HU230253B1

HU230253B1 - Peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) aktivátor(ok) és szterin-abszorpció inhibitor(ok) kombinációi és alkalmazásuk vaszkuláris indikációk kezelésére

Info

Publication number: HU230253B1
Application number: HU1500186A
Authority: HU
Inventors: Teddy Kosoglou; Harry R Davis; Gilles Jean Bernard Picard; Wing-Kee Philip Cho
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Corp
Priority date: 2001-01-26
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2015-11-30
Also published as: CA2563051A1; WO2002058732B1; KR20040025887A; CZ301871B6; CN1646165A; JP2012087149A; EP1413331B1; HUP0303915A3; US20050153952A1; DK1413331T3; AU2002247019B2; DE60216890T2; NO20033355L; DK1353696T3; DE60222773T2; NO20033355D0; AR033855A1; CZ2010307A3; JP2007211031A; EP1353696A2

Description

A jelen találmány olyan kompoz In lókra vonatkozik.;, amelyek perlxőma pro'.lf ere tor-aktivá It receptor {PrAR; aktíváéért illetve aktiváborokat és bizonyos szterín-abszorpoiő inhibitort illatve inhibitorokat tartalmaznak vaszkuláris és iipidémiás állapotok kezelésére, amelyek atheroszklerőzissei, hiperkoieszte n mi r j. < r v^ui / s * * _ ο ^λ ~ emlősökben..

Az atheroszklerctikra szívkoszorúér betegség (CliDj a legfőbb oka a halálnak és a vaszkuláris moréiéitásnak a nyugati világban, Az atheroszkierotikus szívkoszorúér betegség rizikó faktorai közé tartozik a magas vérnyomás,· a oukoroetegség, családi örökség, himnemüség, cigaretta tűst és a szérum koleszterin. A össz-koieszterin szint 225-250 mg/dl fölött a Cöb rizikójának szignifikáns megemelkedésével jár együtt.

A koleszterii-észterefe az atheroszklerotlkus lézlők fő komponensei és a koleszterin fö tárolási, formái az arteriáiis érfai sejtjeiben, A koieszteril-észterek képződése egyik lépése az étrendi koleszterin intesztináiis abszorpciójanak is. így a koiesztérii-észter képződés gátlása és a szérum koleszterin csökkentése megakadályozhatja az aéheroszkisrotikus iéziok képz d d é s é n e k e .1 ő r e ha. 1 a d ás á t _f c sö k ken t héti a ko. les z t exi I - é s z. t e r e k felhalmozódását az artériák falában, és blokkolhatja az étrend! koleszterin intesztinális abszorpcióját.

A teljes-test koleszterin homeosztázls szabályozása emlősökben és állatokban magában foglalja az étrendi koleszterin szabályozását és a koleszterin bioszinfézis_f az epesav bioszintézís ζ

és a koleszterin-tártaimé plarhia Iipoprőtéinek katafeolizmusénak módosítását, A máj az a fő szerv, amely a koleszterin bioszinféζ 1 sért és kákából izmusért felelős., és ebből az okból a máj a koleszterin-szintek elsődleges meghatározója. A. máj a nagyon alacsony sűrűségű ilpoproteinek ívlDIg szintézisének és szekréciójának a helye, melyek ezt követően a keringésben: alacsony sűrűségű lipoproteinekké ÍLDlö metaboiizálődnak, Az tcü-ek az elsődleges koleszterin-bordoző iipoproteinck a plazmában és konoentrációjakban bekövetkező növekedés összefüggésbe sózható a megnövekedőtt atheroszklerozissai. Amikor az; intesztináiís köles zterin-abszorpció csökken, bármilyen okból, kevesebb koleszterin száilitődik a májba. Ennek a hatásnak a következménye egy csökkent hepatíkus lipoproteln (VLOL; termelés és egy fokozódás a plazmakoleszzerin hepatikus clearencaben, leginkább Ión-ként.

Így az intesztináiís koleszterin abszorpció gátlásának közvetett hatása a plazma koieszterin-szinf ekben, bekövetkező csökkenés.

A. f ibrinsav-származékokat C’fi bt átok”) , mint pl. f enof íbrát gemfibrczil és cíofibrát, az alacsony triglicezId-sorntekhez, mérsékelten alacsony IDL-cz.;,etekhez és növekvő HDL-szintekhez alkalmazzák. A f íbrinsav-szá.rm-azékok úgy is ismertek, mint peremi szórna proliferátoz-aktiváit alfa-receptor aktivátorok..

Az 5,7 07,115 sz., 5,521,32c sz. , 5,658,350 sz., 5, 656,524 sz. és 5,652,737 sz, ÜS szabadalmi leírások hídroxicsoportteJ. azabszt1zzált azétidinen vegyülétékét és szubsztitoált b-iaktám vegyületeket ismertetnek, melyek feihasználhatók a koleszterinszint csökkentésére és/vagy a koleszterin-tartalmú iézick képződésének gátlására emlősök arteriális falaiban. Az ö,546,566 sz.

és 5,661,14 5 sz. ílS szabadalmi leírásokban hídroxi-szubsztiteáit azétidrnon vegyületeket vagy szubsztiteáit b-iaktám vegyületeket. ismertetnek 3117 CoA reduktáz inhibiterekkel kombinációban •is <·.

athero-szklerőzis megelőzésére vagy kezelésére és á plazma keres zterin-szintek csökkentésére_v

A. WO 00/36725 sz. PCT-beli kekszé tételé éra eben k a r dióvá szkuiaris terápiás kombioáerőket írnek ie, melyek egy íieűrnapé sav transzport: inhibitort vagy kolesztaríi-észter transzport protein inhibitort tartalmaznak kombinációban egy fibrinsavs z á rme z é k ka 1, n i kot i n sa v s z á rma z é k k a 1, mi k r o s z omá 1 i s t r i g i I oe r i d transzfer protein inhibitorral, koleszterin-abSzorpcio sntagoristévai, fitoszterionéi, sztanoilai, vérnyomáscsökkentő szerrel vagy epesav szökveszőrénssai.

Az 5,630,52⁷ sz. OS szabása Írni 'Leírásban diszachariőokkai s 2 ub s z t i t ne 1t s r g o s z t a n on - s z á r®a z é ko ka t ismertetnek kor es z t e r i n abszorpció inhibitorokként, önmagokban vagy bizonyos egyéb koleszterin-csökkentő szerekkel kombinációban alkalmazva, amelyek felhas maibatők hiperkoieszterinémie és hasonló betegségek kezelésében .

A WO $5/35277 sz. FCT-beii közzétételi irat olyan kompozíciókat ismertet, amelyek azetidinonokat és egy koleszterin blosziontézis-gátiót tartalmaznak. Kosogion T. és mtsai a Prooeedings of the Írd International Congress on Corcnary Artery cikkben olyan .betegséget (200) ismertetnek, amelyben a simvaeiatin éa ezetrmibe együttes beadása az tDL szignifikáns csökkenéséhez vezet.

A vaszknláris betegség kezelésében elért eredmények ellenére szükség van tovább fejlesztett ionpoziciokra hiperiitidenia, stheroszkierózis és más vaszkoláris állapotok kezeléséhez.

A t a1álmány összéf og1aiása

A jelen találmány egy kompoziciot bocsát rendelkezésre, amely tartalmaz:

a) 10 tömegé (1) hatóanyagot,

b) 55 tömegé iakröz-monobidrárov.,

Λ c; 20 tömegé mikrokristályos cellulóz dF-t,

0} 4 tömeg1 po vidor· (129-32; ÖSF-t, ej 8 tömegé crcscarmeilose-nátrium dk-t, íj 2 tömegl nátrium-1suril-sruifátot, és gi 1 tömeg1 megnézium-szteará rőt, ahol a (lj hatóanyag kifejezés az alábbi képlett vegyületet jelenti:;

A találmány továbbá a vaszkulárís állapotok, diabétesz, elhízás kezelésére vagy megelőzésére, vagy egy emlős plazmájában a szterin-koncentráció csökkentésére szolgáló gyógyászati kompozíciókat i.s rendelkezésre bocsát, amelyek a fenti kompoz török egy l e r á p iásan ha tékony men nyi ségé t é s e g y gyegye z e re s zet i1e g el f o -gadhatö hordozót tartalmaznak,

A kiviteli példáktól eltekintve, vagy ahol másképp nem jelöljük, az -- < -_χχ>“ e.. < a reakció korkiményékét úgy használjuk a leizásban, hogy minden esetben a körülbelül kifejezéssel módosítottak.

& találmány.....részletes 1erasa

A jelen találmány szerinti kompozíciókat az igénypontokban adjuk meg,

A terápiásán hatékony mennyiség a kompozíció terápiás hafőanyagának, mint a peroxlszőma. prolii erátor-akt iváit receptor aktivátorfokinak, sztorin abszorpciós inhibitor(okj:nak és egyéb.

az alábbiakban leírt farmakol őg isi vagy terápiás a sereknek azt a mennyi sásét jelenti,, amely kiváltja egy beadó (mint pl. .kutató., doktor vagy állatorvos) által vizsgált szövet, rendszer, állat vagy emlős biológiai vagy orvosi válaszát, amely magában foglalja a kezeit állapot vagy betegség tüneteinek csillapítását és a megelőzést, egy vagy több betegség előrehaladásának lassítását vagy tel tartóztatásat, igy pl, vasokni áris állapotok, mint pl. hiperlípidémia (pl, atheroszkierözis, hiperkoiesztarir.émia vagy szitosztsrolémla }, érgyaiiadás, ezt réz, diabétesz , elül sas és/vagy a plazmában a szterzn-szintek (mint pl. koleszterin) csökkentését.

Amint itt használjuk a ”kombinációs terápia” vagy terápiás kompináció két vagy több terápiás szer beadását jelenti, így pl, peroziszöma proli ferátor-aktlvált. receptor aktivá tor (ok) és sztorin abszorpciós inhibitor (ok) , egy betegség megelőzésére vagy keze lesérs, mint pl. egy vaszkuiáras állapot, így pl, hiperiipláamia (pl, atheroszklerőzrs, híperkoleszterínémía vagy szitoszterolémia), érgyaiiadás, sztrök, diabétesz, elhízás és/vagy a plazmában a szterín-szintek (roint pl. koleszterin) csökkentésére. Amint Itt használjuk a vaszkuláris’' magában foglalja a kardlovaszkuiárist, cerebrovaszkulárbst. es ezek kombinációját. A találmány szerinti kompoziclók bármilyen alkalmas eszközzel beadhatók, amely ezeknek a vegyilegeknek az érintkezését eredményezi a testben a hatás helyével, például az emlős vagy ember plazmájában., májában vagy vékonybelében. Ilyen beadások közé: tarrozik ezeknek a terápiás szereknek az együttes beadása lényegében szimultán módon, mini pl. egyetlen tablettában vagy kapszulában, amely a hatóanyagokat fiz aranyban tartalmazza, vagy többszörösen, szeparált kapszulákban, melyek az egyes terápiás zzerekec tartalmazzák. A beadás történhet úgy is, hogy a terápiás szerek egyes típusait egymást követően adjuk be. Minden esetben a kombinációs terápiás kezelés javított, hatásokat fog eredményezni az áilapoc kezelésében, Az itt ismertetett kombinációs terápia tehetséges előnye az egyes terápiás szerek kívánt mennyiségének vagy a terápiás eretek Összmennyiregének csökkentése, amely hatékony az állapot kezelésében, A terápiás szerek kombinációjának alkalmazásával az egyes vegyületek mellékhatásai redukálhatok a monoteráprához képest, ami növelheti a beteg együttműködését. Tehát a terápiás szereket úgy szelektálhatjak, hogy az előnyös hatások vagy a hatás előnyös módjainak szélesebb skáláját kapjak meg. Egy sztorin inhibitort a jelen: találmány szerinti kompoziciékhan az alábbi ilii képiéi

íezetrmrbe; matat be:

('Ili vagy a (111 képlete vegyület gyógyszerészetileg eltogadhato sói vagy szóivátjei,

A 111} képletö vegyületek számos módszerrel előállíthatok, melyek jól ismertek a szakember számára a technika állásából, pélöánl mint amilyeneket leírtak az 5,631,365 st., 5,767,115 sz., 5,646,566 ez., 6,251,522 sz. US szabadalmakban, a 60/6279,263 sz. US Srovisional Patent Appiication-han (benyújtva 2001. marót 26-án} és a WO 53/02048 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, és az alábbi példában.

A sztorin abszorpciós inhibitor lók} napi dózisa il, í - 1800 mg/nap tartományban lehet, előnyösen 0,25 - 50 ng/nap és vég előnyösebben iö mg/nap, beadva egyetlen dózisban vagy 2-4 részre osztott dózisokban. Az egzakt dózist azonban mindenkor a kezelő orvos határozza meg, és függ a béadanzó vegyület potenciáljától, a beteg korától, testtömegétől, állapotától és válaszétól..

A fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak a beadásához a fent megadott tömegek a sóból származó terápiás vegyidet sav—ekvivalensének vagy bázis-ekvivalensének a tömegére vonatkoznak.

A. jelen találmány szerinti kezelési kompozíciók és gyógyászati kombinációk az ilyen kezelésre rászoruló emlősnek terápiásán hatékony mennyiségben adagolhatok egy vagy több állapot kezelésére, például vaszk.ois.ris állapotok, mint például atheroszkierózís, hiperliplesnia (beleértve, de nem korlátozó jelleggel a hiper koj.es zteroiémlát, hipartrigllceridámiát, szitoszteroiémiát) , vaszkuiáris gyulladás., sztzök, diabétesz, elhízás és/vagy a sztorinak szintjének, csökkentesére a plazmában. A kompozíciókat bármely alkalmas móo.on beadhat jak, amely ezen vegyületek és a testben a hatás helye között érintkezést létesít, példáni egy emlős vagy ember plazmájában, májában vagy vékonybelében.

A ret-xOirt \’:hvo„v ... <x ~. ο-'/ζρ'χ 'jxzci„ x.o. X rr \Zc-tbo / j xx -zooextu^ axgxixtjuk, amint megkívánt, A szubdözisok például napi 2-t alkalommal adagolhatok, késleltetett hatbanyagieadási dózisok is alkalmazhatók. Ahol a peroxiszórna proliferátor-aktivált receptor lökj aktlvátort és sztorin abszorpció inhibitor(oktat elkülönített oázisokban adagoljuk, az egyes komponensek napi dózisainak száma nem szükségszerűen azonos, azaz, az egyik komponens hosszabb hatástsrtamű lehet és ezért ritkábban kell adagolni.

A jelen találmány szerinti gyógyszerészeti kezeiési kompozíciók továbbá egy vagy több gyögyszerészetiieg elfogadható hordozót, égy vagy több segédanyagot és/vagy egy vagy több adalékanyagot tartalmazhatnak. A gyögyszerészetiieg elfogadható hordozóanyagokra nem-korlátozó példaként szolgálnak a szilárd és/vagy folyókony hordozok, mint pl. etanor, glicerin, víz.. A kezelési kompozícióban a hordozóanyag mennyisége a kezelési kompozíció vagy terápiás kombináció Őssztömegének körülbelül 5-99 tőmegszázaléka lehet. Alkalmas gyogyszerészetileg elfogadható segédes an-n ηηη'Χ a ,>o- <z r -o . - > szc^oal'^' a nem-toxikus kcmpatIbiiis töltőanyagok, kötőanyagok, mint cl. kémé ny í t ό, d ez i n t e g rám s o k, p u f f e re k, t a r t ő s 1 fős z e ,r e k, a n t i o x i dánsok, iubrrkánsok, ízesitőanyagok, sűrítőanyagok, színezőanyagok, emuigeáiŐszerek. A. segédanyagok vagy adalékanyagok menynyisége a rezeiési kompozíció vegy terápiás kombináció össztömegének körűidéit! 0/1-90 tcmegszázaiéka lehet, A területen jártas szakember számára magától értetődik, hogy a hordozóanyag Coki, töltőanyagok és adalékanyagok (ha jelen van? mennyisége változó lehe t.

A jelen találmány szerinti kezelési kompozíciókat bármely hagyományos dózistormában adagolhat jak, előnyösen orális dózisformában, mint pi, kapaznia, tabletta, por, estyakapszela, szuszpenziő vagy oldat. A készítmények és gyógyszerészeti kompozíciók hagyományos gyógyszerészetiieg eifogadható és szokásos technikákkal elől til thatók. A dózis készítmények előállítására szolgáló néhány példát bematatunk az alábbiakban.

Az alábbi példák néhány, a jelen találmány szerinti dózisformát illusztrálnak, kinőegyik készítményben az Ríj hatóanyag kifejezés á fentiekben leirt Crr? képietű vegyüietet vagy a Czl) képletü vegyület ízomerjeít, vagy a Cili képletü vegyüd.etnek vagy a (11) képletü vegyület izomerjelnek győgyszerészetíreg elfogadható sóit vagy szóivátjait jelenti.

Tabletták összetevő íTj hatóanyag L a. k c ό 2 - monon id rá t R F Mikrokristályos cellulóz RF hol ivó. dón /9.....32) ÜSP

Cros ca rme11ose- πát r1 um NF

Rá t r1um~laur i1-szuIlit

Mg/tabletta

5 ·;>

Ma g né ζ 1 ;.n - s z te a r á t Ft Osszanon

IÖÖ

A jelen találmányban a fent-megadott tablettát beadhattak egy olyan tablettával, kapszulával, ette. együtt, amely egy P2A.R akti sátor, például FRiCORF kapszula, egy dózisát tartalmazza,

Gyártási elzárás

A é. lépésben kapott anyagot alkalmas keveréken tisztított viszel elegyítjük a kőtéoldat létrehozásához:. A kötőolőatot, majd a vizet az 1., 2. és 6, lépésben kapott anyagokra és az 5, pontban kapott anyag egy részét fiuidizálő ágy processzorba permetezzük az összetevők granulálásáhöz, á fiuidlzá.lást a nedves granulátum szárításinak céljából ioiyratjuk, A szárított granulátumot átszitáljuk és a 3, lépésben kapott termékkel és az 5, lépésben kapott termék maradékával összekeverjük. Az elegyet megfelelő méretű és tömegű tablettákká préseljük alkalmas tahiét t ázó gépben.

Elkülönített tabletták és kapszulák együtt történő beadásihoz egy koleszterin abszorpció inhibitort, mint pl, a fentmegadott, tartalmazó jellegzetes készítmények az irodalomban jói ismertek ás egy perokiszoma proliiérator-akti vált receptor akti várért, mint pi, a fent-megadattak, tartalmaző jellegzetes készítmények az irodalomban jói Ismertek, Megjegyezzük, hogy amikor a két hatóanyagot egyedülálló kompo2iciÓban adagoljuk, a szubsztituált azsiroinon vagy β.....laktam vegyületek fent-megadott dóziaformái a területen jártas szakember tudásának felhasználásával könnyen mődosithat ók,

Mivel a jelen találmány a fent regadott állapotok kezelésére vonatkozik, mint pl. a plazma saterih-koncentrációk (különösen koleszterin) vagy -szintek ősökkéntésére hatóanyag kombinációval történő kezeléssel, ahol a hatóanyagok elkülönítve aáagoihatók, a találmány továbbá különálló gyögyszerkészltmények kombinálására is vonatkozik kit tornában. A kit az a forma, amelyben két elkülönített egységet kombinálunk: legalább egy peröziszóma proliterátor-aktivált receptor aktivátort tartalmazó gyógyszerkészítményt és egy elkülönített gyógyszerkészítményt, amely legalább egy sztorin abszorpció inhibitort tartalmaz, amint fent megadtuk, A kit előnyösen magába foglalja az elkülönített komponensek beadására vonatkozó útmutatást. A kit forma különosan előnyös, amikor az elkülönített komponenseket különböző dözisformákfoan keli adagolói (pl. orálisan és parenteráiísan) vagy különböző dózis intervallumokban adagoljuk,

A jelen találmány szerinti kezelési kompozíciók képesek a koleszterin intaszfcinái1s abszorpcióját gátolni emlősökben, amint az alábbi példákban bemutatjuk,: és felnastnáihatók lehetnek például vesz kaláris állapotok kezelésében és megelőzésében, mint pl. athsroszkierözis, hiperkoleszterciémia és szitoszteroiémia, szitok, elhízás és esőkkéntik a koleszterin plazma szinteket emlősökben, különösen emlősökben.

A jeleu találmány egy további előnyös kiviteli módjában a jelen találmány szerinti kompozíciók képesek gátolni a sztorinabszorpciót és csökkenteni legalább egy sztorin plazma-koncentrációját, amely a iitoszteroiok (mint pl, szitoszieroi, kampeszterol, stigmaszteroi és avenoszterol>, Sa-sztanotok (mint pl, kolesztanol, Sa-fcaínpesztanol, Sa-szltosztanoi) , koleszterői és ezek keverékei közli kerül beválasztásra. A plazmakoncentráció úgy csökkenthető, hogy az arra rászór«lő emlősnek legalább egy kezelési kcmpcziolő hatásos mennyiségét beadjuk, amely legalább egy féht-Ismertetett sztetin-abszorpeiö inhibitort tartalmaz. A szterinek plazma-koncentrációjában beálló csökkenés körülbelül 1-70%, előnyösen körülbelül 10-50% lehet, A izére, össz-vérkclessterin és essz eŰL-kolesztérin mérésére szolgáló eljárások a területen jártas szakemberek számára jól ismertek és példáéi ragukba foglalják a WO 99/18198 szárú PC1beli közzétételi iratban ( lásd II, oldal; ismerteteti. eljárásokat, amelyeket a jelen találmányba referenciaként beépítünk, A széromban egyéb szterinek szintjeinek méghatárczássre szolgáié eljárásokét az alábbi irodaira helyen isrertetnek; H, Oyiling et ai,; Sernr Sterols During Stand kistér Feeding in a diidly Hyperchoiesteroled.c Fönn lation” J. Lipia Rés, 40, 5S3-600 (1999),

Az alábbi példák ner képezik részét a találmánynak, de felhasználhatók a találmány jobb megértésére. Hacsak másként, nem jelöljük, az összes részérték és százalékos adat az alábbi példákban valamint a teljes leírásban tömegre vonatkozik, példák (XI) képletű vegyüld előállítása

X, lépés; 41 g (0,25 moll (S i-é-renil-z-onazoiídinon 200 mi OHM i.v-ben készülő oldatához .2,5 g (0,02 mól) 4-diretil-amÍn.o-piridim és 54,7 ml (0,51 moi; érietilarint adónk és a reakcióelegyet l/rt lehűtjük. Az eiegyhez cseppenként 1 óra alatt 50 g 00,3 moll met zi.-á ··/klórhangyasav:-botirétet adónk 375 mi. C5dd~bau készült oldat formájában (375 rl) és a reakciőelegyet hagyjuk 21'C-ra melegedni, 17 óra elteltével vizet és 100 ml 2/ •Ά

HáSO^-t adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk» és a szerves fázist egymást követően 10% haOH-dal., telített daCi-dai és viszel mossuk, A szerves fázist MgiO^-on szárítjuk és betöményíejük, igy féikristályos terméket kapunk.

2. lépés; 18,2 mi (0,105 mól) Ti Cl* 600 ml CHsCI-s—ben. készült oldatához 0^QC-on 16/5 ml (Ö,Ö55^: sói} tltániüm-ivopropózidöt adunk,. 15 perc elteltével a reakciós légyhez 4 2,0 g (Ó._rl7 dől/ 1, lépésbér· kapott terméket adunk 10Ό mi CMC i.;~ren készült elhat formájában. 5 perc elteltével 65,2 ml. (0,37 mól) di.izopropil-etil-amint (CIABAj adunk hozzá és a reakelóelegyet CdC-on 1 órán át keverjük. A reakolóelegyet -20“ü~ra hűt jük és 1X4,3 g (0,37 mól) l-öenzii-ori-benziizdin-(4-fluor}-aniiint adunk hozzá szilárd anyag formájában. A reakoiőeiegyet 1 órán át. -20^oC-on erősen keverjük,. majd CHrCls-foen készült oldat formájában, cseppenként, fő perc alatt ecetsavat adunk hozza és a reakoiőeiegyet hagyjuk 0^<:C-ra melegedni és 2M MőCg-t adunk hozzá. A reakcióé legyet további 1 órán át keverjük, a rétegeket elválasztjuk, vízzel mossuk, elválasztjuk és a szerves fázist szárítjuk, A nyers terméket etanol/víz elegyéből átkristályositjuk és Így tiszta köztitermékhez jutunk.

1. lépes; 8,9 g {14,3 mmol) 2. lépésben kapott termák I0Q mi toluol bán készült oldatához 5íFC-on 7,50 mi (30,3 mmol} N,0~ -bisz{fcrimetil-sziiil}-acetamidot ÍBSA} adunk, 0,5 óra elteltével 0,33 g (1,5 mmolí szilárd TBAF-t adunk hozzá és a reakcióelegyet SöX-on további 3 órán át keverjük. A retke idei egyes 22°C-ra hűljük és 1.0 ml CH.íOH-t aounk hozzá.. A reakoiőeiegyet 1M HCl~l.ei, Ih baHCCg-tal és “elitest daCl-dai mossuk és a szerves fázist MgSOa-en szárítjuk.

4. lépés: 0,34 q (2, zömmel} X lépesben kapott termék 3 ml CHavhban készült oldatához I mi vizet ás 102 mg (2,4 ásol) liOH^eHoO-t adunk, A reakelóelegyet 22°C~on 1 órán át keverjük, majd további χ» ** s.

mg (1, 3 mmoi} adunk hozzá,, összesen 2 óra elteltével IN HCl.-t és EtOAc-f adunk hozzá, a fázisokat elválaszt juk, a szerves fázist száritjük és vákuumban betöményítjük, 0,91 g (2,2 mmoi) termék CHgCis-ben készült oldatához 22^cC~on 0,29 ml (323 mmoi) CICOCOCi-t adunk és az elegyet lö órán át keverjük. Az oldószert vákuumban el távolitjük,

5, lépés: 4^::'C-on 4,4 mi (9,4 mmoi, LM THF-ben) 4-fluor-fenil-zmgnézium-bromidböi és 0, ö g (4,4 mmoi} 2nCl_;>~bói előállított

4,4 mmoi 4-fluor-fenil-oink-kiorid (4,4 mmoi? alaposan elkevert szuszpenziéjéhez 2,25 g (2,21 mrnoi) tetraklsz-(trifenil-foszlin.)-palládiumot, majd 0,94 g (2,2 mmoi) 4. lépésben kapott termék 2 ml THF-ben készült oldatát adjuk. A reekoíöelegyet 1 órán át CáC-on, majd 0,5 órán át 22^öC~on keverjük. Ezt követően 5 mi In HCi-t adunk hozzá és az elegyet EtöAc-éai kirázzak A szerves fázist olajjá betöményítjük és sziiikagél krematográfiával tisztítjuk és Így 1-( 4-tleor-íeni.i) -4 (S) - (4-hidrozi-f enil.) -3 (a} - (3-OKO-3-fe.nil~p.ropi 1} -2-azetidinont kapunk:

HR23 C;;.áh:u_:;E0;-ra számított: 4 20,1.4 2 9, talált: 409,1911.

é. lépés: 0,9 5 g (1,91 mmoi) 5, lépésben kan·,,.; termék 3 mi THFben készült oldatához 120 mg (0,43 zúzol) (R)-tetrahidro-i-metál-3, 3~di.fenil-.iH, 3H--pirroio- (1,2-c) [1,3, 2]oxazaboro.lt adunk és az elegyet -2:ö^cC-ra lehűtjük. 5 pere elteltével, öyS éra alatt 0,2 5 mi börhidrid-dimet: 1-s.tul tio-komplexel (215 THE-ben, 1,7 mmoi) adunk hozzá oseppenként, összesen 1,5 óra elteltével C.Hyih-t, majd Ih üCl-f adunk hozzá és a reakeióelegyet EtöAc-tal kirázzulí és Így 1- (4-f luor-fenll} -3 (A) -13 (S) - H~f luor-fenll) -3-h.ióroxtpropil)) -4(S? ~(4-(fenii-metoxí)-feniij ~2~azetidinont (öA-1 vegyüiet) kapunk olaj formájában. CDöie-ban d H3 4,63. J - 2,3 Hz. Cl (tfhj 522.

Az (5) -tetrahidro-l-mefil-3, 3-dlfenil-ΊΗ, 3h-pirrolo (1,2-0) II,3,21oxaza-borol felhasználásával a megfelelő 3 ÍR)-hidroxi-propi1-azetidínont (S8--1 vegyület) kapunk. 'u C2t%~ban d H3 ^;:;4,6% ü - 2,3 Hz. Cl (M*H) 500.

0,4 g (0,8 rnzzl) 6A-1 vegyület 2 mi etanolban készült oldatékor 0,03 g 10% aktív szénre felvitt pailádicmot (Fd/'C) adunk és a reakciőelegyet 60 esi Rs-gáz nyomás alatt 16 érán át keverjük. A retkeideiegyet átszűrjük és az oldószert betőményítjük és így 6A vegyüierhec jutunk. Op. : 164-166%; Cl (Í%H) 410. [ej % ^:::-28:,1⁰ (c3, ClhOR) . Elemanalizis C7.ÜR_;E_;tít-ra számítva: C 70,41;

H 5,17; H 3,42; talált: C 70,35; H 5,10; R 3,34.

A 68-1 vegyületet hasonló módon kezelve 6B vegyülethez jutunk. Op. : 120,:5-132,:5 *tg 01 (2*Rj áld, Bwalhls OA ra számítva:: C 70,41; H 5,17; R 3,42; talált: C 70,30; H 5,14; 5 3,52.

í'. lépés; iAlternatív) : 0,14 g (0,3 mmol) 5. lépésben kapott termék 2 ml eranolbao. készült oldatához 0,03 g 10% palládiumra felvitt, aktív szenet adunk és a reakciőelegyet 60 psi Hy-gáz: nyomás alatt 16 órán át keverjük. A reáfccieeiegyet átszűrjük és az oldószert betőményítjük és így 1:1 6A és 6F vegyület eiegyéhez jutunk.

in vivő kxexhékeXés

Randomízáifc, kiértékelés-vak, plaeebo-kontrolált, parallelgsöpört vizsgálatban 32 egészséges, hiperkoleszterciémiás humán egyént |szkrineiés: 1.OL-C >. 130 mg;dl) , kiket stabilizáltunk és ROEP Szép 1 diétán tartottunk, véletlenszerűen kiválasztunk az alábbi 4 kezelés egyikéhez:.

A kezelés - piacodét adunk orálisan 1 dózisban naponta, kezelés - 10 z;g (11) vegyületet adagolunk orálisan napi 1 dózisban,

C kezelés - 200 mg LIPARThtl® mikronizált fencfibrátot (beszerezhető Labortölre Fourníer of Francé-tói) adagolunk orálisan

-4. »*· -X

5 napi. 1 dózisban vagy

B kezelés - 200 mg L19ANTHYL© mikronizált íenofibrátot plusz mg £11) vegyületet adagolunk orálisan napi .1 dózisban naponta napig minden reggel.

A szérum-lipidsket a dozirozás előtt az 1., 7, és 14. napon meghatározzak (legalább lÖ-orás éreztetés után).,

Eredmények: Az átlag (S,Ei) 14, napon mért százalékos változást

az alapszinttől	a szórom	iiprdekően (n-8)	az alábbi I. táblázat-
bán matat;]:	:k be:
			X , 'bá&l.á.&ál:
Kezelés		WlbC	Gss	z~€	KDI»-G TG
A	-lí	b 1 H,9)	- -3 _f 3 3	y_:,ö) -	14,1 (2,2) 19,1 (13,9)
B	~22	:I3 (5,7)	-19, 6	(4,01 -	13,3 (4,41 -4,57 (12,5)
c	-13,5 (3,1)	-13, 0	(2,41 ~	<,1 13,3 ) 0,23 (XX,4)
B	-3ü, 3 (3,5 5	-27, 3	(1,3) -	1,97 (4,7) -32,1 (4,0)
10 mg	illl	zépistü vegyület	es zöü m<	< fenofibrát (D kezelés)

együtt történő adagolása gól tolerálható és szigni.íikáns (ρ < 0,,03) csökkenést ό \η,^νιμ, a ^rt'~? m' e --o =o' z\ szerekkel külön-külön vagy a placeooval osszenasonlitva< Ebben a kórházi, (henntekvő) vizsgálatban, amelyben ez egyének fizikai aktivitása korlátozott, a HDL-kcncenéráeiő csökkenő, a triglicerid koncentráció pedig növekvő tendenciát mutat. A C kezelést kapó csoport mutatja a legkisebb csökkenést a HÖE~C~ szintekben és a legnagyobb csökkenést a triglicerid-szintekbeu.

Claims

1. Kompozíció, amely tartalmas: a? 10 tömeg! ί1} hatóanyagot, b; 55 tömegó iaktőz-monohidratót, oi 20 tönegt mi krokristáiyos céllói ót NF-t, di 4 tömeg % povidon iK29-32j tSP~t, ej 5 tömegó orosoarme1iose-názrlom ME-t,

1} 2 tömegé ratrlum-iaorrl-ssaifátor, gj 1 tömegó magnézíum-aztearátet, ahol at Uj hatóanyag ki tej ezés at alábbi képlete vegyületet jelenti :

2, Orális dózis forma, amely az íh Igénypont szerinti kompozíciót tartalmazza,

3. A 2, Igénypont szerinti orális dőzistorma, amely egy kapszula, tabletta, por, ostyakapszula# sznszpenzío vagy oldat,

i. Egy 1. igénypont szerinti kompozíció alkalmazása gyógyszer előállítására egy PPAE-aktivátorral történő együttes beadáshoz a vaszktiár1a állapotok atheroszkierózis, hiperkoleszterinemza, szltoszteroiémia, sztrők, diabétesz, elhízás kerelesére és/vagy megelőzésére, és a koleszterin és/vagy szterin plazmaszintjelnek csők ke r> t és é r e emlőse kb e η,

A meghatalmazott: