TWI337083B - Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications - Google Patents

Description

1337083 A7 B7 五、發明説明（1 相關申請案之交叉春考 本申請案主張2001年1月26曰申請之美國臨時專利申請 號60/264,3 96及2001年9月2[曰申請之美國臨時專利申請號 60/323,839之優先權，其各併於本文供參考。 發明領域 本發明有關一種組合物及治療組合，包括過氧化物酶體 經增生子活化之受體活化劑及某種固醇吸收抑制劑，用以 治療哺乳類之例如與動脈硬化有關之高脂血病況、高膽固 醇血症及其他血管病況。 發明背景 動脈硬化冠狀心臟疾病（CHD)表示西方國家中死亡及血 管罹病率之主要肇因。動脈硬化冠狀心臟疾病之危險因子 包含高血壓、糖尿病' 家族史、男性、吸煙及血漿膽固 醇。總膽固醇量超過225-250毫克Ml與CHD危險性關聯明 顯升高。 _ 膽醯基酯為動脈硬化病害之主要成分且為動脈壁細胞中 膽固醇主要儲存型式。膽醯基酯形成亦為腸吸收飲食内膽 固醇之主要步驟。因此，抑制膽醯基酯形成及降低血清膽 固醇可抑制動脈硬化病害發展、降低膽醯基酯於動脈壁之 累積、及阻斷腸吸收飲食中之膽固醇。 於哺乳類及動物中總體膽固醇等穩性調節涉及調節飲食 膽固醇並調整膽固醇生合成、膽酸生合成及含膽固醇血漿 脂蛋白之分解代謝機制。肝為負责膽固醇生合成及分解代 謝機制之主要器官》基於此理由，其為血漿膽固醇量之主 -4- 本紙張尺度適用te®家棵準(CNS)A4规格(210X297公釐） i1337083 A7 B7 ___ 五、發明説明（2 ) 要決定因素。肝為極低密度脂蛋白（VLDL)(其隨後於循環 中代謝為低密度脂蛋白（LDL))合成及分泌之位置。LDL為 血漿中優異之攜帶膽固醇之脂蛋白且其濃度增加與增加之 動脈硬化有關。當腸膽固醇吸收降低，無論藉何者方式， 將可輸送較低膽固醇至肝中。此作用結果將降低肝脂蛋白 (VLDL)產生及增加肝中血漿膽固醇（大部分為LDL)之清除 性。因此，抑制腸膽固醇吸收之淨效果可降低血漿膽固醇 -量。 纖維酸衍生物（"纖維酸酯（fibrates)")如非諾纖維酸酯 (fenofibrate)、奇伯芽（gemfibrozil)及可羅纖維酸酉旨 (clofibrate)以用以降低三酸甘油g旨，適度降低LDL量及增 加HDL量。纖維酸衍生物亦已知為過氧化物酶體經增生子 活化之受體α活化劑。 USPs 5,767,1 15 ； 5,624,920 ； 5,668,990 ； 5,656,624 及 — 5,688,787分別揭示羥基取代之吖丁啶酮化合物及經取代之 召-内醯胺化合物可用於降低膽固醇及/或抑制哺乳類動脈 壁中含膽固醇病害之形成。USPs 5,846,966及5,661,145分 別揭示羥基取代之吖丁啶酮化合物或經取代之yS -内醯胺 化合物與HMG CoA還原酶抑制劑組合用以預防或治療動 脈硬化及降低血漿膽固醇量。 PCT專利申請號W0 00/38725揭示心臟血管治療組合物， -包含迴腸膽酸傳遞抑制劑或膽醯基酯傳遞蛋白質抑制劑與 _ 織維酸（fibric acid)衍生物、菸鹼酸衍生物、微粒體 (microsomal)三酸甘油醋傳遞蛋白質抑制劑、膽固醇吸收 -5-

線 本紙張尺度適·用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1337083 A7 B7

五、發明説明（3 拮抗劑、植固醇（phytosterol) '二氫固醇（stan〇1) '抗高血 壓劑或膽酸隔離劑組合。 USP 5,698,52*7揭示經二糖取代之麥角崔酮（erg〇stan〇ne) 衍生物作為膽固醇吸收抑制劑，其可單獨使用或與某些其 他膽固醇降低劑组合使用，其可用以治療高膽固醇血症及 相關障礙。 儘e·近來在治療血管疾病方面有進展，但仍需要發展治 療高脂血症、動脈硬化及其他血管病況之改良組合物及方 發明概沭 一具體例中，本發明提供一種組合物，包括· （a)至少 一種過氧.化物酶體經增生子活化之受體活化劑；及卬）至 少一種下式（I)所示之固醇吸收抑制劑··- R R2 . · I I ^

或其異構物，或式（I)化合物或其異構物之醫藥可接受性鹽 或溶劑化物、或式⑴化合物或其異構物、其鹽或溶劑化物 之前藥， 其中式（I)中：

Ar1及Ar2獨立選自由芳基及民4_取代之芳基所成組群；

1337083 A7 B7 _ 五、發明説明（4 )

Ar3為芳基或R5-取代之芳基； X、Y及Z獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基）-及-C(二低碳 烷基）-所成之組群； R 及 R2 獨立選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9 及 -0(C0)NR0R7所成之組群； R1及R3獨立選自由氫、低碳烷基及芳基所成之組群； q為0或1 ; r為0或1 ; m、η及p獨立選自0、1、2、3或4 ;但條件為q及r至少一 個為1，及111、11、卩、9及1'之總合為1、2、3、4、5或6;且 條件為當p為0及r為1，則m、q及η之總合為1、2、3、4或 5 ； R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-0(C0)R6、 -0(C0)0R9、-0(CH2)卜5OR6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、 -NR6(CO)R7 -、-nr6(co)or9、-nr6(co)nr7r8、-nr6so2r9 、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、S(0)〇-2R9、 -O(CH2)i.10-COOR6 ' -O(CH2),.10CONR6R7 ' -(低碳伸烷 基）COOR6、-CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、-N〇2及鹵素所 成組群之1-5個取代基； R5 為獨立選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9、 -0(CH2)卜5OR6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9 ' -NR6(CO)NR7R8 ' -NR6S02R9、-COOR6、 -CONR6R7 ' -COR6 ' -S02NR6R7 ' S(0)〇.2R9 ' -O(CH2),.10-COOR6、-O(CH2),.10CONR6R7 ' -(低碳伸烷基）COOR6 及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

線

1337083 A 7 B7 五、發明説明（5 ) -CH = CH-COOR6所成組群之1-5個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳基-取 代之低碳烷基所成之組群；及 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基。 另一具體例中，本發明提供一種組合物，包括：（a)至少 一種纖維酸（fibric acid)衍生物；及（b)至少一種下式（Π)所 示之化合物：

或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（II)化合物之前藥 或其異構物、其鹽或溶劑化物。 另一具體例中，本發明提供一種組合物，包括：（a)至 少一種過氧化物酶體經增生子活化之受體活化劑；及（b) 至少一種下式（III)所示之固醇吸收抑制劑： R1

Ar1-A-Y—C-Znv Ar3

本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（6 ) 或其異構物，或式（III)化合物或其異構物之醫藥可接受性 鹽或溶劑化物、或式（III)化合物或其異構物、其鹽或溶劑 化物之前藥，其中式（III)中：

Ar1為R3-取代之芳基；Ar2為R4-取代之芳基；Ar3為R5-取 代之芳基； Y及Z獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基）-及-C(二低碳烷 基）-所成之組群； A係選自-0-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-; R1係選自由-OR6、-〇(CO)R6、-0(C0)0R9及-0(C0)NR6R7 所成之組群；R2係選自由氫、低碳烷基及芳基所成之組 群；或R1及R2 —起代表=0; q為1、2或3 ; p為 0、1、2、3或 4 ; R5 為獨立選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9、 -0(CH2)!.5〇R9 ' -0(C0)NR6R7 ' -NR6R7 ' -NR6(CO)R7 > -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02-低碳烷基、 -NR6S02-芳基、-CONR6R7、-COR6、-so2nr6r7、s(o)0.2-芳基、S(O)0-2-芳基、-CHCHOmo-COOR6、-CKCHJmo conr6r7 '鄰-鹵素、間-鹵素' 鄰-低碳烷基、間-低碳烷 基、-(低碳伸烷基）-COOR6及-CH=CH-COOR6所成組群之1-3個取代基； R3及R4為獨立選自由R5、氫、對-低碳烷基、芳基、 -N〇2、-CF3及對-鹵素所成之組群之1-3個取代基； R0 ' R7及R8獨立選自由氩、低碳烷基、芳基及芳基-取 -9- 本紙張尺度適用中圉國家標準(CNS) A4规格（210X297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（7 代之低碳嫁基所成之組群；及 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基。 另一具體例中，本發明提供一種組合物，包括：（a)至少 一種過氧化物酶體經增生子活化之受體活化劑；及（|3)至 少一種下式（IV)所示之固醇吸收抑制劑： R19

或其異棟物，或式（IV)化合物或其異構物之醫藥可接受性 鹽或溶劑化物、或式（IV)化合物或其異構物、其鹽或溶劑 化物之前藥，上式（IV)中： A係選自电R2-取代之雜環烷基、R2-取代之雜芳基、r2-取代之笨并稠合之雜環烷基、及R2-取代之苯并稠合之雜 芳基所成之組群；

Ar1為芳基或R3-取代之芳基；

Ar2為芳基或R4-取代之芳基； Q為化學鍵或與吖丁啶酮之3-位置環碳一起形成式 \ RS-(Re)a

I (R7)；~~1 之螺基；及 R1係選自下列組群： 1337083 A7 ___ B7 五、發明説明（8 ) ~--— -(CH2)q_，其中q為2-6,但成螺環，則q亦可為 0或1 ; -(CH2)e-G-(CH2)r- ’ 其中 G為-〇.、_c(〇)、伸苯基、 -NR8-或-S(O)0-2- ’ e為0-5及r為0-5 ’但e&r之總合為卜6 ; -(C2-C6伸烯基）·；及 -(CH2)f-V-(CH2)g- ’ 其中 V為 C3-C6環伸烷基，f為 1-5 及g為0-5，但條件為f及g總合為1_6 ; R5係選自： -CH-, •◦(CVCe烷基)-，-CF-. -C(OH)-. -0(C6H4-R9)-,-rlj-,或; R6及R7係獨立選自由-CH2-、-CHCC^-C^烷基）-、-C(二-(Ci-C6)坑基）、-CH=CH-及-CCCrQ烷基）=CH-所成之组 群：或R5與相鄰R6、或R5與相鄰R7 — 4形成-CH=CH-或 烷基）-; a及b獨立為0、1、2或3，但條件為兩者不同時為0;但 條件為當R0為-CH=CH-或-CCCVCe烷基）=CH-，則a為1 ;但 條件為當R7為-CH=CH-或-CCCt-Ce烷基）=CH-，則b為1 ;但 條件為當a為2或3，則各R6可相同或不同；及條件為當b為 2或3，則各R7可相同或不同；· 及當Q為化學鍵，則R1亦可選自：

Rio R12 R10 R10 -μ-υ,-c-z,-.-Xm-(C)s-Yn-(C)t-Zp- -Xf(C)v-Yk-S(O)0.2-; R11 R13 r11 r11 其中 M為-〇-、，S-、-S(O)-或-S(0)2-， -11 - 本紙張尺度逋用中國國家樣準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（9 X、Y及Z獨立選自由-CH2-、-CI^CVC^烷基）·及-C(二-(CrCd烷基）所成之組群； R10 及 R12 係獨立選自由-OR14、-〇(CO)R14、-〇(c〇)〇Rt6 及-0(C0)NRl4R15所成之組群；

Ru及R13係獨立選自由氫' (CkCO烷基及芳基所成之組 群；或R1Q與R11 —起為=〇 ’或R12及R13—起為=0 ; d為1、2或3 ; h為0、1、2 ' 3或 4 ; s為0或1 ; t為0或1 ; m、η及p獨立為0-4 ;但條件為s及t 之至少一個為1，及m、η、p、s及t總合為1-6 ;但條件為 當p為0及t為1，則m、s及η總合為1-5 ;及條件為當p為〇及s 為1 ，則m、t及η總合為1 -5 ; ν為0或1 ; j及k獨立為1-5，但條件為j、k及ν總合為1-5 ; R2為在環碳原子上之選自由氫' (Ci-Ci〇)烷基、（C2-C10) 烯基' (C2-C1Q)块基、（C3-C6)環烷基' (C3-C6)環烯基、Ri7-取代之芳基、R17-取代之芊基、R17-取代之苄氧基、R17-取 代之芳氧基' 齒素、-NR14R15、NR14R15(C〖-C6伸烷基' NR^R^C^OXCrC^伸烷基）-、-NHC(0)R16-、OH、（VC6 烷氡 基、-0C(0)R16、-COR14、經基（Q-C6)燒基、（CVQ)：^ 氧 基（(：丨-(：6)烷基、no2、-S(O)0.2R16、-S02NRl4R15及-(C丨-C6 伸烷基）COOR14所成組群之1-3個取代基；當R2為雜環烷基 H (Ch2)i-2 環上之取代基，則R如前述定義或為=0或 ;及 ' 12- 本紙張尺度逋用中圏國家標準(CNS) A4現格(2UJX297公藿)

装 訂

線 1337083 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 當R2為可取代環氮上之取代基時，其為氫、（Cl-C6)烷基、 芳基、（CrCO烷氧基、芳氧基、（CrCO烷基羰基、芳基羰 基、羥基、-((Ζί^υΟΟΝΚ·18!^8、

(CHdcM 其中 J為-〇-、-ΝΗ-、-NR18-或-CH2-; R3及R4為獨立選自由（C^-CO烷基、-OR14、-〇(CO)R14、 -0(CO)OR16 . -0(CH2)i.50R14 ' -〇(CO)NR14R15 ' -NRUR15 、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR,4(CO)NR15R19 > -NRuS02R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、 -S02NR14R15 . S(0)〇.2R16 > -O(CH2)i.10-COOR14 ' -0(CH2)1.,〇 CONR14R15、-(C^-Ce 伸；基）-COOR14、-CH=CH-COOR14 ' -CF3、-CN、--N〇2及鹵素所成組群之1-3個取代基； R8 為氩、（Ci-Ce)烷基、芳基（Ct-Ce)烷基、-C(0)R14 或-COOR14 ; R9及R17獨立選自由氫、（Cl-C6)烷基、（Ci_C6)烷氧基、 -COOH、N02、-NR14R15、OH及自素所成之组群之卜3個 基； R14及R15係獨立選自由氫、（Cl_C6)烷基、芳基及芳基取 代之（Ci-C6)燒基所成之組群； R16為（CVQ)燒基' 芳基或r17_取代之芳基； R為虱或（C〖-C6)燒基；及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公着） 1337083 A7 __________B7 _ 五 '發明説明（11 ) R19為氫' 羥基或（(：丨-(：6)烷氧基。 另一具體例中，本發明提供一種組合物，包括：（a)至少 —種過氧化物酶體經増生子活化之受體活化劑；及（b)至 少一種下式（V)所示之固醇吸收抑制劑：

R

或其異構物，或式（V)化合物或其異構物之醫藥可接受性 鹽或溶劑化物、或式（V)化合物或其異構物、其鹽或溶劑 化物之前藥，上式（V)中： _

Ar1為芳基、R1G-取代之芳基或雜芳基；

Ar2為芳基或R4-取代之芳基；

Ar3為芳基或R5-取代之芳基； X及Y獨立選自由-CH2-、_CH(低碳烷基）-及·(：（低碳烷 基）-所成之組群； R為-OR6、-0(C0)R6、-〇(CO)OR9或-0(C0)NR6R7所成之 組群；R1為氩 '低碳烷基或芳基；或R及R1 —起為=0 ; q為0或1 ; r為0、1或2 ; m及η獨立為0、1、2、3、4或5 ;但條件為m、η及q總合 為 1、2、3、4或 5; • 14 - 本紙張尺度適用中®困家樣準(CNS) A4规格（2I0X297公釐〉 1337083 A 7 B7五、發明説明（12 ) R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、-〇(CO)OR9 、-o(ch2)丨.5or6 ' _o(co)nr6r7、-nr6r7、_nr6(co)r7、 -NR6(CO)OR9 ' -NR6(CO)NR7R8 ' -NR6S02R9、-COOR6 ' -CONR6R7 ' -COR6 ' -S02NR6R7 ' S(0)〇.2R9 ' -O(CH2),.10-COOR6 、 -OCCHOmoCONR^R7 、-(低碳伸燒基）COOR6 及 -CH=CH-COOR6所成組群之1-5個取代基； R5 為獨立選自由-OR6、-〇(CO)R6、-0(C0)0R9、 -0(CH2)i.50R6 ' -0(C0)NR6R7 ' -NR6R7 ' -NR6(CO)R7 ' -NR6(CO)OR9 ' -NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9 ' -COOR6、 -CONR6R7 ' -COR6 ' -S02NR6R7 ' -S(0)〇.2R9 ' -Ο(€Η2)!.10-COOR6、-0(CH2)m〇CONR6R7、-CF3、-CN、-N02、鹵素 、-(低碳伸烷基）COOR6及-CH=CH-COOR6所成組群之1-5個 取代基； _ R6 ' R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳基-取 代之低碳烷基所成之組群；及 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基；及 R10為獨立選自由低碳烷基、-OR6 ' -0(C0)R6 ' -0(C0)0R9 、-0(CH2V50R6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9 ' -NR6(CO)NR7R8 ' -NR6S02R9、-COOR6、 -CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7 ' -S(O)0-2R9、-0(CH2V丨〇-COOR6、-0(CH2)卜丨〇CONR6R7、-CF3、-CN、-N02及鹵素所 成組群之1-5個取代基。 另一具體例中，本發明提供一種組合物，包括：（a)至少 一種過氧化物酶體經增生子活化之受體活化劑；及（b)至 -15- 本紙悵尺度逋用中國國家揉準(CNS) A4规格（210X297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（13 少一種下式（VI)所示之固醇吸收抑制劑：

(VI) 或其異構物，或式（VI)化合物或其異構物之醫藥可接受性 鹽或溶劑化物、或式（VI)化合物或其異構物、其鹽或溶劑 化物之前藥，其中：

Ri為 -^Η-, (低破坑基)-，-tF-, -t(OH)-, -t(C6H5)-, -t(C6H4-R15)-, 或-+心〇-;

_ I R2及R3係獨立選自由-CH2·、-CH(低碳燒基）-、-C(二-低 碳烷基）-、-CH=CH-及-C(低碳烷基）=CH-所成之組群；或 Ri與相鄰R2、或R!與相鄰—起形成-CH=CH-或-CH=C(低 碳烷基）-; u及v獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為0;但 條件為當民2為-CH=CH-或-C(低碳烷基）=CH-，則v為1 ;但 條件為當R3為-CH=CH-或-C(低碳烷基）=CH-，則u為1 ;但 條件為當v為2或3，則各R2可相同或不同；及條件為當u為 2或3，則各r3可相同或不同； -16- 本纸張尺度通用中固®家標準(CMS) A4規格（210 X 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（14 ) I係選自 B-(CH2)mC(0)- ’ 其中 m為 〇、卜 2 ' 3、4或 5 ; B-(CH2)q-，其中 q為 〇、1、2、3、4、5或 6; B-(CH2)e-Z-(CH2)r- ’ 其中 Z為-〇-、-C(O)-、伸苯基、-N(R8)-或 _s(〇)0-2_ ，6為0、1、2、3、4或5及1'為0、1、2'3、4或5,但條件 為e及r總合為〇' 1、2、3、4、5或6: B-(C2-C6伸缔基）-; B-(C4-C6 伸燒—缔基）-，B-(CH2)t-Z-(C2-C6 伸締基）-，其中 Z 如前述定義，及其中t為0、1、2或3，但條件為t及伸烯基 - 鏈中碳原子數總合為2、3、4、5或6; B_(CH2)f-V-(CH2)g- 一 ’其中V為C3-C6環伸虎基，f為1、2、3、4或5及g為〇、 1、2、3、4或5，但條件為f及g總合為1、2、3、4、5或 6 ; B-(CH2)t-V-(C2-C6伸烯基）-或 B-(C2-C6伸烯基）-V-(CH2)t- ’其中V及t如前述定義，但條件為t及伸缔基鍵中碳原子 數總合為 2、3、4、5 或 6 ; B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V.(CH2)d- * 其中Z及V如前述定義及a、b及d獨立為0、1、2、3、4、5 或6，.但條件為a、b及d總合為0、1、2、3、4、5或6;或 T-(CH2)S-’其中T為3-6各碳原子之環燒基及s為0、1、2、 3、4、5 或 6 ;或

„ I 起形成 B-CH=C-; B係選自茚滿基、茚基、莕基、四氩苯基、雜芳基或w-取代之雜芳基，其中雜芳基係選自由吡咯基、吡啶基、嘧 啶基、》比畊基、三畊基、咪吨基、吐基、吡峻基、β塞吩 _ 基、11号唑基及呋喃基所成之組群，及對含氮之雜芳基而言 可為其N·氧化物基，或

本紙掁尺度適州中a國家樣準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（15 ) W為在取代在環碳原子上時係獨立選自下列之1-3個取代 基：低碳烷基、羥基低碳烷基、低碳烷氧基、烷氧基烷 基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、（低碳烷氧基亞 胺基）-低碳烷基、低碳烷二醯基、低碳烷基低碳烷二醯基 、烯丙氧基、-cf3、-ocf3、苄基、r7-苄基、苄氧基、R7-芊氧基、苯氧基、r7-苯氧基、二氧雜環戊烷基、no2、 -N(R8)(R9)、n(r8)(r9)-低碳伸烷基-' n(r8)(r9)-低碳伸烷 -氧基、OH、鹵素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10 — 、Rh〇2SNH-、（Rn02S)2N-、-S(0)2NH2、-S(O)0-2R8、第三 丁基二甲基矽烷氧基甲基、-C(0)R12、-COOR19、 -CON(R8)(R9)、-CH=CHC(0)R丨2、-低碳伸烷基-C(0)R12、 R1〇C(0)(低碳仲烷氧基）-、n(r8)(r9)c(o)(低碳伸烷氧基）-/\ -CH2- N R13 及 U 所成之組群，及取代在經取代之雜芳基 - 環氮原子（若胃存在時）上時，係選自由低碳烷基、低碳烷氧 基、-(:(0)01。、-C(0)R1() ' OH、N(R8)(R9)-低碳伸烷基-、 N(R8)(R9)-低碳伸烷氧基、-S(0)2NH2及2-(三甲基矽烷基）-乙氧基甲基所成之組群之1-3個基： R7為獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、-COOH、 N〇2、-N(R8)(R9)、OH及由素所成之組群； R8及R9係獨立選自Η或低碳烷基； -

Rio係選自低碳烷基、苯基、R7-苯基、芊基或R7-芊基；

Ri i係選自0H、低碳烷基、笨基、芊基、R7-笨基或R7- 下巷， -18- 木紙張尺度遴用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（π )

Rl2係選自Η、OH、烷氧基、笨氧基、芊氧基、 、-N(R8)(R9)、低碳烷基、苯基或R”笨基；

Ri3係選自-〇-、-CH2-、-NH-、_N(低碳烷基）·或 -NC(0)R19 ; 、艮16及獨立選自由Η及W所定義之基所成組群之 基’或Ris為氫及反…及心7與其所附接之相鄰碳原子一起形 成二氧雜環戊烷基環； 心9為Η、低碳燒基、苯基或笨基低碳燒基；及 尺2〇及尺^獨立選自由苯基' w-取代之苯基、莕基、w-取 代基之莕基、茚滿基、茚基、四氫荅基、苯并二氧雜環己 烷基 '雜芳基、W-取代之雜芳基 '苯并稠合之雜芳基、 W-取代之苯并稠合之雜芳基及環丙基所成組群之基，其 中雜芳基如前述定義。 一 另—具體例中，本發明提供一種組合物，包括：（a)至 少一種過氧北物酶體經増生子活化之受體活化劑；及（b) 至少一種下式（VII)所示之固醇吸收抑制劑：

Q E

R4 (VII) 或其異構物’或式（VII)化合物或其異構物之醫藥可接受性 -19- (1337083 A7 ________B7___ 五、發明説明（17 ) 鹽或溶劑化物、或式（VII)化合物或式（VII)化合物之異構 物、其鹽或溶劑化物之前藥，式（VII)中： A為-CH=CH_、_〇：ξ C-或-(CH2)P-，其中 P為 〇、1或 2 ; B為

E為Ci〇至Cm燒基或-C(0)-(C9至Ci9)-燒基，其中垸基為直 鏈或分支、飽和或含一或多個雙鍵； R為氫、Ci-C 15垸基，直鏈或分支、飽和或含一或多個 雙鍵，或為B-(CH2)r-基，其中r為0、1、2或3 ;

Ri ' R2及R3獨立選自由氫、低碳烷基、低碳烷氧基、竣 基、N〇2、NH2、OH、鹵素、低碳烷胺基、二低碳烷胺 基、-NHC(0)0R5、R6〇2SNH-及-s(o)2nh2 ; R4為 - (0R5〉n 其中n為0、1、2或3 ; R5為低碳烷基；及 R6為OH、低碳烷基、苯基、苄基或經取代笨基其中取代 基為獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、羧基、N02、 NH2、OH、鹵素、低碳烷胺基及二低碳烷胺基所成組群之 1-3個取代基" -20- 本紙伕尺度通用中國囲家標準(CNS) A4規格(210 X 297公藿） 1337083 A7 B7 五、發明説明（18 ) 另一具體例中，本發明提供一種組合物，包括：（a)至少 一種過氧化物酶體經增生子活化之受體活化劑；及（b)至 少一種下式（VIII)所示之固醇吸收抑制劑：

(VIII) 或其異構物，或式（VIII)化合物或其異構物之醫藥可接受 性鹽或溶劑化物、或式（VIII)化合物或式（VIII)化合物之異 構物、其鹽或溶劑化物之前藥，式（VIII)中： R26為 Η或 OG1 ; G及G1獨立選自由下列所成組群

OR3a R4ag R

及 OR3 〇 ^ CH2Rb ; r4〇Y^/ 但條件為當R26為Η或 ^〇^CH2Ra OH，則G不為Η ; R、113及Rb獨立選自由Η、-OH、鹵素、-ΝΗ2、疊氮基、 (Ci-Cs)烷氧基（C「C6)烷氧基或-W-R3()所成之組群； 本紙法尺度適·用中國國家搮準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1337083 A7 B7_________ 五、發明説明（19 ) W 獨立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)- ' -〇-C(0)-N(R31)-、 -NH-C(0)-N(R31)-及-〇-C(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自Η、（Ci-CJ烷基、芳基及芳基（Ci-C6)烷 基所成之組群； R3、R4、R5、R7 ' R31 R4% 立選自 Η、（Ci-C6)烷基、芳 基（C「C6)烷基' -CCOKCVCs)烷基及-C(O)芳基之組群； R30係選自R32-取代之T、R32-取代之-T^Ci-Cd烷基' R32--取代之-(C2-C4)烯基、R32-取代之-(CrC6)烷基、R32-取代之 _ (C3-C7)環烷基及R32-取代之（C3-C7)環烷基（Ci-Ce)烷基之組 群； R31係選自Η及（(^-(：4)烷基之組群； Τ係選自苯基、呋喃基、嘍吩基、吡咯基、呤唑基、異 β号唑基、-塞唑基、異》塞唑基、笨并《塞唑基、》塞二唑基、吡 嗤基、咪峻基及〃比啶基之組群； R32係選自獨立選自鹵素、（CVC4)烷基、-ΟΗ、苯氧基、 -CF3、-Ν02 ' (Q-Cd烷氧基、甲二氧基、氧代基、（C丨-C4) 烷基硫基、（CrCd烷基亞磺醯基、（q-co烷基磺醯基、 -N(CH3)2、-C^CO-NiKC^-Cd 烷基、-qOVNGCVCd 烷 基）2、-(:(0)-((:,-(:4)烷基、-ccoHCi-co烷氧基及吡咯啶基 羰基所成组群之1-3個取代基；或R32為共價鍵及R31、其所 附接之氮及R32 —起形成吡咯啶基、哌啶基、N-甲基-哌畊 -基 '啕哚琳基或嗎淋基、或（Ci-Cd烷氧基羰基-取代之吡 洛咬基、喊咬基、N-甲基旅11井基、〇?丨11朵β林基或嗎琳基；

Ar1為芳基或R1Q-取代之芳基； -22- 本紙張尺度適用中®國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1337083 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) ---

Ar2為芳基或RU-取代之芳基： Q為化學鍵或與吖丁咬酮之3-位置環碳— 、 ^ <形成螺基 R1f—(R13)a (R14)!」 ：及 R1係選自下列組群： -(C&V，其中q為2-6’但條件為當Q形成螺環則 亦可為0或1 ; -(CH2)e-E-(CH2)r-，其中 E為-〇·、^ Μυ)-、伸笨基、 -NR22-或-S(0)〇-2-，e為 0-5及r為 〇-5，但侔体 常什為6與r總合為 1-6 ； -(C2-C6)伸烯基；及 _(CH2)f-V-(CH2)g- ’其中V為CrQ環伸烷基，£為卜5 及g為0-5，但條件為f與g總合為i_6 ; " R12 為 ' -CH-, -Cd-Cg燒基)-，-CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-, -flj-,或.一+f!j〇-; I ' R13及 R14係獨立選自由-CH2- ' 烷基）-、_C(二 _ (C^-CO烷基）、-CH=CH-及-C(C丨-C6烷基）=CH-所成之組 群；或R12與相鄰R13、或R12與相鄰Ri4 一起形成_CH=CH_ 或-CH^CiCrC^虎基）-組群； a及b獨立為〇、1、2或3，但條件為兩者不同時為〇; 但條件為當R13為-CH = CH-或燒基）=CH-，則a為 1 ； 但條件為當Ru為-CH=CH-或-(:((:,-(:6烷基）=CH-，則b為 ____-23- 本紙張尺度通用中國國家標毕(CNS) A4規格(21()><297公着） 1337083 A7 B7 五、發明説明（21 ) 但條件為當a為2或3，則各R13可相同或不同；及 條件為當b為2或3，則各R14可相同或不同； 及當Q為化學鍵，則R1亦可為： R15 疒7 R15 R15 ，-丫(1-0-2^_,-〜-(9)3-丫门_(9)厂2厂或-X厂(9v_Yk_s(〇)〇-2_; R16 R18 R16 Μ為-Ο-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-; X、Y及Z獨立選自由-CH2-、-CHCCVCe烷基）-及-C(二· (Ci-CJ烷基）所成之組群； R10及R11為獨立選自由（C丨-C6)烷基、-OR19 ' -0(C0)R19 、-0(C0)0R21、-0(CH2)卜5OR19、-0(CO)NR19R20、-NR19R20 、-nr19(co)r2。' -nr19(co)or21、-nr19(co)nr20r25 ' -NRi9S02R21 ' -COOR19 ' -CONR19R20 、 -COR19 、 -S02NR19R20-' S(0)〇.2R21 ' -〇(CH2)i-,0-COOR19 ' -O(CH2),.10 CONR19R20、-((VC6 伸烷基）-COOR19、-CH=CH-COOR19、 -CF3、-CN、-N02及鹵素所成組群之1-3個取代基； R15 及 R17 係獨立選自由-OR19、-0(C0)R19、-〇(CO)OR21 及-0(C0)NR19R2G所成之組群； 尺16及Ru係獨立選自由Η、（Ci-CJ烷基及芳基所成之組 群；或R15與R16—起為=0,或R17及R18—起為=〇; d為1、2或3 ; h為 0、1、2、3或 4 ; s為0或1 ; t為0或1 ; m、η及p獨立為0-4 ; -24- 本紙張兄度通W中國國家標準(CMS) Α4说格（210 X 297公釐） 1337083 A7 --- -- B7五、發明説明（22 ) 但條件為t之至少—個為1，及m、η、p、S及t總合為 1-6 ； 但條件為當p為〇及丨，則m、s&n總合為丨_5 ; 及條件為當p為〇及3為1，則m ' (及^總合為丨_5 ; ν為0或1 ; j及k獨立為ι_5 ’但條件為j、k及ν總合為ι_5 ; R15 及當Q為化學键及R1為 416 ，則Arl亦可 為。比呢基、異哼唑基、呋喃基、毗咯基、嚐吩基、咪唑 基、冰唆基、嘍唑基、吡啡基、嘧啶基或嗒呼基； R19及R20係獨立選自由Η、（q-Cd烷基' 芳基及芳基取 代之（C「C6)燒基所成之組群； R為（Ci-Qs)燒基、芳基或r24_取代之芳基； R22 為 Η、{Ct-CO 烷基、芳基（Cl_c6)烷基、-C(0)R19 或 -C00R19 ； R23及R24獨立選自由Η、（C丨-C6)烷基、（C丨-C6)烷氧基、 -C00H ' N02、-NR19R20、-oh及歯素所成之組群之卜3個 基；及 R25為H、-0H或（CrCQ烷氧基。 另一具體例中，本發明提供一種組合物’包括：U)至 少一種過氧化物酶體經增生子活化之受禮活化劑；及（b) 至少一種下式（IX)所示之固醇吸收抑制劍：

裝 訂

-25- 本紙張尺度適汛中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明 OR1 Ar1—CH一Q、 (IX)

〇 V 或其異構物’或式（IX)化合物或其異構物之醫藥可接受性 鹽或溶劑化物、或式（IX)化合物或其異構物、其鹽或溶劑 化物之前藥，其中式（IX)中： R26係選自下列組群： a) ΟΗ、 b) OCH3 ' 0氟、及 d)氯； R1係選自下列組群： … H,

co2r2

5 OR4 丨"〇R3 , —CH2 CH2OR6

5 HOR §R3 〇R4

O^CHsR 〇々CH2Rd -S03H ;天然及非天然胺 基酸； R、R及R獨立選自由Η' -OH、由素、-NH2、昼氮基、 (CpC：6)烷氧基（C丨-C6)-烷氧基或- W-R30所成之組群； -26- 本纸浪又度通用中困國家標準(CMS) A4規格(210X297公；¢) 1337083 A7 __ B7 _______ 五、發明説明（24 ) W獨立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-〇_c(〇)-N(R31)-、 -NH-C(0)-N(R31)-及-0-C(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自Η、（CVCs)烷基、芳基及芳基烷 基所成之組群； R3、R4、R5、R7、R3a& 艮43獨立選自 Η、（CVC6)燒基、芳 基（Ci-CJ烷基、-(:(0)((:,-(:6)烷基及-C(O)芳基之組群； R30係選自R32-取代之T、R32-取代之-T-CCi-Ce)烷基、R32--取代之-(C2-C4)烯基、R32-取代之-(Ci-CO烷基、R32-取代 — 之-(C3-C7)環烷基及R32-取代之-(C3-C7)環烷基（(VC6)烷基 之組群； R31係選自Η及（CVC4)烷基之組群； Τ係選自苯基、呋喃基、喳吩基、吡咯基、呤唑基、異 号唑基、魂唑基、異塞唑基、苯并違咬基 '"塞二唑基、叶匕 唑基、咪唑基及吡啶基之組群： R32係選自-獨立選自H、鹵素、（Ci-Cd烷基、-OH、苯氧 基、-CF3、-N02、（Ct-C4)烷氧基、甲二氧基 '氧代基、 (G-C4)烷基硫基、（CVC4)烷基亞磺醯基、（CVC4)烷基磺醯 基、-N(CH3)2、-C(0)-NH(C丨-C4)烷基、-C(0)-N((crc4)烷 基）2、-C(0)-(Ci_C4)淀基、-C(0)-(Ci-C4)燒氧基及1洛咬基 羰基所成組群之1-3個取代基；或R32為共價鍵及R31、其所 附接之氮及R32 —起形成吡咯啶基、喊啶基、N-甲基-哌畊 -基、啕哚啉基或嗎啉基、或（(^-(：4)烷氧基羰基-取代之吡 咯啶基 '哌啶基、N-甲基哌畊基、哨哚啉基或嗎啉基；

Ar1為芳基或RlQ-取代之芳基； -27- 本紙伕尺度適用中國®家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（25 )

Ar2為芳基或R11-取代之芳基； Q為-(CH2)q-，其中q為2-6，或與吖丁啶輞之3·位置環碳

一起形成螺基（R /b R12為 || 1 * | | | -CH-, -C(CrC6虎基)-，-CF-, -C(〇H)-, -C(C6H4-R23)、_Ν·,或一+Νσ ; R13 及 R14係獨立選自由-CH2-、-CH(C!-C6 燒基）_、-C(二- — (G-C：6)烷基）、-CH=CH-及-CCCi-C6 烷基）=CH-所成之組 群；或R12與相鄰R13、或R12與相鄰R14—起形成_CH=CH_ 或烷基）-; a及b獨.立為0、1、2或3，但條件為兩者不同時為〇;但 條件為當R13為-CH=CH-或-C^Ci-Ce烷基）=CH·，則a為1 ;但 條件為當R14-為-CH=CH-或-C(CrC6烷基）=CH-，則b為1 ;但 條件為當a為2或3，則各R13可相同或不同；及條件為當b 為2或3，則各R14可相同或不同； R10 及 R11為獨立選自由（CVC6)烷基、-OR19、-〇(CO)R19 、-0(C0)0R21、-o(ch2v5or19、-o(co)nr19r20、-NR19R20 、-nr19(co)r20、-nrI9(co)or21 ' -nr19(co)nr20r25、 -NRl9S02R21 ' -COOR19 ' -CONR19R20 ' -COR19 ' -S02NR19R2° ' S(0)〇.2R21 ' -O(CH2),.,0-COOR19 ' -0(CH2),.i〇CONR19R2° -

' -(CrCs伸烷基）-COOR丨9、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN 、-N02及鹵素所成組群之1-3個取代基；

Ar1亦可為》比咬基、異°号咬基、嗅喃基、》比洛基、1吩 本紙張尺度通用中國®家搮準(CNS) Α4規格(210 ：< 297公釐） 1337083 A7 _____B7 ___ 五、發明説明（26 ) 基、咪唑基、吡唑基、嘧唑基、毗畊基、嘧啶基或嗒啩 基； R19及R20係獨立選自由Η、（Ci-C6)烷基、芳基及芳基-取 代之（CrCe)烷基所成之組群； R21為（〇1-€6)娱>基、芳基或R24-取代之芳基； R22為 H、（C「C6)烷基、芳基（CrC6)烷基 ' -C(0)R19 或 -COOR19 ； R23及R24獨立選自由Η、（(VC6)烷基、（CVCd烷氧基、 -COOH、N02、-NR19R2Q、-OH及由素所成之組群之1-3個 基：及 R25為Η、-OH或（Ci-CJ烷氧基。 另一具體例中，本發明提供一種組合物，包括：（a)第一 種量之至少一種過氧化物酶體經增生子活化之受體活化 劑；及（b)第二種量之至少一種式（I_XI)所示之固醇吸收抑 制劑或其異構物、或式（I-XI)化合物或其異構物之醫藥可 接受性鹽或溶劑化物、或式（I-XI)化合物或其異構物、或 其鹽或溶劑化物之前藥，其中第一種量及第二種量合起來 包括可治療或預防哺乳類血管病況、糖尿病、肥胖症或降 低血漿中固醇濃度之治療有效量。 本發明亦提供一種治療或預防哺乳類血管病況、糖尿 病、肥胖症或降低血漿中固醇濃度之醫藥組合物，包括治 療有效量之上述組合物或治療組合以及醫藥可接受性載 體。 本發明亦提供一種治療或預防哺乳類血管病況、糖尿 -29- 本纸張尺度1^中® 8家料(CNS) A4JHL格(21GX 297公董) 1337083 A 7 B7 五、發明説明（27 ) 病、肥胖症或降低血漿中固醇濃度之方法，包括對需此治 療之哺乳類投與有效量之上述組合物或治療組合。 在操作實例中或另有指示之處，所有表示成分量之數 字、反應條件及說明書及申請專利範圍中所用者均需了解 所有例中可藉"約"字加以修飾。 詳細說明 本發明之組合物或治療組合包括至少一種（一或多種）過 氧化物酶（peroxisome)增生子-活化之受體（PPAR)之活化 劑。該活化劑作用為過氧化物酶增生子-活化之受體之促 效劑。已鑑定出三種亞型PPAR且稱為過氧化物酶增生子-活化之受體α (PPAR α )、過氧化物酶增生子-活化之受體 r (PPAR r)及過氧化物酶增生子-活化之受體6 (PPAR (5)。需注意PPAR6於文獻中亦稱為PPAR/3及NUC1，且各 該等名稱均代表相同受體。 PPAR α調節脂質代謝。PPAR α受纖維酸酯及數種中度 及長鏈脂肪酸活化且涉及刺激脂肪酸之yS -氧化作用。該 PPAR 7亞型涉及活化脂肪細胞分化過程且未涉及刺激肝 臟中過氧化物酶增殖。PPAR <5已鑑定為可用於增加人類 中高密度脂蛋白（HDL)量。參見例如WO 97/28149。 PPAR α活化劑化合物可用於降低三酸甘油酯、適度降低 LDL量及增加HDL量。PPAR α活化劑可用實例包含纖維酸 酷。 適宜纖維酸衍生物（纖維酸酯）之非限制性實例包含可羅 纖維酸酯（clooHbrate)(如2-(對-氣苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯 -30- 本紙張尺度適用中圃國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1337083 A7 B7 __ 五、發明説明（28 )

例如購自Wyeth-Ayerst之ATROMID-S®膠囊）；奇伯芹 (gemfibrozil)(如5-(2,5-二甲基苯氧基）-2,2-二甲基戊酸，例 如購自Parke Davis之LOPID®錠劑）；希普纖維酸酯 (ciprofibrate)(C.A_S.註冊編號 522 14-84-3 ，參見 USP 3,948,973，其併於本文供參考）；笨查纖維酸酯（bezafibrate) (C.A.S.註冊編號 41859-67-0，參見 USP 3,781，328，其併於 本文供參考）；克株纖維酸醋（clinofibrate) (C. A.S.註冊編號 _ 3 0299-08-2，參見USP 3,716,5 83，其併於本文供參考）；賓 _ 林纖維酸酯（binifibrate)(C.A.S.註冊編號69047-39-8，參見 BE 884722，其併於本文供參考）；利氟伯醇（lifibrol) (C.A.S.註冊編號 96609-16-4);非结纖維酸酯（fenofibrate) (如購自Abbott實驗室之TRICOR®微米化之非諾纖維酸酯 (2-[4-(4-氣苯甲醯基）笨氧基]-2-甲基-丙''酸-1-甲基乙基酯） 或購自法國Founier實驗室之LIPANTHYL®微米化非諾纖維 酸酯））及其混合物。該等化合物可以各種形式使用，包含 (但不限於）酸態、鹽態、消旋物、對映異構物、兩性離子 及互變體。 可用以操作本發明之PPAR α活化劑之其他實例包含揭示 於USP 6,028，109 (其併於本文供參考）之氟苯基化合物；揭 示於W0 00/75103 (其併於本文供參考）之某些經取代苯基 丙酸化合物；及揭示於W0 98/43081 (其併於本文供參考） -之PPARa活化劑化合物。 適宜PPAR τ活化劑之非限制性實例包含格利塔宗 (glitazones)或》塞唑啶二酮如托利塔宗（trogliazone)(如購自 -31 - 本紙張尺度通用中國國家樣準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1337083 A7 B7__五、發明説明（29 ) Parke-Davis 之 REZULIN® 托利塔宗（-5-[[4-[(3,4-二氫-6-幾 基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基）甲氧基]苯基]甲基]-2,4-»塞吐咬二明））；羅希利塔宗（|'05丨吕1如201^)(如賭自 SmithKline Beecham之AVANDIA®羅希利塔宗馬來酸鹽（-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基胺基）乙氧基]苯基]甲基]-2,4--塞唑啶 二酮，（Z)-2-丁埽二酸鹽）（1:1))及皮歐利塔宗（pioglitazone) (如購自武田藥品之ACTOS®皮歐利塔宗鹽酸鹽-(5-乙基-2-吡啶基）乙氧基]笨基]甲基]-2,4-)。塞唑啶二酮單鹽 ~ 酸鹽）。其他可用之《塞唑啶二酮包含希格利塔宗 (ciglitazone)、英格利塔宗（englitazone)、達格利塔宗 (darglitazone)、及 BRL 49653，如 WO 98/0533 1 (其併於本 文供參考）所揭示者；揭示於WO 00/76488 (其併於本文供 參考）之PPARr活化劑；及揭示於1^? 5,994,554 (其揭示於 本文供參考）乏PP AR 7活化劑化合物。 其他可用之PPAR τ活化劑化合物包含某些乙醯基苯酚如 USP 5,859,05 1所揭示者，其併於本文供參考；如揭示於 W0 99/20275 (其併於本文供參考）之某些喹啉苯基化合 物；WO 99/38845 (其併於本文供參考）所揭示之芳基化合 物；W0 00/63 161所揭示之某些1，4-二取代苯基化合物； W0 01/00579 (其併於本文供參考）所揭示之某些芳基化合 物；WO 01/12612及WO 01/12187 (其併於本文供參考）所揭 -示之笨甲酸化合物；及W0 97/3 1907 (其併於本文供參考） 所揭示之經取代4-羥基-苯基醇酸化合物。 其中PPAR 5可用於降低三酸甘油酯量或升高HDL量》 -32- 本畝張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝 訂

1337083 A7 B7 _ 五、發明説明（30 ) PPAR 5活化劑之非限制性實例包含適宜之11塞唑及哼唑衍 生物如WO 01/00603 (其併於本文供參考）所揭示之C.A.S.註 冊號3 173 18-32-4 ; WO 97/28149 (其併於本文供參考）所揭 示之某些氟、氣或硫苯氧基苯基乙酸；USP 5,093,365 (其 併於本文供參考）所揭示之適宜非-/3 -可氧化之脂肪酸類似 物；及WO 99/04815 (其併於本文供參考）所揭示之PPAR<5 化合物。 再者，具有活化各種組合之PPAR a、PPAR τ及PPAR <5 之數種功能之化合物亦可用於操作本發明。非限制性實例 包含 USP 6,248,781 ; WO 00/23416 ; WO 00/23415 : WO 00/23425 ; WO 00/23445 ; WO 00/23451 及 WO 00/63153 所揭 示之某些經取代芳基化合物，其均併於本文供參考，其中 描述其可作為PPARa及/或PPARr活化如化合物。有用之 PPAR α及/或PPAR γ活化劑化合物之非限制性實例包含 WO 97/25042 (其併於本文供參考）所揭示之活化劑化合 物；WO 00/63 190 (其併於本文供參考）所揭示之活化劑化 合物；WO 01/21181 (其併於本文供參考）所揭示之活化劑 化合物；WO 01/16120 (其併於本文供參考）所揭示之雙芳 基-氧雜（硫雜）唑化合物；WO 00/63196及WO 00/63209 (其 併於本文供參考）所揭示之化合物；USP 6,008,237(其併於 本文供參考）所揭示之經取代5-芳基-2,4-4唑啶二酮化合 物；WO 00/783 12及WO 00/783 13G (其併於本文供參考）所 揭示之芳基唼唑啶二酮及芳基哼唑啶二酮化合物；WO 98/0533 1 (其併於本文供參考）所揭示之GW2331或（2-(4-[二 -33- 本紙張尺度適用中國因家櫺準(CMS) A4规格（210 X 297公釐） 1337083 A7 B7__ 五、發明説明（31 ) 氟笨基]-1-庚基脲基）乙基）苯氧基）-2-甲基丁酸化合物； USP 6,166,049 (其併於本文供參考）所揭示之芳基化合物； WO 01/17994 (其併於本文供參考）所揭示之崎唑化合物； 及WO 01/25225及WO 01/25226 (其併於本文供參考）所揭示 之二硫雜環戊烷化合物》 其他可用之PPAR活化劑化合物包含WO 01/14349、WO 01/14350及WO 01/043 5 1 (其併於本文供參考）所揭示之經取 代芊基塞唑啶-2,4-二酮化合物；WO 00/50392 (其併於本文 ^ 供參考）所揭示之硫醇基羧酸化合物；WO 00/53563 (其併 於本文供參考）所揭示之子囊17夫喃嗣（ascofuranone)化合 物；WO 99/46232 (其併於本文供參考）所揭示之羧酸化合 物；WO .99/12534 (其併於本文供參考）所揭示之化合物； WO 99/15520 (其併於本文供參考）所揭示之笨化合物；WO 01/21578 (其併於本文供參考）所揭示之鄰-苯甲醚醯胺化合 物；及WO 0·1Μ0192 (其併於本文供參考）所揭示之PPAR活 化劑化合物。 過氧化物酶增生子-活化之受體活化劑係以治療有效量 投藥以治療特定病況，例如日劑量較好每日約0.1至約 1000毫克，更好約0.25至約50毫克/天，且更好約每天10毫 克，以單一劑量或2-4次分開劑量給藥。然而確實劑量係 由參與之醫師決定且隨投藥化合物之效力、病患年齡、體 -重、病況及反應而異。 "治療有效量” 一詞意指組合物之治療劑如過氧化物酶增 生子-活化之受體活化劑、固醇吸收抑制劑及下述藥理或 -34- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS) Α4规格（2l〇x 297公釐） 丄川083 A7

32 =療劑疋量’其將可誘發組織、系統、動物或哺乳類（投 藥者（如研究者、醫師或獸醫師）所尋求者）之生物或醫藥反 應’其包含舒緩欲治療之病況或疾病之病徵及預防、減緩 或’’台癒一或多種病況之發展，例如血管病況如高脂血症 (例如動脈硬化、高膽固醇血症或麥硬脂醇過多症）、血管 發炎'中風、糖尿病、肥胖症及/或用以降低血漿中固醇 (例如膽固醇）量。 组合治療"或”治療組合"一詞意指投與兩種或多種治療 -劑如過氧化物酶增生子-活化之受體活化劑及固醇吸收抑 制劑以預防或治療例如血管病況如高脂血症（例如動脈硬 化、高膽固醇血症或麥硬脂醇過多症）、血管發炎、中 風、糖尿病、肥胖症及/或用以降低血漿中固醇量。本文 所用之"血管’’包括心臟血管、腦血管及其組合。此投藥包 含依實質上同時方式如於具有固定比例該等活性成分之單 —錠劑或膠囊之方式或各治療劑之複方個別膠囊之方式共 同投藥。又，此投藥包含依序方式使用各類治療劑。任一 方法中’使用組合治療之治療在治療病況中將提供有利效 益。本文揭示之組合治療潛在優點可為降低個別治療化合 物之所需量或治療病泥中有效之治療化合物總量。與單一 治療相較’藉由組合使用治療劑可降低個別化合物之副作 用，其可改善病患順應性。又，可選擇治療劑而提供廣範 _ 圍之互補效果或互補之作用模式。 如上所示，本發明之組合物、治療組合物及治療組合包 括一或多種詳述於後文之經取代n丫丁咬酮或經取代点·内 -35- 本紙張尺度適坷中國國家棵準(CNS) A4規格(21〇x 297公I) 1337083 A7 B7 五、發明説明（33 ) 醯胺固醇吸收抑制剂。本文所用之"固醇吸收抑制劑"意指 當以治療有效量（有效抑制固醇吸收）對哺乳類或人類投藥 時，可抑制一或多種固醇吸收之化合物，固醇包含（但不 限於）膽固醇、植固醇（如麥角留醇、菜油留醇、豆绍醇及 燕麥甾醇）' 5α -二氫固醇（如膽甾烷醇、5α -菜油甾醇、 5〇!-麥角甾醇）及其混合物。 較佳具體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之固醇吸收抑制劑係由下式⑴所示：

或式（I)化合物之異構物，或式（I)化合物或其異構物之醫藥 可接受性鹽或溶劑化物或式（I)化合物 '或式⑴化合物或式 ⑴化合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥，上式（I)中：

Ar1及Ar2獨立選自由芳基及r4_取代之芳基所成組群；

Ar3為芳基或R5-取代之芳基； X、Y及Z獨立選自由_CH2-、-CH(低碳烷基）-及-C(二低碳 烷基）-所成之組群； R 及 R2 獨立選自由-〇R6、_〇(C〇)R6、-0(C0)0R9 及 -o(co)nr6r7所成之組群； R1及R3獨立選自由氫、低碳烷基及芳基所成之組群； 本纸張尺度適用中曲®家搮準(CNS) A4規格（21〇x 297公*) 1337083 A7 B7 _ 五、發明説明（34 ) q為0或1 ; r為0或1 ; m、η及p獨立選自0、1、2' 3或4; 但條件為q及r至少一個為1，及m、n、p、q及r之總合為 1、2、3、4、5或6;且條件為當p為〇及r為1，則m、q及η 之總合為1、2、3、4或5 ; R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-0(C0)R6 ' -0(C0)0R9 ' -0(CH2)i-5〇R6 ' O(CO)NR6R7 ' -NR6R7 ' -NR6(CO)R7 ' -NR6(CO)OR9 ' -NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9、-COOR6、 - -CONR6R7 ' -COR6 ' -S02NR6R7 ' S(0)〇.2R9 ' -0(CH2),.,〇- " COOR6、-O(CH2V10CONR6R7、-(低碳伸烷基）COOR6、 CH=CH-COOR6、-CF3、-CN、-N〇2及鹵素所成組群之卜5 個取代基； R5 為獨立選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9、 -0(CH2)1.50R6 ^ -0(C0)NR6R7 ' -NR6R7 > -NR6(CO)R7 ' -NR6(CO)OR9 ' _NR6(CO)NR7r8、-NR6S02R9、-COOR6 ' -CONR6R7 ' -COR6 ' -S02NR6R7 ' S(0)〇.2R9 ' -OCCHa)!.^-COORs、-CKCHOmoCONR6!^、-(低峻伸院基）COOR6 及 -CH = CH-COOR6所成組群之1-5個取代基； R6 ' R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳基-取 代之低碳烷基所成之組群；及 R9為低碳烷基、芳基或芳基取代之低碳烷基。 較好R4為1·3個獨立選擇之取代基，及R5較好為1-3個獨 -立選擇之取代基。 本文所用之"烷基，，或"低碳烷基"意指含1至6個碳原子之 直鏈或分支烷基及”烷氧基”意指含1至6個碳原子之烷氡 -37- 本紙伕又度適爪中園國家標竿(CNS) Α4规格(210X297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（35 ) 甲基、乙基、丙基 基〇低碳烷基之非限制性實例包含例如 及丁基。 "埽基"意㈣中具有—或多個共輕或非共㈣鍵之直键 或分支碳鏈。類似地，"炔基"意指鏈中含有一或多個參鍵 之直鍵或分支碳鏈。當虎基、缔基或块基鍵結合兩個其他 變數且因此為二價時，則使用伸燒基、料基及伸块基之 名詞。 11環烷基"意指3至6個碳原子之飽和碳環，而"環伸烷基,, 代表對應之H其切接至其他基之點包含所有位置 異構物。 "鹵素"代表氟、氯、溴或碘基。 "芳基"意指苯基1基H、四氫茶基或印滿基。 伸苯基意指二價苯基，包含鄰_、間-及對·取代。 其中例如說明R、R1、R2及R3為獨立選擇之取代基之陳 述意指R、R』' R2及R3為獨立選擇，亦可意指R、r,、艮2及 R3變數在一分+中出現一次以i ’且各次出現係獨立選擇 (如若R為-OR6，其中R6為氩，則R2可為_〇R6其中Μ為低碳 烷基）。熟知本技藝者將了解取代基之大小及性質將影響 可存在之取代基數。 本發明化合物具有至少一個不對稱碳原子且因此式（Ι-χι) 所有異構物（包含對映異構物、立體異構物、幾何異構 物' 互變異構物及消旋體）(若存在）均包含於本發明。本發 明包含純態及混合物態之d及1異構物，包含消旋混合物。 異構物可使用習知技術製備，藉使光學純或富含光學純度 -38- 本紙張尺度逍汛中aa家揉準(CNS> A4规格(210X297公；t) 1337083

之起始物反應或藉分離式^幻化合物之異構物而製備。異 構物亦可包含幾何異構物如當存在有雙鍵時。 熟知本技藝者將了解式ί_ΧΙ有些化合物，某—異構物將 比另一異構物顯現更高之藥理活性。 含胺基酸足本發明化合物可與有機及無機酸形成醫藥可 接受性鹽。適於形成鹽之酸實例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙 酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、 琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲烷磺酸及熟知本技藝者悉 知之其他無機及羧酸。鹽之製備係藉使游離鹼態與足量之 所需酸接觸而製得鹽。該游離鹼態可藉以適宜稀鹼水溶液 如稀碳酸氫鈉水溶液處理該鹽而再生。油離鹼態與其個別 鹽態些許不同處在於某些物理性質如於極性溶液中之溶解 度，但就本發明目的而言該鹽均等於其個別游離鹼態。 本發明有些化合物為酸性（如帶有羧基之該等化合物）。 菽等化合物與無機及有機鹼形成醫藥可接受性鹽。此鹽實 例為鈉、鉀、鈣、鋁'金及銀鹽。亦包含與醫藥可接受性 胺如氨、烷基胺' 羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等所形成之 鹽。 本文所用之；谷劑化物"意指溶劑分子或離子與該等溶質 之分子或離予複合物（例如一或多種式ι·χι、式ι·χι化合物 之異構物或式Ι-ΧΙ化合物之前藥）。可用溶劑之非限制性實 例包含極性、非質予溶劑如水及/或醇（例如甲醇）。 本文所用之”前藥"意指藥物前驅物在投與至病患時可於 體内經由有些化學或生理過程而釋出藥物之化合物（如前 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1337083 A7 _____B7 五、發明説明（37 ) 藥經由生理pH或經由酵素作用而轉化成所需藥物型態）。 較佳式（I)化合物為其中Ar1為苯基或R4-取代之苯基，更 好為（4-R4)-取代之苯基。Ar2較好為苯基或R4-取代之笨 基’更好為（4-R4)-取代之苯基。Ar3較好為R5-取代之笨 基，更好為（4-R5)-取代之苯基。當Ari為代之苯 基，則R4較好為鹵素。當Ar2及Ar3個別為R4-及R5-取代之 苯基時，R4較好為由素或-OR6及R5較好為_〇r6，其中R6為 低碳烷基或氫。特佳為其中Ar1及Ar2各為4-氟苯基及Ar3為 4-羥基苯基或4-甲氧基笨基之化合物。 X、Y及Z各較好為-CH2-。R1及R3各較好為氫。R及R2較 好為-OR6其中R6為氫或易代謝成羥基之基（如上述定義之_ 0(C0)R6、-0(C0)0R9及-〇(CO)NR6R7)。 m、n、p、q及r總合較好為2、3或4，更好為3。較好為 其中m、η及r各為0，q為1及p為2之化合物。 亦較佳為式（I)化合物中p、q及η各為0，r為1及m為2或 3。更佳為其中m、η及r各為0，q為1，p為2，Z為-CH2-及R 為-OR6，特別是R6為氩之化合物。 亦更佳為式（I)化合物中p、q及η各為0，r為1，m為2，X 為-CH2-及R2為-OR6，特別是R6為氫。 另一類較佳式（I)化合物為其中Ar〖為笨基或R4-取代之笨 基，Ar2為苯基或R4-取代之苯基及Ar3為R5-取代之苯基。 亦較佳之化合物為其中Ar1為苯基或R4-取代之苯基，Ar2為 笨基或R4-取代之苯基及Ar3為R5-取代之苯基，及m、η、 P、q及r總合為2、3或4，更好為3。更佳之化合物為其中 -40- 1337083 A7 B7 五、發明説明（38 )

Ar1為苯基或R4-取代之苯基，Ar2為苯基或R4-取代之笨基 及Ar3為R5-取代之苯基，及其中m、η及r各為0，q為1及p為 2或其中p、q及η各為0，r為1及m為2或3 p 較佳具體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之式（I)固醇吸收抑制劑（奇他麥（ezetimibe))係由下式（II) 所示：

(II) 或式（II)化合-物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物或式（II)化合 物或式（II)化合物之鹽或溶劑化物之前藥< 式I化合物可藉本技藝悉知之各種方法製備，例如揭示 於 USPs 5,631，365 ; 5,767，115 ; 5,846,966 ; 6,207,822及 US臨 時專利申請號60/279,288 (2001年3月28曰）及PCT專利申請 號WO 93/02048 (其各併於本文供參考）及下列實例所示者 。例如，式I之適宜化合物可藉包括下列步驟之方法製 備： (a) 以強鹼處理式A或B之内酯： -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（39 )

其中R，及R2,分別為r及R2，或為適當保護之羥基；Ar10為 Ar1、適當保護之經基_取代之芳基或適當保護之胺基-取代 之芳基；及其餘變數如前述式I定義，但條件為式Β之内酯 中當η及r各為〇時，卩為丨_4 ; (b)使步驟（a)之產物與下式之亞胺反應

Ar30 一

(I

N V0 其中Ar2Q為Ar2、適當保護之羥基-取代之芳基或適當保護 之胺基-取代之芳基；及Ar3G為Ar3、適當保護之羥基-取代 之芳基或適當保護之胺基-取代之芳基； c) 以酸終止該反應； d) 視情況自存在之R，、R2'、Ar1G、Ar2G及Ar3Q移除保護 基；及 e) 視情況使R ' R2、Ar1、Ar2及Ar3上之羥基或胺基取 代基官能化。 使用上述之内酯，可獲得如下之式IA及IB化合物： -42- 本紙張尺度遴用t國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1337083 A7 B7 五 發明説明（4〇

其中變數如前述定義；及

Ar30 ?H .

Ar1-Xm-

IB R2 Ο .Ar3 其中變數如前述定義。 可用於本發明之組合物、治療組合及方法之其他固醇吸 收抑制劑係由下式（III)所示： R| \

Ar-A-Y—C-Zp R2

ArJ

〇^NV (III) 或式（in)化合物之異構物，或式（111)化合物或式（111)化合 物之異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（πι)化合 物或式（III)化合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥，上式 -43- 本紙張尺度通用十a國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1337083 A 7 B7五、發明説明（41 )(ill)中： Ar1為R3-取代之芳基； Ar2為R4-取代之芳基； Ar3為R5-取代之芳基； Y及Z獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基）-及-C(二低碳烷 基）-所成之組群； A係選自-0-、-S-、-S(O) -或-S(0)2，； R1係選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9及-0(C0)NR6R7 所成之組群；R2係選自由氫、低碳烷基及芳基所成之組 群；或R1及R2 —起代表=0: q為1、2或3 ; p為0、1、2、3或 4; R5 為獨立選自由-OR6、-0(C0)R5、-0(C0)0R9、 -0(CH2)1.50R9 ' -0(C0)NR6R7 ' -NR6R7 ' -NR6(CO)R7 ' -NR6(CO)OR9_、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02-低碳烷基、 -NRffS02-芳基、-CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、S(O)0.2-芳基、-S(O)0.2-芳基、-CKCHJmo-COOR6、-CKCHduo C〇NR6R7、鄰-鹵素、間-鹵素、鄰-低碳烷基、間-低碳烷 基、-(低碳伸烷基）COOR6及-CH=CH-COOR6所成組群之1-3 個取代基； R3及R4為獨立選自由R5、氩、對-低碳烷基、芳基、 -N〇2、-CF3及對-鹵素所成之組群之1-3個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳基-取 代之低碳烷基所成之組群；及R9為低碳烷基、芳基或芳基 -44 - 木紙張尺度適用t a國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（42 ) 取代之低碳烷基。 較佳式（I)化合物為其中Ar1為R3-取代之苯基，尤其為 (4-R3)·取代之笨基a Ar2較好為R4·取代之苯基，尤其為 (4-R4)·取代之苯基。Ar3較好為R5-取代之苯基，尤其為 (4-R5)-取代之苯基。Arl、Ar2及Ar3各為單取代較佳。 Y及Z各較好為-CH2·。R2較好為氫。R1較好為-〇R6其中 R6為氫或易代謝成羥基之基（如上述定義之-〇(C〇)R6、 -〇(CO)OR9及-0(C0)NR6R7)。亦較佳為其中R】及R2 一起為 =0之化合物。 p及q總合較好為1或2 »較好之化合物為其中p為〇及1為 1。更佳為其中p為0，q為1，Y為-CH2-及R1為-OR6，特別 是R6為氫.之化合物。 另一類較佳化合物為其中Arl為R3-取代之苯基，Ar2為 R4-取代之苯基及Ar3為R5-取代之苯基。 亦較佳之化合物為其中Ar1為R3-取代之笨基，Ar2為R4-取代之笨基及Ar3為R5-取代之苯基，及p及q總合為1或2, 尤其為1。更佳化合物為其中Ar1為R3-取代之苯基，Ar2為 R4-取代之苯基及Ar3為R5-取代之苯基，p為〇及q為1。 A較好為-0· » R3 較好為-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-S〇2NR6R7、 S(〇)0-2-燒基、S(O)0.2-芳基、N〇2或由素。R3更佳定義為鹵 素，尤其氟或氣。 R4較好為氩、低碳烷基、-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9 、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、COR6 或由素，其中 R6 及 R7較好 * 45 - 本紙浪尺·度通用中國®家標準(CNS) A4规格(210 X 29*7公釐） 1337083 A7 B7 _ 五、發明説明（43 ) 獨立為氫或低碳烷基，及R9較好為低碳烷基。R4更佳定義 為氩或画素，尤其氟或氯。 R5 較好為-OR6、-0(C0)R6、-0(CO)OR9、-0(C0)NR6R7 、-NR6R7、-(低碳伸烷基）-COOR6或-CH=CH-COOR6，其中 R6及R7較好獨立為氫或低碳烷基，及R9較好為低碳烷基。 R5更佳定義為-OR6、-(低碳伸烷基）-COOR6或-CH=CH-COOR6，其中R6較好為氫或低碳烷基。 製造式III化合物之方法為熟知本技藝悉知者。適宜方法 之非限制性實例揭示於USP 5,688,990，其併於本文供參 考。 另一具體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之其他固醇吸收抑制劑係由下式（IV)所示：

(IV) 或式（IV)化合物之異構物，或式（IV)化合物或式（IV)化合物 之異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（IV)化合物 或式（IV)化合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥，上式（IV) 中： A係選自由R2-取代之雜環烷基、R2-取代之雜芳基、R2- 取代之笨并稠合之雜環烷基、及R2-取代之笨并稠合之雜 -46- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1337083 A7 B7 ) 五、發明説明（44 芳基所成之組群；

Ar1為芳基或R3-取代之芳基； Ar2為芳基或R4-取代之芳基；

Q為化學鍵或與吖丁啶酮之3-位置環碳一起形成式 之螺基；及 R1係選自下列組群： -(CH2)q-，其中q為2-6，但當（^形成螺環，則ς亦可為 0或I ; -(CH2)e-G-(CH2)r ’ 其中 G為-0-、-c(〇)_、伸苯基、 -NR8-或- S(0)〇-2-’ e為0-5及r為0·5’但e及r之總合為ι_6; -(c2-c6伸烯基;及 -(CH2)f-V-(CH2)g- ’其中V為C3-C6環伸烷基，f為卜5 及g為0-5，但條件為f及g總合為1-6 ; R5係選自二 •CH-, -C(Ci-C6坑基)-.-CF-, -C(OH)-，-C(C6H4-R9)、-f||·.或—+NO* ; R6及R7係獨立選自由-CH2-、-(^((^-(^烷基）…_C(二-(Ci-C6)燒基）' -CH=CH-及-C(Ci-C6 捷基）=CH-所成之組 群；或R5與相都R6 '或R5與相鄰R7 —起形成-CH=CH-或-烷基）-; a及b獨立為0、1、2或3，但條件為兩者不同時為〇;但 條件為當R6為-CH=CH-或-C(Ci-C6坑基hCH-，則a為1 ;但 條件為當R7為-CH=CH·或-C(C!-C6坑基hCH-，則b為1;但 -47- 本紙張义度遴用中a國家搮準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1337083 A7 B7五、發明説明（奶 ） 條件為當&為2或3，則各Μ可相同或不同；及條件為當b為 2或3，則各R7可相同或不同； 及當Q為化學鍵，則Rl亦可選自. R12 r1〇 r1〇 〇10 丨丨 上 l ，-Yd-0-4-，一或-χ厂((^，s(〇k一； d R13 R11 R11 其中 μ為，〇-、-s-、-s(o)-或-s(〇)2-; X、Y及Z獨立選自由~CH2-、_CH(Ci_C6燒基）-及-C(二-(CrC6)烷基）-所成之組群； R10 及 R12 係獨立選自由-〇r14、-0(C〇)Rl4、-〇(C〇)〇R16 及-o(co)nr14r15所成之組群； R11及R13係獨立選自由氫、（Ci_C6)坑基及芳基所成之組 群：或r_1()與R11—起為=〇，或民12及民13一走為=〇 ; d為1、2或3 ; h為 0、1、2、3或 4 ; s為0或1 ; t為〇或1 ; m、η及p獨立為〇-4 ;但條件為s及t 之至少一個為1，及m、η、p、s及t總合為1 -6 ;但條件為 當p為0及t為1，則m、s及η總合為1-5 ;及條件為當p為〇及s 為1，則m、t及η總合為1-5 ; v為0或1 ; j及k獨立為1-5 ’但條件為j、k及ν總合為1-5 ; R2為在環破原子上之選自由氫、（CrCi〇)烷基、（C2-C|〇) 烯基、（C2-Cl())炔基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)環烯基、R17-取代之芳基、R17-取代之芊基、R17-取代之芊氧基、R17-取 代之芳氧基、由素、'NRI4R15、NR14R15(C丨-C6伸烷基）-、 -48- 本紙浪尺度適用中S®家樣準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（46 ) NRMR^C^OXC^-Ce伸烷基）-、-NHC(〇)R16、〇H、（：卜(：6坑氧 基、-0C(0)R16、-COR14、羥基（q-CO烷基、（(ν(：6)烷氧 基（c「c6)烷基、n〇2、-s(〇)〇.2r16、-so2nr14r15及.(Ci_C6 伸烷基）COOR14所成組群之1-3個取代基；當R2為雜環坑基 0 (CHih-2 環上之取代基，則R2如前述定義或為=0或;及 當R2為可取代環氮上之取代基時，其為氫、（(^-(：6)燒基、 芳基、（Q-C6)烷氧基、芳氧基、（CVC6)烷基羰基、芳基碳 基、經基、-(Ci^hdCONR18!^8、

其中 J為-Ο-、-NH-、-NR18-或-CH2-; R3及R4為琴立選自由（CVQ)烷基、-〇R14、-〇(CO)rm、 -0(C0)0R16、-0(CH2),.5〇R14 ' _0(C0)NRl4R15、-NRUR1S 、-NRl4(CO)R15、_NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R,9、 -NR,4S02R16 、-COOR14 、-CONRuR15 、-COR14 、 -S02NR14R15 ^ S(0)〇.2R16 ' -O(CH2),.10-COOR14 ^ -O(CH2)1.10 CONR丨4R15、-(c丨-C6 伸烷基）C00R14、-CH=CH-COOR丨4、 •CF3、-CN、-N02及鹵素所成組群之1-3個取代基； R8為氫、（(VC6)烷基、芳基（Ci-CJ烷基、-C(0)R14或 -COOR14 ； R9及R17獨立選自由氩、（CrC6)烷基' (〇(：6)烷氧基、 本紙張尺度通用中國國家標準(CMS) A4规格(210 X 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（47 -COOH ' N〇2、-NR14R15、〇H及鹵素所成之組群之1-3個 基； R14及R15係獨立選自由氫、（(：1-(：6)淀基' 芳基及芳基取 代之（Ci-C：6)燒基所成之組群； R16為（cvc：6)燒基、芳基或R”_取代之芳基； R18為氫或（q-Ce)烷基；及 R19為氩' 羥基或（CVC6)烷氧基。 上式（IV)所用之’’A”較好為含1或2個氮原子之R2-取代之 6-員雜環。較佳之雜環為哌啶基、哌嗜基及嗎啉基。該環 較好經由環氮結合至苯環。較佳之R2取代基為氩及低 碳烷基。R19較好為氫》

Ar2較好為苯基或R4_取代之苯基，尤其（4_R4)·取代之苯 基。R4較佳定義為低碳烷氧基，尤其甲氧基，及鹵素，尤 其氟。

Ar1較好為苯基或R3·取代之苯基，尤其（4_R3)-取代之苯 基。 -R^Q-變數組合有數種較佳定義： Q為化學键及R1為低碳伸烷基，較好為伸丙基； Q為上述定義之螺基，其中較好R6及R7各為伸乙基及R5

f I 為-CH-或-C(OH)-; R10 Q為化學键及R1為-M-Yd-0-4—其中變數係選擇為使R1 R11 為-〇-CH2-CH(OH)-; -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1337083 A7 B7 五、發明説明（48 ) R12 R10 Q為化學鍵及R1為 一Xm-(i)s-Yn-(0)t-Zp_ 其中變數係選

R13 RH 擇為使 R1 為-CH(OH)-(CH2)2-;及 R10 Q為化學鍵及R1為 一其中變數係選擇 R11 為使 R1 為-CH(OH)-CH2-S(0)〇.2-。 製造式IV化合物之方法為熟知本技藝悉知者。適宜方法 之非限制性實例揭示於USP 5,656,624，其併於本文供參 考。 、 另一具體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之其他固醇吸收抑制劑係由下式（V)所示：

(V) 或式（V)化合物之異構物，或式（V)化合物或式（V)化合物之 異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（V)化合物或 式（V)化合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥，上式（V) 中：

Ar1為芳基、R1()-取代之芳基或雜芳基； -51 - 本紙張尺度適用中國圃家標準(CNS) A4規格(210 X 297公¢) 1337083 A7 __B7_ 五、發明説明（49 )

Ar2為芳基或R4-取代之芳基；

Ar3為芳基或R5-取代之芳基； X及Υ獨立選自由-CH2-、-CH(低碳烷基）-及-C(低碳烷 基）-所成之組群； R為-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9 或-0(C0)NR6R7 所成之 組群；R1為氫、低碳烷基或芳基；或R及R1 —起為=0 ; q為0或1 ; r為0、1或2 ; m及η獨立為0、1、2、3、4或5;但條件為m、η及q總合 為 1、2、3、4 或 5 ; R4為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9 、-0(CH2)卜5OR6、-0(C0)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、 -NR6(CO)OR9 ' -NR6(CO)NR7R8 > -NR6sb2R9 ' -COOR6 ' -CONR6R7、-COR6、-S02NR6R7、S(O)0.2R9、-OCCHA.I0-COOR6、-0(CH2)m〇CONR6R7 ' -(低碳伸烷基）COOR6 及 -CH=CH-COOR6所成組群之1-5個取代基； R5 為獨立選自由-OR6、-0(C0)R6、-0(C0)0R9、 -0(CH2)i.5〇R6 ' -0(C0)NR6R7 ' -NR6R7 ' -NR6(CO)R7 ' -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9 ' -COOR6 ' -CONR6R7 ' -COR6 ' -S02NR6R7 ^ S(0)〇.2R9 ' -〇(CH2)i.,〇-COOR6 ' -〇(CH2)1.,〇CONR6R7 ^ _CF3 、 -CN 、 -N02 、鹵 素、-(低碳伸烷基）COOR6及-CH=CH-COOR6所成組群之1-5 個取代基； R6、R7及R8獨立選自由氫、低碳烷基、芳基及芳基·取 -52- 本紙張尺度逋用中國國家棟準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 代之低碳烷基所成之組群； R9為低碳基、芳基或芳基取代之低碳烷基；及 R10為獨立選自由低碳烷基、-OR6、-〇(CO)R6、-〇(CO)〇R9 ' -0(CH2),.5OR6 > -0(C0)NR6R7 ' -NR6R7 ' -NR6(CO)R7 ^ -NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6S02R9、-COOR6、 -CONR6R7 > -COR6 ' -S02NR6R7 ' S(0)〇.2R9 > -〇(CH2)i.10-COOR6 ' -CHCHd^oCONR6!^、-CF3、-CN、-N02及鹵素所 成組群之1-5個取代基。 式V範圍内，包含兩種較佳結構。式IA中，q為〇及其餘 變數如前述定義，及式VB中，q為1及其他變數如前述定 義：

R4、R5及RlQ各較好為獨立選自前述之1·3個取代基。較 佳式（V)化合物為其中Ar1為笨基、RlG_取代之苯基或Β塞吩 基’尤其（4-R1Q)-取代之笨基或嘧吩基。Ar2較好為R4-取代 之笨基’尤其（4-R4)-取代之苯基》Ar3較好為苯基或取 代之苯基，尤其（4-R5)-取代之苯基。當Ar1為r1()-取代之苯 基時，R1G較好為鹵素，尤其氟。當Ar2為取代之苯基 時，R4較好為-OR6，尤其其中R6為氧或低碳烷基。當Ar3 為R5-取代之苯基時，R5較好為鹵素，尤其氟。特佳之式 本纸俵尺度逋用t困a家揉準(CNS) A4規格<210X297公釐） 1337083 A7 B7 _ 五、發明説明（S1 ) (V)化合物為其中Ar1為苯基、4-氟苯基或嘍吩基，Ar2為4-(烷氧基或羥基）苯基，及Ar3為苯基或4-氟苯基。 X及Y各較好為-CH2-。m、η及q總合較好為2、3或4，更 好為3。當q為1，則η較好為1至5。 較妤X、Υ、Ar1、Ar2及Ar3於式（VA)及（VB)中為相同。 式（VA)化合物中，m及η總合較好為2、3或4，更好為2。 亦較佳之化合物為其中m及η總合為2及r為0或1。 式（VB)化合物中，m及η總合較好為1、2或3，更妤為1。 特佳化合物為其中m為0及η為1。R1較好為氫及R較好為 -OR6其中R6為氫或易代謝成羥基之基（如前述定義之 -0(C0)R6、-0(C0)0R9 及-0(C0)NR6R7)或 R 及 R1 — 起形成 =0基。 製造式V化合物之方法為熟知本技藝悉知者。適宜方法 之非限制性實例揭示於USP 5,624,920，其併於本文供參 考。 - 另一具體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之其他固醇吸收抑制劑係由下式（VI)所示：

-54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 1337083 A7 _______ B7___ 五、發明説明（52 ) 或式（VI)化合物之異構物，或式（VI)化合物或式（VI)化合物 之異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（VI)化合物 或式（VI)化合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥，其中： R1為 -CH-，-C(低碳燒基)，-(bF-, -<b(OH)-t 上(〇6^4_^5)' 或-:

I R2及尺3係獨立選自由-ch2-、-ch(低碳烷基）-、-c(二-低 碳烷基）、-CH=CH-及-C(低碳烷基）=CH-所成之组群；或Ri 與相鄰R2、或Rt與相鄰R3—起形成-CH=CH-或-CH=C(低碳 烷基）-組群； u及v獨立為0、1、2或3，但條件為兩者不同時為〇 ;但 條件為當R2為-CH=CH-或-C(低碳烷基）=CH-，則v為1 ;但 條件為當R3為··ί：Η=(：Η-或-C(低碳烷基）=CH·，則u為1 ;但 條件為當v為-2或3，則各R2可相同或不同；及條件為當u為 2或3，則各R3可相同或不同； R4係選自 B_(CH2)mC(0)·，其中 m為 〇、1、2、3 ' 4或 5 ; 8-(€1'12)9-，其中£1為〇、1、2、3、4、5或6;8-((^1^)6-7-(CH2)r-，其中 Z為-0-、-C(O)-、伸苯基、-N(R8)-或-S(0)〇-2-，已為0、1、2、3、4或5及r為0、1、2、3、4或5，但條件 為e及r總合為〇、1、2、3、4、5或6 ; B-(C2-C6伸烯基）-; B-(C4-C6伸烷二烯基）_ ; B-(CH2)t-Z-(C2-C6伸烯基）-，其中 Z 如前述定義，及其中t為0、1、2或3，但條件為t及伸烯基 鍵中碳原子數總合為2、3、4' 5或6; B-(CH2)f-V-(CH2)g- -55- 本紙張尺度適用t 8 S家純CNS) A4規格(21QX 297公石 1337083 A7 ________ B7_ 五、發明説明（53 ) ，其中V為C3-C6環伸烷基，f為1、2、3、4或5及g為〇、 1、2、3、4或5，但條件為f及g總合為1、2、3 ' 4、5或 6，B-(CH2)t-V-(C2-C6伸缔基）-或 B-(C2_C6伸稀基）-V-(CH2)t-，其中V及t如前述定義，但條件為t及伸烯基鏈中碳原子 數總合為2、3、4、5或 6; B-(CH2)a_Z-(CH2)b-V-(CH2)d_， 其中Z及V如前述定義及a、b及d獨立為0、1、2、3、4、5 或6，但條件為a、b及d總合為0、1' 2、3、4、5或6:或 T-(CH2)S-，其中T為3-6各碳原子之環烷基及s為0、1、2、 3、4、5 或 6 ;或

Ri 及 R4— 起形成 B-CH=(L ; B係選自茚滿基、茚基、莕基、四氫莕基、雜芳基或W-取代之雜芳基，其中雜芳基係選自由n比夸基、吡啶基、嘧 咬基 '峨11井基、三B井基、咪咬基、》塞峻基、p比吐基、〇塞吩 基、呤唑基及呋喃基所成之組群，及對含氮之雜芳基而言 可為其Ν-氧化物基，或

W為在取代在環碳原子上時係獨立選自下列之1-3個取代 基：低碳烷基、羥基低碳烷基、低碳烷氧基、烷氧基烷 基' 烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基 '(低碳烷氧基亞 胺基）·低碳烷基、低碳烷二醯基、低碳烷基低碳烷二醯 基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、苄基、R7-芊基、芊氧基、 -56- 本紙張尺度遴中a B家搮準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1337083 A7 _____B7 ______ 五、發明説明（54 ) R7-芊氧基 '苯氧基、R7-苯氧基、二氧雜環戊烷基、 N02、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低碳伸烷基-、N(R8)(R9)-低碳 伸烷氧基、OH、由素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、 -NHC(0)R1Q、R"〇2SNH-、（ruo2s)2n-、-s(o)2nh2、 -S(O)0-2R8、第三丁基二甲基-矽烷氡基甲基、-C(0)R丨2、 •COOR丨9、-con(r8)(r9)、-ch=chc(o)r12、-低碳伸烷基-C(0)R12、Rl()c(0)(低碳伸烷氧基）-、n(r8)(r9)c(o)(低碳伸 一-

/V -CH2- N R13 烷氧基）胃及 所成之組群，及取代在經取代之 雜芳基環氮原子（若存在時）上時，係選自由低碳垸基、低 碳烷氧基、-(:(0)01。、-C(0)R1()、OH、N(R8)(R9)-低碳伸 烷基-、N(R8)(R9)-低碳伸烷氧基-、-S(0)2NH2及2·(三甲基 矽烷基）-乙氧基甲基所成之組群： R7為獨立選自由低碳烷基、低碳烷氧基、-C00H、 N〇2、-N(R8)(R9)、0H及画素所成之組群； R8及R9係獨立選自Η或低碳烷基；

Rl0係選自低碳烷基、笨基、R7-苯基、芊基或R7-笮基； R! 1係選自0H、低碳烷基、苯基、苄基、R7•苯基或R7- 苄基： 一 N ^13

Rl2係選自H、0H、烷氧基、苯氧基、笮氧基、 ν_·ν 、-N(R8)(R9)、低碳烷基、苯基或R7-笨基；—

Ri3係選自_〇_ ' -CH2-、-NH-、-N(低碳坑基）-或 -NC(0)R19 ； -57- 本紙氓尺度逋用_ S S家梯率(CNS> A4规格(210X 297公釐） 1337083 A7 ___________B7____ 五、發明説明（55 ) R15、16及Rn獨立選自由Η及W所定義之基所成組群之 基’或Ris為氫及艮^及!^7與其所附接之相鄰碳原子—起形 成二氧雜環戊烷基環；

Rig為H'低碳烷基、笨基或苯基低碳烷基；及 Κ·2〇及Rh獨立選自由笨基、W-取代之苯基、莕基、w-取 代基之蒸基、印滿基、茚基 '四氩笨基、苯并二氧雜環己 烷基、雜芳基、W-取代之雜芳基、笨并稠合之雜芳基' W-取代之苯并稠合之雜芳基及環丙基所成組群之基，其 中雜芳基如前述定義。 式VI之一類較佳化合物為其中Rn係選自苯基、W-取代 之苯基、茚滿基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環己烷基 '四 氫答基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、喹啉基或環丙基所成 組群之基， … 其中W為低碳烷基、低碳烷氧基、OH、鹵素、 -N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO〗、-CN、-N3 、-SH、-S(0)〇.2-(低碳烷基）、-COOR19、-CON(R8)(R9)、 -COR12、苯氧基、芊氧基、-0CF3、-ch=c(o)r12或第三丁 基二甲基矽烷氧基，_其中r8、R9、R10、Rl2及R19如式〖乂之 定義。當W為2或3個取代基時，取代基可相同或不同。 另一類更佳式VI化合物為其中R20為笨基或冒-取代之苯 基，其中W之較佳定義如前述R21之較佳定義。 式VI之一類較佳化合物為其中R2Q為苯基或w-取代之苯 基及R；u為苯基、W-取代之苯基、茚滿基、笨并呋喃基、 苯并二氧雜環己虎基、四氩答基、β比沒基、比井基、0¾咬 -58- 本紙悵尺度逋;fl中國因家標準(CMS) A4规格(2l〇x 297公釐） 1337083 A7 __________ B7 五、發明説明（56 ) 基峻"林基或環丙基所成組群之基；W為低碳燒基、低碳 烷氧基、ΟΗ、鹵素、-N(R8)(R9)、_Nhc(〇)〇R10、 -NHC(0)R1()、N〇2、_CN、_N3、-SH、_s(〇)0.2-(低碳烷 基）、-CO〇R19、-CON(R8)(R9)、-COR12、笨氧基、幸氧 基、-ch=chc(0)r12、-ocf3或第三丁基二甲基矽烷氧 基’其中當W為2或3個取代基時，取代基可相同或不同且 其中R8、R9、R10、R12及R19如式IV之定義。 又較佳式VI化合物為其中尺丨為-(!h-或-(ί：(〇Η)-。 另 類較佳式VI化合物為其中R_2及R_3各為-CH〗-及u與ν總 合為2、3或4，而u=v=2更佳。 R4 較好為 B-(CH2)q-或 B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中 B、Z、 Βλ5 - q、e及r如前述定義。B較好為 R口 ，其中及

Rn各為氫及胃其中R15較好為H、OH、低碳烷氧基尤其甲氧 基 '或画素尤其氣。 較好Z為-0-，e為0及r為0。 較好q為0-2。 — R20較好為苯基或W-取代之苯基。 較好R2〇之W取代基為低碳烷氧基尤其甲氧基及乙氧基、 OH及-C(0)R12，其中R12較好為低碳烷氡基。 較好R21係選自苯基、低碳烷氧基-取代乏苯基及F-苯 基。 -59- 本紙伕尺度適用t國國家標準(CNS) A4规格（210X297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（57 )

I I

特佳之式VI化合物為其中心為-CH-或-C(OH)-，112及113各 為-CH2-，u = v=2，R4為B-(CH2)q-，其中B為笨基或經低碳 烷氧基或氣取代之苯基，q為0-2，R2〇為苯基、OH-笨基' 低碳烷氧基取代之苯基或低碳烷氧基羰基-取代之苯基， 及R2I為苯基、低碳烷氧基-取代之苯基或F-苯基。

製造式VI化合物之方法為熟知本技藝悉知者。適宜方法 之非限制性實例揭示於USP 5,698,548，其併於本文供參 考。 另一具體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之其他固醇吸收抑制劑係由下式（VII)所示：

k· /~N\ 〇x R4 (VII) 或式（VII)化合物之異構物，或式（VII)化合物或式（VII)化合 物之異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（VII)化合 物或式（VII)化合物之異構物、其鹽或溶劑化物之前藥，式 (VII)中： _ A為-CH=CH-、-C= C-或-(CH2)P-，其中 p為 0、1或 2 ; -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（58 ) B為

ESC10至C20烷基或-〇：(〇)-(匚9至(：19)-烷基，其中烷基為直 鏈或分支、飽和或含一或多個雙鍵； R·為氩、Ci-Ci5坑基’直鍵或分支、飽和或含一或多個 雙鍵，或為B-(CH2)r-，其中r為0、1、2或3 ; _ R,、R2及R3獨立選自由氫、低碳烷基、低碳烷氧基、羧 基、N〇2、NH2、OH、鹵素、低碳烷胺基、二低碳烷胺 基、-nhc(o)or5、r_6o2snh-及-S(0)2NH2 ; R4為

其中η為0、1-、2或3 ;

Rs為低碳烷基；及 R·6為OH、低碳烷基、笨基、苄基或經取代苯基其中取 代基為獨立選自由低τ碳烷基、低峻烷氧基、竣基、N〇2、 NH2 ' OH、鹵素、低碳烷胺基及二低碳烷胺基所成組群之 1-3個取代基》 較佳之式（VII)化合物為其中R為氫、甲基、乙基、笨基 或笨基丙基。另一類較佳式（VII)化合物為其中r4為對.甲 乳基笨基或2,4,6-三甲氧基苯基。又另一類較佳式（vii)化 合物為其中A為伸乙基或化學鍵。又更佳一類式（vn)化合 -61 - 本紙張尺度通用中國画家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（59 ) 物為其中E為癸基、油醯基或7-Z-十六碳烯基。較好R!、 R2及各為氬。 更佳式（VII)化合物為其中R為氫、甲基、乙基、笨基或 苯基丙基；R4為對-甲氧基笨基或2,4,6-三甲氧基苯基；A 為伸乙基或化學鍵；E為癸基、油醯基或7-Z-十六碳晞 基，及Rl、R_2及R3各為氮。 較佳類式（VII)化合物為其中E為癸基，R為氫，B-A為苯 一一 基及R4為對-甲氧基苯基。 - 另一具體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之其他固醇吸收抑制劑係由下式（VIII)所示：

(VIII) 或式（VIII)化合物之異構物，或式（VIII)化合物或式（VIII)化 合物之異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物或其異構物' 或式（VIII)化合物或式（VIII)化合物之異構物、其鹽或溶劑 化物之前藥，式（VIII)中： R26為 Η或 OG1 ; G及G1獨立選自由下列所成組群

本紙張足度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210X297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（6〇 OR33

但條件為當R26為Η或 R、Ra及Rb獨立選自由Η、-ΟΗ、画素、_ΝΗ2、疊氮基、 (CVQ)烷氧基烷氧基或-W-R3C所成之組群； w獨立選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-〇-C(〇)-n(r31)- ' -NH-C(0)-N(R31)-及-〇-C(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自Η、（C〖-C6)烷基、芳基及芳基（c「c6)烷 基所成之.組群； R3 ' R4、R5、R7、R3m41 立選自 H' (C丨-C6)烷基、芳 基（(VCe)烷基、-CCOKCVCO烷基及-C(O)芳基之組群； R30係選自民32-取代之T、R32-取代之-TXCVCe)烷基、R32-取代之-(C2-C4)烯基' R32-取代之-(CVC6)烷基、R32-取代之 (C3-C7)環烷基及R32-取代之（C3-C7)環烷基（Ci-Cd烷基之組 群； _ R31係選自Η及（CVC4)烷基之組群； Τ係選自苯基 '吱U南基、！《塞吩基、Ρ比洛基、β号吐基、異 "号唑基.、》塞唑基、異β塞唑基、苯并嘧唑基、噗二唑基、吡 唑基、咪唑基及吡啶基之組群； R32係選自獨立選自鹵素、（CVC4)烷基、-ΟΗ、苯氧基、 -CF3 ' -Ν02、（CVC4)烷氧基 '甲二氧基、氧代基、（q-Cd -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格（210 X 297公釐） 1337083 A7 ___B7___ 五、發明説明（61 ) 垸基硫基' (C1-C4)燒基亞績酿基、（C1-C4)燒基績疏基、 -N(CH3)2、-〔（CO-N^Ci-C^)烷基、-C(0)-N((Ci-C4)烷基）2 、-¢:(0)-((:,-(:4)烷基' -(:(0)-((^-(:4)烷氧基及吡咯啶基羰 基所成組群之1-3個取代基；或R32為共價鍵及R31、其所附 接之氮及R32 —起形成吡咯啶基' 哌啶基' N-甲基-哌畊 基、啕哚啉基或嗎啉基、或（q-Cd烷氧基羰基-取代之吡 咯啶基、哌啶基、N-甲基哌畊基、峭哚啉基或嗎啉基；

Ar1為芳基或R1G-取代之芳基；

Ar2為芳基或R11-取代之芳基； Q為化學鍵或與吖丁啶酮之3 -位置環碳一起形成螺基 、R1 卜(R13)a (R14)i—J ;及 - R1係選自下列組群： -(CH2)q- ’其中q為2-6，但條件為當Q形成螺環，則q 亦可為0或1 Ϊ -(CH2)e-E-(CH2)r- ’ 其中 E為-〇-、-C(O)-、伸笨基、 -NR22-或-S(0)〇-2- ’ e為0-5及r為0-5，但條件為e#r總合為 1-6 ； ' -(C2-C6)伸烯基；及 •(CH2)f-V-(CH2)g-，其中 V為 C3-C6環伸烷基，f為 1-5 及g為0-5，但條件為f與g總合為i_6 ; R12為 -CH-, -C(CrC6^4)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-. -li-, ^ ^Q.. -64- 本紙张又度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公爱） 1337083 A7 _______B7 五、發明説明（62 )

Ru及R14係獨立選自由-CH2-、烷基）-、-C(二-(C「C6)烷基）、-CH=CH-及-CCCVCs烷基）=CH-所成之組 群；或R12與相鄰R13、或R12與相鄰rM 一起形成_ch=ch_ 或-〔^^((^-(^烷基）-; a及b獨立為0、1、2或3，但條件為兩者不同時為〇; 但條件為當R13為-CH=CH-或-CA-Q烷基）=CH-，則a為 1 ； 但條件為當R14為-CH=CH-或-CCCVCe烷基）=CH-，則b為 1 ； 但條件為當a為2或3，則各R13可相同或不同；及 但條件為當b為2或3，則各R14可相同或不同； 及當Q為化學鍵，則R1亦可為： R15 R17 R15 r15 -M-Yd-…4—, -x〇r((p)s-Yn-(cj)t-zp-或-X厂(0)v-Yk-S(〇)0.2—: R16 R18 ^16 R16 Μ為-Ο-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-; X、Y及Z獨立選自由-CH2-、-CHCCi-Ce烷基）-及-C(二-(Ci-Cs)烷基）-所成之组群；

R10及R11為獨立選自由（CVCd烷基、-OR19、-0(C0)R19 、-0(C0)0R21、-0(CH2)卜5OR19、-0(CO)NR19R20 ' -NR19R20 、-NR19(CO)R20 ' -NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、 -NR19S02R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19-、-S02NR19R20 ' S(0)〇.2R21 ' -O(CH2),.10-COOR,9 ' -0(CH2),.1〇CONR,9R20 、-(Crc6伸燒基）-COOR19、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN -65 - 木紙張尺度適川中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐） 1337083 A7 一___B7 五、發明説明（63 ) 、-N〇2及鹵素所成組群之卜3個取代基； R"及 R17 係獨立選自由 _〇R19、_0(C0)RI9、_〇(C〇)〇R21 及-0(CO)NRl9R2G所成之組群； R16及R18係獨立選自由Η、（C^-Ce)烷基及芳基所成之組 群：或R13與R16—起為=〇，或R17及一起為=〇; d為1、2或3 ; h為 0、1、2、3或 4 ; s為0或l;t為0或l;m、n及p獨立為0-4; 但條件為s及t:之至少一個為1，及m、n、p、s及t總合為 1-6 ； 但條件為當p為0及t為1，則m、s&n總合為丨_5 ;及條件 為當p為0及s為1，則m ' t及n總合為ι_5 ; ν為0或1 ; — j及k獨立為1-5，但條件為j、k及ν總合為1·5 ; R15 -X 厂(c) ν -丫 it s(〇)0-2— 及當Q為化學键及R1為 r16 ，則Ar1亦可 為吡啶基、異哼唑基、呋喃基、吡咯基、„塞吩基、咪也 基 '吡唑基、噻唑基、吡畊基、嘧啶基或，答哜基； R19及R20係獨立選自由Η、（Ci-C6)燒基' 芳基及芳基取 代之（CrCe)烷基所成之組群； R21為（C「C6)烷基、芳基或R24-取代之芳基； R22 為 Η、（CVQ)烷基、芳基（(VQ)烷基、_c(〇)Rl9 或 -C00R19 ； -66 - ^紙張尺度通用中國®家標準(CMS) A4規格（210X297公爱) ' —---- 1337083 A7 __ B7 五、發明説明（64 ) R23及R24獨立選自由Η、（CrC6)烷基、（C|_C6)烷氧基、 -COOH ' N〇2、-NR19R2Q、-OH及自素所成之組群之1_3個 基；及 R25為H、-OH 或（Q-Ce)^ 氧基。

Ar2較好為苯基或Rii_取代之苯基’尤其代之苯 基。R11較佳定義為低碳烷氧基尤其曱氧基、及鹵素尤其 氟。

Arl較好為苯基或Ri〇·取代之苯基’尤其（4-R1q)-取代之苯 基。較好R10為鹵素且更好為氟。 -Rl-Q-變數組合有數種較佳定義： Q為化學鍵及R1為低碳伸烷基，較好為伸丙基： Q為上述定義之螺基，其中較好R13及R14各為伸乙基及 〇12 I | — R 為-CH-或-C(OH)-，及 R1 為-(CH2)q其中 q為 0-6; R15 Q為化學鍵'及r1為 — 其中變數係選擇為 R16 使 R1 為-〇_CH2-CH(OH)-; R17 R15 Q為化學鍵及R1為 -xm-(?)s-Yn-(cj)t-Zp- 其中變數係選 R18 R16 擇為使 R1 為-CH(OH)-(CH2)2-;及 R15 Q為化學鍵及R1為 -XdC^-Yk-SiOk-其中變數係選擇 R16 -67 - 本紙張尺度適用中國国家橾準(CNS) A4规格(210X297公梦） Ϊ337083 A 7 B7

五、發明説明（65 為使 R1 為-CH(OH)-CH2-S(0)〇-2-。 因此較佳式(VIII)化合物為其中G及G1如前述定義及其中 其餘變數具有下列定義：

Arl為苯基或R1、取代之苯基，其中Rio為鹵素； ΑΓ2為苯基或R11-取代之苯基’其中尺^為丨至3個獨立選 自由CnCe烷氧基及鹵素所成组群之取代基； Q為化學鍵及R1為低碳伸烷基；Q與吖丁啶鋼之3_位置環 R1j—(R13)a 碳一起形成下式基 （R14)tS」 ，其中較好尺门及 各為伸乙基及3與b各為1，及其中R>2為_(^_或^(οη)- ; q 為化學鍵及R1為-0-CH2_CH(OH)- ; Q為化學鍵及Rl為 -CH(OHHCH2)2-;或Q為化學鍵及Ri為·〇：η(〇η)-〇：Η2-5(0)0_2-。 下式之G及G1變數：

較好如下： R2、R3、R4、R5、R6及 R7獨立選自由 H、（Ci_C6)烷基、 苄基及乙醯基所成組群。 下式之G及G1變數： OR3a

-68- 本紙張瓦度逯用t国a家標準(CNS) A4現格(210 X 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（66 ) 較妤如下： R3、R3a、R4及R4a獨立選自由Η、（CrC6)烷基、芊基及乙 醯基所成組群； R、{^及Rb獨係選自由Η、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、 (CrC6)燒氧基燒氧基及-W-R3G ’ 其中 W 為-O-C(O)-或-〇-c(0)-NR31-，R31 為 Η及 R30為（C,-C6)烷基、-C^OHCrCO烷氧基-(CrCe)烷基、T、T-(C〖-C6) 烷基或其中T為經一或兩個鹵素取代之T或T-cq-Cs)烷基， 或（(：[-(：6)烷基。 較佳之R3G取代基係選自下列組群：2-氟苯基、2,4-二氟_ 笨基、2,6-二氯苯基、2·甲基苯基' 2-〇塞吩基甲基、2-甲 氧基-羰基乙基、噻唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧羰基 丁基及苯基。 — R、Ra&Rb較佳組合如下： 1) R、尺3及Rb獨立為-OH或-O-C(O)〜NH-R30，尤其其令 Ra為-OH及R與Rb4 -〇-C(0)-NH-R3(J及R3Q係選自上述較佳 取代基，或其中R&Ra各為-OH及Rb為-0-C(0)-NH-R30其 中R3G為2-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氣苯基； 2) Ra為-OH、面素、疊氮基或（C,-C6)-烷氧基（q-Cd 烷氧基’ Rb4H、画素、疊氮基或（C!-C6)烷氧基（CrCd-烷氧基及R為-0-C(0)-NH-R30，尤其為其中Ra為-OH，Rb 為Η及R3G為2-氟苯基之化合物； _ 3) R ' Ra及 Rb獨立為-0H或-0-C(0)-R3()及 R30為（CVC6) 烷基、T、經一或兩個鹵素取代之τ或（c「c6)烷基，尤其 -69- 本紙伖尺度適用中國固家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（67 ) 其中R為-OH及Ra及Rb為-0-C(0)-R3Q且其中R3Q為2-呋喃 基之化合物；及 4) R、113及Rb獨立為-OH或鹵素。三類額外較佳類之 化合物為其中C1'環異構糖氧基為/3，其中C2’環異構糖氧 基為/9，及其中R基為α。 G及G1較好選自：

ll〇H ,-CH2 ch2oh

OH ‘OH °^c y〇Ac

OH .丨 lOH , —( >'ll〇Ac

CO2CH3

PhCHQ OCH2Ph PhCH29- OCH2Ph HlOCH2Ph， —l ).l|〇CH2Ph C02CH2Ph CH2〇CH2Ph 〇CH3 _CH2-^ '"OCt^Ph , 々▼OCh^Ph OCH2Ph

OH ^0H

OCH3 ilOH

H

〇Ac ，AcO/a

CH2〇Ac OH OH 〇人〇人CH2OH ch2oh 〇Ac Ac〇，人、、\〇Ac CH2〇Ac 及 η^Χ^〇'^'η^ ^ch2〇h

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1337083 A 7 B7 五、發明説明（68 ) 其中Ac為乙醯基及Ph為笨基。 較好，R26為Η或OH，更好為H。-Ο-G取代基較好在其所 附接之苯環之4-位置。 另一具體例中，可用於本發明之組合物、治療組合及方 法之其他固醇吸收抑制劑係由下式（IX)所示：

(IX) 或式（IX)化合物之異構物，或式（IX)化合物或式（IX)化合物 之異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物或其異構物、或式 (IX)化合物或式（IX)化合物之異構物、#鹽或溶劑化物之 前藥，其中式（IX)中： R26係選自下列組群： a) OH、 b) OCH3、 c) 氟、及 - d) 氣； R1係選自下列組群：

本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4规格（210X297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（69

;天然及非天然胺基 酸； 八〇 一 CH2R3 R、1^及Rb獨立選自由Η、-OH、齒素、_NH2、疊氮基、 (CVC6)烷氧基（C「C6)-烷氧基或-w-R30所成之組群； - W獨立選自-nh-c(o)-、-o-c(o)-、-〇-c(〇)-N(R31)-、 - -NH-C(0)-N(R3l)_及-〇-C(S)-N(R31)-所成之組群； R2及R6獨立選自Η、（CVC6)烷基、芳基及芳基（CrC6)烷 基所成之組群； R3、R4、R5、R7、R3a&R4a獨立選自 Η、（Ct-Ce)烷基、芳 基（Ci-C6)烷基、烷基及-C(〇)芳基之組群； R30係選自R32-取代之T、R32-取代之-TXCi-CO烷基、R32-取代之-(C2-C4)烯基、R32-取代之-(Ci-CJ烷基、R32-取代之 (C3-C7)環烷基及R32-取代之（C3-C7)環烷基（Ci-Cd烷基之組 群； R31係選自Η及（Ci-C»)烷基之組群； Τ係選自笨基、呋喃基、《塞吩基、吡咯基、嘮唑基、異 哼唑基、"塞唑基、異》塞唑基 '苯并嘍唑基、'•塞二唑基、吡 唑基、咪唑基及吡啶基之組群； _ R32係選自獨立選自Η、鹵素' (〇丨-(：4)烷基、、-ΟΗ、笨氧 基、-CF3、-N02、（CVCO烷氧基、甲二氧基、氧代基、 (CVC4)烷基硫基、（CrCJ烷基亞磺醯基、（(VC*)烷基磺醯 -72- 本紙伕尺度通用中國國家標準(CNS) A4规格(2l〇x 297公:¢) 1337083 A7 B7 五 '發明説明（7〇 ) 基、-N(CH3)2 ' 烷基、-C(0)-N((Ci-C4)烷 基）2、烷基、-c(0)-(c,-c4)烷氧基及吡咯啶基 羰基所成組群之1-3個取代基；或R32為共價鍵及Rh、其所 附接之氮及R32 —起形成吡洛啶基、咬啶基、N-甲基-»底畊 基、吲哚啉基或嗎啉基、或（Ci-CJ烷氧基羰基-取代之吡 咯啶基、哌啶基、N-甲基哌哜基、吲哚啉基或嗎啉基；

Ar1為芳基或R1Q-取代之芳基；

Ar2為芳基或R11-取代之芳基； Q為-(CH2)q-，其中q為2_6，或與吖丁啶酮之3-位置環碳 一起形成螺基 R12為

1 I I II -CH-, -C(CrC6烷基)-，-CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-, -Ν-,或-+Νσ , I 5 R13及R14保獨立選自由-CH2-、-CH(C丨-C6烷基）-、-C(二-(CVC6)烷基）、-CH=CH-及烷基）=CH-所成之組 群；或R12與相鄰R13、或R12與相鄰R14—起形成-CH=CH· 或-CH=C(C,-C6烷基）-組群； a及b獨立為〇' 1、2或3，但條件為兩者不同時為0;但 條件為當R13為-CH=CH-或-C(C丨-C6烷基）=CH-，則a為1 ;但 條件為當R14為-CH=CH-或-CCCrC^烷基）=CH-，則b為1 ;但 條件為當a為2或3，則各R13可相同或不同；·及條件為當b 為2或3，則各r14可相同或不同； R10及 R11為獨立選自由（crc6)烷基、-〇R19、-〇(co)r19 -73- 本紙張义度逯用中國國家操準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1337083 A7 __B7 五、發明説明（71 ) ' -0(C0)0R21 ' -0(CH2)i-30R19 ' -0(C0)NRl9R2° ' -NR19R20 、-NR19(CO)R20、-NRI9(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25 > -NR19S02R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-S02NR19R20 ' S(0)〇.2R21 ' -O(CH2)1.10-COOR19 ' -0(CH2)1.,〇CONR19R20 、-(Ci-Ce仲烷基）-COOR19、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN ' -N02及鹵素所成組群之1-3個取代基；

Arl亦可為比咬基、異》号吐基、吱喃基、α比洛基、β塞吩 基、咪也基、说咬基、》塞峻基、》比_基、峰咬基或》荅《X井 基； R19及R20係獨立選自由Η、（Ci-CO烷基、芳基及芳基取 代之（Ci-C6)燒基所成之組群； R21為（(：「(：6)烷基、芳基或R24-取代之芳基； R22為H、（CVQ)烷基、芳基（Ci-Q)姨：基、-C(0)H〖9或 -COOR丨9 ; R23及R24獨立選自由Η、（(VQ)烷基、（Ci-CJ烷氡基、 -COOH ' Ν〇2、-NR19R20、ΟΗ及鹵素所成之組群之卜3個 基；及 R25為Η、-OH或（CVC6)烷氧基。

Ar2較好為苯基或R11-取代之苯基，尤其（4_Ru)·取代之笨 基。Rn較佳定義為低碳烷氧基尤其甲氧基、及画素尤其 氣0 ?F*Vj

Ar1較好為苯基或r1、取代之苯基，尤其（4_riq)·取代之苯 基。較好R10為鹵素且更好為氟。 較好Q為低碳伸烷基或前述定義之螺基，其中較好Ru及 -74- 本成故尺度通财國國家標率仰印以規㈣㈣挪公复）---

ij

1337083 A7 B7 五、發明説明（72 ) R14各為伸乙基及R12為或-Ι：(〇Η)-。 因此較佳式(IX)化合物為其中R1如前述定義及其中其餘 變數具有下列定義：

Arl為苯基或RlG-取代之苯基，其中Rig為鹵素；

Ar2為苯基或R11-取代之苯基，其中R"為1至3個獨立選 自由CrCfi烷氧基及鹵素所成組群之取代基； Q為低碳伸烷基（亦即C-1至C-2)以Q=C_2妨杜 , 刊· 1主’或Q與吖 R12- (R13)a 丁啶酮之3-位置環碳一起形成下式基 （R14)| 中較好R13及R14各為伸乙基及a與b各為丨，男甘丄 丨 ^ 及其中R12為 -CH-或-C(OH)-; 下式之R1變數： 其

較好如下： 基、 R2、R3、R4、R5、R6及R7獨立選自由Η、 芊基及乙醯基所成組群。 下式之R1變數

75- 本紙張尺度通用中阁國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公龙·） 1337083 A7 B7 五、發明説明（73 ) 較好如下 R3、R3a、R4及R4a獨立選自由Η、（q-Ce)烷基、笮基及乙 酿基所成組群； R、R/及Rb獨係選自由Η、-OH、自素、-NH2、疊氮基、 (CrCd烷氧基（Ci-Ce)烷氧基及-W-R30，其中W為-O-C(O)-或-0-C(0)-NR31-，R31 為 η及 R30為（Q-C6)烷基、-C(0)-(C|- C〇垸氧基-(Ci-CO烷基、T、TXCrCd烷基或其中T為經一-或兩個鹵素取代之T或IXCrCJ烷基，或（CrCd烷基。 — 較佳之R3Q取代基為2-氟苯基、2,4-二氟-苯基、2,6-二氣 苯基、2-甲基苯基、2-»塞吩基甲基、2-甲氧基-羰基乙基、 «塞吐-2-基甲基、2-呋喃基' 2-甲氧羰基丁基及笨基。R、 1^及1^較隹組合如下：1)尺、1^及尺1»獨立為_(：^或-〇-(：(0)-NH-R30，尤其其中 Ra4 -oh及 R與 Rb為 _〇:c(〇)-NH-R30及 R30 係選自上述較佳取代基’或其中尺及Ra各為_〇H及！^為·〇_ C(0)-NH-R3<)其中R3〇為2_氟苯基、2,4_二氟-苯基、2 6_二氣 苯基；2) 、#素、疊氮基或（Cl-C6)_烷氧基（C|_Ce) 垸氧基’ Rb為Η、齒素、疊氮基或（c^Ce)烷氧基（<^-(：6)·烷 氧基及R為-0-C(0)-NH-R30 ’尤其為其中R«^ -oh，以為Η 及R3G為2-氟苯基之化合物；3) R、Ra及Rb獨立為·〇Η或·〇_ C(0)-R30及R30為（C丨-C6)烷基' Τ、經一或兩個鹵素取代之丁 或（C!-C6)烷基’尤其其中R為-OH及Ra&Rb為·〇_c(〇)_RJ0且 其中R3()為2-呋喃基之化合物；及4) R ' |^及Rb獨立為-〇H 或鹵素。三類額外較佳類之化合物為其中cr環異構糖氧 基為β ’其中C2環異構糖氧基為召，及其中尺基為α。 -76- 本紙浪尺度適用中固國家搮準(CNS) Α4规格(210X297公;¢) 1337083 A7 B7 五、發明説明（74 ) R1較好選自：

OH

C02H

OH

PH ，l|〇H

OH 〇Ac 〇Ac

PhCH2Q： >OCH2Ph PhCH^ >OCH2Ph 〇 ‘。⑶3 < 一 -CH2-( 丨丨l〇CH2Ph •l|OCH2Ph , rC〇2CH2Ph •丨 l〇CH2Ph， ，CH2〇CH2Ph

OCH2Ph〇CH2Ph

X)Ac 5^>0H

och3

HlOAc，一（ >I|〇H -CH2- _“〇H〇Λ 〇、 ^ CH2〇Ac CO2CH3 oh

OH

XC

• OHHQ^x^0H 〇Η‘〇Α〇π<：Η2ΟΗ，Ac〇/^ 〇Ac ΑοΟ/λ Ϊ s\〇Ac OAc Λ〇>τ〇Η2ΟΑο

CH2〇H

CH2〇Ac 〇 及

OH HO

ch2oh

〇i〇J^CH2OH 其中Ac為乙醯基及Ph為苯基。 本發明有用之化合物實例為下式X所示者 -77- 本泜張又度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（75 )

X 或式（X)之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（X)化合物或 式（X)化合物之鹽或溶劑化物之前藥，其中R1如前述定 -義。 - 更佳化合物實例為下式XI所示者： 〇

或式（XI)之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或式（XI)化合物 或式（XI)化合物之鹽或溶劑化物之前藥。 另一具體例中，本發明提供一種組合物、醫藥組合物、 治療組合、套組及前述之治療方法，包括：（a)至少一種 環氧化物酶體經增生子活化之受體活化劑；及（b)至少一 種經取代吖丁啶酮化合物或至少一種經取代/3 -内醯胺化 合物 '或至少一種經取代吖丁啶酮化合物或至少一種經取 代召-内醯胺化合物之異構物' 或至少一種經取代吖丁啶 -78- 本紙浪尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

•C

ij

k 1337083 A7 _____B7 五、發明説明（76 ) 酮化合物或至少一種經取代万-内醯胺化合物或至少一種 經取代吖丁啶酮化合物或至少一種經取代卜内醯胺化合 物之異構物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、至少一種經取 代吖丁啶酮化合物或至少一種經取代点_内醯胺化合物或 至少一種經取代吖丁啶酮化合物或至少一種經取代万-内 醯胺化合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥，其中第一種 量及第一種量總合（無論同時或依序投藥）包括可治療或預 防哺礼類血管病況、糖尿病、肥胖症或降低血漿中固醇濃 度之治療有效量。 適宜之經取代吖丁啶酮化合物或經取代内醯胺化合 物例如可選自上述式I-XI任—化合物^其他可用之經取代 吖丁哫酮化合物包含N-磺醯基_2-吖丁啶酮如usp 4,983,597所揭示者及4-(2-氧代吖丁啶-4〔基）笨氧基烷酸乙 醋如揭示於 Ram 等人之 Indian j. chem. Sect. B. 29B，12 (1990)，pll34-7 ’其併於本文供參考。 式[-XI化合物可藉已知方法製備，包含上述所述者及例 如WO 93/02048描述其中-Ri_Q·為伸烷基、伸烯基或被雜 原子***之伸烷基、-伸苯基或環伸烷基之化合物之製備； WO 94/17038描述其中Q為螺環基之化合物之製備；w〇 95/08532描述其中-RLQ-為經基取代之伸嫁基之化合物之 製備；PCT/US95/03 196描述其中經由-〇-或S(0)〇-2-基附接 至Ar1部分之-R^-Q-為經基取代之伸坑基之化合物之製備； 及1995年6月5曰申請之美國申請號〇8/463,619描述其中經 由-0-或S(0)〇.2·基附接至u丫丁咬嗣環之為幾基取代 -79- 本紙張尺度通中困國家標準(CNS) A4規格(2I0X 297公梦） 1337083 A7 ______B7 五、發明説明（77 ) 之伸烷基之化合物之製備。 固醇吸收抑制劑之曰劑量較好每曰約〇. 1至約1000毫克之 範圍’及更好約0，2 5至约5 0毫克/天，以單次劑量或2 - 4次 分開劑量投藥。然而確實劑量係由參與之醫師決定且隨投 藥化合物之效力 '病患年齡、體重、病況及反應而異。 就投與上述化合物之醫藥可接受性鹽而言，上述重量代 表衍生自該鹽之治療化合物之酸均等物或鹼均等物之重 一 〇 一具體例中’組合物或治療組合又可包括一或多種藥理 或治療劑或藥物如膽固醇生合成抑制劑及/或下述之脂質_ 降低劑。 另一具體例中，該組合物或治療又可包括一或多種與上 述環氧化物酶體經增生子活化之受體活也劑及固醇吸收抑 制劑共同投藥或組合之膽固醇生合成抑制劑。 可用於本發明組合物、治療組合及方法之膽固醇生合成 抑制劑之非限制性實例包含HMG CoΑ還原酶之競爭性抑 制劑、於膽固醇生成合中之速率限制步驟、角鯊烯合成酶 抑制劑、角鯊烯過氧酶抑制劑及其混合物。適宜HMG Co A還原酶抑制劑之非限制性實例包含斯達丨丁類（statins)如 羅瓦斯達汀（lovastatin)(例如購自默克大藥廠之MEVACOR® ) 、帕瓦斯達汀（pravastatin)(例如購自 Bristol Meyers Squibb 之PRAVACHOL® )、氟瓦斯達丨丁（f[uvastatin):希瓦斯達丁 (simvastatin)(例如購自默克大藥廠之ZOCOR® )、阿托斯達 汀（atorvastatin)、塞瓦斯達汀（cerivastatin)、CI-981、利瓦 -80- 本紙伕尺度通闲乍®國家橾準(CNS) A4規格(210X 297公;¢) 1337083 A7 ____ B7 五、發明説明（78 ) 斯達汀（rivaStatin)(7-(4-氟笨基）-2,6-二異丙基_5_甲氧基甲基 冰咬-3-基）-3,5·二羥基-6-庚酸鈉）、羅蘇瓦斯達汀 (rosuvastatm)、及皮塔斯達汀（pitavastatin)(如曰本 Negma Kowa之NFC-104) : HMG CoA合成雖抑制劑例如l_659 699 ((E，E)-11-[3，R-(羥基甲基）·4，·氧代-2，R•環氧乙烷基]_3,57R_ 三甲基-2,4-十一碳二烯酸）；角鯊烯合成抑制劑例如角鯊 斯達>丁（squalestatin) I ;及角鯊烯環氧酶抑制劑例如NB_ 598((E)-N -乙基-N-(6,6-二甲基-2-庚燦-4-炔基）_3-[(3,3，-雙1>塞 吩-5 -基）甲氧基】苯-甲胺鹽酸鹽）及其他固醇生合成抑制劑 如0以？-565。知好之1^1^0(：〇八還原酶抑制劑包含羅瓦斯達 汀、帕瓦斯達·;丁及希瓦斯達汀。最佳之HMG CoA還原酶 抑制劑Λ.希瓦斯達汀。 通常’膽固醇生合成抑制劑之總日劍-量可在每天約 至約160毫克之範圍，較好約〇 2至約8〇毫克/天，以單次或 2-3次分開劑量給藥。 另一較佳具體例中，該組合物或治療包括式（Η)化合物 與一或多種環氧化物酶體經增生子活化之受體活化劑及_ 或多種膽固醇生合成1抑制劑組合。此具體例中，較好環氧 化物酶體經增生子活化之受體活化劑係選自奇伯芹 (gemfibrozil)、可羅纖維酸醋（ci〇fibrate)及/或非结纖維酸 酯（fenofibrate)。較好該膽固醇生合成抑制劑包括一或多 種HMG CoA還原酶抑制劑例如羅瓦斯達汁、、帕瓦斯達汁 及/或希瓦斯達汀。更好該組合物或治療包括式（π)化合物 與希瓦斯達汀及奇伯芹或非諾纖維酸酯之組合。 -81 - 本紙張尺度通用中國困家搮準(CNS) A4規格(2叩X 297公董)' 1337083 A7 B7 _ 五、發明説明（79 ) 另一較佳具體例中，該組合物或治療包括式（II)化合物 與一或多種膽酸隔離劑（不可溶陰離子交換樹脂），與上述 PPAR活化劑及固醇吸收抑制劑共同或組合投藥。 膽酸隔離劑可於腸中結合膽酸、干擾膽酸之腸肝循環及 增加類固醇***物排出。使用膽酸隔離劑由於其非全身性 作用模式而較佳。膽酸隔離劑可降低肝内膽固醇及促進可 使血漿中LDL結合進而降低血中膽固醇量之apo B/E(LDL)-受體合成。 - 適宜膽酸隔離劑之非限制實例包含膽醯胺（含有可結合 膽酸之四級銨陽離子基之苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，如 QUESTRAN® 或 QUESTRAN LIGHT®，其可購自 Bristol-Myers Squibb)、膽固波醇（colestipol)(二伸乙二胺與卜氣-2,3-環氧基丙烷之共聚物，如COLESTiD®錠劑，可購自 Pharmacia)、可列斯蘭（colesevelam)鹽酸鹽（如 WelChol® 鍵 劑（與表氣醇交聯之聚（烯丙胺鹽酸鹽）及以卜溴癸烷及溴化 (6-溴己基）-三甲基铵炫*化），可購自Sankyo)、水可溶衍生 物如3,3-離子烯類（ioene)、N-(環烷基）烷胺及波利瓜杉 (poliglusam)、不可溶四級化之聚苯乙烯、包苷及其混合 物。其他可用之膽酸隔離劑揭示於PCT專利申請號WO 97/1 1345 及 WO 98/57652 及 USPs 3,692,895 及 5,703,188，其 併於本文供參考。適宜之無機膽固醇隔離劑包含水楊酸鉍 加上蒙脫土黏土、氫氧化鋁及碳酸鈣制酸劑.。 通常，膽酸隔離劑可以日劑量在每日約1至約50克範圍 内投藥，且更好每日約2至約16克，可以單一劑量或2-4次 -82 - 本紙張尺度遴用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1337083 A7 B7 _五、發明説明（80 ) 分開劑量投藥。 另外具體例中，本發明之組合物或治療又可包括一或多 種迴腸膽酸傳遞（"IBAT")抑制劑（或頂端含鈉之共依存膽酸 傳遞（"ASBT")抑制劑）與上述之環氧化物酶體經增生子活 化之受體活化劑及固醇吸收抑制劑共同或組合投藥。該 IBA丁抑制劑可抑制膽酸傳遞而降低LDL·膽固醇量。適宜 ΙΒΑΤ抑制劑之非限制性實例包含苯并》塞庚因如包括 — 2,3,4,5-四氫-1-苯并喳庚因1，1-二氧化物結構之治療化合 _ 物，如PCT專利申請號WO 00/3 8727(其併於本文供參考）所 揭示者。 通常，IBAT抑制劑之總曰劑量可自約0.01至約1000毫克/ 天之範圍.，且較好約0.1至約50毫克/天，以單劑量或2-4次 分開劑量給藥。 又另外具體例中，本發明之組合物或治療又可包括煙鹼 酸（煙鹼素）及/或其衍生物與上述之環氧化物酶體經增生子 活化之受體活化劑及固醇吸收抑制劑共同或組合投藥。 本文所用之”煙鹼酸衍生物”意指包括吡啶-3-羧酸酯結構 或吡畊-2-羧酸酯結構_之化合物，若可能可包含酸態、鹽、 酯、兩性離子及互變體。煙鹼酸衍生物實例包含尼色利醇 (niceritrol)、煙驗吱喃嗣（nicofuranose)及阿希批莫（acipimox) (5-甲基吡啡-2-羧酸4-氧化物）。煙鹼酸及其衍生物可抑制 肝臟中VLDL及其代謝物LDL產生及增加HDL及apo A-1 量。適宜煙鹼酸產物實例為購自Kos之NIASPAN® (煙鹼素 延緩釋出之錠劑）。 -83- 本紙法尺度通用十國國家梯準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1337083 A7 ______B7 五、發明説明（81 ~) '~' ' — 通常’煙鹼酸或其衍生物之總日劑量可自約5〇〇至約 10,000毫克/天之範圍，且較好約1000至約8000毫克/天’ 及更好約3000至約6000毫克/天之範圍，以單劑量或分開 劑量給藥。 又另一具體例中’本發明組合物或治療又可包括一或多 種醯基CoA:膽固醇0-醯基轉移酶（"acaT")抑制劑，其可降 低LDL及VLDL量，其與上述之環氧化物酶體經増生子活 化之受體活化劑及固醇吸收抑制劑共同或組合投藥。 ACAT為負貴酯化過量細胞内膽固醇之酵素且可降低 VLDL(為膽固醇醋化產物）合成及降低含ap〇 β·ι〇〇之脂蛋 白過度產生。 有用之ACAT抑制劑非限制性實例包含阿瓦希麥 (avasimibe) ([[2,4,6-三（1-甲基乙基）苯基ΐ乙醯基]胺磺酸， 2,6-雙（1-甲基乙基）苯基酯’前者稱為Ci_1〇1 i)、hl-〇〇4、 雷希麥（lecimibide)(DuP-128)及 CL-277082(N-(2,4-二氟苯 基）-N-[[4-(2,2c甲基丙基）苯基】甲基]-N-苯基脲）。參見p Chang等人之"脂質代謝障礙及動脈硬化之現況、新穎及未 來療法”，Druj；s 2000 Jul; 60(1); 55-93，其併於本文供參 考。 通常，ACAT抑制劑之總曰劑量可自約〇. 1至約1〇〇0毫克/ 天之範圍’以單劑量或2-4次分開劑量給藥。 又另一具體例中’本發明組合物或治療又可包括一或多 種膽醯基酯轉移蛋白質（"CETP")抑制劑與上述之環氧化物 酶體經增生子活化之受體活化劑及固醇吸收抑制劑共同或 -84- 本紙依尺度適用中困a家標準(CNS) A4規格'(210X297公藿） 1337083 A7 B7 _ 五、發明説明（82 ) 組合投藥。CETP負貴交換或轉移攜帶HDL之膽醯基酯與 VLDL中之三酸甘油酯。 適宜CETP抑制劑之非限制性實例揭示於PCT專利申請號 WO 00/38721及USP 6,147,090，其併於本文供參考。胰膽 醯基酯水解酶（pCEH)抑制劑如WAY-12 1898亦可與上述之 膽酸隔離劑及固醇吸收抑制劑共同或組合投藥。 通常，CETP抑制劑之總曰劑量可自約0.01至約1000毫克/ 一 天之範圍，且較好約0.5至約20毫克/公斤體重/天，以單劑 一 量或分開劑量給藥。 又另一具體例中，本發明組合物或治療又可包括普布醇 (probucol)或其衍生物（如揭示於 USPs 6，121,3 19及 6,147,250 之AGI-1067及其他衍生物），其可降低LDL及HDL量，可與 上述之環氧.化物酶體經增生子活化之受艟活化劑及固醇吸 收抑制劑共同或组合投藥。 通常，普布醇或其衍生物之總日劑量可自約1 〇至約2000 毫克/天之範圍，且較好約500至約1500毫克/天，以單劑量 或2-4次分開劑量給藥。 另一具體例中，本發明組合物或治療又可包括低密度脂 蛋白（LDL)受體活化劑，可與上述之環氧化物酶體經增生 子活化之受體活化劑及固醇吸收抑制劑共同或組合投藥。 適宜LDL-受體活化劑之非限制性實例包含HOE-402、咪唑 啶基嘧啶衍生物，其可直接刺激LDL受體活性。參見M. Huettinger等人"HOE-402之降低脂質活性受LDL受體路徑之 刺激作用而調節"，八1^1^〇3(：161'.丁111'〇11113.1993;13:1005- -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公货） ij

1337083 A 7 B7 五、發明説明（83 ) 12。 通常，LDL受體活化劑之總曰劑量可自約1至約1000毫克 /天之範圍，以單劑量或2-4次分開劑量給藥。 又另一具體例中，本發明之組合物或治療又可包括魚 油，其含有ω3脂肪酸（3-PUFA)，其可降低VLDL及三酸甘 油酯量，可與上述之環氧化物酶體經增生子活化之受體活 化劑及固醇吸收抑制劑共同或組合投藥。通常，魚油或ω -3脂肪酸之總曰劑量可自約1至約30毫克/天之範圍，以單 一 劑量或2 - 4次分開劑量給藥a 又另一具體例中，本發明組合物或治療又可包括天然水 可溶纖維，如葉虱蠟、瓜耳膠、橡樹及果膠，其可降低膽 固醇量，可與上述之環氧化物酶體經增生子活化之受體活 化劑及固醇吸收抑制劑共同或組合投藥：通常，天然水可 溶纖維之總日劑量可自約0.1至約10毫克/天之範圍，以單 劑量或2-4次分開劑量給藥。 又另一具體例中，本發明之組合物或治療又可包括植物 固醇、植物二氫固醇及/或植物二氫固醇之脂肪酸酯，如 用於BENECOL®人造爲之二氫谷甾醇酯，其可降低膽固醇 量，可與上述之環氧化物酶體經增生子活化之受體活化劑 及固醇吸收抑制劑共同或組合投藥。通常，植物固醇、植 物二氫固醇及/或植物二氫固醇之脂肪酸酯之總日劑量可 自約0.5至約20毫克/天之範圍，以單劑量或2:4次分開劑量 給藥。 又另一具體例中，本發明之組合物或治療又可包括抗氧 -86- 本紙法尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1337083 A 7 ______ B7五、發明説明（84 ) 化劑如普布醇、生育酚、抗壞血酸、泠-胡蘿蔔素及硒或 維他命B6或維他命Bl2 ’可與上述之環氧化物酶體經增生 子活化之受體活化劑及固醇吸收抑制劑共同或組合投藥。 通常’抗氧化劑或維他命之總曰劑量可自約〇 〇5至約1 〇毫 克/天之範圍，以單劑量或2-4次分開劑量給藥。 又另一具體例中’本發明之組合物或治療又可包括單細 胞及巨噬菌抑制劑如多不飽和脂肪酸（PUFA)、促甲狀腺素 包含甲狀腺素類似物如CGS-26214 (含氟化環之甲狀腺素 化合物）、基因療法及使用重組蛋白質如重組ap〇 E，可與 上述之環氧化物酶體經增生子活化之受體活化劑及固醇吸 收抑制劑共同或組合投藥。通常，該等藥劑之總曰劑量可 自約0.01至約1000毫克/天之範圍’以單劑量或2-4次分開 劑量給藥。 本發明亦可使用之組合物或治療組合又包括激素置換劑 及組合物。本發明激素置換療法之有用激素藥劑及组合物 包含雄性激素、***、孕激素、其醫藥可接受性鹽及 其衍生物。該等藥劑及組合物之組合亦可使用。 雄性激素及雌性激-素組合療法之劑量為可變，較好約1 毫克至約4毫克雄性激素及約1毫克至约3毫克***。 實例包含（但不限於）雄性激素及***組合物如酯化之 ***（雌留酮硫酸鈉及馬烯雌酮硫酸鈉）及甲基睪丸素 (17-羥基-17-甲基-，（17B)-雄-4-烯-3-酮）之組合，購自GA 馬利塔Solvay醫藥公司商品名Estratest。 ***及***組合物可於約〇.〇 1毫克至達約8毫克 -87- 本紙伕尺度遴用中S®家標準(CMS) A4规格(210X297公釐） 1337083 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（as ) 之劑量範圍變化，較好約0.3毫克至約3 ,〇毫克。可用之雌 性激素及***組合包含： (a) 九種合成***物質之掺合物，包含雌甾酮硫酸 鈉、馬烯留明硫酸鈉、17 α -二氩馬烯沿酮硫酸鈉、17 α -***硫酸鈉、17/S·二氫馬烯甾酮硫酸鈉、17α -二氫去 氩馬烯甾酮硫酸鈉、17召-二氩去氫馬烯留酮硫酸鈉、去 氩馬烯甾酮硫酸鈉及17 /3 -***硫酸#3 ;購自ΟΗ辛辛納 提Duramed醫藥公司商品名Cenestin ; (b) 乙炔基***（19-去甲基-17α·孕-1，3,5(10)-三烯· 20-炔-3,17-二醇；購自1^肯尼屋之5<:1^1"11^?1〇叫11公司， 商品名Estinyl); (c )酯化***組合如雌崔酮硫酸鈉及馬烯语酮硫酸 納；購自Solvay商品名Estratab及購自TN必兹妥Monarch醫 藥公司商品名Menest ; (d) 雌派酸酯（estropipate)(哌畊雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，3-(磺醯氧基）雌甾酮硫酸鹽）；購自NJ Peapack普強生醫 藥公司商品名Ogen及購自CA聖地牙哥女性第一保健公司 商品名Ortho-Est ;及. (e) 共軛***（17 α -二氫馬烯甾酮、17 α -***及 1*7)5-二氫馬烯甾酮）；購自ΡΑ賓州Wyeth-Ayerst醫藥公司 商品名Premarin。 孕激素及***亦可以各種劑量投藥，般約0.05至 約2.0毫克孕激素及約0.001毫克至約2毫克***，較好 約〇· 1毫克至約1毫克孕激素及約〇.〇 1毫克至約0.5毫克雌性 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格(21〇x 297公*) 1337083 A7 ______ B7___ 五、發明説明（明 ) 激素。可變劑量及攝取之孕激素及***組合實例包 含： (a) ***（雌三烯_3，π卢-二醇半水合物）及 炔諾醐（17)3-乙醯氧基-19-去甲基-17 α-孕-4-烯-20·炔-3-酮） 之組合；購自NJ Peapack普強生醫藥公司商品名 Activella ； (b) 左甲基炔諾酮（d㈠-13召-乙基-Π α-乙炔基-17/5-羥 _ 基諾烯-3 -酮）及乙炔基雌二醛之組合；購自ΡΑ賓州 _ Wyeth-Ayerst醫藥公司商品名Alesse，購自CA卡洛納 Watson實驗室公司商品名Levora及Trivora，講自Monarch醫 藥公司商品名Nordette及構自Wyeth-Ayerst醫藥公司商品名 Triphasil ； (c) 炔諾二醇二乙酸酯（ΐ9·去甲基-17α-孕-4-烯-20-炔-3召，17-二醇二乙酸酯）及乙块基***之組合；購自IL芝 加哥G.D. Searle公司商品名Demulen及購自Watson商品名 Zovia ； (d) 地索孕素（desogestrel)(13-乙基-11-伸甲基-18,19-二 去甲基-17 α ·雌-4-烯-20-块-17-醇）及乙炔基***之組 合；講自Organon商品名Desogen及構自NJ拿利坦Ortho-McNeil醫藥公司商品名〇rtho-Cept ; (e) 去甲基块结網（norethindrone)及乙炔基雖二醇之組 合；講自 NJ Morris Plains之 Parke-Davis 商品Ά Estrostep及 femhrt ’ 賭自 Watson 商品名 Microgestin、Necon 及 Tri-Norinyl，講自 Ortho-McNeil 商品名 Modicon 及 Ortho-Novum -89- 衣紙張尺度逋川中國國家標準(CNS) A4规格（210X297公：t> 1337083 A7 _ B7五、發明説明（87 ) 及講自NJ洛克威Warner Chi Icott實驗室商品名Ovc on ; (f) 甲基炔諾酮（（± )-13 -乙基-17-羥基-18,19-二去甲基_ Wo：-雌烯—20-块-3-酮）及乙块基***之组合：鱗自 Wyeth-Ayerst 商品名 〇Vral 及 Lo/Ovral 及晴自 Watson 商品名 Ogestrel及 Low-Ogestrel ; (g) 去甲基炔諾酮、乙炔基***及決雌醇甲醚（3-甲 氧基-19-去甲基-17 α 孕-1，3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇）之組 合；講自 Watson商品名 Brevicon及 Norinyl ; (h) 17石-***（雌-1,3,5(10)-三烯·3，】7/9-二醇）及微米 化甲基块諾酸醋（norgestimate)(17 a -17-(乙酿氧基）-13-乙 基-18，19-二去甲基孕-4-烯-20-炔-3-酮3·汙）之組合；購自 Ortho-McNeil商品名 Ortho-Prefest ; (i) 甲基炔諾酸酯（18,19-二去甲基-17二孕-4-烯-20-炔-3-酮’ 17-(乙醯氧基）-13-乙基-汙，（17(α)-(+)-)及乙块基雌 二醇；.講自 Ortho-McNeil 商品明 Ortho Cyclen 及 Ortho Tri-Cyclen ;及 (j ) 共軛***（雌绍酮硫酸鈉及馬烯留酮硫酸鈉）及 甲孕酮乙酸酯（20-二酮，17-(乙醯氧基）-6-甲基，（6(a))-孕-4-缔-3)之組合；購自Wyeth-Ayerst商品名Premphase及 Prempro ° 通常，孕激素劑量可自約0.05毫克至約10毫克間變化或 若投與微米化孕酮則可達約200毫克。孕激素實例包含去 甲基炔諾酮；購自PA賓州ESI Lederle公司商品名 Aygestin，講自 Ortho-McNeil商品名 Micronor及講自 Watson -90- 本紙張尺度通用I中國a家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

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線 Γ337083 A7 B7 五、發明説明（88 商品名Nor-QD ;甲基炔諾酮；購自Wyeth- Ayerst商品名 Ovrette ;微米化孕酮（孕·4_烯·3 20_二酮）；購自s〇Way商品 名Prometrium ;及甲孕酮乙酸酯；購自普強生醫藥公司商 品名 Provera。 本發明之組合物、洽療組合或方法又可包括一或多種肥 胖控制藥物。可用之肥胖控制藥物包含（但不限於）可降低 能量攝取或壓抑食慾之藥物、增加能量消耗之藥物及營養 分隔藥物。適宜之肥胖控制藥物包含（但不限於）去甲腎上 腺藥劑（如二乙胺笨嗣（diethylpropion)、氣笨咪4 »朵 (mazindol)、笨基丙醇胺、酚妥拉明（phentermine)、笨代滅 °井（phendimetrazine)、笨代明（phendamine)酒石酸鹽、曱基 笨異丙胺（methamphetamine)、苯代滅B井酒石酸鹽）；血清 素藥劑（如希布拉明（sibutramine·)、 紛氟拉明 (fenfluramine)、代齡·氟拉明（dexfenfluramine)、氟忍；;丁 (fluoxetine)、氟色明（fluvoxamine)及帕拉汀（paroxtine)); 熱源劑（如麻黃鹼、咖啡因、茶鹼及選擇性/5 3-腎上腺素促 效劑）；α -阻斷劑；紅藻亞胺酸酯或AMP A受體拮抗劑； 勒帕茄鹼-經脂解作$刺激之受體；磷醯二酯酶酵素抑制 劑；具有桃花心木基因之核甞酸序列之化合物：纖維母細 胞生長因子-10多肽；單胺氧化酶抑制劑（如本氟赛酮 (befloxatone)、莫可貝麥（moclobemide)、伯發明（brofaromine) 、吩塞畊（phenoxathine)、依舒頗（esuprone)、貝氟（bef〇l)、 托蘿酮（toloxatone)、吡啉哚（pirlindol)、胺米氟明 (amiflamine) ' 色蘿明（sercloremine)、把0井納乎（bazinaprine) -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公#)

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線 1337083 A7 _____B7_____ 五、發明説明（89 ) 、拉茶苯麥（lazabemide)、米拉麥（milacemide)及卡藏·综 (caroxazone))增進脂質代謝之化合物（如吳茱1C驗化合 物）；及脂酶抑制劑（如歐列斯特（orlistat))。通常，上述肥 胖症控制藥物之總劑量可自1至3,〇〇〇毫克/天之範圍，更好 約1至約1，〇〇〇毫克/天且更好約1至200毫克/天，以單一劑 型或分2-4次劑量分開給藥。 本發明之組合物、治療組合或方法又可包括一或多種化 學性不同於上述經取代吖丁啶酮及經取代万-内醯胺化合 物（如上述化合物I-XI)及PPAR受體活化劑之血液改質劑’ 例如其可含有一或多個不同原子、具有不酮原子排列或比 上述固醇吸收抑制劑或PPAR受體活化劑多一或多個不同 數量之原子數。可用之血液改質劑包含（但不限於）抗凝命 劑（阿葛托班（argatroban)、壁瓦慮丁（bWalirudin)、第特帕 寧納（dalteparin sodium)、第色慮咬（desirudin)、第庫莫 (dicumarol)、裂酸制（lyapolate sodium)、納發莫斯特甲坡 石黃酸鹽（nafamostat mesylate)、吩普可莫（phenprocoumon)、 替茶帕寧納（tinzaparin sodium)、瓦發寧納（warfarin sodium)) :抗血栓劑（胺格來楚酸鹽（anagrelide hydrochloride)、壁瓦 虞丁、西羅塔咬（cilostazol)、第特帕寧納、單納帕洛納 (danaparoid sodium)、塔吃班鹽酸里（dazoxiben hydrochloride) 、分格催硫酸鹽（efegatran sulfate)、愛諾帕寧納（enoxaparin sodium)、氟托吩（f|uret〇fen)、依吩技班（ifetj〇ban)、依吩 托班鈉、拉米非班（lamifiban)、羅托非班鹽酸鹽（lotrafiban hydrochloride)、納薩格班（napSagatran)、歐波班乙酸鹽 -92- 本紙張又度遑;A巾S S *棣準(CNS) A4規格(21βχ 297公爱) 1337083 A 7 _____B7 五、發明説明（9〇 ) (orbofiban acetate)、羅希非班乙酸鹽（r〇X]jfiban acetate)、希 普非班（sibrafiban)、>丁茶普寧納（tjnzaparin sodium)、催吩 納格（trifenagrel)、阿心塞麥（abciximab)、唑莫麥利托斯 (zolimomab ar丨tox));纖維蛋白原受體拮抗劑（羅希非班乙 酸鹽、發代非班（fradafiban)、歐波班、羅拢非班鹽酸鹽' 替羅非班（tirofiban)、塞米非班（xemii〇fiban)、單株抗趙 7E3、希普非班）：血小板抑制劑（西羅塔唑、羅比多格硫 酸氫鹽（clopidogrel bisulfate)、愛普固醇（epoprostenol)、愛 普固酵納、第維I»比唉鹽酸鹽（ticlopidine hydrochloride)、阿 斯匹靈、異丁表丙酸（ibuprofen)、納普森（naproxen)、舒淋 代（sulindae)、消炎痛（idomethacin)、甲滅酸鹽（mefenamate) 、多希肯（droxicam)、代克羅吩（dicl〇fenac)、亞磺醯吡唑 酮（sulfinpyrazone)、吡咯希肯（piroxicam)、潘生丁 (dipyridamole));血小板凝集抑制劑（卡代辛（acadesine)、 伯普斯特（beraprost)、伯普斯特鈉、希普汀鈣（ciprostene calcium)、愛塔其格（itazigrel)、利發畊（lifarizine)、羅托班 鹽酸鹽（lotrafiban hydrochloride)、歐伯非班乙酸鹽 (orbofiban acetate)、_歐色格列特（oxagreiate)、發代非班 (fradafiban)、歐波班、替羅非班（tirofiban)、色米羅非班 (xemUofiban));血流力學劑（己酮可可豆鹼）；脂蛋白伴隨 之凝血抑制劑：因子Vila抑制劑（4H-3，1-笨并崎畊-4-酮、 4H-3，1 -苯并°号呼-4-疏網、，奎也H林-4-嗣、，奎令〇林-4-硫嗣、 笨并塞畊-4-酮、咪唑基-硼酸衍生之肽類似物TFPI-衍生之 肽、莕-2-磺酸胺甲胺基甲基）芊基]-2-氧代吡咯啶-3- -93- 本紙伕尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格（2I0X 297公釐） 丄337083 A7 -_______B7_ 五、發明説明（91 ) (§)-基}醯胺三氟乙酸鹽、二苯并呋喃_2•磺酸{卜卩气胺基甲 基）芊基]-5-氧代吡咯啶_3_基}瞌胺、甲笨_4_磺酸胺 基亞胺基甲基）芊基卜2-氧代吡咯啶-3-(S)-基丨醯胺三氟乙酸 鹽、3’4·二氩-1H-異峻啉_2_磺酸（卜[3_(胺基亞胺基甲基）苄 基]-2-氧代α比咯啶_3-(S)-基）醯胺三氟乙酸鹽）；因子xa抑制 劑（二取代之吡唑啉、二取代之***啉、經取代之n-[(胺基 亞胺基甲基）苯基]丙基醢胺、經取代之n_[(胺基甲基）笨基] 丙基醯胺、组織因子路徑抑制劑（TFPI)、低分子量肝素、 類肝素、笨并咪咬淋、苯并*号吐琳網、苯并乘畊銅、茚滿 明、一驗式（妹基芳基）丙酸衍生物 '胧基苯基„比哈淀、狀 基苯基吡咯啉、脒基笨基-異哼唑啶、脒基吲哚 '脒基呤 峰、雙-芳基磺醯基胺基苯甲醯胺衍生物、肽因子Xa抑制 劑）。 -. 本發明之組合物、治療組合或方法又可包括一或多種化 學性不同於上述經取代吖丁啶酮及經取代^ -内醯胺化合 物（如上述化合物I-XI)及PPAR受體活化劑之心臟血管藥 劑’例如其可含有一或多個不同原子、具有不酮原子排列 或比上述固醇吸收抑制劑或PPAR受體活化劑多一或多個 不同數量之原子數。可用之心臟血管藥劑包含（但不限於） 約通道阻斷剖（蘭替忍馬來酸鹽（clentiazem maleate)、阿莫 第平必斯特（amlodipine besylate) ' 伊拉第平（isradipine)、 尼莫第平（nimodipine)、非羅第平（felodipine_)、尼瓦第平 (nilvadipine)、尼非第平（nifedipine)、泰盧第平鹽酸鹽 (teludipine hydrochloride)、第泰忍鹽酸鹽（diltiazem -94- 本紙悵尺度遴用中® a家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1337083 A7 B7 五、發明説明（92 ) hydrochloride)、貝發第爾（belfosdil)、瓦拉帕米鹽酸鹽 (verapamil hydrochloride) ' 發泰第爾（fostedil));腎上腺素 阻斷劑（吩斯批來鹽酸鹽（fenspiride hydrochloride)、拉貝托 醇鹽酸鹽（labetalol hydrochloride)、普羅杉（proroxan)、歐 富峻辛鹽酸鹽（alfuzosin hydrochloride)、乙酿布托醇 (acebutolol)、乙酿布托醇鹽酸鹽、心得舒鹽酸鹽 (alprenolol hydrochloride)、酿胺心安（atenolol) ' 丁 莕酮心 安鹽酸鹽（bunolol hydrochloride)、卡替醇鹽酸鹽（carteolol hydrochloride)、希利普醇鹽酸鹽（celipro丨〇1 hydrochloride) 、酿塔莫醇蜜酸鹽（cetamolol hydrochloride)、+西羅心安鹽 酸鹽（cicloprolol hydrochloride) '第普心安鹽酸鹽 (dexpropranolol hydrochloride)、二乙酿托醇鹽酸鹽 (diacetolol hydrochloride)、第來瓦醇―鹽酸鹽（dilevalol hydrochloride) ' 愛莫醇鹽酸鹽（esmolol hydrochloride)、依 色心安鹽疲鹽（exaprolol hydrochloride)、非托醇硫酸鹽 (flestolol sulfate)、拉貝拢醇鹽酸鹽、左貝它醇鹽酸鹽 (levobetaxolol hydrochloride)、左貝諾醇鹽酸鹽（levobunolol hydrochloride)、美塔醇鹽酸鹽（metalol hydrochloride)、美 牦心安（metoprolol)、美牦心安酒石酸鹽、納多醇（nad〇l〇l) 、潘馬技醇硫酸鹽（pamatolol sulfate)、班普托醇硫酸鹽 (penbutolol sulfate)、心得寧（practolol) ' 心得安鹽酸鹽 (propranolol hydrochloride) ' 心得怡鹽皞鹽（sotalol hydrochloride)、替莫醇（timolol)、替莫醇馬來酸鹽、甲硫 心安鹽酸鹽（tiprenolol hydrochloride)、安甲笨心安 -95- 本紙張尺度適用t ®國家標準(CNS> A4規格(21〇x 297公釐）

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線 1337083 A7 _____B7 五、發明説明（93 ) (tolamo丨〇1)、必索心安（bisoprolol) '比索心安富馬酸鹽、 尼必瓦醇（nebivolol));腎上腺素刺激劑；血管緊張素轉換 酵素（ACE)抑制劑（班納奇平鹽酸鹽（benazepril hydrochloride)、班納奇平酸鹽（benazeprilat)、卡托平 (captopril)、代拉平鹽酸鹽（delapril hydrochloride)、發辛諾 平鈉（fosinopril sodium)、利苯查平（libenzapril)、莫辛平鹽 酸鹽（moexipril hydrochloride)、潘托平（pentopril)、派利多 平（perindopril)、p奎納平鹽酸鹽（quinapril hydrochloride) ' 0奎納平酸鹽（quinaprilat)、拉米平（ramipril) '螺拉平鹽酸鹽 (spirapril hydrochloride)、螺拉平酸鹽、泰普汰 (teprotide)、因納拉平馬來酸鹽（enalapril maleate) '利辛结 平（lisinopril) ' 吐吩平 #5 (zofenopril calcium)、派《?丨嘴平愛 普明（periqdopril erbumine))； 抗高i壓劑（阿塞查 (althiazide)、苯并塞查（benzthiazide)、卡托平（captopril)、 卡瓦第醇（carvedilol)、氣塞查納（chlorothiazide sodium)、可 尼丁 鹽酸鹽（clonidine hydrochloride)、環塞查（cyclothiazide) 、第拉平鹽酸鹽（delapril hydrochloride)、第來瓦醇鹽酸鹽 (dilevalol hydrochloride)、多呤辛甲烷磺酸鹽（doxazosin mesylate)、發辛平制（fosinopril sodium)、狐法辛鹽酸鹽 (guanfacine hydrochloride)、甲基多巴（methyldopa)、美托心 安破珀酸鹽（metoprolol succinate)、莫酿平鹽酸鹽 (moexipril hydrochloride)、莫納平馬來酸—鹽（monatepil maleate)、潘藍色辛鹽酸鹽（pelanserin hydrochloride)、笨氧 基爷胺鹽酸鹽（phenoxybenzamine hydrochloride)、普吐辛鹽 -96- 本紙張尺度逋用中a 8家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1337083 A7 _ B7 五、發明説明（94~) ' 酸鹽（prazosin hydrochloride)、嘧啶多醇（primidolol)、，奎納 平鹽酸鹽（quinapril hydrochloride) 、 p奎納平酸雄 (quinaprilat)、拉米平（ramipril)、四唑辛鹽酸鹽（teraz〇sin hydrochloride)、卡第沙坦（candesartan)、卡第沙坦酿色替 (candesartan cilexetil)、汰米沙坦（telmisartan)、阿莫第平肖 希特（amlodipine besylate)、阿莫第平馬來酸鹽、貝瓦托醇 鹽酸鹽（bevantolol hydrochloride));血管緊張素π受禮结抗 劑（卡第沙坦 '依貝沙坦（irbesartan)、羅沙坦卸（i〇sartan potassium)、卡第沙坦醯色替、汰米沙坦）；抗心絞痛藥劑 (阿莫第平貝希特、阿莫第平馬來酸鹽、貝它索醇鹽酸鹽 (betaxolol hydrochloride)、貝瓦托醇鹽酸鹽、布技普呼鹽 酸鹽（butoprozine hydrochloride)、 卡瓦第醇、心茶帕才馬 來酸鹽（cinepazet maleate) 、美托心安琥琅酸鹽、莫醢多明 (molsidomine) ' 莫納汰平馬來酸鹽（monatepil maleate)、〇·密 咬多醇、拉·語拉0井鹽酸鹽（ranolazine hydrochoride)、托希 吩（tosifen)、維拉帕米鹽酸鹽（verapami丨 hydrochloride)); 冠狀血管擴張劑（發汰第（fostedil)、阿羅呼鹽酸鹽 (azaclorzine hydrochloride)、色莫納鹽酸鹽（chromonar hydrochloride)、羅尼酸鹽（clonitrate) '第替忍鹽酸鹽 (diltiazem hydrochloride)、潘生丁、多平尼胺（droprenilamine) 、硝酸四醇酯、二硝酸異山梨醇酯、單硝酸異山梨醇酯、 利多氟0井（lidoflazine)、米氟畊鹽酸鹽（mioflazine hydrochloride)、米希咬（mixidine) ' 莫希多明（molsidomine) 、尼可拉第（nicorandil)、尼非第平（nifedipine)、尼索第平 -97- 本紙浪尺度逋用中a 0家標孕(CNS) A4规格<2I〇x 297公 1337083 A7 ________ B7五、發明説明（95 ) (nisoldipine)、碼基甘油、歐普諾醇鹽酸鹽（OXpren〇i〇i hydrochloride) '潘催尼醇（pentrinitro丨）、心舒寧馬來酸鹽 (perhexiline maleate)、心可定（prenylamine)、普帕希硝酸鹽 (propatyi nitrate)、汰羅地啉鹽酸鹽（ter〇(}iline hydrochloride) 、托莫醇（tolamolol)、維拉帕米（veraparnil));利尿劑（雙氩 氣塞哜（hydrochlorothiazide)與羅納内酯之組合產物及雙氫 氣塞°井與胺苯蝶咬（triamterene)之組合產物）。 本發明之組合物、治療組合及方法又可包括一或多種抗 糖尿病醫藥供降低人類血糖量。可用之抗糖尿病藥物包含 (但不限於）可降低能量攝取或壓抑食慾之藥物、增加能量 消耗之藥物及營養分隔藥物。適宜之抗糖尿病藥物包含 (但不限於）項酷基脉（如乙酿己磁胺（acet〇hexainide)、氣丙 酿胺、格參菜（gliamilide)、格來查（glicfazide)、格麥比來 (glimepiride)、格比查（glipizide)、糖布萊（glyburide)、格苯 拉麥（glibenclamide)、托拉麥（tolazamide)及托布醯胺 (tolbutamide))、麥格；丁 蕃（meglitinide)(如雷帕茶（repaglinide) 及納特格茶（nateglinide))、雙胳胺（biguanide)(如美拂名 (metformin)及布拂名_(buformin))、α -糖苷酶抑制劑（如香豆 糖（acarbose)、嘧利醇（miglitiol)、肯莫格糖（camiglibose)及 波格糖（voglibose))、某些狀（如安莫淋肽（amlintide)、普淋 肽（pramlintide)、杉啶（exendin)及GLP-1促效性肽）及可口服 投藥之胰導素或胰導素組合物供腸内輸送。通常上述抗糖 尿病藥物之總劑量可自0.1至1，000毫克/天之範圍，以單劑 量或2-4次分開投藥。 -98- 本紙張尺度適用中a S家標準(CNS) A4规格(210 X297公釐〉 1337083 A7 _____ B7 五、發明説明（96 ) 上述任何醫藥或治療藥劑之混合物可用於本發明之組合 物及治療組合。 另一具體例中’本發明提供一種組合物或治療組合，包 括⑷至少一種醢基Co A:膽固醇〇·醯基轉移酶抑制劍及（b) 至少一種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代沒-内醯胺化 合物、或至少一種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代沒_ 内酿胺化合物之異構物、至少一種經取代吖丁咬銅及至少 一種經取代/3 ·内酿胺化合物或至少一種經取代0丫 丁咬酮 及至少一種經取代/9 -内醢胺化合物之異構物之醫藥可接 受性鹽 '或至少一種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代 /3 -内酿胺化合物或至少一種經取代β 丫丁咬_及至少一種 經取代^ -内醯胺化合物之異構物、鹽或溶劑化物之前 藥。- 一 另一具體例中’本發明提供一種組合物或治療組合，包 括⑷至少一種普布醇（probucol)或其衍生物及（b)至少一種 經取代吖丁啶酮及至少一種經取代万-内醯胺化合物、或 至少一種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代石-内醯胺化 合物之異構物、至少.一種經取代吖丁啶酮及至少一種經取 代召-内酷胺化合物或至少一種經取代》丫丁淀網及至少一 種經取代/5·内醯胺化合物之異構物之醫藥可接受性鹽、 或至少一種經取代11丫丁咬銅及至少一種經取代沒-内酿胺 化合物或至少一種經取代吖丁咬網及至少一種經取代冷-内醯胺化合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥。 另一具體例中’本發明提供一種组合物或治療組合，包 •99- 本紙張尺度通汛中國a家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） Ϊ337083 A7 B7五、發明説明（97 ) 括（a)至少一種低密度脂蛋白受體活化劑及（b)至少一種經 取代吖丁啶嗣及至少一種經取代沒-内醯胺化合物、或至 少一種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代/5 -内醯胺化合 物之異構物、至少一種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代 /3 -内醯胺化合物或至少一種經取代0 丫丁咬辆及至少一種 經取代/3 -内醯胺化合物之異構物之醫藥可接受性鹽、或 至少一種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代石-内醯胺化 合物或至少一種經取代0丫丁咬酮及至少一種經取代万_内 醯胺化合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥。 另一具體例中，本發明提供一種組合物或治療組合’包 括（a)至少一種ω 3脂肪酸及（b)至少一種經取代吖丁啶酮及 至少一狻經取代yS -内醯胺化合物、或至少一種經取代吖 丁啶酮及至少一種經取代/3 -内醯胺化合物之異構物、至 少一種經取代吖丁啶輞及至少一種經取代-内醯胺化合 物或至少一種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代点-内酿 胺化合物之異構物之醫藥可接受性鹽、或至少一種經取代 吖丁啶酮及至少一種經取代/5 -内醯胺化合物或至少一種 經取代吖丁啶酮及革少一種經取代万-内醯胺化合物之異 構物、鹽或溶劑化物之前樂。 另一具體例中，本發明提供一種組合物或治療組合’包 括（a)至少一種天然水可溶纖維及（b)至少一種經取代°、「丁 啶酮及至少一種經取代/?-内醯胺化合物、冬至少一種經 取代吖丁啶酮及至少一種經取代/3 -内醯胺化合物之異構 物、至少一種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代沒-内酿 -100- 本紙诔尺度適用中國a家標準(CNS) A4规格(2I0X 297公釐） Ϊ337083 A7 _ B7__ 五、發明説明（98 ) 胺化合物或至少一種經取代σ丫丁咬銅及至少一種經取代 ，召-内醯胺化合物之異構物之醫藥可接受性鹽、或至少一 種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代万-内醯胺化合物或 至少一種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代-内醯胺化 合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥。 另一具體例中，本發明提供一種組合物或治療組合，包 括（a)至少一種植物固醇、植物二氫固醇或植物二氫固醇 -之脂肪酸酯及（b)至少一種經取代吖丁啶酮及至少一種經 一 取代yS -内醯胺化合物、或至少一種經取代吖丁啶酮及至 少一種經取代；S -内醯胺化合物之異構物、至少一種經取 代吖丁啶酮及至少一種經取代点·内醯胺化合物或至少一 種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代万-内醯胺化合物之 異構物之醫_藥可接受性鹽、或至少一種Μ取代吖丁啶酮及 至少一種經取代沒-内醯胺化合物或至少一種經取代吖丁 啶酮及至少一種經取代沒-内醯胺化合物之異構物、鹽或 溶劑化物之前藥。 另一具體例中，本發明提供一種組合物或治療組合’包 括（a)至少一種抗氧化劑或維他命及（b)至少一種經取代吖 丁啶酮及至少一種經取代-内醯胺化合物、或至少一種 經取代吖丁啶酮及至少一種經取代/3 -内醯胺化合物之異 構物、至少一種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代/5 ·内 醯胺化合物或至少一種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代 冷-内醯胺化合物之異構物之醫藥可接受性鹽、或至少一 種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代yg -内醯胺化合物或 -101 - ----------------- 本紙伕瓦度適用中國國家梯準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

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線 ί337083 Α7 ___________Β7 五^説明（99一Γ " · - 至少一種經取代吖丁啶酮及至少一種經取代内醯胺化 合物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥。 上述任何醫藥或治療藥劑之混合物可用於本發明該等其 他具體例之組合物及治療組合。 本發明之组合物及治療组合可對需此治療之哺乳類投與 治療有效量以治療血管疾病如動脈硬化、血脂質過多症 (包含但不限於血膽固醇過多症、三酸甘油酯過多症、麥 硬脂醇過多症）' 血管發炎、中風、糖尿病肥胖症及/或 降低血漿中固醇量。此組合物及治療可藉使該等化合物與 哺乳類或人類體内作用部位如血漿、肝或迴腸接觸之任何 適當方式投藥。 上述各種組合物及治療組合之g劑量若需要可以單一劑 量或數個次劑量對病患投藥。次劑量每-日可投與例如2至6 次《可使用持續釋出之劑型。當以個別劑型投與環氧化物 酶髖經増生子活化之受體活化劑及固醇吸收抑制劑時，各 成分每日投與劑量數未必相同，如一成分可具有更大耐久 活性且因此不需經常投藥。 本發明之醫藥治療組合物及治療組合又可包括一或多種 醫藥可接受性載體、一或多種賦型劑及/或一或多種添加 劑。醫藥可接丈性載體之非限制性實例包含固體及/或液 體如乙醇、甘油、水等。於治療組合物中載體量可自治療 組合物或治療組合總重之约5至約99重量％。適宜醫藥可 接受性賦型劑及添加劑之非限制性實例包含無毒性可相容 填充劑、黏合劑如撅粉、崩解劑、緩衝劑、保存劑、抗氧 -102- 本紙張尺度通州中國國參·標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 化劑、潤滑劑、矯味劑、 一 m稠劑、者色劑 '乳化劑等。賦 型劑或添加劑哥克·、Λ @ Λ λ 1 j重了為/0療組合物或治療組合總重之約0」 至約90重量。/。。熟知本技 议》首將了解載體、賦型劑及添加 劑（若存在）為可變。 本發明治療組合物可以任何便利劑型投藥，較好口服劑 型如膠囊、錠劑、粉劑、扁藥劑、懸浮劑或溶液。調配物 及醫藥組合物可使用習知醫藥可接受及習知技術製備。下 列h供數種劑型調配物之實例及製備。 下列調配物僅例舉本發明有些劑型β各調配物中，，•活 性化合物Γ 一詞代表上述經取代之吖丁啶酮化合物、沒内 酷胺化合物或式ι-χι任何化合物、或上述至少一種經取代 之叶丁咬萌化合物、至少_種經取代沒-内酿胺化合物或 式Ι-ΧΙ任何彳匕合物之異構物、或上述至少一種經取代之吖 丁啶嗣化合物、至少一種經取代召-内醯胺化合物或式 任何化合物或上述至少一種經取代之吖丁啶酮化合物、至 少一種經取代yS -内醯胺化合物或式Ι-ΧΙ任何化合物之異構 物之之醫藥可接受性鹽或溶劑化物、或上述至少一種經取 代之吖丁啶酮化合物、至少一種經取代/3 -内醯胺化合物 或式I-XI任何化合物或上述至少一種經取代之》丫丁咬銅化 合物、至少一種經取代/9 -内醯胺化合物或式Ι-ΧΙ任何化合 物之異構物、鹽或溶劑化物之前藥及"活性化合物Π"—詞 代表上述PPAR活化劑。 -103- Ϊ337083 A7 B7 五、發明説明（1〇1 實例 鍵劑 編號 成分 毫克/錠 1 活性化合物I 10 2 乳糖單水合物NF 55 3 微晶纖维素 20 4 聚乙烯吡咯烷酮（K29-32) USP 4 5 交聯甲基纖維素鈉NF 8 6 月桂基硫酸納 2 7 硬脂酸鎂NF 1 合計 100 本發明.中，上述錠劑可與包括活性化合物II之錠劑、膠 囊等例如上-述之TRICOR®膠囊共同投藥》 製造方法 於適當混合機中混合項目4及純水形成黏合劑溶液。於 流體化床加工機中喷霧該黏合劑溶液接著喷霧水至項目 1、2、6及部分之項目5上使成分造粒。持續流體化使顆粒 乾燥。使乾燥顆粒過筛及與項目3及其餘項目5摻合。添加 項目7及混合。於適宜製錠機上壓縮混合物至適當大小及 重量。 就共同投與個別錠劑或膠囊而言，包括上述膽固醇吸收 抑制劑之代表性調配物為本技藝己知及包括上述過氧化物 酶趙經增生子活化之受體活化劑之代表性調配物為本技藝 悉知。亦包含兩種活性成分以單一組合物投藥，對經取代 -104-

丄337083

發明説明

「丁唉網或内酿胺化合物之上述劑型可使用本技藝已 知知識修飾。 由於本發明有關藉組合活性成分處理而降低血漿固醇 (尤其膽固醇）濃度或量，其中活性成分可分別投藥，因此 本發明又有關組合個別醫藥組合物成套組形式。亦即，亦 g ^組合兩個別單元之套組：包括至少一種膽酸隔離劑之 ，藥組合物及包括至少一種上述固醇吸收抑制劑之另一醫 藥組合物。該套组較好包含投與該個別成分之指引。套組 形式在個別成分需以不同劑型（如口服及非經腸道）投藥或 以不同劑型間隔投藥時尤其有利。 本發明治療組合物及治療組合（如下列實例所示）可抑制 哺礼類之腸内膽固醇吸收，且可用以治療及/或預防哺乳 類之血管病-況如動脈硬化、高膽固醇血症及麥硬脂醇過多 症、中風、糖尿病、肥胖症及降低血漿中膽固醇量，尤其 於哺乳類中。 本發明另一具體例中，本發明之組合物及治療組合可抑 制固醇吸收或降低血漿中選自下列之至少一種固醇濃度： 植物固醇（如麥硬脂-醇、菜油甾醇、豆甾烯醇及燕麥甾 醇）、5〇!-二氫固醇（如膽固醇、5α-菜油甾醇、_麥硬脂 醇）、膽固醇及其混合物《可藉對需此治療之哺乳類投與 有效量之包括上述至少一種膽酸隔離劑及至少—種固醇吸 收抑制劑之至少一種治療組合物或治療組合而降低血漿濃 度。血衆中固醇濃度降低範圍可自約1至約70〇/〇及較好約 10至约50%。測量血清總血液膽固醇及總ldl膽固醇之方 -105- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公爱)

裝 訂 k 1337083 A7 ______B7 五、發明説明（Ί〇3 ) 法為熟知本技藝悉知者且例如包含PCT WO 99/38498第1 1 頁所揭示者’其并於本文供參考。測量血清中其他固醇量 之方法揭示於H. Gylling等人"對溫和高膽固醇血症人口餵 入二氩固醇酯期間之血清固醇"，j Lipid Res. 40:593-600 (1999)’其併於本文供參考β 下列實例用以說明本發明，但並非用以限制本發明範 圍。除非另有說明，否則下列實例以及說明書中所有份數 及百分比均以重量計。 實例 Ά111)化合物之劁借 步螺1).於（S)-4-苯基H吐咬酮（41克，〇_25莫耳）之 CHA^200毫升）溶液中添加4-二甲胺基吡啶（2.5克，〇.〇2 莫耳）及二乙胺（84.7毫升，〇_61莫耳）及反應混合物冷卻至〇 C。以CH2C12(375毫升）溶液於1小時内滴加4·(氣甲醯基）丁 酸甲酯（50克，0.3莫耳）及反應溫至22〇c。17小時後，添加 水及Η4〇4 (2N，1〇〇毫升）及分離層，及有機層依序以 NaOH (10%)、NaCl (飽和）及水洗滌。有機層以MgS〇4脫水 及濃縮獲得半結晶產-物。 步驟 2):於 TiCl4(18.2毫升，〇 165 莫耳）<CH2Cl2 (6〇〇 毫 升）洛液中在〇 C添加異丙氧化鈦（16.5毫升，0.055莫耳）。 15分鐘後，添加步驟！產物（49 〇克，〇丨7莫耳）之cHwh (1〇〇毫升）溶液。5分鐘後，添加二異丙基乙胺（Dn>E^ (65,2毫升，0.37莫耳）及反應混合物在〇艽攪掉】小時反 應混合物冷卻至-201及添加4-芊氧基芊基啶（4·氟）笨胺 -106-

1337083 A7 B7 ____ 五、發明説明（104 ) (114.3克，0.37莫耳）固體。反應混合物在-20°C激烈攪拌4 小時，接著於15分鐘滴加乙酸之CH2C12溶液，反應；昆合物 溫至0°C及添加H2S04 (2N)。反應混合物再攪拌1小時，分 離層，以水洗滌，分離及有機層脫水。粗產物自乙醇/水 結晶獲得純中間物。 步驟3):於步驟2產物（8.9克，14.9毫莫耳）之甲苯（100毫 升）溶液中在50°C添加N，0-雙（三甲基矽烷基）乙醯胺（BSA) * (7.50毫升，30.3毫莫耳）。0.5小時後，添加固體TBAF -(0.39克，1.5毫莫耳）及反應混合物在5(TC再擾摔3小時。 反應混合物冷卻至22°C，添加CHaOH (10毫升）。反應混合 物以HC1 (IN)、NaHC03 (1N)及NaCl (飽和）洗滌及有機層 以MgS〇4脫水。 步驟4):於步驟3產物（0.94克，2.2毫莫耳）之CH3OH(3毫 升）溶液中添加水（1毫升）及LiOH * H20( 102毫克，2.4毫莫 耳）。反應混合物在22°C攪拌1小時接著再添加LiOH · H20 (54毫克，1.3毫莫耳）。合計2小時後，添加HC1 (IN)及 EtOAc ’分離層’有機層脫水及真空濃縮。於所得產物 (0,91克’ 2.2毫莫耳）之CH2C12溶液中在22。(：添加C1C0C0C1 (0.29毫升’ 3.3毫莫耳）及混合物挽拌16小時。真空移除溶 劑。 步驟5):於自溴化4_氟苯基鎂（1M於THF，4.4毫升，4.4 毫莫耳）及ZnCh (0.6克’ 4.4毫莫耳）在4°C製備之氣化4-氟 苯基鋅（4.4毫莫耳）充分攪拌懸浮液中添加肆（三苯騰）叙 (0.25克’ 0.21毫莫耳）接著添加步驟4產物（0.94克，2.2毫莫 -107- 本紙張尺·度適用中國®家櫺準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1337083 A7 _____________B7 ______ 五、發明説明（1〇5 ) 耳）之THF (2毫升）溶液β反應在〇〇c攪拌1小時及在22°c攪 拌〇·5小時。添加HC1 (1N，5毫升）及混合物以EtOAc萃取。 有機層濃縮得油及藉矽膠層析純化獲得“4—氟笨基）_4(S)-(4-趣基苯基）-3(R)-(3-氧代-3-苯基丙基）-2-吖丁啶酮： C24H19F2N03 之 HRMS 計算值=408.1429，實測值= 408.1411 〇 步驟6):於步驟5產物（0.95克，1.91毫莫耳）之THF(3毫升）~ 溶液中添加（R)-四氫-1·甲基_3,3·二苯基吡咯并[1，2- - c][l，3,2]呤硼唑（120毫克，0.43毫莫耳）及混合物冷卻至-20 °C。5分鐘後，於〇. 5小時滴加硼氰化物-二甲基硫醚錯合 物（2M於THF，0.85毫升，1.7毫莫耳）。合計1.5小時後，添 加CH3〇H接著添加HC1 (1 N)及反應混合物以EtOAc萃取， 獲得油狀之1-(4-氟苯基）-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基）-3-羥基丙 基]-4(S)-[4:(木基甲乳基）木基]-2-B「丁咬明（化合物6A-1)。 於 CDC13 中 dH3=4.68，J=2.3Hz。C1(M + H)500 -使用（S)-四氫-1-甲基-3,3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-〇][1,3,2]哼硼唑獲得對應之3(尺)-羥基丙基吖丁啶酮（化合物 6B-1)。iH於 CDC13 中 d H3=4.69, J=2.3Hz。C1(M+H)500。 於化合物6A-1 (0.4克’ 0.8毫莫耳）之乙醇（2毫升）溶液中 添加10% Pd/C (0.〇3克）及反應混合物在112氣體壓力（60 psi) 下攪拌16小時。過濾反應混合物及濃縮溶劑獲得化合物 6A。Mp 164-166 〇C ; C1(M + H)410。 [ a 】25-D=-28.1。（c3， CH30H)。對 C24H21F2N03 元素分析計算值：C 70.41 ； Η 5.17 ; Ν 3.42 ;實測值 C 70.25 ; Η 5.19 ; Ν 3.54 » -108- 本紙張尺度逋用中囷國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公*) 1337083 A7 ___B7 _____ 五、發明説明（彳06 ) 類似地處理化合物6B-1獲得化合物6B。

Mp 129.5-132.5t： ; C1(M+H)410。對 C24H21F2N03元素分 析計算值：C 70.41; Η 5.17; N 3.42;實測值 C 70.30; Η 5,14; Ν 3.52 » 步驟& (另一方法）：於步驟5產物（0.14克，0.3毫莫耳） 之乙醇（2毫升）溶液中添加10% Pd/C (0.03克）及反應混合物 在Hz氣體壓力（60 psi)下攪拌16小時。過濾反應混合物及 — 濃縮溶劑獲得化合物6A及6B之1:1混合物。 - 體内許估 於隨機抽出之評估者-盲目（evalutor-blind) '安慰劑控 制、平行組研究組之穩定且維持在NCEP步驃I飲食階段之 32位高膽固薛血症之人類（篩選LDL-C 2 130毫克/dL)隨機分 成四個處置也： 處置組A-每曰口服投與1劑之安慰劑， 處置組B-每曰口服投與1劑1〇毫克化合物u， 處置組C-每日口服投與1劑200毫克LIPANTHYL®微米化 非諾纖維酸醋（講自法國Fournier實驗室），或 處置組D-每曰清晨口服投與！劑200毫克LIPANTHYL®微 米化非諾纖維酸酿加上1 〇毫克化合物Η，歷時14天。 在第1 (基準）、7及14天於投藥前評估血清脂質（1〇小時禁 食最小值後）。 結果：於血清脂質中第Η天與基準（n=8)之平均（S,e.)變 化百分比（％ )式於下表1 : _ - 109 - 本紙悵尺度適用中g國家標準(CNS) A4规格(21〇x 297公釐） 1337083 A7 B7

表1

處置組LDLC 總-C 1 u A -10.1 (4.9) -8.38(4.0) -14.1(2.2) -19.1 (l39) B -22.3(5.7) -19.6(4.0) -13.3 (4.4) .4 57 (u C -13.5(3.1) -13.0(2.4) -6.1 (3.6) -〇.28(u D -36.3 (3.5) -27.8 (1.7) -1,97 (4.7) -32.4 (4 5) 10毫克化合物II與200毫克非諾纖維酸酯（處置組〇)之业 同投藥具充分耐藥性且與僅藥物或安慰劑相較可引起有^ 義（PS0.03)之LDL-C降低。於限制受試者體能活動之住^ 病患研究中，通常HDL-C濃度傾向於降低及三酸甘油黯^ 向於増加。接受處置組C之組別HDL-C降低最小及三酸甘 油酯量降低最大。 __ 熟知本技藝.者將了解在不違離本發明廣泛理論之下可對 上述具體例作改變。因此需了解本發明並不限於該等特定 具體例，而欲包含本發明精神及範圍内（申請專利範圍）之 修許。 -110 本紙張K度相中g s家標準(CNS) A4^(21QX 297公釐）

Claims (1)

1337083 Αδ Β8 C8 D8 第091101264號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年10月） ----- 六、申請專利範圍 種用於治療及/或預防哺乳類中血管病況、動脈硬 化、高膽固醇血症、麥硬脂醇過多症、中風、糖尿病、 肥胖症或用以降低血漿中固醇及/或類固醇量之組合 物，其包括： (a) 1 〇重量百分比活性化合物j : (b) 55重量百分比乳糖單水合物； (c) 20重量百分比微晶纖維素Np ; (d) 4重1百为比5^乙烤峨洛院_ (am) USP (e) 8重量百分比交聯甲基纖維素鈉Np; (0 2重量百分比月桂基硫酸鈉；及 (g) 1重量百分比硬脂酸鎮； 其中該活性化合物I係如下式所示

2. 一種口服劑型，其包括如申請專利範圍第i項之組合 物。 3 ·如申請專利範圍第2項之口服劑型，其係為膠囊、錠 劑、粉劑、扁藥劑、懸浮劑或溶液。 4.—種如申請專利範圍第〗項之組合物之用途，其係用以 75949-991021.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱） 1337083 AR A〇 B8 C8 _______ D8 六、申清專利範圍 製備與過氧化物酶增生子-活化之受體（PPAR)活化劑共 同投與而用於治療及/或預防哺乳類中血管病況、動脈 硬化' 高膽固醇血症、麥硬脂醇過多症、中風、糖尿 病、肥胖症或用以降低血漿中固醇及/或類固醇量之藥 物。 5 · 一種用於治療及/或預防哺乳類中血管病況、動脈硬 化、高膽固醇血症、麥硬脂醇過多症、中風、糖尿病、 肥胖症或用以降低血漿中固醇及/或類固醇量之組合 物，其包括： (a) 非諾纖維酸酯；及 (b) 如下式（11)所示之固酵吸收抑制劑：

或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 6. 如申請專利範圍第5項之組合物，其中該非諾纖維酸酯 係以每天自5 0至3 〇 〇 〇毫克範圍之非諾纖維酸酯之量對 哺乳類投藥。 1 如申請專利範圍第5項之組合物，其中該式（11)所示之 固醇吸收抑制劑係以每天自〇 . 1至1 〇 〇 〇毫克範圍之固醇 75949-991021.doc 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(2ΐ〇χ297公爱） A B c D 1337083 六、申請專利範圍 ~ ~ 吸收抑制劑之量對哺乳類投藥。 8 ·如申請專利範圍第7項之組合物，其進一步包括至少一 種選自羅瓦斯達；丁（丨〇vastatin)、帕瓦斯達汀 (pravastatin)、氟瓦斯達》<丁（fiuvastatin)、希瓦斯達汀 (simvastatin)、阿按斯達汀（at〇rvastatin) '羅蘇瓦斯達汀 (rosuvastatin)、墓瓦斯達灯（cerivastatin)及其混合物所成 之組群之Η M G C ο A還原酶抑制劑。 9 '如申請專利範圍第5至8項中任一項之組合物，其係用作 藥物。 10. —種如申請專利範圍第5至9項中任一項之組合物之用 途’其係用以製備用於治療及/或預防糖尿病、肥胖 症、高脂血症、動脈硬化、高膽固醇血症、麥硬脂醇過 多症、中風、血管發炎或三酸甘油酯過多症之藥物。 11. 一種醫藥組合，其包括： (a) 第一種量之非諾纖維酸酯；及 (b) 第二種量之如下式（11)所示之固醇吸收抑制劑：

或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 75949-991021.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公S)

1337083 12. =中請專利範圍第"項之醫藥組合，其中該非諾纖維酸 酯係與該至少一種式（II)所示之固醇吸收抑制劑共同投 藥。 ’、 13. =申請專利範圍第η項之醫藥組合，其中該非諾纖維酸 8曰及该至少一種式（11)所示之固醇吸收抑制劑係以個別 治療組合物存在》 14·如申請專利範圍第η項之醫藥組合，其中該非諾纖維酸 Sb係以每天自5 0至3 〇 〇 〇毫克範圍之非諾纖維酸酯之量 對哺乳類投藥。 15.如申凊專利範圍第u項之醫藥組合，其中該式（η)所示 之固醇吸收抑制劑係以每天自〇1至1〇〇〇毫克範圍之固 醇吸收抑制劑之量對哺乳類投藥。 16·如申請專利範圍第1 5項之醫藥組合，其進一步包括至少 一種選自羅瓦斯達汀（丨ovastatin)、帕瓦斯達丁 (pravastatin)、氟瓦斯達汀（fiuvastatin)、希瓦斯達汀 (simvastatin)、阿托斯達；丁（at〇rvastatin)、羅蘇瓦斯達汀 (rosuvastatin)、p塞瓦斯達·;丁（cerivastatin)及其混合物所成 之組群之Η M G C ο A還原酶抑制劑。 17. —種如申請專利範園第11至16項中任一項之醫藥組合 之用途，其係用以製備用於治療及/或預防糖尿病、肥 胖症、高脂血症、動脈硬化、高膽固醇血症、麥硬脂醇 過多症、中風、血管發炎或三酸甘油酯過多症之藥物。 75949-991021.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)