JP4688819B2 - コレステロール吸収阻害活性を有するジフェニルアゼチジノン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたはアリールであり;ここで前記C1-6アルキルは、一つ以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノC1-6アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)、C3-6シクロアルキルまたはアリールによって場合により置換されていてもよい;ここで任意のアリール基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシから選択される一つまたは二つの置換基で置換されていてもよい;
R2及びR5は独立して、水素、分岐若しくは非分岐C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたはアリールであり;ここで前記C1-6アルキルは場合により、一つ以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、C1-6アルコキシ、アリールC1-6アルコキシ、(C1-C4)3Si、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a、C3-6シクロアルキル、アリールまたはアリールC1-6アルキルS(O)a(ここでaは0〜2である)により置換されていてもよい;及び任意のアリール基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシから選択される一つまたは二つの置換基で置換されていてもよい;
R3は水素、アルキル、ハロ、C1-6アルコキシまたはC1-6アルキルS-であり;
R4は水素、C1-6アルキル、ハロまたはC1-6アルコキシであり;
R6は水素、C1-6アルキル、またはアリールC1-6アルキルであり;
ここでR5及びR2は、2〜7個の炭素原子をもつ環を形成することができ、ここでR6及びR2は3〜6個の炭素原子を持つ環を形成することができ;
但し、前記化合物は、以下の:
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オンでも3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オンでもない。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N6-アセチル-D-リジン;
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルチオ]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(フェニル)-1-(R)-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-チロシン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-プロリン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-リジン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-2-ブチルノルロイシン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-S-メチル-L-システイン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-4-メチルロイシン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-アラニル-D-バリン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メチルフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-メチル-D-バリン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-(2-ナフチル)-D-アラニン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-メチル-D-バリン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-(3R,4S,5R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシ-D-ノルロイシン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N,2-ジメチルアラニン;
N-({4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセチル)グリシル-3-メチル-D-バリン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-S-(4-メチルベンジル)-D-システイン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-S-(tert-ブチル)-D-システイン;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-b,b-ジメチル-D-フェニルアラニンから選択される一つ以上の化合物を提供する。
式(I)の特定の化合物は、溶媒和形並びに水和形などの非溶媒和形で存在することができる。本発明は、コレステロール吸収阻害活性をもつそのような全ての溶媒和形を包含するものと理解すべきである。
本発明のもう一つの側面は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの製造プロセスを提供し、前記プロセス(他に記載しない限り、可変基は式(I)で定義した通りである)は、以下の各段階を含む:
プロセス1) 式(II):
プロセス2) 式(IV):
プロセス3) 式(VI):
プロセス4) 式(VIII):
プロセス5) 式(IX):
プロセス6) 式(XI):
プロセス7) 式(XIII):
i) 式(I)の化合物を式(I)のもう一つの化合物に転換させる;
ii) 全ての保護基を除去する;
iii) 医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、またはプロドラッグを形成する;あるいは
iv) 二種以上の光学異性体を分割する。
本発明で使用する出発物質は、欧州特許第EP0 792 264B1号に記載の経路を変形することによって製造することができる。あるいは、これらは以下の反応によって製造することができる
プロセス1):式(II)のアルコールを、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下、0℃〜還流、好ましくは還流またはその付近の温度で、Hunigs塩基などの有機塩基、または炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、式(III)の化合物と反応させることができる。
式(IIb)、(IId)、(IIg)及び(III)の化合物は、市販の化合物であるか、文献公知であるか、当業界で公知の標準プロセスによって製造する。
プロセス1) 式(II2):
プロセス2) 式(IV2):
プロセス3) 式(VI2):
プロセス4) 式(VIII2):
プロセス5) 式(IX2):
プロセス6) 式(XI2):
プロセス7) 式(XIII2):
i) 式(I2)の化合物を式(I2)のもう一つの化合物に転換させる;
ii) 全ての保護基を除去する;
iii) 医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、またはプロドラッグを形成する;あるいは
iv) 二種以上の光学異性体を分割する。
本発明で使用した出発物質は、欧州特許第0 792 264B1号に記載の経路を変更することによって製造することができる。あるいは、これらは以下の反応により製造することができる。
式(IIb)、(IId)、(Iig2)及び(III2)の化合物は、市販の化合物であるか、文献公知であるか、当業界で公知の標準プロセスによって製造する。
式(XIV)の化合物は、以下の経路に従って製造することができる。
式(XIV2)の化合物は、以下の経路に従って製造することができる。
プロセス2)及びプロセス3):酸及びアミドは、好適なカップリング試薬の存在下で一緒に結合させることができる。当業界で公知の標準的なペプチドカップリング試薬は、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは4-ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、場合によりトリエチルアミン、ピリジン、または2,6-ジ-アルキル-ピリジン類、たとえば2,6-ルチジン若しくは2,6-ジ-tert-ブチルピリジンなどの塩基の存在下、カルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル-カルボジイミドなどの好適なカップリング試薬として使用することができる。好適な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドが挙げられる。このカップリング反応は、好都合には−40〜40℃の範囲の温度で実施することができる。
プロセス4):式(VIII)の化合物の還元は、−20〜40℃の好適な温度で、メタノールなどの溶媒中、ホウ水素化ナトリウムなどの水素化物試薬と一緒に実施することができる。
式(X)及び(XII)の化合物は、市販の化合物であるか、文献公知であるか、当業界で公知の標準プロセスによって製造する。
本発明の化合物で種々の環置換基の特定のものは、上記プロセスの前または直後のいずれかで、慣用の官能基の変形によって生成または標準的な芳香族置換反応によって導入することができ、それ自体本発明のプロセス側面に含まれる。そのような反応及び変形としては、たとえば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化が挙げられる。そのような手順の試薬及び反応条件は化学業界では公知である。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸を使用するニトロ基の導入;フリーデル-クラフツ条件下、ハロゲン化アシル及びルイス酸(たとえば、三塩化アルミニウム)を使用するアシル基の導入;フリーデル-クラフツ条件下、ハロゲン化アシル及びルイス酸(たとえば、三塩化アルミニウム)を使用するアルキル基の導入;及びハロゲノ基の導入が挙げられる。変形の特定例としては、加熱しつつ塩酸の存在下、鉄との処理またはニッケル触媒との接触水素化によってニトロ基をアミノ基への還元すること、アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
本発明はさらに、式(XV):
C57BL/6メスのマウスを規則正しい食餌で維持し、糞を集めるために個別のケージにいれた。マウスを3時間絶食させ、ビヒクルか化合物で強制飼養した。1時間半後、マウスに放射線標識化コレステロールを強制飼養した。14C-コレステロール強制飼養後6時間後、血液サンプルを尾から集め、どれだけコレステロールが吸収されたか決定するために血漿を調製した。14C-コレステロール強制飼養24時間後、マウスを出血させて、分析用に血漿を調製した。糞は24時間集めて、吸収率を評価した。
C57BL/6メスのマウスを規則正しい食餌で維持し、糞を集めるために個別のケージにいれた。マウスを3時間絶食させ、ビヒクルか化合物で強制飼養した。1から10時間後、マウスに放射線標識化コレステロールを強制飼養した。14C-コレステロール強制飼養後6時間後、血液サンプルを尾から集め、どれだけコレステロールが吸収されたか決定するために血漿を調製した。14C-コレステロール強制飼養24時間後、マウスを出血させて、放射能分析用に血漿を調製した。糞は24時間集めて、吸収効率を評価した。
1.E.A.Kirk,G.L.Moe,M.T.Caldwell,J.A.Lernmark,D.L.Wilson,R.C.LeBoeuf.Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice:searching for level and variability genes.J.Lipid Res.1995年、36巻:1522〜1532頁。
2.C.P.Carter,P.N.Howles,D.Y.Hui.Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice.J.Nutr.1997年、127巻:1344〜1348頁。
3.C.D.Jolley,J.M.Dietschy,S.D.Turley.Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice:effect on cholesterol responsiveness.Am.J.Physiol.1999年、276巻:G1117〜G1124頁。
実施例91を0.2μmol/kg与えると、14C-コレステロール吸収を58%阻害した(方法A)。実施例85を0.2μmol/kg与えると、14C-コレステロール吸収を47%阻害した(方法A)。
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物その塩の溶媒和物若しくはプロドラッグは、通常、約0.02〜100mg/kg、好ましくは0.02〜50mg/kgの範囲内の単位用量で温血動物に投与し、これは通常、治療的有効量を提供する。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、通常、活性成分1〜250mgを含む。好ましくは、一日の投与量は1〜50mg/kgであり、特に0.1〜10mg/kgを使用する。もう一つの側面では、一日の投与量は、0.01〜20mg/kgを使用する。本発明の一つの側面において、式(I)の化合物の一日の投与量は100mg以下である。しかしながら、一日の投与量は、処置する宿主、投与経路、処置すべき疾患の重篤度に依存して必然的に変動する。従って最適投与量は、その患者を処置する実務者により決定することができる。
式(I)の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグは、アルツハイマー病の処置または予防で有用である(PCT国際公開第WO02/096415号を参照されたい)。従って、本発明のさらなる側面は、アルツハイマー病の治療または予防で使用するための、式(I)の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
a) 第一の剤形の式(I)の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ;
b) 第二の剤形のHMG Co-Aレダクターゼ阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ;及び
c) 前記第一及び第二の剤形を含むコンテナ手段を含むキットを提供する。
a) 第一の剤形の、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと一緒の式(I)の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ;
b) 第二の剤形のHMG Co-Aレダクターゼ阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ;及び
c) 前記第一及び第二の剤形を含むコンテナ手段を含むキットを提供する。
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのさらに好適なIBAT阻害剤は、以下の化合物である。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1'-フェニル-1'-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-カルボキシペンチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{α-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-2-フルオロベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-2-ヒドロキシエチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{α-[N'-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{α-[N'-((エトキシ)(メチル)ホスホリル-メチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(ヒドロキシ)(メチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-メチルチオ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(メチル)(エチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]エチル}カルバモイル)-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-メチルスルフィニル-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;及び
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メトキシ-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルバモイル-2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(ヒドロキシカルバモイル-メチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-ピリミジン-2-イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(N'-ピリジン-2-イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(1-t-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N'-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-メトキシエチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-アミノエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(ピペリジン-4-イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;または
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-N,N-ジメチルアミノスルファモイルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
1,1-ジオキソ-3(R)-3-ブチル-3-エチル-5-(R)-5-フェニル-8-[N-((R)-α-カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3(S)-3-ブチル-3-エチル-5-(S)-5-フェニル-8-[N-((R)-α-カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3(R)-3-ブチル-3-エチル-5-(R)-5-フェニル-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3(S)-3-ブチル-3-エチル-5-(S)-5-フェニル-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン;
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-5-フェニル-7-ブロモ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン;
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-(S)-3-エチル-3-ブチル-4-ヒドロキシ-5-(S)-5-フェニル-7-ブロモ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン;
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-(R)-3-エチル-3-ブチル-4-ヒドロキシ-5-(R)-5-フェニル-7-ブロモ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン;
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピン;
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピンアンモニウム塩;
1,1-ジオキソ-3-(S)-3-エチル-3-ブチル-5-(S)-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩;及び
1,1-ジオキソ-3-(R)-3-エチル-3-ブチル-5-(R)-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,4-ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩;若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-(N-{(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピンアンモニウム塩;
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-{N-[α-(カルボキシ)-2-フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン;及び
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-{N-[1-(カルボキシ)-1-(チエン-2-イル)メチル]カルバモイルメチルチオ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;及び
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-カルボキシ-4-ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-ベンゾチアジアゼピン;若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-べンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-べンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-ヒドロキシ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロプ-2-イル]カルバモイル}-4-ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-べンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(カルバモイルメチル)カルバモイル]ピロリジン-1-イルカルボニルメチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-べンゾチアジアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3,4,5-トリヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-べンゾチアジアゼピン;及び
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロピラン-2-イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,2,5-べンゾチアジアゼピン;若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのPCT国際公開第WO03/106482号に開示されたような好適なIBAT阻害剤は、以下のもののいずれか一つから選択される:
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メシルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-3-メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-3-メシルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メチルブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メチルスルフィニルエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メシルエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-3-メチルチオプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-3-メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシ-3-メシルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン;または
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ1,5-ベンゾチアゼピン若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ。
本発明の特別な態様において、IBAT阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグは、IBAT阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグである。
a) 第一の剤形の式(I)の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ;
b) 第二の剤形のIBAT阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ;及び
c) 前記第一及び第二の剤形を含むコンテナ手段を含むキットを提供する。
a) 第一の剤形の、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと一緒の式(I)の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ;
b) 第二の剤形のIBAT阻害剤若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ;及び
c) 前記第一及び第二の剤形を含むコンテナ手段を含むキットを提供する。
a) 第一の剤形の式(I)の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ;
b) 第二の剤形のPPARアルファ及び/またはガンマアゴニスト若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ;及び
c) 前記第一及び第二の剤形を含むコンテナ手段を含むキットを提供する。
a) 第一の剤形の、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと一緒の式(I)の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ;
b) 第二の剤形のPPARアルファ及び/またはガンマアゴニスト若しくはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物またはプロドラッグ;及び
c) 前記第一及び第二の剤形を含むコンテナ手段を含むキットを提供する。
・降圧剤化合物[たとえばアルチアジド(althiazide)、ベンゾチアジド(benzthiazide)、カプトプロル(captopril)、カルベジロール(carvedilol)、クロロチアジドナトリウム、クロニジン塩酸塩、シクロチアジド、デラプリル塩酸塩、ジレバロール塩酸塩、ドキサゾシンメシレート(doxazosin mesylate)、ホシノプリルナトリウム(fosinopril sodium)、グアンファシン塩酸塩(guanfacine hydrochloride)、メチドーパ(methyidopa)、メトプロールスクシネート(metoprolol succinate)、モエキシプリル塩酸塩(moexipril hydrochloride)、モナテピルマレエート(monatepil maleate)、ペランセリン塩酸塩(pelanserin hydrochloride)、フェノキシベンゼミン塩酸塩(phenoxybenzemine hydrochloride)、プラゾシン塩酸塩(prazosin hydrochloride)、プリミドロール(primidolol)、キナプリル塩酸塩(quinapril hydrochloride)、キナプリラット(quinaprilat)、ラミプリル(ramipril)、テトラゾシン塩酸塩(terazosin hydrochloride)、カンデサルタン(candesartan)、カンデサルタンシレキセチル(candesartan cilexetil)、テルミサルタン(telmisartan)、アムロジピンベシレート(amlodipine besylate)、アムロジピンマレエート(amlodipine maleate)及びベバントロール塩酸塩(bevantolol hydrochloride));
・アンギオテンシン転換酵素阻害剤[たとえばアラセプリル(alacepril)、アラトリプリル(alatriopril)、アルチオプリルカルシウム(altiopril calcium)、アンコベニン(ancovenin)、ベナゼプリル(benazepril)、ベナゼプリル塩酸塩(benazepril hydrochloride)、ベナゼプリラット(benazeprilat)、ベンゾイルカプトプリル(benzoylcaptopril)、カプトプリル(captopril)、カプトプリル-システイン、カプトプリル-グルタチオン、セラナプリル(ceranapril)、セラノプリル(ceranopril)、セロナプリル(ceronapril)、シラザプリル(cilazapril)、シラザプリラット(cilazaprilat)、デラプリル(delapril)、デラプリル-二酸、エナラプリル(enalapril)、エナラプリラット(enalaprilat)、エナプリル(enapril)、エピカプトプリル(epicaptopril)、ホロキシミチン(foroxymithine)、ホスフェノプリル(fosfenopril)、ホセノプリル(fosenopril)、ホセノプリルナトリウム(fosenopril sodium)、ホシノプリル(fosinopril)、ホシノプリルナトリウム(fosinopril sodium)、ホシノプリラット(fosinoprilat)、ホシノプリン酸(fosinoprilic acid)、グリコプリル(glycopril)、ヘモフィン-4(hemorphin-4)、イドラプリル(idrapril)、イミダプリル(imidapril)、インドラプリル(indolapril)、インドラプリラット(indolaprilat)、リベンザプリル(libenzapril)、リシノプリル(lisinopril)、リシウミンA(lyciumin A)、リシウミンB(lyciumin B)、ミキサンプリル(mixanpril)、モエキシプリル(moexipril)、モエキシプリラット(moexiprilat)、モベルチプリル(moveltipril)、ムラセインA(muracein A)、ムラセインB(muracein B)、ムラセインC(muracein C)、ペントプリル(pentopril)、ペリンドプリル(perindopril)、ペリンドプリラット(perindoprilat)、ピバロプリル(pivalopril)、ピボプリル(pivopril)、キナンプリル(quinapril)、キナプリル塩酸塩(quinapril hydrochloride)、キナプリラット(quinaprilat)、ラミプリル(ramipril)、ラミプリラット(ramiprilat)、スピラプリル(spirapril)、スピラプリル塩酸塩(spirapril hydrochloride)、スピラプリラット(spiraprilat)、スピロプリル(spiropril)、スピロプリル塩酸塩(spiropril hydrochloride)、テモカプリル(temocapril)、テモカプリル塩酸塩(temocapril hydrochloride)、テプロチド(teprotide)、トランドラプリル(trandolapril)、トランドプリラット(trandolaprilat)、ウチバプリル(utibapril)、ザビシプリル(zabicipril)、ザビシプリラット(zabiciprilat)、ゾフェノプリル(zofenopril)及びゾフェノプリラット(zofenoprilat)];
・アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト[たとえば、カンデストラン(candesartan)、カンデサルタンシレキセチル(candesartan cilexetil)、ロサルタン(losartan)、バルサルタン(valsartan)、イルベサルタン(irbesartan)、タソサルタン(tasosartan)、テルミサルタン(telmisartan)及びエポサルタン(eprosartan)];
・アドレナリン遮断薬[たとえばブレチリウムトシレート、ジヒドロエルトタミンソメシレート(dihydroergotamine so mesylate)、フェントルアミンメシラート(phentolamine mesylate)、ソリペルチンタータレート(solypertine tartrate)、ゾレルチン塩酸塩(zolertine hydrochloride)、カルベジロール(carvedilol)またはラベタロール塩酸塩(labetalol hydrochloride)];
・アルファアドレナリン遮断薬[たとえばフェノスピリド塩酸塩(fenspiride hydrochloride)、ラベタロール塩酸塩(labetalol hydrochloride)、プロロキサン(proroxan)及びアルフゾシン塩酸塩(alfuzosin hydrochloride)];
・ベータアドレナリン遮断薬[たとえばアセブトロール(acebutolol)、アセブトロール塩酸塩(acebutolol hydrochloride)、アルプレノロール塩酸塩(alprenolol hydrochloride)、アテノロール(atenolol)、ブノロール塩酸塩(bunolol hydrochloride)、カルテオロール塩酸塩(carteolol hydrochloride)、セリプロロール塩酸塩(celiprolol hydrochloride)、セタモロール塩酸塩(cetamolol hydrochloride)、シクロプロロール塩酸塩(cicloprolol hydrochloride)、デキスプロプロノロール塩酸塩(dexpropranolol hydrochloride)、ジアセトロール塩酸塩(diacetolol hydrochloride)、ジレバロール塩酸塩(dilevalol hydrochloride)、エスモロール塩酸塩(esmolol hydrochloride)、エキサプロロール塩酸塩(exaprolol hydrochloride)、フレストロールサルフェート(flestolol sulfate)、ラベタロール塩酸塩(labetalol hydrochloride)、レボベタキソロール塩酸塩(levobetaxolol hydrochloride)、レボブノロール塩酸塩(levobunolol hydrochloride)、メタロール塩酸塩(metalol hydrochloride)、メトプロロール(metoprolol)、メトプロロールタータレート(metoprolol tartrate)、ナドロール(nadolol)、パマトロールサルフェート(pamatolol sulfate)、ペンブトロールサルフェート(penbutolol sulfate)、プラクトロール(practolol)、プロパノロール塩酸塩(propranolol hydrochloride)、ソタロール塩酸塩(sotalol hydrochloride)、チモロール(timolol)、チモロールマレエート(timolol maleate)、チプレノロール塩酸塩(tiprenolol hydrochloride)、トラモロール(tolamolol)、ビスプロール(bisoprolol)、ビスプロールフマレート(bisoprolol fumarate)及びネビボロール(nebivolol);または混合アルファ/ベータアドレナリン遮断薬];
・アドレナリン刺激薬[たとえばクロロチアジドとメチルドーパとの組み合わせ製品、メチルドーパヒドロクロロチアジドとメチルドーパとの組み合わせ製品、クロニジン塩酸塩(clonidine hydrochloride)、クロニジン(clonidine)、クロルタリドンとクロニジン塩酸塩との組み合わせ製品並びにグアニファシン塩酸塩(guanfacine hydrochloride)];
・チャネル遮断薬、たとえばカルシウムチャネル遮断薬(たとえばクレンチアゼムマレエート(clentiazem maleate))、アンロジピンベシレート(amlodipine besylate)、イサラジピン(isradipine)、ニモジピン(nimodipine)、フェロジピン(felodipine)、ニルバジピン(nilvadipine)、ニフェドピン(nifedipine)、テルジピン塩酸塩(teludipine hydrochloride)、ジルチアゼム塩酸塩(diltiazem hydrochloride)、ベルホジル(belfosdil)、ベルアプミル塩酸塩(verapamil hydrochloride)またはホステジル(fostedil);
・利尿薬(たとえば、ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組み合わせ製品及び、ヒドロクロロチアジドとトリアンテレンとの組合せ製品);
・狭心症治療薬[たとえばアンロジピンベシレート、アンロジピンマレエート(amlodipine maleate)、ベタキソロール塩酸塩(betaxolol hydrochloride)、ベバントロール塩酸塩(bevantolol hydrochloride)、ブトプロジン塩酸塩(butoprozine hydrochloride)、カルベジロール(carvedilol)、シネパゼトマレエート(cinepazet maleate)、メトプロロールスクシネート(metoprolol succinate)、モルシドミン(molsidomine)、モナテピルマレエート(monatepil maleate)、プリミドロール(primidolol)、ラノラジン塩酸塩(ranolazine hydrochoride)、トシフェン(tosifen)またはベラパミル塩酸塩(verapamil hydrochloride)];
・血管拡張剤、たとえば冠拡張薬[たとえばホステジル(fostedil)、アザクロジン塩酸塩(azaclorzine hydrochloride)、クロモナール塩酸塩(chromonar hydrochloride)、クロニトレート(clonitrate)、ジルチアゼム塩酸塩(diltiazem hydrochloride)、ジピリアモール(dipyridamole)、ドロプレニルアミン(droprenilamine)、エリスリチルテトラニトレート(erythrityl tetranitrate)、イソソルビドジニトレート(isosorbide dinitrate)、イソソルビドモノニトレート(isosorbide mononitrate)、リドフラジン(lidoflazine)、ミオフラジン塩酸塩(mioflazine hydrochloride)、ミキシジン(mixidine)、モルシドミン(molsidomine)、ニコランジル(nicorandil)、ニフェジピン(nifedipine)、ニソルジピン(nisoldipine)、ニトログリセリン、オキシプレノロール塩酸塩(oxprenolol hydrochloride)、ペントリニトロール(pentrinitrol)、ペルヘキシレンマレエート(perhexiline maleate)、プレニルアミン(prenylamine)、プロパチルニトレート(propatyl nitrate)、テロジリン塩酸塩(terodiline hydrochloride)、トラモロール(tolamolol)及びベラパミル(verapamil)];
・抗凝血剤、以下のものから選択される:アガロトロバン(argatroban)、ビバリルジン(bivalirudin)、ダルトテパリンナトリウム(dalteparin sodium)、デシルジン(desirudin)、ジクマロール(dicumarol)、イヤポレートナトリウム(Iyapolate sodium)、ナファモスタットメシレート(nafamostat mesylate)、フェンプロクモン(phenprocoumon)、チンザパリンナトリウム(tinzaparin sodium)及びワルファリンナトリウム;
・高血栓薬[たとえば、アナグレリド塩酸塩(anagrelide hydrochloride)、ビバリルジン(bivalirudin)、シロスタゾール(cilostazol)、ダルトパリンナトリウム(dalteparin sodium)、ダナパロイドナトリウム(danaparoid sodium)、ダゾキシベン塩酸塩(dazoxiben hydrochloride)、エフェガトランサルフェート(efegatran sulfate)、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、フルレトフェン(fluretofen)、イフェトロバン(ifetroban)、イフェトロバンナトリウム(ifetroban sodium)、ラミフィバン(lamifiban)、ロトラフィバン塩酸塩(lotrafiban hydrochloride)、ナプサガトラン(napsagatran)、オルボフィバンアセテート(orbofiban acetate)、ロキシフィバンアセテート(roxifiban acetate)、シブラフィバン(sibrafiban)、チンザパリンナトリウム(tinzaparin sodium)、トリフェナグレル(trifenagrel)、アブシキシマブ(abciximab)及びゾリモマブアリトックス(zolimomab aritox)];
・フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト[たとえばロキシバンアセテート(roxifiban acetate)、フラダフィバン(fradafiban)、オルボフィバン(orbofiban)、ロトラフィバン塩酸塩(lotrafiban hydrochloride)、チロフィバン(tirofiban)、キセミロフィバン(xemilofiban)、モノクローナル抗体7E3及びシブラフィバン(sibrafiban)];
・抗血小板薬[たとえば、シロステゾール(cilostezol)、クロピドグレルビサルフェート(clopidogrel bisulfate)、エポプロステノール(epoprostenol)、エポプロステノールナトリウム(epoprostenol sodium)、チクロピジン塩酸塩(ticlopidine hydrochloride)、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダエ(sulindae)、インドメタシン、メフェナメート(mefenamate)、ドロキシカム(droxicam)、ジクロフェナク(diclofenac)、スルフィンピラゾン(sulfinpyrazone)及びピロキシカム、ジピリダモール(dipyridamole)];
・血小板凝集阻害剤[たとえばアカデシン(acadesine)、ベラプロスト(beraprost)、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、シプロステンカルシウム(ciprostene calcium)、イテジグレル(itezigrel)、リファリジン(lifarizine)、ロトラフィバン塩酸塩(lotrafiban hydrochloride)、オルボフィバンアセテート(orbofiban acetate)、オキサグレラート(oxagrelate)、フィラダフィバン(fradafiban)、オルボフィバン(orbofiban)、チロフィバン(tirofiban)及びキセミロフィバン(xemilofiban)];
・ヘモレオロジー薬(hemorrheologic agent)[たとえば、ペントキシフィリン(pentoxifylline);
・リポ蛋白質関連凝集阻害剤;
・Vlla因子阻害剤;
・Xa因子阻害剤;
・低分子量ヘパリン[たとえばエノキサパリン(enoxaparin)、ナルドロパリン(nardroparin)、ダルテパリン(dalteparin)、セルトロパリン(certroparin)、パラナパリン(parnaparin)、レピパリン(reviparin)及びチンザパリン(tinzaparin);
・スクアレンシンターゼ阻害剤(squalene synthase inhibitor);
・スクアレンエポキシダーゼ阻害剤(squalene epoxidase inhibitor);
・肝臓Xレセプター(LXR)アゴニスト、たとえばGW-3965並びにPCT国際公開第WO00224632号、同第WO00103705号、同第WO02090375号及び同第WO00054759号(これら4つの出願の請求項1と実施例は、本明細書中、参照として含まれる)に記載のもの;
・ミクロソーム・トリグリセリド・トランスファー・プロテイン阻害剤、たとえば、インプリタピド(implitapide)並びにPCT国際公開第WO03004020号、同第WO03002533号、同第WO02083658号及び同第WO00242291号(これら4つの出願の請求項1と実施例は、本明細書中、参照として含まれる)に記載のもの。
(ii) 全ての反応は、他に記載しない限り、周囲温度、通常18〜25℃で、不活性雰囲気中、HPLCグレードの溶媒を使用して実施した。
(iv) 収率は、例示のためだけに与えられ、必ずしも達成し得る最大ではない。
LC-MS:
分離は、勾配溶離液を使用し、Synergi MAX-RP(Phenomenex)C12 3×50mm、4μmのAgilent 1100 Series ModulesまたはWaters 1525ポンプを使用して実施した。
サンプルは、Waters 2700 Sample Managerを使用して注入した。
移動相:
一般の勾配液は、5%〜95%アセトニトリルを適用した。
10mM酢酸アンモニウムまたは5mM蟻酸アンモニウム/5mM蟻酸を含む緩衝液を使用した。
正確なマスデータは、ロックマスとしてロイシンエンケファリン(m/z 556.2771)を使用して、LCTまたは QTOF MS(Waters)を使用して測定した。他に記載しない限り、引用したマスイオンは、(MH+)である。
(viii) 溶液を乾燥する場合には、硫酸ナトリウムを乾燥剤として使用した。
実施例1
(2R)-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ](フェニル)酢酸
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(44 mg、0.081mmol)、N-メチルモルホリン(18μl、0.16mmol)、tert-ブチル(2R)-アミノ(フェニル)アセテート(23mg、0.11mmol)及びTBTU(36mg、0.11mmol)を塩化メチレン(3ml)に添加し、この反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この混合物を、溶離液として塩化メチル/酢酸エチル(1/1)を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体エステルを蟻酸(2ml)に溶解し、この混合物を一晩、45℃で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエンと同時蒸留(co-evaporate)させた。残渣をメタノール(2ml)に溶解し、NaBH4(10mg、0.26mmol)を添加した。この反応混合物を室温で15分間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液を少量添加し、メタノールを留去した。残渣を、溶離液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(45:55)を使用して分取HPLCにより精製した。集めた画分を凍結乾燥すると、表記化合物(71%,3段階)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N6-アセチル-D-リジン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(20mg,0.037mmol)、N-メチルモルホリン(18μl,0.16mmol)及びTBTU(13mg,0.041mol)をCH2Cl2(2ml)に添加し、この反応混合物を30℃で1.5時間撹拌した。この混合物に、N6-アセチル-D-リジン(14mg,0.074mmol)とDMF(5滴)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、メタノール(2ml)とNaBH4(30mg,0.79mmol)を残渣に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。少量の酢酸アンモニウム緩衝液を添加し、メタノールを留去した。残渣を、溶離液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(40:60)を使用する分取HPLCにより精製した。集めた画分を凍結乾燥し、tert-ブタノールに溶解し、再び凍結乾燥すると、表記化合物4mg(15%,2段階)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニル-D-フェニルアラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニン(12mg,0.022mmol)、tert-ブチルD-フェニルアラニネート塩酸塩(7mg,0.028mmol)と4-メチルモルホリン(7mg,0.065mmol)を0.5mlのDCMに溶解した。この混合物を室温で5分間撹拌した。TBTU(9mg,0.028mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌し、次いでシリカ(2g)上、最初はDCMで、次いでDCM:MeOHが10:1の溶離液で精製した。生成物を含む画分を濃縮し、蟻酸(1ml)を添加し、溶液を一晩撹拌した。蟻酸を蒸発させ、その後残存する蟻酸をトルエンを添加して蒸発により除去した。残渣をメタノール:トリエチルアミン、40:1(2ml)中で2.5日間撹拌し(形成した蟻酸エステルの加水分解)、混合物を濃縮し、この残渣を溶離液として0.1%酢酸アンモニウム緩衝液中、20%〜100%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥により表記化合物7.3mg(48%)が得られた。M/z:702.3(M−1)。
N2-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-D-リジン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(10mg,0.016mmol)、tert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(7mg,0.021mmol)及びN-メチルモルホリン(5mg,0.048mmol)をDCM(0.5ml)に溶解した。この混合物を撹拌し、5分後、TBTU(7mg,0.021)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。生成物を、溶離液としてDCM:MeOHの100:5を使用するシリカプラグ上で精製した。蟻酸(0.5ml)を精製物に添加し、混合物を40℃で2時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。蟻酸を減圧下で除去し、トルエンを添加し、その後溶媒を除去した。残渣をMeOHと少量のトリエチルアミンに溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。生成物は、分取HPLC(CH3CN/0.1%酢酸アンモニウム20:80〜100:0)により精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥すると、表記化合物4.0mg(33%)が得られた。M/z:745.4(M−1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-トリプトフィル-D-フェニルアラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-トリプトファン(0.015g,0.022mmol)をCH2Cl2(2ml)に溶解した。H-D-Phe-OTBU塩酸塩(0.007g,0.027mmol)とN-メチルモルホリン(0.007g,0.067mmol)を添加した。10分後、TBTU(0.009g,0.029mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いでこの混合物をシリカゲルの短い床に通し、EtOAc/CH2Cl2 25/75で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。得られたtert-ブチルエステルを蟻酸(0.5ml)を添加し、続いて室温で一晩撹拌して加水分解した。得られた生成物を濃縮し、MeOH2mlに溶解した。Et3N(0.1ml)を添加して、ホルミル化生成物を加水分解した。この混合物を放置して一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中の20〜60%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥により無色固体の表記化合物(0.004g,22%)が得られた。M/z:817.3(M−1)。
N-((2R)-2-{[(4-{(2R,3R)-3-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)チオ]-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセチル]アミノ}-2-フェニルアセチル)グリシン
[4-((2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.050g,0.094mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]グリシネート(0.030g,0.112mmol)及びN-メチルモルホリン(0.028g,0.281mmol)を添加した。5分後、TBTU(0.039g,0.122mmol)を添加した。1時間後、HPLCは、対応するtert-ブチルエステルへの完全なる転換を示した。この反応混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーでEtOAc/CH2Cl2(25/75)により精製した。純粋な画分を集めて濃縮した。残渣を3CH2Cl23mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、得られた酸を真空下で濃縮した。残りのTFAをトルエン(2ml)との同時蒸留により除去した。酸をMeOH3mlに溶解し、ホウ水素化ナトリウム(10mg,0.264mmol)を添加した。5分後、HPLCは対応するアルコールへの完全な転換を示した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液1mlを添加して停止し、次いで混合物を濃縮した。移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20〜60%CH3CNの勾配液を使用して残渣を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥により無色固体の表記化合物(0.032g,54%)が得られた。M/z:638.5(M−1)。
N-[(4-{(2R,3R)-3-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)チオ]-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセチル]グリシル-D-フェニルアラニン
N-[(4-{(2R,3R)-4-オキソ-3-[(2-オキソ-2-フェニルエチル)チオ]-1-フェニルアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセチル]グリシンをCH2Cl2(3ml)に溶解した。(R)-フェニルアラニンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.012g,0.045mmol)及びN-メチルモルホリン(0.011g,0.113mmol)を添加した。5分後、TBTU(0.016g,0.049mmol)を添加した。1時間後、対応するtert-ブチルエステルへ完全に転化した。この反応混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc/CH2Cl2 25/75で溶出した。純粋な画分を集めて濃縮した。この残渣をCH2Cl23mlとトリフルオロ酢酸0.5mlに溶解し、反応物を室温で一晩放置して撹拌した。得られた酸を濃縮し、MeOH3mlに溶解した。ホウ水素化ナトリウム(0.010g,0.264mmol)を添加した。5分後に、対応するアルコールへ完全に転化した。反応は0.1M NH4OAc緩衝液1mlを添加してクエンチした。濃縮し、続いて移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中の20〜60%CH3CNの勾配液を使用して分取HPLCにより精製すると、凍結乾燥後に無色固体の表記化合物(0.021g,84%)が得られた。M/z:652.3(M−1)。
N-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-L-アラニン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.040g,0.065mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。tert-ブチルL-アラニネート塩酸塩(0.014g,0.078mmol)及びN-メチル-モルフィリン(0.020g,0.195mmol)を添加した。5分後、TBTU(0.027g,0.084mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、この後得られたtert-ブチルエステルをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc/CH2Cl2 25/75で溶出した。純粋な画分を集めて濃縮し、CH2Cl2(4ml)とトリフルオロ酢酸(0.5ml)に溶解した。室温で1.5時間後、対応する酸に完全に転化した。この反応混合物を濃縮し、TFAの残渣をトルエン(3ml)との同時蒸留により除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.010g,0.260mmol)を添加した。5分後に、対応するアルコールへ完全に転化した。反応を0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加して停止した。混合物を濃縮し、残渣を、移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中の20〜50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥により、無色固体の表記化合物(0.020g,45%)が得られた。M/z:688.4(M−1)。
N-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-D-アラニン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.040g,0.065mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。tert-ブチルD-アラニネート塩酸塩(0.014g,0.078mmol)とN-メチル-モルフィリン(0.020g,0.195mmol)を添加した。5分後、TBTU(0.027g,0.084mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌して、得られたtert-ブチルエステルをシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を濃縮した。残渣をCH2Cl2(4ml)とトリフルオロ酢酸(0.5ml)に溶解した。室温で1.5時間後、対応する酸に完全に転化した。反応混合物を濃縮し、残存するTFAをトルエン(3ml)と同時蒸留した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.010g,0.260mmol)を添加した。5分後、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチした。混合物を濃縮し、残渣を移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥により無色固体の表記化合物(0.024g,54%)が得られた。M/z:688.6(M−1)。
(2R)-{[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]アミノ}(フェニル)酢酸
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.040g,0.065mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解し、tert-ブチル(2R)-アミノ(フェニル)アセテート(0.016g,0.078mmol)及びN-メチル-モルフィリン(0.020g,0.195mmol)を添加した。5分後、TBTU(0.027g,0.084mmol)を添加した。反応を放置して室温で3時間撹拌し、その後、得られたtert-ブチルエステルをシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2 25/75で溶離した。純粋な画分を濃縮した。残渣をCH2Cl2(3ml)とTFA(0.5ml)に溶解した。反応混合物を放置して室温で一晩撹拌した。得られた酸を濃縮し、残存する痕跡量のTFAを(3ml)で同時蒸留した。酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.010g,0.260mmol)を添加した。5分後、対応するアルコールに完全に転化した。この反応物は、0.1M NH4OAc緩衝液1mlを添加してクエンチした。濃縮し、続いて移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.034g,70%)が得られた。M/z:750.4(M−1)。
(2S)-{[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]アミノ}(フェニル)酢酸
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.040g,0.065mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。tert-ブチル(2S)-アミノ(フェニル)アセテート(0.016g,0.078mmol)及びN-メチル-モルフィリン(0.020g,0.195mmol)を添加した。5分後、TBTU(0.027g,0.084mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られたtert-ブチルエステルをシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を濃縮した。残渣をCH2Cl2(3ml)とTFA(0.5ml)に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた酸を濃縮し、残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)で同時蒸留して除去した。酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.010g,0.260mmol)を添加した。5分後、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液1mlを添加してクエンチした。濃縮し、次いで移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.037g,76%)が得られた。M/z:750.6(M−1)。
N-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-D-セリン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.040g,0.065mmol)、tert-ブチルO-(tert-ブチル)-D-セリネート塩酸塩(0.020g,0.078mmol)及びN-メチル-モルホリン(0.020g,0.195mmol)を室温でCH2Cl2(5ml)に溶解した。5分後、TBTU(0.027g,0.084mmol)を添加した。1時間後、対応するtert-ブチルエステルに完全に転化した。この反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl23mlとTFA1mlに溶解した。この反応混合物を1.5時間撹拌し、濃縮した。残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)と同時蒸留することによって共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.010g,0.260mmol)を添加した。5分後に、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用して分取HPLCにより精製し、続いて純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.032g,71%)が得られた。M/z:704.7(M−1)。
N-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-L-スレオニン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.030g,0.049mmol)、tert-ブチルO-(tert-ブチル)-L-トレオニネート(0.014g,0.058mmol)及びN-メチル-モルホリン(0.015g,0.146mmol)をCH2Cl2(4ml)に溶解した。5分後、TBTU(0.020g,0.063mmol)を添加した。1時間後に対応するtert-ブチルエステルに完全に転化した。この反応混合物は、シリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl23mlとTFA1mlに溶解し、混合物を1.5時間撹拌した。得られた酸を濃縮した。残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)と同時蒸留することにより共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に添加し、NaBH4(0.007g,0.195mmol)を添加した。5分後に、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加することによりクエンチした。溶離液として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、続いて純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.025g,71%)が得られた。M/z:721.1。
N2-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-L-アスパラギン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.030g,0.049mmol)、tert-ブチルL-アスパラギネート塩酸塩(0.013g,0.058mmol)及びN-メチル-モルホリン(0.015g,0.146mmol)をCH2Cl2(4ml)に溶解した。5分後、TBTU(0.020g,0.063mmol)を添加した。1時間後に、対応するtert-ブチルエステルへ完全に転化した。反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAcで溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl23mlとTFA1mlに溶解し、混合物を0.5時間撹拌した。得られた固体を濃縮した。残存する痕跡量のTFAをトルエンで(3ml)同時蒸留することにより共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.007g,0.195mmol)を添加した。5分後に対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。溶離液として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-40%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、続いて純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.024g,67%)が得られた。M/z:731.6(M−1)。
N-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-L-アスパラギン酸
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.020g,0.032mmol),ジ-tert-ブチルL-アスパルテート塩酸塩(0.011g,0.039mmol)及びN-メチル-モルホリン(0.010g,0.097mmol)をCH2Cl2(3ml)に溶解した。5分後、TBTU(0.014g,0.042mmol)を添加した。1時間後に、対応するtert-ブチルエステルへ完全に転化した。反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl23mlとTFA1mlに溶解した。反応混合物を2時間撹拌し、得られた酸を濃縮した。残存する痕跡量のTFAを、トルエン(3ml)で同時蒸留により共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.005g,0.130mmol)を添加した。5分後に対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。溶離液として0.1M NH4OAc緩衝液中、10-40%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、続いて純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.018g,76%)が得られた。M/z:715.7(M−18)。
N-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-D-バリン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.010g,0.016mmol)、tert-ブチルD-バリネート塩酸塩(0.004g,0.020mmol)及びN-メチル-モルホリン(0.005g,0.049mmol)をCH2Cl2(3ml)に溶解した。5分後、TBTU(0.007g,0.021mmol)を添加した。1時間後に、対応するtert-ブチルエステルに完全に転化した。反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl23mlとTFA0.5mlに溶解した。反応混合物を1.5時間撹拌し、濃縮した。残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)で同時蒸留により共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(2ml)に溶解し、NaBH4(0.002g,0.065mmol)を添加した。5分後に、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.004g,34%)が得られた。M/z:716.6(M−1)。
N-[(2R)-2-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-2-フェニルアセチル]-L-バリン
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸(0.020g,0.032mmol)、tert-ブチルL-バリネート塩酸塩(0.008g,0.039mmol)及びN-メチル-モルホリン(0.010g,0.097mmol)をCH2Cl2(4ml)に溶解した。5分後、TBTU(0.014g,0.042mmol)を添加した。1時間後に、対応するtert-ブチルエステルに完全に転化した。この反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl21mlとTFA1mlに溶解した。反応混合物を1.5時間撹拌し、濃縮した。残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)で同時蒸留することにより共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.005g,0.130mmol)を添加した。5分後に、対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。溶離液として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.011g,47%)が得られた。M/z:716.5(M−1)。
N-((2R)-2-{[(4-{(2R,3R)-3-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)チオ]-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセチル]アミノ}-2-フェニルアセチル)-L-セリン
[4-((2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.030g,0.056mmol)、tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]-O-(tert-ブチル)-L-セリネート(0.024g,0.068mmol)及びN-メチル-モルホリン(0.017g,0.169mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。5分後、TBTU(0.023g,0.073mmol)を添加した。1時間後、対応するtert-ブチルエステルに完全に転化した。反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。粗な残渣をCH2Cl23mlとTFA1mlに溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)で同時蒸留により共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(4ml)に溶解し、NaBH4(0.009g,0.225mmol)を添加した。5分後に、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加することによりクエンチした。移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製し、続いて純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.022g,58%)が得られた。M/z:668.5(M−1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニル-D-バリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニン(0.040g,0.072mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。tert-ブチルD-バリネート塩酸塩(0.018g,0.087mmol),N-メチルモルホリン(0.022g,0.216mmol)及びTBTU(0.030g,0.094mmol)を添加した。1.5時間後、tert-ブチルエステルが得られた。反応混合物をシリカゲル上で精製し、CH2Cl2/EtOAc(75/25)で溶出した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl2(4ml)及びTFA(1ml)に溶解した。反応混合物を3時間撹拌し、濃縮した。粗な酸をMeOH(4ml)に溶解し、NaBH4(0.011g,0.289mmol)を添加した。5分後に、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチした。反応混合物を濃縮し、残渣を0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を溶離液として使用する分取HPLCにより精製した。これにより、無色固体の表記化合物(0.039g,82%)が得られた。M/z:654.5(M−1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニル-D-アラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニン(0.040g,0.072mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。tert-ブチルD-アラニネート塩酸塩(0.016g,0.087mmol)、N-メチルモルホリン(0.022g,0.216mmol)及びTBTU(0.030g,0.094mmol)を添加した。1.5時間後、tert-ブチルエステルへ完全に転化した。反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl2(3ml)及びTFA(1ml)に溶解した。室温で2時間後、酸へ完全に転化した。反応混合物を濃縮し、残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)で同時蒸留により共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.011g,0.289mmol)を添加した。5分後に、対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加することによりクエンチした。反応混合物を濃縮し、残渣を移動相として0.1M NH4OAc緩衝液中、20-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥により、無色固体の表記化合物(0.039g,86%)が得られた。M/z:626.4(M−1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニル-D-リジン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニン(0.040g,0.072mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。tert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(0.029g,0.087mmol)、N-メチルモルホリン(0.022g,0.216mmol)及びTBTU(0.030g,0.094mmol)を添加した。1.5時間後、エステルへ完全に転化した。反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣をCH2Cl2(3ml)及びTFA(1ml)に溶解し、一晩撹拌すると、対応する酸が形成した。反応混合物を濃縮し、残存する痕跡量のTFAをトルエン(3ml)で同時蒸留により共沸蒸留的に除去した。粗な酸をMeOH(3ml)に溶解し、NaBH4(0.011g,0.288mmol)を添加した。5分後に還元が完了した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチした。混合物を濃縮し、残渣を溶離液として0.1M NH4OAc緩衝液中、10-50%CH3CNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.039g,79%)が得られた。M/z:685.1。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリル-D-セリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(11mg,18.9μmol)をDCM(2ml)に溶解した。tert-ブチルO-(tert-ブチル)-D-セリネート塩酸塩(6.3mg,24.8μmol)及びN-メチルモルホリン(10μl,91μmol)を添加した。5分後、TBTU(8.2mg,25.5μmol)を添加し、反応混合物、白色懸濁液を一晩撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z:780.5(M−H)。溶媒を減圧下で除去した。残渣を蟻酸(1ml)に溶解し、50℃で5時間、室温で一晩撹拌した。LC-MS分析は、生成物と蟻酸との付加物の形成を示した。M/z:698.2(M+H)及び696.2(M-H)。蟻酸を減圧下で除去し、トルエン(3×1ml)を使用して除去しやすくした。この黄色い油状残渣をメタノール(1ml)に溶解し、トリエチルアミン(150μl,0.12mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。このフォーメート(formiate)を加水分解した。M/z:670.1(M+1)及び668.0(M-1)。ホウ水素化ナトリウム(8.4mg,0.22mmol)をメタノール溶液に添加した。混合物を5分間撹拌した。酢酸アンモニウム(7mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上の分取HPLCにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中の20〜50%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。凍結乾燥後、表記化合物が白色固体として得られた(3.8mg,30%)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン(0.022g,0.034mmol)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.0025g,0.066mmol)を添加し、反応がLC-MSにより完了したら、数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより残渣を精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.015g(68%)が得られた。
(2R)-シクロヘキシル[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]酢酸
(2R)-シクロヘキシル[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]酢酸(0.0085g,0.013mmol)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.006g,0.159mmol)を添加し、反応がLC-MSにより完了したら、数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%、40%、次いで50%MeCNの段階的勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.007g(82%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-(トリメチルシリル)アラニン
エチル3-(トリメチルシリル)アラニネート(20mg,0.106mmol)を1.5mlのEt3N、0.2mlのMeOH及び0.2mlのH2Oに溶解し、5日間撹拌した。溶媒を40℃、減圧下で除去した。Et3N、1mlを添加して、蒸発させた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-チロシン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.0227g,0.042mmol)、(R)-チロシンtert-ブチルエステル(0.0144g,0.061mmol)、N-メチルモルホリン(0.012ml,0.111mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g,0.056mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、数時間後、加水分解が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用してKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下により除去した後、化合物(M/z 704.1)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.004g,0.105mmol)を添加し、反応が完了したときに数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として0.1Mトリフルオロ酢酸緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.021g(71%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-プロリン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.0197g,0.036mmol)、(R)-プロリンtert-ブチルエステル(0.0118g,0.069mmol)、N-メチルモルホリン(0.012ml,0.111mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g,0.056mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、数時間後、加水分解が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、化合物(M/z 638.08)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.004g,0.106mmol)を添加し、反応が完了したら数滴の酢酸を添加した。この溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.020g(85%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-トレオニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-トレオニン(0.014g,0.022mmol)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.003g,0.079mmol)を添加し、反応が完了したら数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.012g(85%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-リジン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.0209g,0.039mmol)、tert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(0.0205g,0.060mmol)、N-メチルモルホリン(0.012ml,0.111mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g,0.056mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、数時間後、加水分解が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、化合物(M/z 669.13)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.005g,0.132mmol)を添加し、反応が完了したとき数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.020g(83%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-アスパラギン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-アスパラギン(0.020g,0.031mmol)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.004g,0.106mmol)を添加し、反応がLC-MSにより完了したら、数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.016g(80%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-メチオニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-メチオニン(0.015g,0.022mmol)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.004g,0.106mmol)を添加し、反応が完了したときに数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.015g(99%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン(0.015g,0.023mmol)をメタノール(3ml)に溶解した。NaBH4(0.006g,0.158mmol)を添加し、反応が完了したときに数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中25%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.014g(93%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-ロイシン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.015g,0.028mmol)、tert-ブチルD-ロイシネート塩酸塩(0.010g,0.045mmol)、N-メチルモルホリン(0.0092ml,0.083mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.012g,0.037mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(1.0ml)を添加し、2時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として、0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、化合物(M/z 654.25)をメタノール(2ml)に溶解した。NaBH4(0.005g,0.132mmol)を添加し、混合物を5分間、撹拌した。数滴の酢酸を添加し、溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.014g(76%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-リジン
DCM(2ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.0177g,0.032mmol)、tert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(0.0141g,0.042mmol)、N-メチルモルホリン(0.0106ml,0.096mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.013g,0.042mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。追加のtert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(0.004g,0.012mmol)を添加し、0.5時間後、TBTU(0.008g,0.025mmol)を添加し、混合物をさらに10分間撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、3時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.15%1M酢酸アンモニウム緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。減圧下で溶媒を除去した後、中間体(M/z 681.4)をメタノール(3ml)に溶解した。NaBH4(0.008g,0.211mmol)を添加し、反応が完了したときに数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物0.020g(91%)が得られた。
N2-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-グルタミニル-D-フェニルアラニン
N2-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-グルタミン(15mg,0.0244mmol)、tert-ブチルD-フェニルアラニネート塩酸塩(8mg,0.0310mmol)及びN-メチルモルホリン(10mg,0.099mmol)を塩化メチレンに溶解した(0.5ml)。TBTU(10mg,0.0313mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を蟻酸(0.5ml)に溶解した。混合物を45〜50℃に加熱し、この温度で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。メタノール(5ml)を添加し、蒸発させた。残渣をメタノール(1ml)に溶解した。2滴のTEAを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣は、溶離液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(40:60)を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物12mg(64%)が得られた。
N2-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-グルタミニル-D-チロシン
N2-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-グルタミン(22mg,0.0359mmol)、tert-ブチルD-チロシン塩酸塩(10mg,0.0421mmol)及びN-メチルモルホリン(14mg,0.138mmol)を塩化メチレン(0.5ml)に溶解した。TBTU(14mg,0.0436mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を蟻酸(1ml)に溶解した。この混合物を45〜50℃で4時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。メタノール(10ml)を添加し、蒸発させた。残渣をメタノール(2ml)に溶解した。3滴のTEAを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣は、溶離液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(40:60)を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物(54%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(20mg,0.0349mmol)及びN-メチルモルホリン(20mg,0.198mmol)を塩化メチレン(0.5ml)に溶解した。TBTU(17mg,0.0530mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。3-シクロヘキシル-D-アラニン(9mg,0.0526mmol)を添加し、室温で1時間撹拌を継続した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール(0.5ml)に溶解した。NaBH4(10mg,0.264mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。酢酸3滴を室温でこの反応混合物に添加した。生成物は、溶離液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(45:55)を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物(12%)が得られた。この生成物をLC/Micromass Q TOFマイクロMS法を使用して分析した。M/z:728.1973(計算値:質量728.1964)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(30mg,0.0555mmol)及びN-メチルモルホリン(30mg,0.296mmol)をDMF(0.5ml)に溶解した。TBTU(23mg,0.0717mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。3-シクロヘキシル-D-アラニン(15mg,0.0876mmol)を添加し、撹拌を室温で1時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール(1ml)に溶解した。NaBH4(10mg,0.264mmol)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。この反応混合物に酢酸三滴を添加した。生成物は、溶離液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物19mg(49%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-フェニルアラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-フェニルアラニン(7mg,0.010mmol)をMeOH1.5mlに溶解し、NaBH4(2mg,0.053mmol)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、過剰量のNH4Acでクエンチした。LC/MSは、約15%の出発物質を示した。混合物をH2Oで希釈し、C8カラム(25×300mm)上分取クロマトグラフィーにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜40%MeCNの勾配液を移動相として使用した。生成物画分を集め、部分的に濃縮した。混合物を凍結乾燥すると、2mg(29%)となった。M/z:688(M−1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-4-メチルロイシン
tert-ブチルN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-4-メチルロイシネート(約26mg,0.036mmol)を蟻酸1.5mlに溶解し、40℃で1.5時間加熱した。この蟻酸を減圧下で蒸発させた。中間体の酸をLC/MS分析により確認した。M/z:668。粗な混合物をMeOH2mlに溶解した。NaBH4(15mg,0.40mmol)を添加し、この混合物を10分間撹拌した。NH4Ac(30mg)を添加した。粗な混合物を水1mlで希釈し、C8カラム(50×300mm)上分取クロマトグラフィーにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜40%MeCNを移動相として使用した。凍結乾燥により白色固体36mgが得られた。NMRは、水とHOAcの存在を示した。生成物を真空オーブン中、40℃で1.5時間加熱した。質量13mg(52%)。M/z:668(M−1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-セリル-D-フェニルアラニン
DCM(3ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-セリン(ジアステレオ混合物)(0.008g,0.014mmol)、D-フェニルアラニンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.005g,0.018mmol)及びN-メチルモルホリン(0.006ml,0.055mmol)の溶液を室温で5分間撹拌した。TBTU(0.008g,0.025mmol)を添加した。3日後、エステル(M/z:776.1)への転化が完了し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を蟻酸(3ml)に溶解し、溶液を25時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(4ml)及びTEA(1ml)に溶解した。溶液を40℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物0.005g(収率53%)が得られた。M/z:720.1。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-セリル-D-セリン
DCM(3ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-セリン(0.008g,0.014mmol)、O-tert-ブチル-D-セリンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.005g,0.019mmol)及びN-メチルモルホリン(0.006ml,0.055mmol)の溶液を5分間撹拌した。TBTU(0.008g,0.025mmol)を添加した。3日後、エステル(M/z:772.5)が完了し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を蟻酸(3ml)に溶解し、この溶液を室温で26時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(4ml)及びTEA(1ml)に溶解した。溶液を40℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物0.005g(収率52%)が得られた。M/z:660.1。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-2-ブチルノルロイシン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-2-ブチルノルロイシン(0.009g,0.012mmol)をMeOH(3ml)に溶解した。NaBH4(0.007g,0.185mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M,3ml)を添加し、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物0.008g(収率94%)が得られた。M/z:712.1。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-S-メチル-L-システイン
DCM(5ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.015g,0.028mmol)、tert-ブチルS-メチル-L-システイナート(0.014g,0.073mmol))及びN-メチルモルホリン(0.012ml,0.109mmol)の溶液を5分間撹拌した。TBTU(0.013g,0.042mmol)を添加した。20時間後、エステル(M/z:714.1)への転化が完了し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を蟻酸(3ml)に溶解し、溶液を40℃で22時間撹拌した。混合物をトルエン(2ml)で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH(4ml)に溶解し、NaBH4を少量ずつ、還元が完了するまで溶液に添加した(全部で0.035g,0.925mmol)。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M,3ml)を添加し、メタノールを殆ど減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物0.013g(収率72%)が得られた。M/z:660.3。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-イソロイシン
DCM(5ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.015g,0.028mmol)、L-イソロイシンt-ブチルエステル塩酸塩(0.008g,0.036mmol)及びN-メチルモルホリン(0.012ml,0.109mmol)の溶液を5分間撹拌した。TBTU(0.012g,0.036mmol)を添加した。22時間後、エステル(M/z:710.2)への転化が完了し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を蟻酸(3ml)に溶解し、溶液を40℃で20時間撹拌した。混合物をトルエン(2ml)で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH(4ml)に溶解し、NaBH4を少量ずつ、還元が完了するまで溶液に添加した(全部で0.060g,1.59mmol)。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M,3ml)を添加し、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物0.010g(収率57%)が得られた。M/z:656.2。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-アラニル-D-バリン
DCM(4ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-アラニン(0.015g,0.027mmol)、D-バリンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.008g,0.038mmol)及びN-メチルモルホリン(0.030ml,0.272mmol)溶液を5分間撹拌した。TBTU(0.013g,0.041mmol)を添加した。3時間後、エステル(M/z:710.2)への転化が完了し、TFA(3ml)を添加した。4時間後、混合物をトルエン(2ml)で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH(4ml)で希釈し、NaBH4を少しずつ、還元が完了するまで溶液に添加した(全部で0.065g,1.72mmol)。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M,3ml)を添加し、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物0.014g(収率77%)が得られた。M/z:656.1。
1-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.015g,0.028mmol)、NMM(0.012ml,0.109mmol)及びTBTU(0.011g,0.034mmol)を30℃でDMF(2ml)に溶解した。30分後、1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸(0.004g,0.030mmol,97%)を添加し、混合物を30℃で1時間撹拌した。反応を水(0.2ml)でクエンチし、混合物をMeOH(2ml)で希釈した。NaBH4(0.015g,0.397mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M,3ml)を添加し、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(0.009g,収率49%)が得られた。M/z:654.0。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N-ベンジルグリシン
TBTU(0.011g,0.034mmol)をDMF(2ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.015g,0.028mmol)及びNMM(0.020ml,0.182mmol)の溶液に30℃で添加した。30分後、N-ベンジルグリシン(0.005g,0.030mmol,98%)を添加し、混合物を30℃で1時間撹拌した。反応を水(0.2ml)でクエンチし、混合物をMeOH(2ml)で希釈した。NaBH4(0.015g,0.397mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M,3ml)を添加し、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCN勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(0.010g,収率53%)が得られた。M/z:690.0。
[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ](ジフェニル)酢酸
TBTU(0.016g,0.050mmol)を、DMF(2ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.020g,0.037mmol)及びNMM(0.012ml,0.109mmol)の溶液に30℃で添加した。30分後、2,2-ジフェニルグリシン(0.009g,0.037mmol,98%)を添加し、混合物を30℃で2.5時間撹拌した。反応を水(0.2ml)でクエンチし、混合物をMeOH(2ml)で希釈した。NaBH4(0.020g,0.529mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M,3ml)を添加し、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(0.012g,収率44%)が得られた。M/z:752.0。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシルグリシン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシルグリシン(0.011g,0.018mmol)をMeOH(3ml)に溶解した。NaBH4(0.013g,0.344mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M,3ml)を添加し、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(0.011g,収率97%)が得られた。M/z:600.0。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリル-L-セリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(6.9mg,11.8μmol)をDCM(3ml)に溶解した。tert-ブチルO-(tert-ブチル)-L-セリネート塩酸塩(3.7mg,14.2μmol)及びN-メチルモルホリン(5.5μl,50μmol)を添加した。5分後、TBTU(4.6mg,14.3μmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z:780.57(M−1)。混合物をDCM(5ml)と水性KHSO4(5ml,pH2)との間で抽出した。有機相を水性NaHCO3(5ml,pH9)で洗浄した。水性相はDCM(2×5ml)で抽出した。混合した有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。蟻酸(1.5ml)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。中間体の酸が形成した。溶媒を減圧下で除去し、トルエン(3×1ml)を添加し、蒸発させた。残渣をMeOH(1.5ml)に溶解し、トリエチルアミン(90μl,0.65mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム(4.0mg,0.11mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。酢酸アンモニウム(15mg)を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCN勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(5.3mg,67%)が得られた。HRMS:C33H35F2N3O8Sの計算値:671.2113;実測値:672.2192 [M+H]+。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリルグリシン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(11.8mg,0.02mmol)、tert-ブチルグリシネート塩酸塩(4.6mg,0.03mmol)及びN-メチルモルホリン(10μl,0.09mmol)をDCM(1.5ml)に溶解した。5分後、TBTUを添加し、反応混合物を3.5時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z:694.0(M−H)。混合物をDCM(3ml)と水性KHSO4(5ml,pH3)との間で抽出した。水性相はDCM(2×5ml)で抽出した。混合した有機相を水(2×5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。蟻酸(3ml)を添加し、溶液を40℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを添加し、蒸発させた。残渣をメタノール(3ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(8.5mg,0.23mmol)を添加した。反応混合物を15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(6.2mg,48%)が得られた。HRMS:C32H33F2N3O7Sの計算値:641.2007,実測値:642.2086[M+H]+。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリル-L-バリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(11.5,0.02mmol)、tert-ブチルL-バリネート塩酸塩(5.3mg,0.025mmol)及びN-メチルモルホリン(10μl,0.091mmol)をDCM(1.5ml)に溶解した。5分後、TBTU(7.8mg,0.024mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加のtert-ブチルL-バリネート塩酸塩(1.5mg,7.2μmol)、N-メチルモルホリン(6.5μl,58μmol)及びTBTU(2.0mg,6.2μmol,0.31当量)を添加し、混合物を2.5時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z:736.1(M−H)。反応混合物を水性KHSO4(5ml,pH3)とDCM(5ml)との間で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を蟻酸(2ml)に溶解し、40℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、減圧下で除去した。残渣をMeOH(2ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(8.1mg,0.21mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した。酢酸アンモニウム(16mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(7.3mg,54%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリル-D-バリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(11.9mg,0.02mmol)、tert-ブチルD-バリネート塩酸塩(5.6mg,0.027mmol)及びN-メチルモルホリン(10μl,0.092mmol)をDCM(1.5ml)に溶解した。5分後、TBTU(8.2mg,0.0255mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加のtert-ブチルD-バリネート塩酸塩(1.7mg,8.1μmol)、N-メチルモルホリン(6.5μl,58μmol)、TBTU(2mg,6.2μmol)を添加し、混合物を3時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z:736.2(M−H)。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液としてDCM:MeOH(8:2)を使用するシリカゲル(1g)上で精製した。画分を集め濃縮した。残渣を蟻酸(1ml)に溶解し、得られた溶液を25〜30℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンを添加し、減圧下で除去した。残渣をメタノール(1ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(8.8mg,0.23mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した。酢酸アンモニウム(18mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣はC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(2.5mg,18%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリル-L-メチオニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(13.3mg,0.023mmol)、tert-ブチルL-メチオネート塩酸塩(7.4mg,0.031mmol)及びN-メチルモルホリン(10μl,0.091mmol)を1mlに溶解した。5分後、TBTU(8.9mg,0.028mmol)を添加し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。追加のtert-ブチルL-メチオネート塩酸塩(2.1mg,0087mmol)、N-メチルモルホリン(5μl,45μmol)及びTBTU(2.1mg,6.54μmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z 768.1(M−H)及び770.0(M+H)。黄色い懸濁液をシリカゲル(1g)上で精製し、EtOAc:DCM(15:85)で溶離した。純粋な画分を濃縮し、蟻酸(1.5ml)を添加した。溶液を50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、減圧下で除去した。残渣をメタノール(1ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(9.9mg,0.26mmol)を添加した。得られた反応混合物を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム(18.9mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜40%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(4.6mg,28%)が得られた。
N-[(4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)チオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセチル]グリシル-D-バリン
(4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-[(2-オキソ-2-フェニルエチル)チオ]アゼチジン-2-イル}フェノキシ)酢酸(15mg,0.043mmol)、tert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩(14.3mg,0.054mmol)及びN-メチルモルホリン(14μl,0.13mmol)をDCM(2ml)に溶解した。5分後、TBTU(16.9mg,0.053mmol)を添加し、反応混合物を2.5時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z:678.35(M+H)。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc:DCM(1:3)に溶解し、EtOAc:DCM(1:3)を溶離液として使用してシリカゲル(1g)上で精製した。画分を集め濃縮した。残渣(0.029g)をDCM(3ml)に溶解し、TFA(0.5ml)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを添加し、減圧下で除去した。黄色残渣をMeOH(2ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(16.2mg,0.43mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム(31.4mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(7.6mg,28%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メチルフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メチルフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(15.0mg,0.043mmol),tert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩(10.8mg,0.04mmol)、N-メチルモルホリン(10μl,0.09mmol)をDCM(2ml)に溶解した。5分後、TBTU(12.1mg,0.04mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z:690.13(M−H)及び692.15(M+H)。反応混合物をシリカゲル(1g)上で精製し、EtOAc:DCM(1:4)で溶離した。集めた画分を濃縮した。油状残渣をDCM(1.5ml)に溶解し、TFA(1ml)を添加した。反応混合物を2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。トルエンを添加し、蒸発させて、TFAを除去しやすくした。残渣をメタノール(1.5ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(12.2mg,0.32mmol)を添加した。追加のホウ水素化ナトリウム(4.2mg,0.11mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(10.4mg,52%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリル-D-チロシン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(14.7mg,0.025mmol)、tert-ブチルD-チロシネート塩酸塩(10.5mg,0.038mmol)及びN-メチルモルホリン(10μl,91μmol)をDCM(1.5ml)に溶解した。5分後、TBTU(9.9mg,0.031mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加のtert-ブチルD-チロシネート塩酸塩(3.6mg,0.013mmol)、N-メチルモルホリン(10μl,91μmol)及びTBTU(3.1mg,9.7μmol)を添加した。混合物を3時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z.800.07(M−H)及び802.08(M+H)。水性KHSO4(3ml)を添加し、混合物(pH2)をDCM(3×5ml)で抽出した。混合した有機相を水(2×10ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。油性残渣(22.4mg)をDCM(1.5ml)に溶解し、TFA(1.0ml)を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。トルエンを添加し、減圧下で除去した。残渣をメタノール(2ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(14mg)を添加した。溶液を10分間撹拌した。酢酸アンモニウム(15mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(8.4mg,45%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリル-D-リジン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン(14.7,0.025mmol)、tert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(10.3,0.03mmol)及びN-メチルモルホリン(10μl,91μmol)をDCM(1.5ml)に溶解した。5分後、TBTU(9.8mg,0.03mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加のN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(3.4mg,0.01mmol)、N-メチルモルホリン(5μl,45μmol)及びTBTU(3.3mg,0.01mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。水性KHSO4(3ml)を添加し、混合物(pH3)をDCM(3×5ml)で抽出した。混合した有機相を水(2×5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗な残渣(17.1mg)をDCM(1.5ml)に溶解し、TFA(1ml)を添加した。溶液を1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、蒸発させてTFAを除去しやすくした。残渣をメタノール(2ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(11.5mg,0.30mmol)を添加した。混合物を約15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(7.8mg,43%)が得られた。
N-[(4-{(2R,3R)-3-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)チオ]-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセチル]グリシル-D-バリン
[4-((2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(12.6mg,0.024mmol)及びN-メチルモルホリン(15μl,0.14mmol)をDCM(2ml)に溶解した。追加のDCM(2ml)、N-メチルモルホリン(20μl,0.18mmol)及びtert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩(9.0mg,0.034mmol)を0.5時間後に添加し、混合物を10分間撹拌した。TBTU(10.5mg,0.033mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z:746.1。溶媒を減圧下で除去し、残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、得られた化合物をDCM(2ml)に溶解し、TFA(1ml)を添加した。反応混合物を2.5時間撹拌した。エステルの加水分解を確認した。M/z:604.2。溶媒を減圧下で除去した。トルエンと同時蒸留を実施して、TFAを除去しやすくした。残渣をメタノール(2ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(9.2mg,0.24mmol)を添加した。15分後、溶媒を留去し、残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(4.0mg,28%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン
[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(15.3mg,0.03mmol)、N-メチルモルホリン(10μl,0.091mmol)及びtert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩(10.4mg,0.039mmol)をDCM(2ml)に溶解した。10分後、TBTU(11.9mg,0.037mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。中間体tert-ブチルエステルを確認した。M/z:727.8(M−H)。反応混合物を水(10ml,KHSO4(2M)でpH3に酸性化)とDCM(3×10ml)との間で抽出した。混合した有機相を水洗(2×20ml)し、Na2SO4上で乾燥し濾過し、濃縮した。油性残渣をDCM(2ml)に溶解し、TFA(1.3ml)を添加した混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンとの同時蒸留を実施してTFAを除去しやすくした。残渣をメタノール(2ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(12.3mg,0.33mmol)を添加した。15分後、酢酸アンモニウム(17mg)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(15.1mg,77%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-リジン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(14.6mg,0.026mmol)及びN-メチルモルホリン(20μl,0.18mmol)をDCM(2ml)に溶解した。tert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート塩酸塩(11.1mg,0.033mmol)を添加し、5分後、TBTU(9.8mg,0.031mmol)を懸濁液に添加した。混合物を一晩撹拌した。追加のtert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-D-リジネート(4.8mg,0.014mmol)、N-メチルモルホリン(10μl,91μmol)及びTBTU(4.6mg,0.014mmol)を添加して、混合物を2.5時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z:855.4(M-H)。DCM(3ml)及び水(5ml)を添加して、溶液をKHSO4(2M)でpH3に酸性化した。有機相を水で洗浄した(2×5ml)。混合した水性相をDCM(2×5ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。油性残渣をDCM(1.5ml)に溶解し、TFA(1ml)を添加した。混合物を2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンと同時蒸留によりTFAを除去しやすくした。残渣をメタノール(2ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(10.4mg,0.027mmol)を添加した。15分後、酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M,1.5ml)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜50%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(10.8mg,59%)が得られた。
(2R)-2-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]-4-フェニルブタン酸
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(14.4mg,0.027mmol)及びN-メチルモルホリン(15μl,0.14mmol)をDMF(3ml)に溶解した。5分後、TBTU(10.3mg,0.032mmol)を添加し、混合物を30℃で20分間撹拌した。(2R)-2-アミノ-4-フェニルブタン酸(5.7mg,0.032mmol)を添加し、混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。中間体の酸の形成を確認した。M/z:702.0。MeOH(2.5ml)及びホウ水素化ナトリウムを添加し、混合物を20分間撹拌した。酢酸アンモニウム(31mg)を添加した。混合物を濃縮し、残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜45%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(9.4mg,50%)が得られた。
(2R)-2-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(15.2mg,0.028mmol)及びN-メチルモルホリン(15μl,0.14mmol)をDMF(2ml)に溶解した。TBTU(10.5mg,0.033mmol)を添加し、20分後、(2R)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸臭化水素酸塩(9.2mg,0.033mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間撹拌した。中間体の酸の形成を確認した。M/z:718.3。MeOH(2ml)及びホウ水素化ナトリウム(10.7mg,0.28mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。酢酸アンモニウム(34mg)を添加し、メタノールを減圧下で除去した。残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜45%MeCNの勾配液を使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(9.6mg,47%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-アラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.04g,0.072mmol)及びN-メチルモルホリン(0.022g,0.217mmol)をCH2Cl2(4ml)に溶解した。tert-ブチルD-アラニネート塩酸塩(0.016g,0.087mmol)及びTBTU(0.030g,0.094mmol)を添加した。2時間後、反応混合物をシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め濃縮した。残渣をCH2Cl2(3ml)とTFA(2ml)に溶解した。2時間後、加水分解が完了した。反応混合物を濃縮し、MeOH(3ml)とNaBH4(0.011g,0.290mmol)を添加した。混合物を5分間攪拌した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣は、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中0%〜50%MeCNの勾配液を使用して分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(0.030g,66%)が得られた。M/z:624.2,(M-1)。
1-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸
N-メチルモルホリン(0.037g,0.370mmol)及びTBTU(0.039g,0.120mmol)を、DMF(2ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g,0.046mmol)の溶液に30℃で添加した。1時間後、1-アミノシクロプロパンカルボン酸(0.019g,0.185mmol)を添加した。1時間後、反応は、水(1ml)を添加してクエンチした。10分後、MeOH(2ml)とNaBH4(0.035g,0.925mmol)を添加した。5分後に対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。生成物は、分取HPLC(溶離液0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50%CH3CN)により精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.045g,78%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-メチル-D-バリン
TBTU(0.020g,0.063mmol)を、CH2Cl2(5ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.030g,0.052mmol)及びN-メチルモルホリン(0.016g,0.157mmol)の溶液に30℃で添加した。30分後、D-tert-ロイシン(0.008g,0.063mmol)を添加し、混合物を30分間攪拌した。反応混合物を濃縮した。トルエン(2ml)を添加して蒸発させた。MeOH(3ml)とホウ水素化ナトリウム(0.020g,0.523mmol)を添加した。5分後に、対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc(1ml)緩衝液を添加してクエンチし、混合物を濃縮した。残渣は、分取HPLC(溶離液0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50%CH3CN)により精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.021g,58%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-トリプトファン
TBTU(0.016g,0.051mmol)をDMF(2ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g,0.046mmol)及びN-メチルモルホリン(0.014g,0.139mmol)の溶液に30℃で添加した。1時間後、DMSO(1ml)及びD-トリプトファン(0.019g,0.092mmol)を添加した。10分後、反応は、水(1ml)を添加してクエンチした。混合物を10分間撹拌し、MeOH(1ml)及びNaBH4(0.035g,0.925mmol)を添加した。5分後、対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチした。反応混合物を濃縮し、0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50%CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.028g,83%)が得られた。M/z:727.0(M−1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-ヒスチジン
TBTU(0.016g,0.051mmol)を、DMF(1ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g,0.046mmol)及びN-メチルモルホリン(0.014g,0.139mmol)の溶液に30℃で添加した。1時間後、D-ヒスチジン(0.014g,0.092mmol)及びtetraブチルアンモニウムブロミド(0.003g,0.009mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した(30%添加率)。反応は水(2ml)を添加してクエンチした0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50%CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製すると、中間体ケトンが得られ。これをMeOH(3ml)及びNaBH4(0.005g,0.139mmol)を添加して還元した。5分後に対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、混合物を濃縮した。0.1M NH4OAc緩衝液中0〜40%CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製すると、無色固体の表記化合物(0.001g,4.5%)が得られた。M/z:680.0。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-(2-ナフチル)-D-アラニン
TBTU(0.019g,0.060mmol)を、CH2Cl2(5ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g,0.046mmol)及びN-メチルモルホリン(0.014g,0.139mmol)の溶液に30℃で添加した。1時間後、DMF(3ml)、DMSO(1ml)及びD-(2-ナフチル)アラニン(0.011g,0.051mmol)を添加した。2時間後、反応は、水(1ml)を添加してクエンチした。NaBH4(0.035g,0.925mmol)を添加した。5分後、対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチし、混合物を濃縮した。0.1M NH4OAc緩衝液中0〜55%CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製すると、無色固体の表記化合物(0.017g,48%)が得られた。M/z:738.0(M−1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-メチル-D-バリン
TBTU(0.021g,0.067mmol)を、CH2Cl2(5ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.030g,0.056mmol)及びN-メチルモルホリン(0.017g,0.166mmol)の溶液に30℃で添加した。1.5時間後、D-tert-ロイシン(0.011g,0.083mmol)を添加した。30分後に対応するアミドへ完全に転化した。反応は水(1ml)を添加してクエンチした。10分後、MeOH(3ml)及びNaBH4(0.042g,1.11mmol)を添加した。5分後、反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチした。反応混合物を濃縮し、0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50%CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製した。無色固体の表記化合物(0.025g,69%)が得られた。M/z:654.0(M−1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-(3R,4S,5R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシ-D-ノルロイシン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g,0.046mmol)を30℃でDMSO(2ml)に添加した。N-メチルモルホリン(0.014g,0.139mmol)及びTBTU(0.018g,0.056mmol)を添加した。1時間後、D-グルコサミン酸(0.018g,0.092mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(0.001g,0.005mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌した。追加のTBTU(18mg,0.056mmol)を添加した。30分後、約30%のアミドが形成した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。中間体のケトンは、0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50%CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製し、凍結乾燥した。MeOH(3ml)及びNaBH4(0.005g,0.139mmol)を添加した。5分後、反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチした。混合物を濃縮し、0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50%CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製すると、無色固体の表記化合物(0.005g,16%)が得られた。M/z:718.0(M-1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-β-フェニル-D-フェニルアラニン
TBTU(0.018g,0.056mmol)を、CH2Cl2(5ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g,0.046mmol)及びN-メチルモルホリン(0.023g,0.231mmol)の溶液に30℃で添加した。1.5時間後、β-フェニル-D-フェニルアラニントリフルオロ酢酸塩(0.033g,0.092mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌した。水(1ml)を添加し、混合物を濃縮した。MeOH(3ml)及びNaBH4(0.017g,0.462mmol)を添加した。5分後、反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチし、続いて混合物を濃縮した。0.1M NH4OAc緩衝液中0〜45%CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製すると、無色固体の表記化合物(0.021g,59%)が得られた。M/z:764.1(M-1)。
(2R)-4-シクロヘキシル-2-[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]ブタン酸
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.025g,0.046mmol)を、30℃でDMF(2ml)に溶解した。N-メチルモルホリン(0.034g,0.333mmol)及びTBTU(0.043g,0.133mmol)を添加した。1時間後、ナトリウム(2R)-2-アミノ-4-シクロヘキシルブタノエート(0.039g,0.189mmol)、DMSO(2ml)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(0.004g,0.011mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、水(1ml)を添加した。1時間後、MeOH(2ml)及びNaBH4(0.084g,2.220mmol)を添加した。5分後に、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。混合物を分取HPLC(0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50%CH3CN)により精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、無色固体の表記化合物(0.034g,43%)が得られた。M/z:708.1(M−1)。
(2R)-シクロペンチル[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]酢酸
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.035g,0.065mmol)を30℃でDMF(2ml)に溶解した。N-メチルモルホリン(0.026g,0.259mmol)及びTBTU(0.027g,0.084mmol)を添加した。1時間後、(2R)-アミノ(シクロペンチル)酢酸(0.014g,0.097mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、水(1ml)を添加した。10分後、MeOH(2ml)及びNaBH4(0.037g,0.971mmol)を添加した。5分後に、対応するアルコールに完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチした。混合物を分取HPLC(0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50%CH3CN)により精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、無色固体の表記化合物(0.018g,42%)が得られた。M/z:666.0(M−1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-メチル-D-イソバリン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.035g,0.065mmol)を30℃でDMF(2ml)に溶解した。N-メチルモルホリン(0.026g,0.259mmol)及びTBTU(0.027g,0.084mmol)を添加した。1時間後、3-メチル-D-イソバリン(0.013g,0.097mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、水(1ml)を添加した。10分後、MeOH(2ml)及びNaBH4(0.037g,0.971mmol)を添加した。5分後に、対応するアルコールに完全に転化し、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加した。混合物を分取HPLC(0.1M NH4OAc緩衝液中0〜50%CH3CN)により精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、無色固体の表記化合物(0.020g,47%)が得られた。M/z:654.0(M−1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-S-(tert-ブチル)-D-システイン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(20mg,0.037mmol)及びN-メチルモルホリン(20μl,0.18mmol)をDMF(3ml)に溶解した。TBTU(14.6mg,0.046mmol)を添加し、混合物を30℃で45分間撹拌した。S-(tert-ブチル)-D-システイン塩酸塩(9.7mg,0.045mmol)を添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。表記化合物のケトンの形成が確認された。M/z:700.0。メタノール(2ml)及びホウ水素化ナトリウム(14.3mg,0.38mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M,2ml)を添加し、混合物を濃縮した。残渣はC8カラム上分取HPLCにより精製した。0.1M NH4OAc緩衝液中20〜45%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。MeCNを減圧下で集めた画分から除去した。残存する水溶液をHCl(1M)でpH1に酸性化し、DCMで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をMeCNと水に溶解した。凍結乾燥後、表記化合物が白色固体(16.5mg,65%)で得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N,2-ジメチルアラニン
DMF(3ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.020g,0.037mmol)及びNMM(0.012ml,0.109mmol)の混合物に、30℃でTBTU(0.018g,0.056mmol)を添加した。反応混合物を20分撹拌した。その後、2-(メチルアミノ)イソ酪酸(0.005g,0.038mmol)を添加した。混合物を30℃で20時間撹拌してから、反応を水(1ml)を添加してクエンチした。混合物をMeOH(2ml)で希釈し、NaBH4(0.018g,0.486mmol)を添加した。10分後、混合物を0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNを使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥後、白色固体の所望の生成物(0.012g,50%収率)が得られた。
正確な質量:642.211(M+1)+。
(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-{[({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}プロパン酸
(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-{[({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}プロパン酸(0.006g,0.0084mmole)をメタノール(1.5ml)に溶解した。NaBH4(0.0035g,0.092mmole)を添加し、LC-MSにより反応が完了したら、数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中、33.5%、43%及び55.5%MeCNの段階的勾配液を使用するC8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、0.005g(83%)の所望の生成物が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-ペンチルフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
DMF(2ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-{[2-オキソ-2-(4-ペンチルフェニル)エチル]チオ}アゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.020g,0.037mmol)及びNMM(0.012ml,0.109mmol)の溶液に、30℃でTBTU(0.019g,0.059mmol)を添加した。15分後、グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン(0.009g,0.039mmol)を添加し、混合物を30℃で22時間撹拌した。反応は、水(1ml)を添加してクエンチしてから、混合物をMeOH(2ml)で希釈した。この溶液に、NaBH4(0.020g,0.529mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。この反応は、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3ml)を添加してクエンチし、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の所望の生成物(0.009g,32%収率)が得られた。
N-({4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセチル)グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
DMF(3ml)中の{4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸(0.020g,0.039mmol)及びNMM(0.025ml,0.227mmol)の溶液に、室温でTBTU(0.025g,0.078mmol)を添加した。反応混合物を90分間撹拌し、その後グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン(0.010g,0.044mmol)を添加した。混合物を22時間撹拌してから、反応を水(1ml)を添加してクエンチした。混合物をMeOH(1ml)で希釈し、NaBH4(0.016g,0.423mmol)を添加した。10分後、反応を酢酸アンモニウム緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液を、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜60%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の所望の生成物(0.009g,収率32%)が得られた。
N-({4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセチル)グリシル-D-バリン
DCM(3ml)中の{4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸(0.015g,0.029mmol)、tert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩(0.009g,0.034mmol)及びN-メチルモルホリン(0.013ml,0.118mmol)の溶液を、室温で10分間撹拌し、その後、TBTU(0.014g,0.044mmol)を添加した。17時間後、中間体への転換が完了した(m/z:724.7,M+1)。溶液をTFA(2ml)で希釈し、反応物を2時間放置して撹拌した。得られた酸(m/z:668.6,M+1)を濃縮し、残渣をMeOH(3ml)に溶解した。この溶液に、NaBH4(80mg,2.11mmol)を、ケトンの還元が完了するまで(LC/MS)少しずつ添加した。反応は、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3ml)を添加してクエンチし、それから殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の所望の生成物(0.014g,70%)が得られた。
N-({4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセチル)グリシル-3-メチル-D-バリン
DMF(3ml)中の{4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸(0.020g,0.039mmol)及びNMM(0.020ml,0.182mmol)の溶液に、室温でTBTU(0.020g,0.062mmol)を添加した。反応混合物を60分間撹拌し、その後、グリシル-3-メチル-D-バリン(0.008g,0.043mmol)を添加した。混合物を18時間撹拌してから、水(1ml)を添加して反応をクエンチした。混合物をMeOH(1ml)で希釈し、NaBH4(0.040g,1.06mmol)を添加した。10分後、反応は、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜60%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の所望の生成物(0.006g,22%収率)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-4-メチル-D-ロイシン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(20mg,0.037mmol)を1.5mlDMFに溶解した。N-メチルモルホリン(13μl,118mmol)及びTBTU(15mg,0.047mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。β-tert-ブチル-D-アラニン(11mg,0.076mmol)を添加し、混合物を3時間撹拌した。水(0.2ml)を添加し、混合物を15分間撹拌した。MeOH(2ml)及びNaBH4(15mg)を添加した。15分後に、NH4Ac(約20mg)を添加した。C8カラム上の分取HPLCにより精製した。0.1M NH4Ac中20〜50%MeCNの勾配液を移動相として使用した。凍結乾燥により表記化合物17.5mg(70%)が生成した。M/z:668(M-1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロペンチル-D-アラニン
DMF(2ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.05g,0.092mmol)及びN-メチルモルホリン(0.037g,0.37mmol)の溶液に、窒素雰囲気下でTBTU(0.039g,0.12mmol)を添加した。1.5時間後、3-シクロペンチル-D-アラニン(0.022g,0.139mmol)を添加した。反応を1時間放置して撹拌し、その後、水(1ml)を添加した。10分後、MeOH(2ml)及びNaBH4(0.035g,0.925mmol)を添加した。対応するアルコールへの完全な添加が5分以内に達成された。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、生成物は、混合物の分取HPLC(0.1M NH4OAc緩衝液中、0-50%CH3CNの溶離液)により単離した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の所望の化合物(0.031g,49%)が得られた。m/z:680.7(M−1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-メチル-D-バリン
DMF(2ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.04g,0.081mmol)及びN-メチルモルホリン(0.033g,0.323mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、TBTU(0.034g,0.105mmol)を添加した。1.5時間後、グリシル-3-メチル-D-バリントリフルオロ酢酸塩(0.037g,0.121mmol)を添加した。混合物を1時間放置して撹拌し、その後、水(1ml)を添加した。10分後、MeOH(2ml)及びNaBH4(0.031g,0.807mmol)を添加した。5分以内に対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、生成物は、混合物の分取HPLC(0.1M NH4OAc緩衝液中、0-50%CH3CNの溶離液)により単離した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の所望の化合物(0.027g,50%)が得られた。m/z:666.7(M−1)。
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-エトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセチル)グリシル-3-メチル-D-バリン
DMF(2ml)中の{4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-エトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸(0.04g,0.078mmol)及びN-メチルモルホリン(0.032g,0.314mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、TBTU(0.033g,0.102mmol)を添加した。45分後、グリシル-3-メチル-D-バリントリフルオロ酢酸塩(0.031g,0.102mmol)を添加した。混合物を放置して15分間撹拌し、その後、水(1ml)を添加した。10分後、MeOH(2ml)及びNaBH4(0.030g,0.785mmol)を添加した。5分以内に、対応するアルコールへ完全に転化した。反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、生成物は、混合物の分取HPLC(0.1M NH4OAc緩衝液中、0-50%CH3CNの溶離液)により単離した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の所望の化合物(0.027g,50%)が得られた。m/z:680.8(M−1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-S-(4-メトキシベンジル)-D-システイン
DMF(3ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(21.3mg,0.039mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(20μl,0.18mmol)を添加した。TBTU(15.1mg,0.047mmol)を添加し、混合物を30℃で35分間撹拌した。S-(4-メトキシベンジル)-D-システイン(12.8mg,0.053mmol)を添加し、混合物を30℃で1時間、周囲温度で1.5時間撹拌した。表記化合物のケトンの合成を確認した。M/z:764.11(M+1)及び762.06(M-1)。メタノール(3ml)及びホウ水素化ナトリウム(15mg,0.40mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。酢酸アンモニウム(25mg)を添加し、メタノールを減圧下で除去した。残存するDMF-溶液を、C8カラム、UV240/260nm上、分取HPLCにより精製した。0.1M NH4OAc中20〜47%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。MeCNを減圧下で集めた画分から除去した。残存する溶液はKHSO4(2M)でpH1にし、DCMで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をMeCNと水に溶解した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物が得られた(10.7mg,36%)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-O-ベンジルL-セリン
DMF(2ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(20.3mg,0.038mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(15μl,0.14mmol)を添加した。TBTU(14.8mg,0.046mmol)を添加し、混合物を30℃で1.5時間撹拌した。O-ベンジルL-セリン(8.8mg,0.045mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。表記化合物のケトンの形成を確認した。M/z:718.04(M+1)及び716.02(M-1)。メタノール(3ml)及びホウ水素化ナトリウム(10.3mg,0.27mmol)を添加し、混合物を1.5時間撹拌した。酢酸アンモニウム(20mg)を添加し、メタノールを減圧下で除去した。残存するDMF-溶液をC8カラム上分取HPLC、UV240/260nmにより精製した。0.1M NH4OAc緩衝液中の20〜45%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。純粋な画分を集め、MeCNを減圧下で除去した。残存する水溶液をHCl(1M)でpH1にし、DCMで抽出した。混合した有機相を濃縮し、残渣をMeCNと水に溶解した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(2.3mg,8.5%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-S-(4-メチルベンジル)-D-システイン
DMF(2.0ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(19.9mg,0.037mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(15μl,0.14mmol)を添加した。TBTU(14.4mg,0.045mmol)を添加し、混合物を30℃で45分間撹拌した。S-(4-メチルベンジル)-D-システイン(10.5mg,0.047mmol)を添加し、混合物を30℃で1時間撹拌した。表記化合物のケトンの形成を確認した。M/z:748.02(M+1)。メタノール(2ml)及びホウ水素化ナトリウム(14.7mg,0.39mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。酢酸アンモニウム(20mg)を添加し、メタノールを減圧下で除去した。残存するDMF-溶液をC8カラム上分取HPLC、UV-検出240/260nmで精製した。0.1M NH4OAc緩衝液中の20〜50%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。純粋な画分を集め、MeCNを減圧下で除去した。残存する水溶液をHCl(1M)でpH1にし、DCMで抽出した。混合した有機相を濃縮し、残渣をMeCNと水に溶解した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(8.7mg,31.5%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-オルニチン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-オルニチン(0.021g,0.032mmole)をメタノール(1.5mL)に溶解した。NaBH4(0.0032g,0.085mmole)を添加し、15分後、LC-MSにより反応が完了した。数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中の37%MeCNを溶離液として使用して、Kromasil C8カラム上で分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、所望の生成物0.018g(85%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N6,N6-ジメチル-L-リジンアセテート
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N6,N6-ジメチル-L-リジン(0.05g,0.007mmole)をメタノール(1.5mL)に溶解した。NaBH4(0.0065g,0.0172mmole)を添加し、約15分後、LC-MSにより反応が完了した。数滴の酢酸を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中33.5%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の所望の生成物0.004g(73%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-b,b-ジメチル-D-フェニルアラニン
DMF(2ml)中のN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(25.2mg,0.047mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン(30μl,0.027mmol)を添加した。TBTU(18.0mg,0.056mmol)を添加し、混合物を30℃で1時間撹拌した。β,β-ジメチル-D-フェニルアラニントリフルオロアセテートを添加し、混合物を30℃で1.25時間撹拌した。表記化合物のケトンの形成を確認した。M/z:716.07(M+1)及び714.05(M-1)。水(0.5ml)を添加した。メタノール(2ml)及びホウ水素化ナトリウム(18.2mg,0.48mmol)を添加し、混合物を25分間撹拌した。酢酸アンモニウム(30mg)を添加し、メタノールを減圧下で除去した。残存するDMF溶液を分取HPLCにより精製した。0.1M NH4OAc緩衝液中の20〜48%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。MeCNを減圧下で除去し、残存する水溶液をHCl(1M)でpH1にし、DCMで抽出した。混合した有機相を濃縮し、残渣をMeCNと水に溶解した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(20.5mg,62%)が得られた。
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(α-(R)-{N-[2-(ヒドロキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
MeOH(3ml)中の1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(α-(R)-{N-[2-(ヒドロキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.039g,0.055mmol)の溶液に、NaBH4(0.005g,0.135mmol)を添加した。10分後、水(2ml)及び酢酸(2滴)を添加してから、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜60%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の所望の生成物0.038g(96%)が得られた。
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(α-(R)-{N-[2-(t-ブトキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
MeOH(3ml)中の1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(α-(R)-{N-[2-(t-ブトキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.002g,0.003mmol)の溶液に、NaBH4(0.004g,0.108mmol)を添加した。10分後、溶液に水(1ml)及び酢酸(2滴)を添加してから、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜60%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の所望の生成物0.002g(~定量収率)が得られた。
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルチオ]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(ヒドロキシ)-1-(R)-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
MeOH(3ml)中の1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(ヒドロキシ)-1-(R)-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.028g,0.045mmol)の溶液に、NaBH4(0.010g,0.264mmol)を添加した。10分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の所望の生成物0.014g(50%)が得られた。
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルチオ]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(フェニル)-1-(R)-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(フェニル)-1-(R)-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(15mg,0.022mmol)をメタノール(1ml)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(4mg)を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣は、移動相として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中10%〜100%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。生成物画分の凍結乾燥により、所望の生成物8mg(53%)が得られた。.
NMR(400MHz,CD3COOD):3.02-3.17(m,3H),3.19-3.25(m,1H),4.06-4.17(m,3H),4.66(s,2H),4.87-4.96(m,3H),6.97-7.05(m,6H),7.10-7.40(m,12H);m/z688.3(m-H)。
以下の化合物は、実施例97の手順により製造することができたが、種々の保護基を使用することができる。
方法
方法1
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニン
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(50mg,0.1mmol),tert-ブチルD-アラニネート(23mg,0.12mmol)及び4-メチルモルホリン(31mg,0.31mmol)をDCM(1.5ml)に溶解し、室温で5分間撹拌した。TBTU(40mg,0.12mmol)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。TFA(0.7ml)を添加し、溶液を90分間撹拌した。TFAとDCMを減圧下で除去し、残渣をDCMに溶解し、水洗した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物55mg(95%)が得られた。M/z:553.0(M-1)。
[4-((2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸
MeOH(25ml)中のエチル[4-((2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセテート(0.86g,1.53mmol)の溶液に、水(2.5ml)及びトリエチルアミン(1.55g)を添加した。反応物を50℃で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を0.1M NH4OAc緩衝液中20〜70%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、無色固体の表記化合物が得られた。
N-[(4-{(2R,3R)-4-オキソ-3-[(2-オキソ-2-フェニルエチル)チオ]-1-フェニルアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセチル]グリシン
グリシンtert-ブチルエステル(0.015g,0.112mmol)及びN-メチルモルホリン(0.028g,0.281mmol)を、CH2Cl2(5ml)中の[4-((2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.050g,0.094mmol)の溶液に添加した。10分後、TBTU(0.039g,0.122mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌した。得られたtert-ブチルエステルをシリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋な画分を集め、濃縮した。CH2Cl2(4ml)及びTFA(1ml)を添加した。2時間後、溶媒を蒸発させ、0.1M NH4OAc緩衝液中20〜70%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、無色固体の表記化合物を得た。M/z:503.5(M-1)。
(2R)-({[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)(フェニル)酢酸
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.40g,0.827mmol)をCH2Cl2(40ml)に溶解し、tert-ブチル(2R)-アミノ(フェニル)アセテート(0.206g,0.993mmol)及びN-メチルモルホリン(0.251g,2.48mmol)を添加した。10分後、TBTU(0.345g,1.076mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌した。得られたtert-ブチルエステルを濃縮し、シリカゲル(EtOAc/CH2Cl2=25/75で溶離)上で精製した。純粋な画分を集め、濃縮した。CH2Cl2(25ml)及びTFA(3ml)を添加した。混合物を5日間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、0.1M NH4OAc緩衝液中20〜70%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、無色固体の表記化合物が得られた。M/z:615.50(M-1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-バリン
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(50.0mg,0.10mmol)をDCM(2ml)に溶解した。tert-ブチルD-バリネート塩酸塩(28.4mg,0.14mmol)及びN-メチルモルホリン(3.0μl,0.31mmol)を添加した。5分後、TBTU(43.7mg,0.14mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。表記化合物の中間体tert-ブチルエステルを確認した。M/z:637.1(M-H)。溶媒を減圧下で除去した。黄色残渣を蟻酸(1.5ml)に溶解し、50℃で5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をC8カラム上分取HPLCにより精製した。0.1M 酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。凍結乾燥により、白色固体の表記化合物(30.5mg,51%)が得られた。
(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.0229g,0.042mmol)、(R)-バリンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.0121g,0.058mmol)及びN-メチルモルホリン(0.012ml,0.111mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g,0.056mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、数時間後、LC-MSにより加水分解が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.022g(81%)が得られた。M/z640.06。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-トレオニン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.0188g,0.035mmol)、tert-ブチルO-(tert-ブチル)-L-トレオニネート(0.0151g,0.065mmol)及びN-メチルモルホリン(0.012ml,0.111mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g,0.056mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、数時間後、LC-MSにより加水分解が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.014g(63%)が得られた。M/z641.92。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-アスパラギン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.0213g,0.039mmol)、tert-ブチルL-アスパラギネート塩酸塩(0.0141g,0.063mmol)及びN-メチルモルホリン(0.012ml,0.111mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g,0.056mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、数時間後、LC-MSにより加水分解が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.020g(77%)が得られた。M/z655.11。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-メチオニン
DCM(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.0197g,0.036mmol)、tert-ブチルL-メチオネート塩酸塩(0.0144g,0.060mmol)及びN-メチルモルホリン(0.012ml,0.111mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g,0.056mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.65ml)を添加し、数時間後、LC-MSにより加水分解が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.015g(61%)が得られた。M/z672.10。
tert-ブチルN-[(ベンジルオキシ)カルボニル]グリシル-D-バリネート
DCM(2ml)中のN-[(ベンジルオキシ)カルボニル]グリシン(2.4g,11.5mmol)、tert-ブチルD-バリネート塩酸塩(2.4g,11.4mmol)及びN-メチルモルホリン(2.53ml,22.9mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(4.79g,14.9mmol)を添加し、混合物を3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、混合物をトルエンで2回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗な生成物を、溶離液としてDCM:EtOAc:アセトン=4:1:1を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物3.92g(94%)が得られた。
tert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩
tert-ブチルN-[(ベンジルオキシ)カルボニル]グリシル-D-バリネート(3.89g,10.7mmol)及び炭素上Pd(95%,0.3g)をEtOH(95%,80ml)中で撹拌し、H2-雰囲気下で2時間撹拌した。混合物をセライト521を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。MeCN(25ml)及びピリジン塩酸塩(1.25g,10.8mmol)を添加した。溶媒を減圧下で除去すると表記生成物2.3g(81%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-バリン
DCM(2ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.0153g,0.031mmol)、tert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩(0.0099g,0.037mmol)及びN-メチルモルホリン(0.010ml,0.091mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.016g,0.050mmol)を添加し、混合物を3.5時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.5ml)を添加し、3.5時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.015g(74%)が得られた。M/z652.20。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン
DCM(2ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.150g,0.30mmol)、tert-ブチルグリシネート塩酸塩(0.0635g,0.38mmol)及びN-メチルモルホリン(0.10ml,0.91mmol)を室温で撹拌した。TBTU(0.128g,0.40mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(4.0ml)を添加し、2時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中35%MeCNを使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.159g(95%)が得られた。M/z553.02。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-2-ブチルノルロイシン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(0.020g,0.037mmol)及びNMM(0.040ml,0.363mmol)をDCM(5ml)に30℃で溶解した。TBTU(全部で0.016g,0.050mmol)を少しずつ添加し、混合物を1時間撹拌した。2-ブチルノルロイシン(0.007g,0.037mmol)を添加し、混合物を30℃で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣は、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20-50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記生成物0.009g(34%収率)が得られた。M/z:710.1。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-アラニン
DCM(4ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.020g,0.041mmol)、L-アラニンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.009g,0.050mmol)及びN-メチルモルホリン(0.018ml,0.163mmol)の溶液を5分間撹拌した。TBTU(0.017g,0.053mmol)を添加した。3時間後に、エステルの形成を確認した。M/z:611.1。TFA(3ml)を添加した。2時間後、混合物をトルエン(2ml)で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記生成物0.023g(>98%)が得られた。M/z:555.1。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-フェニルアラニン
メチルN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-フェニルアラニネート(20mg,0.029mmol)を1.6mlMeOHと0.2mlH2Oに溶解した。Et3N(0.2ml,1.44mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を80℃で7時間撹拌した。混合物をC8カラム(25×300mm)上で精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20%〜40%MeCNの勾配液を移動相として使用した。生成物画分を濃縮し、凍結乾燥すると、7mg(36%)得られた。M/z:688。
メチルN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-L-フェニルアラニネート
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(66mg,0.12mmol)を2mlDCMに溶解した。N-メチルモルホリン(40μl,0.36mmol)、L-(S)-フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(33mg,0.15mmol)及び最後にTBTU(45mg,0.14mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。粗な混合物を5gのSiO2上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。EtOAc:Hex(1:1)、DCMそして最終的にDCM:アセトン(4:1)を溶離液として使用した。集めた画分を濃縮すると、表記化合物67mg(78%)が得られた。M/z:702(M+1)。
tert-ブチルN-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-4-メチルロイシネート
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン(20mg,0.037mmol)を3mlのDCMに溶解した。N-メチルモルホリン(9μl,0.082mmol)及びTBTU(14mg,0.044mmol)を添加した。5分後、tert-ブチル4-メチルロイシネート(9mg,0.045mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。追加のtert-ブチル4-メチルロイシネート(約3mg,0.015mmol)を添加した。15分後、水(2ml)を添加し、混合物を2MのKHSO4を使用してpH2に酸性化した。水性相を2mlのDCMで抽出し、混合した有機相を3mlの水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を除去すると、表記化合物が得られた。M/z:724。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシルグリシン
DCM(5ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.200g,0.414mmol)、グリシルグリシンメチルエステル塩酸塩(0.090g,0.493mmol)及びN-メチルモルホリン(0.150ml)の溶液を10分間撹拌した。TBTU(0.170g)を撹拌し、混合物を20時間撹拌した。エステルの形成を確認した。M/z:612.0。溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH(5ml)、水(1ml)及びEt3N(0.5ml)の混合物に溶解した。溶液を50℃で18時間撹拌した。DBN(0.050ml,0.405mmol)を添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M,3ml)を添加し、混合物を濃縮した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記生成物(0.094g,38%収率)が得られた。M/z:598.2。
エチル{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}アセテート
エチル[(2-オキソ-2-フェニルエチル)チオ]アセテート(10.8g,45.3mmol)をトルエン(250ml)に溶解した。2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール(37.6g,0.36mol)及びp-トルエンスルホン酸(触媒,500mg)を添加した。この混合物をディーンスターク装置で還流下2時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗な油をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=7:1)で精製すると、無色油状の表記化合物11.2g(70%)が得られた。
{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}酢酸
エチル{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}アセテート(11.2g,34.3mmol)をTHF(150ml)に溶解し、0℃に冷却した。水中のLiOH(2.88g,68.7mmol)を添加し、混合物を19時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗な生成物を水とジエチルエーテルの間で抽出した。水性層を2MのHClを使用してpH6に酸性化し、CH2Cl2で2回抽出した。混合したCH2Cl2層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、白色固体の表記化合物9.8g(96%)が得られた。
(4S)-3-({[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}アセチル)-4-フェニル-1,3-オキサゾジン-2-オン
{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}酢酸(9.9g,33.0mmol)を乾燥CH2Cl2(250ml)に溶解し、0℃に冷却した。N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC,7.63g,37.0mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP,8.57g,70.0mmol)を添加し、混合物を0℃で20分間撹拌した。(S)-(+)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン(5.38g,33.0mmol)を添加し、混合物を室温で70時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=7:3)で精製した。これにより白色固体の表記化合物10.2g(70%)が得られた。
エチル(4-{(1S,2R)-1-アニリノ-2-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート
テトライソプロピルオルトチタネート(0.5ml,1.7mmol)を、CH2Cl2(50ml)中のTiCl4(CH2Cl2中1M,5.1ml,5.1mmol)の溶液に、不活性雰囲気下、0℃で添加した。混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(60ml)中の(4S)-3-({[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}アセチル)-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(3.0g,6.8mmol)を20分で滴下添加し、混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(60ml)中のエチル{4-[(フェニルイミノ)メチル]フェノキシ}アセテート(3.8g,13.6mmol)を30分で滴下添加し、混合物を−40℃に冷却し、20分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン(2.3ml,13.6mmol)を10分で滴下添加し、混合物を−40℃で6時間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、イソプロパノール(90ml)を添加した。混合物をゆっくりと室温に温めた。H2O(100ml)を添加し、混合物を室温で35分間撹拌した。NH4Cl(10%)を添加し、混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。混合した有機層を水洗し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1次いで7:3次いで6:4)により精製すると黄色固体の表記化合物2.13g(43%)が得られた。
エチル[4-((2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-4-オキソ-1-フェニルアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセテート
エチル(4-{(1S,2R)-1-アニリノ-2-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート(2.1g,2.9mmol)を乾燥トルエン(200ml)に溶解し、不活性雰囲気下、90℃に加熱した。N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA,2.1ml,8.7mmol)を添加し、混合物を90℃で1時間撹拌した。45℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF,触媒,0.1g)を添加し、混合物を45℃で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1)で精製した。これにより黄色油状の表記化合物0.98g(60%)が得られた。
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-2-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-1-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート
テトライソプロピルオルトチタネート(0.51ml,1.8mmol)を、CH2Cl2(50ml)中のTiCl4(CH2Cl2中1M,5.1ml,5.1mmol)の溶液に、不活性雰囲気下、0℃で添加した。混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(50ml)中の(4S)-3-({[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}アセチル)-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(3.0g,6.8mmol)を20分で滴下添加した。10分後、乾燥CH2Cl2(50ml)中のtert-ブチル(4-{[(4-フルオロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ)アセテート(4.5g,13.6mmol)を30分で滴下添加した。混合物を−30℃に冷却し、20分間撹拌した。乾燥CH2Cl220ml中のエチルジイソプロピルアミン(2.3ml,13.4mmol)を10分で滴下添加し、混合物を−30℃で6時間撹拌した。混合物を−78℃に冷却した。イソプロパノール(60ml)を添加し、混合物を一晩で上昇させた。H2O(100ml)を添加し、混合物を室温で35分間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。混合した有機層を水洗し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1)で精製すると、黄色固体の表記化合物2.95g(56%)が得られた。M/z:793.3(M++Na)。
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-2-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-1-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート(2.6g,3.4mmol)を乾燥トルエン(250ml)に溶解し、不活性雰囲気下、90℃に加熱した。N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA,2.5ml,10.3mmol)を添加し、混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を45℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF,触媒,0.5g)を添加した。混合物を45℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=7:1)で精製した。これにより黄色固体の表記化合物0.65g(31%)が得られた。
(4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-[(2-オキソ-2-フェニルエチル)チオ]アゼチジン-2-イル}フェノキシ)酢酸
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-3-{[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-2-イル)メチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート(1.34g,2.21mmol)を蟻酸(20ml)に溶解し、90分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した(温度<30℃)。粗な油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン:蟻酸=60:40:0.1)で精製すると、薄黄色固体の表記化合物0.7g(68%)が得られた。
エチル({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセテート
エチル{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}アセテート(9.57g,35.7mmol)をベンゼン(250ml)に溶解した。2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール(29.7g,0.29mol)及びp-トルエンスルホン酸(500mg)を添加した。混合物をディーンスターク装置中、還流下3時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2を添加し、溶液をH2Oで2回、そして塩水で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過した。減圧下で濃縮すると粗な油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=7:1)で精製すると、無色油状の表記化合物5.95g(47%)が得られた。
({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)酢酸
エチル({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセテート(5.95g,16.8mmol)をTHF(75ml)に溶解し、0℃に冷却した。水(40ml)中のLiOH(2.11g,50.4mmol)を添加し、混合物を90分間撹拌した。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。水性層を2M HClを使用してpH=4になるまで酸性化し、CH2Cl2で2回抽出した。混合したCH2Cl2相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮すると、白色固体の表記化合物5.4g(>98%)が得られた。
(4S)-3-[({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセチル]-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン
({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)酢酸(5.4g,16.5mmol)を乾燥CH2Cl2(80ml)中に溶解し、0℃に冷却した。CH2Cl220mlと4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP,4.04g,33.1mmol)中のN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC,3.76g,18.2mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。(S)-(+)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン(2.69g,16.5mmol)を添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=4:1、次いで2:1)で精製した。これにより、白色固体の表記化合物5.69g(73%)が得られた。
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-1-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-2-({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート
テトライソプロピルオルトチタネート(0.31ml,1.06mmol)を、CH2Cl2(50ml)中のTiCl4(CH2Cl2中1M,3.18ml,3.18mmol)の溶液に、不活性雰囲気下、0℃で添加した。混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(50ml)中の(4S)-3-[({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセチル]-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.00g,4.24mmol)を20分で滴下添加した。混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(50ml)中のtert-ブチル(4-{[(4-フルオロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ)アセテート(2.79g,8.48mmol)を30分で滴下添加した。混合物を−30℃に冷却し、20分間撹拌した。乾燥CH2Cl210ml中のエチルジイソプロピルアミン(1.45ml,8.48mmol)を10分で滴下添加し、混合物を−30℃で5時間撹拌した。混合物を−78℃に冷却した。イソプロパノール(60ml)を添加し、温度を一晩かけて上昇させた。H2O(100ml)を添加し、混合物を20分間撹拌し、ジエチルエーテルで2回抽出した。混合した有機層を水洗し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:1)により精製すると、黄色固体の表記化合物2.00g(59%)が得られた。
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-1-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-2-({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート(2.0g,2.5mmol)を乾燥トルエン(200ml)に溶解し、不活性雰囲気下で90℃に加熱した。N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA,1.8ml,7.5mmol)を添加し、混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を45℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF,150mg)を添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカの短いカラムを通して濾過した(ヘキサン:EtOAc=4:1)。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1)により粗な油を精製すると、黄色固体の表記化合物0.65g(41%)が得られた。
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({[2-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート(0.65g,1.02mmol)を蟻酸(10ml)に溶解し、90分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し(温度<30oC)、粗な油をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン:蟻酸=60:40:0.1)により精製すると、薄黄色固体の表記化合物0.45g(88%)が得られた。
エチル({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセテート
エチル{[2-(4-メチルフェニル)-2-オキソエチル]チオ}アセテート(12.2g,48.4mmol)をベンゼン(350ml)に溶解した。2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール(40.3g,0.387mol)及びp-トルエンスルホン酸(1g)を添加した。混合物をディーンスターク装置中、還流下で2時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。CH2Cl2を添加し、有機層を塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)した。濾過し、減圧下で濃縮すると、粗な油が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=8:1)で精製すると、透明油状の表記化合物10.0g(61%)が得られた。
({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)酢酸
エチル({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセテート(10.1g,29.8mmol)をTHF(150ml)に溶解し、0℃に冷却した。水(50ml)中のLiOH(3.76g,89.5mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。水性層を2MHClを使用してpH3に酸性化し、CH2Cl2で2回抽出した。混合したCH2Cl2層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮すると、白色固体の表記化合物8.7g(94%)が得られた。
(4S)-3-[({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセチル]-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン
({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)酢酸(8.7g,28.0mmol)を乾燥CH2Cl2(120ml)に溶解し、0℃に冷却した。CH2Cl230mlと4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP,6.85g,56.1mmol)中のN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC,6.35g,30.8mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。(S)-(+)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン(4.57g,28.0mmol)を添加し、混合物を室温で19時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1次いで4:1)により精製した。これにより、白色固体の表記化合物7.07g(55%)が得られた。
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-2-({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-1-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート
テトライソプロピルオルトチタネート(0.37ml,1.23mmol)を、不活性雰囲気下、0℃でCH2Cl2(50ml)中のTiCl4(CH2Cl2中1M,3.3ml,3.3mmol)に添加した。混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(50ml)中の(4S)-3-[({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセチル]-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(2.0g,4.4mmol)を20分で滴下添加し、混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(50ml)中のtert-ブチル(4-{[(4-フルオロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ)アセテート(2.9g,8.8mmol)を20分で滴下添加した。混合物を−30℃に冷却し、20分間撹拌した。10mlの乾燥CH2Cl2中のエチルジイソプロピルアミン(1.5ml,8.8mmol)を10分で滴下添加した。混合物を−30℃で4時間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、イソプロパノール(60ml)を添加した。温度を2時間かけて室温に放置した。H2O(100ml)を添加し、混合物を20分間撹拌し、ジエチルエーテルで2回抽出した。混合した有機層を水洗し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1次いで4:1)により、白色固体の表記化合物2.55g(74%)が得られた。
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-3-({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-2-({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-1-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート(2.55g,3.25mmol)を乾燥トルエン(250ml)に溶解し、不活性雰囲気下で90℃に加熱した。N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA,2.38ml,9.75mmol)を添加し、混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を45℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF,0.25g)を添加し、混合物を45℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=6:1)により精製した。これにより、白色固体の表記化合物1.06g(52%)が得られた。
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メチルフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-3-({[5,5-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート(1.04g,1.67mmol)を蟻酸(20ml)に溶解し、60分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、(温度<30℃)、粗な油をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン:蟻酸=60:40:0.1)により精製すると、薄黄色固体の表記化合物0.72g(90%)が得られた。
tert-ブチル(4-{(E)-[(4-クロロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
乾燥DMF(70ml)中のNaH(鉱油中60%,3.69g,92.2mmol)の懸濁液を0℃に冷却した。乾燥(35ml)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(10.0g,82.0mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を0℃で40分間撹拌した。tert-ブチルブロモアセテート(12.1ml,82.5mmol)を添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、混合物を10%NH4Cl、水次いで塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%〜20%EtOAc)で精製した。これにより、無色油状のtert-ブチル(4-ホルミルフェノキシ)アセテート(17.4g,73.4mmol,収率90%)が得られた。この中間体を乾燥トルエン(120ml)に溶解し、4-クロロアニリン(9.37g,73.4mmol)を添加した。混合物をディーンスターク装置中、20時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。ヘキサンを添加し、形成した沈殿を濾過し、冷ヘキサンで2回洗浄し、乾燥した。これにより、黄色固体の表記化合物20.0g(79%)が得られた。
エチル({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセテート
エチル{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}アセテート(8.15g,29.9mmol)をトルエン(165ml)に溶解した。2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオール(24.8g,238mmol)及びp-トルエンスルホン酸(300mg)を添加した。混合物をディーンスターク装置中、還流下で2.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をCH2Cl2に溶解した。混合物を水H2O(3回)、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=9:1)で精製すると、黄色油状の表記化合物3.36g(31%)が得られた。MS(CI)M/z:381.0(M++Na,100),382.0(15),383.0(30),384(5)。
({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)酢酸
エチル({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセテート(3.36g,9.36mmol)をTHF(45ml)に溶解し、0℃に冷却した。水(12ml)中のLiOH(0.79g,18.8mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗な生成物を水とジエチルエーテルとの間で抽出した。水性層を2M HClを使用してpH6に酸性化し、CH2Cl2で2度抽出した。混合したCH2Cl2層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮すると、黄色油状の表記化合物2.98g(96%)が得られた。
(4S)-3-[({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセチル]-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン
({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)酢酸(2.00g,6.05mmol)を乾燥CH2Cl2(45ml)に溶解し、0℃に冷却した。N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC,1.43g,6.93mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP,1.70g,10.4mmol)を添加し、混合物を0℃で20分間撹拌した。(S)-(+)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン(1.40g,11.5mmol)を添加し、混合物を室温で70時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、20%〜30%EtOAc)で精製した。これにより白色固体の表記化合物1.27g(44%)が得られた。
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-1-[(4-クロロフェニル)アミノ]-2-({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート
テトライソプロピルオルトチタネート(0.23ml,0.77mmol)を、CH2Cl2(22ml)中のTiCl4(CH2Cl2中の1M,2.25ml,2.25mmol)の溶液に、不活性雰囲気下、0℃で添加した。混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(25ml)中の(4S)-3-[({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)アセチル]-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.44g,3.03mmol)を45分で滴下添加し、混合物を10分間撹拌した。乾燥CH2Cl2(25ml)中のtert-ブチル(4-{(E)-[(4-クロロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ)アセテート(2.09g,6.04mmol)を80分で添加した。混合物を−40℃に冷却し、20分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン(1.03ml,6.02mmol)を40分で滴下添加し、混合物を−40℃で10分間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、イソプロパノール(80ml)を添加した。3時間放置して温度を室温に到達させた。NH4Cl(10%,80ml)を添加し、混合物を35分間撹拌した。塩水(200ml)を添加し、混合物を400mlジエチルエーテルで2回抽出した。混合した有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%-20%EtOAc)により精製すると、白色固体の表記化合物1.69g(65%)が得られた。
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート
tert-ブチル(4-{(1S,2R)-1-[(4-クロロフェニル)アミノ]-2-({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート(1.69g,2.06mmol)を乾燥トルエン(140ml)に溶解し、不活性雰囲気下、90℃に加熱した。N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA,1.48ml,6.05mmol)を添加し、混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を45℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF,0.1g)を添加し、混合物を45℃で1時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%-20%EtOAc)で精製した。これにより白色固体の表記化合物0.84g(61%)が得られた。
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-{[2-オキソ-2-(4-ペンチルフェニル)エチル]チオ}アゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸
tert-ブチル(4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセテート(0.20g,0.36mmol)を室温でアセトン(10ml)に溶解した。水(2.5ml)及びトリフェニルホスフィン(0.094g,0.36mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、茶色油状の粗なチオールが得られた。この粗なチオールを直ちにCH2Cl2(10ml)に溶解し、2-ブロモ-1-(4-ペンチルフェニル)エタン-1-オン(0.19g,0.72mmol)を添加し、続いてEt3N(0.10ml,0.72mmol)を添加した。混合物を室温で20時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=4:1)により精製した。これにより、tert-ブチル[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3-{[2-オキソ-2-(4-ペンチルフェニル)エチル]チオ}アゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセテートと2-[(3-ニトロピリジン-2-イル)チオ]-1-(4-ペンチルフェニル)エタノンの混合物0.21gが得られた。この混合物をHCOOH(10ml)に溶解し、室温で18時間撹拌した。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン:HCOOH=60:40:0.1)により黄色固体の所望の化合物0.11g(61%)が得られた。
ナトリウム(2R)-2-アミノ-4-シクロヘキシルブタノエート
エチル(2R)-2-アミノ-4-シクロヘキシルブタノエート塩酸塩(4.00g,18.75mmol)をMeOH/水(10/5ml)に溶解した。水酸化ナトリウム(1.50g,37.50mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、濃縮すると、無色固体の表記化合物が得られた(塩化ナトリウム100mol%を含む)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン
[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(302.1mg,0.585mmol)をDCM(6ml)に溶解した。N-メチルモルホリン(190μl,1.728mmol)及びtert-ブチルグリシネート塩酸塩(133.4mg,0.80mmol)を添加した。10分後、TBTU(224.3mg,0.67mmol)を添加し、反応混合物を60時間撹拌した。表記化合物の中間体tert-ブチルエステルが確認された。M/z:626.88(M-H)。DCM(10ml)及び水(15ml)を添加し、混合物は、KHSO4(2M)を使用してpH3に酸性化した。有機相を水洗(2×15ml)した。混合した水性相をDCM(10ml)で抽出し、乾燥Na2SO4し、濾過し、濃縮した。DCM(10ml)及びTFA(4ml)中の残渣(500mg)中の溶液を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、蒸発させて、TFAを除去しやすくした。残渣をC8カラム上の分取HPLCにより精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を溶離液として使用した。凍結乾燥後、白色固体の表記化合物(166.9mg,50%)が得られた。
(2R)-シクロヘキシル[(N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル)アミノ]酢酸
TBTU(0.0092g,0.029mmol)を、DMF(2ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.016g,0.030mmol)及びN-メチルモルホリン(0.101ml,0.98mmol)の混合物に添加した。混合物をN2-雰囲気下で一晩撹拌した。追加のTBTU(0.0092g,0.029mmol)を添加し、混合物を35℃で2時間撹拌した。(2R)-アミノ(シクロヘキシル)酢酸塩酸塩(0.0068g,0.035mmol)を添加した。混合物を35℃で2時間、及び室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.15%トリフルオロ酢酸緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.009g(47%)が得られた。M/z680.01。
tert-ブチルN2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N5-(tert-ブトキシカルボニル)-D-オルニチネート
N2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N5-(tert-ブトキシカルボニル)-D-オルニチン(1g,2.73mmole)をトルエン(5mL)に溶解し、100℃に保持した。N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール(1.5mL,6.25mmole)を滴下添加した。40分後、混合物を室温まで放冷し、3日間保持した。有機層をNaHCO3-溶液と塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。所望の生成物0.67g(58%)が得られた。
tert-ブチルN5-(tert-ブトキシカルボニル)-D-オルニチネート
tert-ブチルN2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N5-(tert-ブトキシカルボニル)-D-オルニチネート(0.67g,1.83mmole)及び活性炭上のPd(95%,0.115g)をEtOH(95%,20mL)中で混合し、H2-雰囲気下、5時間撹拌した。この混合物をセライト521を通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、所望の生成物0.45g(85%)が得られた。
グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(2.0g,11.4mmol)及びDIPEA(4.0g,31mmol)を塩化メチレン(25ml)に溶解した。TBTU(4.1g,12.8mmol)を添加し、この混合物を室温で15分間撹拌した。3-シクロヘキシル-D-アラニン(2.1g,12.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分離漏斗に移して、次いで水/酢酸溶液(100ml5%酢酸)で抽出した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残渣を蟻酸(20ml)に溶解し、混合物を40℃で一晩撹拌した。この蟻酸を減圧下で除去した。残渣を水洗(50ml)し、次いでアセトン(25ml)中、室温で1時間撹拌した。固体物質を濾別し、アセトン(20ml)で洗浄した。表記化合物530mg(20%)が得られた。
β,β-ジメチル-D-フェニルアラニントリフルオロアセテート
N-(tert-ブトキシカルボニル)-b,b-ジメチル-D-フェニルアラニンtert-ブチルアンモニウム塩(51.2mg,0.14mmol)をDCM(15ml)に溶解した。水(10ml)を添加し、混合物をHCl(1M)でpH1に酸性化した。有機相を水洗(3×10ml)し、水性相をDCM(3×10ml)で抽出した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(4ml)に溶解し、TFA(2.5ml)を添加し、混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を一晩真空乾燥した。白色固体の表記化合物(36.1mg,85%)が得られた。M/z:194.18(M+1)。
グリシル-3-メチル-D-バリントリフルオロアセテート
CH2Cl2(50ml)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(0.450g,2.569mmol)及びN-メチルモルホリン(1.30g,12.84mmol)の30℃溶液に、TBTU(0.99g,3.08mmol)を添加した。1.5時間後、D-tert-ロイシン(0.303g,2.31mmol)を添加した。30分後、反応は、水(1ml)を添加してクエンチした。この混合物を濃縮し、残渣を0.1M NH4OAc緩衝液中0-40%CH3CNの溶離液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分を集め、濃縮した。残渣にCH2Cl2(10ml)及びTFA(3ml)を添加した。30分後に、対応するアミノ酸に完全に転化した。反応混合物を濃縮すると、無色固体の所望の化合物(0.359g,46%)が得られた。
{4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸
tert-ブチル(4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセテート(0.20g,0.36mmol)を室温でアセトン(10ml)に溶解し、次いで水(2.5ml)及びトリフェニルホスフィン(0.094g,0.36mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、茶色油状の粗なチオールが得られた。この粗なチオールを直ちにCH2Cl2(8ml)に溶解し、2-ブロモ-1-(4´-tert-ブチル-フェニル)-エタン-1-オン(0.15g,0.72mmol)を添加し、続いてEt3N(0.10ml,0.72mmol)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=4:1)により精製した。これによりtert-ブチル{4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテートと1-(4-tert-ブチルフェニル)-2-[(3-ニトロピリジン-2-イル)チオ]エタノンとの混合物0.26gが得られた。この混合物を蟻酸(10ml)に溶解し、室温で17時間撹拌した。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン:蟻酸=70:30:0.1)で精製すると、白色固体の表記化合物0.08g(43%)が得られた。
N-({4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセチル)グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
DMF(3ml)中の{4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸(0.020g,0.038mmol)及びNMM(0.013ml,0.118mmol)の溶液に、室温でTBTU(0.019g,0.059mmol)を添加した。90分後、グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン(0.009g,0.039mmol)を添加し、混合物を18時間撹拌してから、水(1ml)を添加して反応をクエンチした。この混合物をMeOH(1ml)で希釈し、NaBH4(0.025g,0.661mmol)を添加した。10分後、反応は0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2ml)を添加してクエンチし、殆どのメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜60%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、白色固体の表記化合物(0.010g,36%収率)が得られた。
{4-[(2R,3R)-3-{[2-(4-エトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-1-(4-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸
tert-ブチル(4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセテート(0.25g,0.45mmol)を室温でアセトン(10ml)に溶解した。水(2.5ml)及びトリフェニルホスフィン(0.12g,0.45mmol)を添加した。混合産津を室温で15分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、茶色油状の粗なチオールが得られた。この粗なチオールを直ちにCH2Cl2(10ml)に溶解し、(2-ブロモ-3-エトキシアセトフェノン(0.22g,0.90mmol)、続いてEt3N(0.13ml,0.90mmol)を添加した。混合物を室温で19時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=3:1)により精製した。これにより、無色油状物が得られ、これを蟻酸(10ml)に溶解し、周囲温度で18時間撹拌した。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(hex:アセトン:蟻酸=60:40:0.1)により精製すると、薄黄色固体の所望の生成物0.13g(57%)が得られた。
tert-ブチル(4-{[(4-フルオロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-ホルミルフェノキシ)アセテート(21.6g,0.09mol)を乾燥トルエン(150ml)に溶解し、4-フルオロアニリン(8.8ml,0.091mol)を添加した。混合物をディーンスターク装置中、23時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。ヘキサンを添加し、減圧下で濃縮すると、オフホワイト固体の表記化合物30.0g(定量収率)が得られた。
(4S)-3-{[(4-メトキシベンジル)チオ]アセチル}-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(4-メトキシ-ベンジルスルファニル)-酢酸(1.3g,6.1mmol)を乾燥DCM(40ml)に溶解し、0℃に冷却した。N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(6.1g,6.1mmol)及びDMAP(1.6g,12.9mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。(S)-(+)-4-フェニル-2-オキサゾリジノン(1,0g,6.1mol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=8:2次いで1:1)により精製した。これにより、白色固体の表記化合物1.7g(77%)が得られた。
tert-ブチル(4-{(1R)-1-(4-フルオロアニリノ)-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート
TiCl4(DCM中1M,7.2ml,7.2mmol)を、DCM(40ml)中のテトライソプロピルオルトチタネート(0.71ml,2.4mmol)の溶液を、不活性雰囲気下、0℃に保持した。この混合物を15分間撹拌し、次いで乾燥DCM(20ml)中の(4S)-3-{[(4-メトキシベンジル)チオ]アセチル}-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン(3.4g,9.6mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。次いで乾燥DCM(30ml)中のtert-ブチル(4-{[(4-フルオロフェニル)イミノ]メチル}フェノキシ)アセテート(6.3g,19.0mmol)を添加し、混合物を−40℃にし、20分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン(3.3ml,19.0mmol)を添加し、混合物を−40℃で19時間撹拌した。次いでこの混合物を−78℃にし、イソプロパノール(50ml)を添加し、ゆっくりと一晩掛けて室温にした。水(100ml)を添加し、混合物を室温で35分間撹拌し、次いでジエチルエーテルで2回抽出した。混合した有機層を水洗し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をメタノールに溶解すると、オフホワイトの沈殿が形成した。濾過及び乾燥により、オフホワイト固体の表記化合物1.7g(26%)が得られた。
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メトキシベンジルスルファニル)-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
tert-ブチル(4-{(1R)-1-(4-フルオロアニリノ)-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-オキソ-3-[(4S)-2-オキソ-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-3-イル]プロピル}フェノキシ)アセテート(1.3g,1.9mmol)を乾燥トルエン(140ml)に溶解し、不活性雰囲気下、90℃に加熱した。BSA(1.4ml,5.7mmol)を添加し、混合物を90℃で1時間撹拌した。次いで混合物を45℃に冷却し、TBAF(乾燥済み,0.1g)を添加した。18時間後、追加のBSAを添加し(0.5ml,2.0mmol)、温度を45℃でさらに6時間保持した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=5:1)により精製した。これにより、白色固体の表記化合物0.55g(55%)が得られた。
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メトキシベンジルスルファニル)-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(0.65g,1.24mmol)をDCM(50ml)に溶解し、不活性雰囲気下、0℃とした。3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニルクロリド(0.28g,1.49mmol)を添加し、混合物を0℃で75分間撹拌した。次いで追加の3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニルクロリド(0.05g,0.27mmol)を添加し、混合物を0℃でさらに45分間撹拌した。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=4:1次いで2:1)で精製すると、黄色油状の所望の生成物0.67g(97%)が得られた。
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(0.67g,1.2mmol)を室温でアセトン(50ml)に溶解し、水(10ml)及びトリブチルホスフィン(0.30ml,1.2mmol)を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、茶色油状の粗なチオールが得られた。この粗なチオールを直ちにDCM(40ml)に溶解し、2-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン(0.29g,1.3mmol)、続いてEt3N(0.20ml,1.4mmol)を添加した。この混合物を室温で90分間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=4:1)で精製した。これにより白色固体の表記化合物0.42g(二段階で全体で65%)が得られた。
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(0.42g,0.78mmol)を0℃でDCM(30ml)に溶解し、TFA(7.5ml)を滴下添加した。混合物をゆっくりと数時間かけて室温にして、次いで室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc,次いでEtOAc中5%MeOH)により精製すると、白色固体の表記化合物0.32g(85%)が得られた。
tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]-O-(tert-ブチル)-L-セリネート
tert-ブチルN-((2R)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-フェニルエタノイル)-O-(tert-ブチル)-L-セリネート(方法15;3.3g,6.8mmol)を、EtOH(95%,30ml)に溶解し、触媒量のPd/C(5%)(水中50%)を添加し、室温、周囲気圧で3時間、水素化を実施した。この反応混合物を珪藻土を通して濾過し、溶媒を蒸発させると、表記化合物(2.35g,98%)が得られた。
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(a-(R)-{N-[2-(t-ブトキシ)-1-(S)-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
DMF(6ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(0.090g,0.186mmol)、tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]-O-(tert-ブチル)-L-セリネート(方法8;0.098g,0.280mmol)及びN-メチルモルホリン(0.062ml,0.563mmol)の溶液を室温で10分間撹拌し、その後TBTU(0.096g,0.299mmol)を添加した。22時間後、反応混合物を水(15ml)で、次いでエーテルで三回(3×10ml)抽出した。混合した有機相を塩水(10ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣は、溶離液としてHept:EtOAc(6:4)を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色固体の表記化合物0.053g(35%)が得られた。
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(a-(R)-{N-[2-(ヒドロキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン;及び
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(a-(R)-{N-[2-(t-ブトキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
TFA(2ml)を、DCM(5ml)中の1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(α-(R)-{N-[2-(t-ブトキシ)-1-(S)-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.050g,0.061mmol)の溶液に室温で添加した。2.5時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜60%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-(α-(R)-{N-[2-(ヒドロキシ)-1-(S)-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン0.039g(90%)が得られた。
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
DCM(5ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(0.200g,0.414mmol)、グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.113g,0.674mmol)及びN-メチルモルホリン(0.180ml,1.63mmol)の溶液を室温で10分間撹拌し、その後、TBTU(0.193g,0.601mmol)を添加した。25時間後、エステル(m/z:597.43(M+1)+)への転換が完了し、TFA(2ml)をこの溶液に添加した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の所望の生成物0.093g(41%)が得られた。
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(ヒドロキシ)-1-(R)-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
DCM(4ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.030g,0.056mmol)、D-セリンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.017g,0.067mmol)及びN-メチルモルホリン(0.019ml,0.172mmol)の溶液を室温で10分間撹拌した。その後、TBTU(0.023g,0.072mmol)を添加した。22時間後、当該エステル(m/z:740.58(M+1)+)への転換が完了した。TFA(1.5ml)をこの溶液に添加した。2時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥、白色固体の所望の生成物0.035g(〜定量的)が得られた。
1-(4-フルオロフェニル)-3-(R)-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(フェニル)-1-(R)-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(21mg,0.039mmol)、tert-ブチルD-フェニルアラニネートHCl(12mg,0.047mmol)及び4-メチルモルホリン(12mg,0.12mmol)を、DCM(1ml)中で混合した。TBTU(15mg,0.046mmol)を添加した。5分後、混合物を20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液としてヘキサン:EtOAc=1:1を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を蟻酸に溶解し、20時間撹拌した。この蟻酸を減圧下で除去し、その後トルエンを添加して蒸発させると得られた(21mg64%)。M/z686.3(M-H)-。
{4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-ヒドロキシ-2-[4-(メチルチオ)フェニル]エチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}酢酸
tert-ブチル(4-{(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-ニトロピリジン-2-イル)ジチオ]-4-オキソアゼチジン-2-イル}フェノキシ)アセテート(0.25g,0.45mmol)を室温でアセトン(10ml)に溶解し、次いで水(2.5ml)とトリフェニルホスフィン(0.12g,0.45mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、茶色油状の粗なチオールが得られた。この粗なチオールを直ちにCH2Cl2(10ml)に溶解し、(2-ブロモ-3-チオメチルアセトフェノン(0.22g,0.90mmol)、続いてEt3N(0.13ml,0.90mmol)を添加した。この混合物を室温で19時間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=4:1次いで3:1)により精製した。これによりtert-ブチル{4-[(2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-({2-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-オキソエチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテートと1-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-[(3-ニトロピリジン-2-イル)チオ]エタノンとの混合物0.4gが得られた。この混合物をHCOOH(15ml)に溶解し、室温で19時間撹拌した。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(hex:アセトン:HCOOH=60:40:0.1)により精製すると、薄黄色固体の所望の化合物0.16g(70%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-オルニチン
DCM(3ml)中の3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.020g,0.037mmole)tert-ブチルN5-(tert-ブトキシカルボニル)-D-オルニチネート(0.012g,0.042mmole)とN-メチルモルホリン(0.012mL,0.111mmole)との混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.018g,0.056mmole)を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(1.0mL)を添加し、6時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasilC8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、所望の生成物0.021g(87%)が得られた。M/z655.21。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-N6,N6-ジメチル-L-リジン
3-(R)-4-(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)メチルチオ]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.010g,0.018mmole)及びN-メチルモルホリン(0.006mL,0.055mmole)をDMF(0.5mL)に溶解した。TBTU(0.0099g,0.031mmole)を添加した。この混合物を30〜40℃で、N2-雰囲気下、30分間撹拌した。N6,N6-ジメチル-L-リジン塩酸塩(0.0045g,0.021mmole)を添加し、混合物を30〜40℃で数時間、次いで室温で一晩撹拌した。数滴の水を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去した後、所望の生成物0.005g(39%)が得られた。
M/z697.31。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシン
DCM(2ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.0153g,0.031mmol)、tert-ブチルグリシル-D-バリネート塩酸塩(0.0099g,0.037mmol)及びN-メチルモルホリン(0.010ml,0.091mmol)の混合物を室温で撹拌した。TBTU(0.016g,0.050mmol)を添加し、混合物を3.5時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(0.5ml)を添加し、3.5時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中5〜100%MeCNの勾配液を使用するKromasil C8カラム上の分取HPLCにより精製した。溶媒を減圧下で除去すると、表記生成物0.015g(74%)が得られた。M/z652.20。
[4-((2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸
tert-ブチル{4-[(2R,3R)-1-(4-クロロフェニル)-3-({[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル]メチル}チオ)-4-オキソアゼチジン-2-イル]フェノキシ}アセテート(1.69g,2.57mmol)を蟻酸(25ml)に溶解し、2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し(温度<30oC)、粗な油をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン:蟻酸=60:40:0.1)により精製すると、薄黄色固体の表記化合物1.08g(81%)が得られた。
方法77
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニン
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-アラニンをメタノール(1.5ml)に溶解した。ホウ水素化ナトリウムを添加し、この混合物を30分間撹拌した。酢酸アンモニウム/H2O溶液(2ml)を添加し、メタノールを蒸発させた。生成物は、分取HPLC(CH3CN/0.1%酢酸アンモニウム=20:80〜100:0)により精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥し、表記生成物27mg(48%)が得られた。M/z:555.0(M-1)。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-トリプトファン
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.050g,0.103mmol)をCH2Cl2(5ml)に溶解した。トリプトファンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.037g,0.12mmol)及びN-メチルモルホリン(31mg,0.31mmol)を添加した。10分後、TBTU(43mg,0.13mmol)を添加し、混合物を4時間撹拌した。粗なエステルは、シリカゲル上で精製し、EtOAc/CH2Cl2(25/75)で溶離した。純粋なエステルを含む画分を濃縮した。CH2Cl2(5ml)及びTFA(1ml)を添加し、反応物を4時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残存する痕跡量のTFAをトルエン(2×5ml)と同時蒸留することにより共沸蒸留的に除去した。残渣をMeOH5mlに溶解し、ホウ水素化ナトリウム(0.016g,0.414mmol)を添加した。5分後、反応は、0.1M NH4OAc緩衝液(1ml)を添加してクエンチした。この混合物を濃縮し、分取HPLC(0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配液)により精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、無色固体の表記化合物(0.040g,58%)が得られた。M/z:670.3(M-1)。
N2-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-L-グルタミン
[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(50mg,0.103mmol),tert-ブチルL-グルタミメート塩酸塩(30mg,0.124mmol)及びN-メチルモルホリン(40mg,0.396mmol)を塩化メチレン(1ml)に溶解した。TBTU(40mg,0.125mmol)を添加し、混合物を90分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、蟻酸(1ml)に溶解した。混合物を45〜50℃に4時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。トルエン(5ml)を添加し、蒸発させた。残渣をメタノール(1ml)に溶解した。NaBH4(30mg,0.793mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。酢酸(50mg,0.83mmol)を添加し、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣は、溶離液としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(35:65)を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、表記化合物47mg(74%)が得られた。
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}-D-セリン
DCM(4ml)中の[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]酢酸(0.050g,0.103mmol)、O-(tert-ブチル)-D-セリンtert-ブチルエステル塩酸塩(0.032g,0.147mmol)及びN-メチルモルホリン(0.035ml,0.318mmol)の溶液を5分間撹拌した。TBTU(0.044g,0.137mmol)を添加した。3時間後、エステルの形成を確認した。M/z:683.1。TFA(2ml)を添加し、混合物を22時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH(4ml)に溶解し、NaBH4(全部で0.130g,3.44mmol)を少しずつ添加した。反応は、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3ml)を添加することによりクエンチした。このメタノールを減圧下で除去した。残存する溶液は、溶離液として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜60%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、白色固体の表記生成物0.021g(収率36%)が得られた。M/z:573.1。
式(I)の化合物の吸収を、Caco-2細胞モデルで試験した(Gastroenterology 1989年,96巻,736頁)。
Claims (4)
- 以下:
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-D-リジン、及び
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-{[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]チオ}-4-オキソアゼチジン-2-イル)フェノキシ]アセチル}グリシル-3-シクロヘキシル-D-アラニン
から選択される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物を含む、高脂血症の処置または予防のための医薬配合物。
- 請求項1に記載の化合物を含む、アテローム性動脈硬化症の処置または予防のための医薬配合物。
- 医薬的に許容可能なアジュバンド、希釈剤及び/またはキャリヤと混合した請求項1に記載の化合物を含む医薬配合物。
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