EA024873B1 - Терапевтическое средство при дислипидемии - Google Patents

Терапевтическое средство при дислипидемии Download PDF

Info

Publication number
EA024873B1
EA024873B1 EA201590653A EA201590653A EA024873B1 EA 024873 B1 EA024873 B1 EA 024873B1 EA 201590653 A EA201590653 A EA 201590653A EA 201590653 A EA201590653 A EA 201590653A EA 024873 B1 EA024873 B1 EA 024873B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
compound
pharmaceutical composition
salt
cholesterol
Prior art date
Application number
EA201590653A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590653A1 (ru
Inventor
Тосиаки Такидзава
Ясунобу Йосинака
Original Assignee
Кова Компани, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кова Компани, Лтд. filed Critical Кова Компани, Лтд.
Publication of EA201590653A1 publication Critical patent/EA201590653A1/ru
Publication of EA024873B1 publication Critical patent/EA024873B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения дислипидемии, содержащей (а) соединение, представленное следующей общей формулой (1), в которой Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу; R, R, Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу, Cалкильную группу, трифторметильную группу, Cалкоксигруппу, Cалкилкарбонилоксигруппу, ди-Cалкиламиногруппу, Cалкилсульфонилоксигруппу, Cалкилсульфонильную группу, Cалкилсульфинильную группу или Cалкилтиогруппу, или Rи R, или Rи Rсоединены, представляя собой алкилендиоксигруппу; X представляет собой атом кислорода, атом серы или N-R(в которой Rпредставляет собой атом водорода, Cалкильную группу, Cалкилсульфонильную группу или Cалкилоксикарбонильную группу); Y представляет собой атом кислорода, S(O)группу (в которой l представляет собой 0, 1 или 2), карбонильную группу, карбониламиногруппу, аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу, аминосульфонильную группу или NH группу; Z представляет собой CH или N, n представляет собой число от 1 до 6; и m представляет собой число от 2 до 6, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; и (b) ингибитор абсорбции холестерина. Изобретение решает проблему профилактики и/или лечения дислипидемических состояний, таких как атеросклероз, гиперхолестеринемия и заболевание, связанное с низким содержанием HDL в крови, у млекопитающих, включая человека.

Description

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение (I), селективно активирующее рецепторы α-типа (ΡΡΑΚα), активируемые пролифератором пероксисом (ΡΡΑΚδ), и ингибитор абсорбции холестерина, которая предназначается для профилактики и/или лечения атеросклероза, патологического состояния липемии, такого как гиперхолестеринемия; и их комбинации.
Уровень техники
В последнее время из-за вестернизации диеты количество пациентов с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, гипо-НОЬ-холестеринемией и т.п., относящимися к категории так называемых болезней цивилизации, изменяется в направлении увеличения. Более того, за последнее время количество пациентов со смешанной или комбинированной дислипидемией, которые имеют и гиперхолестеринемию, и гипертриглицеридемию, возросло. Именно в случае пациентов со смешанной дислипидемией уровни содержания ЬОЬ холестерина (ЬОЬ-С) и триглицеридов (ТС) увеличены, и уровень содержания НОТ холестерина (НОЬ-С) снижен. Такое патологическое состояние высокого уровня содержания ТС и низкого уровня содержания НОЬ-С также наблюдается у пациентов с метаболическим синдромом или диабетом. Было доказано, что гипер-ЬОЬ-холестеринемия, гипо-НОЬ-холестеринемия и гипертриглицеридемия являются факторами риска при ишемической болезни сердца (САИ) или церебральном сосудистом нарушении и т.п. Важное значение контроля лечения и сдерживания развития дислипидемии описано в издании Сшбейпек Гог Ргеуеийид Айегю8с1егойс О|5са5С5. 2012 οάίΐίοη. выпущенном Японским обществом по изучению атеросклероза.
Дислипидемия, в частности, гиперхолестеринемия уже попала в круг тех заболеваний, при которых, в соответствии с соблюдением высоких медицинских требований, применяются статины. Однако по результатам большого числа крупномасштабных клинических испытаний было установлено, что в дальнейшем снижение уровня содержания ЬОЬ-холестерина в крови приводит к профилактике ишемической болезни сердца (чем ниже уровень, тем лучше профилактика), и рекомендован более строгий контроль уровня содержания липидов. Существует большое число пациентов, которые не могут достичь надлежащего уровня содержания ЬОЬ-С в крови только с помощью статинов, требовалось лечение с комбинацией многих лекарственных средств. С другой стороны, при гипертриглицеридемии было отмечено, что лекарственные средства на основе фибрата более эффективно снижают уровень, и в случае гипо-НОЬхолестеринемии проводилось исследование и разработка ингибиторов СЕТР, веществ, повышающих уровень апо А-1, и т.п. В частности, предполагалось, что лекарства, повышающие уровень содержания НОЬ-С в крови, имеют тенденцию возрастания их значение в будущем с точки зрения обратного переноса холестерина и развития процесса ослабления и регрессии атеросклероза (не относящийся к патентам документ 1).
ΡΡΑΚ представляет собой один из рецепторов, принадлежащих к семейству ядерных рецепторов. Известны три подтипа (α, γ и δ) рецептора (не относящийся к патентам документ 2). В их числе ΡΡΑΚα в основном экспрессируется в печени, и в случае активации ΡΡΑΚα подавляется выработка апо С-ΙΙΙ, и затем активируется липопротеиновая липаза (ЬРЬ), и в результате жир расщепляется. В качестве агониста ΡΡΑΚα известны ненасыщенные жирные кислоты, лекарственные средства на основе фибрата, такие как фенофибрат, безафибрат и гемфиброзил и т.п. (не относящийся к патентам документ 3). Кроме того, в последние годы появилось сообщение о соединении, обладающим активирующим ΡΡΑΚα воздействием, более сильным и селективным, чем у общепринятых лекарственных средств на основе фибрата (патентные документы 1-10).
Ингибитор абсорбции холестерина представляет собой вещество, ослабляющее абсорбцию поступающего с пищей холестерина из тонкого кишечника. А что касается факторов, определяющих уровень содержания холестерина в крови, то считается, что вклад синтезированного бе ηονο холестерина в печени составляет 70%, вклад поступающего с пищей холестерина составляет 30%, следовательно, уровни содержания холестерина в крови можно снизить за счет ослабления абсорбции поступающего с пищей холестерина из тонкого кишечника, независимо от ингибирования синтеза холестерина с помощью статинов. В качестве ингибитора абсорбции холестерина известен, например, эзетимиб (2еОа (зарегистрированный товарный знак)). Механизм его действия был неизвестен в течение долгого времени, однако, в последнее время выяснили, что механизм заключается в ослаблении абсорбции холестерина за счет ингибирования переносчика холестерина (белок №етапп-Рюк С1-Бке1, ЫРС1-Ь1)), экспрессируемого в клетках эпителия тонкого кишечника. В дополнение к эзетимибу сделаны сообщения о множестве соединений, обладающих ингибирующим воздействием на переносчик холестерина (патентные документы 11-14).
Проведено исследование процессов лечения с помощью комбинации вышеописанных лекарственных средств на основе фибрата с эзетимибом в случае пациентов со смешанной дислипидемией, для которых характерно состояние, когда уровень содержания ЬОЬ-С в крови и уровень содержания ТС в крови повышены, и уровень содержания НОЬ-С в крови снижен (патентный документ 15 и не относящиеся к патентам документы 4 и 5). В то же время не было выяснено, какой тип воздействия будет проявляться на дислипидемию в случае использования соединения (1) настоящего изобретения в комбинации с эзе- 1 024873 тимибом.
Перечень ссылок
Патентный документ Патентный документ 1 Патентный документ 2 Патентный документ 3 Патентный документ 4 Патентный документ 5 Патентный документ 6 Патентный документ 7 Патентный документ 8 Патентный документ 9 Патентный документ 10 Патентный документ 11 Патентный документ 12 Патентный документ 13 Патентный документ 14 Патентный документ 15 νθ 2005/023777. νθ 2009/080248. νθ 2009/047240. νθ 2008/006043. νθ 2006/049232. νθ 2006/033891. νθ 2005/009942. νθ 2004/103997. νθ 2005/097784. νθ 2003/043997. νθ 2007/008541. νθ 2007/008529. νθ 2008/033464. νθ 2008/104875.
νθ 2002/058732.
Не относящийся к патентам документ
Не относящийся к патентам документ 1: Ройа РЬагтасо1. 1рп.. 129, 267-270 (2007).
Не относящийся к патентам документ 2: 1. Пгргб Кекеагсй 37, 907-925 (1996).
Не относящийся к патентам документ 3: Тгепбк ίη Епбосгто1оду апб МеЩЬоПхш. 15(7), 324-330 (2004).
Не относящийся к патентам документ 4: Еигореап Неай 1оигпа1, 26, 897-905 (2005).
Не относящийся к патентам документ 5: Сйшса1 Мебюше: ТНегареШюю 1, 1703-1713 (2009). Сущность изобретения
Проблемы, которые решает изобретение
Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую комбинированную композицию и лекарственную комбинацию для профилактики и/или лечения атеросклероза или дислипидемического патологического состояния, такого как гиперхолестеринемия и гипо-НПЬхолестеринемии и т.п.
Способы решения проблем
В качестве результата интенсивных исследований, принимая во внимание вышеуказанное положение дел, авторы настоящего изобретения установили, что сильное воздействие, повышающее уровень содержания НПЬ холестерина в крови, проявляется при комбинации производного феноксиуксусной кислоты, представленного нижеприведенной общей формулой (1), или его соли с эзетимибом, который представляет собой ингибитор абсорбции холестерина, при этом производное феноксиуксусной кислоты, представленное нижеприведенной общей формулой (1), раскрыто в патентном документе 1 в качестве обладающего селективным, активирующим РРАКа воздействием, не сопровождается увеличением массы тела или ожирением у млекопитающих, включая человека, и может применяться в качестве профилактического и/или терапевтического средства в случае дислипидемии, атеросклероза, диабета, диабетического осложнения (диабетической нефропатии и т.п.), воспаления, болезни сердца и т.п., и поэтому оформлено настоящее изобретение.
Иными словами, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения дислипидемии, включающая:
а) соединение, представленное нижеприведенной общей формулой (1)
в которой К1 и К2 могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;
К4а и К4Ь могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом воК3а, К3Ь, дорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу, С1-4 алкильную группу, трифторметильную группу, С1-4 алкоксигруппу, С1-4 алкилкарбонилоксигруппу, ди-СВ4 алкиламиногруппу, С1-4 алкилсульфинилоксигруппу, С1-4 алкилсульфинильную группу, С1-4 алкилсульфинильную группу или С1-4 алкилтио- 2 024873 группу, или К3а и К3Ь, или К4а и К4Ь соединены, представляя собой алкилендиоксигруппу;
X представляет собой атом кислорода, атом серы или Ν-К5 (в которой К5 представляет собой атом водорода, С!-4 алкильную группу, С!-4 алкилсульфинильную группу или С!-4 алкилоксикарбонильную группу);
Υ представляет собой атом кислорода, δ(Ο)1 группу (в которой 1 представляет собой 0, 1 или 2), карбонильную группу, карбониламиногруппу, аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу, аминосульфонильную группу или ΝΗ группу;
Ζ представляет собой СН или Ν, η представляет собой число от 1 до 6; и т представляет собой число от 2 до 6, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; и
Ь) ингибитор абсорбции холестерина.
Более подробно, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-НИБ-холестеринемии или гипертриглицеридемии, включающую: а) соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; и Ь) ингибитор абсорбции холестерина.
Более подробное описание настоящего изобретения представляет собой нижеследующее.
(1) Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения дислипидемии, включающая: соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; и ингибитор абсорбции холестерина.
(2) Фармацевтическая композиция в соответствии с (1), в которой соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой (К)-2-[3-[^-(бензоксазол-2-ил)^-3-(4-метоксифенокси)пропил] аминометил] фенокси] бутановую кислоту.
(3) Фармацевтическая композиция в соответствии с (1) или (2), в которой ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.
(4) Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из (1)-(3), в котором дислипидемия представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-НИБ-холестеринемии (гипо-НИБ-Семии) и гипертриглицеридемии (гипер-ТО-емии).
(5) Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из (1)-(4), в которой массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина составляет 1:200-3:1.
(6) Фармацевтическая композиция для повышения содержания НИБ холестерина (НИБ-С), включающая: соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; и ингибитор абсорбции холестерина.
(7) Фармацевтическая композиция в соответствии с (6), в которой соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой (К)-2-[3-[^-(бензоксазол-2-ил)^-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту.
(8) Фармацевтическая композиция в соответствии с (6) или (7), в которой ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.
(9) Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из (6)-(8), в котором заболевание, требующее повышения содержания НИБ холестерина (НИБ-С), представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-НИБ-холестеринемии (гипо-НИБ-С-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-ТОемии).
(10) Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из (6)-(9), в которой массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина составляет 1:200-3:1.
(11) Способ профилактики и/или лечения дислипидемии у пациента, включающий: введение пациенту с дислипидемией или пациенту с риском дислипидемии эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения, и ингибитор абсорбции холестерина.
(12) Способ профилактики и/или лечения дислипидемии у пациента в соответствии с (11), в котором соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой (К)-2-[3-[^-(бензоксазол-2ил)-^3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту.
(13) Способ профилактики и/или лечения дислипидемии у пациента, в соответствии с (11) или (12), в котором ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.
(14) Способ профилактики и/или лечения дислипидемии у пациента, в соответствии с любым из (11)-(13), в котором дислипидемия выбирается из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-НИБ-холестеринемии (гипо-НИБС-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-ТО-емии).
- 3 024873 (15) Способ профилактики и/или лечения дислипидемии у пациента в соответствии с любым из (11)-(14), в котором массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина в фармацевтической композиции составляет 1:200-3:1.
(16) Способ повышения содержания НОЬ холестерина (НОЬ-С) у пациента, включающий: введение пациенту, которому требуется повысить уровень содержания НОЬ холестерина (НОЬ-С), эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения, и ингибитор абсорбции холестерина.
(17) Способ в соответствии с (16), в котором соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой (К.)-2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)0-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту.
(18) Способ в соответствии с (16) или (17), в котором ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.
(19) Способ в соответствии с любым из (16)-(18), в котором заболевание пациента, требующее повышения уровня содержания НОЬ холестерина (НЭЬ-С), выбирают из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-НОЬ-холестеринемии (гипо-НОЬ-С-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-ТС-емии).
(20) Способ в соответствии с любым из (16)-(19), в котором массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина в фармацевтической композиции составляет 1:200-3:1.
(21) Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в виде фармацевтической комбинированной композиции для профилактики и/или лечения дислипидемии в комбинации с ингибитором абсорбции холестерина.
(22) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с (21), в котором соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой (К)-2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-М-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту.
(23) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с (21) или (22), в котором ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.
(24) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с любым из (21)-(23), в котором дислипидемию выбирают из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипоНЭЬ-холестеринемии (гипо-НОЬ-С-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-ТС-емии).
(25) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с любым из (21)-(24), в котором массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина в фармацевтической композиции составляет 1:200-3:1.
(26) Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в виде фармацевтической комбинированной композиции для повышения уровня содержания НОЬ холестерина (НОЬ-С) в комбинации с ингибитором абсорбции холестерина.
(27) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с (26), в котором соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой (К)-2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-М-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту.
(28) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с (26) или (27), в котором ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.
(29) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с любым из (26)-(28), в котором заболевание пациента, требующее повышения уровня содержания НОЬ холестерина (НОЬ-С), выбирают из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-НОЬ-холестеринемии (гипо-НОЬ-С-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-ТС-емии).
(30) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с любым из (26)-(29), в котором массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина в фармацевтической композиции составляет 1:200-3:1.
Эффекты изобретения
Вещество и фармацевтическая композиция настоящего изобретения обладают очень хорошим воздействием, повышающим уровень содержания НОЬ холестерина в крови, и пригодны для применения при профилактике и/или лечении дислипидемии, в частности, смешанной дислипидемии, метаболиче- 4 024873 ского синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-НПЬ-холестеринемии и гипертриглицеридемии.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 иллюстрирует уровни содержания НОЬ-С в плазме крови в случае введения соединения А и эзетимиба, каждого в индивидуальном виде или в комбинации.
Фиг. 2 иллюстрирует уровни содержания ТС в плазме крови в случае введения соединения А и эзетимиба, каждого в индивидуальном виде или в комбинации.
Фиг. 3 иллюстрирует уровни содержания УЬЭЬ-С в плазме крови в случае введения соединения А и эзетимиба, каждого в индивидуальном виде или в комбинации.
Фиг. 4 иллюстрирует уровни содержания ЬЭЬ-С в плазме крови в случае введения соединения А и эзетимиба, каждого в индивидуальном виде или в комбинации.
Фиг. 5 иллюстрирует уровни содержания НОЬ-С в плазме крови в случае введения соединения А и эзетимиба, каждого в индивидуальном виде или в комбинации.
Фиг. 6 иллюстрирует уровни содержания НОЬ-С в плазме крови в случае введения фенофибрата и эзетимиба, каждого в индивидуальном виде или в комбинации.
Варианты осуществления изобретения
Примеры атома галогена в случае К3а, К3Ь, К4а и К4Ь в общей формуле (1) включают атом фтора, атом хлора и атом брома. В их числе атом фтора и атом хлора представляют собой особо предпочтительные.
Примеры С1-4 алкильной группы в случае К3а, К3Ь, К4а, К4Ь и К5 включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу и бутильную группу. В их числе метильная группа представляет собой особо предпочтительную.
Примеры С1-4 алкоксигруппы в случае К3а, К3Ь, К4а и К4Ь включают метоксигруппу, этоксигруппу, нпропоксигруппу, изопропоксигруппу и бутоксигруппу. В их числе метоксигруппа представляет собой особо предпочтительную.
Примеры С1-4 алкилкарбонилоксигруппы в случае К3а, К3Ь, К4а и К4Ь включают метилкарбонилоксигруппу, этилкарбонилоксигруппу, н-пропилкарбонилоксигруппу, изопропилкарбонилоксигруппу и бутилкарбонилоксигруппу. В их числе метилкарбонилоксигруппа представляет собой особо предпочтительную.
Примеры ди-С1-4 алкиламиногруппы в случае К3а, К3Ь, К4а и К4Ь включают диметиламино группу, диэтиламиногруппу и диизопропиламиногруппу. В их числе диметиламиногруппа представляет собой особо предпочтительную.
Примеры С1-4 алкилсульфонилоксигруппы в случае К3а, К3Ь, К4а и К4Ь включают метилсульфонилоксигруппу и этилсульфонилоксигруппу. В их числе метилсульфонилоксигруппа представляет собой особо предпочтительную.
Примеры С1-4 алкилсульфонильной группы в случае К3а, К3Ь, К4а, К4Ь и К5 включают метилсульфонильную группу и этилсульфонильную группу. В их числе метилсульфонильная группа представляет собой особо предпочтительную.
Примеры С1-4 алкилсульфинильной группы в случае К3а, К3Ь, К4а и К4Ь включают метилсульфинильную группу и этилсульфинильную группу. В их числе метилсульфинильная группа представляет собой особо предпочтительную.
Примеры С1-4 алкилтиогруппы в случае К3а, К3Ь, К4а и К4Ь включают метилтиогруппу и этилтиогруппу. В их числе метилтиогруппа представляет собой особо предпочтительную.
Примеры алкилендиоксигруппы. в которой К3а и К3Ь или К4а и К4Ь связаны друг с другом включают метилендиоксигруппу и этилендиоксигруппу. В их числе метилендиоксигруппа представляет собой особо предпочтительную.
Примеры С1-4 алкилоксикарбонильной группы в случае К5 включают метилоксикарбонильную группу и этилоксикарбонильную группу. В их числе метилоксикарбонильная группа представляет собой особо предпочтительную.
К1 и К2 представляют собой, в особо предпочтительном случае, одновременно атомы водорода или одновременно метильные группы, или метильную группу и атом водорода, или этильную группу и атом водорода.
X представляет собой атом кислорода, атом серы или Ν-К5 и предпочтительно представляет собой атом кислорода.
Кроме того, Υ представляет собой атом кислорода, δ(Ο)1 группу, карбонильную группу, карбониламиногруппу, аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу, аминосульфонильную группу или N4 группу и предпочтительно представляет собой атом кислорода.
Ζ представляет собой СН или N и предпочтительно представляет собой СН.
представляет собой 0, 1 или 2 и предпочтительно представляет собой 2. η представляет собой число от 1 до 6 и предпочтительно представляет собой число от 1 до 3. т представляет собой число от 2 до 6 и предпочтительно представляет собой число от 2 до 4, особо предпочтительно представляет собой 2 или 3.
- 5 024873
Предпочтительные примеры соединения, представленного общей формулой (1) настоящего изобретения, включают соединение, в котором
X и Υ представляют собой атомы кислорода,
Ζ представляет собой СН, η представляет собой 1 и т представляет собой 3.
Более предпочтительные примеры соединения включают соединение, в котором
X и Υ представляют собой атомы кислорода;
Ζ представляет собой СН; η представляет собой 1; т представляет собой 3;
К3а и К3Ь, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-4 алкильную группу, трифторметильную группу или С1-4 алкоксигруппу;
К4а и К4Ь, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый из них представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, С1-4 алкильную группу, трифторметильную группу или С1-4 алкоксигруппу.
Более предпочтительные примеры соединения, представленного общей формулой (1) настоящего изобретения, включают (К)-2-[3-[[П-(бензоксазол-2-ил)-П-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту (в дальнейшем в этом документе может именоваться как соединение А).
Обычно, холестерин из пищи в количестве приблизительно 400-500 мг и холестерин из желчи в количестве приблизительно 800-2000 мг всасываются в тонком кишечнике за сутки, и около 50% холестерина, всасываемого в тонком кишечнике, абсорбируется. В настоящем изобретении не существует особых ограничений, касающихся ингибитора абсорбции холестерина, лишь бы он был способен ингибировать абсорбцию холестерина, всасываемого в тонком кишечнике, и примеры ингибиторов абсорбции холестерина включают, например, анионообменную смолу, такую как холестирамин и холестирамид, и вещество, ослабляющее абсорбцию холестерина путем ингибирования переносчика холестерина (ЛРС1Ь1), такое как эзетимиб и соединение, описанное в патентных документах 11-14. Предпочтительные примеры ингибитора абсорбции холестерина в случае настоящего изобретения включают, например, вещество, ослабляющее абсорбцию холестерина путем ингибирования переносчика холестерина (ЛРС1Ь1), в их числе эзетимиб представляет собой наиболее предпочтительный.
Соединение, представленное общей формулой (1) настоящего изобретения, можно получить, например, в соответствии со способом, описанным в патентном документе 1.
В дополнение к этому, в настоящем изобретении может использоваться соль или сольват соединения, представленного общей формулой (1). Соль и сольват могут быть получены посредством обычных методик.
Не существует особых ограничений, касающихся соли соединения, представленного общей формулой (1) настоящего изобретения, лишь бы она была фармакологически приемлемой, и примеры соли включают, например, соль щелочного металла, такую как натриевая соль и калиевая соль; соль щелочноземельного металла, такую как кальциевая соль и магниевая соль; соль органического основания, такую как соль аммония и соль триалкиламина; соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид и сульфат; и соль органической кислоты, такую как ацетат.
Примеры сольвата соединения, представленного общей формулой (1), или его соли в настоящем изобретении включают гидрат и спиртовой сольват (например, этанольный сольват).
Соединение, представленное общей формулой (1) настоящего изобретения, имеет ассиметрический атом углерода и вследствие этого имеет оптические изомеры типа К-изомера и δ-изомера, и все оптические изомеры включены в настоящее изобретение.
Эзетимиб (химическое название (3К,48)-1-(4-фторфенил)-3-{(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил}-4-(4-гидроксифенил)азетидин-2-он (ШРАС)) может быть получен способом, описанным в ί. Огд. СЬет., 64(10), 3714-3718 (1999), ТеКаЬебгоп Ьей., 44(4), 801804 (2003) и т.п. Помимо этого, доступный на рынке фармацевтический продукт можно использовать.
Как указано в нижеприведенных примерах, в том случае, когда соединение, представленное общей формулой (1), используется в комбинации с ингибитором абсорбции холестерина, тогда каждый липидный параметр плазмы крови улучшается и обнаруживается сильный повышающий НОЬ-С эффект в системе оценки и испытаний с использованием крыс, для которых установлено питание с высоким уровнем содержания холестерина. Вследствие этого, вещество настоящего изобретения пригодно к применению для профилактики и/или лечения смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-НОЬ-холестеринемии или гипертриглицеридемии.
Дислипидемия в настоящем изобретении означает, что любой один или два, или несколько из показателей уровня содержания общих триглицеридов (ТС), уровня содержания общего холестерина (ТС), уровня содержания УБОБ холестерина (УБОЬ-С), уровня содержания ЬОЬ холестерина (ЬОЬ-С), уровня содержания НОЬ холестерина (НОЬ-С) в крови отклоняется от диапазона нормального уровня содержа- 6 024873 ния.
В дополнение к этому, заболевание пациента, требующее повышения содержания НЭЬ холестерина (НЭЬ-С), в настоящем изобретении означает тот случай, при котором уровень содержания НОЬ-С в крови ниже, чем нормальный уровень содержания.
Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения настоящего изобретения может быть получено в индивидуальном виде или в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми носителями в готовой лекарственной форме в виде таблетки, капсулы, гранул, порошков, лосьона, мази, инъекционной формы, суппозитория и т.п. Эти фармацевтические препараты могут быть получены известным способом. Например, препарат для перорального введения может быть получен путем включения в состав готовой лекарственной формы солюбилизатора, такого как трагакантовая камедь, аравийская камедь, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, лецитин, оливковое масло, соевое масло и полиэтиленгликоль РЕО 400; эксципиента, такого как крахмал, маннитол и лактоза; связующего вещества, такого как метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлоза; разрыхлитель, такой как кристаллическая целлюлоза и кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы; скользящее вещество, такое как тальк и стеарат магния; улучшающее текучесть вещество, такое как неуплотненный коллоидный диоксид кремния; и т.п., в подходящей комбинации.
Что касается применимости формы фармацевтической композиции настоящего изобретения, а) соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения применяется в комбинации с Ь) ингибитором абсорбции холестерина, и фармацевтическая композиция может использоваться в форме, в случае которой профилактический и/или терапевтический эффект при дислипидемии, такой как смешанная дислипидемия, метаболический синдром, дислипидемия, осложненная диабетом, гипо-НОЬ-холестеринемия и гипертриглицеридемия, проявляется при использовании синергетического воздействия, повышающего уровень НОЬ-С в крови при введении обоих веществ, в дополнение к воздействию каждого вещества, однако же не ограничивается этими применяемыми формами. Соединение, представленное общей формулой (1), и ингибитор абсорбции холестерина могут быть введены одновременно, или могут быть введены раздельно с интервалами времени.
Соединение, представленное общей формулой (1), и ингибитор абсорбции холестерина можно объединить вместе, получая один лекарственный препарат, или можно их получать отдельно в виде лекарственного препарата для каждого, и применять как комплект лекарственных препаратов. Это означает, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения может представлять собой комплект, составленный из вещества, содержащего в качестве активного компонента, по меньшей мере, один из выбранных из соединения, представленного общей формулой (1), или его соли, или сольвата соединения, или сольвата соли соединения, и вещества, содержащего, по меньшей мере, один из ингибиторов абсорбции холестерина, в комбинации.
Когда оба вещества вводятся в составе одного лекарственного препарата в настоящем изобретении, то соотношение при смешивании соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина может быть надлежащим образом выбрано в диапазоне эффективной дозы каждого активного компонента, при этом соотношение при смешивании в большинстве случаев предпочтительно в диапазоне 5:1-1:30000 по соотношению масс и более предпочтительно в диапазоне 5:1-1:1000 по соотношению масс. В частности, в случае, когда ингибитор абсорбции холестерина представляет собой такое вещество, как эзетимиб, который ослабляет абсорбцию холестерина путем ингибирования переносчика холестерина (ЫРС1-Ь1), соотношение при смешивании находится предпочтительно в диапазоне 5:1-1:300 и более предпочтительно 3:1-1:200 по соотношению масс, с точки зрения получения очень эффективного синергетического воздействия.
В том случае, когда соединение, представленное общей формулой (1), и ингибитор абсорбции холестерина получают раздельно, готовые лекарственные формы обоих препаратов могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга. Кроме того, количество введений каждого компонента может меняться.
Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения настоящего изобретения вводится перорально или парентерально. Доза фармацевтического препарата настоящего изобретения меняется в зависимости от массы тела, возраста, пола, симптомов заболевания и т.п. характеристик пациента, при этом, обычно в случае взрослого человека доза 0,001-100 мг и, предпочтительно, 0,01-10 мг, вводится, предпочтительно, разделенной на 1-3 раза введения в сутки, что касается соединения общей формулы (1). Кроме того, ингибитор абсорбции холестерина вводится предпочтительно в дозе 0,01-1000 мг и предпочтительно 1-100 мг, разделенной на 1-3 раза введения в сутки, что касается эзетимиба.
Примеры
В дальнейшем в этом документе настоящее изобретение будет более конкретно объяснено с помощью примеров, сравнительных примеров и примеров получения лекарственных препаратов, но при этом изобретение не должно ограничиваться всеми этими примерами.
Пример 1. Комбинированное воздействие соединения А и эзетимиба на крыс, получающих питание
- 7 024873 с высоким содержанием холестерина
1. Методика проведения исследования
Крысы линии Спрег-Доули (возраст 6 недель, самцы, СНАКЬЕЗ МУЕК ΕΑΒΘΚΑΤΘΜΕδ ΙΑΡΑΝ, ΙΝΟ) использовались в экспериментальных исследованиях. Забор крови осуществляли из яремной вены принимавших пищу крыс и проводили разделение на 4 группы (N=8), основываясь на уровнях содержания ΤΘ и ТС в плазме крови, и на массе тела. Со следующего дня крысам давали в течение одной недели твердую пищу, содержащую 2% холестерина и 0,5% холата натрия (на основе молочного жира (ΜΕ), Θγϊеп1а1 УеаМ Со., КЮ.). Параллельно с таким кормлением пищей, имеющей высокое содержание холестерина, перорально вводили один раз в день инертное вещество (водный раствор 0,5% метилцеллюлозы: МС) или (К)-2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-№3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту (соединение А) и/или эзетимиб. После полудня в последний день введения осуществляли забор крови под анестезией с применением пентобарбитала после 4-часового периода голодания, и уровни содержания НОЬ-С в плазме крови определяли. Синергетический эффект выявляли, применяя формулу Бюрги (если относительный уровень в комбинированной группе больше, чем полученная величина как результат произведения относительного уровня для индивидуального вещества А и относительного уровня для индивидуального вещества В, тогда синергетический эффект достоверный).
2. Вариант группы
Группа 1: Контроль
Группа 2: Соединение А 0,1 мг/кг
Группа 3: Эзетимиб 0,003 мг/кг
Группа 4: Соединение А 0,1 мг/кг и Эзетимиб 0,003 мг/кг
3. Статистический анализ и способ обработки данных
Результаты представлены в виде среднее значение ± стандартное отклонение. Сравнение между контрольной группой и группой, в которой вводилось лекарство, осуществляли, используя мультиплетный сравнительный тест Дуннетта, и определили долю риска менее 5% при достоверном различии.
4. Результаты
Результаты показаны на фиг. 1 и в табл. 1. Кроме того, средний уровень НЭЕ-С для каждой группы показан в табл. 1. В группе индивидуального введения соединения А или эзетимиба видимых эффектов в отношении уровня содержания НЭЕ-С не отмечено. При этом в группе комбинированного введения соединения А 0,1 мг/кг и эзетимиба 0,003 мг/кг наблюдали эффект увеличения уровня НЭЕ-С существенно выраженный (*: р<0,05 к контролю) и синергетический (относительный уровень (1,167) в комбинированной группе больше величины произведения (1,010x1,022=1,032) относительного уровня для группы индивидуального введения соединения А по отношению к контрольной группе и относительного уровня для группы индивидуального введения соединения В по отношению к контрольной группе) (фиг. 1 и табл. 1).
Таблица 1
Контроль Соединение А 0,1 мг/кг Эзетимиб 0,003 мг/кг Соединение А 0,1 мг/кг + Эзетимиб 0,003 мг/кг
Среднее значение 24,1 24, 3 24, б 28,1
Стандартное отклонение 1, б 3,0 2, 4 2, 9
Величина изменения нэъ-с - 1, 0% 2,2% 16, 7%
Пример 2. Комбинированное воздействие соединения А и эзетимиба на крыс, получающих питание с высоким содержанием холестерина
1. Методика проведения исследования
Крысы линии Спрег-Доули (возраст 6 недель, самцы, СНАКЕЕ8 К1УЕК ΕΑΒΘΚΑΤΘΜΕδ ΙΑΡΑΝ, ΙΝΟ) использовались в экспериментальных исследованиях. Забор крови осуществляли из яремной вены принимавших пищу крыс и проводили разделение на 6 группы (Ν=6, 8), основываясь на уровнях содержания ТО и ТС в плазме крови, и на массе тела. Со следующего дня крысам давали в течение одной недели твердую пищу, содержащую 2% холестерина и 0,5% холата натрия (на основе молочного жира (ΜΕ), ОпепЫ Уеаз! Со., 1.1сЕ). Параллельно с таким кормлением пищей, имеющей высокое содержание холестерина, перорально вводили один раз в день инертное вещество (0,5% МС) или соединение А и/или эзетимиб. После полудня в последний день введения осуществляли забор крови под анестезией с применением пентобарбитала после 4-часового периода голодания, и уровни содержания ТО и ТС в плазме крови, и уровни содержания липидов в липопротеинах (УЕЭЕ-С, ЕЭЕ-С и НЭЕ-С) определяли. Синергетический эффект выявляли, применяя формулу Бюрги (в случае, если для группы с введением лекарства измеренный уровень ниже, чем уровень в контрольной группе, это означает, что при осуществлении ана- 8 024873 лиза воздействия вещества на ТС, УБОБ-С или ЬПЬ-С, если относительный уровень в комбинированной группе меньше, чем полученная величина как результат произведения относительного уровня для индивидуального вещества А и относительного уровня для индивидуального вещества В, тогда синергетический эффект существует. В случае, если для группы с введением лекарства измеренный уровень выше, чем уровень в контрольной группе, это означает, что при осуществлении анализа воздействия вещества на НОБ-С. если относительный уровень в комбинированной группе больше, чем полученная величина как результат произведения относительного уровня для индивидуального вещества А и относительного уровня для индивидуального вещества В, тогда синергетический эффект существует).
2. Вариант группы
Группа 1: Контроль
Группа 2: Соединение А 0,1 мг/кг
Группа 3: Эзетимиб 0,01 мг/кг
Группа 4: Соединение А 0,1 мг/кг и Эзетимиб 0,01 мг/кг
Группа 5: Эзетимиб 0,1 мг/кг
Группа 6: Соединение А 0,1 мг/кг и Эзетимиб 0,1 мг/кг
3. Статистический анализ и способ обработки данных
Результаты представлены в виде среднее значение ± стандартное отклонение. Сравнение между контрольной группой и группой, в которой вводилось лекарство, осуществляли, используя мультиплетный сравнительный тест Дуннетта, и определили долю риска менее 5% при достоверном различии.
4. Результаты
Результаты показаны в табл. 2 и на фиг. 2-5. Фиг. 2 показывает результаты по уровням содержания общего холестерина (ТС). Фиг. 3 показывает уровни содержания УБВБ холестерина (УБЭБ-С). Фиг. 4 показывает уровни содержания БОБ холестерина (БОБ-С) и Фиг. 5 показывает уровни содержания НОБ холестерина (НОБ-С). Символ на фигурах обозначает нижеследующее: *: р<0,05, **: р<0,01 и ***: р<0,001.
Синергетические эффекты за счет комбинации соединения А с эзетимибом для крыс, получающих питание с высоким содержанием холестерина.
Таблица 2
Соединение А [мг/кг) 0, 1 - 0,1 - 0,1
Эзетимиб (мг/кг) - 0,01 0,01 0, 1 0,1
тс Относительный уровень [к Контролю) 0, 956 0, 893 0,635 0, 555 0,462
Формула Бюрги 0,859 0, 530
УЪОЪ-С Относительный уровень [к Контролю) 0,827 0, 719 0,374 0, 262 0,179
Формула Бюрги 0,595 0, 217
ьэь-с Относительный уровень (к Контролю) 0, 971 0, 955 0,713 0, 720 0,529
Формула Бюрги 0, 927 0, 693
нэь-с Относительный уровень (к Контролю) 1,021 0, 910 1,204 1,100 1,326
Формула Бюрги 0, 929 1, 123
Что касается каждого числового значения, вышестоящая величина показывает относительный уровень в отношении к контрольной группе, и величина нижестоящая показывает произведение относительных уровней для группы с введением индивидуального соединения А и группы с введением индивидуального эзетимиба, полученное по формуле Бюрги. Величины, имеющие подчеркивание, показывают, что синергетический эффект обнаружен.
Во-первых, в случае, когда внимание было сфокусировано на ТС (табл. 2 и фиг. 2), относительный уровень в группе с введением индивидуального соединения А составлял 0,956, относительный уровень в группе с введением индивидуального эзетимиба составлял 0,898, и произведение обоих относительных уровней было 0,859. С другой стороны, относительный уровень в группе с комбинированным введением соединения А и 0,01 мг/кг эзетимиба составлял 0,635, и был существенно снижен по сравнению с произведением уровней в группах с индивидуальным введением, как следствие этого, синергетический эффект понижения ТС был подтвержден.
Далее, относительный уровень в группе с введением 0,1 мг/кг индивидуального эзетимиба составлял 0,555, и произведение относительного уровня 0,555 и относительного уровня 0,956, полученного в группе с введением соединения А, составляло 0,530, при этом относительный уровень в группе с комбинированным введением по 0,1 мг/кг соединения А и эзетимиба составлял 0,462, следовательно, было показано, что синергетический эффект снижения ТС был обнаружен также и в группе с высокой дозой эзетимиба.
- 9 024873
Таким же методом, путем комбинированного введения соединения А и эзетимиба были обнаружены синергетический эффект понижения уровня УБЭБ-С и уровня ЬПЬ-С, и синергетический эффект повышения уровня НОЬ-С.
Сравнительный пример Комбинированное воздействие фенофибрата и эзетимиба на крыс, получающих питание с высоким содержанием холестерина
1. Методика проведения исследования
Крысы линии Спрег-Доули (возраст б недель, самцы, СНАКЬЕ§ ΚΙΥΕΚ ЬАВОКАТОК1Е§ ΙΛΡΛΝ. ΙΝΟ) использовались в экспериментальных исследованиях. Забор крови осуществляли из яремной вены принимавших пищу крыс и проводили разделение на 4 группы (N=8), основываясь на уровнях содержания ТО и ТС в плазме крови, и на массе тела. Со следующего дня крысам давали в течение одной недели твердую пищу, содержащую 2% холестерина и 0,5% холата натрия (на основе молочного жира (МР), Опеи1а1 УеаЧ Со., ЫД). Параллельно с таким кормлением пищей, имеющей высокое содержание холестерина, перорально вводили один раз в день инертное вещество (0,5% МС) или, фенофибрат (РР) и/или эзетимиб (Е/еО). После полудня в последний день введения осуществляли забор крови под анестезией с применением пентобарбитала после 4-часового периода голодания. Уровни содержания НОЬ-С в плазме крови определяли.
2. Вариант группы
Группа 1: Контроль
Группа 2: Фенофибрат 10 мг/кг
Группа 3: Эзетимиб 0,1 мг/кг
Группа 4: Комбинация фенофибрата 10 мг/кг и эзетимиба 0,1 мг/кг
3. Статистический анализ и способ обработки данных
Результаты представлены в виде среднее значение ± стандартное отклонение. Сравнение между контрольной группой и группой, в которой вводилось лекарство, осуществляли, используя мультиплетный сравнительный тест Дуннетта, и определили долю риска менее 5% при достоверном различии.
4. Результаты
Результаты показаны на фиг. 6. Фенофибрат также известен в качестве агониста РРАКа, однако синергетический эффект возрастания уровня НОЬ-С не был обнаружен в случае комбинации фенофибрата с эзетимибом.
Пример получения лекарственного препарата Таблетки для введения, содержащие соединение А и эзетимиб
Таблетки для введения, в которых содержатся соединение А и эзетимиб, можно получить, как указано ниже.
Таблица 3
Компонент Доза
Соединение А 0,05 мг
Эзетимиб 10 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 37,25 мг
Модифицированный пищевой кукурузный крахмал 37,25 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Все, соединение А и эзетимиб (массовое соотношение 1:200), и составную часть в виде целлюлозы и крахмала, смешивали, смесь гранулировали, в результате получали пастообразную массу, содержащую 10% кукурузного крахмала. Полученные гранулы просеивали и сушили, и высушенные гранулы смешивали с оставшейся частью кукурузного крахмала и стеаратом магния. На следующем этапе полученные гранулы прессовали, получая таблетки, содержащие 0,05 мг соединения А и 10 мг эзетимиба из расчета на таблетку.
Промышленная применимость
Вещество и фармацевтическая композиция настоящего изобретения обладают эффективным воздействием, повышающим содержание в крови НОЬ холестерина, и пригодны для применения при профилактике и/или лечении дислипидемии, в частности смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-НОЬ-холестеринемии или гипертриглицеридемии, вследствие этого обладают промышленной применимостью.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения дислипидемии, включающая: а) соединение, представленное нижеприведенной общей формулой (1)
    - 10 024873 в которой К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;
    К3а, К3Ь, К4а и К4Ь, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу, С1-4 алкильную группу, трифторметильную группу, С1-4 алкоксигруппу, С1-4 алкилкарбонилоксигруппу, ди-С1-4 алкиламиногруппу, С1-4 алкилсульфонилоксигруппу, С1-4 алкилсульфонильную группу, С1-4 алкилсульфинильную группу или С1-4 алкилтиогруппу, или К3а и К3Ь, или К4а и К4Ь соединены, представляя собой алкилендиоксигруппу;
    X представляет собой атом кислорода, атом серы или Ν-К5 (в которой К5 представляет собой атом водорода, С1-4 алкильную группу, С1-4 алкилсульфонильную группу или С1-4 алкилоксикарбонильную группу);
    Υ представляет собой атом кислорода, §(О)1 группу (в которой 1 представляет собой 0, 1 или 2), карбонильную группу, карбониламиногруппу, аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу, аминосульфонильную группу или ΝΗ группу;
    Ζ представляет собой СН или Ν, η представляет собой число от 1 до 6; т представляет собой число от 2 до 6, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; и
    Ь) ингибитор абсорбции холестерина.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой (К)-2-[3-[^-(бензоксазол-2-ил)-Ы-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, в котором дислипидемия представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-НОЬ-холестеринемии (гипо-НОЬ-С-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-ТО-емии).
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина составляет 1:200-3:1.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для повышения содержания НЭБ холестерина (НЭБ-С). включающая:
    а) соединение, представленное нижеприведенной общей формулой (1) в которой К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;
    К3а, К3Ь, К4а и К4Ь, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу, С1-4 алкильную группу, трифторметильную группу, С1-4 алкоксигруппу, С1-4 алкилкарбонилоксигруппу, ди-С1-4 алкиламиногруппу, С1-4 алкилсульфонилоксигруппу, С1-4 алкилсульфонильную группу, С1-4 алкилсульфинильную группу или С1-4 алкилтиогруппу, или К3а и К3Ь, или К4а и К4Ь соединены, представляя собой алкилендиоксигруппу;
    X представляет собой атом кислорода, атом серы или Ν-К5 (в которой К5 представляет собой атом водорода, С1-4 алкильную группу, С1-4 алкилсульфонильную группу или С1-4 алкилоксикарбонильную группу);
    Υ представляет собой атом кислорода, 8(О)1 группу (в которой 1 представляет собой 0, 1 или 2),
    - 11 024873 карбонильную группу, карбониламиногруппу, аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу, аминосульфонильную группу или ΝΗ группу;
    Ζ представляет собой СН или Ν, η представляет собой число от 1 до 6; т представляет собой число от 2 до 6, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; и
    Ъ) ингибитор абсорбции холестерина.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой (К)-2-[3-[^-(бензоксазол-2-ил)-^3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.6 или 7, в которой ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-8, в котором заболевание, при котором требуется повышение НОЬ холестерина (НОЬ-С), представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-НОЬ-холестеринемии (гипо-НПЬ-С-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-ТС-емии).
  10. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-9, в которой массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина составляет 1:200-3:1.
EA201590653A 2012-09-27 2013-09-27 Терапевтическое средство при дислипидемии EA024873B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012214635 2012-09-27
PCT/JP2013/005756 WO2014050134A1 (ja) 2012-09-27 2013-09-27 脂質異常症治療剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590653A1 EA201590653A1 (ru) 2015-07-30
EA024873B1 true EA024873B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=50387566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590653A EA024873B1 (ru) 2012-09-27 2013-09-27 Терапевтическое средство при дислипидемии

Country Status (21)

Country Link
US (4) US9572798B2 (ru)
EP (1) EP2902025B1 (ru)
JP (1) JP6238460B2 (ru)
KR (1) KR102098032B1 (ru)
CN (1) CN104640544B (ru)
AU (1) AU2013321918B2 (ru)
BR (1) BR112015006305B1 (ru)
CA (1) CA2901650C (ru)
EA (1) EA024873B1 (ru)
ES (1) ES2752039T3 (ru)
HK (1) HK1206620A1 (ru)
IL (1) IL237981B (ru)
IN (1) IN2015DN02966A (ru)
MX (1) MX357446B (ru)
MY (1) MY177686A (ru)
PH (1) PH12015500471B1 (ru)
PL (1) PL2902025T3 (ru)
PT (1) PT2902025T (ru)
SG (1) SG11201501740XA (ru)
TW (1) TWI598098B (ru)
WO (1) WO2014050134A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI691331B (zh) * 2014-09-26 2020-04-21 日商興和股份有限公司 脂質異常症治療劑
US11759456B2 (en) 2017-06-30 2023-09-19 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical composition
KR102512518B1 (ko) 2017-06-30 2023-03-21 교와 가부시키가이샤 페마피브레이트를 함유하는 의약
JPWO2019004452A1 (ja) * 2017-06-30 2020-04-30 興和株式会社 医薬組成物
JP7104039B2 (ja) * 2017-06-30 2022-07-20 興和株式会社 医薬組成物
WO2019004447A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬組成物
WO2019004448A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬組成物
WO2019004450A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬組成物
CN110809470A (zh) * 2017-06-30 2020-02-18 兴和株式会社 医药品
US11446282B2 (en) 2017-12-21 2022-09-20 Kowa Company, Ltd. Methods of treating mixed dyslipidemia and hypertriglycertdemia
CA3085951C (en) * 2017-12-21 2022-10-11 Kowa Company, Ltd. Methods of treatment of hypertriglyceridemia
US20220096443A1 (en) * 2018-12-27 2022-03-31 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical composition

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005023777A1 (ja) * 2003-09-03 2005-03-17 Kowa Co., Ltd. Ppar活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
WO2008120472A1 (ja) * 2007-03-29 2008-10-09 Kowa Company, Ltd. 高脂血症の予防及び／又は治療剤

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK287988B6 (sk) 2001-01-26 2012-09-03 Schering Corporation Composition, oral dosage form and use thereof
AU2002347985A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
WO2005009942A1 (ja) 2003-07-28 2005-02-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 光学活性置換フェニルプロピオン酸誘導体
ZA200601272B (en) * 2003-09-03 2007-04-25 Kowa Co PPAR-activating compound and pharmaceutical composition containing same
DE102004016845A1 (de) 2004-04-07 2005-10-27 Bayer Healthcare Ag Phenylthioessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
AU2005287215B2 (en) 2004-09-16 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
TWI359810B (en) 2004-11-04 2012-03-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Carboxylic acid derivative containing thiazole rin
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
WO2007008529A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc Celullar cholesterol absorption modifiers
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
CN101583612A (zh) 2006-09-15 2009-11-18 先灵公司 治疗脂质代谢障碍的氮杂环丁酮衍生物
WO2008104875A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Pfizer Products Inc. Oxazolidinones as cholesterol absorption inhibitors
WO2009047240A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Indole derivatives useful as ppar activators
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005023777A1 (ja) * 2003-09-03 2005-03-17 Kowa Co., Ltd. Ppar活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
WO2008120472A1 (ja) * 2007-03-29 2008-10-09 Kowa Company, Ltd. 高脂血症の予防及び／又は治療剤

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Akira TANAKA, "PPARα Agonist (Fibrate)", Life Style Medicine, 2008, vol.2, no.1, pages 65 to 71, entire text, particularly, Summary, page 70, right column, lines 17 to 24 *
Moon, Y. S. K. et al.: "Ezetimibe and fenofibrate combination therapy for mixed hyperlipidemia". Drugs of Today, 2007, vol.43, No.1, pp.35-45, entire text, particularly, Summary *
TAKIZAWA T. et al.: "(R)-K-13675, a highly potent and selective PPARα agonist". J. Pharmacol. Sci., 2007, vol.103, p.244, "P3-088", entire text *
TAKIZAWA T. et al.: "K-877, a highly potent and selective PPARα agonist, improves dyslipidemia and atherosclerosis in experimental animal models". The 80th EAS Congress, Abstracts [online], 2012.05. [retrieved on 2013-11-02], retrieved from the internet: <URL:http://www.kenes.com/eas2012/abstracts/pdf/787.pdf>, entire text *
Yukiyoshi YAMAZAKI et al., "Ko Kassei katsu Ko Sentakuteki PPARα Agonist no Sosei", Abstracts of 131st Annual Meeting of Pharmaceutical Society of Japan 1, 2011, page 160, "S13-5", entire text *

Also Published As

Publication number Publication date
US10258609B2 (en) 2019-04-16
HK1206620A1 (en) 2016-01-15
BR112015006305B1 (pt) 2020-11-17
JPWO2014050134A1 (ja) 2016-08-22
US11013722B2 (en) 2021-05-25
TW201417811A (zh) 2014-05-16
MX2015003705A (es) 2015-06-10
AU2013321918A1 (en) 2015-04-23
JP6238460B2 (ja) 2017-11-29
SG11201501740XA (en) 2015-04-29
IN2015DN02966A (ru) 2015-09-18
EP2902025A1 (en) 2015-08-05
ES2752039T3 (es) 2020-04-02
CN104640544B (zh) 2017-05-03
US9572798B2 (en) 2017-02-21
MY177686A (en) 2020-09-23
US20190167645A1 (en) 2019-06-06
IL237981A0 (en) 2015-05-31
AU2013321918B2 (en) 2018-05-10
EA201590653A1 (ru) 2015-07-30
KR102098032B1 (ko) 2020-04-07
KR20150063035A (ko) 2015-06-08
US9931321B2 (en) 2018-04-03
CA2901650C (en) 2021-05-04
WO2014050134A1 (ja) 2014-04-03
MX357446B (es) 2018-07-10
TWI598098B (zh) 2017-09-11
EP2902025B1 (en) 2019-08-07
US20150196538A1 (en) 2015-07-16
IL237981B (en) 2020-05-31
US20170112811A1 (en) 2017-04-27
PH12015500471A1 (en) 2015-04-20
CA2901650A1 (en) 2014-04-03
CN104640544A (zh) 2015-05-20
EP2902025A4 (en) 2016-03-02
BR112015006305A2 (pt) 2017-07-04
PL2902025T3 (pl) 2020-03-31
PT2902025T (pt) 2019-11-04
PH12015500471B1 (en) 2015-04-20
US20180185337A1 (en) 2018-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024873B1 (ru) Терапевтическое средство при дислипидемии
JP2018188478A (ja) 肝疾患を処置する方法
WO2015005365A1 (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患治療剤
EP2433932A1 (en) Prophylactic And/Or Therapeutic Agent For Hyperlipidemia
JP5679458B2 (ja) 内臓脂肪重量の低下剤
US9968592B2 (en) Dyslipidemia therapeutic agent
CN102892760A (zh) 非醇性脂肪性肝炎的预防和/或治疗剂
TW200938194A (en) Therapeutic uses of compounds having affinity to the serotonin transporter, serotonin receptors and noradrenalin transporter
JP2008179562A (ja) Ｌｘｒアゴニスト
EP3199153A1 (en) Dyslipidemia therapeutic agent
JP2010184889A (ja) 高血圧症予防治療薬
WO2005117853A1 (ja) 高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤