NO331512B1 - Preparat omfattende sterolabsorpsjonsinhibitor, oral doseringsform omfattende preparatet og anvendelse av preparatet for fremstilling av et medikament for samadministrering med aktivator(er) for peroksisom-proliferator¬aktivert reseptor(PPAR) for behandling og/eller forebygging av vaskulaere indikasjoner - Google Patents
Preparat omfattende sterolabsorpsjonsinhibitor, oral doseringsform omfattende preparatet og anvendelse av preparatet for fremstilling av et medikament for samadministrering med aktivator(er) for peroksisom-proliferator¬aktivert reseptor(PPAR) for behandling og/eller forebygging av vaskulaere indikasjoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO331512B1 NO331512B1 NO20033355A NO20033355A NO331512B1 NO 331512 B1 NO331512 B1 NO 331512B1 NO 20033355 A NO20033355 A NO 20033355A NO 20033355 A NO20033355 A NO 20033355A NO 331512 B1 NO331512 B1 NO 331512B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- composition
- weight
- preparation
- treatment
- cholesterol
- Prior art date
Links
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 title claims abstract description 21
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 title claims abstract description 21
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 14
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 14
- 239000012190 activator Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 title claims description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 title abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- -1 cholesteryl ester Chemical class 0.000 description 5
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010063985 Phytosterolaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000002227 Sitosterolemia Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 4
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000033227 intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N (3as)-1-methyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound C([C@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- CHFAFIBYKNQIRA-FYYLOGMGSA-N (3r,4s)-1-(4-fluorophenyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-(3-oxo-3-phenylpropyl)azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)[C@@H]1CCC(=O)C1=CC=CC=C1 CHFAFIBYKNQIRA-FYYLOGMGSA-N 0.000 description 1
- QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N (4s)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1C1=CC=CC=C1 QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N (5alpha)-cholestan-3beta-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N 0.000 description 1
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012141 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfide Substances CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000001000 lipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCAZSWWHFJVFPP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-5-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CCCC(Cl)=O JCAZSWWHFJVFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038232 microsomal triglyceride transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940055755 tricor Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GOWCWQHQMNLGEB-UHFFFAOYSA-M zinc;fluorobenzene;chloride Chemical compound [Zn+]Cl.FC1=CC=[C-]C=C1 GOWCWQHQMNLGEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
- A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
- A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer preparater, terapeutiske kombinasjoner og fremgangsmåter som omfatter: (a) minst en peroksisomproliferatoraktivert reseptoraktivator, og (b) minst en substituert azetidinon- eller substituert (3-laktamsterolabsorpsjonsinhibitor som kan anvendes til behandling av vaskulære tilstander, sukkersyke, fedme og senking av plasmanivåer av steroler.
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører preparater som omfatter aktivator(er) for peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR) og en bestemt eller bestemte sterolabsorpsjons-inhibitor(er) for behandling av vaskulære og lipidemiske tilstander, slike som er forbundet med aterosklerose, hyperkolesterolemi og andre vaskulære tilstander hos pattedyr.
Oppfinnelsens bakgrunn
Aterosklerotisk koronar hjertesykdom (CHD) utgjør hovedårsaken til død og vaskulær morbiditet i den vestlige verden. Risikofaktorer for aterosklerotisk koronar hjertesykdom omfatter hypertensjon, diabetes mellitus, familieforhistorie, mannlig arv, sigarettrøyk og serumkolesterol. Et totalt kolesterolnivå som er over 225-250 mg/dl er forbundet med signifikant forhøyelse av risiko for CHD.
Kolesterylestere er en hovedkomponent i aterosklerot-iske lesjoner og hovedlagringsformen for kolesterol i arterie-veggceller. Dannelse av kolesterylestere er også et trinn i tarmabsorpsjonen av kostkolesterol. Inhibering av kolesteryl-esterdannelse og reduksjon av serumkolesterol kan således inhibere progresjonen av dannelse av aterosklerotisk lesjon, redusere akkumuleringen av kolesterylestere i arterieveggen og blokkere tarmabsorpsjonen av kostkolesterol.
Reguleringen av helkroppskolesterolhomeostase hos pattedyr og dyr involverer reguleringen av kostkolesterol og modulering av kolesterolbiosyntese, gallesyrebiosyntese og kata-bolismen til de kolesterolholdige plasmalipoproteiner. Leveren er hovedorganet som er ansvarlig for kolesterolbiosyntese og
-katabolisme, og av denne grunn er den en førsteklasses determi-nant for plasmakolesterolnivåer. Leveren er setet for syntese og sekresjon av lipoproteiner med svært lav densitet (VLDL), som deretter metaboliseres til lipoproteiner med lav densitet (LDL) i blodomløpet. LDL er de dominerende kolesterolbærende lipoproteiner i plasmaet, og en økning i deres konsentrasjon er korrelert med forøkt aterosklerose. Når tarmkolesterolabsorp-sjonen reduseres, uansett middel, leveres mindre kolesterol til leveren. Følgene av denne virkningen er redusert hepatisk produksjon av lipoprotein (VLDL) og en økning i den hepatiske
klarering av plasmakolesterol, for det meste som LDL. Netto-effekten av å inhibere tarmkolesterolabsorpsjon er således en reduksjon i plasmakolesterolnivåer.
Fibrinsyrederivater ("fibrater"), slik som fenofibrat, gemfibrozil og klofibrat, er blitt brukt til å nedsette nivåer av triglyserider, moderat senke LDL-nivåer og øke HDL-nivåer. Fibrinsyrederivater er også kjent for å være aktivatorer for peroksisomproliferatoraktivert reseptor alfa.
I US patentskrifter nr. 5 767 115, 5 624 920,
5 668 990, 5 656 624 og 5 688 787 beskrives henholdsvis hydroksysubstituerte azetidinonforbindelser og substituerte laktamforbindelser som kan anvendes til å senke kolesterolnivå og/eller ved inhibering av dannelsen av kolesterolholdige lesjoner i pattedyrarterievegger. I US patentskrifter nr. 5 846 966 og 5 661 145 beskrives henholdsvis hydroksysubstituerte azetidinonf orbindelser og substituerte (5-laktamf orbindelser i kombinasjon med HMG-CoA-reduktaseinhibitorer for profy-lakse eller behandling av aterosklerose og reduksjon av plasmakolesterolnivåer.
PCT patentsøknad nr. WO 00/38725 beskriver kardiovasku-lære terapeutiske kombinasjoner som omfatter en ileuminhibitor for gallesyretransport eller proteininhibitor for kolesteryl-estertransport i kombinasjon med et fibrinsyrederivat, nikotin-syrederivat, mikrosomal triglyseridoverføringsproteininhibitor, kolesterolabsorpsjonsantagonist, fytosterol, stanol, antihyper-tensivt middel eller gallesyresekvestreringsmiddel.
I US patentskrift nr. 5 698 527 beskrives ergostanon-derivater substituert med disakkarider som kolesterolabsorp-sjonsinhibitorer, anvendt alene eller i kombinasjon med bestemte andre kolesterolsenkende midler, som kan anvendes ved behandlingen av hyperkolesterolemi og beslektede forstyrrelser.
WO 95/35277 beskriver substituerte azetidinforbindelser egnet for reduksjon av nivå av kolesterol i plasma alene eller i kombinasjon med inhibitor av kolesterol biosyntese.
Til tross for nye forbedringer ved behandlingen av vaskulærsykdom består det et behov innenfor teknikken for for-bedrede preparater og behandlinger for hyperlipidemi, aterosklerose og andre vaskulære tilstander.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et preparat, omfattende:
a) 10 vekt% aktiv forbindelse I,
b) 55 vekt% laktosemonohydrat,
c) 20 vekt% mikrokrystallinsk cellulose NF,
d) 4 vekt% povidon (K29-32) USP,
e) 8 vekt% krysskarmellose-natrium NF,
f) 2 vekt% natriumlaurylsulfat og
g) 1 vekt% magnesiumstearat,
hvor uttrykket aktiv forbindelse I betegner
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en oral doseringsform, som omfatter ovennevnte preparat. Den orale doseringsformen er en kapsel, tablett, et pulver, en kapsel med pulver, suspensjon eller oppløsning.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringes anvendelse av ovennevnte preparat til fremstilling av et medikament for samadministrering med en PPAR-aktivator for å behandle og/eller forebygge de vaskulære tilstandene arteriesklerose, hyperkolesterolemi, sitostrolemi, slag, diabetes, fedme og senkning av plasmanivåer for kolesterol og/eller sterol hos pattedyr.
Nærmere beskrivelse
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" betyr den mengde av et terapeutisk middel i preparatet, slik som akti-vatoren(e) for peroksisomproliferatoraktivert reseptor, sterol-absorpsjonsinhibitor (er) og øvrige farmakologiske eller terapeutiske midler beskrevet nedenunder, som vil utløse en bio- logisk eller medisinsk respons i et vev, system, dyr eller pattedyr som søkes av administratoren (slik som en forsker, lege eller veterinær), som omfatter lindring av symptomene på tilstanden eller sykdommen som behandles og profylaksen, nedsettel-sen eller stansingen av progresjon av én eller flere tilstander, f.eks. vaskulære tilstander, slik som hyperlipidemi (f.eks. aterosklerose, hyperkolesterolemi eller sitosterolemi), vaskulær betennelse, slag, sukkersyke, fedme og/eller redusere nivået av sterol(er) (slik som kolesterol) i plasmaet.
Slik det her er brukt, betyr "kombinasjonsterapi" eller "terapeutisk kombinasjon" administreringen av to eller flere terapeutiske midler, slik som aktivator(er) for peroksisomproliferatoraktivert reseptor og sterolabsorpsjonsinhibitor(er), for å forhindre eller behandle en tilstand, f.eks. en vaskulær tilstand, slik som hyperlipidemi (f.eks. aterosklerose, hyperkolesterolemi eller sitosterolemi), vaskulær betennelse, slag, sukkersyke, fedme og/eller redusere nivået av sterol(er) (slik som kolesterol) i plasmaet. Slik det her er brukt, omfatter "vaskulær" kardiovaskulær, cerebrovaskulær og kombinasjoner derav. Preparatene, kombinasjonene og behandlingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres ved hjelp av hvilket som helst egnet middel som gir kontakt mellom disse forbindelsene og virkningsstedet i kroppen, f.eks. i plasmaet, leveren eller tynntarmen til et pattedyr eller menneske. Slik administrering
omfatter samadministrering av disse terapeutiske midlene på en i det vesentlige samtidig måte, slik som i en enkelttablett eller
-kapsel med et fast forhold mellom aktive bestanddeler, eller i flere separate kapsler for hvert terapeutisk middel. Slik administrering omfatter også anvendelse av hver type terapeutisk middel på en sekvensvis måte. I begge tilfellene vil behandlingen hvor kombinasjonsterapien anvendes gi gunstige effekter ved behandling av tilstanden. En potensiell fordel ved kombinasjonsterapien som er beskrevet her, kan være en reduksjon i den nødvendige mengde av en enkeltstående terapeutisk forbindelse eller totalmengden av terapeutiske forbindelser som er effektive ved behandling av tilstanden. Ved å anvende en kombinasjon av terapeutiske midler, kan bivirkningene av de enkelte forbindelsene reduseres sammenlignet med en monoterapi, noe som kan for-bedre pasientaksept. Terapeutiske midler kan også velges til å
gi et bredere område med komplementære effekter eller komplementære virkningsmåter.
En sterolinhibitor i preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, er vist i formel (II) (ezetimibe) nedenunder:
eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater av forbindelsen med formel (II).
Forbindelser med formel II kan fremstilles ved hjelp av flere forskjellige fremgangsmåter som er godt kjent for fagfolk innen teknikken, slik som er beskrevet i US patentskrifter nr. 5 631 365, 5 767 115, 5 846 966, 6 207 822, US foreløpig patentsøknad nr. 60/279288, innlevert 28. mars 2001, og PCT patentsøknad WO 93/02048, og i eksemplet nedenunder.
Den daglige dose av sterolabsorpsjonsinhibitoren(e) kan variere fra ca. 0,1 til ca. 1000 mg pr. dag, fortrinnsvis ca. 0,25 til ca. 50 mg/dag, og mer foretrukket ca. 10 mg pr. dag, gitt i en enkeltdose eller 2-4 oppdelte doser. Den nøyaktige dose bestemmes imidlertid av den behandlende lege, og er av-hengig av styrken til forbindelsen som administreres, alderen, vekten og tilstanden og responsen til pasienten.
For administrering av farmasøytisk akseptable salter av de ovenfor nevnte forbindelser henviser vekten angitt ovenfor til vekten av syreekvivalenten eller baseekvivalenten av den terapeutiske forbindelse avledet fra saltet.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til et pattedyr som trenger slik behandling, i en terapeutisk effektiv mengde for å behandle én eller flere tilstander, f.eks. vaskulære tilstander, slik som aterosklerose, hyperlipidemi (inkludert, men ikke begrenset til, hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, sitosterolemi), vaskulær betennelse, slag, sukkersyke, fedme og/eller redusere nivået av sterol(er) i plasmaet. Preparatene kan administreres ved hjelp av hvilke som helst egnede midler som gir kontakt mellom disse forbindelsene og virkningsstedet i kroppen, f.eks. i plasmaet, leveren eller tynntarmen til et pattedyr eller menneske.
Den daglige dosering for de forskjellige preparatene beskrevet ovenfor kan administreres til en pasient i en enkeltdose eller i flere underdoser, etter hva som er ønsket. Underdoser kan administreres f.eks. 2-6 ganger pr. dag. Doseringer med langvarig frigivelse kan anvendes. Når aktiva-toren for peroksisomproliferatoraktivert(e) reseptor(er) og sterolabsorpsjonsinhibitor(er) administreres i separate doseringer, behøver ikke antallet doser av hver komponent gitt pr. dag nødvendigvis være den samme, f.eks. kan én komponent ha en lengre aktivitetsvarighet og vil derfor måtte administreres mindre hyppig.
De farmasøytiske behandlingspreparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre omfatte én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, én eller flere eksipienser og/eller ett eller flere additiver. Ikke-begrensende eksempler på farmasøytisk akseptable bærere omfatter faste stoffer og/eller væsker, slik som etanol, glyserol, vann og lignende. Mengden av bærer i behandlingspreparatet kan ligge i området fra ca. 5 til ca. 99 vekt% av den totale vekten av behandlingspreparatet eller den terapeutiske kombinasjon. Ikke-begrensende eksempler på egnede farmasøytisk akseptable eksipienser og additiver omfatter ikke-toksiske, kompatible fyllstoffer, binde-midler, slik som stivelse, desintegrasjonsmidler, bufferstoffer, konserveringsmidler, antioksidanter, smøremidler, smaksmidler, fortykningsmidler, fargemidler, emulgeringsmidler og lignende. Mengden av eksipiens eller additiv kan ligge i området fra ca. 0,1 til ca. 90 vekt% av totalvekten av behandlingspreparatet eller den terapeutiske kombinasjon. Fagfolk innen teknikken vil forstå at mengden av bærer(e), eksipienser og additiver (dersom de er til stede) kan variere.
Behandlingspreparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i hvilken som helst vanlig doseringsform, for trinnsvis en oral doseringsform, slik som en kapsel, tablett, et pulver, kapsel med pulver, suspensjon eller oppløsning. Formu-leringene og de farmasøytiske preparatene kan fremstilles ved å anvende vanlige farmasøytisk akseptable og vanlige teknikker. Flere eksempler på fremstilling av doseringsformuleringer er gitt nedenunder.
De følgende formuleringer eksemplifiserer noen av doseringsformene ifølge denne oppfinnelsen. I hver formulering betegner uttrykket "aktiv forbindelse I" forbindelsen med Formel II beskrevet heri ovenfor, eller isomerer av forbindelsen med Formel II, eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater av forbindelsen med Formel II eller av isomerene av forbindelsen med Formel II.
Eksempel
Ved foreliggende oppfinnelse kan den ovenfor beskrevne
tablett samadministreres med en tablett, kapsel etc. som omfatter en dosering av en PPAR aktivator, f.eks. en Tricor-kapsel.
Fremstillingsfremgangsmåte
Bland punkt nr. 4 med renset vann i egnet blander for å danne bindemiddeloppløsning. Spray bindemiddeloppløsningen og så vann over punktene 1, 2, 6 og en del av punkt 5 i en prosessor med fluidisert lag for å granulere bestanddelene. Fortsett fluidisering for å tørke de fuktige granulatene. Sikt de tørkede granulater og bland med punkt nr. 3 og det gjenværende av punkt 5. Tilsett punkt nr. 7 og bland. Press blandingen til passende størrelse og vekt på en egnet tablettmaskin.
For samadministrering i separate tabletter eller kapsler er representative formuleringer som omfatter en kolesterolabsorpsjonsinhibitor, slik som omtalt ovenfor, godt kjent innenfor teknikken, og representative formuleringer som omfatter en peroksisomproliferatoraktivert reseptoraktivator, slik som omtalt ovenfor, er godt kjent innenfor teknikken. Det er meningen at når de to aktive bestanddelene administreres i et enkeltpreparat, kan doseringsformene beskrevet ovenfor for forbindelse med Formel II lett modifiseres ved å anvende kunnskapen til fagfolk innen teknikken.
Ettersom foreliggende oppfinnelse vedrører behandling av tilstander som omtalt ovenfor, slik som å redusere konsen-trasjonen eller nivåene av plasmasterol (spesielt kolesterol) ved behandling med en kombinasjon av aktive bestanddeler, hvor de aktive bestanddelene kan administreres hver for seg, vedrører oppfinnelsen også å kombinere separate farmasøytiske preparater i settform. Det vil si at et sett er omfattet hvor to separate enheter kombineres: et farmasøytisk preparat som omfatter minst én peroksisomproliferatoraktivert reseptoraktivator, og et sepa-rat farmasøytisk preparat som omfatter minst én sterolabsorp-sjonsinhibitor som beskrevet ovenfor. Settet vil fortrinnsvis omfatte retningslinjer for administreringen av de separate komponenter. Settformen er særlig fordelaktig når de separate komponentene må administreres i forskjellige doseringsformer (f.eks. oral og parenteral) eller administreres ved forskjellige doseringsintervaller.
Behandlingspreparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inhibere tarmabsorpsjonen av kolesterol hos pattedyr, som vist i eksemplet nedenunder, og kan være anvendbare ved behandlingen og/eller profylaksen av tilstander, f.eks. vaskulære tilstander, slik som aterosklerose, hyperkolesterolemi og sitosterolemi, slag, fedme og senking av plasmanivåer av kolesterol hos pattedyr, særlig hos mennesker.
Ved en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse kan preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse inhibere sterolabsorpsjon eller redusere plasmakonsentrasjon av minst én sterol valgt fra gruppen bestående av fytosteroler (slik som sitosterol, kampesterol, stigmasterol og avenosterol), 5a-stanoler (slik som cholestanol, 5ot-kampestanol, 5a-sitostanol), kolesterol og blandinger derav. Plasmakonsentrasjonen kan reduseres ved å administrere til et pattedyr som trenger slik behandling, en effektiv mengde av minst ett behandlingspreparat som omfatter minst én PPAR-aktivator og minst én sterolabsorp-sjonsinhibitor ifølge formel II beskrevet ovenfor. Reduksjonen i plasmakonsentrasjon av steroler kan ligge i området fra ca. 1 til ca. 70 %, og fortrinnsvis ca. 10 til ca. 50 %. Fremgangsmåter for å måle totalt serumblodkolesterol og totalt LDL-kolesterol er vel kjent for fagfolk innen teknikken, og omfatter f.eks. dem beskrevet i PCT WO 99/38498, på side 11. Fremgangsmåter for å bestemme nivåer av andre steroler i serum er beskrevet av H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res., 40:593-600 (1999).
De følgende eksempler er illustrerende for oppfinnelsen. Med mindre annet er angitt, er alle deler og prosentandeler i de etterfølgende eksempler, samt gjennom beskrivelsen, basert på vekt.
Eksempler
Fremstilling av forbindelse med formel ( II)
Trinn 1)
Til en oppløsning av (S)-4-fenyl-2-oksazolidinon (41 g, 0,25 mol) i CH2C12(200 ml) ble det tilsatt 4-dimetylaminopyridin (2,5 g, 0,02 mol) og trietylamin (84,7 ml, 0,61 mol), og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C. Metyl-4-(klorformyl)-butyrat (50 g, 0,3 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time som en oppløsning i CH2CI2(375 ml), og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til 22 °C. Etter 17 timer ble vann og H2SO4(2 N,
100 ml) tilsatt, lagene ble separert, og det organiske lag ble vasket sekvensvis med NaOH (10 %), NaCl (mettet) og vann. Det organiske lag ble tørket over MgS04og konsentrert, hvorved man fikk et halvkrystallinsk produkt.
Trinn 2)
Til en oppløsning av TiCl4(18,2 ml, 0,165 mol) i CH2C12(600 ml) ved 0 °C ble det tilsatt titanisopropoksid (16,5 ml, 0,055 mol). Etter 15 minutter ble produktet fra trinn 1 (49,0 g, 0,17 mol) tilsatt som en oppløsning i CH2C12(100 ml). Etter 5 minutter ble diisopropyletylamin (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, reaksjonsblandingen ble avkjølt til -20 °C, og 4-benzyloksy-benzylidin-(4-fluor)anilin (114,3 g, 0,37 mol) ble tilsatt som et fast stoff. Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt i 4 timer ved -20 °C, så ble eddiksyre tilsatt dråpevis som en oppløsning i CH2CI2i løpet av 15 minutter, reaksjonsblandingen fikk varmes opp til 0 °C, og H2S04(2 N) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time, lagene ble separert, vasket med vann, separert, og det organiske lag ble tørket. Råproduktet ble krystallisert fra etanol/vann, hvorved man fikk det rene mellom-produkt .
Trinn 3)
Til en oppløsning av produktet fra trinn 2 (8,9 g,
14,9 mmol) i toluen (100 ml) ved 50 °C ble det tilsatt N,0-bis-(trimetylsilyl)acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol). Etter 0,5 time ble fast BAF (0,39 g, 1,5 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 22 °C, og CH3OH (10 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble vasket med HC1 (1 N), NaHC03(1 N) og NaCl (mettet), og det organiske lag ble tørket over MgS04.
Trinn 4)
Til en oppløsning av produktet fra trinn 3 (0,94 g, 2,2 mmol) i CH3OH (3 ml) ble det tilsatt vann (1 ml) og LiOH-H20 (102 mg, 2,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 22 °C i 1 time, og så ble ytterligere LiOH-H20 (54 mg, 1,3 mmol) tilsatt. Etter i alt 2 timer ble HC1 (1 N) og EtOAc tilsatt, lagene ble separert, og det organiske lag ble tørket og konsentrert under vakuum. Til en oppløsning av det resulterende produkt (0,91 g, 2.2 mmol) i CH2C12ved 22 °C ble det tilsatt C1COCOC1 (0,29 ml, 3.3 mmol), og blandingen ble omrørt i 16 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum.
Trinn 5)
Til en effektivt omrørt suspensjon av 4-fluorfenyl-sinkklorid (4,4 mmol) fremstilt fra 4-fluorfenylmagnesiumbromid (1 M i THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) og ZnCl2(0,6 g, 4,4 mmol) ved 4 °C ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,25 g,
0,21 mmol), etterfulgt av produktet fra trinn 4 (0,94 g,
2,2 mmol) som en oppløsning i THF (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C og så i 0,5 time ved 22 °C. HC1
(1 N, 5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble konsentrert til en olje og renset ved hjelp av silikagelkromatografi, hvorved man fikk l-(4-fluor-fenyl)-4(S)-(4-hydroksyfenyl)-3(R)-(3-okso-3-fenylpropyl)-2-azetidinon. HRMS, beregnet for C24H19F2NO3= 408, 1429, funnet 408,1411.
Trinn 6)
Til produktet fra trinn 5 (0,95 g, 1,91 mmol) i THF
(3 ml) ble det tilsatt (R)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborol (120 mg, 0,43 mmol), og blandingen ble avkjølt til -20 °C. Etter 5 minutter ble bor-hydrid-dimetylsulfidkompleks (2 M i THF, 0,85 ml, 1,7 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 0,5 time. Etter i alt 1,5 time ble CH3OH tilsatt, etterfulgt av HC1 (1 N), og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc, hvorved man fikk 1-(4-fluorfenyl)-3(R)-[3-(S)-(4-fluorfenyl)-3-hydroksypropyl)]-4(S)-[4-(fenylmetoksy)-fenyl]-2-azetidinon (forbindelse 6A-1) som en olje.<1>H i CDC13, d, H3 = 4,68, J = 2,3 Hz. Cl (M<+>H) 500.
Anvendelse av (S)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborol gir det tilsvarende 3(R)-hydroksypropylazetidinon (forbindelse 6B-1) . -"-H i CDC13, d, H3 = 4,69, J=2,3 Hz. Cl (M<+>H) 500.
Til en oppløsning av forbindelse 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) i etanol (2 ml) ble det tilsatt 10 % Pd/C (0,03 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt under et trykk (60 psi) av H2-gass i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og oppløsnings-midlet ble konsentrert, hvorved man fikk forbindelse 6A. Smp.: 164-166 °C. Cl (M<+>H) 410. [a]" = -28,1° (c 3, CH3OH) . Elementær-analyse beregnet for C24H2iF2N03: C 70,41, H 5,17, N 3,42; funnet C 70,25, H 5,19, N 3,54.
Ved å behandle forbindelse 6B-1 på lignende måte fås forbindelse 6B. Smp.: 129,5-132,5 °C. Cl (M<+>H) 410. Elementær-analyse beregnet for C24H21F2NO3: C 70,41, H 5,17, N 3,42; funnet C 70,30, H 5,14, N 3,52.
Trinn 6' ( alternativ)
Til en oppløsning av produktet fra trinn 5 (0,14 g,
0,3 mmol) i etanol (2 ml) ble det tilsatt 10 % Pd/C (0,03 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt under et trykk (60 psi) av H2-gass i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og oppløsnings-midlet ble konsentrert, hvorved man fikk en blanding av forbindelsene 6A og 6B i forholdet 1:1.
In yivo- evaluering
I en randomisert, evaluatorblind, placebokontrollert, parallellgruppestudie ble 32 friske mennesker med hyperkolesterolemi (screening LDL-C 130 mg/dl) som var stabilisert og holdt på en NCEP-trinn I-kost, vilkårlig fordelt til en av de følgende fire behandlinger: behandling A - placebo gitt oralt som én dose pr. dag, behandling B - 10 mg av forbindelse II gitt oralt som
én dose pr. dag,
behandling C - 200 mg av L1PANTHYL® mikronisert Fenofibrat (tilgjengelig fra Labortoire Fournier of France) gitt oralt som én dose pr. dag, eller
behandling D - 200 mg av L1PANTHYL® mikronisert Fenofibrat pluss 10 mg av forbindelse med formel II gitt oralt som én dose pr. dag
hver morgen i 14 dager.
Serumlipider ble fastlagt før dosering (etter minst en 10 timers faste) på dag 1 (grunnlinje), dag 7 og dag 14.
Resultater: Gjennomsnittet (S.E.) dag 14-prosent (%) endring fra grunnlinje i serumlipider (n = 8) som vist i tabell 1 nedenunder:
Samadministreringen av 10 mg av forbindelse ifølge formel II og 200 mg fenofibrat (behandling D) ble godt tolerert og forårsaket en signifikant (p < 0,03) reduksjon i LDL-C sammenlignet med både legemiddel alene og placebo. Ved denne pasientstudien ble individenes fysiske aktivitet begrenset, generelt var HDL-C-konsentrasjoner tilbøyelige til å avta og triglyserider tilbøyelige til å øke. Gruppen som fikk behandling C, hadde den minste reduksjon i HDL-C- og den største reduksjon i triglyseridnivåer.
Claims (4)
1. Preparat,
karakterisert vedat det omfatter: a) 10 vekt% aktiv forbindelse I, b) 55 vekt% laktosemonohydrat, c) 20 vekt% mikrokrystallinsk cellulose NF, d) 4 vekt% povidon (K29-32) USP, e) 8 vekt% krysskarmellose-natrium NF, f) 2 vekt% natriumlaurylsulfat og g) 1 vekt% magnesiumstearat,
hvor uttrykket aktiv forbindelse I betegner
2. Oral doseringsform, som omfatter preparatet ifølge krav 1.
3. Oral doseringsform ifølge krav 2, som er en kapsel, tablett, et pulver, en kapsel med pulver, suspensjon eller oppløsning.
4. Anvendelse av et preparat ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for samadministrering med en PPAR-aktivator for å behandle og/eller forebygge de vaskulære tilstandene arteriesklerose, hyperkolesterolemi, sitostrolemi, slag, diabetes, fedme og senkning av plasmanivåer for kolesterol og/eller sterol hos pattedyr.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26439601P | 2001-01-26 | 2001-01-26 | |
US32383901P | 2001-09-21 | 2001-09-21 | |
PCT/US2002/002009 WO2002058732A2 (en) | 2001-01-26 | 2002-01-25 | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20033355L NO20033355L (no) | 2003-07-25 |
NO20033355D0 NO20033355D0 (no) | 2003-07-25 |
NO331512B1 true NO331512B1 (no) | 2012-01-16 |
Family
ID=26950511
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20033355A NO331512B1 (no) | 2001-01-26 | 2003-07-25 | Preparat omfattende sterolabsorpsjonsinhibitor, oral doseringsform omfattende preparatet og anvendelse av preparatet for fremstilling av et medikament for samadministrering med aktivator(er) for peroksisom-proliferator¬aktivert reseptor(PPAR) for behandling og/eller forebygging av vaskulaere indikasjoner |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20020151536A1 (no) |
EP (2) | EP1353696B1 (no) |
JP (4) | JP4777602B2 (no) |
KR (1) | KR100596257B1 (no) |
CN (1) | CN100509058C (no) |
AR (2) | AR033855A1 (no) |
AT (2) | ATE348649T1 (no) |
AU (1) | AU2002247019C1 (no) |
BR (1) | BR0206654A (no) |
CA (3) | CA2563051A1 (no) |
CL (1) | CL2004001174A1 (no) |
CY (2) | CY1108000T1 (no) |
CZ (2) | CZ309209B6 (no) |
DE (2) | DE60222773T2 (no) |
DK (2) | DK1413331T3 (no) |
EC (1) | ECSP11004702A (no) |
ES (2) | ES2290562T3 (no) |
HK (2) | HK1063607A1 (no) |
HU (2) | HU230253B1 (no) |
IL (3) | IL156445A0 (no) |
ME (1) | MEP27808A (no) |
MX (1) | MXPA03006725A (no) |
NO (1) | NO331512B1 (no) |
NZ (1) | NZ525921A (no) |
PL (1) | PL208110B1 (no) |
PT (2) | PT1413331E (no) |
RS (2) | RS20100015A (no) |
RU (1) | RU2356550C2 (no) |
SI (2) | SI1353696T1 (no) |
SK (2) | SK288217B6 (no) |
TW (1) | TWI337083B (no) |
WO (1) | WO2002058732A2 (no) |
ZA (1) | ZA200305693B (no) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002058733A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Schering Corporation | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
US20020183305A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-12-05 | Schering Corporation | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
AU2002336609B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
EP1465667A4 (en) * | 2001-09-24 | 2007-06-27 | Merck & Co Inc | SCREENING AND SELECTION PROCEDURE FOR STATIN COMBINATIONS |
GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7135556B2 (en) * | 2002-07-19 | 2006-11-14 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
EP2283837A3 (en) * | 2002-09-27 | 2011-04-20 | Martek Biosciences Corporation | Docosahexaenoic acid for treating subclinical inflammation |
EA008196B1 (ru) * | 2002-12-16 | 2007-04-27 | Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. | Твердая лекарственная форма для перорального применения |
WO2004069193A2 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Thomas Jefferson University | Methods and compositions for inhibiting cholesterol uptake |
JP5137228B2 (ja) | 2003-03-07 | 2013-02-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 高コレステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン処方物およびそれらの使用 |
MXPA05009501A (es) | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
JP2005015434A (ja) | 2003-06-27 | 2005-01-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤 |
WO2005046797A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
DE602004020649D1 (de) * | 2003-11-07 | 2009-05-28 | Jj Pharma Inc | Hdl-verstärkende kombinationstherapie-komplexe |
JP4688819B2 (ja) | 2003-12-23 | 2011-05-25 | アストラゼネカ アクチボラグ | コレステロール吸収阻害活性を有するジフェニルアゼチジノン誘導体 |
US7901893B2 (en) * | 2004-01-16 | 2011-03-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NPC1L1 (NPC3) and methods of identifying ligands thereof |
US20070116645A1 (en) * | 2004-02-03 | 2007-05-24 | Steven Farber | Methods and compositions for inhibiting cholesterol uptake |
US7838552B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-11-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
EP1750862B1 (en) | 2004-06-04 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
US7803838B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
CN1759834B (zh) * | 2004-09-17 | 2010-06-23 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途 |
US7524831B2 (en) * | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
UY29607A1 (es) | 2005-06-20 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
MY148538A (en) | 2005-06-22 | 2013-04-30 | Astrazeneca Ab | Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions |
EP1741427A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe |
JP2009515815A (ja) * | 2005-07-18 | 2009-04-16 | レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | アゼチジノン系コレステロール吸収阻害剤及びオメガ−3脂肪酸を用いた治療、並びにそれらの併用品 |
EP1986489A2 (en) | 2006-02-24 | 2008-11-05 | Schering Corporation | Npc1l1 orthologues |
AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
US20070275052A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors |
US20070299017A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Kanter Mitchell M | Compositions for lowering blood serum cholesterol and use in foods, beverages, and health supplements |
US20080033019A1 (en) * | 2006-08-07 | 2008-02-07 | Duke University | Cholesterol lowering drug combination |
US20080085315A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | John Alfred Doney | Amorphous ezetimibe and the production thereof |
ES2372652T3 (es) * | 2007-05-23 | 2012-01-25 | Amcol International Corporation | Filosilicatos estratificados, que interactúan con el colesterol y métodos para reducir la hipercolesterolemia en un mamífero. |
WO2009074286A2 (en) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical formulation comprising ezetimibe |
EP2168573A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-03-31 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Formulations comprising ezetimibe |
NZ594236A (en) * | 2009-01-26 | 2014-08-29 | Univ Taipei Medical | Use of pterosin compounds for treating diabetes and obesity |
ES2382773T3 (es) | 2009-03-13 | 2012-06-13 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Composiciones de ezetimiba |
EP2414529A2 (en) | 2009-04-01 | 2012-02-08 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
TR200904500A2 (tr) | 2009-06-10 | 2009-10-21 | Öner Levent | Ezetimib nanokristallerinin hazırlanması için yöntem ve farmasötik formülasyonları. |
EA024873B1 (ru) | 2012-09-27 | 2016-10-31 | Кова Компани, Лтд. | Терапевтическое средство при дислипидемии |
KR20150079373A (ko) | 2013-12-30 | 2015-07-08 | 한미약품 주식회사 | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 |
CN104337785A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-02-11 | 万全万特制药江苏有限公司 | 一种含有依折麦布的口腔崩解片及其制备方法 |
CN105213340A (zh) * | 2015-10-29 | 2016-01-06 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种依折麦布片及其制备方法 |
JP2017210455A (ja) * | 2016-05-27 | 2017-11-30 | ニプロ株式会社 | エゼチミブ含有医薬組成物 |
CN106310173A (zh) * | 2016-08-24 | 2017-01-11 | 厦门三川利生物科技有限公司 | 含过氧化物酶体增殖物激活受体多维果酸醇及其制备方法 |
US20180338922A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Esperion Therapeutics, Inc. | Fixed dose formulations |
EP3437636A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-06 | Adamed sp. z o.o. | Pharmaceutical composition comprising ezetimibe |
CN109718215A (zh) * | 2017-10-30 | 2019-05-07 | 海南皇隆制药股份有限公司 | 一种依折麦布片 |
KR101983298B1 (ko) * | 2018-06-11 | 2019-05-29 | 연세대학교 산학협력단 | 인플라마좀 매개 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995035277A1 (en) * | 1994-06-20 | 1995-12-28 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
WO2000038725A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations for cardiovascular indications |
Family Cites Families (172)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1286A (en) * | 1839-08-13 | Richard else | ||
US3108097A (en) * | 1963-10-22 | Ehnojs | ||
US2809194A (en) * | 1957-10-08 | Thiadiazine type natriuretic agents | ||
BE578515A (no) * | 1958-05-07 | |||
NL127065C (no) * | 1964-04-22 | |||
NL137318C (no) * | 1964-06-09 | |||
US3716583A (en) * | 1969-04-16 | 1973-02-13 | Sumitomo Chemical Co | Phenoxy carboxylic acid derivative |
US3692895A (en) * | 1970-09-08 | 1972-09-19 | Norman A Nelson | Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria |
DE2230383C3 (de) * | 1971-10-01 | 1981-12-03 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
US4148923A (en) * | 1972-05-31 | 1979-04-10 | Synthelabo | 1-(3'-Trifluoromethylthiophenyl)-2-ethylaminopropane pharmaceutical composition and method for treating obesity |
US3948973A (en) * | 1972-08-29 | 1976-04-06 | Sterling Drug Inc. | Halocyclopropyl substituted phenoxyalkanoic acids |
US4626549A (en) * | 1974-01-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines |
US4235896A (en) * | 1975-02-12 | 1980-11-25 | Orchimed S.A. | Benzyl-phenoxy acid esters and hyperlipaemia compositions containing the same |
US4179515A (en) * | 1975-02-12 | 1979-12-18 | Orchimed S. A. | Benzoylphenoxy propionic acid, esters thereof and pharmaceutical composition |
JPS5195049A (en) * | 1975-02-12 | 1976-08-20 | * **********so*****no***tsu*****************************************ni*no | |
US4075000A (en) * | 1975-05-27 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Herbicidal use of 4-amino-3,3-dimethyl-1-phenyl-2-azetidinones |
US4472309A (en) * | 1975-10-06 | 1984-09-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4304718A (en) * | 1975-10-06 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4576753A (en) * | 1975-10-06 | 1986-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4166907A (en) * | 1976-11-01 | 1979-09-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,3-Dichloro-2-azetidinone derivatives having antiinflammatory activity |
US4144232A (en) * | 1976-12-23 | 1979-03-13 | Eli Lilly And Company | Substituted azetidin-2-one antibiotics |
FR2403078A1 (fr) * | 1977-09-19 | 1979-04-13 | Lafon Labor | Nouveau procede de preparation de formes pharmaceutiques, cosmetiques ou de diagnostic |
IT1157365B (it) * | 1977-10-24 | 1987-02-11 | Sandoz Ag | Medicamenti per trattare l'obesita' o ridurre il peso del corpo |
US4250191A (en) * | 1978-11-30 | 1981-02-10 | Edwards K David | Preventing renal failure |
US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4260743A (en) * | 1979-12-31 | 1981-04-07 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of β-lactams and intermediates therefor |
US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
DE3107100A1 (de) * | 1981-02-20 | 1982-09-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
US4500456A (en) * | 1981-03-09 | 1985-02-19 | Eli Lilly And Company | Preparation of 4-fluoroazetidinones using FClO3 |
US4784734A (en) * | 1981-04-10 | 1988-11-15 | Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha | Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
US4443372A (en) * | 1982-06-23 | 1984-04-17 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
US4534786A (en) * | 1982-06-23 | 1985-08-13 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
US4595532A (en) * | 1983-02-02 | 1986-06-17 | University Of Notre Dame Du Lac | N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones |
CA1256650A (en) * | 1983-03-25 | 1989-06-27 | Toshinari Tamura | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds |
US4675399A (en) * | 1983-03-28 | 1987-06-23 | Notre Dame University | Cyclization process for β-lactams |
DE3484362D1 (de) * | 1983-03-28 | 1991-05-08 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven azetidinonen. |
WO1985004876A1 (en) * | 1984-04-24 | 1985-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-azetidinone derivatives and process for their preparation |
US4576749A (en) * | 1983-10-03 | 1986-03-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones |
US5229510A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample |
US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US5229381A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US4654362A (en) * | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
FR2561916B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1987-12-11 | Lafon Labor | Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau |
US4633017A (en) * | 1984-08-03 | 1986-12-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxy protecting groups and process for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
US4581170A (en) * | 1984-08-03 | 1986-04-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
US4576748A (en) * | 1984-09-17 | 1986-03-18 | Merck & Co., Inc. | 3-Hydroxy-3-aminoethyl β-lactams |
US4620867A (en) * | 1984-09-28 | 1986-11-04 | Chevron Research Company | 1-carbalkoxyalkyl-3-aryloxy-4-(substituted-2'-carboxyphenyl)-azet-2-ones as plant growth regulators and herbicides |
AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
US4642903A (en) * | 1985-03-26 | 1987-02-17 | R. P. Scherer Corporation | Freeze-dried foam dosage form |
US4680289A (en) * | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
DE3787815T2 (de) * | 1986-02-19 | 1994-03-24 | Sanraku Inc | Azetidinonderivate. |
GB8607312D0 (en) * | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
FR2598146B1 (fr) * | 1986-04-30 | 1989-01-20 | Rech Ind | Nouveau procede de preparation de fibrates. |
DE3621861A1 (de) * | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Laszlo Dr Med Ilg | Verwendung von aryloxycarbonsaeure-derivaten gegen dermatologische erkrankungen |
FR2602423B1 (fr) * | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
US4814354A (en) * | 1986-09-26 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Lipid regulating agents |
US4803266A (en) * | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
ZA879415B (en) | 1986-12-15 | 1989-08-30 | Lilly Co Eli | Antibiotic a10255 complex and factors,microorganisms,process and production therefor |
US5229362A (en) * | 1986-12-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A10255 complex and factors, and process and production therefor |
JPS63156788A (ja) * | 1986-12-22 | 1988-06-29 | Sanraku Inc | 光学活性アゼチジノン類 |
US5110730A (en) * | 1987-03-31 | 1992-05-05 | The Scripps Research Institute | Human tissue factor related DNA segments |
US4879301A (en) * | 1987-04-28 | 1989-11-07 | Hoei Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives |
US5106833A (en) * | 1987-07-23 | 1992-04-21 | Washington University | Coagulation inhibitors |
US5091525A (en) * | 1987-10-07 | 1992-02-25 | Eli Lilly And Company | Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic |
US4834846A (en) * | 1987-12-07 | 1989-05-30 | Merck & Co., Inc. | Process for deblocking N-substituted β-lactams |
US5385885A (en) * | 1988-01-15 | 1995-01-31 | Gasic; Gregory P. | Inhibition of smooth muscle cell proliferation by antistasin and tick anticoagulant peptide |
FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
DE3807895A1 (de) * | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker |
GB8813012D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Norsk Hydro As | Non-b-oxidizable fatty acid analogues to reduce concentration of cholesterol & triglycerides in blood of mammals |
FR2634376B1 (fr) * | 1988-07-21 | 1992-04-17 | Farmalyoc | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation |
US4952689A (en) * | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
CA1340977C (en) * | 1988-11-15 | 2000-04-25 | Monty Krieger | Scavenger receptor protein and antibody thereto |
US5112616A (en) * | 1988-11-30 | 1992-05-12 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
US5260305A (en) | 1988-12-12 | 1993-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination |
FR2640621B1 (fr) * | 1988-12-19 | 1992-10-30 | Centre Nat Rech Scient | N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases |
US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
CA2016467A1 (en) | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
JPH03108490A (ja) * | 1989-06-30 | 1991-05-08 | Shionogi & Co Ltd | フォスフォリパーゼa↓2阻害物質 |
US5021461A (en) * | 1989-07-26 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating diabetes mellitus with bisphenol derivatives |
US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
US5219574A (en) * | 1989-09-15 | 1993-06-15 | Cima Labs. Inc. | Magnesium carbonate and oil tableting aid and flavoring additive |
US5223264A (en) * | 1989-10-02 | 1993-06-29 | Cima Labs, Inc. | Pediatric effervescent dosage form |
US5178878A (en) * | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
US5188825A (en) * | 1989-12-28 | 1993-02-23 | Iles Martin C | Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same |
US5298497A (en) * | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
US5622985A (en) * | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
US5120729A (en) * | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
US5120713A (en) * | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
US5190970A (en) * | 1990-10-19 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
US5130333A (en) * | 1990-10-19 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug |
JP2640986B2 (ja) * | 1990-11-08 | 1997-08-13 | 高砂香料工業株式会社 | (1′r,3s)―3―(1′―ヒドロキシエチル)―アゼチジン―2―オン又はその誘導体の製造法 |
IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) |
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
AU642066B2 (en) | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
US5157025A (en) * | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
EP0596015B1 (en) | 1991-07-23 | 1997-10-01 | Schering Corporation | Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
US5162117A (en) * | 1991-11-22 | 1992-11-10 | Schering Corporation | Controlled release flutamide composition |
US5278176A (en) | 1992-08-21 | 1994-01-11 | Abbott Laboratories | Nicotine derivatives that enhance cognitive function |
AU660852B2 (en) * | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
US5503846A (en) * | 1993-03-17 | 1996-04-02 | Cima Labs, Inc. | Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same |
US5412092A (en) * | 1993-04-23 | 1995-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted 2-azetidinones |
US5631023A (en) * | 1993-07-09 | 1997-05-20 | R.P. Scherer Corporation | Method for making freeze dried drug dosage forms |
PL312502A1 (en) * | 1993-07-09 | 1996-04-29 | Schering Corp | Method of manufacturing azetidinones |
US5622719A (en) * | 1993-09-10 | 1997-04-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom |
US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5595761A (en) * | 1994-01-27 | 1997-01-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet |
US5627176A (en) * | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5718388A (en) * | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
TW384224B (en) * | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
US5633246A (en) * | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5624920A (en) * | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
FR2730231B1 (fr) * | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
US5639475A (en) * | 1995-02-03 | 1997-06-17 | Eurand America, Incorporated | Effervescent microcapsules |
US5518738A (en) * | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
US5591456A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
US5510118A (en) * | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
JP3144624B2 (ja) * | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | N−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
US5612378A (en) * | 1995-06-06 | 1997-03-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors |
US5612353A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds |
US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
FR2738817B1 (fr) * | 1995-09-14 | 1997-10-17 | Adir | Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5618707A (en) * | 1996-01-04 | 1997-04-08 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction of 5-fluorophenyl-5-oxo-pentanoic acid and a phenyloxazolidinone condensation product thereof |
AU7472896A (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-22 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon |
GB9600464D0 (en) * | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
US5859051A (en) * | 1996-02-02 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
GB9606805D0 (en) * | 1996-03-30 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Medicaments |
JP2000508659A (ja) * | 1996-04-17 | 2000-07-11 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 心血管疾患関連の危険性を低減する組み合わせ療法 |
US5858409A (en) * | 1996-04-17 | 1999-01-12 | Fmc Corporation | Hydrolyzed cellulose granulations for pharmaceuticals |
JP3366648B2 (ja) * | 1996-05-24 | 2003-01-14 | シェーリング コーポレイション | 増大したバイオアベイラビリティーを有する抗真菌組成物 |
US5886171A (en) * | 1996-05-31 | 1999-03-23 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
US5739321A (en) * | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Schering Corporation | 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones |
EP0852117A4 (en) * | 1996-06-12 | 1999-02-03 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | IMPROVEMENT OF LIPID METABOLISM |
US5883109A (en) * | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
FR2761266B1 (fr) * | 1997-03-28 | 1999-07-02 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates |
ES2239801T3 (es) * | 1997-04-02 | 2005-10-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Uso de un agente para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular. |
ES2125198B1 (es) * | 1997-05-13 | 1999-11-16 | Vita Invest Sa | Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares. |
US5886191A (en) * | 1997-08-18 | 1999-03-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof |
US5869098A (en) * | 1997-08-20 | 1999-02-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions |
AR016827A1 (es) * | 1997-08-22 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Corp | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA |
US6180660B1 (en) * | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
EP1015429B1 (en) * | 1997-09-09 | 2004-05-12 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa |
US20030153541A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-08-14 | Robert Dudley | Novel anticholesterol compositions and method for using same |
US6027747A (en) * | 1997-11-11 | 2000-02-22 | Terracol; Didier | Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions |
US6008237A (en) * | 1997-12-19 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione derivatives |
US6180625B1 (en) * | 1998-03-24 | 2001-01-30 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds regulating clotting |
AU3110999A (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-18 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors |
EP1073643B1 (en) * | 1998-04-23 | 2004-12-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6207822B1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
US6180138B1 (en) * | 1999-01-29 | 2001-01-30 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
US6033656A (en) * | 1999-05-04 | 2000-03-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method of preventing or alleviating mammalian obesity |
US6207699B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-03-27 | Richard Brian Rothman | Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving |
US6174665B1 (en) * | 1999-09-10 | 2001-01-16 | Biex, Inc. | Hormone replacement therapy monitoring |
ES2240209T3 (es) * | 1999-12-08 | 2005-10-16 | Pharmacia Corporation | Composiciones de eplerenona nanoparticulada. |
US6191117B1 (en) * | 2000-07-10 | 2001-02-20 | Walter E. Kozachuk | Methods of producing weight loss and treatment of obesity |
US20020132855A1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-09-19 | Nelson Edward B. | Use of acetaminophen to prevent and treat arteriosclerosis |
DE10042447A1 (de) * | 2000-08-29 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports |
AU9287401A (en) * | 2000-09-27 | 2002-04-08 | Merck & Co Inc | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
EP1345895B1 (de) * | 2000-12-21 | 2006-12-27 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
IL156552A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
JP2004516289A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-03 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ジフェニルアゼチジノン誘導体、その調製方法、その化合物を含む薬剤およびその使用 |
PL369033A1 (en) * | 2001-01-26 | 2005-04-18 | Schering Corporation | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions |
WO2002058733A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Schering Corporation | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
US7091230B2 (en) * | 2001-02-09 | 2006-08-15 | Merck & Co., Inc. | 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders |
JP2004523569A (ja) * | 2001-03-08 | 2004-08-05 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 抗高血圧薬とコレステロール吸収阻害薬の併用療法 |
WO2002081454A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US7348334B2 (en) * | 2001-04-09 | 2008-03-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Monocyclic derivatives of aryl alkanoic acids and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PT1392287E (pt) * | 2001-05-25 | 2007-02-28 | Schering Corp | Métodos para tratamento de doença de alzheimer e/ou regulação dos níveis de peptídeos β amilóide num sujeito |
-
2002
- 2002-01-25 JP JP2002559066A patent/JP4777602B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CA CA002563051A patent/CA2563051A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 EP EP02714773A patent/EP1353696B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 KR KR1020037009749A patent/KR100596257B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-01-25 DK DK04000161T patent/DK1413331T3/da active
- 2002-01-25 HU HU1500186A patent/HU230253B1/hu unknown
- 2002-01-25 PL PL368653A patent/PL208110B1/pl unknown
- 2002-01-25 AU AU2002247019A patent/AU2002247019C1/en active Active
- 2002-01-25 RS RSP-2010/0015A patent/RS20100015A/sr unknown
- 2002-01-25 AT AT02714773T patent/ATE348649T1/de active
- 2002-01-25 CN CNB028072081A patent/CN100509058C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 RU RU2003126184/15A patent/RU2356550C2/ru active
- 2002-01-25 US US10/057,323 patent/US20020151536A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 ES ES04000161T patent/ES2290562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 EP EP04000161A patent/EP1413331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 BR BR0206654-8A patent/BR0206654A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 ME MEP-278/08A patent/MEP27808A/xx unknown
- 2002-01-25 PT PT04000161T patent/PT1413331E/pt unknown
- 2002-01-25 PT PT02714773T patent/PT1353696E/pt unknown
- 2002-01-25 AR ARP020100269A patent/AR033855A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 SK SK50001-2012A patent/SK288217B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 MX MXPA03006725A patent/MXPA03006725A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 ES ES02714773T patent/ES2274013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CA CA002434682A patent/CA2434682C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 DE DE60222773T patent/DE60222773T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 DE DE60216890T patent/DE60216890T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 SI SI200230471T patent/SI1353696T1/sl unknown
- 2002-01-25 HU HU0303915A patent/HUP0303915A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 CZ CZ2010307A patent/CZ309209B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 TW TW091101264A patent/TWI337083B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 CZ CZ20032030A patent/CZ301871B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 SK SK948-2003A patent/SK287988B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 NZ NZ525921A patent/NZ525921A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 DK DK02714773T patent/DK1353696T3/da active
- 2002-01-25 SI SI200230630T patent/SI1413331T1/sl unknown
- 2002-01-25 CA CA2562982A patent/CA2562982C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 AT AT04000161T patent/ATE374641T1/de active
- 2002-01-25 WO PCT/US2002/002009 patent/WO2002058732A2/en active Application Filing
- 2002-01-25 IL IL15644502A patent/IL156445A0/xx unknown
- 2002-01-25 RS YUP-586/03A patent/RS51449B/sr unknown
- 2002-05-01 US US10/136,968 patent/US7030106B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-15 IL IL156445A patent/IL156445A/en unknown
- 2003-07-23 ZA ZA2003/05693A patent/ZA200305693B/en unknown
- 2003-07-25 NO NO20033355A patent/NO331512B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 HK HK04106306A patent/HK1063607A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 HK HK03109220A patent/HK1056696A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 CL CL200401174A patent/CL2004001174A1/es unknown
- 2004-11-29 US US10/998,400 patent/US7612058B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-22 US US11/158,429 patent/US20060199793A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-20 CY CY20071100238T patent/CY1108000T1/el unknown
- 2007-05-28 JP JP2007141163A patent/JP4937836B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-29 US US11/897,227 patent/US20080058306A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-12 JP JP2007293724A patent/JP2008088184A/ja active Pending
- 2007-11-28 AR ARP070105283A patent/AR064012A2/es unknown
- 2007-12-03 CY CY20071101535T patent/CY1107045T1/el unknown
-
2008
- 2008-05-13 IL IL191417A patent/IL191417A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-02-09 EC EC2011004702A patent/ECSP11004702A/es unknown
-
2012
- 2012-01-31 JP JP2012018544A patent/JP2012087149A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995035277A1 (en) * | 1994-06-20 | 1995-12-28 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
WO2000038725A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations for cardiovascular indications |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO331512B1 (no) | Preparat omfattende sterolabsorpsjonsinhibitor, oral doseringsform omfattende preparatet og anvendelse av preparatet for fremstilling av et medikament for samadministrering med aktivator(er) for peroksisom-proliferator¬aktivert reseptor(PPAR) for behandling og/eller forebygging av vaskulaere indikasjoner | |
JP4711600B2 (ja) | シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用 | |
DE60224163T2 (de) | Kombinationen von ezetimibe und aspirin zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen | |
US20080166318A1 (en) | Methods and therapeutic combinations for the treatment of demyelination | |
JP4395370B2 (ja) | ステロール吸収阻害剤を使用して血管炎症を治療または予防する方法 | |
JP2008514718A (ja) | 置換アゼチドノンおよびcb1アンタゴニストの組み合わせ | |
US20070027218A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising higher primary alcohols and ezetimibe and process of preparation thereof | |
JP2004521894A (ja) | 胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤の併用および血管適応症の治療 | |
JP2004517916A (ja) | ニコチン酸およびその誘導体ならびにステロール吸収阻害剤の併用、および血管適応症の治療 | |
WO2011153247A1 (en) | Combination therapies | |
JPH09227371A (ja) | 粥状動脈硬化抑制剤 | |
RU2483724C2 (ru) | Комбинации активатора (активаторов) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (рапп), и ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина и лечение заболеваний сосудов |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: MERCK SHARP AND DOHME CORP Free format text: NEW ADDRESS: 126 EAST LINCOLN AVENUE, US-NJ07065 RAHWAY, US |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ORGANON LLC, US |
|
MK1K | Patent expired |