JP4688819B2 - コレステロール吸収阻害活性を有するジフェニルアゼチジノン誘導体 - Google Patents

コレステロール吸収阻害活性を有するジフェニルアゼチジノン誘導体 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、2-アゼチジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物及びプロドラッグに関する。これらの2-アゼチジノン類は、コレステロール吸収阻害活性をもつので、高脂血症に関連する症状の処置で有用である。従って、ヒトなどの温血動物での処置で有用である。本発明はまた、前記2-アゼチジノン誘導体の製造プロセス、これらを含む医薬組成物、及びヒトなどの温血動物においてコレステロール吸収を阻害する薬剤の製造法におけるこれらの使用にも関する。本発明のさらなる側面では、高コレステロール血症の処置における本発明の化合物の使用に関する。
アテローム性動脈硬化症冠動脈疾患は、西欧における死亡及び罹患率並びに医療財源の深刻な枯渇の主な原因である。高濃度の総コレステロールと低密度リポ蛋白質(LDL)に関連する高脂血症が、心血管のアテローム性動脈硬化症の主な危険因子であることは公知である（たとえば“Coronary Heart Disease：Reducing the Risk；a Worldwide View”，Assman G.，Carmena R．Cullen P.ら；Circulation，1999年、100巻、1930〜1938頁及び“Diabetes and Cardiovascular Disease：A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association”，Grundy S，Benjamin I.，Burke G.ら；Circulation，1999年、100巻、1134〜46頁)。
血漿コレステロール濃度は、コレステロール代謝の内因性及び外因性経路の統合バランスに依存する。内因性経路において、コレステロールは肝臓及び肝臓組織によって合成され、リポ蛋白質として循環に入るか、胆液に分泌される。外因性経路では、食事及び胆管原由来のコレステロールは腸で吸収されて、カイロミクロンの成分として循環に入る。どちらの経路の変化も、コレステロールの血漿濃度に影響する。
しかしながら、どのコレステロールが腸から吸収されるかという詳細なメカニズムは明らかではない。もとの仮説では、コレステロールは不特定の拡散によって腸を横切るとしていた。しかし近年の研究では、腸のコレステロール吸収には特定のトランスポーターが関与していると示唆されてきている。(たとえばNew molecular targets for cholesterol−lowering therapy Izzat，N.N.，Deshazer，M.E.及びLoose−Mitchell D.S.，JPET 293：315〜320頁、2000年を参照されたい)。
総コレステロールと(LDL)コレステロールの減少と、冠動脈疾患の低下という事実との間のハッキリとした関連性は確立されてきており、数種の薬剤が血漿コレステロールの制御に使用されている。血漿コレステロールを制御する三つの主な選択肢としては、以下の：(i)HMG-CoAレダクターゼ阻害剤などの薬剤、たとえばシムバスタチン(simvastatin)及びフルバスタチン(fluvastatin)などのスタチン類などによるコレステロール合成のブロッキング、これはLDL-レセプターのアップレギュレーションにより血漿からのコレステロール除去を促進する；(ii)胆汁酸分泌及び、胆汁酸バインダー等の薬剤、たとえばコレスチラミン(cholestyramine)及びコレスチポール(cholestipol)などの樹脂でコレステロールからの胆汁酸並びに胆汁酸排出が増加する特定の薬剤による胆汁酸再吸収のブロッキング；及び(iii)選択的コレステロール吸収阻害剤によるコレステロールの腸での摂取のブロッキングがある。高密度リポ蛋白質(HDL)上昇剤、たとえばフィブラート系薬剤(fibrate)及びニコチン酸誘導体も使用されてきている。
様々な種類の治療薬が使用されているものの、多くの高コレステロール血症集団が目標のコレステロールレベルに到達せず、薬物相互作用あるいは薬の安全性から、目標レベルに達するために必要とされる長期使用は排除される。従って、より有効で且つよりよく許容されるさらなる薬剤を開発する必要性がある。
そのようなコレステロール吸収阻害活性をもつ化合物については記載されてきており、たとえばPCT国際公開第WO93/02048号、同第WO94/17038号、同第WO95/08532号、同第WO95/26334号、同第WO95/35277号、同第WO96/16037号、同第WO96/19450号、同第97/16455号、同第02/50027号、同第02/50060号、同第02/50068号、同第02/50090号、同第02/66464号、同第04/000803号、同第04/000804号、同第04/000805号、同第04/043457号、同第04/081002号、米国特許第5756470号、米国特許第5767115号、米国特許第20040180860号、米国特許第20040180861号及び米国特許第RE37721号に記載の化合物を参照されたい。
本発明は、特定の2-アゼチジノン誘導体が意外にもコレステロール吸収を阻害するという発見に基づく。そのような特性は高脂血症に関連する疾患の処置で有用であると考えられる。本発明の化合物は、上記出願のいずれにも開示されておらず、本出願人は、意外にも本発明の化合物が、ヒトなどの温血動物にin-vivo投与するのに特に好適にする、有効な代謝及び毒物学的プロフィールを有することを知見した。特に本発明の特定の化合物は、コレステロール吸収を阻害する能力を保持しつつ、従来の化合物と匹敵し得る低い吸収度を有する。
従って、式（Ｉ）：
Figure 0004688819
の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグを提供し、式中、
R1は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたはアリールであり；ここで前記C1-6アルキルは、一つ以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノC1-6アルキルS(O)a(ここでａは0〜2である)、C3-6シクロアルキルまたはアリールによって場合により置換されていてもよい；ここで任意のアリール基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシから選択される一つまたは二つの置換基で置換されていてもよい；
R2及びR5は独立して、水素、分岐若しくは非分岐C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたはアリールであり；ここで前記C1-6アルキルは場合により、一つ以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルコキシ、(C1-C4)3Si、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a、C3-6シクロアルキル、アリールまたはアリールC1-6アルキルS(O)a(ここでaは０〜２である)により置換されていてもよい；及び任意のアリール基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシから選択される一つまたは二つの置換基で置換されていてもよい；
R3は水素、アルキル、ハロ、C1-6アルコキシまたはC1-6アルキルS-であり；
R4は水素、C1-6アルキル、ハロまたはC1-6アルコキシであり；
R6は水素、C1-6アルキル、またはアリールC1-6アルキルであり；
ここでR5及びR2は、２〜７個の炭素原子をもつ環を形成することができ、ここでR6及びR2は３〜６個の炭素原子を持つ環を形成することができ；
但し、前記化合物は、以下の：
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オンでも3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オンでもない。
本発明の一つの側面において、式（Ｉ２）：
Figure 0004688819
の化合物を提供し、式中、可変基は式（Ｉ）に関して定義したものである。以下に記載のプロセススキームに加えて式（Ｉ）に関してさらに述べることは、式（I2）にも適用する。
本発明において、R1は水素である。本発明のもう一つの側面に従って、R2は、水素、分岐若しくは非分岐C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたはアリールであり；ここで前記C1-6アルキルは、一つ以上のヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルS(O)a(ここでａは0〜2である)、C3-6シクロアルキルまたはアリールによって場合により置換されていてもよい；ここで任意のアリール基は、場合によりヒドロキシにより置換されていてもよい。本発明のさらなる側面に従って、R3は、水素、メトキシまたはアルキル、たとえばC1-C2アルキル、即ちメチル若しくはエチル、たとえばメチルであるか、またはハロゲン、たとえば塩素若しくはフッ素である。
本発明のさらなる側面に従って、R4は水素またはハロ、たとえば塩素若しくはフッ素である。本発明のさらなる側面に従って、R6は水素、アリールC1-6であるか、またはR6及びR2は３〜６個の炭素原子を持つ環を形成する。
本発明の一つの側面に従って、R1は水素であり、R2は、場合によりC3-6シクロアルキルにより置換された分岐若しくは非分岐C1-4アルキルであり、R3及びR4はハロであり、R5は水素またはC1-6アルキルであり、R6は水素である。
本発明はさらに、以下のもの：
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N6-アセチル-D-リジン；
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルチオ]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(フェニル)-1-(R)-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-チロシン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-プロリン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-リジン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-2-ブチルノルロイシン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-S-メチル-L-システイン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-4-メチルロイシン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-アラニル-D-バリン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メチルフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-メチル-D-バリン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-(2-ナフチル)-D-アラニン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-メチル-D-バリン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-(3R,4S,5R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシ-D-ノルロイシン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N,2-ジメチルアラニン；
N-({4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセチル)グリシル-3-メチル-D-バリン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-S-(4-メチルベンジル)-D-システイン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-S-(tert-ブチル)-D-システイン；
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-b,b-ジメチル-D-フェニルアラニンから選択される一つ以上の化合物を提供する。
本明細書において、「アルキル」なる用語は、直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含むが、「プロピル」などの個々のアルキル基を参照する場合には、直鎖形のみを指すものとする。たとえば「C1-6アルキル」及び「C1-4アルキル」は、プロピル、イソプロピル及びt-ブチルを含む。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基を参照するときには、直鎖形だけに特定され、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖を参照する場合には、分岐鎖形のみに特定される。同様の慣例を他の基にも適用し、たとえば「フェニルC1-6アルキル」はベンジル、1-フェニルエチル及び2-フェニルエチルを含む。「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
任意選択の置換基が「一つ以上の」基から選択される場合、本定義は、特定の基の一つからされる全ての置換基または、特定の基の二つ以上から選択される置換基を含むものと理解すべきである。
「アリール」とは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を含む４〜10員の芳香族の一または二環式環をさす。アリール類の例としては、フェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、チエニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル及びナフチリジニルが挙げられる。特に「アリール」は、フェニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリルまたはインドリルを指す。「アリール」は非置換及び置換芳香環のいずれをも含む。
「C1-6アルコキシ」の例としてはメトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。「C1-6アルキルS(O)a（式中、aは０〜２である）」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルが挙げられる。「N-(C1-6アルキル)アミノ」の例としては、メチルアミノ及びエチルアミノが挙げられる。「N,N-(C1-6アルキル)2アミノ」の例としては、ジ-N-メチルアミノ、ジ-(N-エチル)アミノ及びN-エチル-N-メチルアミノが挙げられる。「C3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを指す。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩または本明細書中に開示される他の化合物は、たとえば、そのような塩を形成するのに充分に塩基性である、本発明の化合物の酸付加塩である。そのような酸付加塩としては、たとえば、無機若しくは有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸またはマレイン酸との酸付加塩が挙げられる。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム若しくはマグネシウム塩、医薬的に許容可能なカチオンを提供する有機塩基とのアンモニウム塩若しくは塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の他の化合物は、ヒトまたは動物の体内で崩壊して式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物のin-vivo加水分解可能なエステル及びin-vivo加水分解可能なアミドが挙げられる。
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のin-vivo加水分解可能なエステルまたは本明細書中に開示の他の化合物は、たとえばヒトまたは動物の体内で加水分解して親酸またはアルコールを生成する医薬的に許容可能なエステルである。カルボキシの好適な医薬的に許容可能なエステルとしては、C1-6アルコキシメチル、たとえばメトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル；及びC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成することができる。
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のin-vivo加水分解可能なエステルまたは本明細書中に開示の他の化合物としては、エステルのin-vivo加水分解の結果として親ヒドロキシル基に開裂する無機エステル、たとえばリン酸エステル及びα-アシルオキシアルキルエステル及び関連化合物が挙げられる。α-アシルオキシアルキルエステルの例としては、アセトオキシメトキシ及び2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのin-vivo加水分解可能なエステルの選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを与える)、ジアルキルカルバモイル及びN-(ジアルキルアミノエチル)-N-((1-4C))アルキルカルバモイル(カルバメートを与える)、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイル上の置換基の例としては、メチレン基を介して環窒素原子からベンゾイル環の3-または4-位置へ結合したモルホリノまたはピペラジノが挙げられる。
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のin-vivo加水分解可能なアミドの好適なものまたは本明細書中に開示の他の化合物としては、N-C1-6アルキルまたはN,N-ジ-C1-6アルキルアミド、たとえばN-メチル、N-エチル、N-プロピル、N,N-ジメチル、N-エチル-N-メチルまたはN,N-ジエチルアミドがある。
式（Ｉ）の幾つかの化合物は、不斉中心及び／または幾何異性体中心(E-及びZ-異性体)を含み、本発明は、コレステロール吸収阻害活性をもつそのような光学、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体の全てを包含するものと理解すべきである。
本発明は、コレステロール吸収阻害活性をもつ式（Ｉ）の化合物の全ての互変形に関する。
式（Ｉ）の特定の化合物は、溶媒和形並びに水和形などの非溶媒和形で存在することができる。本発明は、コレステロール吸収阻害活性をもつそのような全ての溶媒和形を包含するものと理解すべきである。
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関するものである。
本発明のもう一つの側面は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの製造プロセスを提供し、前記プロセス（他に記載しない限り、可変基は式（I）で定義した通りである）は、以下の各段階を含む：
プロセス１） 式（II）：
Figure 0004688819
の化合物と式（III）：
Figure 0004688819
｛式中、Lは置換可能な基である｝の化合物とを反応させる；
プロセス２） 式(IV)：
Figure 0004688819
の酸またはその活性化誘導体と、式（V)：
Figure 0004688819
のアミンとを反応させる；
プロセス３） 式(VI)：
Figure 0004688819
の酸またはその活性化誘導体と、式（VII）：
Figure 0004688819
のアミンとを反応させる；
プロセス４） 式(VIII)：
Figure 0004688819
の化合物を還元する；
プロセス５） 式(IX)：
Figure 0004688819
の化合物と、式(X)：
Figure 0004688819
｛式中、Lは置換可能な基である｝の化合物とを反応させる；
プロセス６） 式(XI)：
Figure 0004688819
｛式中、Lは置換可能な基である｝の化合物と式(XII)：
Figure 0004688819
の化合物とを反応させる；
プロセス７） 式(XIII)：
Figure 0004688819
｛式中、基C(O)ORはエステル基である｝の化合物を脱エステル化する、その後必要により、
i) 式（I）の化合物を式（I）のもう一つの化合物に転換させる；
ii) 全ての保護基を除去する；
iii) 医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、またはプロドラッグを形成する；あるいは
iv) 二種以上の光学異性体を分割する。
Lは置換可能な基であり、Lに関する好適な値は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。
C(O)ORはエステル基であり、C(O)ORに関する好適な値は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルである。
本発明で使用する出発物質は、欧州特許第EP0 792 264B1号に記載の経路を変形することによって製造することができる。あるいは、これらは以下の反応によって製造することができる
プロセス１）：式（II）のアルコールを、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下、０℃〜還流、好ましくは還流またはその付近の温度で、Hunigs塩基などの有機塩基、または炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、式（III）の化合物と反応させることができる。
式（II）の化合物は、以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 0004688819
式中、pMeOBzはパラ-メトキシベンジルである。
式(IIb)、(IId)、(IIg)及び(III)の化合物は、市販の化合物であるか、文献公知であるか、当業界で公知の標準プロセスによって製造する。
本発明のもう一つの側面は、式(I2)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの製造プロセスを提供し、前記プロセス（他に記載しない限り、可変基は式（I）で定義した通りである）は、以下の各段階を含む：
プロセス１） 式（II2）：
Figure 0004688819
の化合物と式（III）：
Figure 0004688819
｛式中、Lは置換可能な基である｝の化合物とを反応させる；
プロセス２） 式(IV2)：
Figure 0004688819
の酸またはその活性化誘導体と、式（V)：
Figure 0004688819
のアミンとを反応させる；
プロセス３） 式(VI2)：
Figure 0004688819
またはその活性化誘導体と、式（VII）：
Figure 0004688819
のアミンとを反応させる；
プロセス４） 式(VIII2)：
Figure 0004688819
の化合物を還元する；
プロセス５） 式(IX2)：
Figure 0004688819
の化合物と、式(X)：
Figure 0004688819
｛式中、Lは置換可能な基である｝の化合物とを反応させる；
プロセス６） 式(XI2)：
Figure 0004688819
｛式中、Lは置換可能な基である｝の化合物と式(XII)：
Figure 0004688819
の化合物とを反応させる；
プロセス７） 式(XIII2)：
Figure 0004688819
｛式中、基C(O)ORはエステル基である｝の化合物を脱エステル化する、その後必要により、
i) 式（I2）の化合物を式（I2）のもう一つの化合物に転換させる；
ii) 全ての保護基を除去する；
iii) 医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、またはプロドラッグを形成する；あるいは
iv) 二種以上の光学異性体を分割する。
Lは置換可能な基であり、Lに関する好適な値は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。
C(O)ORはエステル基であり、C(O)ORに関する好適な値は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルである。
本発明で使用した出発物質は、欧州特許第0 792 264B1号に記載の経路を変更することによって製造することができる。あるいは、これらは以下の反応により製造することができる。
プロセス１）：式（II2）のアルコールを、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下、０℃〜還流、好ましくは還流またはその付近の温度で、Hunigs塩基などの有機塩基、または炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、式（III）の化合物と反応させることができる。
式（II2）の化合物は、以下のスキームに従って製造することができる。
Figure 0004688819
式中、pMeOBzはパラ-メトキシベンジルである。
式(IIb)、(IId)、(Iig2)及び(III2)の化合物は、市販の化合物であるか、文献公知であるか、当業界で公知の標準プロセスによって製造する。
式（III）の化合物は、式（XIV）の化合物と反応させることができる。
式(XIV)の化合物は、以下の経路に従って製造することができる。
Figure 0004688819
式(III2)の化合物は、式(XIV2)の化合物と反応させることができる。
式(XIV2)の化合物は、以下の経路に従って製造することができる。
Figure 0004688819
XIV及びXIV2のいずれに関しても、以下のものを適用する。
プロセス２）及びプロセス３）：酸及びアミドは、好適なカップリング試薬の存在下で一緒に結合させることができる。当業界で公知の標準的なペプチドカップリング試薬は、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは4-ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、場合によりトリエチルアミン、ピリジン、または2,6-ジ-アルキル-ピリジン類、たとえば2,6-ルチジン若しくは2,6-ジ-tert-ブチルピリジンなどの塩基の存在下、カルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル-カルボジイミドなどの好適なカップリング試薬として使用することができる。好適な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドが挙げられる。このカップリング反応は、好都合には−40〜40℃の範囲の温度で実施することができる。
好適な活性化酸誘導体としては、ハロゲン化物、たとえば酸クロリド、及び活性エステル類、たとえばペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。これらのタイプの化合物とアミン類との反応は当業界で公知であり、たとえばこれらは上記のごとき塩基の存在下、及び上記のごとき好適な溶媒中で反応させることができる。この反応は、好都合には−40〜40℃の範囲の温度で実施することができる。
式(IV)及び(VI)の酸は、プロセス１）の条件を使用して、これらと好適な、場合により保護した側鎖とを反応させることによって式（II）の化合物から製造することができる。あるいは、式(IV)及び(VI)の酸は、スキームIの変形によって製造することができる。
式(V)及び(VII)のアミンは、市販化合物であるか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準プロセスによって製造する。
プロセス４）：式(VIII)の化合物の還元は、−20〜40℃の好適な温度で、メタノールなどの溶媒中、ホウ水素化ナトリウムなどの水素化物試薬と一緒に実施することができる。
式(VIII)の化合物は、ベンジル基を脱保護し、プロセス１を実施することによって、式(IIl)の化合物から製造することができる。あるいは、化合物(IIk)は、脱ベンジル化することができ、プロセス１を実施することができ、得られた化合物を脱保護してケトンとする。
プロセス５）及びプロセス６）：これらの化合物は、０℃〜還流、好ましくは還流温度付近の温度で、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、またはHunigs塩基などの有機塩基などの塩基の存在下で一緒に反応させることができる。
式(IX)及び(XI)の化合物は、スキーム１の好適な変形によって製造することができる。
式(X)及び(XII)の化合物は、市販の化合物であるか、文献公知であるか、当業界で公知の標準プロセスによって製造する。
プロセス７）：式(XIII)のエステルは、以下に記載のもののような標準条件下で脱保護することができ、たとえばメチルまたはエチルエステルは、室温でメタノール中、水素化ナトリウムで脱保護することができる。
式(XIII)の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造に関して本明細書中に記載のプロセスのいずれかの変形により製造することができる。
本発明の化合物で種々の環置換基の特定のものは、上記プロセスの前または直後のいずれかで、慣用の官能基の変形によって生成または標準的な芳香族置換反応によって導入することができ、それ自体本発明のプロセス側面に含まれる。そのような反応及び変形としては、たとえば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化が挙げられる。そのような手順の試薬及び反応条件は化学業界では公知である。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；フリーデル-クラフツ条件下、ハロゲン化アシル及びルイス酸（たとえば、三塩化アルミニウム）を使用するアシル基の導入；フリーデル-クラフツ条件下、ハロゲン化アシル及びルイス酸（たとえば、三塩化アルミニウム）を使用するアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入が挙げられる。変形の特定例としては、加熱しつつ塩酸の存在下、鉄との処理またはニッケル触媒との接触水素化によってニトロ基をアミノ基への還元すること、アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
本明細書中に記載の反応の幾つかにおいて、化合物中の幾つかの感受性の基を保護することが必要/望ましいことがある。保護が必要または望ましい場合及び保護の好適な方法は、当業者に公知である。慣用の保護基は標準的な実践に従って使用し得る(説明のために、T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1999年を参照されたい)。かくして、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書中に記載の反応の幾つかではこの基を保護するのが望ましい。
アミノまたはアルキルアミノ基の好適な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルがある。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動する。かくしてたとえば、アルカノイル若しくはアルコキシカルボニル基などのアシル基またはアロイル基は、水酸化リチウムまたはナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物などの好適な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいは、t-ブトキシカルボニル基などのアシル基は、塩酸、硫酸若しくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸との処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、たとえば炭素に担持させたパラジウムなどの触媒上での水素化、またはホウ素トリ(トリフルオロアセテート)などのルイス酸との処理によって除去することができる。一級アミノ基に関する好適な別の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンとの処理によって除去することができる。
ヒドロキシ基に関する好適な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルがある。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動する。かくしてたとえば、アルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物などの好適な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、炭素に担持させたパラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。
カルボキシ基に関する好適な保護基としては、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これは水酸化ナトリウムなどの塩基との加水分解によって除去することができ、たとえばt-ブチル基があり、これは酸、たとえばトリフルオロ酢酸などの有機酸との処理によって除去することができ、たとえばベンジル基があり、これは炭素に担持させたパラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。保護基として樹脂も使用することができる。
この保護基は、化学業界で公知の慣用法を使用して、合成の任意の慣用の段階で除去することができる。
本発明はさらに、式（XV）：
Figure 0004688819
｛式中、R7はヒドロキシ基またはC1-3アルコキシ基であり、R1、R3及びR4は式（I）に関する上記定義のごときである｝の化合物またはその加水分解可能なエステル若しくはアミドを提供する。式（XV）の化合物は、式（I）の化合物に対する中間体であってもよい。
上記の如く、本発明で定義した化合物は、コレステロール吸収阻害活性を有する。これらの特性は、以下の生物学的試験を使用して評価することができる。
コレステロール吸収阻害剤のin-vivo試験（A）
C57BL/6メスのマウスを規則正しい食餌で維持し、糞を集めるために個別のケージにいれた。マウスを３時間絶食させ、ビヒクルか化合物で強制飼養した。１時間半後、マウスに放射線標識化コレステロールを強制飼養した。14C-コレステロール強制飼養後６時間後、血液サンプルを尾から集め、どれだけコレステロールが吸収されたか決定するために血漿を調製した。14C-コレステロール強制飼養２４時間後、マウスを出血させて、分析用に血漿を調製した。糞は24時間集めて、吸収率を評価した。
コレステロール吸収阻害剤のin-vivo試験(B)
C57BL/6メスのマウスを規則正しい食餌で維持し、糞を集めるために個別のケージにいれた。マウスを３時間絶食させ、ビヒクルか化合物で強制飼養した。１から１０時間後、マウスに放射線標識化コレステロールを強制飼養した。14C-コレステロール強制飼養後６時間後、血液サンプルを尾から集め、どれだけコレステロールが吸収されたか決定するために血漿を調製した。14C-コレステロール強制飼養２４時間後、マウスを出血させて、放射能分析用に血漿を調製した。糞は24時間集めて、吸収効率を評価した。
参考文献
１．E.A.Kirk，G.L.Moe，M.T.Caldwell，J.A.Lernmark，D.L.Wilson，R.C.LeBoeuf．Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice：searching for level and variability genes．J.Lipid Res．1995年、36巻：1522〜1532頁。
２．C.P.Carter，P.N.Howles，D.Y.Hui．Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice．J.Nutr．1997年、127巻：1344〜1348頁。
３．C.D.Jolley，J.M.Dietschy，S.D.Turley．Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice：effect on cholesterol responsiveness．Am.J.Physiol．1999年、276巻：G1117〜G1124頁。
実施例９６を５μmol/kg与えると、14C-コレステロール吸収を87%阻害した（方法A）。実施例４９を５μmol/kg与えると、14C-コレステロール吸収を89%阻害した(方法A)。
実施例９１を0.2μmol/kg与えると、14C-コレステロール吸収を58%阻害した(方法A)。実施例８５を0.2μmol/kg与えると、14C-コレステロール吸収を47%阻害した(方法A)。
本発明に従って、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせて、上記定義のごとき式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
本組成物は、経口用途(たとえば錠剤若しくはカプセル)、滅菌溶液、懸濁液またはエマルションとして非経口注射（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内若しくは輸液)、軟膏またはクリームとして局所投与、あるいは座剤として直腸用途用に好適な形状にすることができる。
本発明の組成物は、当業界で公知の慣用の医薬賦形剤を使用して慣用手順にて得ることができる。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物その塩の溶媒和物若しくはプロドラッグは、通常、約0.02〜100mg/kg、好ましくは0.02〜50mg/kgの範囲内の単位用量で温血動物に投与し、これは通常、治療的有効量を提供する。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、通常、活性成分１〜250mgを含む。好ましくは、一日の投与量は１〜50mg/kgであり、特に0.1〜10mg/kgを使用する。もう一つの側面では、一日の投与量は、0.01〜20mg/kgを使用する。本発明の一つの側面において、式（Ｉ）の化合物の一日の投与量は100mg以下である。しかしながら、一日の投与量は、処置する宿主、投与経路、処置すべき疾患の重篤度に依存して必然的に変動する。従って最適投与量は、その患者を処置する実務者により決定することができる。
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における予防的または治療的処置の方法で使用するための、上記定義のごとき式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物その塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
本出願人は、本発明で定義した化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物若しくはプロドラッグが効果的なコレステロール吸収阻害剤であり、従って高脂血症に関連する疾患の処置で有用であることを知見した。
かくして本発明のこの側面に従って、薬剤として使用するための、上記定義のごとき式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
本発明のもう一つの特徴に従って、ヒトなどの温血動物でコレステロール吸収阻害活性を産生させるために使用する薬剤の製造における、上記定義のごとき式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの特徴に従って、ヒトなどの温血動物でコレステロール吸収阻害活性を産生させるための上記定義のごとき式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
本明細書においてコレステロール吸収阻害活性またはコレステロール低下作用の産生について記載する場合、これは、好適には、ヒトなどの温血動物における高脂血症の処置に関連する。さらに、ヒトなどの温血動物における高コレステロール血症の疾患及び症状、たとえば高脂血症、トリグリセリド過剰血、高βリポ蛋白血症(高LDL)、高プレβリポ蛋白血症(高VLDL)、高乳糜心膜症、低リポ蛋白血症、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症及び低αリポ蛋白血症(低HDL)に関する。さらに、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高血栓症状(hyper-thrombotic conditions)、血管機能障害、内皮機能障害、心臓麻痺、冠状動脈性心臓病、心循環器疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管病(peripheral vascular disease)、心臓、弁、脈管、動脈及び静脈などの心血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、処置動脈の再狭窄、脈管プラーク(vascular plaque)、脈管脂肪条痕、白血球、単球白血球及び／またはマクロファージ浸潤、血管内肥厚(intimal thickening)、内側薄化(medial thinning)、感染性及び外科手術の外傷及び脈管血栓症、脳卒中及び一過性脳虚血性発作などの種々の症状の処置に関連する。ヒトなどの温血動物におけるアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管病、脳卒中及び一過性脳虚血発作の処置にも関する。
コレステロール吸収阻害活性またはコレステロール低下特性の産生は、アテローム性動脈硬化症の病変の処置及び／または予防法、プラーク破裂(plaque rupture)の予防法及び病変退縮(lesion regression)の促進法に関する。さらに、アテローム性動脈硬化症の病変における単核白血球-マクロファージの蓄積の予防法、アテローム性動脈硬化症病変におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの発現の阻害方法、アテローム性動脈硬化症の不安定化の阻害方法、アテローム性動脈硬化症プラーク破裂を阻害する方法、及び不安定狭心症の処置方法に関する。
コレステロール吸収阻害活性またはコレステロール低下特性の産生は、シトステロール症の処置法にも関する。
式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグは、アルツハイマー病の処置または予防で有用である(PCT国際公開第WO02/096415号を参照されたい)。従って、本発明のさらなる側面は、アルツハイマー病の治療または予防で使用するための、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグは、コレステロールに関連する腫瘍の処置または予防でも有用である。従って、本発明のさらなる側面では、コレステロールに関連する腫瘍の処置または予防で使用するための、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグは、血管炎症の処置または予防でも有用である(たとえばPCT国際公開第WO03/026644号参照されたい)。従って、本発明のさらなる側面では、血管炎症(vascularin flammation)の処置または予防で使用するための、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明のこの特徴に従って、コレステロール吸収阻害処置の必要なヒトなどの温血動物における、コレステロール吸収阻害活性を産生させる方法であって、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
上記定義のコレステロール吸収阻害活性は、単独治療として適用することができるか、または本発明の化合物に加えて、一つ以上の他の物質及び／または処置を含むことができる。そのような共同処置は、この処置の個々の成分と同時、逐次または別個投与によって達成することができる。本発明のこの側面に従って、上記定義のごとき式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ、上記定義のごとき追加のコレステロール吸収阻害活性物質及び高コレステロール血症の共同処置用の追加の高コレステロール血症薬を含む医薬製品を提供する。
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグは、コレステロール生合成阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと組み合わせて投与することができる。好適なコレステロール生合成阻害剤としては、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤、スクアレン生合成阻害剤、及びスクアレンエポキシダーゼ阻害剤が挙げられる。好適なスクアレン生合成阻害剤はスクアレスタチン１であり、及び好適なスクアレンエポキシダーゼ阻害剤はNB-598である。
本発明のこの側面において、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグは、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと組み合わせて投与することができる。好適なHMG Co-Aレダクターゼ阻害剤、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグは当業界で公知である。特定のスタチンとしては、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチン及びロスバスタチン、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグが挙げられる。さらなる特別なスタチンは、ピタバスタチン若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグである。特定のスタチンは、アトルバスタチン若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグである。さらに特別なスタチンは、アトルバスタチンカルシウムである。さらに特別なスタチンはロスバスタチン若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグである。好ましい特別なスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
従って、本発明の特別な特徴において、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとの組み合わせを提供する。
従って、本発明の特別な特徴において、コレステロール低下効果の産生が必要な、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下効果を産生させる方法であって、前記動物に式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量と共に、同時、逐次または別個に投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグを含むキットを提供する。
本発明のさらなる側面に従って、
a) 第一の剤形の式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ；
b) 第二の剤形のHMG Co-Aレダクターゼ阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ；及び
c) 前記第一及び第二の剤形を含むコンテナ手段を含むキットを提供する。
本発明のさらなる側面に従って、
a) 第一の剤形の、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと一緒の式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ；
b) 第二の剤形のHMG Co-Aレダクターゼ阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ；及び
c) 前記第一及び第二の剤形を含むコンテナ手段を含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面に従って、コレステロール低下効果を産生させるために使用する薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、HMG Co-Aレダクターゼ阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、そのような治療処置の必要なヒトなどの温血動物に、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量と、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共にHMG Co-Aレダクターゼ阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を同時、逐次または別個投与と組み合わせて投与することを含む併用療法を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の同時、逐次または別個投与と共に、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を投与することを含む併用療法を提供する。
本発明の追加の側面に従って、Apo A-1 Mimetic Peptideの同時、逐次または別個投与と共に、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を投与することを含む併用療法を提供する。
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグは、回腸胆汁酸(IBAT)阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと共同して投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのIBAT阻害活性をもつ好適な化合物は、記載されてきており、たとえば、本明細書中、参照として含まれるPCT国際公開第WO93/16055号、同第WO94/18183号、同第WO94/18184号、同第WO94/24087号、同第WO96/05188号、同第WO96/08484号、同第WO96/16051号、同第WO97/33882号、同第WO98/07749号、同第WO98/38182号、同第WO98/40375号、同第WO98/56757号、同第WO99/32478号、同第WO99/35135号、同第WO99/64409号、同第WO99/64410号、同第WO00/01687号、同第WO00/20392号、同第WO00/20393号、同第WO00/20410号、同第WO00/20437号、同第WO00/35889号、同第WO01/34570号、同第WO00/38725号、同第WO00/38726号、同第WO00/38727号、同第WO00/38728、号、同第WO00/38729号、同第WO00/47568号、同第WO00/61568号、同第WO01/66533号、同第WO01/68096号、同第WO01/68637号、同第WO02/08211号、ドイツ特許DE19825804号、日本特許JP10072371号、米国特許第5070103号、欧州特許第251 315号、同第417 725号、同第489 423号、同第549 967号、同第573 848号、同第624 593号、同第624 594号、同第624 595号、同第864 582号、同第869 121号及び同第1 070 703号に記載の化合物を参照されたい。これらの特許出願の内容は、本明細書中、参照として含まれる。特にこれらの特許出願の指定の実施例は、本明細書中、参照として含まれる。特にこれらの特許出願の請求項１は参照として本明細書に含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのIBAT阻害剤は、1,2-ベンゾチアゼピン類、1,4-ベンゾチアゼピン類及び1,5-ベンゾチアゼピン類である。IBAT阻害剤のさらに好適な種類は、1,2,5-ベンゾチアジアゼピン類である。
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのIBAT阻害活性をもつ特に好適な化合物は、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イル-D-グルコピラノシドウロン酸(欧州特許第864 582号)である。
本発明の化合物と組み合わせて使用するIBAT阻害活性をもつさらに好適な化合物は、S-8921(欧州特許第597 107号)である。
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのさらに好適なIBAT阻害剤は、以下の化合物である。
Figure 0004688819
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特別なIBAT阻害剤は、PCT国際公開第WO02/50051号の実施例１〜１２０のいずれか一つ若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグから選択され、実施例１〜１２０の化合物は本明細書中、参照として含まれる。PCT国際公開第WO02/50051号の請求項１〜１５も本明細書中、参照として含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのPCT国際公開第WO02/50051号から選択される特別なIBAT阻害剤は、以下のもののいずれか一つから選択される：
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-カルボキシペンチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{α-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-2-フルオロベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-2-ヒドロキシエチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{α-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{α-[N'-((エトキシ)(メチル)ホスホリル-メチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(ヒドロキシ)(メチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-メチルチオ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(メチル)(エチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]エチル}カルバモイル)-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-メチルスルフィニル-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；及び
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メトキシ-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特別なIBAT阻害剤は、PCT国際公開第WO03/020710号の実施例１〜４４のいずれか一つ若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグから選択され、実施例１〜４４の化合物は本明細書中、参照として含まれる。PCT国際公開第WO03/020710号の請求項１〜１０も本明細書中、参照として含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのPCT国際公開第WO03/020710号から選択される特別なIBAT阻害剤は、以下のいずれか一つから選択される：
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルバモイル-2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(ヒドロキシカルバモイル-メチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-ピリミジン-2-イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-ピリジン-2-イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(1-t-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-メトキシエチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-アミノエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(ピペリジン-4-イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；または
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-N,N-ジメチルアミノスルファモイルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特別なIBAT阻害剤は、PCT国際公開第WO03/022825号の実施例１〜７のいずれか一つ若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグから選択され、実施例１〜７の化合物は、本明細書中、参照として含まれる。PCT国際公開第WO03/022825号の請求項１〜８も本明細書中、参照として含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのPCT国際公開第WO03/022825号から選択される特別なIBAT阻害剤は、以下のいずれか一つから選択される：
1,1-ジオキソ-3(R)-3-ブチル-3-エチル-5-(R)-5-フェニル-8-[N-((R)-α-カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3(S)-3-ブチル-3-エチル-5-(S)-5-フェニル-8-[N-((R)-α-カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3(R)-3-ブチル-3-エチル-5-(R)-5-フェニル-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3(S)-3-ブチル-3-エチル-5-(S)-5-フェニル-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン；
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-5-フェニル-7-ブロモ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン；
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-(S)-3-エチル-3-ブチル-4-ヒドロキシ-5-(S)-5-フェニル-7-ブロモ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン；
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-(R)-3-エチル-3-ブチル-4-ヒドロキシ-5-(R)-5-フェニル-7-ブロモ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン；
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン；
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピンアンモニウム塩；
1,1-ジオキソ-3-(S)-3-エチル-3-ブチル-5-(S)-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；及び
1,1-ジオキソ-3-(R)-3-エチル-3-ブチル-5-(R)-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特別なIBAT阻害剤は、PCT国際公開第WO03/022830号の実施例１〜４のいずれか一つ若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグから選択され、実施例１〜４の化合物は、本明細書中、参照として含まれる。PCT国際公開第WO03/022830号の請求項１〜８も本明細書中、参照として含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのPCT国際公開第WO03/022830号から選択される特別なIBAT阻害剤は、以下のもののいずれか一つから選択される：
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-(N-{(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピンアンモニウム塩；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-{N-[α-(カルボキシ)-2-フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン；及び
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-{N-[1-(カルボキシ)-1-(チエン-2-イル)メチル]カルバモイルメチルチオ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特別なIBAT阻害剤は、PCT国際公開第WO03/022286号の実施例１〜３９のいずれか一つ若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグから選択され、実施例１〜３９の化合物は、本明細書中、参照として含まれる。PCT国際公開第WO03/022286号の請求項１〜１０も本明細書中、参照として含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのPCT国際公開第WO03/022286号から選択される特別なIBAT阻害剤は、以下のもののいずれか一つから選択される：
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；及び
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-カルボキシ-4-ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特別なIBAT阻害剤は、PCT国際公開第WO03/091232号の実施例１〜７のいずれか一つ若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグから選択され、実施例１〜７の化合物は本明細書中、参照として含まれる。PCT国際公開第WO03/091232号の請求項１〜１０も、本明細書中、参照として含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用するためのPCT国際公開第WO03/091232号から選択される特別なIBAT阻害剤は、以下のもののいずれか一つから選択される：
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-べンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-べンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-ヒドロキシ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロプ-2-イル]カルバモイル}-4-ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-べンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(カルバモイルメチル)カルバモイル]ピロリジン-1-イルカルボニルメチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-べンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3,4,5-トリヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-べンゾチアジアゼピン；及び
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロピラン-2-イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-べンゾチアジアゼピン；若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのIBAT阻害活性をもつさらに好適な化合物は、PCT国際公開第WO03/106482号に開示されている。
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのPCT国際公開第WO03/106482号に開示されたような好適なIBAT阻害剤は、以下のもののいずれか一つから選択される：
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メシルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-3-メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-3-メシルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メチルブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メチルスルフィニルエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メシルエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-3-メチルチオプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-3-メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-3-メシルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン；または
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのさらに好適なIBAT阻害剤は、PCT国際公開第WO04/076430号に開示されているものである。
本発明の特別な態様において、IBAT阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグは、IBAT阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグである。
従って、本発明のさらなる特徴において、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、IBAT阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとの組み合わせを提供する。
従って、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下効果を産生処置の必要なヒトなどの温血動物におけるコレステロール低下効果を産生させる方法であって、IBAT阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量と同時、逐次または別個投与で、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む前記方法を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせた式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、IBAT阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとIBAT阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとを含むキットを提供する。
本発明のさらなる側面に従って、
a) 第一の剤形の式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ；
b) 第二の剤形のIBAT阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ；及び
c) 前記第一及び第二の剤形を含むコンテナ手段を含むキットを提供する。
本発明のさらなる側面に従って、
a) 第一の剤形の、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと一緒の式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ；
b) 第二の剤形のIBAT阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ；及び
c) 前記第一及び第二の剤形を含むコンテナ手段を含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面に従って、ヒトなどの温血動物でコレステロール低下効果を産生させるために使用する薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、IBAT阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、そのような治療処置の必要なヒトなどの温血動物に、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量と、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共にIBAT阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を同時、逐次または別個投与と組み合わせて投与することを含む併用療法を提供する。
本発明のもう一つの側面では、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグは、PPARアルファ及び／またはガンマアゴニスト若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと一緒に投与することができる。好適なPPARアルファ及び／またはガンマアゴニスト、若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグは当業界で公知である。これらの例としては、PCT国際公開第WO01/12187号、同第WO01/12612号、同第WO99/62870号、同第WO99/62872号、同第WO99/62871号、同第WO98/57941号、同第WO01/40170号、同第WO03/051821号、同第WO03/051822号、同第WO03/051826号、PCT/GB03/02584号、PCT/GB03/02591号、PCT/GB03/02598号、J Med Chem、1996年、39巻、665頁、Expert Opinion on Therapeutic Patents、10(5)巻、623-634頁(特に、634頁に列記された特許出願に記載の化合物)及びJ Med Chem、2000年、43巻、527頁が挙げられ、これらは全て本明細書中、参照として含まれる。特にPPARアルファ及び／またはガンマアゴニストは、WY-14643、クロフィブラート(clofibrate)、フェノフィブラート(fenofibrate)、ベザフィブラート(bezafibrate)、GW9578、トログリタゾン(troglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、エグリタゾン（eglitazone）、プログリタゾン（proglitazone）、NN622/Ragaglitazar、BMS298585、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB213068、GW1929、GW7845、GW0207、L-796449、L-165041及びGW2433を指す。特に、PPARアルファ及び／またはガンマアゴニストは、(S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{4-メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸及び医薬的に許容可能なその塩を指す。
従って、本発明の特別な特徴では、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとPPARアルファ及び／またはガンマアゴニスト、若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとの組み合わせを提供する。
従って、本発明の特別な特徴において、コレステロール低下効果の産生処置の必要なヒトなどの温血動物でコレステロール低下効果を産生させる方法であって、PPARアルファ及び／またはガンマアゴニスト若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量と同時、逐次または別個投与で、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせて、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、PPARアルファ及び／またはガンマアゴニスト若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、PPARアルファ及び／またはガンマアゴニスト若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとを含むキットを提供する。
本発明のさらなる側面に従って、
a) 第一の剤形の式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ；
b) 第二の剤形のPPARアルファ及び／またはガンマアゴニスト若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ；及び
c) 前記第一及び第二の剤形を含むコンテナ手段を含むキットを提供する。
本発明のさらなる側面に従って、
a) 第一の剤形の、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと一緒の式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ；
b) 第二の剤形のPPARアルファ及び／またはガンマアゴニスト若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ；及び
c) 前記第一及び第二の剤形を含むコンテナ手段を含むキットを提供する。
本発明のもう一つの特徴に従って、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下効果を産生させるのに使用する薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、PPARアルファ及び／またはガンマアゴニスト若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、そのような治療処置の必要なヒトなどの温血動物に、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量と、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共にPPARアルファ及び／またはガンマアゴニスト若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量の同時、逐次または別個投与と組み合わせて投与することを含む併用療法を提供する。
本発明のもう一つの側面では、レセプターHM74A(ニコチン酸レセプター)に対するアゴニストの同時、逐次または別個投与と共に、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を投与することを含む併用療法に関する。HM74Aアゴニストはニコチン酸誘導体であってもよい。本明細書中で使用するように「ニコチン酸誘導体」なる用語は、ピリジン-3-カルボキシレート構造体またはピラジン-2-カルボキシレート構造体を含む化合物を意味する。ニコチン酸の例としては、ニコチン酸、ニセリトロール(niceritrol)、ニコフラノース(nicofuranose)、NIASPAN(登録商標)及びアシピモックス(acipimox)が挙げられる。
従って、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、ニコチン酸誘導体若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとの組み合わせを提供する。
従って、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下効果処置の必要なヒトなどの温血動物でコレステロール低下効果を産生させる方法であって、ニコチン酸誘導体若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量の同時、逐次または別個投与と共に、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせた、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、ニコチン酸誘導体若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの特徴に従って、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下効果を産生させるのに使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ及びニコチン酸誘導体若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグは、胆汁酸金属イオン封鎖剤(bile acid sequestrant)若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと組み合わせて投与することができる。好適な胆汁酸金属イオン封鎖剤としては、コレスチラミン(cholestyramine)、コレスチポール(cholestipol)及びコスベラム塩酸塩(cosevelam hydrochloride)が挙げられる。
従って、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと胆汁酸金属イオン封鎖剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとの組み合わせを提供する。
従って、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下効果の産生処置の必要なヒトなどの温血動物においてコレステロール低下効果を産生するための方法であって、胆汁酸金属イオン封鎖剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量の同時、逐次または個別投与で、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせた、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、胆汁酸金属イオン封鎖剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの特徴に従って、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下効果を産生するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと胆汁酸金属イオン封鎖剤、若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、そのような治療処置の必要なヒトなどの温血動物に、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に、以下の群Ｘから選択される一つ以上の薬剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの同時、逐次または個別投与と共に、場合により医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を投与することを含む併用療法を提供する：
・降圧剤化合物[たとえばアルチアジド(althiazide)、ベンゾチアジド(benzthiazide)、カプトプロル(captopril)、カルベジロール(carvedilol)、クロロチアジドナトリウム、クロニジン塩酸塩、シクロチアジド、デラプリル塩酸塩、ジレバロール塩酸塩、ドキサゾシンメシレート(doxazosin mesylate)、ホシノプリルナトリウム(fosinopril sodium)、グアンファシン塩酸塩(guanfacine hydrochloride)、メチドーパ(methyidopa)、メトプロールスクシネート(metoprolol succinate)、モエキシプリル塩酸塩(moexipril hydrochloride)、モナテピルマレエート(monatepil maleate)、ペランセリン塩酸塩(pelanserin hydrochloride)、フェノキシベンゼミン塩酸塩(phenoxybenzemine hydrochloride)、プラゾシン塩酸塩(prazosin hydrochloride)、プリミドロール(primidolol)、キナプリル塩酸塩(quinapril hydrochloride)、キナプリラット(quinaprilat)、ラミプリル(ramipril)、テトラゾシン塩酸塩(terazosin hydrochloride)、カンデサルタン(candesartan)、カンデサルタンシレキセチル(candesartan cilexetil)、テルミサルタン(telmisartan)、アムロジピンベシレート(amlodipine besylate)、アムロジピンマレエート(amlodipine maleate)及びベバントロール塩酸塩(bevantolol hydrochloride))；
・アンギオテンシン転換酵素阻害剤[たとえばアラセプリル(alacepril)、アラトリプリル(alatriopril)、アルチオプリルカルシウム(altiopril calcium)、アンコベニン(ancovenin)、ベナゼプリル(benazepril)、ベナゼプリル塩酸塩(benazepril hydrochloride)、ベナゼプリラット(benazeprilat)、ベンゾイルカプトプリル(benzoylcaptopril)、カプトプリル(captopril)、カプトプリル-システイン、カプトプリル-グルタチオン、セラナプリル(ceranapril)、セラノプリル(ceranopril)、セロナプリル(ceronapril)、シラザプリル(cilazapril)、シラザプリラット(cilazaprilat)、デラプリル(delapril)、デラプリル-二酸、エナラプリル(enalapril)、エナラプリラット(enalaprilat)、エナプリル(enapril)、エピカプトプリル(epicaptopril)、ホロキシミチン(foroxymithine)、ホスフェノプリル(fosfenopril)、ホセノプリル(fosenopril)、ホセノプリルナトリウム(fosenopril sodium)、ホシノプリル(fosinopril)、ホシノプリルナトリウム(fosinopril sodium)、ホシノプリラット(fosinoprilat)、ホシノプリン酸(fosinoprilic acid)、グリコプリル(glycopril)、ヘモフィン-4(hemorphin-4)、イドラプリル(idrapril)、イミダプリル(imidapril)、インドラプリル(indolapril)、インドラプリラット(indolaprilat)、リベンザプリル(libenzapril)、リシノプリル(lisinopril)、リシウミンA(lyciumin A)、リシウミンB(lyciumin B)、ミキサンプリル(mixanpril)、モエキシプリル(moexipril)、モエキシプリラット(moexiprilat)、モベルチプリル(moveltipril)、ムラセインA(muracein A)、ムラセインB(muracein B)、ムラセインC(muracein C)、ペントプリル(pentopril)、ペリンドプリル(perindopril)、ペリンドプリラット(perindoprilat)、ピバロプリル(pivalopril)、ピボプリル(pivopril)、キナンプリル(quinapril)、キナプリル塩酸塩(quinapril hydrochloride)、キナプリラット(quinaprilat)、ラミプリル(ramipril)、ラミプリラット(ramiprilat)、スピラプリル(spirapril)、スピラプリル塩酸塩(spirapril hydrochloride)、スピラプリラット(spiraprilat)、スピロプリル(spiropril)、スピロプリル塩酸塩(spiropril hydrochloride)、テモカプリル(temocapril)、テモカプリル塩酸塩(temocapril hydrochloride)、テプロチド(teprotide)、トランドラプリル(trandolapril)、トランドプリラット(trandolaprilat)、ウチバプリル(utibapril)、ザビシプリル(zabicipril)、ザビシプリラット(zabiciprilat)、ゾフェノプリル(zofenopril)及びゾフェノプリラット(zofenoprilat)]；
・アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト[たとえば、カンデストラン(candesartan)、カンデサルタンシレキセチル(candesartan cilexetil)、ロサルタン(losartan)、バルサルタン(valsartan)、イルベサルタン(irbesartan)、タソサルタン(tasosartan)、テルミサルタン(telmisartan)及びエポサルタン(eprosartan)]；
・アドレナリン遮断薬[たとえばブレチリウムトシレート、ジヒドロエルトタミンソメシレート(dihydroergotamine so mesylate)、フェントルアミンメシラート(phentolamine mesylate)、ソリペルチンタータレート(solypertine tartrate)、ゾレルチン塩酸塩(zolertine hydrochloride)、カルベジロール(carvedilol)またはラベタロール塩酸塩(labetalol hydrochloride)]；
・アルファアドレナリン遮断薬[たとえばフェノスピリド塩酸塩(fenspiride hydrochloride)、ラベタロール塩酸塩(labetalol hydrochloride)、プロロキサン(proroxan)及びアルフゾシン塩酸塩(alfuzosin hydrochloride)]；
・ベータアドレナリン遮断薬[たとえばアセブトロール(acebutolol)、アセブトロール塩酸塩(acebutolol hydrochloride)、アルプレノロール塩酸塩(alprenolol hydrochloride)、アテノロール(atenolol)、ブノロール塩酸塩(bunolol hydrochloride)、カルテオロール塩酸塩(carteolol hydrochloride)、セリプロロール塩酸塩(celiprolol hydrochloride)、セタモロール塩酸塩(cetamolol hydrochloride)、シクロプロロール塩酸塩(cicloprolol hydrochloride)、デキスプロプロノロール塩酸塩(dexpropranolol hydrochloride)、ジアセトロール塩酸塩(diacetolol hydrochloride)、ジレバロール塩酸塩(dilevalol hydrochloride)、エスモロール塩酸塩(esmolol hydrochloride)、エキサプロロール塩酸塩(exaprolol hydrochloride)、フレストロールサルフェート(flestolol sulfate)、ラベタロール塩酸塩(labetalol hydrochloride)、レボベタキソロール塩酸塩(levobetaxolol hydrochloride)、レボブノロール塩酸塩(levobunolol hydrochloride)、メタロール塩酸塩(metalol hydrochloride)、メトプロロール(metoprolol)、メトプロロールタータレート(metoprolol tartrate)、ナドロール(nadolol)、パマトロールサルフェート(pamatolol sulfate)、ペンブトロールサルフェート(penbutolol sulfate)、プラクトロール(practolol)、プロパノロール塩酸塩(propranolol hydrochloride)、ソタロール塩酸塩(sotalol hydrochloride)、チモロール(timolol)、チモロールマレエート(timolol maleate)、チプレノロール塩酸塩(tiprenolol hydrochloride)、トラモロール(tolamolol)、ビスプロール(bisoprolol)、ビスプロールフマレート(bisoprolol fumarate)及びネビボロール(nebivolol)；または混合アルファ/ベータアドレナリン遮断薬]；
・アドレナリン刺激薬[たとえばクロロチアジドとメチルドーパとの組み合わせ製品、メチルドーパヒドロクロロチアジドとメチルドーパとの組み合わせ製品、クロニジン塩酸塩(clonidine hydrochloride)、クロニジン(clonidine)、クロルタリドンとクロニジン塩酸塩との組み合わせ製品並びにグアニファシン塩酸塩(guanfacine hydrochloride)]；
・チャネル遮断薬、たとえばカルシウムチャネル遮断薬(たとえばクレンチアゼムマレエート(clentiazem maleate))、アンロジピンベシレート(amlodipine besylate)、イサラジピン(isradipine)、ニモジピン(nimodipine)、フェロジピン(felodipine)、ニルバジピン(nilvadipine)、ニフェドピン(nifedipine)、テルジピン塩酸塩(teludipine hydrochloride)、ジルチアゼム塩酸塩(diltiazem hydrochloride)、ベルホジル(belfosdil)、ベルアプミル塩酸塩(verapamil hydrochloride)またはホステジル(fostedil)；
・利尿薬(たとえば、ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組み合わせ製品及び、ヒドロクロロチアジドとトリアンテレンとの組合せ製品)；
・狭心症治療薬[たとえばアンロジピンベシレート、アンロジピンマレエート(amlodipine maleate)、ベタキソロール塩酸塩(betaxolol hydrochloride)、ベバントロール塩酸塩(bevantolol hydrochloride)、ブトプロジン塩酸塩(butoprozine hydrochloride)、カルベジロール(carvedilol)、シネパゼトマレエート(cinepazet maleate)、メトプロロールスクシネート(metoprolol succinate)、モルシドミン(molsidomine)、モナテピルマレエート(monatepil maleate)、プリミドロール(primidolol)、ラノラジン塩酸塩(ranolazine hydrochoride)、トシフェン(tosifen)またはベラパミル塩酸塩(verapamil hydrochloride)]；
・血管拡張剤、たとえば冠拡張薬[たとえばホステジル(fostedil)、アザクロジン塩酸塩(azaclorzine hydrochloride)、クロモナール塩酸塩(chromonar hydrochloride)、クロニトレート(clonitrate)、ジルチアゼム塩酸塩(diltiazem hydrochloride)、ジピリアモール(dipyridamole)、ドロプレニルアミン(droprenilamine)、エリスリチルテトラニトレート(erythrityl tetranitrate)、イソソルビドジニトレート(isosorbide dinitrate)、イソソルビドモノニトレート(isosorbide mononitrate)、リドフラジン(lidoflazine)、ミオフラジン塩酸塩(mioflazine hydrochloride)、ミキシジン(mixidine)、モルシドミン(molsidomine)、ニコランジル(nicorandil)、ニフェジピン(nifedipine)、ニソルジピン(nisoldipine)、ニトログリセリン、オキシプレノロール塩酸塩(oxprenolol hydrochloride)、ペントリニトロール(pentrinitrol)、ペルヘキシレンマレエート(perhexiline maleate)、プレニルアミン(prenylamine)、プロパチルニトレート(propatyl nitrate)、テロジリン塩酸塩(terodiline hydrochloride)、トラモロール(tolamolol)及びベラパミル(verapamil)]；
・抗凝血剤、以下のものから選択される：アガロトロバン(argatroban)、ビバリルジン(bivalirudin)、ダルトテパリンナトリウム(dalteparin sodium)、デシルジン(desirudin)、ジクマロール(dicumarol)、イヤポレートナトリウム(Iyapolate sodium)、ナファモスタットメシレート(nafamostat mesylate)、フェンプロクモン(phenprocoumon)、チンザパリンナトリウム(tinzaparin sodium)及びワルファリンナトリウム；
・高血栓薬[たとえば、アナグレリド塩酸塩(anagrelide hydrochloride)、ビバリルジン(bivalirudin)、シロスタゾール(cilostazol)、ダルトパリンナトリウム(dalteparin sodium)、ダナパロイドナトリウム(danaparoid sodium)、ダゾキシベン塩酸塩(dazoxiben hydrochloride)、エフェガトランサルフェート(efegatran sulfate)、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、フルレトフェン(fluretofen)、イフェトロバン（ifetroban)、イフェトロバンナトリウム(ifetroban sodium)、ラミフィバン(lamifiban)、ロトラフィバン塩酸塩(lotrafiban hydrochloride)、ナプサガトラン(napsagatran)、オルボフィバンアセテート(orbofiban acetate)、ロキシフィバンアセテート(roxifiban acetate)、シブラフィバン(sibrafiban)、チンザパリンナトリウム(tinzaparin sodium)、トリフェナグレル(trifenagrel)、アブシキシマブ(abciximab)及びゾリモマブアリトックス(zolimomab aritox)]；
・フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト[たとえばロキシバンアセテート(roxifiban acetate)、フラダフィバン(fradafiban)、オルボフィバン(orbofiban)、ロトラフィバン塩酸塩(lotrafiban hydrochloride)、チロフィバン(tirofiban)、キセミロフィバン(xemilofiban)、モノクローナル抗体7E3及びシブラフィバン(sibrafiban)]；
・抗血小板薬[たとえば、シロステゾール(cilostezol)、クロピドグレルビサルフェート(clopidogrel bisulfate)、エポプロステノール(epoprostenol)、エポプロステノールナトリウム(epoprostenol sodium)、チクロピジン塩酸塩(ticlopidine hydrochloride)、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダエ(sulindae)、インドメタシン、メフェナメート(mefenamate)、ドロキシカム(droxicam)、ジクロフェナク(diclofenac)、スルフィンピラゾン(sulfinpyrazone)及びピロキシカム、ジピリダモール(dipyridamole)]；
・血小板凝集阻害剤[たとえばアカデシン(acadesine)、ベラプロスト(beraprost)、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、シプロステンカルシウム(ciprostene calcium)、イテジグレル(itezigrel)、リファリジン(lifarizine)、ロトラフィバン塩酸塩(lotrafiban hydrochloride)、オルボフィバンアセテート(orbofiban acetate)、オキサグレラート(oxagrelate)、フィラダフィバン(fradafiban)、オルボフィバン(orbofiban)、チロフィバン(tirofiban)及びキセミロフィバン(xemilofiban)]；
・ヘモレオロジー薬(hemorrheologic agent)[たとえば、ペントキシフィリン(pentoxifylline)；
・リポ蛋白質関連凝集阻害剤；
・Vlla因子阻害剤；
・Xa因子阻害剤；
・低分子量ヘパリン[たとえばエノキサパリン(enoxaparin)、ナルドロパリン(nardroparin)、ダルテパリン(dalteparin)、セルトロパリン(certroparin)、パラナパリン(parnaparin)、レピパリン(reviparin)及びチンザパリン(tinzaparin)；
・スクアレンシンターゼ阻害剤(squalene synthase inhibitor)；
・スクアレンエポキシダーゼ阻害剤(squalene epoxidase inhibitor)；
・肝臓Xレセプター(LXR)アゴニスト、たとえばGW-3965並びにPCT国際公開第WO00224632号、同第WO00103705号、同第WO02090375号及び同第WO00054759号(これら４つの出願の請求項１と実施例は、本明細書中、参照として含まれる)に記載のもの；
・ミクロソーム・トリグリセリド・トランスファー・プロテイン阻害剤、たとえば、インプリタピド(implitapide)並びにPCT国際公開第WO03004020号、同第WO03002533号、同第WO02083658号及び同第WO00242291号(これら４つの出願の請求項１と実施例は、本明細書中、参照として含まれる)に記載のもの。
従って、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、群Ｘ若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとの組み合わせを提供する。
従って、本発明の追加の特徴において、コレステロール低下効果処置の必要なヒトなどの温血動物においてコレステロール低下効果を産生させるための方法であって、群Ｘからの化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量の同時、逐次または個別投与において、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと、群Xからの化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの特徴に従って、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下効果を産生させるために使用する薬剤の製造において、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグと群Xからの化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグとの使用を提供する。
治療薬における使用に加えて、式（Ｉ）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグは、新規治療薬の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びネズミなどの研究用動物でコレステロール吸収阻害効果のためのin-vitro及びin-vivo試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
本明細書中で記載の多くの中間体は、新規であり、かくして本発明のさらなる特徴として提供される。たとえば式（VI）の化合物は、上記参照のin-vitroアッセイで試験したときにコレステロール低下効果を示すので、本発明のさらなる特徴として請求する。
かくして、本発明のさらなる特徴において、式（VI）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグを提供し、但し、前記化合物は、3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オンではない。
従って、本発明のさらなる側面に従って、本発明は、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に、式（VI）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供し、但し、前記化合物は、3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オンではない。
本発明の追加の側面に従って、本発明は、ヒトなどの温血動物の予防または治療的処置において使用するための、式（VI）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグを提供し、但し、前記化合物は、3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オンではない。
かくして、本発明のこの側面に従って、本発明は、薬剤として使用するための式（VI）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグを提供し、但し、前記化合物は、3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オンではない。
本発明のもう一つの特徴に従って、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下効果を産生するために使用する薬剤の製造における、式（VI）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供し、但し、前記化合物は、3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オンではない。
本発明のもう一つの特徴に従って、ヒトなどの温血動物において高脂血症の処置で使用する薬剤の製造における、式（VI）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供し、但し、前記化合物は、3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オンではない。
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、本発明は、コレステロール吸収阻害効果を産生処置するのが必要なヒトなどの温血動物においてコレステロール吸収阻害効果を産生させる方法であって、式（VI）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む前記方法を提供し、但し、前記化合物は、3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オンではない。
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、本発明は、高脂血症の処置の必要なヒトなどの温血動物において高脂血症を処置する方法であって、式（VI）の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む前記方法を提供し、但し、前記化合物は、3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オンではない。
上記他の医薬組成物、プロセス、方法及び薬剤製法の特徴において、本発明に記載の本発明の別の態様及び好ましい態様も適用する。
本発明を以下の非限定的な実施例で説明する。それぞれの場合に応じて、当業界で公知の標準的な方法及びこれらの実施例で記載のものと類似の方法を使用し、他に記載しない限り、以下の通りである。
(i） 蒸発は真空下、ロータリーエバポレーションにより実施し、仕上げは、乾燥剤などの残存固体を濾別除去してから実施した。
(ii) 全ての反応は、他に記載しない限り、周囲温度、通常18〜25℃で、不活性雰囲気中、HPLCグレードの溶媒を使用して実施した。
(iii) カラムクロマトグラフィー(フラッシュ手順による)は、シリカゲル40〜63μm(Merck)で実施した。
(iv) 収率は、例示のためだけに与えられ、必ずしも達成し得る最大ではない。
(v) 式（Ｉ）の最終生成物の構造は、通常、核(通常、プロトン)磁気共鳴(NMR)及び質量スペクトル法により確認した。磁気共鳴化学シフト値は、重水素化CDCl3(他に記載しない限り)でデルタスケール(テトラメチルシランから下流側へppm)で測定した。他に記載しない限り、プロトンデータを引用した。スペクトルは、他に記載しない限り、Varian Mercury-300MHz、Varian Unity plus-400MHz、Varian Unity plus-600MHzまたはVarian Inova-500MHz分光計で記録し、データは、400MHzで記録した。ピーク多重度は以下に示す：s、一重線；d、二重線；dd、二重線の二重線；t、三重線；tt、三重線の三重線；q、四重線；tq、三重線の四重線；m、多重線；br、ブロード；ABq、AB四重線；ABd、AB二重線、ABdd、AB二重線の二重線；dABq、AB四重線の二重線。
マススペクトルは、以下の装置のひとつ：LCT、QTOF、ZQ質量分光計（全てWaters製）で記録した。
LC-MS：
分離は、勾配溶離液を使用し、Synergi MAX-RP(Phenomenex)C12 3×50mm、4μmのAgilent 1100 Series ModulesまたはWaters 1525ポンプを使用して実施した。
サンプルは、Waters 2700 Sample Managerを使用して注入した。
移動相：
一般の勾配液は、5%〜95%アセトニトリルを適用した。
10mM酢酸アンモニウムまたは５mM蟻酸アンモニウム/5mM蟻酸を含む緩衝液を使用した。
マススペクトルは、正負のイオン化モードのスイッチの電気スプレイインターフェースを装備したWaters ZQ2000またはWaters ZMDで記録した。UVスペクトルは、Aglent 1100 PDAまたはWaters 2996 DADにより集め、蒸発性光拡散(the evaporative light scattering：ELS)シグナルは、Sedere Sedex 55または75で集めた。
データ収集及びその評価は、MassLynxソフトウエアを使用して実施した。
正確なマスデータは、ロックマスとしてロイシンエンケファリン(m/z 556.2771)を使用して、LCTまたは QTOF MS(Waters)を使用して測定した。他に記載しない限り、引用したマスイオンは、(MH+)である。
さらに詳細をテキスト中で特記しない限り、分析高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Prep LC2000(Waters)、Cromasil C8、7μm、(Akzo Nobel)で実施した。安定な組成物のＭeCNと脱イオン水10mM酢酸アンモニウムを移動相として使用した。
(vii) 中間体は、通常、完全にはキャラクタリゼーションせず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、HPLC、赤外(IR)、MSまたはNMR分析により評価した。
(viii) 溶液を乾燥する場合には、硫酸ナトリウムを乾燥剤として使用した。
(ix) 上記または下記では、以下の略語を使用する：DCM：ジクロロメタン；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；TBTU：o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；EtOAc：酢酸エチル；MeCN：アセトニトリル；TFA：トリフルオロ酢酸；DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン；BSA：N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド；及びTBAF：テトラブチルアンモニウムフルオリド；NMM：N-メチルモルホリン；TEA：トリエチルアミン；DBN：1,5-ジアザビシクロ-[4,3,0]-ノン-5-エン。
[実施例]
実施例１
(2R)-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ](フェニル)酢酸
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(44 mg、0.081mmol)、N-メチルモルホリン(18μl、0.16mmol)、tert-ブチル(2R)-アミノ(フェニル)アセテート(23mg、0.11mmol)及びTBTU(36mg、0.11mmol)を塩化メチレン(３ml)に添加し、この反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この混合物を、溶離液として塩化メチル/酢酸エチル(1/1)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体エステルを蟻酸(２ml)に溶解し、この混合物を一晩、45℃で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエンと同時蒸留(co-evaporate)させた。残渣をメタノール(２ml)に溶解し、NaBH4(10mg、0.26mmol)を添加した。この反応混合物を室温で15分間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液を少量添加し、メタノールを留去した。残渣を、溶離液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(45：55)を使用して分取HPLCにより精製した。集めた画分を凍結乾燥すると、表記化合物(71%,３段階)が得られた。
(1H-NMR，400MHz，CD3OD)：1.8-2.0(m，2H)，3.75(d，2H)，4.3(d，1H)，4.55(s，2H)，4.65-4.80(m，2H)，5.05(d，1H)，7.0-7.4(m，17H)，7.95(dd，1H)，8.25(t，1H)。
実施例２
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N6-アセチル-D-リジン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(20mg，0.037mmol)、N-メチルモルホリン(18μl，0.16mmol)及びTBTU(13mg，0.041mol)をCH2Cl2(2ml)に添加し、この反応混合物を30℃で1.5時間撹拌した。この混合物に、N6-アセチル-D-リジン(14mg，0.074mmol)とDMF(5滴)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、メタノール(2ml)とNaBH4(30mg，0.79mmol)を残渣に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。少量の酢酸アンモニウム緩衝液を添加し、メタノールを留去した。残渣を、溶離液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(40：60)を使用する分取HPLCにより精製した。集めた画分を凍結乾燥し、tert-ブタノールに溶解し、再び凍結乾燥すると、表記化合物4mg(15%，2段階)が得られた。
(1H-NMR，400MHz，DMSO-d6)：1.2-1.8(m，11H)，2.85-2.95(m，2H)，3.7-3.8(m，2H)，4.0-4.1(bs，1H)，4.25-4.3(m，1H)，4.5(s，2H)，4.7-4.8(m，1H)，5.05(dd，1H)，6.95-7.4(m，12H)，7.7-7.8(m，1H)，7.95-8.05(m，1H，8.25-8.3(m，1H)。
実施例３
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニル-D-フェニルアラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニン(12mg，0.022mmol)、tert-ブチルD-フェニルアラニネート塩酸塩(7mg，0.028mmol)と4-メチルモルホリン(7mg，0.065mmol)を0.5mlのDCMに溶解した。この混合物を室温で５分間撹拌した。TBTU(9mg，0.028mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌し、次いでシリカ(2g)上、最初はDCMで、次いでDCM：MeOHが10：1の溶離液で精製した。生成物を含む画分を濃縮し、蟻酸(1ml)を添加し、溶液を一晩撹拌した。蟻酸を蒸発させ、その後残存する蟻酸をトルエンを添加して蒸発により除去した。残渣をメタノール：トリエチルアミン、40：1(2ml)中で2.5日間撹拌し(形成した蟻酸エステルの加水分解)、混合物を濃縮し、この残渣を溶離液として0.1%酢酸アンモニウム緩衝液中、20%〜100%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥により表記化合物7.3mg(48%)が得られた。M/z：702.3(M−1)。
NMR(DMSO，400MHz)：1.18(d，3H)，2.85-2.96(m，3H)，3.00-3.07(m，1H)，4.05-4.12(m，1H)，4.19-4.32(m，2H)，4.48(dd，2H)，4.68-4.76(m，1H)，5.0-5.07(m，1H)，6.89-6.95(m，2H)，7.05-7.17(m，10H)，7.19-7.25(m，2H)，7.30-7.36(m，4H)，7.65-7.75(m，1H)，8.12-8.18(m，1H)。
実施例４
N2-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-D-リジン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(10mg，0.016mmol)、tert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(7mg，0.021mmol)及びN-メチルモルホリン(5mg，0.048mmol)をDCM(0.5ml)に溶解した。この混合物を撹拌し、５分後、TBTU(7mg，0.021)を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。生成物を、溶離液としてDCM：MeOHの100：5を使用するシリカプラグ上で精製した。蟻酸(0.5ml)を精製物に添加し、混合物を40℃で２時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。蟻酸を減圧下で除去し、トルエンを添加し、その後溶媒を除去した。残渣をMeOHと少量のトリエチルアミンに溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。生成物は、分取HPLC(CH3CN/0.1%酢酸アンモニウム20：80〜100：0)により精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥すると、表記化合物4.0mg(33%)が得られた。M/z：745.4(M−1)。
NMR(DMSO，400MHz)：1.19-2.30(m，2H)，1.30-1.40(m，2H)，1.40-1.52(m，2H)，1.52-1.68(m，2H)，2.63-2.75(m，2H)，2.83-2.95(m，2H)，3.7-3.8(m，1H)，4.28(dd，1H)，4.60(dd，2H)，4.68-4.76(m，1H)，5.04(dd，1H)，5.48(d，1H)，6.95(d，2H)，7.05-7.17(m，4H)，7.19-7.28(m，5H)，7.30-7.40(m，6H)，7.88(d，1H)，8.55(d，1H)。
実施例５
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-トリプトフィル-D-フェニルアラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-トリプトファン(0.015g，0.022mmol)をCH2Cl2(2ml)に溶解した。H-D-Phe-OTBU塩酸塩(0.007g，0.027mmol)とN-メチルモルホリン(0.007g，0.067mmol)を添加した。10分後、TBTU(0.009g，0.029mmol)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこの混合物をシリカゲルの短い床に通し、EtOAc/CH2Cl2 25/75で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。得られたtert-ブチルエステルを蟻酸(0.5ml)を添加し、続いて室温で一晩撹拌して加水分解した。得られた生成物を濃縮し、MeOH２mlに溶解した。Et3N(0.1ml)を添加して、ホルミル化生成物を加水分解した。この混合物を放置して一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中の20〜60%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥により無色固体の表記化合物(0.004g，22%)が得られた。M/z：817.3(M−1)。
1H-NMR(CD3CN，400MHz)δ2.82-3.20(m，6H)，4.07-4.15(m，1H)，4.29-4.39(m，2H)，4.54-4.89(m，4H)，6.74-7.53(m，22H)，9.14-9.20(m，1H)。
実施例６
N-((2R)-2-{[(4-{(2R,3R)-3-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)チオ]-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセチル]アミノ}-2-フェニルアセチル)グリシン
[4-((2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.050g，0.094mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]グリシネート(0.030g，0.112mmol)及びN-メチルモルホリン(0.028g，0.281mmol)を添加した。５分後、TBTU(0.039g，0.122mmol)を添加した。１時間後、HPLCは、対応するtert-ブチルエステルへの完全なる転換を示した。この反応混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーでEtOAc/CH2Cl2(25/75)により精製した。純粋な画分を集めて濃縮した。残渣を3CH2Cl2３mlに溶解し、トリフルオロ酢酸１mlを添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、得られた酸を真空下で濃縮した。残りのTFAをトルエン(2ml)との同時蒸留により除去した。酸をMeOH３mlに溶解し、ホウ水素化ナトリウム(10mg，0.264mmol)を添加した。５分後、HPLCは対応するアルコールへの完全な転換を示した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液１mlを添加して停止し、次いで混合物を濃縮した。移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20〜60%CH3CNの勾配液を使用して残渣を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥により無色固体の表記化合物(0.032g，54%)が得られた。M/z：638.5(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.90-2.94(m，2H)，3.45-3.65(m，2H)，4.25-4.27(m，1H)，4.59(d，1H)，4.64(d，1H)，4.68-4.75(m，1H)，5.02-5.05(m，1H)，5.57(d，1H)，6.94-7.41(m，19H)，8.28(s，br，1H)，8.55(d，1H)。
実施例７
N-[(4-{(2R,3R)-3-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)チオ]-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセチル]グリシル-D-フェニルアラニン
N-[(4-{(2R,3R)-4-オキソ-3-[(2-オキソ-2-フェニルエチル)チオ]-1-フェニルアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセチル]グリシンをCH2Cl2(3ml)に溶解した。(R)-フェニルアラニンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.012g，0.045mmol)及びN-メチルモルホリン(0.011g，0.113mmol)を添加した。５分後、TBTU(0.016g，0.049mmol)を添加した。１時間後、対応するtert-ブチルエステルへ完全に転化した。この反応混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc/CH2Cl2 25/75で溶出した。純粋な画分を集めて濃縮した。この残渣をCH2Cl2３mlとトリフルオロ酢酸0.5mlに溶解し、反応物を室温で一晩放置して撹拌した。得られた酸を濃縮し、MeOH３mlに溶解した。ホウ水素化ナトリウム(0.010g，0.264mmol)を添加した。５分後に、対応するアルコールへ完全に転化した。反応は0.1M NH4OAc緩衝液１mlを添加してクエンチした。濃縮し、続いて移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中の20〜60%CH3CNの勾配液を使用して分取HPLCにより精製すると、凍結乾燥後に無色固体の表記化合物(0.021g，84%)が得られた。M/z：652.3(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.85-3.05(m，4H)，3.62-3.80(m，2H)，4.18-4.35(m，2H)，4.48(d，1H)，4.51(d，1H)，4.68-4.78(m，1H)，4.99-5.03(m，1H)，6.93-7.35(m，19H)，7.65-7.80(m，1H)，8.23-8.29(m，1H)。
実施例８
N-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-L-アラニン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.040g，0.065mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。tert-ブチルL-アラニネート塩酸塩(0.014g，0.078mmol)及びN-メチル-モルフィリン(0.020g，0.195mmol)を添加した。５分後、TBTU(0.027g，0.084mmol)を添加した。反応物を１時間撹拌し、この後得られたtert-ブチルエステルをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc/CH2Cl2 25/75で溶出した。純粋な画分を集めて濃縮し、CH2Cl2(4ml)とトリフルオロ酢酸(0.5ml)に溶解した。室温で1.5時間後、対応する酸に完全に転化した。この反応混合物を濃縮し、TFAの残渣をトルエン(3ml)との同時蒸留により除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.010g，0.260mmol)を添加した。５分後に、対応するアルコールへ完全に転化した。反応を0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加して停止した。混合物を濃縮し、残渣を、移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中の20〜50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥により、無色固体の表記化合物(0.020g，45%)が得られた。M/z：688.4(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.30-2.35(m，3H)，2.86-2.94(m，2H)，3.15-3.31(m，1H)，4.26-4.28(m，1H)，4.59(d，1H)，4.64(d，1H)，4.70-4.76(m，1H)，5.04-5.07(m，1H)，5.46(d，1H)，6.94-7.36(m，17H)，8.43-8.55(m，2H)。
実施例９
N-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-D-アラニン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.040g，0.065mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。tert-ブチルD-アラニネート塩酸塩(0.014g，0.078mmol)とN-メチル-モルフィリン(0.020g，0.195mmol)を添加した。５分後、TBTU(0.027g，0.084mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌して、得られたtert-ブチルエステルをシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を濃縮した。残渣をCH2Cl2(4ml)とトリフルオロ酢酸(0.5ml)に溶解した。室温で1.5時間後、対応する酸に完全に転化した。反応混合物を濃縮し、残存するTFAをトルエン(3ml)と同時蒸留した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.010g，0.260mmol)を添加した。５分後、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチした。混合物を濃縮し、残渣を移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥により無色固体の表記化合物(0.024g，54%)が得られた。M/z：688.6(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ1.10-1.24(m，3H)，2.89-2.94(m，2H)，3.99-4.08(m，1H)，4.26-4.30(m，1H)，4.60(d，1H)，4.64(d，1H)，4.70-4.78(m，1H)，5.02-5.08(m，1H)，5.53-5.56(d，1H)，6.94-7.40(m，17H)，8.39-8.59(m，2H)。
実施例１０
(2R)-{[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]アミノ}(フェニル)酢酸
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.040g，0.065mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解し、tert-ブチル(2R)-アミノ(フェニル)アセテート(0.016g，0.078mmol)及びN-メチル-モルフィリン(0.020g，0.195mmol)を添加した。５分後、TBTU(0.027g，0.084mmol)を添加した。反応を放置して室温で３時間撹拌し、その後、得られたtert-ブチルエステルをシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2 25/75で溶離した。純粋な画分を濃縮した。残渣をCH2Cl2(3ml)とTFA(0.5ml)に溶解した。反応混合物を放置して室温で一晩撹拌した。得られた酸を濃縮し、残存する痕跡量のTFAを(3ml)で同時蒸留した。酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.010g，0.260mmol)を添加した。５分後、対応するアルコールに完全に転化した。この反応物は、0.1M NH4OAc緩衝液１mlを添加してクエンチした。濃縮し、続いて移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.034g，70%)が得られた。M/z：750.4(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.88-2.94(m，2H)，4.23-4.29(m，1H)，4.56-4.65(m，2H)，4.70-4.78(m，1H)，4.91-5.06(m，2H)，5.65-5.75(m，1H)，6.93-7.42(m，22H)，8.54-8.69(m，2H)。
実施例１１
(2S)-{[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]アミノ}(フェニル)酢酸
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.040g，0.065mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。tert-ブチル(2S)-アミノ(フェニル)アセテート(0.016g，0.078mmol)及びN-メチル-モルフィリン(0.020g，0.195mmol)を添加した。５分後、TBTU(0.027g，0.084mmol)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られたtert-ブチルエステルをシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を濃縮した。残渣をCH2Cl2(3ml)とTFA(0.5ml)に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた酸を濃縮し、残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)で同時蒸留して除去した。酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.010g，0.260mmol)を添加した。５分後、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液１mlを添加してクエンチした。濃縮し、次いで移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.037g，76%)が得られた。M/z：750.6(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.87-2.94(m，2H)，4.25-4.28(m，1H)，4.58-4.78(m，3H)，5.01-5.07(m，2H)，5.65-5.74(m，1H)，6.94-7.39(m，22H)，8.53-8.72(m，2H)。
実施例１２
N-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-D-セリン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.040g，0.065mmol)、tert-ブチルO-(tert-ブチル)-D-セリネート塩酸塩(0.020g，0.078mmol)及びN-メチル-モルホリン(0.020g，0.195mmol)を室温でCH2Cl2(5ml)に溶解した。５分後、TBTU(0.027g，0.084mmol)を添加した。１時間後、対応するtert-ブチルエステルに完全に転化した。この反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl2３mlとTFA１mlに溶解した。この反応混合物を1.5時間撹拌し、濃縮した。残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)と同時蒸留することによって共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.010g，0.260mmol)を添加した。５分後に、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用して分取HPLCにより精製し、続いて純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.032g，71%)が得られた。M/z：704.7(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.88-2.94(m，2H)，3.42-3.46(m，1H)，3.58-3.61(m，1H)，3.85-3.90(m，1H)，4.26-4.29(m，1H)，4.59(d，1H)，4.64(d，1H)，4.70-4.77(m，1H)，5.04-5.07(m，1H)，5.57-5.65(m，1H)，6.95-7.41(m，17H)，8.08-8.20(m，1H)，8.53-8.56(m，1H)。
実施例１３
N-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-L-スレオニン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.030g，0.049mmol)、tert-ブチルO-(tert-ブチル)-L-トレオニネート(0.014g，0.058mmol)及びN-メチル-モルホリン(0.015g，0.146mmol)をCH2Cl2(4ml)に溶解した。５分後、TBTU(0.020g，0.063mmol)を添加した。１時間後に対応するtert-ブチルエステルに完全に転化した。この反応混合物は、シリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl2３mlとTFA１mlに溶解し、混合物を1.5時間撹拌した。得られた酸を濃縮した。残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)と同時蒸留することにより共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に添加し、ＮaBH4(0.007g，0.195mmol)を添加した。５分後に、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加することによりクエンチした。溶離液として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、続いて純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.025g，71%)が得られた。M/z：721.1。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.69(d，3H)，2.88-2.93(m，2H)，3.79-3.85(m，1H)，3.96-4.01(m，1H)，4.27-4.30(m，1H)，4.60(d，1H)，4.64(d，1H)，4.71-4.79(m，1H)，5.02-5.08(m，1H)，5.65-5.69(m，1H)，6.95-7.42(m，17H)，8.01-8.09(m，1H)，8.51-8.59(m，1H)。
実施例１４
N2-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-L-アスパラギン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.030g，0.049mmol)、tert-ブチルL-アスパラギネート塩酸塩(0.013g，0.058mmol)及びN-メチル-モルホリン(0.015g，0.146mmol)をCH2Cl2(4ml)に溶解した。５分後、TBTU(0.020g，0.063mmol)を添加した。１時間後に、対応するtert-ブチルエステルへ完全に転化した。反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAcで溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl2３mlとTFA１mlに溶解し、混合物を0.5時間撹拌した。得られた固体を濃縮した。残存する痕跡量のTFAをトルエンで(3ml)同時蒸留することにより共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.007g，0.195mmol)を添加した。５分後に対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。溶離液として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-40%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、続いて純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.024g，67%)が得られた。M/z：731.6(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.16-2.23(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.87-2.95(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，4.59-4.78(m，3H)，5.03-5.07(m，1H)，5.54-5.59(m，1H)，6.68-6.73(m，1H)，6.94-7.38(m，17H)，7.78-7.83(m，1H)，8.22-8.37(m，1H)，8.50-8.58(m，1H)。
実施例１５
N-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-L-アスパラギン酸
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.020g，0.032mmol)，ジ-tert-ブチルL-アスパルテート塩酸塩(0.011g，0.039mmol)及びN-メチル-モルホリン(0.010g，0.097mmol)をCH2Cl2(3ml)に溶解した。５分後、TBTU(0.014g，0.042mmol)を添加した。１時間後に、対応するtert-ブチルエステルへ完全に転化した。反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl2３mlとTFA１mlに溶解した。反応混合物を２時間撹拌し、得られた酸を濃縮した。残存する痕跡量のTFAを、トルエン(3ml)で同時蒸留により共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.005g，0.130mmol)を添加した。５分後に対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。溶離液として0.1M NH4OAc緩衝液中、10-40%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、続いて純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.018g，76%)が得られた。M/z：715.7(M−18)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.00-2.08(m，1H)，2.31-2.50(m，1H)，2.88-2.94(m，2H)，4.18-4.22(m，1H)，4.27-4.30(m，1H)，4.60-4.78(m，3H)，5.03-5.08(m，1H)，5.55-5.65(m，1H)，6.94-7.40(m，17H)，8.22-8.39(m，1H)，8.50-8.59(m，1H)。
実施例１６
N-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-D-バリン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.010g，0.016mmol)、tert-ブチルD-バリネート塩酸塩(0.004g，0.020mmol)及びN-メチル-モルホリン(0.005g，0.049mmol)をCH2Cl2(3ml)に溶解した。５分後、TBTU(0.007g，0.021mmol)を添加した。１時間後に、対応するtert-ブチルエステルに完全に転化した。反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl2３mlとTFA0.5mlに溶解した。反応混合物を1.5時間撹拌し、濃縮した。残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)で同時蒸留により共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(2ml)に溶解し、NaBH4(0.002g，0.065mmol)を添加した。５分後に、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.004g，34%)が得られた。M/z：716.6(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.81-0.85(m，6H)，1.98-2.09(m，1H)，2.88-2.93(m，2H)，3.92-3.98(m，1H)，4.22-4.30(m，1H)，4.60(d，1H)，4.64(d，1H)，4.70-4.78(m，1H)，5.02-5.07(m，1H)，5.62(d，1H)，6.94-7.40(m，17H)，8.18-8.22(m，1H)，8.52(d，1H)。
実施例１７
N-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-L-バリン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.020g，0.032mmol)、tert-ブチルL-バリネート塩酸塩(0.008g，0.039mmol)及びN-メチル-モルホリン(0.010g，0.097mmol)をCH2Cl2(4ml)に溶解した。５分後、TBTU(0.014g，0.042mmol)を添加した。１時間後に、対応するtert-ブチルエステルに完全に転化した。この反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl2１mlとTFA１mlに溶解した。反応混合物を1.5時間撹拌し、濃縮した。残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)で同時蒸留することにより共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.005g，0.130mmol)を添加した。５分後に、対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。溶離液として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.011g，47%)が得られた。M/z：716.5(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.60(d，3H)，0.68(d，3H)，1.95-2.05(m，1H)，2.88-2.94(m，2H)，4.00-4.08(m，1H)，4.27-4.30(m，1H)，4.61(d，1H)，4.64(d，1H)，4.70-4.78(m，1H)，5.02-5.09(m，1H)，5.64-5.75(m，1H)，6.94-7.44(m，17H)，8.39-8.45(m，1H)，8.50-8.58(m，1H)。
実施例１８
N-((2R)-2-{[(4-{(2R,3R)-3-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)チオ]-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセチル]アミノ}-2-フェニルアセチル)-L-セリン
[4-((2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.030g，0.056mmol)、tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]-O-(tert-ブチル)-L-セリネート(0.024g，0.068mmol)及びN-メチル-モルホリン(0.017g，0.169mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。５分後、TBTU(0.023g，0.073mmol)を添加した。１時間後、対応するtert-ブチルエステルに完全に転化した。反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。粗な残渣をCH2Cl2３mlとTFA１mlに溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)で同時蒸留により共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(4ml)に溶解し、NaBH4(0.009g，0.225mmol)を添加した。５分後に、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加することによりクエンチした。移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、続いて純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.022g，58%)が得られた。M/z：668.5(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.89-2.94(m，2H)，3.30-3.35(m，1H)，3.46-3.50(m，1H)，3.94-4.00(m，1H)，4.25-4.27(m，1H)，4.60(d，1H)，4.65(d，1H)，4.69-4.77(m，1H)，5.00-5.05(m，1H)，5.59-5.66(m，1H)，6.94-7.39(m，19H)，8.20-8.25(m，1H)，8.50-8.58(m，1H)。
実施例１９
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニル-D-バリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニン(0.040g，0.072mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。tert-ブチルD-バリネート塩酸塩(0.018g，0.087mmol)，N-メチルモルホリン(0.022g，0.216mmol)及びTBTU(0.030g，0.094mmol)を添加した。1.5時間後、tert-ブチルエステルが得られた。反応混合物をシリカゲル上で精製し、CH2Cl2/EtOAc(75/25)で溶出した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl2(4ml)及びTFA(1ml)に溶解した。反応混合物を３時間撹拌し、濃縮した。粗な酸をMeOH(4ml)に溶解し、NaBH4(0.011g，0.289mmol)を添加した。５分後に、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチした。反応混合物を濃縮し、残渣を0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を溶離液として使用する分取HPLCにより精製した。これにより、無色固体の表記化合物(0.039g，82%)が得られた。M/z：654.5(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.79(d，6H)，1.21(d，3H)，1.96-2.05(m，1H)，2.85-2.95(m，2H)，3.91-3.97(m，1H)，4.22-4.29(m，1H)，4.35-4.42(m，1H)，4.48(d，1H)，4.53(d，1H)，4.70-4.78(m，1H)，5.02-5.04(m，1H)，6.94-7.36(m，12H)，7.70-7.77(m，1H)，8.15(d，1H)。
実施例２０
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニル-D-アラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニン(0.040g，0.072mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。tert-ブチルD-アラニネート塩酸塩(0.016g，0.087mmol)、N-メチルモルホリン(0.022g，0.216mmol)及びTBTU(0.030g，0.094mmol)を添加した。1.5時間後、tert-ブチルエステルへ完全に転化した。反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl2(3ml)及びTFA(1ml)に溶解した。室温で２時間後、酸へ完全に転化した。反応混合物を濃縮し、残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)で同時蒸留により共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.011g，0.289mmol)を添加した。５分後に、対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加することによりクエンチした。反応混合物を濃縮し、残渣を移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥により、無色固体の表記化合物(0.039g，86%)が得られた。M/z：626.4(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ1.17-1.22(m，6H)，2.82-2.96(m，2H)，3.90-3.98(m，1H)，4.25-4.35(m，2H)，4.48-4.54(m，2H)，4.70-4.78(m，1H)，5.02-5.06(m，1H)，6.94-7.37(m，12H)，7.85-7.92(m，1H)，8.16(d，1H)。
実施例２１
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニル-D-リジン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニン(0.040g，0.072mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。tert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(0.029g，0.087mmol)、N-メチルモルホリン(0.022g，0.216mmol)及びTBTU(0.030g，0.094mmol)を添加した。1.5時間後、エステルへ完全に転化した。反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl2(3ml)及びTFA(1ml)に溶解し、一晩撹拌すると、対応する酸が形成した。反応混合物を濃縮し、残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)で同時蒸留により共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.011g，0.288mmol)を添加した。５分後に還元が完了した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチした。混合物を濃縮し、残渣を溶離液として0.1M NH4OAc緩衝液中、10-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.039g，79%)が得られた。M/z：685.1。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ1.21(d，3H)，1.22-1.69(m，6H)，2.62-2.70(m，2H)，2.82-2.93(m，2H)，3.78-3.84(m，1H)，4.22-4.33(m，2H)，4.48(d，1H)，4.52(d，1H)，4.70-4.78(m，1H)，5.01-5.06(m，1H)，6.95-7.37(m，12H)，7.56-7.63(m，1H)，8.27(d，1H)。
実施例２２
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリル-D-セリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(11mg，18.9μmol)をDCM(2ml)に溶解した。tert-ブチルO-(tert-ブチル)-D-セリネート塩酸塩(6.3mg，24.8μmol)及びN-メチルモルホリン(10μl，91μmol)を添加した。５分後、TBTU(8.2mg，25.5μmol)を添加し、反応混合物、白色懸濁液を一晩撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z：780.5(M−H)。溶媒を減圧下で除去した。残渣を蟻酸(1ml)に溶解し、50℃で５時間、室温で一晩撹拌した。LC-MS分析は、生成物と蟻酸との付加物の形成を示した。M/z：698.2(M+H)及び696.2(M-H)。蟻酸を減圧下で除去し、トルエン(3×1ml)を使用して除去しやすくした。この黄色い油状残渣をメタノール(1ml)に溶解し、トリエチルアミン(150μl，0.12mmol)を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。このフォーメート(formiate)を加水分解した。M/z：670.1(M+1)及び668.0(M-1)。ホウ水素化ナトリウム(8.4mg，0.22mmol)をメタノール溶液に添加した。混合物を５分間撹拌した。酢酸アンモニウム(7mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上の分取HPLCにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中の20〜50%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。凍結乾燥後、表記化合物が白色固体として得られた(3.8mg，30%)。
H-NMR(400MHz，DMS-d6)：0.80(m，6H)，1.95-2.05(m，1H)，2.87-2.93(m，2H)，3.46-3.60(m，2H)，3.86(brs，1H)，4.19-4.32(m，2H)，4.59(br，2H)，4.69-4.77(m，1H)，5.05(m，1H)，6.96(d，2H)，7.06-7.18(m，4H)，7.20-7.26(m，2H)，7.30-7.39(m，4H)，7.70-7.77(brs，1H)，7.96-8.01(d，1H).M/z：670.1(M-H)。
実施例２３
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン(0.022g，0.034mmol)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.0025g，0.066mmol)を添加し、反応がLC-MSにより完了したら、数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより残渣を精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.015g(68%)が得られた。
NMR(400MHz，CD3COOD)0.90(d，3H)，0.93(d，3H)，2.10-2.20(m，1H)，2.90-3.06(m，2H)，3.99(s，2H)，4.03(d，0.5H)，4.05(d，0.5H)，4.27-4.34(m，1H)，4.60(s，2H)，4.79-4.84(m，1H)，4.89(d，0.5H)，4.91(d，0.5H)，6.95-7.03(m，4H)，7.06(d，2H)，7.25-7.30(m，2H)；7.30-7.37(m，4H)。
実施例２４
(2R)-シクロヘキシル[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]酢酸
(2R)-シクロヘキシル[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]酢酸(0.0085g，0.013mmol)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.006g，0.159mmol)を添加し、反応がLC-MSにより完了したら、数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%、40%、次いで50%MeCNの段階的勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.007g(82%)が得られた。
NMR(500MHz，CD3COOD)1.05-1.33(m，5H)，1.60-1.87(m，6H)，2.91-3.07(m，2H)，3.94-4.06(m，3H)，4.32(d，1H)，4.60(s，2H)，4.79-4.86(m，1H)，4.90(d，0.5H)，4.92(d，0.5H)，6.96-7.03(m，4H)，7.03-7.08(brd，2H)，7.25-7.31(m，2H)，7.31-7.38(m，4H)。
実施例２５
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-(トリメチルシリル)アラニン
エチル3-(トリメチルシリル)アラニネート(20mg，0.106mmol)を1.5mlのEt3N、0.2mlのMeOH及び0.2mlのH2Oに溶解し、５日間撹拌した。溶媒を40℃、減圧下で除去した。Et3N、1mlを添加して、蒸発させた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(20mg，0.037mmol)を乾燥DMF1.5mlに溶解した。N-メチルモルホリン(0.010ml，0.109mmol)及びTBTU(15mg，0.047mmol)を添加し、混合物を1.5時間撹拌した。上記加水分解化アミノ酸のEt3N-塩を添加し、混合物を３時間撹拌した。数滴の水を添加し、混合物を15分間撹拌した。MeOH(2ml)及びNaBH4(約15mg)を添加した。15分後、約20mgのNH4Acを添加した。混合物を一晩放置し、C8カラム上の分取HPLCにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を移動相として使用した。純粋な生成物画分を集め、凍結乾燥した。質量：14.5mg。固体を40℃の真空オーブン中、５時間おいた。M/z：684(M−1)。
NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.23(t，1H)，7.88-7.98(m，1H)，7.30-7.38(m，4H)，7.20-7.25(m，2H)，7.05-7.18(m，4H)，6.98(d，2H)，5.02-5.07(m，1H)，4.67-4.76(m，1H)，4.51(s，2H)，4.24-4.33(m，1H)，4.05-4.15(m，1H)，3.65-3.80(m，2H)，2.82-2.98(m，2H)，0.85-1.03(m，2H)，0.04(s，9H)。
実施例２６
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-チロシン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.0227g，0.042mmol)、(R)-チロシンtert-ブチルエステル(0.0144g，0.061mmol)、N-メチルモルホリン(0.012ml，0.111mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g，0.056mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、数時間後、加水分解が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中５〜100%MeCNの勾配液を使用してKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下により除去した後、化合物(M/z 704.1)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.004g，0.105mmol)を添加し、反応が完了したときに数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として0.1Mトリフルオロ酢酸緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.021g(71%)が得られた。
NMR(400MHz，CD3COOD)2.85-3.10(m，4H)，3.90(ABq，2H)，4.03(d，0.5H)，4.05(d，0.5H)，4.51(dd，1H)，4.55(ABq，2H)，4.79-4.84(m，1H)，4.89(d，0.5H)，4.90(d，0.5H)，6.62-6.67(m，2H)，6.95-7.05(m，8H)，7.25-7.37(m，6H)。
実施例２７
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-プロリン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.0197g，0.036mmol)、(R)-プロリンtert-ブチルエステル(0.0118g，0.069mmol)、N-メチルモルホリン(0.012ml，0.111mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g，0.056mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、数時間後、加水分解が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中５〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、化合物(M/z 638.08)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.004g，0.106mmol)を添加し、反応が完了したら数滴の酢酸を添加した。この溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.020g(85%)が得られた。
NMR(400MHz，CD3COOD)1.80-1.94(m，1H)，1.94-2.10(m，1.5H)，2.12-2.35(m，1.5H)，2.90-3.06(m，2H)，3.49-3.67(m，2H)，3.85(d，0.5H)，4.00-4.07(m，1.5H)，4.14-4.24(m，1H)，4.35(dd，0.5H)，4.41(brd，0.5H)，4.57(s，1H)，4.59(s，1H)，4.78-4.84(m，1H)，4.89(d，0.5H)，4.91(d，0.5H)，6.95-7.08(m，6H)，7.25-7.38(m，6H)。
実施例２８
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-トレオニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-トレオニン(0.014g，0.022mmol)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.003g，0.079mmol)を添加し、反応が完了したら数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.012g(85%)が得られた。
NMR(400MHz，CD3COOD)1.14(d3H)，2.91-3.07(m，2H)，4.00-4.08(m，3H)，4.21-4.30(m，1H)，4.35(d，1H)，4.60(s，2H)，4.78-4.85(m，1H)，4.89(d，0.5H)，4.91(d，0.5H)，6.96-7.03(m，4H)，7.04-7.08(m，2H)，7.24-7.38(m，6H)。
実施例２９
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-リジン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.0209g，0.039mmol)、tert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(0.0205g，0.060mmol)、N-メチルモルホリン(0.012ml，0.111mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g，0.056mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、数時間後、加水分解が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中５〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、化合物(M/z 669.13)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.005g，0.132mmol)を添加し、反応が完了したとき数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.020g(83%)が得られた。
NMR(400MHz，CD3COOD)1.34-1.47(m2H)，1.56-1.74(m，3H)，1.84-1.93(m，1H)，2.84-3.07(m，4H)，3.94(ABq，2H)，4.02(d，0.5H)，4.05(d，0.5H)，4.27(dd，1H)，4.61(s，2H)，4.79-4.85(m，1H)，4.90(d，0.5H)，4.91(d，0.5H)，6.95-7.08(m，6H)，7.24-7.38(m，6H)。
実施例３０
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-アスパラギン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-アスパラギン(0.020g，0.031mmol)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.004g，0.106mmol)を添加し、反応がLC-MSにより完了したら、数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.016g(80%)が得られた。
NMR(400MHz，CD3COOD)2.62(dd，1H)，2.73(dd，1H)，2.90-3.07(m，2H)，3.89-4.08(m，3H)，4.55(dd，1H)，4.60(ABq，2H)，4.78-4.85(m，1H)，4.90(d，0.5H)，4.92(d，0.5H)，6.96-7.09(m，6H)，7.24-7.38(m，6H)。
実施例３１
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-メチオニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-メチオニン(0.015g，0.022mmol)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.004g，0.106mmol)を添加し、反応が完了したときに数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.015g(99%)が得られた。
NMR(400MHz，CD3COOD)1.86-2.00(m，1H)，2.04(s，3H)；2.07-2.18(m，1H)，2.45-2.51(m，2H)，2.90-3.08(m，2H)，3.97(s，2H)，4.04(d，0.5H)，4.06(d，0.5H)，4.36-4.43(m，1H)，4.60(s，2H)，4.77-4.85(m，1H)，4.90(d，0.5H)，4.92(d，0.5H)，6.95-7.08(m，6H)，7.25-7.38(m，6H)。
実施例３２
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン(0.015g，0.023mmol)をメタノール(3ml)に溶解した。NaBH4(0.006g，0.158mmol)を添加し、反応が完了したときに数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中25%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.014g(93%)が得られた。
NMR(500MHz，CD3COOD)0.93(d，3H)，0.95(d，3H)，2.12-2.22(m，1H)，2.91-3.07(m，2H)，3.75(s，1.5H)，3.76(s，1.5H)，3.94-4.06(m，3H)，4.33(d，1H)，4.60(s，2H)，4.72-4.78(m，1H)，4.81-4.88(m，1H)，6.79-6.83(m，2H)，6.97-7.08(m，4H)，7.20-7.36(m，6H)。
実施例３３
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-ロイシン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.015g，0.028mmol)、tert-ブチルD-ロイシネート塩酸塩(0.010g，0.045mmol)、N-メチルモルホリン(0.0092ml，0.083mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.012g，0.037mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(1.0ml)を添加し、２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として、0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中５〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、化合物(M/z 654.25)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.005g，0.132mmol)を添加し、混合物を５分間、撹拌した。数滴の酢酸を添加し、溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.014g(76%)が得られた。
NMR(400MHz，CD3COOD)0.90-0.94(m，6H)，1.52-1.74(m，3H)，2.90-3.07(m，2H)，3.97(s2H)，4.02(d，0.5H)，4.04(d，0.5H)，4.40(d，0.5H)，4.42(d，0.5H)，4.59(s，2H)，4.78-4.84(m，1H)，4.89(d，0.5H)，4.91(d，0.5H)，6.95-7.08(m，6H)，7.24-7.37(m，6H)。
実施例３４
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-リジン
DCM(2ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.0177g，0.032mmol)、tert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(0.0141g，0.042mmol)、N-メチルモルホリン(0.0106ml，0.096mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.013g，0.042mmol)を添加し、混合物を２時間撹拌した。追加のtert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(0.004g，0.012mmol)を添加し、0.5時間後、TBTU(0.008g，0.025mmol)を添加し、混合物をさらに10分間撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、３時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.15%1M酢酸アンモニウム緩衝液中５〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。減圧下で溶媒を除去した後、中間体(M/z 681.4)をメタノール(3ml)に溶解した。NaBH4(0.008g，0.211mmol)を添加し、反応が完了したときに数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.020g(91%)が得られた。
NMR(500MHz，CD3COOD)1.41-1.52(m，2H)，1.58-1.78(m，3H)，1.90-2.02(m1H)，2.86-3.08(m，4H)，3.76(s，1.5H)，3.77(s，1.5H)，3.90-4.06(m，3H)，4.48(dd，1H)，4.60-4.62(m，2H)，4.73-4.78(m，1H)，4.83-4.89(m，1H)，6.80-6.84(m，2H)，6.98-7.08(m，4H)，7.21-7.31(m，4H)，7.31-7.36(m，2H)，8.20(d，NH)，8.54(t，NH)。
実施例３５
N2-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-グルタミニル-D-フェニルアラニン
N2-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-グルタミン(15mg，0.0244mmol)、tert-ブチルD-フェニルアラニネート塩酸塩(8mg，0.0310mmol)及びN-メチルモルホリン(10mg，0.099mmol)を塩化メチレンに溶解した(0.5ml)。TBTU(10mg，0.0313mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を蟻酸(0.5ml)に溶解した。混合物を45〜50℃に加熱し、この温度で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。メタノール(5ml)を添加し、蒸発させた。残渣をメタノール(1ml)に溶解した。２滴のTEAを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣は、溶離液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(40：60)を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物12mg(64%)が得られた。
1H-NMR，300MHz，DMSO)：1.55-1.97(m，4H)，2.77-3.10(m，4H)，4.20-4.38(m，3H)，4.49(s，2H)，4.66-4.78(m，1H)，4.99-5.07(m，1H)，6.70(s，1H)，6.88-7.40(m，19H)，8.00-8.20(m，2H)。
実施例３６
N2-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-グルタミニル-D-チロシン
N2-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-グルタミン(22mg，0.0359mmol)、tert-ブチルD-チロシン塩酸塩(10mg，0.0421mmol)及びN-メチルモルホリン(14mg，0.138mmol)を塩化メチレン(0.5ml)に溶解した。TBTU(14mg，0.0436mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を蟻酸(1ml)に溶解した。この混合物を45〜50℃で４時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。メタノール(10ml)を添加し、蒸発させた。残渣をメタノール(2ml)に溶解した。３滴のTEAを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣は、溶離液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(40：60)を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物(54%)が得られた。
1H-NMR，300MHz，DMSO)：1.60-2.00(m，4H)，2.69-3.0(m，4H)，4.09-4.18(m，1H)，4.22-4.35(m，3H)，4.49(s，2H)，4.65-4.78(m，1H)，4.97-5.08(m，1H)，6.56(d，2H)，6.70(s，1H)，6.86-7.40(m，18H)，7.77-7.91(m，1H)，8.12(d，1H)，9.10(bs，1H)。
実施例３７
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(20mg，0.0349mmol)及びN-メチルモルホリン(20mg，0.198mmol)を塩化メチレン(0.5ml)に溶解した。TBTU(17mg，0.0530mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。3-シクロヘキシル-D-アラニン(9mg，0.0526mmol)を添加し、室温で１時間撹拌を継続した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(0.5ml)に溶解した。NaBH4(10mg，0.264mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。酢酸３滴を室温でこの反応混合物に添加した。生成物は、溶離液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(45：55)を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物(12%)が得られた。この生成物をLC/Micromass Q TOFマイクロMS法を使用して分析した。M/z：728.1973(計算値：質量728.1964)。
実施例３８
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(30mg，0.0555mmol)及びN-メチルモルホリン(30mg，0.296mmol)をDMF(0.5ml)に溶解した。TBTU(23mg，0.0717mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。3-シクロヘキシル-D-アラニン(15mg，0.0876mmol)を添加し、撹拌を室温で１時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール(1ml)に溶解した。NaBH4(10mg，0.264mmol)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。この反応混合物に酢酸三滴を添加した。生成物は、溶離液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物19mg(49%)が得られた。
1H-NMR，300MHz，DMSO)：0.68-0.93(m，2H)，1.0-1.75(m，11H)，2.78-3.00(m，2H)，3.73(s，2H)，4.00-4.14(m，1H)，4.23-4.35(m，1H)，4.51(s，2H)，4.65-4.78(m，1H)，4.99-5.09(m，1H)，6.90-7.44(m，12H)，7.72-7.86(m，1H)，8.26(t,1H)。
実施例３９
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-フェニルアラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-フェニルアラニン(7mg，0.010mmol)をMeOH1.5mlに溶解し、NaBH4(2mg，0.053mmol)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、過剰量のNH4Acでクエンチした。LC/MSは、約15%の出発物質を示した。混合物をH2Oで希釈し、C8カラム(25×300mm)上分取クロマトグラフィーにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜40%MeCNの勾配液を移動相として使用した。生成物画分を集め、部分的に濃縮した。混合物を凍結乾燥すると、2mg(29%)となった。M/z：688(M−1)。
NMR(400MHz，MeOD)：6.95-7.36(m，17H)，4.90(dd，1H)，4.53-4.59(m，4H)，4.03(dd，1H)，3.90(q，2H)，3.17(dd，1H)，2.90-3.05(m，3H)。
実施例４０
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-4-メチルロイシン
tert-ブチルN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-4-メチルロイシネート(約26mg，0.036mmol)を蟻酸1.5mlに溶解し、40℃で1.5時間加熱した。この蟻酸を減圧下で蒸発させた。中間体の酸をLC/MS分析により確認した。M/z：668。粗な混合物をMeOH２mlに溶解した。NaBH4(15mg，0.40mmol)を添加し、この混合物を10分間撹拌した。NH4Ac(30mg)を添加した。粗な混合物を水1mlで希釈し、C8カラム(50×300mm)上分取クロマトグラフィーにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜40%MeCNを移動相として使用した。凍結乾燥により白色固体36mgが得られた。NMRは、水とHOAcの存在を示した。生成物を真空オーブン中、40℃で1.5時間加熱した。質量13mg(52%)。M/z：668(M−1)。
NMR(400MHz，DMSO)：8.22(t，1H)，7.53-7.65(m，1H)，7.30-7.38(m，4H)，7.20-7.25(m，2H)，7.05-7.17(m，4H)，6.98(d，2H)，5.02-5.06(m，1H)，4.68-4.76(m，1H)，4.51(s，2H)，4.24-4.32(m，1H)，4.01-4.09(m，1H)，3.60-3.77(m，2H)，2.82-2.98(m，2H)，1.64(dd，1H)，1.33(dd，1H)，0.83(s,9H)。
実施例４１
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-セリル-D-フェニルアラニン
DCM(3ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-セリン(ジアステレオ混合物)(0.008g，0.014mmol)、D-フェニルアラニンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.005g，0.018mmol)及びN-メチルモルホリン(0.006ml，0.055mmol)の溶液を室温で５分間撹拌した。TBTU(0.008g，0.025mmol)を添加した。３日後、エステル(M/z：776.1)への転化が完了し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を蟻酸(3ml)に溶解し、溶液を25時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(4ml)及びTEA(1ml)に溶解した。溶液を40℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物0.005g(収率53%)が得られた。M/z：720.1。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：d2.78-2.96(m，3H)，3.03-3.11(m，1H)，3.44-3.60(m，2H)，4.20-4.36(m，3H)，4.51(s，2H)，4.67-4.76(m，1H)，5.01-5.06(m，1H)，5.70(bs，1H)，6.90-6.98(m，2H)，7.05-7.25(m，11H)，7.29-7.37(m，4H)，7.84-8.00(m，2H)。
実施例４２
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-セリル-D-セリン
DCM(3ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-セリン(0.008g，0.014mmol)、O-tert-ブチル-D-セリンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.005g，0.019mmol)及びN-メチルモルホリン(0.006ml，0.055mmol)の溶液を５分間撹拌した。TBTU(0.008g，0.025mmol)を添加した。３日後、エステル(M/z：772.5)が完了し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を蟻酸(3ml)に溶解し、この溶液を室温で26時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(4ml)及びTEA(1ml)に溶解した。溶液を40℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物0.005g(収率52%)が得られた。M/z：660.1。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ2.83-2.95(m，2H)，3.42-3.66(m，4)，3.91-4.01(m，1H)，4.25-4.31(m，1H)，4.32-4.39(m，1H)，4.54(ABq，2H)，4.68-4.76(m，1H)，5.02-5.06(m，1H)，5.68(bs，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.05-7.18(m，4H)，7.19-7.26(m，2H)，7.29-7.39(m，4H)，7.74-7.81(m，1H)，7.99(d，1H)。
実施例４３
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-2-ブチルノルロイシン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-2-ブチルノルロイシン(0.009g，0.012mmol)をMeOH(3ml)に溶解した。NaBH4(0.007g，0.185mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M，3ml)を添加し、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物0.008g(収率94%)が得られた。M/z：712.1。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ0.73-0.83(m，6H)，0.89-1.22(m，8H)，1.59-1.71(m，2H)，1.94-2.06(m，2H)，2.83-2.96(m，2H)，3.73(d，2H)，4.23-4.28(m，1H)，4.51(s，2H)，4.68-4.76(m，1H)，5.02-5.07(m，1H)，5.68(bs，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.05-7.18(m，4H)，7.19-7.26(m，2H)，7.29-7.39(m，4H)，7.53(s，1H)，8.30-8.36(m，1H)。
実施例４４
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-S-メチル-L-システイン
DCM(5ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.015g，0.028mmol)、tert-ブチルS-メチル-L-システイナート(0.014g，0.073mmol))及びN-メチルモルホリン(0.012ml，0.109mmol)の溶液を５分間撹拌した。TBTU(0.013g，0.042mmol)を添加した。20時間後、エステル(M/z：714.1)への転化が完了し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を蟻酸(3ml)に溶解し、溶液を40℃で22時間撹拌した。混合物をトルエン(2ml)で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH(4ml)に溶解し、NaBH4を少量ずつ、還元が完了するまで溶液に添加した(全部で0.035g，0.925mmol)。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M，3ml)を添加し、メタノールを殆ど減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物0.013g(収率72%)が得られた。M/z：660.3。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ2.66-2.74(m，1H)，2.82-3.02(m，3H)，3.67-3.82(m，2H)，4.02-4.12(m，1H)，4.24-4.31(m，1H)，4.52(s，2H)，4.68-4.77(m，1H)，5.01-5.07(m，1H)，6.95-7.02(m，2H)，7.05-7.18(m，4H)，7.19-7.26(m，2H)，7.29-7.40(m，4H)，7.73-7.82(m，1H)，8.30-8.37(m，1H)。
実施例４５
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-イソロイシン
DCM(5ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.015g，0.028mmol)、L-イソロイシンt-ブチルエステル塩酸塩(0.008g，0.036mmol)及びN-メチルモルホリン(0.012ml，0.109mmol)の溶液を５分間撹拌した。TBTU(0.012g，0.036mmol)を添加した。22時間後、エステル(M/z：710.2)への転化が完了し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を蟻酸(3ml)に溶解し、溶液を40℃で20時間撹拌した。混合物をトルエン(2ml)で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH(4ml)に溶解し、NaBH4を少量ずつ、還元が完了するまで溶液に添加した(全部で0.060g，1.59mmol)。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M，3ml)を添加し、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物0.010g(収率57%)が得られた。M/z：656.2。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ0.76-0.84(m，6H)，1.05-1.17(m，1H)，1.32-1.44(m，1H)，1.67-1.78(m，1H)，2.82-2.95(m，2H)，3.78(d，2H)，4.03-4.11(m，1H)，4.23-4.29(m，1H)，4.51(s，2H)，4.68-4.77(m，1H)，5.01-5.07(m，1H)，6.94-7.01(m，2H)，7.05-7.26(m，6H)，7.29-7.39(m，4H)，7.79-7.89(m，1H)，8.22-8.28(m，1H)。
実施例４６
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-アラニル-D-バリン
DCM(4ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-アラニン(0.015g，0.027mmol)、D-バリンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.008g，0.038mmol)及びN-メチルモルホリン(0.030ml，0.272mmol)溶液を５分間撹拌した。TBTU(0.013g，0.041mmol)を添加した。３時間後、エステル(M/z：710.2)への転化が完了し、TFA(3ml)を添加した。４時間後、混合物をトルエン(2ml)で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH(4ml)で希釈し、NaBH4を少しずつ、還元が完了するまで溶液に添加した(全部で0.065g，1.72mmol)。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M，3ml)を添加し、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物0.014g(収率77%)が得られた。M/z：656.1。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ0.75-0.83(m，6H)，1.22(d，3H)，1.95-2.07(m，1H)，3.83-3.96(m，2H)，3-98-4.06(m，1H)，4-24-4.31(m，1H)，4.40-4.54(m，3H)，4.67-4.76(m，1H)，5.01-5.07(m，1H)，6.91-7.98(m，2H)，7.05-7.17(m，4H)，7.19-7.25(m，2H)，7.29-7.39(m，4H)，7.84-7.95(m，1H)，8.07(d，1H)。
実施例４７
1-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.015g，0.028mmol)、NMM(0.012ml，0.109mmol)及びTBTU(0.011g，0.034mmol)を30℃でDMF(2ml)に溶解した。30分後、1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸(0.004g，0.030mmol，97%)を添加し、混合物を30℃で１時間撹拌した。反応を水(0.2ml)でクエンチし、混合物をMeOH(2ml)で希釈した。NaBH4(0.015g，0.397mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M，3ml)を添加し、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(0.009g，収率49%)が得られた。M/z：654.0。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ1.56-1.66(m，4H)，1.78-1.87(m，2H)，1.97-2.07(m，2H)，2.84-2.94(m，2H)，3.74(d，2H)，4.24-4.29(m，1H)，4.51(s，2H)，4.68-4.76(m，1H)，5.02-5.07(m，1H)，6.92-7.00(m，2H)，7.05-7.26(m，6H)，7.29-7.39(m，4H)，8.09-8.15(m，2H)。
実施例４８
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N-ベンジルグリシン
TBTU(0.011g，0.034mmol)をDMF(2ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.015g，0.028mmol)及びNMM(0.020ml，0.182mmol)の溶液に30℃で添加した。30分後、N-ベンジルグリシン(0.005g，0.030mmol，98%)を添加し、混合物を30℃で１時間撹拌した。反応を水(0.2ml)でクエンチし、混合物をMeOH(2ml)で希釈した。NaBH4(0.015g，0.397mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M，3ml)を添加し、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCN勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(0.010g，収率53%)が得られた。M/z：690.0。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ2.83-2.94(m，2H)，3.91(s，1H)，3.98-4.09(m，3H)，4.25-4.29(m，1H)，4.50(s，2H)，4.54(s，1H)，4.62(s，1H)，4.68-4.76(m，1H)，5.02-5.07(m，1H)，6.92-7.02(m，2H)，7.05-7.40(m，15H)，8.14-8.21(m，1H)。
実施例４９
[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ](ジフェニル)酢酸
TBTU(0.016g，0.050mmol)を、DMF(2ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.020g，0.037mmol)及びNMM(0.012ml，0.109mmol)の溶液に30℃で添加した。30分後、2,2-ジフェニルグリシン(0.009g，0.037mmol，98%)を添加し、混合物を30℃で2.5時間撹拌した。反応を水(0.2ml)でクエンチし、混合物をMeOH(2ml)で希釈した。NaBH4(0.020g，0.529mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M，3ml)を添加し、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(0.012g，収率44%)が得られた。M/z：752.0。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ2.83-2.95(m，2H)，3.75(d，2H)，4.24-4.28(m，1H)，4.54(s，1H)，4.68-4.75(m，1H)，5.02-5.06(m，1H)，6.95-7.03(m，2H)，7.04-7.38(m，20H)，8.43-8.51(m，1H)，8.90(s，1H)。
実施例５０
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシルグリシン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシルグリシン(0.011g，0.018mmol)をMeOH(3ml)に溶解した。NaBH4(0.013g，0.344mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M，3ml)を添加し、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(0.011g，収率97%)が得られた。M/z：600.0。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：2.97-2.84(m，2H)，3.44-3.50(m，2H)，3.74(d，2H)，4.26-4.32(m，1H)，4.46-4.54(m，2H)，4.67-4.76(m，1H)，5.02-5.07(m，1H)，6.95-7.01(m，2H)，7.05-7.26(m，6H)，7.30-7.40(m，4H)，7.60-7.80(m，1H)，8.32-8.38(m，1H)。
実施例５１
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリル-L-セリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(6.9mg，11.8μmol)をDCM(3ml)に溶解した。tert-ブチルO-(tert-ブチル)-L-セリネート塩酸塩(3.7mg，14.2μmol)及びN-メチルモルホリン(5.5μl，50μmol)を添加した。５分後、TBTU(4.6mg，14.3μmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z：780.57(M−1)。混合物をDCM(5ml)と水性KHSO4(5ml，pH2)との間で抽出した。有機相を水性NaHCO3(5ml，pH9)で洗浄した。水性相はDCM(2×5ml)で抽出した。混合した有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。蟻酸(1.5ml)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。中間体の酸が形成した。溶媒を減圧下で除去し、トルエン(3×1ml)を添加し、蒸発させた。残渣をMeOH(1.5ml)に溶解し、トリエチルアミン(90μl，0.65mmol)を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム(4.0mg，0.11mmol)を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。酢酸アンモニウム(15mg)を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCN勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(5.3mg，67%)が得られた。HRMS：C33H35F2N3O8Sの計算値：671.2113；実測値：672.2192 [M+H]+。
実施例５２
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリルグリシン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(11.8mg，0.02mmol)、tert-ブチルグリシネート塩酸塩(4.6mg，0.03mmol)及びN-メチルモルホリン(10μl，0.09mmol)をDCM(1.5ml)に溶解した。５分後、TBTUを添加し、反応混合物を3.5時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z：694.0(M−H)。混合物をDCM(3ml)と水性KHSO4(5ml，pH3)との間で抽出した。水性相はDCM(2×５ml)で抽出した。混合した有機相を水(2×5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。蟻酸(3ml)を添加し、溶液を40℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを添加し、蒸発させた。残渣をメタノール(3ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(8.5mg，0.23mmol)を添加した。反応混合物を15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(6.2mg，48%)が得られた。HRMS：C32H33F2N3O7Sの計算値：641.2007，実測値：642.2086[M+H]+。
実施例５３
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリル-L-バリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(11.5，0.02mmol)、tert-ブチルL-バリネート塩酸塩(5.3mg，0.025mmol)及びN-メチルモルホリン(10μl，0.091mmol)をDCM(1.5ml)に溶解した。５分後、TBTU(7.8mg，0.024mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加のtert-ブチルL-バリネート塩酸塩(1.5mg，7.2μmol)、N-メチルモルホリン(6.5μl，58μmol)及びTBTU(2.0mg，6.2μmol，0.31当量)を添加し、混合物を2.5時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z：736.1(M−H)。反応混合物を水性KHSO4(5ml，pH3)とDCM(5ml)との間で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を蟻酸(2ml)に溶解し、40℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、減圧下で除去した。残渣をMeOH(2ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(8.1mg，0.21mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した。酢酸アンモニウム(16mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(7.3mg，54%)が得られた。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.70(d，3H)，0.79(d，3H)，0.83(d，6H)，2.00(m，2H)，2.86-2.92(m，2H)，4.07(brs，1H)，4.25-4.29(m，1H)，4.40(m，1H)，4.59(brs，2H)，4.72(m，1H)5.03(d，0.5H)，5.05(d，0.5H)，5.68(brs，1H)，6.95(d，2H)，7.06-7.16(m，4H)，7.19-7.24(m，2H)，7.29-7.37(m，4H)，7.80(d，1H)，8.05-8.15(brs，1H).M/z：682.1(M-H)。
実施例５４
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリル-D-バリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(11.9mg，0.02mmol)、tert-ブチルD-バリネート塩酸塩(5.6mg，0.027mmol)及びN-メチルモルホリン(10μl，0.092mmol)をDCM(1.5ml)に溶解した。５分後、TBTU(8.2mg，0.0255mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加のtert-ブチルD-バリネート塩酸塩(1.7mg，8.1μmol)、N-メチルモルホリン(6.5μl，58μmol)、TBTU(2mg，6.2μmol)を添加し、混合物を３時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z：736.2(M−H)。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液としてDCM：MeOH(８：２)を使用するシリカゲル(1g)上で精製した。画分を集め濃縮した。残渣を蟻酸(1ml)に溶解し、得られた溶液を25〜30℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンを添加し、減圧下で除去した。残渣をメタノール(1ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(8.8mg，0.23mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した。酢酸アンモニウム(18mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣はC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(2.5mg，18%)が得られた。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.75(d，3H)，0-79-0.87(m，9H)，1.92-2.06(m，2H)，2.86-2.92(m，2H)，4.01(brs，1H)，4.25(d，0.5H)，4.28(d，0.5H)，4.32(t，1H)，4.57(d，2H)，4.67-4.76(m，1H)，5.03(d，0.5H)，5.05(d，0.5H)，5.69(brs，1H)，6.93(d，2H)，7.04-7.17(m，4H)，7.18-7.25(m，2H)，7.29-7.38(m，4H)，7.85(d，1H)，7.96(brs，1H).M/z：682.1(M-H)。
実施例５５
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリル-L-メチオニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(13.3mg，0.023mmol)、tert-ブチルL-メチオネート塩酸塩(7.4mg，0.031mmol)及びN-メチルモルホリン(10μl，0.091mmol)を１mlに溶解した。５分後、TBTU(8.9mg，0.028mmol)を添加し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。追加のtert-ブチルL-メチオネート塩酸塩(2.1mg，0087mmol)、N-メチルモルホリン(5μl，45μmol)及びTBTU(2.1mg，6.54μmol)を添加し、混合物を２時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z 768.1(M−H)及び770.0(M+H)。黄色い懸濁液をシリカゲル(1g)上で精製し、EtOAc：DCM(15：85)で溶離した。純粋な画分を濃縮し、蟻酸(1.5ml)を添加した。溶液を50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、減圧下で除去した。残渣をメタノール(1ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(9.9mg，0.26mmol)を添加した。得られた反応混合物を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム(18.9mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜40%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(4.6mg，28%)が得られた。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.75(d，3H)，0.79(d，3H)，1.79-1.97(m，3H)，1.99(s，3H)，2.36-2.44(m，2H)，2.86-2.92(m，2H)，2.24-4.35(m，3H)，4.58(d，2H)，4.67-4.76(m，1H)，5.03(d，0.5H)，5.5(d，0.5H)，5.63(t，1H)，6.95(d，2H)，7.05-7.16(m，4H)，7.18-7.24(m，2H)，7.30-7.38(m，2H)，7.82(d，1H)，7.37(d，1H).M/z：714.0(M-1)及び716.1(M+H)。
実施例５６
N-[(4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)チオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセチル]グリシル-D-バリン
(4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-[(2-オキソ-2-フェニルエチル)チオ]アゼチジン-2-イル}フェノキシ)酢酸(15mg，0.043mmol)、tert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩(14.3mg，0.054mmol)及びN-メチルモルホリン(14μl，0.13mmol)をDCM(2ml)に溶解した。５分後、TBTU(16.9mg，0.053mmol)を添加し、反応混合物を2.5時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z：678.35(M+H)。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc：DCM(1：3)に溶解し、EtOAc：DCM(1：3)を溶離液として使用してシリカゲル(1g)上で精製した。画分を集め濃縮した。残渣(0.029g)をDCM(3ml)に溶解し、TFA(0.5ml)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを添加し、減圧下で除去した。黄色残渣をMeOH(2ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(16.2mg，0.43mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム(31.4mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(7.6mg，28%)が得られた。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.79(d，3H)，0.81(d，3H)1.95-2.05(m，1H)，2.84-2.96(m，2H)，3.79(d，2H)，3.98-4.04(m，1H)，4.27(d，0.5H)，4.30(d，0.5H)，4.51(s，2H)，4.66-4.75(m，1H)，5.02(d，0.5H)，5.04(d，0.5H)，6.98(d，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.19-7.32(m，7H)，7.36(d，2H)，7.77(t，1H)，8.26(t，1H).M/z：622.1(M-H)及び624.2(M+H)。
実施例５７
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メチルフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メチルフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(15.0mg，0.043mmol)，tert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩(10.8mg，0.04mmol)、N-メチルモルホリン(10μl，0.09mmol)をDCM(2ml)に溶解した。５分後、TBTU(12.1mg，0.04mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z：690.13(M−H)及び692.15(M+H)。反応混合物をシリカゲル(1g)上で精製し、EtOAc：DCM(1：4)で溶離した。集めた画分を濃縮した。油状残渣をDCM(1.5ml)に溶解し、TFA(1ml)を添加した。反応混合物を2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。トルエンを添加し、蒸発させて、TFAを除去しやすくした。残渣をメタノール(1.5ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(12.2mg，0.32mmol)を添加した。追加のホウ水素化ナトリウム(4.2mg，0.11mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(10.4mg，52%)が得られた。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.80(d，6H)，1.95-2.05(m，1H)，2.24(brs，3H)，2.80-2.94(m，2H)，3.78(d，2H)，4.00(brs，1H)，4.23(d，0.5H)，4.27(brs，0.5H)4.51(s，2H)，4.61-4.70(m，1H)，5.00(m，1H)，6.97(d，2H)7.06(d，2H)，7.10-7.18(m，4H)，7.19-7.25(m，2H)，7.34(d，2H)，7.76(brs，1H)，8.26(t，1H).M/z：636.1(M-H)及び638.1(M+H)。
実施例５８
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリル-D-チロシン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(14.7mg，0.025mmol)、tert-ブチルD-チロシネート塩酸塩(10.5mg，0.038mmol)及びN-メチルモルホリン(10μl，91μmol)をDCM(1.5ml)に溶解した。５分後、TBTU(9.9mg，0.031mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加のtert-ブチルD-チロシネート塩酸塩(3.6mg，0.013mmol)、N-メチルモルホリン(10μl，91μmol)及びTBTU(3.1mg，9.7μmol)を添加した。混合物を３時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z.800.07(M−H)及び802.08(M+H)。水性KHSO4(3ml)を添加し、混合物(pH2)をDCM(3×5ml)で抽出した。混合した有機相を水(2×10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。油性残渣(22.4mg)をDCM(1.5ml)に溶解し、TFA(1.0ml)を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。トルエンを添加し、減圧下で除去した。残渣をメタノール(2ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(14mg)を添加した。溶液を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム(15mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(8.4mg，45%)が得られた。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.70(d，3H)，0.76(d，3H)，1.90-1.99(m，1H)，2.73-2.80(m，1H)，2.86-2.95(m，3H)，3.96-4.04(m，1H)，4.06-4.12(m，1H)，4.27(d，0.5H)，4.29(d，0.5H)，4.50-4.61(m，2H)，4.67-4.76(m，1H)，5.02(d，0.5H)，5.04(d，0.5H)，6.53(d，2H)，6.91(q，4H)，7.04-7.15(m，4H)，7.18-7.25(m，2H)，7.30-7.38(m，4H)，7.58-7.65(brs，1H)，7.91(d，1H).M/z：746.0(M-H)。
実施例５９
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリル-D-リジン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(14.7，0.025mmol)、tert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(10.3，0.03mmol)及びN-メチルモルホリン(10μl，91μmol)をDCM(1.5ml)に溶解した。５分後、TBTU(9.8mg，0.03mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加のN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(3.4mg，0.01mmol)、N-メチルモルホリン(5μl，45μmol)及びTBTU(3.3mg，0.01mmol)を添加し、混合物を２時間撹拌した。水性KHSO4(3ml)を添加し、混合物(pH3)をDCM(3×5ml)で抽出した。混合した有機相を水(2×5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗な残渣(17.1mg)をDCM(1.5ml)に溶解し、TFA(1ml)を添加した。溶液を1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、蒸発させてTFAを除去しやすくした。残渣をメタノール(2ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(11.5mg，0.30mmol)を添加した。混合物を約15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(7.8mg，43%)が得られた。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.75(d，3H)，0.79(d，3H)，1.17-1.63(m，4H)，1.96-2.06(m，1H)，2.61-2.69(m，2H)，2.85-2.93(m，2H)，3.72-3.80(m，1H)，4.12(t，1H)，4.27(s，0.5H)，4.30(s，0.5H)，4.53-5.64(m，2H)，4.67-4.76(m，1H)，5.01-5.05(m，1H)，6.94(d，2H)，7.03-7.16(m，4H)，7.29-7.39(m，4H)，7.50-7.57(brs，1H)，8.05(d，1H).M/z：713.1。
実施例６０
N-[(4-{(2R,3R)-3-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)チオ]-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセチル]グリシル-D-バリン
[4-((2R,3R)-3-{[(5，5-ジメチル-2-フェニル-1，3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(12.6mg，0.024mmol)及びN-メチルモルホリン(15μl，0.14mmol)をDCM(2ml)に溶解した。追加のDCM(2ml)、N-メチルモルホリン(20μl，0.18mmol)及びtert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩(9.0mg，0.034mmol)を0.5時間後に添加し、混合物を10分間撹拌した。TBTU(10.5mg，0.033mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z：746.1。溶媒を減圧下で除去し、残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、得られた化合物をDCM(2ml)に溶解し、TFA(1ml)を添加した。反応混合物を2.5時間撹拌した。エステルの加水分解を確認した。M/z：604.2。溶媒を減圧下で除去した。トルエンと同時蒸留を実施して、TFAを除去しやすくした。残渣をメタノール(2ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(9.2mg，0.24mmol)を添加した。15分後、溶媒を留去し、残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(4.0mg，28%)が得られた。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.78(d，6H)，1.95-2.04(m，1H)，2.83-2.97(m，2H)，3.76(d，2H)，3.89-3.95(m，1H)，4.26(d，0.5H)，4.30(d，0.5H)，4.51(s，2H)，4.67-4.75(m，1H)，5.01(d，0.5H)，5.03(d，0.5H)，6.98(d，2H)，7.03(t，1H)，7.17-7.22(m，3H)，7.23-7.32(m，6H)，7.36(d，2H)，7.55-7.65(m，1H)，8.29(t，1H).M/z：603.96(M-H)。
実施例６１
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン
[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(15.3mg，0.03mmol)、N-メチルモルホリン(10μl，0.091mmol)及びtert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩(10.4mg，0.039mmol)をDCM(2ml)に溶解した。10分後、TBTU(11.9mg，0.037mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。中間体tert-ブチルエステルを確認した。M/z：727.8(M−H)。反応混合物を水(10ml，KHSO4(2M)でpH3に酸性化)とDCM(3×10ml)との間で抽出した。混合した有機相を水洗(2×20ml)し、Na2SO4上で乾燥し濾過し、濃縮した。油性残渣をDCM(2ml)に溶解し、TFA(1.3ml)を添加した混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンとの同時蒸留を実施してTFAを除去しやすくした。残渣をメタノール(2ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(12.3mg，0.33mmol)を添加した。15分後、酢酸アンモニウム(17mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(15.1mg，77%)が得られた。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.78(d，3H)，0.80(d，3H)，0.95-1.03(m，1H)，2.83-3.00(m，2H)，3.75-3.80(m，2H)，3.93-4-00(t，1H)，4.30(d，0.5H)，4.36-4.38(brs，0.5H)，4.52(s，2H)，4.69-4.77(m，1H)，5.02(d，0.5H)，5.06(d，0.5H)，6.96-7.00(m，2H)，7.18-7.22(m，2H)，7.31-7.38(m，8H)，7.60-7.74(m，1H)，8.28(t，1H).M/z：671.9(M+H)。
実施例６２
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-リジン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(14.6mg，0.026mmol)及びN-メチルモルホリン(20μl，0.18mmol)をDCM(2ml)に溶解した。tert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(11.1mg，0.033mmol)を添加し、５分後、TBTU(9.8mg，0.031mmol)を懸濁液に添加した。混合物を一晩撹拌した。追加のtert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート(4.8mg，0.014mmol)、N-メチルモルホリン(10μl，91μmol)及びTBTU(4.6mg，0.014mmol)を添加して、混合物を2.5時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z：855.4(M-H)。DCM(3ml)及び水(5ml)を添加して、溶液をKHSO4(2M)でpH3に酸性化した。有機相を水で洗浄した(2×5ml)。混合した水性相をDCM(2×5ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。油性残渣をDCM(1.5ml)に溶解し、TFA(1ml)を添加した。混合物を2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンと同時蒸留によりTFAを除去しやすくした。残渣をメタノール(2ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(10.4mg，0.027mmol)を添加した。15分後、酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M，1.5ml)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(10.8mg，59%)が得られた。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.18-1.36(m，2H)，1.41-1.70(m，4H)，2.71(t，2H)，2.84-2.97(m，2H)，3.72-3.75(brd，2H)，3.93(m，1H)，4.30(d，0.5H)，4.34(d，0.5H)，4.52(s，2H)，4.68-4.77(m，1H)，5.03(d，0.5H)，5.07(d，0.5H)，6.98(d，2H)，7.20(d，2H)，7.31-7.38(m，8H)，7.63-7.72(m，1H)，8.34(t，1H).M/z：705.1。
実施例６３
(2R)-2-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]-4-フェニルブタン酸
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(14.4mg，0.027mmol)及びN-メチルモルホリン(15μl，0.14mmol)をDMF(3ml)に溶解した。５分後、TBTU(10.3mg，0.032mmol)を添加し、混合物を30℃で20分間撹拌した。(2R)-2-アミノ-4-フェニルブタン酸(5.7mg，0.032mmol)を添加し、混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。中間体の酸の形成を確認した。M/z：702.0。MeOH(2.5ml)及びホウ水素化ナトリウムを添加し、混合物を20分間撹拌した。酢酸アンモニウム(31mg)を添加した。混合物を濃縮し、残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜45%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(9.4mg，50%)が得られた。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.74-1.87(m，1H)，1.89-1.99(m，1H)，2.49-2.53(m，2H)，2.82-2.98(m，2H)，3.77(d，2H)，3.94-4.01(m，1H)，4.27(d，0.5H)，4.31(d，0.5H)，4.53(s，2H)，4.68-4.77(m，1H)，5.02(d，0.5H)，5.05(d，0.5H)，6.99(d，2H)，7.05-7.16(m，7H)，7.19-7.26(m，4H)，7.30-7.38(m，4H)，7.78-7.88(dd，1H)，8.35(t，1H).M/z：702.0(M-H)。
実施例６４
(2R)-2-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(15.2mg，0.028mmol)及びN-メチルモルホリン(15μl，0.14mmol)をDMF(2ml)に溶解した。TBTU(10.5mg，0.033mmol)を添加し、20分後、(2R)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸臭化水素酸塩(9.2mg，0.033mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間撹拌した。中間体の酸の形成を確認した。M/z：718.3。MeOH(2ml)及びホウ水素化ナトリウム(10.7mg，0.28mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。酢酸アンモニウム(34mg)を添加し、メタノールを減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜45%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(9.6mg，47%)が得られた。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.75-1.86(m，1H)，1.89-1.98(m，1H)，2.41(t，2H)，2.81-2.98(m，2H)，3.78(d，2H)，3.97-4.05(m，1H)，4.27(d，0.5H)，4.31(d，0.5H)，4.53(s，2H)，4.67-4.76(m，1H)，5.02(d，0.5H)，5.05(d，0.5H)，6.62(d，2H)，6.91(d，2H)，6.98(d，2H)，7.05-7.16(m，4H)，7.20-7.25(m，2H)，7.30-7.39(m，4H)，7.87-7.97(m，1H)，8.30(t，1H)，8.91-9.30(br，1H).M/z：718.0(M-H)。
実施例６５
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-アラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.04g，0.072mmol)及びN-メチルモルホリン(0.022g，0.217mmol)をCH2Cl2(4ml)に溶解した。tert-ブチルD-アラニネート塩酸塩(0.016g，0.087mmol)及びTBTU(0.030g，0.094mmol)を添加した。２時間後、反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め濃縮した。残渣をCH2Cl2(3ml)とTFA(2ml)に溶解した。2時間後、加水分解が完了した。反応混合物を濃縮し、MeOH(3ml)とNaBH4(0.011g，0.290mmol)を添加した。混合物を5分間攪拌した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣は、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中0%〜50%MeCNの勾配液を使用して分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(0.030g，66%)が得られた。M/z：624.2，(M-1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ1.16(d，3H)，2.83-2.93(m，2H)，3.68-3.74(m，5H)，3.88-3.95(m，1H)，4.23-4.26(m，1H)，4.51(s，2H)，4.60-4.70(m，1H)，5.00-5.03(m，1H)，6.81-7.37(m，12H)，7.74-7.79(m，1H)，8.29-8.34(m，1H)。
実施例６６
1-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸
N-メチルモルホリン(0.037g，0.370mmol)及びTBTU(0.039g，0.120mmol)を、DMF(2ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g，0.046mmol)の溶液に30℃で添加した。１時間後、1-アミノシクロプロパンカルボン酸(0.019g，0.185mmol)を添加した。１時間後、反応は、水(1ml)を添加してクエンチした。10分後、MeOH(2ml)とNaBH4(0.035g，0.925mmol)を添加した。５分後に対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。生成物は、分取HPLC(溶離液0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50％CH3CN)により精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.045g，78%)が得られた。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.78-0.88(m，2H)，1.08-1.22(m，2H)，2.84-2.94(m，2H)，3.63-3.72(m，2H)，4.24-4.29(m，1H)，4.48-4.52(m，2H)，4.68-4.75(m，1H)，5.03-5.06(m，1H)，6.96-7.37(m，12H)，7.78-8.36(m，2H)。
実施例６７
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-メチル-D-バリン
TBTU(0.020g，0.063mmol)を、CH2Cl2(5ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.030g，0.052mmol)及びN-メチルモルホリン(0.016g，0.157mmol)の溶液に30℃で添加した。30分後、D-tert-ロイシン(0.008g，0.063mmol)を添加し、混合物を30分間攪拌した。反応混合物を濃縮した。トルエン(2ml)を添加して蒸発させた。MeOH(3ml)とホウ水素化ナトリウム(0.020g，0.523mmol)を添加した。５分後に、対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc(1ml)緩衝液を添加してクエンチし、混合物を濃縮した。残渣は、分取HPLC(溶離液0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50％CH3CN)により精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.021g，58%)が得られた。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.85(s，9H)，2.82-2.98(m，2H)，3.75-3.81(m，2H)，3.91-3.96(m，1H)，4.29-4.37(m，1H)，4.52(s，2H)，4.70-4.78(m，1H)，5.01-5.06(m，1H)，6.97-6.99(m，2H)，7.19-7.21(m，2H)，7.32-7.36(m，8H)，7.52-7.63(m，1H)，8.27-8.32(m，1H)。
実施例６８
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-トリプトファン
TBTU(0.016g，0.051mmol)をDMF(2ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g，0.046mmol)及びN-メチルモルホリン(0.014g，0.139mmol)の溶液に30℃で添加した。１時間後、DMSO(1ml)及びD-トリプトファン(0.019g，0.092mmol)を添加した。10分後、反応は、水(1ml)を添加してクエンチした。混合物を10分間撹拌し、MeOH(1ml)及びNaBH4(0.035g，0.925mmol)を添加した。５分後、対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチした。反応混合物を濃縮し、0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50％CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.028g，83%)が得られた。M/z：727.0(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.79-3.18(m，4H)，3.61-3.80(m，2H)，4.26-4.34(m，2H)，4.43-4.54(m，2H)，4.68-4.78(m，1H)，4.97-5.04(m，1H)，6.84-7.55(m，17H)，7.65-7.82(m，1H)，8.22-8.25(m，1H)，10.73(s，1H)。
実施例６９
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-ヒスチジン
TBTU(0.016g，0.051mmol)を、DMF(1ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g，0.046mmol)及びN-メチルモルホリン(0.014g，0.139mmol)の溶液に30℃で添加した。１時間後、D-ヒスチジン(0.014g，0.092mmol)及びtetraブチルアンモニウムブロミド(0.003g，0.009mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した(30%添加率)。反応は水(2ml)を添加してクエンチした0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50％CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製すると、中間体ケトンが得られ。これをMeOH(3ml)及びNaBH4(0.005g，0.139mmol)を添加して還元した。５分後に対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、混合物を濃縮した。0.1M NH4OAc緩衝液中0〜40％CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製すると、無色固体の表記化合物(0.001g，4.5%)が得られた。M/z：680.0。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.82-2.93(m，4H)，3.71-3.80(m，2H)，4.11-4.30(m，2H)，4.52(s，2H)，4.68-4.73(m，1H)，5.04-5.07(m，1H)，6.68-7.50(m，14H)，7.90-7.96(m，1H)，8.27-8.33(m，1H)。
実施例７０
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-(2-ナフチル)-D-アラニン
TBTU(0.019g，0.060mmol)を、CH2Cl2(5ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g，0.046mmol)及びN-メチルモルホリン(0.014g，0.139mmol)の溶液に30℃で添加した。１時間後、DMF(3ml)、DMSO(1ml)及びD-(2-ナフチル)アラニン(0.011g，0.051mmol)を添加した。２時間後、反応は、水(1ml)を添加してクエンチした。NaBH4(0.035g，0.925mmol)を添加した。５分後、対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチし、混合物を濃縮した。0.1M NH4OAc緩衝液中0〜55％CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製すると、無色固体の表記化合物(0.017g，48%)が得られた。M/z：738.0(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.75-3.27(m，4H)，3.55-3.83(m，2H)，4.25-4.55(m，4H)，4.68-4.79(m，1H)，4.92-5.02(m，1H)，6.72-7.80(m，20H)，8.26-8.30(m，1H)。
実施例７１
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-メチル-D-バリン
TBTU(0.021g,0.067mmol)を、CH2Cl2(5ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.030g，0.056mmol)及びN-メチルモルホリン(0.017g，0.166mmol)の溶液に30℃で添加した。1.5時間後、D-tert-ロイシン(0.011g，0.083mmol)を添加した。30分後に対応するアミドへ完全に転化した。反応は水(1ml)を添加してクエンチした。10分後、MeOH(3ml)及びNaBH4(0.042g，1.11mmol)を添加した。５分後、反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチした。反応混合物を濃縮し、0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50％CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製した。無色固体の表記化合物(0.025g，69%)が得られた。M/z：654.0(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.86(s，9H)，2.82-2.98(m，2H)，3.76-3.81(m，2H)，3.92-3.96(m，1H)，4.26-4.33(m，1H)，4.52(s，2H)，4.68-4.76(m，1H)，5.02-5.07(m，1H)，6.97-7.37(m，12H)，7.58-7.63(m，1H)，8.29-8.34(m，1H)。
実施例７２
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-(3R，4S，5R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシ-D-ノルロイシン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g，0.046mmol)を30℃でDMSO(2ml)に添加した。N-メチルモルホリン(0.014g，0.139mmol)及びTBTU(0.018g，0.056mmol)を添加した。１時間後、D-グルコサミン酸(0.018g，0.092mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(0.001g，0.005mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌した。追加のTBTU(18mg，0.056mmol)を添加した。30分後、約30%のアミドが形成した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。中間体のケトンは、0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50％CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製し、凍結乾燥した。MeOH(3ml)及びNaBH4(0.005g，0.139mmol)を添加した。５分後、反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチした。混合物を濃縮し、0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50％CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製すると、無色固体の表記化合物(0.005g，16%)が得られた。M/z：718.0(M-1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.82-2.94(m，2H)，3.34-3.56(m，4H)，3.76-3.80(m，2H)，3.87-3.90(m，1H)，4.07-4.11(m，1H)，4.27-4.32(m，1H)，4.52(s，2H)，4.68-4.76(m，1H)，5.02-5.05(m，1H)，6.97-7.39(m，12H)，7.63-7.70(m，1H)，8.28-8.35(m，1H)。
実施例７３
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-β-フェニル-D-フェニルアラニン
TBTU(0.018g，0.056mmol)を、CH2Cl2(5ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g，0.046mmol)及びN-メチルモルホリン(0.023g，0.231mmol)の溶液に30℃で添加した。1.5時間後、β-フェニル-D-フェニルアラニントリフルオロ酢酸塩(0.033g，0.092mmol)を添加した。混合物を５分間撹拌した。水(1ml)を添加し、混合物を濃縮した。MeOH(3ml)及びNaBH4(0.017g，0.462mmol)を添加した。５分後、反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチし、続いて混合物を濃縮した。0.1M NH4OAc緩衝液中0〜45％CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製すると、無色固体の表記化合物(0.021g，59%)が得られた。M/z：764.1(M-1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.82-2.95(m，2H)，3.42-3.49(m，1H)，3.66-3.74(m，1H)，4.25-4.33(m，2H)，4.42(d，1H)，4.47(d，1H)，4.69-4.76(m，1H)，5.03-5.12(m，2H)，6.94-7.38(m，22H)，8.10-8.14(m，1H)，8.18-8.24(m，1H)。
実施例７４
(2R)-4-シクロヘキシル-2-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]ブタン酸
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g，0.046mmol)を、30℃でDMF(2ml)に溶解した。N-メチルモルホリン(0.034g，0.333mmol)及びTBTU(0.043g，0.133mmol)を添加した。１時間後、ナトリウム(2R)-2-アミノ-4-シクロヘキシルブタノエート(0.039g，0.189mmol)、DMSO(2ml)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(0.004g，0.011mmol)を添加した。混合物を１時間撹拌し、水(1ml)を添加した。１時間後、MeOH(2ml)及びNaBH4(0.084g，2.220mmol)を添加した。５分後に、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。混合物を分取HPLC(0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50％CH3CN)により精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、無色固体の表記化合物(0.034g，43%)が得られた。M/z：708.1(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.75-1.62(m，15H)，2.82-2.99(m，2H)，3.68-3.78(m，2H)，3.90-3.96(m，1H)，4.23-4.35(m，1H)，4.50(s，2H)，4.69-4.75(m，1H)，5.01-5.07(m，1H)，6.95-7.39(m，12H)，7.68-7.80(m，1H)，8.20-8.34(m，1H)。
実施例７５
(2R)-シクロペンチル[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]酢酸
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.035g，0.065mmol)を30℃でDMF(2ml)に溶解した。N-メチルモルホリン(0.026g，0.259mmol)及びTBTU(0.027g，0.084mmol)を添加した。１時間後、(2R)-アミノ(シクロペンチル)酢酸(0.014g，0.097mmol)を添加した。混合物を１時間撹拌し、水(1ml)を添加した。10分後、MeOH(2ml)及びNaBH4(0.037g，0.971mmol)を添加した。５分後に、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。混合物を分取HPLC(0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50％CH3CN)により精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、無色固体の表記化合物(0.018g，42%)が得られた。M/z：666.0(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ1.19-1.62(m，8H)，2.09-2.19(m，1H)，2.83-2.95(m，2H)，3.78(d，2H)，4.06-4.10(m，1H)，4.25-4.30(m，1H)，4.51(s，2H)，4.68-4.75(m，1H)，5.03-5.06(m，1H)，6.97-7.37(m，12H)，7.95-8.00(m，1H)，8.22(t，1H)。
実施例７６
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-メチル-D-イソバリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.035g，0.065mmol)を30℃でDMF(2ml)に溶解した。N-メチルモルホリン(0.026g，0.259mmol)及びTBTU(0.027g，0.084mmol)を添加した。１時間後、3-メチル-D-イソバリン(0.013g，0.097mmol)を添加した。混合物を２時間撹拌し、水(1ml)を添加した。10分後、MeOH(2ml)及びNaBH4(0.037g，0.971mmol)を添加した。５分後に、対応するアルコールに完全に転化し、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加した。混合物を分取HPLC(0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50％CH3CN)により精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、無色固体の表記化合物(0.020g，47%)が得られた。M/z：654.0(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.79(d，3H)，0.87(d，3H)，1.29(s，3H)，2.00-2.07(m，1H)，2.84-2.94(m，2H)，3.73(d，2H)，4.25-4.28(m，1H)，4.51(s，2H)，4.69-4.75(m，1H)，5.03-5.06(m，1H)，6.97-7.37(m，12H)，7.82(s，1H)，8.24(t，1H)。
実施例７７
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-S-(tert-ブチル)-D-システイン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(20mg，0.037mmol)及びN-メチルモルホリン(20μl，0.18mmol)をDMF(3ml)に溶解した。TBTU(14.6mg，0.046mmol)を添加し、混合物を30℃で45分間撹拌した。S-(tert-ブチル)-D-システイン塩酸塩(9.7mg，0.045mmol)を添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。表記化合物のケトンの形成が確認された。M/z：700.0。メタノール(2ml)及びホウ水素化ナトリウム(14.3mg，0.38mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M，2ml)を添加し、混合物を濃縮した。残渣はC8カラム上分取HPLCにより精製した。0.1M NH4OAc緩衝液中20〜45％MeCNの勾配液を溶離液として使用した。MeCNを減圧下で集めた画分から除去した。残存する水溶液をHCl(1M)でｐH1に酸性化し、DCMで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をMeCNと水に溶解した。凍結乾燥後、表記化合物が白色固体(16.5mg，65%)で得られた。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.21(s，9H)，2.71-2.78(m，1H)，2.82-2.86(m，3H)，2.74-2.80(m，2H)，2.18-2.26(m，1H)，4.27(d，0.5H)，4.30(d，0.5H)，4.51(s，2H)，2.67-2.76(m，1H)，5.03(d，0.5H)，5.05(d，0.5)，6.98(d，2H)，7.05-7.17(m，4H)，7.20-7.25(m，2H)，7.30-7.39(m，4H)，7.94-8.06(b，1H)，8.26(t，1H).M/z：700.0(M-H)及び702.1(M+H)。
実施例７８
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N，2-ジメチルアラニン
DMF(3ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.020g，0.037mmol)及びNMM(0.012ml，0.109mmol)の混合物に、30℃でTBTU(0.018g，0.056mmol)を添加した。反応混合物を20分撹拌した。その後、2-(メチルアミノ)イソ酪酸(0.005g，0.038mmol)を添加した。混合物を30℃で20時間撹拌してから、反応を水(1ml)を添加してクエンチした。混合物をMeOH(2ml)で希釈し、NaBH4(0.018g，0.486mmol)を添加した。10分後、混合物を0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNを使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥後、白色固体の所望の生成物(0.012g，50%収率)が得られた。
正確な質量：642.211(M+1)+。
実施例７９
(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-{[({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}プロパン酸
(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-{[({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}プロパン酸(0.006g，0.0084mmole)をメタノール(1.5ml)に溶解した。NaBH4(0.0035g，0.092mmole)を添加し、LC-MSにより反応が完了したら、数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中、33.5%、43%及び55.5%MeCNの段階的勾配液を使用するC8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、0.005g(83%)の所望の生成物が得られた。
NMR(500MHz，CD3COOD)2.91-3.12(m，3H)，3.26-3.32(m，1H)，3.91(ABq，2H)，4.03-4.07(m，1H)，4.57(s，2H)，4.65(brt，1H)，4.80-4.85(m，1H)，4.90-4.93(m，1H)，6.97-7.08(m，6H)，7.26-7.32(m，2H)，7.32-7.41(m，6H)，7.60(d，2H)。
実施例８０
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-ペンチルフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
DMF(2ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-{[2-オキソ-2-(4-ペンチルフェニル)エチル]チオ}アゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.020g，0.037mmol)及びNMM(0.012ml，0.109mmol)の溶液に、30℃でTBTU(0.019g，0.059mmol)を添加した。15分後、グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン(0.009g，0.039mmol)を添加し、混合物を30℃で22時間撹拌した。反応は、水(1ml)を添加してクエンチしてから、混合物をMeOH(2ml)で希釈した。この溶液に、NaBH4(0.020g，0.529mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。この反応は、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3ml)を添加してクエンチし、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の所望の生成物(0.009g，32%収率)が得られた。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.82-1.03(m，5H)，1.10-1.45(m，8H)，1.48-1.74(m，8H)，1.75-1.85(m，1H)，2.51-2.60(m，2H)，2.89-3.08(m，2H)，3.91-4.04(m，3H)，4.42-4.49(m，1H)，4.56-4.60(m，2H)，4.71-4.87(m，2H)，6.95-7.10(m，6H)，7.18-7.35(m，6H)。
実施例８１
N-({4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセチル)グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
DMF(3ml)中の{4-[(2R，3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸(0.020g，0.039mmol)及びNMM(0.025ml，0.227mmol)の溶液に、室温でTBTU(0.025g，0.078mmol)を添加した。反応混合物を90分間撹拌し、その後グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン(0.010g，0.044mmol)を添加した。混合物を２２時間撹拌してから、反応を水(1ml)を添加してクエンチした。混合物をMeOH(1ml)で希釈し、NaBH4(0.016g，0.423mmol)を添加した。10分後、反応を酢酸アンモニウム緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液を、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜60%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の所望の生成物(0.009g，収率32%)が得られた。
ES-m/z：723.1(M-1)-.1H-NMR(DMSO，500MHz)δ：0.75-0.95(m，2H)，1.05-1.35(m，4H)，1.42-1.72(m，7H)，2.43-2.47(m，3H)，2.85-2.97(m，2H)，4.15-4.23(m，1H)，4.26-4.32(m，1H)，4.53(s，2H)，4.65-4.74(m，1H)，5.01-5.07(m，1H)，5.66(bs，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.13-7.29(m，8H)，7.35-7.41(m，2H)，7.96-8.06(m，1H)，8.22-8.29(m，1H)。
実施例８２
N-({4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセチル)グリシル-D-バリン
DCM(3ml)中の{4-[(2R，3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸(0.015g，0.029mmol)、tert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩(0.009g，0.034mmol)及びN-メチルモルホリン(0.013ml，0.118mmol)の溶液を、室温で10分間撹拌し、その後、TBTU(0.014g，0.044mmol)を添加した。17時間後、中間体への転換が完了した(m/z：724.7，M+1)。溶液をTFA(2ml)で希釈し、反応物を２時間放置して撹拌した。得られた酸(m/z：668.6，M+1)を濃縮し、残渣をMeOH(3ml)に溶解した。この溶液に、NaBH4(80mg，2.11mmol)を、ケトンの還元が完了するまで(LC/MS)少しずつ添加した。反応は、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3ml)を添加してクエンチし、それから殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の所望の生成物(0.014g，70%)が得られた。
ES-m/z：669.0(M-1)-.1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.88-0.98(m，6H)，2.10-2.23(m，1H)，2.40-2.47(m，3H)，2.89-3.08(m，2H)，3.93-4.06(m，3H)，4.31(d，1H)，4.59(s，2H)，4.73-4.84(m，2H)，6.95-7.07(m，4H)，7.13-7.18(m，2H)，7.21-7.34(m，6H)。
実施例８３
N-({4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセチル)グリシル-3-メチル-D-バリン
DMF(3ml)中の{4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸(0.020g，0.039mmol)及びNMM(0.020ml，0.182mmol)の溶液に、室温でTBTU(0.020g，0.062mmol)を添加した。反応混合物を60分間撹拌し、その後、グリシル-3-メチル-D-バリン(0.008g，0.043mmol)を添加した。混合物を18時間撹拌してから、水(1ml)を添加して反応をクエンチした。混合物をMeOH(1ml)で希釈し、NaBH4(0.040g，1.06mmol)を添加した。10分後、反応は、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜60%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の所望の生成物(0.006g，22%収率)が得られた。
ES-m/z：683.0(M-1)-.1H-NMR(DMSO，500MHz)δ：0.88-0.94(m，9H)，2.44-2.46(m，3H)，2.85-2.98(m，2H)，3.80-3.87(m，2H)，4.01-4.07(m，1H)，4.27-4.35(m，1H)，4.55(s，2H)，4.66-4.75(m，1H)，5.01-5.07(m，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.14-7.29(m，8H)，7.36-7.41(m，2H)，7.70-7.85(m，1H)，8.28-8.33(m，1H)。
実施例８４
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-4-メチル-D-ロイシン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(20mg，0.037mmol)を1.5mlDMFに溶解した。N-メチルモルホリン(13μl，118mmol)及びTBTU(15mg，0.047mmol)を添加し、混合物を１時間撹拌した。β-tert-ブチル-D-アラニン(11mg，0.076mmol)を添加し、混合物を３時間撹拌した。水(0.2ml)を添加し、混合物を15分間撹拌した。MeOH(2ml)及びNaBH4(15mg)を添加した。15分後に、NH4Ac(約20mg)を添加した。C8カラム上の分取HPLCにより精製した。0.1M NH4Ac中20〜50%MeCNの勾配液を移動相として使用した。凍結乾燥により表記化合物17.5mg(70%)が生成した。M/z：668(M-1)。
NMR(400MHz，DMSO)：8.24(t，1H)，7.77-7.87(m，1H)，7.32-7.40(m，4H)，7.22-7.27(m，2H)，7.07-7.19(m，4H)，6.99(d，2H)，5.06(dd，1H)，4.70-4.78(m，1H)，4.53(s，2H)，4.31(dd，1H)，4.09-4.17(m，1H)，3.65-3.81(m，2H)，2.84-3.00(m，2H)，1.65(dd，1H)，1.42(dd，1H)，0.86(s，9H)。
実施例８５
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロペンチル-D-アラニン
DMF(2ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.05g，0.092mmol)及びN-メチルモルホリン(0.037g，0.37mmol)の溶液に、窒素雰囲気下でTBTU(0.039g，0.12mmol)を添加した。1.5時間後、3-シクロペンチル-D-アラニン(0.022g，0.139mmol)を添加した。反応を１時間放置して撹拌し、その後、水(1ml)を添加した。10分後、MeOH(2ml)及びNaBH4(0.035g，0.925mmol)を添加した。対応するアルコールへの完全な添加が５分以内に達成された。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、生成物は、混合物の分取HPLC(0.1M NH4OAc緩衝液中、0-50%CH3CNの溶離液)により単離した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の所望の化合物(0.031g，49%)が得られた。m/z：680.7(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.97-1.10(m，2H)，1.38-1.81(m，9H)，2.84-2.94(m，2H)，3.77(d，2H)，4.11-4.16(m，1H)，4.25-4.28(m，1H)，4.51(s，2H)，4.69-4.75(m，1H)，5.03-5.06(m，1H)，6.97-7.37(m，12H)，8.02-8.06(m，1H)，8.22(t，1H)。
実施例８６
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-メチル-D-バリン
DMF(2ml)中の[4-((2R，3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.04g，0.081mmol)及びN-メチルモルホリン(0.033g，0.323mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、TBTU(0.034g，0.105mmol)を添加した。1.5時間後、グリシル-3-メチル-D-バリントリフルオロ酢酸塩(0.037g，0.121mmol)を添加した。混合物を１時間放置して撹拌し、その後、水(1ml)を添加した。10分後、MeOH(2ml)及びNaBH4(0.031g，0.807mmol)を添加した。５分以内に対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、生成物は、混合物の分取HPLC(0.1M NH4OAc緩衝液中、0-50%CH3CNの溶離液)により単離した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の所望の化合物(0.027g，50%)が得られた。m/z：666.7(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.88(s，9H)，2.81-2.93(m，2H)，3.69-3.70(m，3H)，3.82(d，2H)，4.03-4.07(m，1H)，4.22-4.25(m，1H)，4.51(s，2H)，4.61-4.68(m，1H)，5.01-5.03(m，1H)，6.81-7.36(m，12H)，7.81-7.86(m，1H)，8.25(t，1H)。
実施例８７
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-エトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセチル)グリシル-3-メチル-D-バリン
DMF(2ml)中の{4-[(2R，3R)-3-{[2-(4-エトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸(0.04g，0.078mmol)及びN-メチルモルホリン(0.032g，0.314mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、TBTU(0.033g，0.102mmol)を添加した。45分後、グリシル-3-メチル-D-バリントリフルオロ酢酸塩(0.031g，0.102mmol)を添加した。混合物を放置して１５分間撹拌し、その後、水(1ml)を添加した。10分後、MeOH(2ml)及びNaBH4(0.030g，0.785mmol)を添加した。５分以内に、対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、生成物は、混合物の分取HPLC(0.1M NH4OAc緩衝液中、0-50%CH3CNの溶離液)により単離した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の所望の化合物(0.027g，50%)が得られた。m/z：680.8(M−1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.89(s，9H)，1.26-1.30(m，3H)，2.81-2.92(m，2H)，3.82(d，2H)，3.93-3.99(m，2H)，4.05-4.08(m，1H)，4.22-4.25(m，1H)，4.51(s，2H)，4.60-4.67(m，1H)，5.01-5.03(m，1H)，6.79-7.36(m，12H)，7.82-7.87(m，1H)，8.25(t，1H)。
実施例８８
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-S-(4-メトキシベンジル)-D-システイン
DMF(3ml)中のN-{[4-((2R，3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(21.3mg，0.039mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(20μl，0.18mmol)を添加した。TBTU(15.1mg，0.047mmol)を添加し、混合物を30℃で35分間撹拌した。S-(4-メトキシベンジル)-D-システイン(12.8mg，0.053mmol)を添加し、混合物を30℃で１時間、周囲温度で1.5時間撹拌した。表記化合物のケトンの合成を確認した。M/z：764.11(M+1)及び762.06(M-1)。メタノール(3ml)及びホウ水素化ナトリウム(15mg，0.40mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。酢酸アンモニウム(25mg)を添加し、メタノールを減圧下で除去した。残存するDMF-溶液を、C8カラム、UV240/260nm上、分取HPLCにより精製した。0.1M NH4OAc中20〜47%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。MeCNを減圧下で集めた画分から除去した。残存する溶液はKHSO4(2M)でpH1にし、DCMで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をMeCNと水に溶解した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物が得られた(10.7mg，36%)。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2-60-2.80(m，2H)，2.83-2.97(m，2H)，3.63-3.66(bd，2H)，3.69(s，3H)，3.77-3.81(bd，2H)，4.24-4.33(m，2H)，4.52(s，2H)，4.67-4.76(m，1H)，5.03(d，0.5H)，5.06(d，0.5H)，5.60-5.90(b，1H)，6.82(d，2H)，6.98(d，2H)，7.05-7.25(m，8H)，7.30-7.38(m，4H)，8.00-8.10(b，1H)，8.30(t，1H).M/z：764.07(M-1)。
実施例８９
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-O-ベンジルL-セリン
DMF(2ml)中のN-{[4-((2R，3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(20.3mg，0.038mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(15μl，0.14mmol)を添加した。TBTU(14.8mg，0.046mmol)を添加し、混合物を30℃で1.5時間撹拌した。O-ベンジルL-セリン(8.8mg，0.045mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。表記化合物のケトンの形成を確認した。M/z：718.04(M+1)及び716.02(M-1)。メタノール(3ml)及びホウ水素化ナトリウム(10.3mg，0.27mmol)を添加し、混合物を1.5時間撹拌した。酢酸アンモニウム(20mg)を添加し、メタノールを減圧下で除去した。残存するDMF-溶液をC8カラム上分取HPLC、UV240/260nmにより精製した。0.1M NH4OAc緩衝液中の20〜45%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。純粋な画分を集め、MeCNを減圧下で除去した。残存する水溶液をHCl(1M)でｐH1にし、DCMで抽出した。混合した有機相を濃縮し、残渣をMeCNと水に溶解した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(2.3mg，8.5%)が得られた。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.85-2.94(m，2H)，3.58-3.63(m，1H)，3.69-3.75(m，1H)，3.83(d，2H)，4.25(d，0.5H)，4.27(d，0.5H)，4.39-4.44(m，1H)，4.46(d，2H)，4.51(s，2H)，4.68-4.75(m，1H)，5.03(d，0.5H)，5.06(d，0.5)，6.98(d，2H)，7.05-7.17(m，4H)，7.20-7.26(m，3H)，7.28-7.39(m，8H)，8.20(d，1H)，8.25(t，1H).M/z：718.10(M-1)。
実施例９０
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-S-(4-メチルベンジル)-D-システイン
DMF(2.0ml)中のN-{[4-((2R，3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(19.9mg，0.037mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(15μl，0.14mmol)を添加した。TBTU(14.4mg，0.045mmol)を添加し、混合物を30℃で45分間撹拌した。S-(4-メチルベンジル)-D-システイン(10.5mg，0.047mmol)を添加し、混合物を30℃で１時間撹拌した。表記化合物のケトンの形成を確認した。M/z：748.02(M+1)。メタノール(2ml)及びホウ水素化ナトリウム(14.7mg，0.39mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。酢酸アンモニウム(20mg)を添加し、メタノールを減圧下で除去した。残存するDMF-溶液をC8カラム上分取HPLC、UV-検出240/260nmで精製した。0.1M NH4OAc緩衝液中の20〜50%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。純粋な画分を集め、MeCNを減圧下で除去した。残存する水溶液をHCl(1M)でｐH1にし、DCMで抽出した。混合した有機相を濃縮し、残渣をMeCNと水に溶解した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(8.7mg，31.5%)が得られた。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.24(s，3H)，2.60-2.68(m，1H)，2.72-2.79(m，1H)，2.86-2.94(m，2H)，3.68(s，2H)，3.82(d，2H)，4.25(d，0.5H)，4.27(d，0.5H)，4.39-4.46(m，1H)，4.52(s，2H)，4.67-4.77(m，1H)，5.03(d，0.5H)，5.06(d，0.5H)，5.60-5.67(bs，1H)，6.98(d，2H)，7.05-7.18(m，8H)，7.20-7.25(m，2H)，4.30-4.39(m，4H)，8.23-8.32(m，2H)，12.80-12.95(bs，1H).M/z：748.04(M-1)。
実施例９１
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-オルニチン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-オルニチン(0.021g，0.032mmole)をメタノール(1.5mL)に溶解した。NaBH4(0.0032g，0.085mmole)を添加し、15分後、LC-MSにより反応が完了した。数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中の37%MeCNを溶離液として使用して、Kromasil C8カラム上で分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、所望の生成物0.018g(85%)が得られた。
NMR(500MHz，CD3COOD)1.62-1.80(m，3H)，1.91-2.00(m，1H)，2.92-3.10(m，4H)，3.98(ABq，2H)，4.05(d，0.5H)，4.08(d，0.5H)，4.27-4.32(m，1H)，4.64(s，2H)，4.82-4.87(m，1H)，4.93(d，0.5H)，4.94(d，0.5H)，6.99-7.06(m，4H)，7.09(d，2H)，7.28-7.33(m，2H)，7.33-7.41(m，4H)。
実施例９２
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N6,N6-ジメチル-L-リジンアセテート
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N6,N6-ジメチル-L-リジン(0.05g，0.007mmole)をメタノール(1.5mL)に溶解した。NaBH4(0.0065g，0.0172mmole)を添加し、約15分後、LC-MSにより反応が完了した。数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中33.5%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の所望の生成物0.004g(73%)が得られた。
NMR(500MHz，CD3COOD)1.33-1.43(m，2H)，1.62-1.78(m，3H)，1.85-1.98(m，4H)，2.83(s，6H)，2.91-3.08(m，4H)，3.94(s，2H)，4.02(d，0.5H)，4.05(d，0.5H)，4.25-4.30(m，1H)，4.61(s，2H)，4.79-4.85(m，1H)，4.90(d，0.5H)，4.92(d，0.5H)，6.96-7.08(m，6H)，7.25-7.30(m，2H)，7.30-7.38(m，4H)。
実施例９３
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-b，b-ジメチル-D-フェニルアラニン
DMF(2ml)中のN-{[4-((2R，3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(25.2mg，0.047mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(30μl，0.027mmol)を添加した。TBTU(18.0mg，0.056mmol)を添加し、混合物を30℃で１時間撹拌した。β,β-ジメチル-D-フェニルアラニントリフルオロアセテートを添加し、混合物を30℃で1.25時間撹拌した。表記化合物のケトンの形成を確認した。M/z：716.07(M+1)及び714.05(M-1)。水(0.5ml)を添加した。メタノール(2ml)及びホウ水素化ナトリウム(18.2mg，0.48mmol)を添加し、混合物を25分間撹拌した。酢酸アンモニウム(30mg)を添加し、メタノールを減圧下で除去した。残存するDMF溶液を分取HPLCにより精製した。0.1M NH4OAc緩衝液中の20〜48%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。MeCNを減圧下で除去し、残存する水溶液をHCl(1M)でｐH1にし、DCMで抽出した。混合した有機相を濃縮し、残渣をMeCNと水に溶解した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(20.5mg，62%)が得られた。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.27-1.32(m，6H)，2.75-3.05(m，2H)，3.55-3.67(m，1H)，3.79(dd，1H)，4.25-4.30(m，0.5H)，4.40(s，0.5H)，4.45-4.53(m，3H)，4.68-4.78(m，1H)，4.99(d，0.5H)，4.05(d，0.5H)，6.88-6.98(m，2H)，7.05-7.17(m，5H)，7.20-7.40(m，10H)7.45-7.75(m，1H)8.22(t，1H).M/z：718.09(M+1)及び716.07(M-1)。
実施例９４
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(α-(R)-{N-[2-(ヒドロキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
MeOH(3ml)中の1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(α-(R)-{N-[2-(ヒドロキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.039g，0.055mmol)の溶液に、NaBH4(0.005g，0.135mmol)を添加した。10分後、水(2ml)及び酢酸(2滴)を添加してから、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜60%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の所望の生成物0.038g(96%)が得られた。
NMR(DMSO，500MHz)：2.90-3.00(m，2H)，3.50(dd，1H)，3.60(dd，1H)，4.15-4.30(m，2H)，4.60(ABq，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.00-5.05(m，1H)，5.65(d，1H)，6.95-7.45(m，17H)，8.30-8.45(m，2H)；m/z：706.4。
実施例９５
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(α-(R)-{N-[2-(t-ブトキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
MeOH(3ml)中の1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(α-(R)-{N-[2-(t-ブトキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.002g，0.003mmol)の溶液に、NaBH4(0.004g，0.108mmol)を添加した。10分後、溶液に水(1ml)及び酢酸(2滴)を添加してから、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜60%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の所望の生成物0.002g(~定量収率)が得られた。
NMR(DMSO，500MHz)：1.00(s，9H)，2.90-3.00(m，2H)，3.40-3.55(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，4.60(ABq，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.00-5.05(m，1H)，5.70(d，1H)，6.95-7.45(m，17H)，8.20(bs，1H)，8.35(d，1H)；m/z：762.5。
実施例９６
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルチオ]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(ヒドロキシ)-1-(R)-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
MeOH(3ml)中の1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(ヒドロキシ)-1-(R)-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.028g，0.045mmol)の溶液に、NaBH4(0.010g，0.264mmol)を添加した。10分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の所望の生成物0.014g(50%)が得られた。
NMR(CD3COOD，400MHz)：3.00-3.20(m，2H)，3.95(dd，1H)，4.00-4.15(m，2H)，4.25(ABq，2H)，4.70(s，2H)，4.70-4.80(m，1H)，4.85-5.00(m，2H)，6.95-7.10(m，6H)，7.25-7.45(m，6H)；m/z：630.1。
実施例９７
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルチオ]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(フェニル)-1-(R)-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(フェニル)-1-(R)-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(15mg，0.022mmol)をメタノール(1ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(4mg)を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣は、移動相として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中10%〜100%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。生成物画分の凍結乾燥により、所望の生成物8mg(53%)が得られた。.
NMR(400MHz，CD3COOD)：3.02-3.17(m，3H)，3.19-3.25(m，1H)，4.06-4.17(m，3H)，4.66(s，2H)，4.87-4.96(m，3H)，6.97-7.05(m，6H)，7.10-7.40(m，12H)；m/z688.3(m-H)。
実施例９８〜１３６
以下の化合物は、実施例９７の手順により製造することができたが、種々の保護基を使用することができる。
Figure 0004688819
Figure 0004688819
上記実施例の出発物質の製造
方法
方法１
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニン
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(50mg，0.1mmol)，tert-ブチルD-アラニネート(23mg，0.12mmol)及び4-メチルモルホリン(31mg，0.31mmol)をDCM(1.5ml)に溶解し、室温で５分間撹拌した。TBTU(40mg，0.12mmol)を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。TFA(0.7ml)を添加し、溶液を90分間撹拌した。TFAとDCMを減圧下で除去し、残渣をDCMに溶解し、水洗した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物55mg(95%)が得られた。M/z：553.0(M-1)。
方法２
[4-((2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸
MeOH(25ml)中のエチル[4-((2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセテート(0.86g，1.53mmol)の溶液に、水(2.5ml)及びトリエチルアミン(1.55g)を添加した。反応物を50℃で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を0.1M NH4OAc緩衝液中20〜70%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、無色固体の表記化合物が得られた。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.50(s，3H)，1.15(s，3H)，2.93(d，1H)，2.96(d，1H)，3.21-3.37(m，4H)，4.13(d，1H)，4.28(s，2H)，4.97(d，1H)，6.83-7.41(m，14H)。
方法３
N-[(4-{(2R,3R)-4-オキソ-3-[(2-オキソ-2-フェニルエチル)チオ]-1-フェニルアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセチル]グリシン
グリシンtert-ブチルエステル(0.015g，0.112mmol)及びN-メチルモルホリン(0.028g，0.281mmol)を、CH2Cl2(5ml)中の[4-((2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1，3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.050g，0.094mmol)の溶液に添加した。10分後、TBTU(0.039g，0.122mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌した。得られたtert-ブチルエステルをシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。CH2Cl2(4ml)及びTFA(1ml)を添加した。２時間後、溶媒を蒸発させ、0.1M NH4OAc緩衝液中20〜70%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、無色固体の表記化合物を得た。M/z：503.5(M-1)。
1H-NMR(CD3CN)，400MHz]δ3.84(d，2H)，4.18(d，1H)，4.24(s，2H)，4.50(s，2H)，5.04(d，1H)，6.99-7.12(m，3H)，7.25-7.66(m，9H)，7.94-7.96(m，2H)。
方法４
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.40g，0.827mmol)をCH2Cl2(40ml)に溶解し、tert-ブチル(2R)-アミノ(フェニル)アセテート(0.206g，0.993mmol)及びN-メチルモルホリン(0.251g，2.48mmol)を添加した。10分後、TBTU(0.345g，1.076mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌した。得られたtert-ブチルエステルを濃縮し、シリカゲル(EtOAc/CH2Cl2=25/75で溶離)上で精製した。純粋な画分を集め、濃縮した。CH2Cl2(25ml)及びTFA(3ml)を添加した。混合物を５日間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、0.1M NH4OAc緩衝液中20〜70%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、無色固体の表記化合物が得られた。M/z：615.50(M-1)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ4.35(d，1H)，4.36(d，1H)，4.40(d，1H)，4.53(d，1H)，4.58(d，1H)，4.94(d，1H)，5.19(d，1H)，6.97-7.40(m，15H)，8.02-8.06(m，2H)，8.26-8.32(m，1H)。
方法５
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(50.0mg，0.10mmol)をDCM(2ml)に溶解した。tert-ブチルD-バリネート塩酸塩(28.4mg，0.14mmol)及びN-メチルモルホリン(3.0μl，0.31mmol)を添加した。５分後、TBTU(43.7mg，0.14mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。表記化合物の中間体tert-ブチルエステルを確認した。M/z：637.1(M-H)。溶媒を減圧下で除去した。黄色残渣を蟻酸(1.5ml)に溶解し、50℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。0.1M 酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。凍結乾燥により、白色固体の表記化合物(30.5mg，51%)が得られた。
1H-NMR(400MHz，DMS-d6)：0.74(t，6H)，1.98-2.07(m，1H)，3.84(brs，1H)，4.32(d，1H)，4.35(s，1H)，4.36(s，1H)，4.50(brs，2H)，5.16(d，1H)，6.96(d，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.19-7.24(m，2H)，7.31-7.38(m，4H)，7.66(brs，1H)，7.99-8.04(m，2H).M/z：583.0(M+H)及び581.0(M-H)。
方法６
(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.0229g，0.042mmol)、(R)-バリンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.0121g，0.058mmol)及びN-メチルモルホリン(0.012ml，0.111mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g，0.056mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、数時間後、LC-MSにより加水分解が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.022g(81%)が得られた。M/z640.06。
方法７
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-トレオニン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.0188g，0.035mmol)、tert-ブチルO-(tert-ブチル)-L-トレオニネート(0.0151g，0.065mmol)及びN-メチルモルホリン(0.012ml，0.111mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g，0.056mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、数時間後、LC-MSにより加水分解が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.014g(63%)が得られた。M/z641.92。
方法８
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-アスパラギン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.0213g，0.039mmol)、tert-ブチルL-アスパラギネート塩酸塩(0.0141g，0.063mmol)及びN-メチルモルホリン(0.012ml，0.111mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g，0.056mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、数時間後、LC-MSにより加水分解が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.020g(77%)が得られた。M/z655.11。
方法９
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-メチオニン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.0197g，0.036mmol)、tert-ブチルL-メチオネート塩酸塩(0.0144g，0.060mmol)及びN-メチルモルホリン(0.012ml，0.111mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g，0.056mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、数時間後、LC-MSにより加水分解が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.015g(61%)が得られた。M/z672.10。
方法１０
tert-ブチルN-[(ベンジルオキシ)カルボニル]グリシル-D-バリネート
DCM(2ml)中のN-[(ベンジルオキシ)カルボニル]グリシン(2.4g，11.5mmol)、tert-ブチルD-バリネート塩酸塩(2.4g，11.4mmol)及びN-メチルモルホリン(2.53ml，22.9mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(4.79g，14.9mmol)を添加し、混合物を３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、混合物をトルエンで２回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗な生成物を、溶離液としてDCM：EtOAc：アセトン＝4：1：1を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物3.92g(94%)が得られた。
NMR(500MHz，CD3COOD)0.88-0.99(m，6H)，1.48(s，9H)，2.08-2.19(m1H)，3.85(ABq，2H)，4.24(d，1H)，5.12(ABq，2H)，7.28-7.41(m，5H)。
方法１１
tert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩
tert-ブチルN-[(ベンジルオキシ)カルボニル]グリシル-D-バリネート(3.89g，10.7mmol)及び炭素上Pd(95%，0.3g)をEtOH(95%，80ml)中で撹拌し、H2-雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をセライト521を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。MeCN(25ml)及びピリジン塩酸塩(1.25g，10.8mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると表記生成物2.3g(81%)が得られた。
NMR(500MHz，CD3COOD)0.96-1.01(m，6H)，1.49(s，9H)，2.13-2.23(m1H)，3.76(AB，2H)，4.28-4.33(m，1H)。
方法１２
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン
DCM(2ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.0153g，0.031mmol)、tert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩(0.0099g，0.037mmol)及びN-メチルモルホリン(0.010ml，0.091mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.016g，0.050mmol)を添加し、混合物を3.5時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.5ml)を添加し、3.5時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.015g(74%)が得られた。M/z652.20。
方法１３
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン
DCM(2ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.150g，0.30mmol)、tert-ブチルグリシネート塩酸塩(0.0635g，0.38mmol)及びN-メチルモルホリン(0.10ml，0.91mmol)を室温で撹拌した。TBTU(0.128g，0.40mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(4.0ml)を添加し、２時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.159g(95%)が得られた。M/z553.02。
方法１４
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-2-ブチルノルロイシン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.020g，0.037mmol)及びNMM(0.040ml，0.363mmol)をDCM(5ml)に30℃で溶解した。TBTU(全部で0.016g，0.050mmol)を少しずつ添加し、混合物を１時間撹拌した。2-ブチルノルロイシン(0.007g，0.037mmol)を添加し、混合物を30℃で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣は、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20-50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記生成物0.009g(34%収率)が得られた。M/z：710.1。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ0.73-0.82(m，6H)，0.88-1.22(m，8H)，1.56-1.69(m，2H)，1.96-2.07(m，2H)，3.71(d，2H)，4.32(d，1H)，4.36(ABq，2H)，4.52(s，2H)，5.16(d，1H)，6.95-7.01(m，2H)，7.11-7.26(m，4H)，7.30-7.40(m，4H)，7.61(s，1H)，7.98-8.06(m，2H)，8.25-8.42(m，1H)。
方法１５
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-アラニン
DCM(4ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.020g，0.041mmol)、L-アラニンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.009g，0.050mmol)及びN-メチルモルホリン(0.018ml，0.163mmol)の溶液を５分間撹拌した。TBTU(0.017g，0.053mmol)を添加した。３時間後に、エステルの形成を確認した。M/z：611.1。TFA(3ml)を添加した。２時間後、混合物をトルエン(2ml)で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記生成物0.023g(>98%)が得られた。M/z：555.1。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ1.17(d，3H)，3.73-3.82(m，1H)，4.33(d，1H)，4.35(ABq，2H)，4.43(s，2H)，5.15(d，1H)，6.92-7.98(m，2H)，7.10-7.24(m，4H)，7.29-7.39(m，4H)，7.84(d，1H)，7.97-8.04(m，2H)。
方法１６
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-フェニルアラニン
メチルN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-フェニルアラニネート(20mg，0.029mmol)を1.6mlMeOHと0.2mlH2Oに溶解した。Et3N(0.2ml，1.44mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を80℃で７時間撹拌した。混合物をC8カラム(25×300mm)上で精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜40%MeCNの勾配液を移動相として使用した。生成物画分を濃縮し、凍結乾燥すると、7mg(36%)得られた。M/z：688。
方法１７
メチルN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-フェニルアラニネート
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(66mg，0.12mmol)を2mlDCMに溶解した。N-メチルモルホリン(40μl，0.36mmol)、L-(S)-フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(33mg，0.15mmol)及び最後にTBTU(45mg，0.14mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。粗な混合物を5gのSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。EtOAc：Hex(1：1)、DCMそして最終的にDCM：アセトン(4：1)を溶離液として使用した。集めた画分を濃縮すると、表記化合物67mg(78%)が得られた。M/z：702(M+1)。
方法１８
tert-ブチルN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-4-メチルロイシネート
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(20mg，0.037mmol)を3mlのDCMに溶解した。N-メチルモルホリン(9μl，0.082mmol)及びTBTU(14mg，0.044mmol)を添加した。５分後、tert-ブチル4-メチルロイシネート(9mg，0.045mmol)を添加し、混合物を２時間撹拌した。追加のtert-ブチル4-メチルロイシネート(約3mg，0.015mmol)を添加した。15分後、水(2ml)を添加し、混合物を2MのKHSO4を使用してｐH2に酸性化した。水性相を2mlのDCMで抽出し、混合した有機相を３mlの水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を除去すると、表記化合物が得られた。M/z：724。
方法１９
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシルグリシン
DCM(5ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.200g，0.414mmol)、グリシルグリシンメチルエステル塩酸塩(0.090g，0.493mmol)及びN-メチルモルホリン(0.150ml)の溶液を10分間撹拌した。TBTU(0.170g)を撹拌し、混合物を20時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z：612.0。溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH(5ml)、水(1ml)及びEt3N(0.5ml)の混合物に溶解した。溶液を50℃で18時間撹拌した。DBN(0.050ml，0.405mmol)を添加し、混合物を50℃で２時間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M，3ml)を添加し、混合物を濃縮した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記生成物(0.094g，38%収率)が得られた。M/z：598.2。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：3.50(d，2H)，3.75(d，2H)，4.32(d，1H)，4.35(ABq，2H)，4.46-4.53(m，2H)，5.15(d，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.10-7.25(m，4H)，7.29-7.39(m，4H)，7.68-7.81(m，1H)，7.98-8.04(m，2H)，8.30-8.36(m，1H)。
方法２０
エチル{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1，3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}アセテート
エチル[(2-オキソ-2-フェニルエチル)チオ]アセテート(10.8g，45.3mmol)をトルエン(250ml)に溶解した。2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール(37.6g，0.36mol)及びp-トルエンスルホン酸(触媒，500mg)を添加した。この混合物をディーンスターク装置で還流下２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗な油をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝7：1)で精製すると、無色油状の表記化合物11.2g(70%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.2-1.3(t，3H)，1.4(s，3H)，3.0(s，2H)，3.2(s，2H)，3.5(s，4H)，4.1-4.2(q，2H)，7.3-7.6(m，5H)。
方法２１
{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}酢酸
エチル{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}アセテート(11.2g，34.3mmol)をTHF(150ml)に溶解し、０℃に冷却した。水中のLiOH(2.88g，68.7mmol)を添加し、混合物を１９時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗な生成物を水とジエチルエーテルの間で抽出した。水性層を2MのHCｌを使用してｐH6に酸性化し、CH2Cl2で２回抽出した。混合したCH2Cl2層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、白色固体の表記化合物9.8g(96%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.4(s，3H)，3.0(s，2H)，3.3(s，2H)，3.5(s，4H)，7.3-7.6(m，5H)。
方法２２
(4S)-3-({[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}アセチル)-4-フェニル-1,3-オキサゾジン-2-オン
{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1，3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}酢酸(9.9g，33.0mmol)を乾燥CH2Cl2(250ml)に溶解し、０℃に冷却した。N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC，7.63g，37.0mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP，8.57g，70.0mmol)を添加し、混合物を０℃で20分間撹拌した。(S)-(+)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン(5.38g，33.0mmol)を添加し、混合物を室温で70時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝7：3)で精製した。これにより白色固体の表記化合物10.2g(70%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：0.6(s，3H)，1.3(s，3H)，2.8(s，2H)，3.4(s，4H)，3.8(s，2H)，4.1-4.15(dd，1H)，4.6-4.8(t，1H)，5.35-5.45(dd，1H)，7.25-7.45(m，9H)。
方法２３
エチル(4-{(1S,2R)-1-アニリノ-2-{[(5，5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート
テトライソプロピルオルトチタネート(0.5ml，1.7mmol)を、CH2Cl2(50ml)中のTiCl4(CH2Cl2中１Ｍ，5.1ml，5.1mmol)の溶液に、不活性雰囲気下、０℃で添加した。混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(60ml)中の(4S)-3-({[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}アセチル)-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(3.0g，6.8mmol)を20分で滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(60ml)中のエチル{4-[(フェニルイミノ)メチル]フェノキシ}アセテート(3.8g，13.6mmol)を30分で滴下添加し、混合物を−40℃に冷却し、20分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン(2.3ml，13.6mmol)を10分で滴下添加し、混合物を−40℃で６時間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、イソプロパノール(90ml)を添加した。混合物をゆっくりと室温に温めた。H2O(100ml)を添加し、混合物を室温で35分間撹拌した。NH4Cl(10%)を添加し、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。混合した有機層を水洗し、乾燥（ＭgSO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝5：1次いで7：3次いで6：4)により精製すると黄色固体の表記化合物2.13g(43%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.2-1.4(m，6H)，2.8-3.0(m，2H)，3.3-3.5(m，4H)，4.5-4.7(m，3H)，5.3-5.5(m，1H)，5.7-5.8(d，1H)，6.4-6.5(d，2H)，6.6-6.9(m，4H)，6.9-7.0(d，2H)，7.0-7.5(m，7H)。M/z：747.3(M++Na)。
方法２４
エチル[4-((2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1，3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセテート
エチル(4-{(1S,2R)-1-アニリノ-2-{[(5，5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート(2.1g，2.9mmol)を乾燥トルエン(200ml)に溶解し、不活性雰囲気下、90℃に加熱した。N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA，2.1ml，8.7mmol)を添加し、混合物を90℃で１時間撹拌した。45℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF，触媒，0.1g)を添加し、混合物を45℃で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝5：1)で精製した。これにより黄色油状の表記化合物0.98g(60%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：0.6(s，3H)，1.2-1.4(m，6H)，3.0-3.2(t，ブロード，2H)，3.3-3.5(m，4H)，3.95(d，1H)，4.2-4.4(q，2H)，4.6(s，2H)，4.8(d，1H)，6.9-7.1(m，3H)，7.2-7.6(m，11H).MS(CI)M/z：584.2(M++Na)。
方法２５
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-2-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-1-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート
テトライソプロピルオルトチタネート(0.51ml，1.8mmol)を、CH2Cl2(50ml)中のTiCl4(CH2Cl2中１Ｍ，5.1ml，5.1mmol)の溶液に、不活性雰囲気下、０℃で添加した。混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(50ml)中の(4S)-3-({[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}アセチル)-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(3.0g，6.8mmol)を20分で滴下添加した。10分後、乾燥CH2Cl2(50ml)中のtert-ブチル(4-{[(4-フルオロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ)アセテート(4.5g，13.6mmol)を30分で滴下添加した。混合物を−30℃に冷却し、20分間撹拌した。乾燥CH2Cl220ml中のエチルジイソプロピルアミン(2.3ml，13.4mmol)を10分で滴下添加し、混合物を−30℃で６時間撹拌した。混合物を−78℃に冷却した。イソプロパノール(60ml)を添加し、混合物を一晩で上昇させた。H2O(100ml)を添加し、混合物を室温で35分間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。混合した有機層を水洗し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝5：1)で精製すると、黄色固体の表記化合物2.95g(56%)が得られた。M/z：793.3(M++Na)。
方法２６
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-2-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-1-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート(2.6g，3.4mmol)を乾燥トルエン(250ml)に溶解し、不活性雰囲気下、90℃に加熱した。N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA，2.5ml，10.3mmol)を添加し、混合物を90℃で１時間撹拌した。混合物を45℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF，触媒，0.5g)を添加した。混合物を45℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝7：1)で精製した。これにより黄色固体の表記化合物0.65g(31%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.2(s，3H)，1.5(s，9H)，2.9-3.1(q，ブロード，2H)，3.4(q，4H)，4.0(s，1H)，4.5(s，2H)，4.8(s，1H)，6.9-7.0(m，4H)，7.2-7.3(m，5H)，4.3-4.4(m，4H)。
方法２７
(4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-[(2-オキソ-2-フェニルエチル)チオ]アゼチジン-2-イル}フェノキシ)酢酸
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-3-{[(5，5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート(1.34g，2.21mmol)を蟻酸(20ml)に溶解し、90分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した(温度＜30℃)。粗な油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：アセトン：蟻酸＝60：40：0.1)で精製すると、薄黄色固体の表記化合物0.7g(68%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ4.15(d，1H)，4.22(d，2H)，4.71(s，2H)，4.91(d，1H)，6.92-7.00(m，4H)，7.24-7.30(m，4H)，7.46-7.63(m，3H)，7.94-7.99(d，2H).MS(CI)M/z：464.2(M-1)。
方法２８
エチル({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセテート
エチル{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}アセテート(9.57g，35.7mmol)をベンゼン(250ml)に溶解した。2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール(29.7g，0.29mol)及びp-トルエンスルホン酸(500mg)を添加した。混合物をディーンスターク装置中、還流下３時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2を添加し、溶液をH2Oで２回、そして塩水で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過した。減圧下で濃縮すると粗な油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝7：1)で精製すると、無色油状の表記化合物5.95g(47%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.2-1.4(m，6H)，3.0(s，2H)，3.2(s，2H)，3.4(s，4H)，3.8(s，3H)，4.2(q，2H)，6.9(d，2H)，7.4(d，2H)。
方法２９
({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)酢酸
エチル({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセテート(5.95g，16.8mmol)をTHF(75ml)に溶解し、０℃に冷却した。水(40ml)中のLiOH(2.11g，50.4mmol)を添加し、混合物を90分間撹拌した。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。水性層を2M HClを使用してpH=4になるまで酸性化し、CH2Cl2で２回抽出した。混合したCH2Cl2相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮すると、白色固体の表記化合物5.4g(＞98%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.4(s，3H)，3.0(s，2H)，3.4(s，2H)，3.5(s，4H)，3.9(s，3H)，6.9(d，2H)，7.4(d，2H)。
方法３０
(4S)-3-[({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセチル]-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン
({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)酢酸(5.4g，16.5mmol)を乾燥CH2Cl2(80ml)中に溶解し、０℃に冷却した。CH2Cl220mlと4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP，4.04g，33.1mmol)中のN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC，3.76g，18.2mmol)を添加し、混合物を０℃で30分間撹拌した。(S)-(+)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン(2.69g，16.5mmol)を添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc＝4：1、次いで2：1)で精製した。これにより、白色固体の表記化合物5.69g(73%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.3(s，3H)，2.8(s，2H)，3.4(s，4H)，3.8(s，2H)，3.8(s，3H)，4.3(dd，1H)，4.7(t，1H)，5.4(dd，1H)，6.9(d，2H)，7.3(m，7H)。
方法３１
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-1-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-2-({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート
テトライソプロピルオルトチタネート(0.31ml，1.06mmol)を、CH2Cl2(50ml)中のTiCl4(CH2Cl2中１M，3.18ml，3.18mmol)の溶液に、不活性雰囲気下、０℃で添加した。混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(50ml)中の(4S)-3-[({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセチル]-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.00g，4.24mmol)を20分で滴下添加した。混合物を１０分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(50ml)中のtert-ブチル(4-{[(4-フルオロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ)アセテート(2.79g，8.48mmol)を30分で滴下添加した。混合物を−30℃に冷却し、20分間撹拌した。乾燥CH2Cl210ml中のエチルジイソプロピルアミン(1.45ml，8.48mmol)を10分で滴下添加し、混合物を−30℃で５時間撹拌した。混合物を−78℃に冷却した。イソプロパノール(60ml)を添加し、温度を一晩かけて上昇させた。H2O(100ml)を添加し、混合物を20分間撹拌し、ジエチルエーテルで２回抽出した。混合した有機層を水洗し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝3：1)により精製すると、黄色固体の表記化合物2.00g(59%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.3(s，3H)，1.5(s，9H)，2.6-2.9(m，2H)，3.3-3.5(m，4H)，3.8(s，3H)，4.1-4.3(m，2H)，4.5(s，2H)，4.6-4.8(m，2H)，5.0-5.4(s，ブロード，1H)，5.4(m，1H)，5.7(d，1H)，6.4(m，2H)，6.6-6.8(m，4H)，6.8-7.0(m，4H)，7.1-7.4(m，7H)。
方法３２
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({[2-(4-メトキシフェニル)-5，5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-1-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-2-({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート(2.0g，2.5mmol)を乾燥トルエン(200ml)に溶解し、不活性雰囲気下で90℃に加熱した。N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA，1.8ml，7.5mmol)を添加し、混合物を90℃で１時間撹拌した。混合物を45℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF，150mg)を添加し、混合物を45℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカの短いカラムを通して濾過した(ヘキサン：EtOAc＝4：1)。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝5：1)により粗な油を精製すると、黄色固体の表記化合物0.65g(41%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.3(s，3H)，1.5(s，9H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-3.5(m，4H)，3.8(s，3H)，4.0(d，1H)，4.5(s，2H)，4.8(d，1H)，6.8-7.0(m，6H)，7.2-7.4(m，6H)。
方法３３
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート(0.65g，1.02mmol)を蟻酸(10ml)に溶解し、90分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し(温度＜30oC)、粗な油をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：アセトン：蟻酸＝60：40：0.1)により精製すると、薄黄色固体の表記化合物0.45g(88%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ3.9(s，3H)，4.1(d，1H)，4.1(s，2H)，4.7(s，2H)，4.9(d，1H)，6.9-7.1(m，6H)，7.2-7.4(m，4H)，7.9-8.0(d，2H)。MS(CI)M/z：494.1(M+-1)，495.1(M+)。
方法３４
エチル({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセテート
エチル{[2-(4-メチルフェニル)-2-オキソエチル]チオ}アセテート(12.2g，48.4mmol)をベンゼン(350ml)に溶解した。2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール(40.3g，0.387mol)及びp-トルエンスルホン酸(1g)を添加した。混合物をディーンスターク装置中、還流下で２時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。CH2Cl2を添加し、有機層を塩水で２回洗浄し、乾燥(MgSO4)した。濾過し、減圧下で濃縮すると、粗な油が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝8：1)で精製すると、透明油状の表記化合物10.0g(61%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.2-1.4(m，6H)，2.4(s，3H)，3.0(s，2H)，3.2(s，2H)，3.4-3.5(m，4H)，4.2(q，2H)，7.2-7.4(m，4H)。
方法３５
({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)酢酸
エチル({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセテート(10.1g，29.8mmol)をTHF(150ml)に溶解し、０℃に冷却した。水(50ml)中のLiOH(3.76g，89.5mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。水性層を２MHCｌを使用してｐH3に酸性化し、CH2Cl2で２回抽出した。混合したCH2Cl2層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮すると、白色固体の表記化合物8.7g(94%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.2(s，3H)，2.4(s，3H)，3.0(s，2H)，3.4(s，2H)，3.4(s，4H)，7.2-7.4(m.4H)。
方法３６
(4S)-3-[({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセチル]-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン
({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)酢酸(8.7g，28.0mmol)を乾燥CH2Cl2(120ml)に溶解し、０℃に冷却した。CH2Cl230mlと4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP，6.85g，56.1mmol)中のN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC，6.35g，30.8mmol)を添加した。混合物を０℃で30分間撹拌した。(S)-(+)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン(4.57g，28.0mmol)を添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝5：1次いで4：1)により精製した。これにより、白色固体の表記化合物7.07g(55%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(s，2H)，3.4(s，4H)，3.8(s，2H)，4.3(dd，1H)，4.7(t，1H)，5.4(dd，1H)，7.2-7.5(m，9H)。
方法３７
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-2-({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-1-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート
テトライソプロピルオルトチタネート(0.37ml，1.23mmol)を、不活性雰囲気下、０℃でCH2Cl2(50ml)中のTiCl4(CH2Cl2中１M，3.3ml，3.3mmol)に添加した。混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(50ml)中の(4S)-3-[({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセチル]-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.0g，4.4mmol)を20分で滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(50ml)中のtert-ブチル(4-{[(4-フルオロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ)アセテート(2.9g，8.8mmol)を20分で滴下添加した。混合物を−30℃に冷却し、20分間撹拌した。10mlの乾燥CH2Cl2中のエチルジイソプロピルアミン(1.5ml，8.8mmol)を10分で滴下添加した。混合物を−30℃で４時間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、イソプロパノール(60ml)を添加した。温度を２時間かけて室温に放置した。H2O(100ml)を添加し、混合物を20分間撹拌し、ジエチルエーテルで２回抽出した。混合した有機層を水洗し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝5：1次いで4：1)により、白色固体の表記化合物2.55g(74%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.3(s，3H)，1.5(s，9H)，2.4(s，3H)，2.6-2.9(m，2H)，3.3-3.5(m，4H)，4.1-4.3(m，1H)，4.5(s，2H)，4.6-4.8(m，2H)，5.0-5.3(s，ブロード，1H)，5.2(m，1H)，5.7(d，1H)，6.4(m，2H)，6.6-6.8(m，4H)，6.9(m，2H)，7.1-7.4(m，9H)。
方法３８
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-3-({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-2-({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-1-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート(2.55g，3.25mmol)を乾燥トルエン(250ml)に溶解し、不活性雰囲気下で90℃に加熱した。N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA，2.38ml，9.75mmol)を添加し、混合物を90℃で１時間撹拌した。混合物を45℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF，0.25g)を添加し、混合物を45℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝6：1)により精製した。これにより、白色固体の表記化合物1.06g(52%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.3(s，3H)，1.5(s，9H)，2.4(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-3.5(m，4H)，3.9(d，1H)，4.5(s，2H)，4.8(d，1H)，6.8-7.0(m，6H)，7.1-7.4(m，6H)。
方法３９
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メチルフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-3-({[5，5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート(1.04g，1.67mmol)を蟻酸(20ml)に溶解し、60分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、(温度＜30℃)、粗な油をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：アセトン：蟻酸＝60：40：0.1)により精製すると、薄黄色固体の表記化合物0.72g(90%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ2.4(s，3H)，4.1(d，1H)，4.2(s，2H)，4.7(s，2H)，4.9(d，1H)，6.9(m，6H)，7.2-7.4(m，4H)，7.8(d，2H).MS(CI)M/z：478.1(M+-1)。
方法４０
tert-ブチル(4-{(E)-[(4-クロロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
乾燥DMF(70ml)中のNaH(鉱油中60%，3.69g，92.2mmol)の懸濁液を０℃に冷却した。乾燥(35ml)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(10.0g，82.0mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を０℃で40分間撹拌した。tert-ブチルブロモアセテート(12.1ml，82.5mmol)を添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、混合物を10%NH4Cl、水次いで塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%〜20%EtOAc)で精製した。これにより、無色油状のtert-ブチル(4-ホルミルフェノキシ)アセテート(17.4g，73.4mmol，収率90%)が得られた。この中間体を乾燥トルエン(120ml)に溶解し、4-クロロアニリン(9.37g，73.4mmol)を添加した。混合物をディーンスターク装置中、20時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。ヘキサンを添加し、形成した沈殿を濾過し、冷ヘキサンで２回洗浄し、乾燥した。これにより、黄色固体の表記化合物20.0g(79%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.5(s，9H)，4.6(s，2H)，7.0(d，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.8(d，2H)，8.4(s，1H).MS(CI)M/z：368.0(M++Na，100)，369.0(20)，370.0(30)，371.0(10)。
方法４１
エチル({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセテート
エチル{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}アセテート(8.15g，29.9mmol)をトルエン(165ml)に溶解した。2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール(24.8g，238mmol)及びp-トルエンスルホン酸(300mg)を添加した。混合物をディーンスターク装置中、還流下で2.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をCH2Cl2に溶解した。混合物を水H2O(3回)、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝9：1)で精製すると、黄色油状の表記化合物3.36g(31%)が得られた。MS(CI)M/z：381.0(M++Na，100)，382.0(15)，383.0(30)，384(5)。
方法４２
({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)酢酸
エチル({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセテート(3.36g，9.36mmol)をTHF(45ml)に溶解し、０℃に冷却した。水(12ml)中のLiOH(0.79g，18.8mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗な生成物を水とジエチルエーテルとの間で抽出した。水性層を2M HClを使用してｐH6に酸性化し、CH2Cl2で２度抽出した。混合したCH2Cl2層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮すると、黄色油状の表記化合物2.98g(96%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.62(s，3H)，1.34(s，3H)，2.95(s，2H)，3.34(s，2H)，3.45(s，4H)，7.4(m，4H)。
方法４３
(4S)-3-[({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセチル]-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン
({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)酢酸(2.00g，6.05mmol)を乾燥CH2Cl2(45ml)に溶解し、０℃に冷却した。N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC，1.43g，6.93mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP，1.70g，10.4mmol)を添加し、混合物を０℃で20分間撹拌した。(S)-(+)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン(1.40g，11.5mmol)を添加し、混合物を室温で70時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、20%〜30%EtOAc)で精製した。これにより白色固体の表記化合物1.27g(44%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.62(s，3H)，1.34(s，3H)，2.78(s，2H)，3.42(s，4H)，3.85(s，2H)，4.27-4.33(dd，1H)，4.69-4.78(t，1H)，5.34-5.42(dd，1H)，7.29-7.38(m，9H)。
方法４４
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-1-[(4-クロロフェニル)アミノ]-2-({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート
テトライソプロピルオルトチタネート(0.23ml，0.77mmol)を、CH2Cl2(22ml)中のTiCl4(CH2Cl2中の1M，2.25ml，2.25mmol)の溶液に、不活性雰囲気下、０℃で添加した。混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(25ml)中の(4S)-3-[({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセチル]-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.44g，3.03mmol)を45分で滴下添加し、混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(25ml)中のtert-ブチル(4-{(E)-[(4-クロロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ)アセテート(2.09g，6.04mmol)を80分で添加した。混合物を−40℃に冷却し、20分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン(1.03ml，6.02mmol)を40分で滴下添加し、混合物を−40℃で10分間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、イソプロパノール(80ml)を添加した。３時間放置して温度を室温に到達させた。NH4Cl(10%，80ml)を添加し、混合物を35分間撹拌した。塩水(200ml)を添加し、混合物を400mlジエチルエーテルで２回抽出した。混合した有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%-20%EtOAc)により精製すると、白色固体の表記化合物1.69g(65%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.65(s，3H)，1.3(s，3H)，1.5(s，9H)，2.6-2.9(m，2H)，3.4(m，4H)，4.2(m，1H)，4.5(s，2H)，4.6-4-8(m，2H)，5.3(m，1H)，5.7(d，1H)，6.4(m，2H)，6.7-7.4(m，15H)。
方法４５
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-1-[(4-クロロフェニル)アミノ]-2-({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート(1.69g，2.06mmol)を乾燥トルエン(140ml)に溶解し、不活性雰囲気下、90℃に加熱した。N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA，1.48ml，6.05mmol)を添加し、混合物を90℃で１時間撹拌した。混合物を45℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF，0.1g)を添加し、混合物を45℃で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%-20%EtOAc)で精製した。これにより白色固体の表記化合物0.84g(61%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.6(s，3H)，1.2(s，3H)，1.5(s，9H)，2.9-3.1(t，ブロード，2H)，3.4(s，4H)，4.0(s，1H)，4.5(s，2H)，4.8(s，1H)，6.9(d，2H)，7.2-7.4(m，10H)。
方法４６
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-{[2-オキソ-2-(4-ペンチルフェニル)エチル]チオ}アゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸
tert-ブチル(4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセテート(0.20g，0.36mmol)を室温でアセトン(10ml)に溶解した。水(2.5ml)及びトリフェニルホスフィン(0.094g，0.36mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、茶色油状の粗なチオールが得られた。この粗なチオールを直ちにCH2Cl2(10ml)に溶解し、2-ブロモ-1-(4-ペンチルフェニル)エタン-1-オン(0.19g，0.72mmol)を添加し、続いてEt3N(0.10ml，0.72mmol)を添加した。混合物を室温で20時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝4：1)により精製した。これにより、tert-ブチル[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-{[2-オキソ-2-(4-ペンチルフェニル)エチル]チオ}アゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセテートと2-[(3-ニトロピリジン-2-イル)チオ]-1-(4-ペンチルフェニル)エタノンの混合物0.21gが得られた。この混合物をHCOOH(10ml)に溶解し、室温で18時間撹拌した。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：アセトン：HCOOH＝60：40：0.1)により黄色固体の所望の化合物0.11g(61%)が得られた。
1H-NMR(CD3Cl，300MHz)：δ0.8-1.0(m，3H)，1.2-1.5(m，4H)，1.6-1.8(m，2H)，2.7(t，2H)，4.1(d，1H)，4.2(s，2H)，4.7(s，2H)，4.9(d，1H)6.9-7.1(m，4H)，7.2-7.4(m，6H)，7.9(d，2H)。
方法４７
ナトリウム(2R)-2-アミノ-4-シクロヘキシルブタノエート
エチル(2R)-2-アミノ-4-シクロヘキシルブタノエート塩酸塩(4.00g，18.75mmol)をMeOH/水(10/5ml)に溶解した。水酸化ナトリウム(1.50g，37.50mmol)を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮すると、無色固体の表記化合物が得られた(塩化ナトリウム100mol%を含む)。
1H-NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.83-0.97(m，2H)，1.10-1.33(m，6H)，1.48-1.78(m，7H)，3.15(dd，1H)。
方法４８
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン
[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(302.1mg，0.585mmol)をDCM(6ml)に溶解した。N-メチルモルホリン(190μl，1.728mmol)及びtert-ブチルグリシネート塩酸塩(133.4mg，0.80mmol)を添加した。10分後、TBTU(224.3mg，0.67mmol)を添加し、反応混合物を60時間撹拌した。表記化合物の中間体tert-ブチルエステルが確認された。M/z：626.88(M-H)。DCM(10ml)及び水(15ml)を添加し、混合物は、KHSO4(2M)を使用してpH3に酸性化した。有機相を水洗(2×15ml)した。混合した水性相をDCM(10ml)で抽出し、乾燥Na2SO4し、濾過し、濃縮した。DCM(10ml)及びTFA(4ml)中の残渣(500mg)中の溶液を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、蒸発させて、TFAを除去しやすくした。残渣をC8カラム上の分取HPLCにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(166.9mg，50%)が得られた。
H-NMR(400MHz，DMS-d6)：3.51(d，2H)，4.33(d，1H)，4.34(s，1H)，4.36(s，1H)，4.47(s，2H)，5.17(d，1H)，6.96(d，2H)，7.16-7.21(m，2H)，7.35(d，4H)，7.54-7.59(m，2H)，7.83-7.90(brs，1H)，7.91-7.95(m，2H).M/z：571.04(M-H)及び572.88(M+H)。
方法４９
(2R)-シクロヘキシル[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]酢酸
TBTU(0.0092g，0.029mmol)を、DMF(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.016g，0.030mmol)及びN-メチルモルホリン(0.101ml，0.98mmol)の混合物に添加した。混合物をN2-雰囲気下で一晩撹拌した。追加のTBTU(0.0092g，0.029mmol)を添加し、混合物を35℃で２時間撹拌した。(2R)-アミノ(シクロヘキシル)酢酸塩酸塩(0.0068g，0.035mmol)を添加した。混合物を35℃で２時間、及び室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中５〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.009g(47%)が得られた。M/z680.01。
方法５０
tert-ブチルN2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N5-(tert-ブトキシカルボニル)-D-オルニチネート
N2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N5-(tert-ブトキシカルボニル)-D-オルニチン(1g，2.73mmole)をトルエン(5mL)に溶解し、100℃に保持した。N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール(1.5mL，6.25mmole)を滴下添加した。40分後、混合物を室温まで放冷し、３日間保持した。有機層をNaHCO3-溶液と塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。所望の生成物0.67g(58%)が得られた。
NMR(500MHz，CD3COOD)1.35-1.71(m，21H)，1.72-1.85(m，1H)，3.06(t，2H)，4.05(dd，1H)，5.11(ABq，2H)，7.29-7.40(m，5H)。
方法５１
tert-ブチルN5-(tert-ブトキシカルボニル)-D-オルニチネート
tert-ブチルN2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N5-(tert-ブトキシカルボニル)-D-オルニチネート(0.67g，1.83mmole)及び活性炭上のPd(95%，0.115g)をEtOH(95%，20mL)中で混合し、H2-雰囲気下、５時間撹拌した。この混合物をセライト521を通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、所望の生成物0.45g(85%)が得られた。
NMR(500MHz，CD3COOD)1.41-1.76(m22H)，3.07(t，2H)，3.32-3.36(m1H)。
方法５２
グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(2.0g，11.4mmol)及びDIPEA(4.0g，31mmol)を塩化メチレン(25ml)に溶解した。TBTU(4.1g，12.8mmol)を添加し、この混合物を室温で15分間撹拌した。3-シクロヘキシル-D-アラニン(2.1g，12.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分離漏斗に移して、次いで水/酢酸溶液(100ml5%酢酸)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残渣を蟻酸(20ml)に溶解し、混合物を40℃で一晩撹拌した。この蟻酸を減圧下で除去した。残渣を水洗(50ml)し、次いでアセトン(25ml)中、室温で１時間撹拌した。固体物質を濾別し、アセトン(20ml)で洗浄した。表記化合物530mg(20%)が得られた。
1H-NMR，300MHz，CD3COOD)：0.8-1.9(m，13H)，3.9-4.1(m，2H)，4.55-4.65(m，1H)。
方法５３
β,β-ジメチル-D-フェニルアラニントリフルオロアセテート
N-(tert-ブトキシカルボニル)-b,b-ジメチル-D-フェニルアラニンtert-ブチルアンモニウム塩(51.2mg，0.14mmol)をDCM(15ml)に溶解した。水(10ml)を添加し、混合物をHCl(1M)でpH1に酸性化した。有機相を水洗(3×10ml)し、水性相をDCM(3×10ml)で抽出した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(4ml)に溶解し、TFA(2.5ml)を添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を一晩真空乾燥した。白色固体の表記化合物(36.1mg，85%)が得られた。M/z：194.18(M+1)。
方法５４
グリシル-3-メチル-D-バリントリフルオロアセテート
CH2Cl2(50ml)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(0.450g，2.569mmol)及びN-メチルモルホリン(1.30g，12.84mmol)の30℃溶液に、TBTU(0.99g，3.08mmol)を添加した。1.5時間後、D-tert-ロイシン(0.303g，2.31mmol)を添加した。30分後、反応は、水(1ml)を添加してクエンチした。この混合物を濃縮し、残渣を0.1M NH4OAc緩衝液中0-40%CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣にCH2Cl2(10ml)及びTFA(3ml)を添加した。30分後に、対応するアミノ酸に完全に転化した。反応混合物を濃縮すると、無色固体の所望の化合物(0.359g，46%)が得られた。
1HNMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.94(s，9H)，3.60-3.67(m，2H)，4.16(d，1H)，7.90-8.00(m，3H)，8.47(d，1H)。
方法５５
{4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸
tert-ブチル(4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセテート(0.20g，0.36mmol)を室温でアセトン(10ml)に溶解し、次いで水(2.5ml)及びトリフェニルホスフィン(0.094g，0.36mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、茶色油状の粗なチオールが得られた。この粗なチオールを直ちにCH2Cl2(8ml)に溶解し、2-ブロモ-1-(4´-tert-ブチル-フェニル)-エタン-1-オン(0.15g，0.72mmol)を添加し、続いてEt3N(0.10ml，0.72mmol)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc＝4：1)により精製した。これによりtert-ブチル{4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテートと1-(4-tert-ブチルフェニル)-2-[(3-ニトロピリジン-2-イル)チオ]エタノンとの混合物0.26gが得られた。この混合物を蟻酸(10ml)に溶解し、室温で17時間撹拌した。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：アセトン：蟻酸＝70：30：0.1)で精製すると、白色固体の表記化合物0.08g(43%)が得られた。
1H-NMR(CD3Cl，200MHz)：δ1.30(s，9H)，4.10(s，1H)，4.15(s，2H)，4.60(s，2H)，4.85(s，1H)，6.80-7.00(m，4H)，7.15-7.30(m，4H)，7.60-7.70(m，2H)，7.80-7.90(m，2H)。
方法５６
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセチル)グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
DMF(3ml)中の{4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸(0.020g，0.038mmol)及びNMM(0.013ml，0.118mmol)の溶液に、室温でTBTU(0.019g，0.059mmol)を添加した。90分後、グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン(0.009g，0.039mmol)を添加し、混合物を18時間撹拌してから、水(1ml)を添加して反応をクエンチした。この混合物をMeOH(1ml)で希釈し、NaBH4(0.025g，0.661mmol)を添加した。10分後、反応は0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜60%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の表記化合物(0.010g，36%収率)が得られた。
ES-m/z：733.2(M-1)-。1H-NMR(DMSO，500MHz)δ：0.70-0.93(m，2H)，1.00-1.35(m，13H)，1.35-1.71(m，7H)，2.84-2.96(m，2H)，3.72-3.80(m，2H)，4.12-4.22(m，1H)，4.22-4.28(m，1H)，4.50(s，2H)，4.60-4.72(m，1H)，4.98-5.03(m，1H)，6.94-7.01(m，2H)，7.09-7.39(m，10H)，7.94-8.03(m，1H)，8.19-8.27(m，1H)。
方法５７
{4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-エトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸
tert-ブチル(4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセテート(0.25g，0.45mmol)を室温でアセトン(10ml)に溶解した。水(2.5ml)及びトリフェニルホスフィン(0.12g，0.45mmol)を添加した。混合産津を室温で15分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、茶色油状の粗なチオールが得られた。この粗なチオールを直ちにCH2Cl2(10ml)に溶解し、(2-ブロモ-3-エトキシアセトフェノン(0.22g，0.90mmol)、続いてEt3N(0.13ml，0.90mmol)を添加した。混合物を室温で19時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Hex：EtOAc＝3：1)により精製した。これにより、無色油状物が得られ、これを蟻酸(10ml)に溶解し、周囲温度で18時間撹拌した。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(hex：アセトン：蟻酸＝60：40：0.1)により精製すると、薄黄色固体の所望の生成物0.13g(57%)が得られた。
1H-NMR(CD3Cl，200MHz)：δ1.4(t，3H)，4.0-4.1(m，5H)，4.5(s，2H)，4.8(d，2H)，6.8-7.0(m，6H)，7.1-7.3(m，4H)，7.9(d，2H)。
方法５８
tert-ブチル(4-{[(4-フルオロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-ホルミルフェノキシ)アセテート(21.6g，0.09mol)を乾燥トルエン(150ml)に溶解し、4-フルオロアニリン(8.8ml，0.091mol)を添加した。混合物をディーンスターク装置中、23時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。ヘキサンを添加し、減圧下で濃縮すると、オフホワイト固体の表記化合物30.0g(定量収率)が得られた。
NMR(200MHz)：1.5(s，9H)，4.6(s，2H)，7.0-7.2(m，6H)，7.8(d，2H)，8.4(s，1H)。
方法５９
(4S)-3-{[(4-メトキシベンジル)チオ]アセチル}-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(4-メトキシ-ベンジルスルファニル)-酢酸(1.3g，6.1mmol)を乾燥DCM(40ml)に溶解し、０℃に冷却した。N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(6.1g，6.1mmol)及びDMAP(1.6g，12.9mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。(S)-(+)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン(1，0g，6.1mol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Hex：EtOAc＝8：2次いで1：1)により精製した。これにより、白色固体の表記化合物1.7g(77%)が得られた。
NMR(200MHz)：3.46-3.59(m，3H)，3.74-3.76(m，4H)，4.23-4.28(m，1H)，4.68(t，1H)，5.38-5-42(m，1H)，6.78(d，2H)，7.14(d，2H)，7.32-7.40(m，5H)。
方法６０
tert-ブチル(4-{(1R)-1-(4-フルオロアニリノ)-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート
TiCl4(DCM中1M，7.2ml，7.2mmol)を、DCM(40ml)中のテトライソプロピルオルトチタネート(0.71ml，2.4mmol)の溶液を、不活性雰囲気下、０℃に保持した。この混合物を15分間撹拌し、次いで乾燥DCM(20ml)中の(4S)-3-{[(4-メトキシベンジル)チオ]アセチル}-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(3.4g，9.6mmol)を添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで乾燥DCM(30ml)中のtert-ブチル(4-{[(4-フルオロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ)アセテート(6.3g，19.0mmol)を添加し、混合物を−40℃にし、20分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン(3.3ml，19.0mmol)を添加し、混合物を−40℃で19時間撹拌した。次いでこの混合物を−78℃にし、イソプロパノール(50ml)を添加し、ゆっくりと一晩掛けて室温にした。水(100ml)を添加し、混合物を室温で35分間撹拌し、次いでジエチルエーテルで２回抽出した。混合した有機層を水洗し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をメタノールに溶解すると、オフホワイトの沈殿が形成した。濾過及び乾燥により、オフホワイト固体の表記化合物1.7g(26%)が得られた。
NMR(200MHz)：1.5(s，9H)，3.65(s，1H)，3.8(s，3H)，4.1(m，1H)，4.4-4.6(m，4H)，5.0-5.2(m，2H)，5.4(m，1H)，6.4-6.6(m，2H)，6.7-7-4(m，15H)。
方法６１
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メトキシベンジルスルファニル)-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
tert-ブチル(4-{(1R)-1-(4-フルオロアニリノ)-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート(1.3g，1.9mmol)を乾燥トルエン(140ml)に溶解し、不活性雰囲気下、90℃に加熱した。BSA(1.4ml，5.7mmol)を添加し、混合物を90℃で１時間撹拌した。次いで混合物を45℃に冷却し、TBAF(乾燥済み，0.1g)を添加した。18時間後、追加のBSAを添加し(0.5ml，2.0mmol)、温度を45℃でさらに６時間保持した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Hex：EtOAc＝5：1)により精製した。これにより、白色固体の表記化合物0.55g(55%)が得られた。
NMR(200MHz)：1.5(s，9H)，3.7(s，3H)，3.9(m，3H)，4.5(m，3H)，6.7(d，2H)，6.8-7.0(m，4H)，7.0-7.2(m，6H)。
方法６２
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メトキシベンジルスルファニル)-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(0.65g，1.24mmol)をDCM(50ml)に溶解し、不活性雰囲気下、０℃とした。3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニルクロリド(0.28g，1.49mmol)を添加し、混合物を０℃で75分間撹拌した。次いで追加の3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニルクロリド(0.05g，0.27mmol)を添加し、混合物を０℃でさらに45分間撹拌した。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Hex：EtOAc＝4：1次いで2：1)で精製すると、黄色油状の所望の生成物0.67g(97%)が得られた。
NMR(200MHz)：1.6(s.9H)，4.3(d，1H)，4.5(s，2H)，5.2(d，1H)，6.8-7.0(m，4H)，7.1-7.3(m，4H)，7.4(m，1H)8.5(d，1H)，8.9(d，1H)。
方法６３
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(0.67g，1.2mmol)を室温でアセトン(50ml)に溶解し、水(10ml)及びトリブチルホスフィン(0.30ml，1.2mmol)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、茶色油状の粗なチオールが得られた。この粗なチオールを直ちにDCM(40ml)に溶解し、2-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン(0.29g，1.3mmol)、続いてEt3N(0.20ml，1.4mmol)を添加した。この混合物を室温で90分間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Hex：EtOAc＝4：1)で精製した。これにより白色固体の表記化合物0.42g(二段階で全体で65%)が得られた。
NMR(200MHz)1.44(s，9H)，4.06(d，J=2.4Hz，1H)，4.13(d，J=3.8Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.81(d，J=2.2Hz，1H)，6.83-6.93(m，4H)，7.05-7.21(m，6H)，7.90-7.97(m，2H)。
方法６４
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(0.42g，0.78mmol)を０℃でDCM(30ml)に溶解し、TFA(7.5ml)を滴下添加した。混合物をゆっくりと数時間かけて室温にして、次いで室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc，次いでEtOAc中5%MeOH)により精製すると、白色固体の表記化合物0.32g(85%)が得られた。
NMR(CD3OD，300MHz)：4.1(d，1H)，4.2(s，2H)，4.5(s，2H)，5.0(d，1H)，6.9-7.0(m，4H)，7.1-7.3(m，6H)，8.0(m，2H)。
方法６５
tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]-O-(tert-ブチル)-L-セリネート
tert-ブチルN-((2R)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-フェニルエタノイル)-O-(tert-ブチル)-L-セリネート(方法15；3.3g，6.8mmol)を、EtOH(95%，30ml)に溶解し、触媒量のPd/C(5%)(水中50%)を添加し、室温、周囲気圧で３時間、水素化を実施した。この反応混合物を珪藻土を通して濾過し、溶媒を蒸発させると、表記化合物(2.35g，98%)が得られた。
NMR(500MHz，CD3OD)：1.1(s，9H)，1.45(s，9H)，3.45-3.8(m，2H)，4.5(t，1H)，4.55(s，1H)，4.85(s，2H)，7.3-7.5(m，5H)。
方法６６
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(a-(R)-{N-[2-(t-ブトキシ)-1-(S)-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
DMF(6ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(0.090g，0.186mmol)、tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]-O-(tert-ブチル)-L-セリネート(方法8；0.098g，0.280mmol)及びN-メチルモルホリン(0.062ml，0.563mmol)の溶液を室温で10分間撹拌し、その後TBTU(0.096g，0.299mmol)を添加した。２２時間後、反応混合物を水(15ml)で、次いでエーテルで三回(3×10ml)抽出した。混合した有機相を塩水(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣は、溶離液としてHept：EtOAc(6：4)を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色固体の表記化合物0.053g(35%)が得られた。
NMR(400MHz)：0.90(s，9H)，1.45(s，9H)，3.35(dd，1H)，3.65(dd，1H)，4.10(d，1H)，4.15(ABq，2H)，4.50(ABq，2H)，4.50-4.60(m，1H)，4.85(d，1H)，5.55(d，1H)，6.40(d，1H)，6.90-7.00(m，4H)，7.10-7.40(m，11H)，7.90-8.00(m，3H)；m/z：816.7。
方法６７
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(a-(R)-{N-[2-(ヒドロキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；及び
方法６８
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(a-(R)-{N-[2-(t-ブトキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
TFA(2ml)を、DCM(5ml)中の1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(α-(R)-{N-[2-(t-ブトキシ)-1-(S)-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.050g，0.061mmol)の溶液に室温で添加した。2.5時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜60%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(α-(R)-{N-[2-(ヒドロキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン0.039g(90%)が得られた。
NMR(DMSO，400MHz)：3.35(dd，1H)，3.50(dd，1H)，3，95-4.05(m，1H)，4.30(d，1H)，4.35(ABq，2H)，4.60(ABq，2H)，5.15(d，1H)，5.65(d，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.10-7.40(m，13H)，7.95-8.05(m，2H)，8.25(d，1H)，8.55(d，1H)；m/z：704.5。1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(α-(R)-{N-[2-(t-ブトキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オンは、0.002g(4%)で得られた。
NMR(CD3COOD，400MHz)：1.00(s，9H)，3.50(dd，1H)，3.80(dd，1H)，4.20-4.30(m，3H)，4.70(s，2H)，4.80-4.85(m，1H)，5.00-5.05(m，1H)，5.90-6.00(m，1H)，6.95-7.05(m，4H)，7.15-7.50(m，11H)，8.00-8.10(m，2H)；m/z：760.5。いずれも白色固体であった。
方法６９
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
DCM(5ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(0.200g，0.414mmol)、グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.113g，0.674mmol)及びN-メチルモルホリン(0.180ml，1.63mmol)の溶液を室温で10分間撹拌し、その後、TBTU(0.193g，0.601mmol)を添加した。25時間後、エステル(m/z：597.43(M+1)+)への転換が完了し、TFA(2ml)をこの溶液に添加した。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の所望の生成物0.093g(41%)が得られた。
NMR(DMSO，500MHz)：3.65(d，2H)，4.35(d，1H)，4.40(ABq，2H)，4.50(s，2H)，5.20(d，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.15-7.40(m，8H)，8.00-8.15(m，3H)；m/z：541.3。
方法７０
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(ヒドロキシ)-1-(R)-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
DCM(4ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.030g，0.056mmol)、D-セリンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.017g，0.067mmol)及びN-メチルモルホリン(0.019ml，0.172mmol)の溶液を室温で10分間撹拌した。その後、TBTU(0.023g，0.072mmol)を添加した。22時間後、当該エステル(m/z：740.58(M+1)+)への転換が完了した。TFA(1.5ml)をこの溶液に添加した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥、白色固体の所望の生成物0.035g(〜定量的)が得られた。
NMR(CD3COOD，400MHz)：3.95(dd，1H)，4.10(dd，1H)，4.20-4.30(m，5H)，4.65(s，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.00(d，1H)，6.95-7.10(m，4H)，7.15-7.45(m，6H)，8.00-8.10(m，2H)；m/z：628.4。
方法７１
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(フェニル)-1-(R)-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(21mg，0.039mmol)、tert-ブチルD-フェニルアラニネートHCl(12mg，0.047mmol)及び4-メチルモルホリン(12mg，0.12mmol)を、DCM(1ml)中で混合した。TBTU(15mg，0.046mmol)を添加した。５分後、混合物を20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液としてヘキサン：EtOAc＝1：1を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を蟻酸に溶解し、20時間撹拌した。この蟻酸を減圧下で除去し、その後トルエンを添加して蒸発させると得られた(21mg64%)。M/z686.3(M-H)-。
方法７２
{4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸
tert-ブチル(4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセテート(0.25g，0.45mmol)を室温でアセトン(10ml)に溶解し、次いで水(2.5ml)とトリフェニルホスフィン(0.12g，0.45mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、茶色油状の粗なチオールが得られた。この粗なチオールを直ちにCH2Cl2(10ml)に溶解し、(2-ブロモ-3-チオメチルアセトフェノン(0.22g，0.90mmol)、続いてEt3N(0.13ml，0.90mmol)を添加した。この混合物を室温で19時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Hex：EtOAc＝4：1次いで3：1)により精製した。これによりtert-ブチル{4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-オキソエチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテートと1-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-[(3-ニトロピリジン-2-イル)チオ]エタノンとの混合物0.4gが得られた。この混合物をHCOOH(15ml)に溶解し、室温で19時間撹拌した。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(hex：アセトン：HCOOH＝60：40：0.1)により精製すると、薄黄色固体の所望の化合物0.16g(70%)が得られた。
1H-NMR(CD3Cl，200MHz)：δ2.5(s，3H)，4.0(d，1H)，4.1(s，2H)，4.6(s，2H)，4.8(d，1H)，6.8-7.0(m，4H)，7.1-7.3(m，6H)，7.8(d，2H)。
方法７３
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-オルニチン
DCM(3ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.020g，0.037mmole)tert-ブチルN5-(tert-ブトキシカルボニル)-D-オルニチネート(0.012g，0.042mmole)とN-メチルモルホリン(0.012mL，0.111mmole)との混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g，0.056mmole)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加し、６時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中５〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasilC8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、所望の生成物0.021g(87%)が得られた。M/z655.21。
方法７４
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N6,N6-ジメチル-L-リジン
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.010g，0.018mmole)及びN-メチルモルホリン(0.006mL，0.055mmole)をDMF(0.5mL)に溶解した。TBTU(0.0099g，0.031mmole)を添加した。この混合物を30〜40℃で、N2-雰囲気下、30分間撹拌した。N6,N6-ジメチル-L-リジン塩酸塩(0.0045g，0.021mmole)を添加し、混合物を30〜40℃で数時間、次いで室温で一晩撹拌した。数滴の水を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中５〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、所望の生成物0.005g(39%)が得られた。
M/z697.31。
方法７５
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン
DCM(2ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.0153g，0.031mmol)、tert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩(0.0099g，0.037mmol)及びN-メチルモルホリン(0.010ml，0.091mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.016g，0.050mmol)を添加し、混合物を3.5時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.5ml)を添加し、3.5時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中５〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.015g(74%)が得られた。M/z652.20。
方法７６
[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート(1.69g，2.57mmol)を蟻酸(25ml)に溶解し、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し(温度＜30oC)、粗な油をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：アセトン：蟻酸＝60：40：0.1)により精製すると、薄黄色固体の表記化合物1.08g(81%)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ4.0-4.2(m，3H)，4.7(s，2H)，4.9(d，1H)，6.9(d，2H)，7.2-7.4(m，6H)，7.5(d，2H)，7.9(d，2H).MS(CI)M/z：514.2(M-)，515.2(30)，516.1(70)，517.2(20)。
式(VI)及びXVの中間体の例
方法７７
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニンをメタノール(1.5ml)に溶解した。ホウ水素化ナトリウムを添加し、この混合物を30分間撹拌した。酢酸アンモニウム/H2O溶液(2ml)を添加し、メタノールを蒸発させた。生成物は、分取HPLC(CH3CN/0.1%酢酸アンモニウム＝20：80〜100：0)により精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥し、表記生成物27mg(48%)が得られた。M/z：555.0(M-1)。
方法７８
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-トリプトファン
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.050g，0.103mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。トリプトファンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.037g，0.12mmol)及びN-メチルモルホリン(31mg，0.31mmol)を添加した。10分後、TBTU(43mg，0.13mmol)を添加し、混合物を４時間撹拌した。粗なエステルは、シリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋なエステルを含む画分を濃縮した。CH2Cl2(5ml)及びTFA(1ml)を添加し、反応物を４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残存する痕跡量のTFAをトルエン(2×5ml)と同時蒸留することにより共沸蒸留的に除去した。残渣をMeOH５mlに溶解し、ホウ水素化ナトリウム(0.016g，0.414mmol)を添加した。５分後、反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチした。この混合物を濃縮し、分取HPLC(0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液)により精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、無色固体の表記化合物(0.040g，58%)が得られた。M/z：670.3(M-1)。
1HNMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ2.85-2.95(m，2H)，3.07-3.12(m，1H)，3.22-3.27(m，1H)，4.24-4.27(m，1H)，4.34-4.38(m，1H)，4.41(s，2H)，4.70-4.76(m，1H)，5.01-5.04(m，1H)，6.80-7.35(m，16H)，7.50-7.53(m，1H)，7.85-7.92(m，1H)，10.76(s，1H)。
方法７９
N2-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-グルタミン
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(50mg，0.103mmol)，tert-ブチルL-グルタミメート塩酸塩(30mg，0.124mmol)及びN-メチルモルホリン(40mg，0.396mmol)を塩化メチレン(1ml)に溶解した。TBTU(40mg，0.125mmol)を添加し、混合物を90分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蟻酸(1ml)に溶解した。混合物を45〜50℃に４時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。トルエン(5ml)を添加し、蒸発させた。残渣をメタノール(1ml)に溶解した。NaBH4(30mg，0.793mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。酢酸(50mg，0.83mmol)を添加し、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣は、溶離液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(35：65)を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物47mg(74%)が得られた。
1H-NMR，300MHz，DMSO)：1.72-2.16(m，4H)，2.81-2.95(m，2H)，4.08-4.20(m，1H)，4.26-4.31(m，1H)，4.50(s，2H)，4.65-4.78(m，1H)，5.03-5.08(m，1H)，6.68(s，1H)，6.89-7.44(m，14H)，8.29(d，1H)。
方法８０
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-セリン
DCM(4ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.050g，0.103mmol)、O-(tert-ブチル)-D-セリンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.032g，0.147mmol)及びN-メチルモルホリン(0.035ml，0.318mmol)の溶液を５分間撹拌した。TBTU(0.044g，0.137mmol)を添加した。３時間後、エステルの形成を確認した。M/z：683.1。TFA(2ml)を添加し、混合物を２２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH(4ml)に溶解し、NaBH4(全部で0.130g，3.44mmol)を少しずつ添加した。反応は、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3ml)を添加することによりクエンチした。このメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜60%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記生成物0.021g(収率36%)が得られた。M/z：573.1。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ2.84-2.96(m，2H)，3.47(dd，1H)，3.69(dd，1H)，3.97-4.06(m，1H)，4.27-4.32(m，1H)，4.52(ABq，2H)，4.68-4.77(m，1H)，5.04-5.09(m，1H)，5.65(bs，1H)，6.99(d，2H)，7.07-7.41(m，10H)，7.89(d，1H)。
当業者には、実施例は本発明の範囲内で変形し得ることが理解されよう。無論、本発明は特定の態様によって限定されるものではない。
吸収
式（Ｉ）の化合物の吸収を、Caco-2細胞モデルで試験した(Gastroenterology 1989年，96巻，736頁)。
Figure 0004688819

Claims (4)

  1. 以下：
    N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-リジン、及び
    N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
    から選択される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
  2. 請求項１に記載の化合物を含む、高脂血症の処置または予防のための医薬配合物。
  3. 請求項１に記載の化合物を含む、アテローム性動脈硬化症の処置または予防のための医薬配合物。
  4. 医薬的に許容可能なアジュバンド、希釈剤及び／またはキャリヤと混合した請求項１に記載の化合物を含む医薬配合物。
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