, w atmosferze azotu, 3,4 g (24,6 mmola) węglanu ppla.snwego, 20 ml wody i 1,3 g (7,7 mmola) chloromrówczanu benzylu.
Po upływie godziny mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie wodnym nasyconym roztworem chlorku to0owegn, Fazę organiczna osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oOparowanio pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie żelu krzemionkowego 0,063-0,038 mm (230-400 mesh), przy użyciu Oo elucji układu chlorek metylenu: metanol: toluen: kwas mrówkowy = 90: 10:15 : 0,5, w wyniku czego otrzymano 3,6 g związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
'H-NMR (200 MHz, CDCl)) : δ (ppm) : 0,99 (t, 3H); 120-1,96 (m, 12H); 2,12-2,20 (m, 1H); 2,75-3,35 (m, 8H); 3,38 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 4,03-4,20 (m, 2H); 5,11 (s, 2H); 6,21 (d, 1H); 6,77 (d,1H); 6,73-7,38 (M, 9H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, amoniak, jony dodatnie): 605 (M+1).
Przykład 9. 'Wytwaozetne(S)-N-propylo-N-[2-(5,6-0^(etylokarbamolloksy)-1 ,2,3,4-lelrahyZo)-nafylo]-N’-beyeyloktyka0)onylo-N’-[2-(2-metoksyfenoksy)e1ylo]-1,6-heksano0iaminy,
Roztwór 3,6 g (6 mmoli) (S)-N-prppylo-N-[2-(5,6-01hy0roksy-1,2,3,4-tetrahy0rn)oaftylo]-N'-benzyloksykarbonylo-N’-[2-(2-metoksyfeypksy)etylo]-l,6-heksaoodiamioy, wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie 8, w 20 ml izocyjanianu etylu, pgrzewayo w temperaturze 60°C, przy mieszaniu i w atmosferze azotu, w ciągu 24 go0ziy,
Nadmiar lenhyjaniayu etylu odparowano pod emniejsennym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w oc-lanie etylu. Otrzymany roztwór przemyto wodą. Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik p0parowaop pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie żelu krzemionkowego 0,063-0,038 mm (230-400 mesh), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu : metan^ : loluen = 90 : 5 : 5, w wyniku czego otrzymano 2,2 g związku tytułowego.
‘H-NMR (200 MHz, CDCl)): δ (ppm) : 0,88 (l, 3H); 1,18 (t, 3H); 1,19 (t, 3H); 1,10-1,80 (m, 12H); 1,96-2,18 (m, -IH); 2,40-3,10 (m, 8H); 3,10-3,41 (m, 6H); 3,65 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 4,03-4,21 (m, 2H); 5,02-5,17 (m, 2H); 5,11 (s, 2H); 6,72-7,36 (m, 11H).
Przykład ‘0. Wytwarzanie (S)-N-propylo-N-[6l[2-(2lmetoksyfenoksy1etklo-amme] heksyio]l5,6-diletylokarCatPoiloksy)-1,2,g,4ltetrahkdro-2lnafty)oamiuy (związek 16).
Do roztworu 2,0 g (2,7 mmola)(S)-N-propylo-N-[2-[5,6ldil(etklokarbamoiioksy)-1,2,g,4tetrahydro[naftylo]-N’lCeuzkłoksykarbonylo-N’-[2l(2lmetoksyfenoksy)etylo]-2,6lheksa uodiamiuy, wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie 9, w 80 ml etanolu absolutnego, wprowadzono 0,6 ml 37% kwasu solnego i 0,2 g 10% palladu na węglu drzewnym. Mieszaninę reakcyjną mieszano pod ciśnieniem 2,7-10) Pa wodoru, w temperaturze pokojowej, w ciągu 6 godzin.
Następnie katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzna na kolumnie żelu krzemionkowego (230-400 mesh), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu : metaino : toluen : amoniak = 80:10:10:0,5, w wyniku czego otrzymano 0,6 g związku ‘6.
‘H-NMR (200 MHz, D2O) : δ (ppm): 0,79 (t, 3H); 0,96 (t, 3H); 0,97 (t, 3H); 1,23-1,63 (m, 10H); 1,58-2,13 (m, 2H); 2,37-3,15 (m, 14H); 3,30 (m, 2H); 3,48-3,65 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 4,12 (m, 2H); 6,77-6,97 (m, 6H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izoCntau, jony ujemne): 611 (M-1).
Przykład 11. Ocena powinowactwa do receptorów D‘i D2
A) Wiązanie receptorów
Wyjmuje się mózgi szczurów samców Sprague-Dawley (200-250 g) i sporządza preparaty błon z tkanek prążkowia według metody opisanej przez Uillarda i in. w Life Sciences, 35, 1885 (1984).
Tkanki poddaje się homogenizacji w buforze 50 mM Tris/HCl, pH 7,4 (1:100 wag./ebj.).
Homogenat odwirowuje się i osad ponownie zawiesza, odwirowuje i znów zawiesza w buforze 50 mM Tris/HCl pH 7,4, zawierającym 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCH i 1 mM MgCh. Powinowactwo do receptora D‘i do receptora D2 oceniano przy użyciu, odpowiednio, [3H]-SCH23390 [chlorowodorek R(+)-8lChlorce·2,g,4,5ltetπαϊydro-3-mρ)ylo-5-fenylo-lHlgbenzazepinOl7lOlu i [3H]-domperkdenu (The Merck Index - XI wyd., nr 3412, str. 537) jako znakowanych ligandów.
Jako substancji wzorcowych używa się dopaminy i dopeksaminy.
Przyjęto następujące standardowe warunki inkubacji dla próby, w której użyto [3H]SCH23390 : bufor 50 mM Tris/HCl (pH 7,4), 0,2 nM [^-80^3390, preparat błony odpowiadający zawartości 130-140 pg Ciałka/m).
Mieszaninę inkubowano przy różnych stężeniach związków poddawanych badaniu, w temperaturze 37°C, w ciągu 15 minut, po czym przesączono w warunkach filtracji próżniowej przy użyciu filtrów Whatman GF/C, a następnie przemyto 4 razy po 5 ml buforu 50 mM Tris/HCl (pH 7,4) o temperaturze lodu.
W przypadku badań nad wiązaniem się z receptorem D2, przeprowadzono inkubację [3H]-domperydonu (0,3 nM) w objętości ‘000 μ 1 z zawartością buforu i preparatu błony jak wyżej opisano. Dodatkowo wprowadzono 0,01% surowiczej albuminy bydlęcej (USA).
Mieszaninę inkubowano w temperaturze 37°C w ciągu 30 minut dla każdego stężenia badanych związków.
Otrzymane wartości, wyrażone jako Ki(nM) dla związku 1, dopaminy i dopeksaminy zamieszczono w następującej tabeli.
Tabela 1
Powinowactwo [Ki(nM)] związku 1, dopaminy i dopeksaminy do receptorów Di 1 D2 określone na podstawie badania wiązania się przy użyciu błon prążkowia szczura
Di-[3H]-SCH23390 β D2-[ H]-domperydon
Związek 1 195 4
Dopamine 1736 279
Dopeksamina 2231 145
Związek 1 wykazał silne powinowactwo do obu podtypów receptora i był pod tym względem silniejszy od dopaminy i dopeksaminy około 10 razy w stosunku do receptorów D‘ i około 100 razy w stosunku do receptorów D^
171 844
B) Wiązanie receptorów i aktywność agonisty DA2
Powtórzono badania nad wiązaniem się z receptorami w celu oceny powinowactwa do receptorów D‘ i D2, zgodnie ze sposobem postępowania podanym w pkt. A) powyżej, z tą różnicą, że jako znakowanego ligandu dla receptora D 2 użyto [3H]-spiperone (merck Index - XI wyd., nr 8707, str. 1380).
Przyjęto następujące standardowe warunki inkubacji (objętość 1 ml) dla próby, w której użyto [3H]-SCK2339O: bufor 50 mM Tris/HCl (pH 7,4), 0,2 nM [3H]-SCH23390, preparat błony (3 mg/ml, co odpowiada 130-150 μ g białka/ml, temperatura inkubacji 37°C, czas inkubacji 15 minut).
Przyjęto następujące standardowo warunki inkubacji (objętość 2 ml) dla próby, w której użyto [3H]-spiperone : bufor 50 mM Tris/HCl (pH 7,4), 0,2 nM [3H]-spiperone, preparat błony (3 mg/ml, co odpowiada 130-150 μ g białka/ml), temperatura inkubacji 37°C , czas inkubacji 15 minut).
Otrzymane wartości, wyrażone jako Ki^M) dla związków 1-14, dopaminy i dopeksaminy zamieszczono w tabeli 2.
Aktywność agonisty DA2 oceniano w sposób następujący.
Poprzeczne segmenty (2-3 mm) tętnicy usznej królika zawieszono w kąpielach dla izolowanych narządów, zawierających roztwór Krebsa-Henseleita z dodaniem 30 μM kortykosteronu, 0,1 μM dezypraminy i 10 μM EDTA.
Preparat, poddany trakcji 1 g i elektrycznej stymulacji impulsami pola co 5 minut (10 Hz, 1 msec, 30-60 V, 500 msec czas trwania) pozostawiono na około dwie godziny dla ustabilizowania.
Wyznaczono krzywą reakcji na dawkę dla związków według wynalazku oraz dladopaminy i dopeksaminy jako związków wzorcowych i dokonano oceny działania hamującego na skurcz wywołany stymulacją elektryczną.
Dla każdego preparatu dokonano oceny wpływu trzech zwiększających się stężeń z umożliwieniem powrotu do warunków podstawowych przed następnym zastosowaniem.
Otrzymane wartości, wyrażone jako pD2(log EC50) dla związków 1-14, dopaminy i dopeksaminy, zamieszczono w tabeli 2.
Tabela 2
Powinowactwo Κί(μΜ) do receptorów D11 D2 (wiązanie receptorów) w przypadku błon prązkowia szczura i aktywność agonisty DA2 (pD2> w przypadku tętnicy usznej królika dla związków 1-14, dopaminy i dopeksaminy
Związek Wiązanie D1 prązkowie szczura KityM) Wiązanie D2 prążkowie szczura KipiM) DA2 tętnica uszna królika pD2
Dopamina 2,2 1,3 7,40
1 0,09 0,0005 8,97
2 0,315 0,0084 8,36
3 0,56 0,086 7,53
4 0,7 0,08 6,29
5 0.12 0,005 8,16
6 0,51 0,031 7,96
7 Ul 0,0011 8,67
8 2,65 0,016 7,35
9 22,0 0,19 5,98
10 0,41 0,0055 8,47
11 11,7 0,63 5,87
12 0,18 0,0083 6,34
13 3,6 0,0098 8,39
14 2,8 0,26 5,22
Dopeksamina 3,2 1,7 6,35
Przykład 12. Ocena in vivo aktywności przeciwciśnieniowej.
Użyto 3-4 miesięcznych szczurów SHR, głodzonych w ciągu ‘6 godzin przed eksperymentem. Rejestrowano ciśnienie skurczowe krwi (SBP) i częstość akcji serca (HR) metodą mankieta ogonowego u zwierząt przytomnych przy użyciu aparatu BP Recorder (W+W Basiłe, Włochy). Przed każdym pomiarem ciśnienia zwierzęta przetrzymywano w ciągu 10 minut w temperaturze 37°C.
Wartości SBP i HR rejestrowano przed podziałaniem badanym związkiem i po podaniu, w różnych momentach, aż do 7 godzin od podziałania.
Związki podawano doustnie, przy użyciu zgłębnika do karmienia, przyjmując objętość 10 ml/kg, w dawkach od 10 do 160 mg/kg. W celu podania, związki zawieszano w 0,5% roztworze karboksymetyłocelulozy (CMC) w wodzie z dodatkiem Tween 80 użytym w ilości 0,3 ml/10 ml CMC.
Otrzymano następujące wyniki, wyrażone jako ED4—Pa img/kg per os), to znaczy dawkę powodującą obniżenie o 4000 Pa wartości podstawowej SBP (obniżenie o około 15%): Związek 1: ED4000 Pa = 22,9 mg/kg per os.
Co więcej, otrzymane wyniki wykazują, że działanie związku 1 było długotrwałe (około 4
Podobne wyniki otrzymano w przypadku innych związków o wzorze I.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1 .Pochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu o wzorze (I) w którym:
    Ri i R.2. które są od siebie różne, oznaczają atom wodoru lub grupę OY',
    Y i Y’, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę acylową pochodzącą od liniowego lub rozgałęzionego alifatycznego kwasu karboksylowego o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawionego atomem chlorowca albo grupą fenylową, albo alkoksylową, albo grupę acylową pochodzącą od kwasu benzoesowego, pirydynokarboksylowego, pirolokarboksylowego, izoksazolokarboksylowego lub chinolinokarboksylowego ewentualnie podstawionych atomem chlorowca, albo grupą alkilową, alkoksylową lub nitrową, albo grupę acylową pochodzącą od kwasu karbaminowego lub węglowego ewentualnie podstawionych grupą alkilową lub fenylową, albo grupę acylową pochodzącą od kwasu fosforowego o wzorze:
    w którym
    Rć oznacza atom wodoru, grupę Ci-Ce-alkilową ewentualnie podstawioną jedną lub większą ilością grup wybranych spośród grup takich, jak grupa hydroksylowa, alkoksylową, acyloksylowa, aminowa, karboksylowa,o alkoksykarbonylowa lub grupę fenylową, m oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 1 i 2, n oznacza liczbę całkowitą od 3 do 7,
    R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową,
    R4 i R5, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub chlorowca, albo grupę Ci-C3-alkilową lub alkoksylową i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. i, w kcóty m Ri oznacza OY’, O, Y’ i R2 oznaczzjn ctomy wodoru, n oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 5, 6 i 7, a pozostałe podstawniki mają znaczenia, podane w zastrz. 1.
    171 844
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza OY', Y, Y' i R2 oznaczają atomy wodoru, n oznacza 6 m oznacza 1, R4 i R5 są takie same łub różne i oznaczają atomy wodoru lub chloru, albo grupy metylową, lub metoksylową.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym jeden lub oba Y i Y' są takie same lub różne i oznaczają grupę acylową pochodzącą od kwasu octowego, propionowego, masłowego, izomasłowego, ewentualnie podstawionego kwasu benzoesowego lub pirydynokarhoksy lowego, kwasu karbaminowego lub węglowego, a pozostałe podstawniki mają znaczenie, podane w zastrz 1.
  5. 5. Związki według zastrz. 1 postaci optycznie czynnej.
PL93301342A 1992-03-17 1993-03-13 P ochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL PL PL PL171844B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920608A IT1254521B (it) 1992-03-17 1992-03-17 Derivati della 2-ammino-tetralina attivi sul sistema cardiovascolare
PCT/EP1993/000577 WO1993019036A1 (en) 1992-03-17 1993-03-13 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL171844B1 true PL171844B1 (pl) 1997-06-30

Family

ID=11362451

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93301342A PL171844B1 (pl) 1992-03-17 1993-03-13 P ochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL PL PL
PL93315380A PL172056B1 (pl) 1992-03-17 1993-03-13 Sposób wytwarzania pochodnych 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93315380A PL172056B1 (pl) 1992-03-17 1993-03-13 Sposób wytwarzania pochodnych 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5407956A (pl)
EP (1) EP0585440B1 (pl)
JP (1) JP3231775B2 (pl)
KR (1) KR100283945B1 (pl)
AT (1) ATE137737T1 (pl)
CA (1) CA2102490C (pl)
DE (1) DE69302544T2 (pl)
DK (1) DK0585440T3 (pl)
ES (1) ES2087729T3 (pl)
FI (1) FI935066A0 (pl)
GR (1) GR3020419T3 (pl)
HU (2) HUT68936A (pl)
IT (1) IT1254521B (pl)
MD (1) MD1449G2 (pl)
NO (1) NO180230C (pl)
NZ (1) NZ249845A (pl)
OA (1) OA09843A (pl)
PL (2) PL171844B1 (pl)
RU (1) RU2120435C1 (pl)
WO (1) WO1993019036A1 (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1274673B (it) * 1994-04-14 1997-07-24 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car.iovascolari
IT1270260B (it) * 1994-06-21 1997-04-29 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1271008B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271007B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271009B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del benzopirano e del benzotiopirano attivi sul sistema cardiovascolare
IT1273455B (it) * 1995-01-27 1997-07-08 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1276710B1 (it) * 1995-06-14 1997-11-03 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfinico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
GB9625455D0 (en) * 1996-12-07 1997-01-22 Glaxo Group Ltd Process for resolving mixtures of carbocyclic steroisomers
IT1289980B1 (it) * 1997-02-26 1998-10-19 Zambon Spa Derivati idrossimetilici del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi in campo cardiovascolare
US8513438B2 (en) * 2008-12-09 2013-08-20 Interquim, S.A. Process for the preparation of (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl-(2-thienyl)ethyl]amino-1-naphthol (Rotigotine)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072061B1 (en) * 1981-08-05 1985-05-15 FISONS plc Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3484048D1 (de) * 1983-10-25 1991-03-07 Fisons Plc Phenylethylamine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen.
IT1224405B (it) * 1987-12-23 1990-10-04 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare

Also Published As

Publication number Publication date
ES2087729T3 (es) 1996-07-16
PL172056B1 (pl) 1997-07-31
DE69302544T2 (de) 1996-09-19
NO934160D0 (no) 1993-11-17
US5451608A (en) 1995-09-19
DK0585440T3 (da) 1996-06-10
EP0585440A1 (en) 1994-03-09
RU2120435C1 (ru) 1998-10-20
FI935066A (fi) 1993-11-16
KR100283945B1 (ko) 2001-03-02
ITMI920608A0 (it) 1992-03-17
EP0585440B1 (en) 1996-05-08
HUT68936A (en) 1995-08-28
CA2102490A1 (en) 1993-09-18
FI935066A0 (fi) 1993-11-16
IT1254521B (it) 1995-09-25
ATE137737T1 (de) 1996-05-15
ITMI920608A1 (it) 1993-09-17
HU211517A9 (en) 1995-11-28
GR3020419T3 (en) 1996-10-31
NO180230C (no) 1997-03-12
NZ249845A (en) 1996-03-26
MD1449F1 (en) 2000-04-30
DE69302544D1 (de) 1996-06-13
NO934160L (no) 1993-11-17
AU650201B2 (en) 1994-06-09
JP3231775B2 (ja) 2001-11-26
OA09843A (en) 1994-08-15
AU3747893A (en) 1993-10-21
JPH06507920A (ja) 1994-09-08
WO1993019036A1 (en) 1993-09-30
CA2102490C (en) 2004-06-08
US5407956A (en) 1995-04-18
MD1449G2 (ro) 2000-12-31
MD960271A (en) 1997-09-30
NO180230B (no) 1996-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003227614B2 (en) Isoquinoline derivatives
PL171844B1 (pl) P ochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL PL PL
EP0321968B1 (en) Compounds active on the cardiovascular system
US6080768A (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
EP0326106A2 (en) Alkylene diamines
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
US20080114005A1 (en) Fibrate Compounds Having Ppar Agonist Activity
EP0781268B1 (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
US6232348B1 (en) Hydroxymethyl derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene as cardiovascular agent
JP2772650B2 (ja) 新規化合物およびその医薬的用途
CZ304599A3 (cs) 5-hydroxymethyl-2-aminotetraliny
CZ304699A3 (cs) Deriváty 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu