NO328772B1 - Nye kinuklidinderivater fremgangsmate for fremstilling derav og medisinske sammensetninger inneholdende det samme - Google Patents

Nye kinuklidinderivater fremgangsmate for fremstilling derav og medisinske sammensetninger inneholdende det samme Download PDF

Info

Publication number
NO328772B1
NO328772B1 NO20033002A NO20033002A NO328772B1 NO 328772 B1 NO328772 B1 NO 328772B1 NO 20033002 A NO20033002 A NO 20033002A NO 20033002 A NO20033002 A NO 20033002A NO 328772 B1 NO328772 B1 NO 328772B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
octane
azoniabicyclo
thien
trifluoroacetate
Prior art date
Application number
NO20033002A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20033002L (no
NO20033002D0 (no
Inventor
Maria Dolors Fernandez Forner
Maria Antonia Buil Albero
Maria Prat Quinones
Original Assignee
Almirall Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Lab filed Critical Almirall Lab
Publication of NO20033002L publication Critical patent/NO20033002L/no
Publication of NO20033002D0 publication Critical patent/NO20033002D0/no
Publication of NO328772B1 publication Critical patent/NO328772B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye terapeutisk nyttige kinu-klidinderivater som angitt i krav 1, fremgangsmåter for deres fremstilling som angitt i krav 21, farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem som angitt i krav 31, samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter som angitt i krav 33.
De nye strukturer i henhold til oppfinnelsen er antimus-karine midler med en potent og langvarig effekt. Spesielt viser disse forbindelser høy affinitet for muskarine M3-reseptorer. Denne subtype av muskarinreseptor er nærværende i kjertler og glatt muskulatur og medierer de eksitatoriske effekter i det parasympatiske system på kjertelsekresjon og på kontraksjonen av visceral glatt muskulatur (kapittel 6, Cholinergic Transmission, i H.P. Rang et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York, 1995).
M3-antagonister er derfor kjent for å være nyttige for behandling av sykdommer karakterisert ved en økt para-sympatisk tone, ved overdreven kjertelsekresjon eller ved kontraksjon av glatt muskulatur (R.M. Eglen og S.S. Hegde,
(1997), Drug News Perspect., 10 (8) : 462-469) .
Eksempler på denne type sykdommer er respiratoriske forstyrrelser slik som kronisk obstruktiv lungesykdom (KOL), bronkitt, bronkial hyperreaktivitet, astma, hoste og rhinitt; urologiske forstyrrelser slik som urininkontinens, pollakisuri, nevrogen eller ustabil blære, cystospasme og kronisk cystitis; gastrointestinale forstyrrelser slik som irritabelt tarmsyndrom, spastisk kolitt, divertikulitt og peptisk magesår; og kardiovaskulære forstyrrelser slik som vaginalt (vagally) indusert sinus bradykardi (kapittel 7, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, i Goodman og Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. utgave, McGraw Hill, Ney York, 2001).
Forbindelsene av oppfinnelsen kan anvendes alene eller sammen med andre legemidler vanligvis ansett som effektive i behandlingen av disse sykdommer. For eksempel kan de administreres i kombinasjon med (32-agonister, steroider, antiallergiske legemidler, fosfodiesterase IV-inhibitorer og/eller levkotrien D4 (LTD4)-antagonister for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av en respiratorisk sykdom. De krevde forbindelser er nyttige for behandlingen av de respiratoriske sykdommer spesifiser over sammen med (32-agonister, steroider, antiallergiske legemidler eller fosfodiesterase IV-inhibitorer.
Forbindelser med beslektede strukturer har blitt beskrevet som antikolinergiske og/eller antispasmodiske midler i flere patenter.
For eksempel beskriver FR 2012964 kinuklidinolderivater med formelen
hvor R er H, OH eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer; R<1> er en fenyl- eller tienylgruppe; og R2 er en cykloheksyl-, cyklopentyl- eller tienylgruppe, eller, når R er H, danner R<1> og R<2> sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, en tricyklisk gruppe med formelen:
hvor X er -0-, -S- eller -CH2-,
eller et syreaddisjons- eller kvaternært ammoniumsalt derav .
I US patent US 4 465 834 er en klasse antikolinergiske legemidler med formelen
beskrevet, hvor R<1> er en karbocyklisk eller forgrenet alifatisk gruppe med 3 til 8 karbonatomer (slik som fenyl, cykloheksyl, cyklopentyl, cyklopropyl, cykloheptyl og iso-propyl), R2 er en forgrenet eller lineær alifatisk gruppe inneholdende 3 til 10 karbonatomer med 1 eller 2 olefiniske eller acetyleniske bindinger, eller er en fenyletinyl-, en styryl- eller en etynylgruppe, og R3 er en alkyl- eller cyklisk gruppe med 4 til 12 karbonatomer inneholdende et tertiært aminonitrogen. Forbindelsene av oppfinnelsen er også krevet som enten den frie base eller de syreaddisjons-og kvaternære ammoniumsaltformer derav.
I US patent 4 843 074 er produkter med formel
beskrevet, hvori X = H, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy og R = morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekanyl, 4-(2,6-dimetylmorfolinyl), 4-ketopiperidinyl, 4-hydroksypiperi-dinyl, 4-substituert piperazinyl. De lavere alkylhalide kvaternære salter og farmasøytisk akseptable syreaddi-sjonssalter er inkludert i oppfinnelsen. US patent 4 644 003 beskriver estere av 3-kinuklidinol av alfa-disubstituerte glikolsyrer
og deres farmasøytisk akseptable salter,
hvor R er fenyl, usubstituert eller substituert med opp til tre substituenter inklusive alkoksy, halogen, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino og trifluormetyl; og hvori R<1> er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkynyl, alkyloksyalkyl, cykloalkyloksyalkyl, haloalkyl eller haloalkenyl.
I WO 92/04346 beskrives forbindelser med formel
og deres farmasøytisk akseptable salter, hvor X er en fenylgruppe (eventuelt substituert) eller en tienylgruppe og "Het" er enten (a) en femleddet nitrogeninneholdende heterocyklisk gruppe, (b) en oksadiazolyl- eller tia-diazolylgruppe eller (c) en seksleddet nitrogeninneholdende heterocyklisk gruppe og m er 1 eller 2. (For en mer detaljert beskrivelse, se den ovennevnte publikasjon)
Azoniabicykliske forbindelser med en generell struktur beslektet med forbindelsene av oppfinnelsen er brakt for dagen i WO 01/04118.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye kinukli-dinesterderivater med potent antagonistaktivitet ved muskarine M3-reseptorer hvilke har den kjemiske struktur beskrevet i formel (I):
hvori B er en fenylring, en 5- til 10-leddet heteroaromatisk gruppe inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra N, S og 0, eller en naftalenyl-, 5,6,7,8-tetrahydronaftalenyl-, benzo[1,3]dioksolyl- eller bifenylgruppe;
R<1>, R2 og R<3> representerer hver uavhengig et hydrogen- eller halogenatom, eller en fenylgruppe, -OR7, -SR7, -NR7R8, - NHCOR<7>, -CONR7R<8>, -CN, -N02, -COOR7 eller -CF3-gruppe, eller en rett eller forgrenet Ci-C6 alkylgruppe som er usubstituert eller er substituert med et eller flere halogenatomer, hydroksygrupper eller Ci til C6 alkoksygrupper, hvori R7 og R<8> hver uavhengig representerer et hydrogenatom, en rett eller forgrenet Ci-C8 alkylgruppe, eller sammen danner en C3 til Ce alicyklisk ring; eller R<1 >og R<2> sammen danner en C5 til C14 aromatisk eller C3 til Cs alicyklisk ring eller en 5- til 10-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende et eller flere heteroatomer valgt fra N, S og 0,
n er et heltall fra 0 til 4;
A representerer en gruppe valgt fra -CH2-, -CH=CR<9->,
-CR<9=>CH-, -CR<9>R<10->, -CO-, -0-, -S-, -S(0)-, -S (0) 2- og NR<9>, hvori R<9> og R1<0> hver uavhengig representerer et hydrogenatom, en rett eller forgrenet Ci til C8 alkylgruppe, eller
sammen danner en C3 til Cs alicyklisk ring;
m er et heltall fra 0 til 8, forutsatt at når m=0, er A ikke -CH2-;
p er et heltall fra 1 til 2 og substitusjonen i den azoniabicykliske ring kan være i 2-, 3- eller 4-stillingen inklusive alle mulige konfigurasjoner av de asymmetriske karboner;
R4 representerer en gruppe med struktur:
hvori R<11> representerer et hydrogen- eller halogenatom, en hydroksygruppe, en Ci til C6 alkoksygruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, -C02R<12> eller -NR12R<13>, hvori R<12> og R<13> er identiske eller forskjellige og er valgt fra hydrogen og rette eller forgrenede Ci til Ce alkylgrupper, eller en rett eller forgrenet Ci til C8 alkylgruppe som er usubstituerte eller substituert med et eller flere halogenatomer, hydroksygrupper eller Ci til C6 alkoksygrupper; R5 representerer en alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer, en alkenylgruppe inneholdende 2 til 7 karbonatomer, en alkynylgruppe inneholdende 2 til 7 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, eller en gruppe med formel
hvori q = 1 eller 2 og R<11> er som definert over;
R<6> representerer et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en metylgruppe eller en -CH2OH-gruppe; og
X" representerer et farmasøytisk akseptabelt anion av en mono- eller polyvalent syre.
Det asymmetriske karbon i alfa-stillingen til estergruppen, som er substituert med R<4>, R<5> og R<6> kan ha R- eller S-konfigurasj on.
I de kvaternære ammoniumforbindelser av den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) er en ekvivalent av et anion (X") assosiert med den positive ladning på N-atomet. X" kan være et anion av forskjellige mineralsyrer slik som, for eksempel, klorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, fosfat, eller et anion av en organisk syre slik som, for eksempel, acetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, succinat, tartrat, malat, mandelat, trifluoracetat, metansulfonat og p-toluensulfonat. X" er fortrinnsvis et anion valgt fra klorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, acetat, maleat, oksalat, succinat eller trifluoracetat. Mer foretrukket er X" klorid, bromid, trifluoracetat eller metansulfonat.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (I) beskrevet over, som kan ha ett eller flere asymmetriske karboner, inkluderer alle de mulige stereoisomerer. De enkelte isomerer og blandinger av iso-merene faller innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse .
Alkenylgrupper med 2 til 7 karbonatomer nevnt heri, slik som de representert ved gruppen R<5>, er rette eller forgrenede grupper slik som etenyl, eller rett eller forgrenet propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl eller heptenyl. Dobbelbindingen kan være i enhver stilling i alkenylgruppen, slik som på den terminale binding.
Alkynylgrupper med 2 til 7 karbonatomer nevnt herein, slik som de representert ved gruppen R<5>, er rette eller forgrenede grupper slik som etynyl, propynyl eller rett eller forgrenet butynyl, pentynyl, heksynyl eller heptynyl. Trippelbindingen kan være i enhver stilling i alkynylgrup-pen, slik som på den terminale binding.
Eksempler på heterocykliske grupper inkluderer piperidyl, pyrrolidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, indolinyl, isoindolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, kinolizinyl, isokinolyl, kinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, kinuklidinyl, triazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl og tienyl. Eksempler på heteroaromatiske grupper inkluderer pyridyl, tienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, benzotiazolyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, purinyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, triazolyl og pyrazolyl.
Som anvendt heri inkluderer et halogenatom et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, typisk et fluor-, klor- eller bromatom.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvori B representerer en fenyl-, pyrrolyl-, tienyl-, furyl-, bifenyl-, naftalenyl-, 5,6,7,8-tetrahydronaftalenyl-, benzo[1,3]dioksolyl-, imidazolyl- eller benzotiazolyl-gruppe, spesielt en fenyl-, pyrrolyl-, tienyl-, furyl-, bifenyl-, naftalenyl-, 5,6,7,8-tetrahydronaftalenyl- eller benzo[1,3]dioksolylgruppe slik som en fenyl-, tienyl- eller pyrrolylgruppe.
B kan være usubstituert eller substituert med en, to eller tre grupper (R<1> til R<3>) som kan være i enhver stilling på ringen. Typisk er den usubstituert eller substituert med en gruppe, for eksempel når B er en fenylgruppe kan den være substituert i 2-, 3- eller 4-stillingen. Typisk representerer R<1>, R<2> og R3 hver uavhengig et hydrogen- eller halogenatom, eller en hydroksy, metyl, tert-butyl, -CH2OH, 3-hydroksypropyl, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -N02, -COOMe eller -CF3-gruppe, spesielt et hydrogen-, fluor-eller kloratom eller en hydroksy, metyl, -CH2OH, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -N02, -COOMe eller -CF3-gruppe. De mest foretrukne grupper R<1>, R<2> og R<3> er hydrogen, fluor, klor eller hydroksy.
Eksempler på substituerte fenylgrupper som kan representere B er tolyl inklusive o-, m- og p-tolyl, 3-cyanofenyl, 2-, 3- og 4-hydroksyfenyl og 2-, 3- og 4-fluorfenyl.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvori n = 0 eller 1; m er et heltall fra 1 til 6, spesielt 1, 2 eller 3; og A representerer en -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NMe-, -0-eller -S-gruppe, spesielt en -CH2-, -CH=CH-, -0- eller -S-gruppe, for eksempel en -CH2-, -CH=CH- eller -O-gruppe.
Mer foretrukne salter med formel (I) er de hvori azoniabicyklogruppen er substituert på nitrogenatomet med en 3-fenoksypropyl, 2-fenoksyetyl, 3-fenylallyl, fenetyl, 4-fenylbutyl, 3-fenylpropyl, 3-(2-hydroksyfenoksy)propyl, 3-(4-fluorfenoksy)propyl, 2-benzyloksyetyl, 3-pyrrol-l-ylpropyl, 2-tien-2-yletyl, 3-tien-2-ylpropyl, 3-fenylamino-propyl, 3-(metylfenylamino)propyl, 3-fenylsulfanylpropyl, 3-o-tolyloksypropyl, 3-(2,4,6-trimetylfenoksy)propyl, 3-(2-tert-butyl-6-metylfenoksy)propyl, 3-(bifenyl-4-yl-oksy)propyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydronaf-talen-2-yloksy)-propyl, 3-(naftalen-2-yloksy)propyl, 3-(naftalen-l-yloksy)propyl, 3-(2-klorfenoksy)propyl, 3-(2,4-difluorfenoksy)propyl, 3-(3-trifluormetylfenok-sy)propyl, 3-(3-cyanofenoksy)propyl, 3-(4-cyanofenoksy)-propyl, 3-(3-metoksyfenoksy)propyl, 3-(4-metoksyfenoksy)-propyl, 3-(benzo[1,3]dioksol-5-yloksy)propyl, 3-(2-kar-bamoylfenoksy)propyl, 3-(3-dimetylaminofenoksy)propyl, 3-(4-nitrofenoksy)propyl, 3-(3-nitrofenoksy)propyl, 3-(4-acetylaminofenoksy)propyl, 3-(4-metoksykarbonyl-fenoksy)propyl, 3-[4-(3-hydroksypropyl)fenoksy]propyl, 3-(2-hydroksymetylfenoksy)propyl, 3-(3-hydroksymetylfenok-sy) propyl, 3-(4-hydroksymetylfenoksy)propyl, 3-(2-hy-droksyf enoksy) propyl, 3-(4-hydroksyfenoksy)propyl, 3-(3-hydroksyfenoksy)propyl, 4-okso-4-tien-2-ylbutyl, 3- (1-metyl-[1H]-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl, 3-(benzo-tiazol-2-yloksy)propyl, 3-benzyloksypropyl, 6-(4-fenyl-butoksy)heksyl, 4-fenoksybutyl, 4-(4-fluorfenyl)-4-okso-butyl eller 4-okso-4-fenylbutylgruppe. Spesielt foretrukne salter er de hvori azoniabicyklogruppen er substituert på nitrogenatomet med en 3-fenoksypropyl, 2-fenoksyetyl, 3-fenylallyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 3-(3-hydroksyfenoksy)-propyl, 3-(4-fluorfenoksy)propyl, 3-tien-2-ylpropylgruppe, 4- okso-4-tien-2-ylbutyl, 2-benzyloksyetyl, 3-o-tolyloksypropyl, 3-(3-cyanofenoksy)propyl, 3-(metylfenylamino)propyl, 3-fenylsulfanylpropyl, 4-okso-4-fenylbutyl, 3-(2-klorfenoksy)propyl, 3-(2,4-difluorfenoksy)propyl, 3-(4-metoksyfenoksy)propyl, 3-(benzo[1,3]dioksol-5-yloksy)propyl . Eksempler på spesielt foretrukne salter er de hvori azoniabicyklogruppen er substituert på nitrogenatomet med en 3-fenoksypropyl, 2-fenoksyetyl, 3-fenylallyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 3-(3-hydroksyfenoksy)propyl, 3-(4-fluor-fenoksy) propyl eller 3-tien-2-ylpropylgruppe.
Ytterligere foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvori R<4> representerer en fenyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, 2-furyl- eller 3-furylgruppe. R<11> representerer fortrinnsvis et hydrogen- eller halogenatom eller en usubstituert lavere alkylgruppe slik som metyl eller etyl. Mer foretrukket er R<11> et hydrogenatom. Derfor kan for eksempel R<4 >representere en usubstituert fenyl-, 2-tienyl- eller 2-furylgruppe. Alternativt kan R4 representere en usubstituert fenyl- eller 2-tienylgruppe. Fortrinnsvis representerer R5 en benzyl-, fenetyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, C2-5 alkyl-, C2-5 alkenyl- eller C2-5 alkynylgruppe, spesielt en cyklopentyl-, cykloheksyl-, pentyl-, allyl-, vinyl-, propynyl-, fenetyl- eller benzylgruppe. Alternativt representerer R<5> en benzyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, C2-5 alkyl-, C2-5 alkenyl- eller C2-5 alkynylgruppe, spesielt en cyklopentyl-, cykloheksyl-, pentyl-, allyl-, vinyl-, propynyl- eller benzylgruppe. Det asymmetriske karbon alfa til estergruppen, som er substituert med R<4>, R<5> og R<6> kan ha R- eller S-konfigurasjon.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvori gruppen -0-CO-C(R4)(R<5>) (R<6>) representerer en gruppe valgt fra 2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy; 2,3-difenylpropionyloksy; 2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionyloksy; 2-hydroksy-2,3-difenylpropionyloksy; 2-hydroksy-3-fenyl-2-tien-2-ylpropionyloksy; 2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-enoyloksy; 2-hydroksy-2-tien-2-ylheptanoyloksy; 2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-3-ynoyloksy; 2-hydroksy-2-tien-2-ylbut-3-enoyloksy; 2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy; 2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy; 2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy, 2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy, 2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy og 2-hydroksy-4-fenyl-2-tien-2-ylbutanoyloksy. Eksempler på gruppen -0-CO-C (R4) (R<5>) (R<6>) er 2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy; 2,3-difenylpropionyloksy; 2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionyloksy; 2-hydroksy-2,3-difenylpropionyloksy; 2-hydroksy-3-feny1-2-tien-2-ylpro-pionyloksy; 2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-enoyloksy; 2-hydroksy-2-tien-2-ylheptanoyloksy; 2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-3-ynoyloksy; 2-hydroksy-2-tien-2-ylbut-3-enoyloksy; 2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy; 2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy og 2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy.
I de mest foretrukne utførelser av oppfinnelsen er p 2, azoniabicyklo[2,2,2]oktanringen er substituert i 3-stillingen og dette subsituerte karbonatom har (R)-konfigurasjon .
De følgende forbindelser er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelse: (3R)-3-(2,3-difenylpropionyloksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-(2,3-difenylpropionyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionyloksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluor-
acetat (diastereomer 1)
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionyloksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(diastereomer 1)
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionyloksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (diastereomer 2)
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionyloksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(diastereomer 2)
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksy-2,3-difenylpropionyloksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (diastereomer 1)
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksy-2,3-difenylpropionyloksy]-1-(2-fenoksyetyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (diastereomer 1)
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksy-2,3-difenylpropionyloksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(diastereomer 2)
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksy-2,3-difenylpropionyloksy]-1-(2-fenoksyetyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(diastereomer 2)
(3R)-3-(2-hydroksy-3-fenyl-2-tien-2-ylpropionyloksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-3-fenyl-2-tien-2-ylpropionyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-enoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl) -1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-enoyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-enoyloksy)-1-(2-fenoksyetyl) -1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylheptanoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl) -1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylheptanoyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-3-ynoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl) -1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-3-ynoyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylbut-3-enoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl) -1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylbut-3-enoyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1- (3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R) -3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(2-fenoksyetyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylallyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(4-okso-4-tien-2-ylbutyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(3-hydroksyfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
1- (2-benzyloksyetyl)-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2- tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-o-tolyloksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
1-[3-(3-cyanofenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(naftalen-l-yloksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(metylfenylamino)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(4-okso-4-fenylbutyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(2,4,6-trimetylfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
1-[3-(2-klorfenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(3-trifluormetylfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
1- [3-(bifenyl-4-yloksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2- hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]-oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(2,4-difluorfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2, 2,2]oktan-trif luoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
1-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-yloksy)propyl]-(3R)-3-[(2S) -2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicy-
klo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
1-[3-(2-karbamoylfenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(3-dimetylaminofenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
1-[3-(4-acetylaminofenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklo-penty1-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-metoksykarbonylfenoksy)propyl]-1-azoniabicy-klo [2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-nitrofenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-hydroksymetylfenoksy)propyl]-1-azoniabi-cyklo [2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(2-fenoksyetyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylallyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-
1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R) -3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-
1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R) -3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-
1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat 1-[3-(3-cyanofenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat 1-[3-(3-cyanofenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
(3R)-3-(2-hydroksy-4-fenyl-2-tien-2-ylbutanoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3S)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (3S)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
(3S)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
4-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat 4-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
((<*>): Konfigurasjon ikke tilordnet; enten (2R)- eller (2S)-isomerene av forbindelsene over kan være fremstilt).
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (I) som angitt i krav 21. De kvaternære ammoniumderivater med generell formel (I) kan fremstilles ved reaksjon av et alkyleringsmiddel med generell formel (II) med forbindelser med generell formel (III). I formlene (I), (II) og (III) er R1, R2, R<3>, B, A, X", R4, R<5>, R<6>, n, m og p som definert over.
I formel (II) representerer W enhver passende utgående gruppe, slik som en gruppe X som definert over. Fortrinnsvis representerer W en gruppe X.
Denne alkyleringsreaksjon kan utføres ved to forskjellige eksperimentelle prosedyrer, a) og b) som er beskrevet over. Spesielt gir metode b) en ny eksperimentell fremgangsmåte, som anvender fast-fase ekstraksjonsmetodologier, som tillater den parallelle fremstilling av flere forbindelser. Metoder a) og b) er beskrevet i den eksperimentelle del. Hvis W representerer en gruppe forskjellig fra X, fremstilles det kvaternære ammoniumsalt med formel (I) fra produktet i metode (a) eller (b) ved å utføre en utbyttingsreaksjon i henhold til standardmetoder for å erstatte anionet W" med det ønskede anion X".
Forbindelser med generell formel (II) som ikke er kommersielt tilgjengelige, har blitt fremstilt ved syntese i henhold til standardmetoder. For eksempel ble forbindelser hvori n = 0 og A= -0-, -S- eller -NR<9->, hvori R<9> er som definert over, oppnådd ved reaksjon av det tilsvarende aromatiske derivat eller dets kaliumsalt med et alkyleringsmiddel med generell formel Y-(CH2)m-X, hvori X kan være et halogen og Y kan være et halogen eller en sulfonat-ester. I andre eksempler ble forbindelser med generell formel (II), hvor n > 1 syntetisert fra det tilsvarende alkoholderivat med generell formel (IV) ved kjente metoder
hvori R1, R<2>, R<3>, n, m, og A er som definert over.
Forbindelser med generell formel (III) kan fremstilles ved forskjellige metoder. Disse prosedyrer illustreres i de følgende skjemaer og spesifiseres i den eksperimentelle del.
Metode c)
Forbindelser med generell formel (III) kan syntetiseres ved transforestering av en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (VI).
i hvilke formler R<4>, R<5>, R<6> og p er som definert over og L representerer en utgående gruppe. For eksempel kan L være et kloratom, en imidazol-l-ylgruppe, eller en gruppe -OR<14 >hvori R<14> representerer en rett eller forgrenet, substituert eller usubstituert lavere alkylgruppe eller en
-COR<15>-gruppe hvori R<15> representerer -COCR<4>R5R<6>. Typisk er
L -OR<14> hvori R<14> er metyl, etyl eller propyl, eller L er en imidazol-l-ylgruppe.
Intermediater med formel (VI) kan fremstilles ved standardmetoder beskrevet i litteraturen, for eksempel som i FR 2012964.
Metode d)
Forbindelser med formel (III) hvor R6 er en hydroksygruppe og p, R4 og R<5> er som beskrevet over, kan også fremstilles fra glyoksalatesterene med generell formel (VII) ved reaksjon med det tilsvarende Grignard-reagens.
Forbindelser med generell formel (VII) kan fremstilles ved standardmetoder beskrevet i litteraturen (WO 01/04118; WO 92/04346)
Metode e)
Forbindelser med formel (III) hvor R<6> er en gruppe -CH2OH, og p, R4 og R<5> er som beskrevet over, kan også fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel (III), hvor R<6 >er et hydrogenatom, ved reaksjon med formaldehyd i basiske betingelser. (Organic Syntheses Collective Volumes, VII, 271-274, (1990); WO 93/06098)
Som det vil bli beskrevet i den eksperimentelle del kan diastereomerene av forbindelsene med formel (III) separeres ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved kolonnekromatografi eller krystallisasjon.
De følgende forbindelser er forbindelser med generell formel (III) som ikke har blitt beskrevet tidligere:
forbindelser med formel (III)
hvori p, R4, R5 og R6 er som definert over, substituenten på azabicyklogruppen er i stilling 3 eller 4 og når den er i stilling 3 har dette substituerte karbon en enantiomert ren R- eller S-konfigurasjon, forutsatt at når R4 er en 3-tienylgruppe og R5 er en cykloheksylgruppe er R6 ikke en hydroksygruppe.
Substituenten på azabicyklogruppen er fortrinnsvis i stilling 3 og kan ha R- eller S-konfigurasjon. Karbonet substituert med R<4>, R<5> og R<6> kan ha R- eller S-konfigurasjon. Forbindelsen kan være en enkelt isomer.
Eksempler på de nye forbindelser med formel (III) inkluderer : (2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo [2, 2, 2] okt-3-ylester ([a]<22>D= + 19,7° (c=l, CHC13) ) .
(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo [2, 2, 2] okt-3-ylester ( [a] <22>D = -14, 20 (c<=>l,
CHCI3) ) .
(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo [2, 2, 2] okt-3-ylester ( [a] <22>D = + 21,1° (c=l, CHCI3) ) .
(2R) -2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo [2, 2, 2] okt-3-ylester ( [a] <22>D = -23,5 <0> (c=l, CHCI3) ) .
(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre 1-azabicyklo[2,2,2]okt-4-ylester ([a]<22>D= -27,6 0 (c=l, CHC13) ) .
Spesielt: (2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo [2, 2, 2] okt-3-ylester ( [a] <22>D = + 19,7° (c=l, CHCI3) ) .
(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo [2, 2, 2] okt-3-ylester ( [a] 22D = -14, 20 (c<=>l,
CHCI3) ) .
(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo [2, 2, 2] okt-3-ylester ([a]<22>D= + 21,1° (c=l, CHCI3) ) .
(2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo [2, 2, 2] okt-3-ylester ( [a] 22D = -23,5 <0> (c=l, CHCI3) ) .
Forbindelser med formel (V) kan være: 4-hydroksy-l-azabicyklo[2,2,1]heptan, beskrevet i WO93/15080
4-hydroksy-l-azabicyklo [2, 2, 2] oktan, beskrevet i Grob, CA. et.al. Heiv. Chim. Acta (1958), 41, 1184-1190 (3R)-3-hydroksy-l-azabicyklo[2,2,2]oktan eller (3S)-3-hydroksy-l-azabicyklo[2,2,2]oktan, beskrevet i Ringdahl, R.
Acta Pharm Suec. (1979), 16, 281-283 og kommersielt tilgjengelig fra CU Chemie Uetikon GmbH.
De følgende eksempler er ment å illustrere de eksperimentelle prosedyrer som har blitt beskrevet over.
Strukturene til de fremstilte forbindelser ble bekreftet ved <1>H-NMR og MS. NMR-spektrene ble tatt opp ved å anvende et Varian 300 MHz instrument og kjemiske skift uttrykkes som deler per million (5) fra den interne referanse tetra-metylsilan. Deres renhet ble bestemt ved HPLC, ved å anvende omvendtfase kromatografi på et Waters-instrument, med verdier større enn 95 % som oppnås. Molekylioner ble oppnådd ved elektrosprayionisasjon-massespektrometri på et Hewlett Packard-instrument. Optiske rotasjoner ble oppnådd ved å anvende et PERKIN-ELMER 241 MC-polarimeter.
Metode - a-
Eksempel 13
Fremstilling av (3R) -3- (2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-enoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid
250 mg (0,81 mmol) 2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-ensyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester, intermediat 1-3, ble løst i 5 ml acetonitril og 7,5 ml kloroform. Til denne løsning ble 0,63 ml (4,1 mmol) fenoksypropylbromid tilsatt. Etter omrøring i 4 8 timer ved romtemperatur under en N2-atmosfære ble løsningsmidler dampet inn. Eter ble tilsatt og blandingen omrørt. Det oppnådde faste stoff ble filtrert og vasket flere ganger med eter. Utbyttet var 0,3 g (71 %) av tittelforbindelsen som en blanding av diastereomerer; smp: 157 °C.
<1>H-NMR (DMSO-de) : 5 1, 70-2,05 (m, 4H) , 2, 05-2, 35 (m, 3H) , 2,70-2,83 (m, 1H), 2,90-3,02 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 7H),
3,82-3,97 (m, 1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,05-5,25 (m, 3H), 5,70-5,90 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 1H).
MS: [M-Br]<+>: 442.
Metode - b -
Eksempel 35
Fremstilling av (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(naftalen-l-yloksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat 20 mg (0,06 mmol) (2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-yleddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester (intermediat I-15a), ble løst i 1 ml DMSO. Til denne løsning ble 66 mg (0,30 mmol) 3-(naftalen-l-yloksy)propylklorid tilsatt. Etter omrøring natten over ved romtemperatur ble blandingen renset ved fast-fase ekstraksjon med en kation-bytter Mega Bond Elut-patron, tidligere kondisjonert ved pH = 7,5 med 0,1 M NaH2PC>4-buffer. Reaksjonsblandingen ble applisert på patronen og vasket først med 2 ml DMSO og deretter tre ganger med 5 ml CH3CN, som skyller vekk alle utgangsmaterialer. Ammoniumderivatet ble eluert med 5 ml 0,03 M TFA-løsning i CH3CN:CHC13 (2:1). Denne løsning ble nøytralisert med 300 mg poly(4-vinylpyridin), filtrert og dampet inn til tørrhet. Utbyttet var 10 mg (26 %) av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 30-1, 65 (m, 8H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,20-2,37 (m, 3H), 2,75-2,92 (m, 1H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 2H), 5,15-5,22 (m, 1H), 6,24 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,40-7,60 (m, 5H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,20-8,25 (m, 1H).
MS: [M-CF3COO]<+>: 520
De romlige konfigurasjoner av forbindelsene med generell formel (III) har blitt utledet fra konfigurasjonene av deres tilsvarende syrer. Disse ble bestemt enten ved å sammenligne verdiene av [a] oppnådd med verdiene beskrevet i litteraturen eller ved å anvende den sirkulære dikroism (CD)-teknikk.
Siden CD-kurven av (2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenyl-eddiksyre er kjent (A. Tambuté og A. Collet, Bulletin de la Société Chimique de France, 1984, N° 1-2, side 1177 til 1182) og alle de evaluerte syrer er strukturelt svært lignende (2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre, kan det antas at de relative posisjoner av aryl-, cykloalkyl-, karboksyl- og hydroksylsubstituentene kan identi-fiseres ved sammenligning av deres respektive Ae-verdier.. De resulterende konfigurasjoner har blitt uttrykket som R eller S i henhold til Cahn-Ingol-Prelog-system. (se tabell 1)
Kurvene av CD-sekterne ble tatt opp med et Jasco-720-spek-trofotometer (Software J-700) fra 0,43 mM MeOH-løsninger av prøvene i 1 mm celler ved 25 °C.
Metode - c -
Metylesterderivater med generell formel (VI) ble fremstilt ved standardmetoder beskrevet i litteraturen eller ved å følge prosedyrene beskrevet i eksemplene: intermediater I-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13.
Intermediat I-l
Fremstilling av 2-hydroksy-2-tien-2-ylheptansyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester
2,7 g 2-hydroksy-2-tien-2-ylheptansyre-metylester (intermediat 1-9) (0,011mol) ble løst i 70 ml toluen. Til denne løsning ble 1,63 g (0,0128 mol) (3R)-3-hydroksy-l-azabicyklo[2,2,2]oktan og 0,18 g (0,0045 mol) HNa (60 % dispersjon i mineralolje) tilsatt. Blandingen ble refluksert med kontinuerlig fjerning av destillat med erstatning av frisk toluen når nødvendig i 1 time. Den avkjølte blanding ble ekstrahert med 1 N HCl-syre, den vandige fase vasket med eter, gjort basisk med K2C03 og ekstrahert med CHC13. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over MgS04 og dampet inn. Utbyttet var 2,85 g (76 %) av tittelproduktet som en blanding av diastereomerer, struktur bekreftet ved <1>H-NMR.
<X>H-NMR (CDC13) : 5 0, 80-0, 95 (m, 3H) , 1,20-1,40 (m, 6H) , 1,40-1,90 (m, 4H), 1,95- 2,25 (m, 3 H), 2,50 - 2,95 (m, 5H), 3,10-3,30 (m, 1H), 4,4 (bs, 1H, OH), 4,82-4,94 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 1H), 7,06-7,14 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H) .
MS: [M+l]<+>: 338.
(Forbindelse også fremstilt ved å følge metode d)
Intermediat 1-2
Fremstilling av 2,3-difenylpropionsyre (3R)-1-azabicyklo-[2,2,2]okt-3-ylester
Fremstilt ved å anvende den samme metode som for intermediat I-l, men fra 2,3-difenylpropionsyre-metylester. Utbyttet var 1,71 g (61,5 %) av tittelproduktet som en blanding av diastereomerer.
<1>H-NMR (DMSO): 8 1,05-1,20 (m, 1H), 1,30-1,60 (m, 3H), 1,65-1,75 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,30-2,70 (m, 4H), 2,85-3,10 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,50-4,65 (m, 1H), 7,10-7,45 (m, 10H).
MS: [M+l]<+>: 336
(2,3-difenylpropionsyre-metylester kan fremstilles fra 2,3-difenylpropionsyren, kommersielt tilgjengelig)
Intermediat 1-3
Fremstilling av 2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-ensyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester.
Fremstilt ved å anvende den samme metode som for intermediat I-l, men fra 2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-ensyre-metylester (intermediat 1-10). Utbyttet var 1,76 g (63,1 %) av tittelproduktet som en blanding av diastereomerer. <1>H-NMR (CDC13) : 5 1,25-1, 80 (m, 4H) , 1,80-2,10 ( m, 1H) , 2,50-3,05 (m, 7H), 3,10-3,35 (m, 2H), 4,55 (bs, 1H, OH), 4,75-4,95 (m, 1H), 5,10-5,30 (m, 2H), 5,70-5,95 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H). MS: [M+l]<+>: 308
(Forbindelse også fremstilt ved å følge metode d)
Intermediat 1-4
Fremstilling av 2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddikk-syre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester.
Fremstilt ved å anvende den samme metode som for intermediat I-l, men fra 13,73 g (0,057 mol) 2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre-metylester (intermediat 1-11) løst i 350 ml toluen, 8,6 g (0,067 mol) (3R)-3-hydroksy-l-azabicyklo[2,2,2]oktan og 1,37 g (0,0342 mol) HNa (60 % dispersjon i mineralolje). Den oppnådde olje (10,33 g) ble renset ved kromatografi på silikagel ved å eluere med kloroform/metanol/ammoniakk 97:3:0,3. Passende fraksjoner ble kombinert og dampet inn for å oppnå de to diastereomerer: I-4a og I-4b.
Intermediat I-4a
(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester
1,59 g av en olje som tilsvarer den først eluerte diastereomer ble triturert med en blanding av etyleter/isopropyleter 1:1, for å gi 0,82 g (8,6 %, basert på enkelt isomer) av et fast stoff hvis struktur ble bekreftet ved <1>H-NMR som en ren diastereomer.
[a]22D= + 21,1° (c=l, CHCI3) ) .
<1>H-NMR (CDCI3) : 1,10-1,45 (m, 8H) , 1,45-1, 60 (m, 2H) , 1,60-1,85 (m, 4H), 1,94-2,02 (m, 1H), 2,26-2,38 (m, 1H), 2,70-2,92 (m, 5H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,78 (bs, 1H, OH), 4,90 (m, 1H), 6,30-6,40 (m, 2H), 7,40 (m, 1H).
MS: [M+l]<+>: 334.
Intermediat I-4a ble hydrolisert (EtOH/NaOH 2 N, 2 timer r.t, 1 time 60 °C), for å gi (+)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre: [a]<22>D= + 40,9° (c=l, EtOH) .
Konfigurasjon S ble tilordnet (Se tabell 1)
Intermediat I-4b
(2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester
1,12 g av en olje som tilsvarer den andre eluerte diastereomer ble triturert med en blanding av etyleter/isopropyleter 1:1, for å gi 0,57 g (6 %, basert på enkelt isomer) av et fast stoff hvis struktur ble bekreftet ved <1>H-NMR som en ren diastereomer.
[a]22D= -23,5 0 (c=l, CHCI3) ) .
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 1,10-1,50 (m, 8H) , 1,50-1, 90 (m, 6H) , 2,04-2,12 (m, 1H), 2,24-2,36 (m, 1H), 2,46-2,58 (m, 1H), 2,68-2,94 (m, 4H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,77 (bs, 1H, OH), 4,90 (m, 1H), 6,40 (m, 2H), 7,42 (m, 1H)
MS: [M+l]<+>: 334.
Intermediat I-4b ble hydrolisert (EtOH/NaOH 2 N, 2 timer r.t, 1 time 60 °C), for å gi (-)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre: [a]<22>D= -39,7° (c=l, EtOH) .
Konfigurasjon R ble tilordnet. (Se tabell 1)
Intermediat 1-5
Fremstilling av 2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester
Fremstilt ved å anvende den samme metode som for intermediat I-l, men fra 13,5 g (0,0576 mol) 2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre-metylester (kommersielt tilgjengelig) løst i 350 ml toluen, 8,0 g (0,063 mol) (3R)-3-hydroksy-l-azabicyklo[2,2,2]oktan og 0,91 g (0,023 mol) HNa (60 % dispersjon i mineralolje). Utbyttet var 13,1 g (69 %) av tittelproduktet som en oljeblanding av diastereomerer, struktur bekreftet ved <1>H-NMR. De to diastereomerer I-5a og I-5b ble separert etter flere krystallisasjoner.
Intermediat I-5a
(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester.
Flere behandlinger av oljeblandingen av diastereomerer med forskjellige blandinger av dietyleter/heksan og diisopro-pyleter/heksan (avkjølt ved -60 °C) gir 4,3 g av et hvitt fast stoff identifisert ved <1>H-RMN som en anriket diastereomer I-5a. Dette faste stoff ble omkrystallisert to ganger fra dietyleter/heksan (avkjøling ved 0 °C) for å gi 2 g (21 %) ren diastereomer.
[a]<22>D = -10,8 <0> (c=l, CHCI3)
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 1,25-1, 80 (m, 11H) , 1, 80-1, 95 (m, 1H) , 2,05-2,15 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,62-3,05 (m, 5H), 3,05-3,18 (m, 1H), 3,80 (s, 1H, OH), 4,85-4,90 (m, 1H), 7,22-7,42 (m, 3H), 7,60-7,75 (m, 2H).
Intermediat I-5a ble hydrolysert (EtOH/NaOH 2 N, 2 timer r.t. og 2 timer ved 60 °C) for å gi (-)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre som en ren enantiomer: [a] 22D = - 1,52 <0> (c=3, MeOH). Denne verdi ble tilordnet til R-konfigurasjonen forutsatt at i litteraturen (M. Mitsuya et al.; Bioorg. Med. Chem., (1999), 7, 2555-2567) har R-enantiomeren blitt beskrevet med [a]<20>D= -1,9° (c=3, MeOH).
(Se tabell 1)
Intermediat I-5b
(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester.
Moderløsningene fra det første faste stoff I-5a ble dampet inn og behandlet med maleinsyre i isopropanol/dietyleter. Etter avkjøling ved 0-5 °C ble 7,0 g av et hvitt fast stoff oppnådd og identifisert ved <1>H-RMN som maleatsaltet av en blanding anriket med den andre diastereomer I-5b. Etter tre krystallisasjoner av dette produkt fra acetonitril/dietyleter (1:2,2), ble 2,4 g (18,7 %, basert på fir base) av maleatsaltet anriket med den andre diastereomer I-5b (i et forhold 88:12 som bestemt ved H-RMN) oppnådd.
Dette maleatsalt anriket med den andre diastereomer I-5b (88:12) ble behandlet med CHC13 og K2C03-løsning for å erholde den frie base.
I-5b (fri base):
[a]<22>D= + 19,5 <0> (c=l, CHCI3)
<X>H-NMR (CDCI3) : 8 1, 20-1,80 (m, 12H) , 1,85-2,0 (m, 1H) , 2,60-3,05 (m, 6H), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,80 (s, 1H, OH), 4,75-4,82 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 3H), 7,55-7,75 (m, 2H). Signalene som tilsvarer diastereomeren I-5a (12 %) ble observert ved 2,05-2,15, 2,40-2,50, 3,05-3,18, 4,85-4,90 ppm.
Konfigurasjon S ble tilordnet i lys av resultatene oppnådd for intermediat I-5a. (Se tabell 1).
Intermediat 1-6
Fremstilling av 2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-yleddik-syre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester.
Fremstilt ved å anvende den samme metode som for intermediat I-l, men fra 16,2 g (0,064 mol) 2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-yleddiksyre-metylester (intermediat 1-12), løst i 400 ml toluen, 9,5 g (0,074 mol) (3R)-3-hydroksy-l-azabicyklo[2,2,2]oktan og 1,51 g (0,038 mol) HNa (60 % dispersjon i mineralolje). Den oppnådde olje (10,97 g) ble renset ved kromatografi på silikagel, ved å eluere med kloroform/metanol/ammoniakk 95:5:0,5, for å erholde 8,97 g av et rent produkt som en blanding av diastereomerer, struktur bekreftet ved <1>H-RMN. Tre krystallisasjoner av denne blanding fra etyleter ga 1,68 g (15,2 %) av en ren diastereomer (intermediat I-6a). Moderløsningene fra krystallisasjonene ble anriket med den andre diastereomer (intermediat I-6b).
Intermediat I-6a
(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-yleddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester.
[a]<22>D= -16,5 ° (c=l, CHC13) .
<X>H-NMR (CDCI3) : 8 1, 05-1,85 (m, 13H) , 1,85-2,0 (m, 1H) , 2,0-2,16 (m, 2H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,70-3,0 (m, 4H), 3,14-3,24 (m, 1H), 4,0 (s, 1H, OH), 4,90-5,0 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H).
MS: [M+l]<+>: 350.
Intermediat I-6a ble hydrolysert (EtOH/NaOH 2 N, 2 timer r.t, 1 time 60 °C), for å gi (-)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-yleddiksyre: [a] 22D = -15,1° (c=l, EtOH) . Konfigurasjon S ble tilordnet. (Se tabell 1).
Intermediat I-6b
(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-yleddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3(R)-ylester.
<1>H-NMR (CDC13) : 8 1,05-2,0 (m, 14H) , 2,0-2,20 (m, 2H) , 2,65-3,02 (m, 5H), 3,24-3,36 (m, 1H), 4,0 (s, 1H, OH), 4,80-4,90 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H).
Signalene som tilsvarer intermediatet I-6a (ca. 25 %) ble observert ved 2,58-2,68, 3,14-3,24 og 4,90-5,0 ppm.
MS: [M+l]<+>: 350.
Konfigurasjon R ble tilordnet i lys av resultatene oppnådd med intermediat I-6a. (Se tabell 1).
Intermediat 1-7
(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-yleddiksyre (3S)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester.
510 mg (0,00225 mol) (2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-yleddiksyre (oppnådd ved hydrolyse av intermediat I-15a) ble løst i 7 ml DMF. Denne løsning ble omrørt ved romtemperatur og 638 mg (0,00393 mol) 1,1'-karbonyldiimidazol ble tilsatt i flere porsjoner. Etter 4,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C og 315 mg (0,00248 mol)
(3S)-3-hydroksy-l-azabicyklo[2,2,2]oktan og 83 mg (0,0021 mol) HNa (60 % dispersjon i mineralolje) ble tilsatt der-til. Etter omrøring 112 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med vann og ekstrahert tre ganger med dietyleter. De organiske faser ble kombinert, vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (eluent CHCla/MeOH 15:1) for å oppnå 360 mg (47,6 %) av tittelproduktet som en olje,
struktur bekreftet ved <1>H-RMN.
[a]<22>D= -18,16 ° (c=l, CHCI3)
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 (samme beskrivelse som i intermediat I-15b)
MS: [M+l]<+>: 336.
Intermediat 1-8
(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre 1-azabicyklo[2,2,2]okt-4-ylester.
Fremstilt ved å anvende den samme metode som for intermediat 1-7, men fra en løsning av 660 mg (0,00282 mol)
(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre (oppnådd ved hydrolyse av intermediat I-16a) i 9 ml DMF, 548 mg (0,00338 mol) 1,1'-karbonyldiimidazol, 394 mg (0,0031 mol) 4-hydroksy-l-azabicyklo[2,2,2]oktan og 104 mg (0,00259 mol) HNa (60 % dispersjon i mineralolje). Etter 44 timer med omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med vann og ekstrahert tre ganger med dietyleter. De organiske faser ble kombinert, vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved å eluere med CHC13 til CHCl3/MeOH 15:1. Utbyttet var 300 mg (31 %) av tittelproduktet.
[a]22D = -27, 6 0 (c=l, CHCI3)
<X>H-NMR (CDCI3) : 8 1,0-1,55 (m, 7H) , 1, 55-1, 75 (m, 2H) , 1,75-1,85 (m, 1H), 1,85-2, 05 (m, 6H), 2,10-2,22 (m, 1H) , 2,90-3,10 (m, 6H), 3,60-3,80 (bs, 1H, OH), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,57-7,67 (m, 2H).
MS: [M+l]<+>: 344.
Intermediat 1-9
Fremstilling av 2-hydroksy-2-tien-2-ylheptansyre-metylester. 50 ml av en eterløsning av 0,0338 mol pentylmagnesiumbromid fremstilt fra 5,1 g 1-bromopentan (0,0338 mol) og 0,0372 mol magnesium ble tilsatt til en løsning av 5 g 2-okso-2-tien-2-yleddiksyre-metylester løst i 40 ml av en løsning av eter/THF (50:50), ved -70 °C under en N2-atmosfære. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 10 minutter og deretter varmet til romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med en mettet løsning av ammoniumklorid og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske faser ble kombinert, vasket med vann og tørket over MgSCU. Etter fjerning av løsningsmidlet ble den erholdte olje renset ved kolonnekromatografi (silikagel) ved å anvende blandinger av heksan/AcOEt (25:1 til 15:1) som eluent. Utbyttet var 2,7 g (38 %) av et rent produkt, hvis struktur ble bekreftet ved <1>H-NMR.
<1>H-NMR (CDC13) : 8 0, 80-1, 0 (m, 3H) , 1,10-1,45 (m, 6H) , 1,90-2,30 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,05 (s, 1H, OH), 7,0 (m, 1H), 7,10 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) .
(2-okso-2-tien-2-yleddiksyre-metylester ble fremstilt fra den kommersielt tilgjengelig 2-okso-2-tien-2-yleddiksyre ved en standardmetode).
Intermediat 1-10
Fremstilling av 2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-ensyre-metylester
Fremstilt ved å anvende den samme metode som for intermediat 1-9. Utbyttet var 1,92 g. 45,3 %.
<X>H-NMR (CDCI3) : 8 2, 75-3, 0 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 4,0 (s, 1H, OH), 5,10-5,30 (m, 2H), 5,70-5,90 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H).
MS: [M]<+> = 212.
Intermediat 1-11
Fremstilling av 2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddik-syre-metylester.
Fremstilt ved å anvende den samme metode som for intermediat 1-9, men fra 73 ml (0,146 mol) av en løsning av cykloheksylmagnesiumklorid 2 M i dietyleter og 22,51 g (0,146 mol) 2-fur-2-yl-2-oksoeddiksyre-metylester (løst i 330 ml THF). Den erholdte olje ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel) ved å anvende en blanding av hek-san/AcOEt 9:1 som eluent. Etter fjerning av løsningsmidlet 13,73 g (39 %) ble et rent produkt erholdt hvis struktur ble bekreftet ved MS og <1>H-NMR.
<1>H-NMR (CDC13) : 8 1, 05-1, 75 (m, 6H) , 1,75-1, 95 (m, 4H) , 2,20-2, 40 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (s, 1H, OH) , 6,30-6,50 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 1H) .
MS: [M]<+>: 238.
(2-fur-2-yl-2-oksoeddiksyre-metylester ble fremstilt fra den kommersielt tilgjengelige 2-fur-2-yl-2-oksoeddiksyre ved en standardmetode).
Intermediat 1-12
Fremstilling av 2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-yled-diksyre-metylester.
98,6 ml (0,197 mol) av en 2 M løsning av cykloheksylmagnesiumklorid i dietyleter, ble tilsatt til en løsning av 27,97 g (0,164 mol) 2-okso-2-tien-2-yleddiksyre-metylester løst i 370 ml THF, ved -78 °C under en N2-atmosfære. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 10 minutter, og deretter varmet til romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen behandlet med en mettet løsning av ammoniumklorid og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske faser ble kombinert, vasket med vann og tørket over MgS04. Etter fjerning av løsningsmidlet ble den erholdte olje renset ved kolonnekromatografi (silikagel) ved å anvende heksan/AcOEt 90:10 som eluent. Utbyttet var
16,2 g (39,5 %) av et rent produkt, hvis struktur ble bekreftet ved <1>H-NMR.
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 1,0-1,55 (m, 6H) , 1, 55-1, 90 (m, 4H) , 2,0-2,20 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,0 (s, 1H, OH), 7,0 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H) .
MS: [M+] : 254.
(Intermediat 1-12 er beskrevet i E. Atkinson et al. J. Med.
Chem., (1977), Vol 20, N° 12, 1612-1617)
Intermediat 1-13
Fremstilling av 2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-yled-diksyre-metylester.
Fremstilt som i eksempel 1-12. Utbyttet var 3,83 g (37 %). <X>H-NMR (CDCI3) : 8 1, 35-1, 75 (m, 8H) , 2,70-2, 90 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H), 4,02 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H).
(Intermediat 1-13 er beskrevet i E. Atkinson et al. J. Med.
Chem., (1977), Vol 20, N° 12, 1612-1617)
Metode - d -
Intermediat 1-14
Fremstilling av 2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyed-diksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester.
Cyklopentylmagnesiumklorid, 0,0472 mol (23,6 ml av en løsning 2 M i eter) ble tilsatt til en løsning av 9,4 g (0,0377 mol) 2-fur-2-yl-2-oksoeddiksyre (3R)-1-azabicyklo-[2,2,2]okt-3-ylester løst i 125 ml THF, ved -70 °C under en N2-atmosfære. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 10 minutter, og deretter varmet til romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med en mettet løsning av ammoniumklorid og ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske faser ble kombinert, vasket med vann og tørket over MgS04. Etter fjerning av løsningsmidlet ble den erholdte olje (7,5 g) renset by kromatografi på silikagel ved å eluere med kloroform/metanol/ammoniakk 95:5:0,5. Passende fraksjoner ble kombinert og dampet inn for å oppnå de to diastereomerer: I-14a, I-14b Intermediat I-14a
(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester.
1,55 g av en olje som tilsvarer den første eluerte diastereomer ble triturert med en blanding av isopropyleter/- petroleumeter 1:1, for å gi 0,24 g (4 %, basert på enkelt isomer) av et fast stoff hvis struktur ble bekreftet ved <1>H-NMR som en ren diastereomer; smp = 109,6-110,6 °C.
[a]<22>D = + 19,7° (c=l, CHC13)
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 1,22-1, 37 (m, 1H) , 1, 40-1, 80 (m, 11 H) , 1,97 (m, 1H), 2,74-2,96 (m, 6 H), 3,19-3,30 (m, 1H), 3,80 (bs, 1H, OH), 4,85-4,89 (m, 1H), 6,34-6,37 (m, 2H), 7,35
(m, 1H)
MS: [M+l]<+> = 320.
Intermediat I-14a ble hydrolysert (EtOH/NaOH 2 N, 2 timer r.t.) for å gi (+)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyed-diksyre: [a]<22>D= +31,95 <0> (c<=>l, EtOH) .
Konfigurasjon S ble tilordnet. (Se tabell 1).
Intermediat I-14b
(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester.
1,10 g av et fast stoff som tilsvarer den andre eluerte diastereomer ble triturert med en blanding av isopropyleter/petroleumseter 1:1, for å gi 0,42 g (7 %, basert på enkelt isomer) av et fast stoff hvis struktur ble bekreftet ved <1>H-NMR som en ren diastereomer; smp =119,9-122,1 °C.
[a]<22>D= -14,2° (c=l, CHCI3)
<1>H-NMR (CDCI3) : 6 1,40-1, 90 (m, 12H) , 2,07 (m, 1H) , 2,49-2,56 (m, 1H), 2,67-2,86 (m, 5H), 3,12-3,24 (m, 1H), 3,80 (bs, 1H, OH), 4,87-4,91 (m, 1H), 6,35-6,39 (m, 2H), 7,38
(m, 1H)
MS: [M+l]<+> = 320
Intermediat I-14b ble hydrolysert (EtOH/NaOH 2 N, 2 timer r.t.) for å gi (-)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyed-diksyre: [a]<22>D= -32,10 <0> (c=l, EtOH) .
Konfigurasjon R ble tilordnet. (Se tabell 1).
(2-fur-2-yl-2-oksoeddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester kan fremstilles som beskrevet i WO 01/04118)
Intermediat 1-15
Fremstilling av 2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-yled-diksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester.
Fremstilt ved å anvende den samme metode som for intermediat 1-14, men fra 20,8 g (0,0784 mol) 2-okso-2-tien-2-yleddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester og cyklopentylmagnesiumklorid, 0,08 mol (40 ml av en løsning 2 M i eter). Den erholdte olje (15,64 g) ble renset ved kromatografi på silikagel ved å eluere med kloroform/metanol/ammo-niakk 97:3:0,5 for å oppnå 8,38 g (32 %) av et rent produkt, blanding av diastereomerer: I-15a og I-15b. Struktur bekreftet ved <X>H-NMR.
Intermediat I-15a
(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-yleddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester.
01jeblandingen av diastereomerer ble behandlet med isopropyleter for å erholde et fast stoff, som ble behandlet igjen med isopropyleter for å gi 2,2 g av en ren diastereomer (intermediat I-15a, 16,7 % basert på en enkelt isomer).
[a]22D= - 5,75 ° (c=l, CHCI3) ; smp: 152-157 °C.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 1, 40-1,80 (m, 11H) , 1,80-2,0 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H), 2,52-2,65 (m, 1H), 2,70-2,95 (m, 5H), 3,10-3,22 (m, 1H), 4,07 (s, 1H, OH), 4,85-4,95 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H) .
MS: [M+l]<+> = 336
Intermediat I-15a ble hydrolysert (EtOH/NaOH 2 N, 2 timer r.t. og 2 timer ved 60 °C) for å gi (-)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-yleddiksyre: [a]22D= -6,44 <0> (c=l, EtOH) . Konfigurasjon S ble tilordnet. (Se tabell 1).
Intermediat I-15b
(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-yleddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester.
Moderløsningene fra den første krystallisasjon av intermediat I-15a ble dampet inn, og den erholdte olje behandlet med isopropyleter for å gi et fast stoff, som ble behandlet igjen med isopropyleter for å gi 1,47 g av det andre dia-stereomerintermediat I-15b (11,2 % basert på enkelt isomer) .
[a]<22>D= + 22, 49 <0> (c=l, CHCI3) ; smp: 99-102 °C
<X>H-NMR (CDCI3) : 8 1, 25-1,85 (m, 12H) , 2,0 (m, 1H) , 2,65-2,95 (m, 6H), 3,22-3,34 (m, 1H), 4,05 (s, 1H, OH), 4,80-4,92 (m, 1H), 6,90-7,0 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H) .
MS: [M+l]<+> = 336
Intermediat I-15b ble hydrolysert (EtOH/NaOH 2 N, 2 timer r.t. og 2 timer ved 60 °C) for å gi (+)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-yleddiksyre: [a]<22>D= + 6,63° (c=l, EtOH). Konfigurasjon R ble tilordnet. (Se tabell 1).
(Intermediater I-15a og I-15b har også blitt fremstilt ved å følge metode c)
(2-okso-2-tien-2-yleddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester kan fremstilles som beskrevet i WO 01/04118)
Intermediat 1-16
Fremstilling av 2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre (3R) -1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester.
Cykloheksylmagnesiumklorid, 0,127 mol (63,6 ml av en løs-ning 2 M i eter) ble tilsatt til en løsning av 28,7 g (0,111 mol) 2-okso-2-fenyleddiksyre (3R)-1-azabicyklo [2, 2, 2] okt-3-ylester løst i 350 ml THF, ved -70 °C under en N2-atmosfære. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 10 minutter, og deretter varmet til romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen behandlet med en mettet løsning av ammoniumklorid og ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske faser ble kombinert, vasket med vann og tørket over MgS04. Etter fjerning av løsningsmidlet ble den erholdte olje (27,0 g) renset ved kromatografi på silikagel ved å eluere med kloroform/me-tanol 10:1. Utbyttet var 18,7 g (49,2 %) av et rent produkt, blanding av diastereomerer: I-16a og I-16b.
Intermediat I-l6a
(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester 16 g av oljeblandingen av diastereomerer ble løst i isopropanol og behandlet med 5,4 g fumarsyre. Etter avkjøling til 0-5 °C ble 8 g av fumaratsaltet av den første diastereomer (intermediat I-16a) erholdt.
Fumaratsalt: MS: [M (fri base) + 1]<+> = 344.
De 8 g av dette salt ble omkrystallisert fra isopropanol for å oppnå 5 g av et renere produkt. Dette salt ble behandlet med CHCI3 og K2C03-løsning for å erholde det frie baseintermediat I-16a.
I-16a (fri base):
[a]<22>D= - 14,9° (c=l, CHCI3) .
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 1,0-1,95 (m, 14H) , 2,04-2,12 (m, 1H) , 2,16-2,32 (m, 1H), 2,38-2,50 (m, 1H), 2,64-2,96 (m, 4H), 3,04-3,16 (m, 1H), 3,70-3,85 (s, 1H, OH), 4,85-4,90 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,60-7,70 (m, 2H) .
Intermediat I-16a (fri base) ble hydrolysert (EtOH/NaOH 2 N, 7 timer ved 60 °C) for å gi (-)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre som en ren enantiomer [a] <22>D = - 23,6°
(c=l,4, EtOH). Denne verdi ble tilordnet R-konfigurasjonen forutsatt at i litteraturen (A. Tambuté, A. Collet; Bulletin de la Société Chimique de France, 1984, N° 1-2, side 11-77 til 11-82) har (2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyren blitt beskrevet med [a]<24>D= + 25,2° (c=l,4, EtOH). (Se tabell 1).
Intermediat I-l6b
(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre (3R)-1-azabicyklo [2 ,2 ,2] okt-3-ylester
Moderløsningene av fumaratsaltet av intermediatet I-16a ble dampet inn og residuet løst i vann. Den oppnådde løsning ble vasket med eter, gjort basisk med K2C03 og ekstrahert med CHCI3. Den organiske fase ble tørket over MgS04 og løsningsmidlet ble dampet inn. Den erholdte olje (7,5 g) ble løst i 50 ml isopropanol og behandlet med EtOH/HCl(g). Etter tilsetningen av 75 ml etyleter ble 3,1 g av klorhidratsaltet av den andre diastereomer, intermediat I-16b, erholdt.
Klorhidratsalt: MS: [M (fri base) + 1]<+> = 344. Klorhidratsaltet ble behandlet med CHCI3 og K2C03-løsning for å oppnå det frie baseintermediat I-16b.
I-16b (fri base):
[a]<22>D= + 25,3° (c=l, CHCI3) .
<X>H-NMR (CDCI3) : 8 1,0-1,78 (m, 13H) , 1,78-1, 90 (m, 1H) , 1,92-2,0 (m, 1H), 2,20-2,34 (m, 1H), 2,66-2,96 (m, 5H), 3,20-3, 32 (m, 1H), 3, 70-3, 85 (s, 1H, OH) , 4, 75-4, 85 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,60-7,70 (m, 2H).
Intermediat I-16b (fri base) ble hydrolysert (EtOH/NaOH 2 N, 60 °C, 8 timer) for å gi (+)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre som en ren enantiomer [a]<22>D= + 23,1°
(c=l,4, EtOH). Denne verdi ble tilordnet S-konfigurasjonen i overensstemmelse med resultatene oppnådd med intermediat 1- 16a. (Se tabell 1).
(2-okso-2-fenyleddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester kan fremstilles som beskrevet i WO 92/04346.)
Intermediat 1-17
2- hydroksy-2,3-difenylpropionsyre (3R)-1-azabicyklo-[2,2,2]okt-3-ylester
Fremstilt ved å anvende den samme metode som for intermediat 1-16 som en blanding av diastereomerer I-17a og I-17b, som ble separert ved krystallisasjon ved å anvende eter/isopropyleter.
Intermediat I-17a
(2<*>)-2-hydroksy-2,3-difenylpropionsyre (3R)-1-azabicyklo [2,2,2]okt-3-ylester, første diastereomer oppnådd.
Utbyttet var 0,87 g (42,6 % basert på enkelt isomer), smp: 132 °C.
<1>H-NMR (CDC13) : 8 1, 30-1, 60 (m, 2H) , 1, 60-1, 90 (m, 2H) , 2,05 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,50-2,90 (m, 4H), 3,0-3,15 (m, 1H), 3,25 og 3,60 (dd, 2H), 3,70 (bs, 1H, OH), 4,70-4,80 (m, 1H), 7,15-7,45 (m, 8H), 7,65-7,75 (m, 2H).
MS: [M+l]<+> = 352
((<*>): Konfigurasjon ikke tilordnet)
Intermediat I-17b
(2<*>)-2-hydroksy-2,3-difenylpropionsyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester, andre diastereomer oppnådd
Utbyttet var 0,23 g (11,2 % basert på enkelt isomer), smp: 107 °C.
<1>H-NMR (CDC13) : 8 1, 20-1,35 (m, 1H) , 1, 35-1,55 (m, 2H) , 1,55-1,70 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,55-2,90 (m, 5H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,25 og 3,60 (dd, 2H), 3,80 (bs, 1H, OH), 4,65-4,80 (m, 1H), 7,20-7,50 (m, 8H), 7,65-7,75 (m, 2H) .
MS: [M+l]<+> = 352
((<*>): Konfigurasjon ikke tilordnet)
Intermediat 1-18
2-hydroksy-3-fenyl-2-tien-2-ylpropionsyre (3R)-1-azabicyklo [2,2,2]okt-3-ylester.
Fremstilt ved å anvende den samme metode som for intermediat 1-15 som en blanding av diastereomerer. Utbyttet var 0,81 g (54 %). Produktet ble renset ved fremstilling av klorhidratsaltet, 0,57 g av dette salt ble erholdt (63 % fra den frie base).
Klorhidratsalt:
<X>H-NMR (DMSO-d6) : 8 1, 40-1, 60 (m, 1H) , 1, 60-1, 95 (m, 3H) , 2,05 og 2,10 (m, 1H), 2,75-3,65 (m, 8H), 4,90-5,05 (m, 1H), 6,50 og 6,55 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 6H), 7, 40-7, 50 (m, 1H) , 10,9 (bs, 1H, NH+) .
MS: [M+l]<+> = 358
Intermediat 1-19
2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-3-ynsyre (3R)-1-azabicyklo-[2,2,2]okt-3-ylester.
Fremstilt ved å anvende den samme metode som for intermediat 1-15 som en blanding av diastereomerer. Utbyttet var 1,88 g (25,6 %)
<1>H-NMR (CDC13) : 8 1,20-1, 90 (m, 4H) , 1,92 og 1,96 (s, 3H, CH3), 2,0 og 2,16 (m, 1H), 2,45-2,90 (m, 5H), 3,05-3,20 og 3,15-3,27 (m, 1H), 4,85-4,92 (m, 1H), 6,94-7,0 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), signalet for OH-gruppe observeres mellom 4,5 og 5,5 som et bredt bånd.
MS: [M+l]<+> = 306
Intermediat 1-20
2-hydroksy-2-tien-2-ylbut-3-ensyre (3R)-1-azabicyklo-[2,2,2]okt-3-ylester.
Fremstilt ved å anvende den samme metode som for intermediat 1-15 som en blanding av diastereomerer. Utbyttet var 1,74 g (18,8 %)
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 1, 30-1, 90 (m, 4H) , 2,05-2,15 (m, 1H) , 2,60-3,0 (m, 5H), 3,15-3,35 (m, 1H), 3,40-4,70 (bredt bånd, 1H, OH), 4,85-4,95 (m, 1H), 5,30-5,40 (m, 1H), 5,60-5,75 (m, 1H), 6,30-6,50 (m, 1H), 6,95-7,05 (1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H).
MS: [M+l]<+> = 294
Intermediat 1-21
2-hydroksy-4-fenyl-2-tien-2-ylsmørsyre (3R)-1-azabicyklo-[2,2,2]okt-3-ylester.
Fremstilt ved å anvende den samme metode som for intermediat 1-15 som en blanding av diastereomerer. Utbyttet var 0,29 g (2,4 %).
<X>H-NMR (CDCI3) : 8 1, 25-1, 95 (m, 4H) , 1,95-2,10 (m, 1H) , 2,30-3,0 (m, 9H), 3,10-3,25 (m, 1H), 4,80-4,90 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,05-7,40 (m, 7H).
MS: [M+l]<+> = 372
Metode - e -
Intermediat 1-22
Fremstilling av 2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionsyre (3R) -1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester
Litiumdiisopropylamid (0,0048 mol) 2,40 ml av en 2 M løsning (i heptan/THF/etylbenzen) ble tilsatt til en omrørt løsning av 1,5 g (0,0045 mol) 2,3-difenylpropionsyre (3R)-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester i 30 ml THF ved -70 °C under en N2-atmosfære. CH20 (gass) ble boblet inn i reaksjonsblandingen via en stabil strøm av tørr N2 i løpet av 10 min ved -70 °C og deretter mens blandingen ble varmet ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet ammoniumkloridløsning (100 ml) og den resulterende blanding ble ekstrahert to ganger med 100 ml etylacetat. De organiske faser ble kombinert, tørket over MgS04 og dampet inn for å gi 1,9 g av en olje. Disse 1,9 g ble kombinert med 3,28 g av en tidligere fremstilling og det oppnådde produkt (5,18 g) ble renset ved kromatografi på silikagel ved å eluere med kloroform/metanol/ammoniakk fra 97,5:2,5:0,25 til 90:10:1. Passende fraksjoner ble kombinert og dampet inn for å oppnå de to diastereomerer: Intermediater I-22a og I-22b
Intermediat I-22a: (2<*>)-2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionsyre (3R)-1-azabicyklo [2 ,2 ,2] okt-3-ylester.
1,25 g av et fast stoff som tilsvarer den første eluerte diastereomer ble triturert med isopropyleter, for å gi 0,95 g (42 %, basert på enkelt isomer) av et hvitt fast stoff hvis struktur ble bekreftet ved <1>H-NMR som en ren diastereomer; smp:119 °C.
<1>H-NMR (CDC13) : 5 1, 20-1,35 (m, 1H) , 1, 40-1,70 (m, 3H) , 1,90 (m, 1H), 2,5 (bs, OH), 2,60-2,85 (m, 5H), 3,15-3,25 (m,
1H), 3,40-3,50 (dd, 2H), 3,95-4,10 (dd, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,15-7,40 (m, 8H)
MS: [M+l]<+> = 366
((<*>): Konfigurasjon ikke tilordnet)
Intermediat I-22b
(2<*>)-2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionsyre (3R)-1-azabicyklo [2,2,2]okt-3-ylester.
1,84 g av en olje som tilsvarer den andre eluerte diastereomer ble renset ved kolonnekromatografi (ved de over beskrevne betingelser) for å gi 1,26 g av et fast stoff som etter triturering med isopropyleter ga 0,95 g av et hvitt fast stoff hvis struktur ble bekreftet ved <1>H-NMR som en ren diastereomer (42 %, basert på enkelt isomer); smp: 154
<1>H-NMR (CDC13) : 6 1,20-1, 35 (m, 1H) , 1, 50-1, 75 (m, 3H) , 2,0 (m, 1H), 2,35 (bs, OH), 2,50-2,80 (m, 5H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,35-3,50 (dd, 2H), 3,95-4,10 (dd, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15-7,40 (m, 8H).
MS: [M+l]<+> = 366
((<*>): Konfigurasjon ikke tilordnet)
Også inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske sammensetninger som omfatter, som den aktive ingrediens, minst ett kinuklidinderivative med generell formel (I) sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Fortrinnsvis lages sammensetningen i en form egnet for oral administrasjon.
Den farmasøytisk akseptable bærer eller fortynningsmidler som blandes med den aktive forbindelse eller forbindelser, for å danne sammensetningen av denne oppfinnelse er velkjente per se og de gjeldende eksipienser anvendt avhengig inter alia av den tiltenkte administrasjonsmetode for sammensetningen .
Sammensetninger av denne oppfinnelse er fortrinnsvis til-passet for oral administrasjon. I dette tilfellet kan sammensetningen for oral administrasjon ha formen av tabletter, filmbelagte tabletter, flytende inhalasjonsmiddel, pulver inhalasjonsmiddel og inhalasjonsaerosol; alle inneholdende en eller flere forbindelser av oppfinnelsen; slike preparater kan lages ved velkjente metoder i faget.
Fortynningsmidlene som kan anvendes i preparatene av sam-mensetningene inkluderer de flytende og faste fortynningsmidler som er kompatible med den aktive ingrediens, sammen med farge- eller smaksstoffer, om ønsket. Tabletter eller filmbelagte tabletter kan beleilig inneholde mellom 1 og 500 mg, fortrinnsvis fra 5 til 300 mg aktiv ingrediens. Inhalasjonssammensetningene kan inneholde mellom 1 ug og 1000 ug, fortrinnsvis fra 10 ug til 800 ug aktiv ingrediens. I human terapi avhenger dosen av forbindelsen med generell formel (I) av den ønskede effekt og varighet av behandling; voksne doser er generelt mellom 3 mg og 300 mg per dag som tabletter og 10 ug og 800 ug per dag som inhalasj onssammensetning.
Farmakologisk virkning
Resultatene på human muskarinreseptorerbinding og i testen på bronkospasme i marsvin, ble oppnådd som beskrevet under.
Humane muskarinreseptorstudier.
Bindingen av [3H]-NMS til humane muskarinreseptorer ble utført i henhold til Waelbroek et al (1990), Mol. Pharmacol., 38: 267-273. Assayer ble utført ved 25 °C. Membranpreparater fra stabilt transfekterte kinesisk hamster ovarie-Kl-celler (CHO) som uttrykker genene for de humane muskarinreseptorer M3 ble anvendt.
For bestemmelse av IC50 ble membranpreparater suspendert i DPBS til en sluttkonsentrasjon på 89 ug/ml for M3-subtypen. Membransuspensjonen ble inkubert med den tritierte forbindelse i 60 min. Etter inkubasjon ble membranfrak-sjonen separert ved filtrering og den bundne radioaktivitet bestemt. Ikke-spesifikk binding ble bestemt ved tilsetning av 10~<4> M atropin. Minst seks konsentrasjoner ble undersøkt i duplikat for å frembringe individuelle erstatningskurver.
Våre resultater viser at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har høye affiniteter for muskarine M3-resep-torer, fortrinnsvis humane muskarinreseptorer. Affini-tetsnivåer har blitt målt ved in vitro assayer som beskrevet over ved 100 nM og 10 nM. Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen frembringer en hemming av [3H]-NMS-binding på minst 35 % ved 10 nM og minst 65 % ved 100 nM (tabell 2) .
Test på bronkospasme i marsvin
Studiene ble utført i henhold til H. Konzett og F. Rossler
(1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71-74. Vandige løsninger av midlene som skulle testes ble forstøvet og inhalert av anestetiserte ventilerte hannmarsvin (Dunkin-Hartley). Bronkialresponse på intravenøs acetylkolinut-fordring ble bestemt før og etter legemiddeladministrasjon og endringene i pulmonar motstand ved flere tidspunkter ble uttrykket som prosent hemming av bronkospasme.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse hemmet bron-kospasmeresponse på acetylkolin med høy potens og en lang virketid.
Fra de over beskrevne resultater kan fagmannen lett forstå at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har ut-merket antimuskarinaktivitet (M3) og således er nyttige for behandlingen av sykdommer hvor muskarin M3-reseptor er implisert, inklusive respiratoriske forstyrrelser slik som kronisk obstruktiv lungesykdom (KOL), bronkitt, bronkial hyperreaktivitet, astma, hoste og rhinitt; urologiske forstyrrelser slik som urininkontinens, pollakisuri, nevrogen eller ustabil blære, cystospasme og kronisk cystitis; gastrointestinal forstyrrelser slik som irritabelt tarmsyndrom, spastisk kolitt, divertikulitt og peptisk magesår; og kardiovaskulære forstyrrelser slik som vaginalt indusert sinus bradykardi. For eksempel er forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse nyttige for behandlingen av respiratoriske sykdommer slik som kronisk obstruktiv lungesykdom, kronisk bronkitt, astma og rhinitt; urin-veissykdommer slik som urininkontinens og pollakinuri i neuripeni pollakinuri, nevrogen blære, nattlig enurese, ustabil blære, cytospasme og kronisk cystitt; og gastrointestinale sykdommer slik som irritabelt tarmsyndrom, spastisk kolitt og divertikulitt.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelsen av en forbindelse med formel (I) eller en farmasøytisk akseptabel sammensetning omfattende en forbindelse med formel (I) for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en respiratorisk, urologisk eller gastrointestinal sykdom eller forstyrrelse.
Videre kan forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk sammensetninger omfattende en forbindelse med formel (I) anvendes for å behandle en respiratorisk, urologisk eller gastrointestinal sykdom eller forstyrrelse.
Videre kan forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk sammensetninger omfattende en forbindelse med formel (I) anvendes i kombinasjon med andre legemidler effektive i behandlingen av disse sykdommer. For eksempel med p2-ago-nister, steroider, antiallergiske legemidler, fosfodiesterase IV-inhibitorer og/eller levkotrien D4 (LTD4)-inhibitorer, for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av en respiratorisk sykdom.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor ytterligere et kombinasjonsprodukt omfattende
(i) en forbindelse i henhold til oppfinnelsen; og
(ii) en p2 -agonist, steroid, antiellergisk legemiddel, fosfodiesterase IV-inhibitor og/eller levkotrien D4 (LTD4)-antagonist for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse.
Den foreliggende oppfinnelse vill bli ytterligere illu-strert av de følgende eksempler.
Eksempel 1
(3R)-3-(2,3-difenylpropionyloksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat.
Tittelforbindelsen ble syntetisert som en blanding av diastereomerer i henhold til metode c og b fra intermediatet 1-2. Utbyttet av sluttrinnet var 20 mg, 71 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 470.
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 50-1, 72 (m, 2H) , 1, 75-1, 95 (m, 2H) , 1,97-2,15 (m, 3H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,20-3,50 (m, 5H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,95-4,15 (m, 3H), 4,95-5,05 (m, 1H), 6,90-7,0 (m, 4H), 7,15-7,45 (m, 11H).
Eksempel 2
(3R)-3-(2,3-difenylpropionyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som en blanding av diastereomerer i henhold til metode c og b fra intermediatet 1-2. Utbyttet av sluttrinnet var 15 mg, 55 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 460.
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 50-1,70 (m, 2H) , 1,70-2,0 (m, 4H) , 2,0-2,15 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,85-3,20 (m, 4H), 3,20-3,45 (m, 5H), 3,70-3,82 (m, 1H), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,95-5,02 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,10-7,45 (m, 11H)
Eksempel 3
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionyloksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (diastereomer 1)
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode e og b fra intermediatet I-22a. Utbyttet av sluttrinnet var 15 mg, 52 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 490.
<X>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 55-1,75 (m, 2H) , 1, 75-2, 05 (m, 4H) , 2,21 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,05-3,45 (m, 8H), 3,75-3,87 (m, 2H), 3,92-4,0 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,20-5,23 (t, 1H, OH), 6,82-6,90 (m, 2H), 6,90-6,95
(m, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 5H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 1H).
Eksempel 4
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionyloksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(diastereomer 1)
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode e og b fra intermediatet I-22a. Utbyttet av sluttrinnet var 18 mg, 64 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 470.
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 62-1,75 (m, 2H) , 1, 80-2, 05 (m, 2H) , 2,26 (m, 1H), 2,90-3,12 (m, 3H), 3,20-3,55 (m, 8H), 3,80-4,02 (m, 3H), 5,10-5,17 (m, 1H), 5,20-5,25 (t, 1H, OH), 6,82-6,90 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 5H), 7,22-7,40 (m, 8H).
Eksempel 5
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionyloksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (diastereomer 2)
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode e og b fra intermediatet I-22b. Utbyttet av sluttrinnet var 10,1 mg, 37,5 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 490.
<1>H-NMR (DMSO-de) : 5 1, 45-1, 60 (m, 1H) , 1, 60-1, 75 (m, 1H) , 1,80-2,05 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 1H), 3,10-3,55 (m, 8H), 3,75-3,92 (m, 2H), 4,0-4,12 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 5,25-5,35 (t, 1H, OH), 6,70-6,85 (m, 2H), 6,90-7,20 (m, 7H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,35-7,42 (m, 1H).
Eksempel 6
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionyloksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[ 2, 2, 2]oktan-trifluoracetat
(diastereomer 2)
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode e og b fra intermediatet I-22b. Utbyttet av sluttrinnet var 22 mg, 76 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 470.
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 50-1, 60 (m, 1H) , 1, 60-1, 80 (m, 1H) , 1,85-2,05 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,12-3,55 (m, 9H), 3,78-3,83 (m, 1H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,07-4,12 (m, 1H), 5,15-5,20 (m, 1H), 5,35-5,40 (t, 1H, OH), 6,75-6,80 (m, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 8H).
Eksempel 7
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksy-2,3-difenylpropionyloksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid
(diastereomer 1)
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode d og a fra intermediatet I-17a. Utbyttet av sluttrinnet var 380 mg, 96 %.
MS [M-Br]<+>: 486, smp: 103 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 65-1, 75 (m, 2H), 1, 75-2, 02 (m, 2H) , 2,02-2,15 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,25-3,55 (m, 7H), 3,78-3,90 (m, 1H), 3,98-4,08 (m, 2H), 5,02-5,10 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,92-7,0 (m, 3H), 7,10-7,22 (m, 5H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,52-7,58 (m, 2H).
Eksempel 8
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksy-2,3-difenylpropionyloksy]-1-(2-fenoksyetyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid
(diastereomer 1)
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode d og a fra intermediatet I-17a. Utbyttet av sluttrinnet var 320 mg, 83 %.
MS [M-Br]<+>: 472, smp: 223 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 70-1,80 (m, 2H) , 1,80-2,0 (m, 2H) , 2,20 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,85-4,0 (m, 1H), 4, 30-4, 45 (m, 2H), 5,0-5,10 (m, 1H) , 6,10 (s, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,05-7,20 (m, 5H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 2H).
Eksempel 9
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksy-2,3-difenyl
propionyloksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat (diastereomer 2)
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode d og b fra intermediatet I-17b. Utbyttet av sluttrinnet var 7,2 mg, 25 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 486.
<X>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 40-1,55 (m, 1H) , 1, 55-1, 70 (m, 1H) , 1,75-2,0 (m, 2H), 2,11 (m, 3H), 3,10-3,60 (m, 9H), 3,77-3,87 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 2H), 5,0-5,1 (m, 1H), 6,14 (s, 1H, OH) , 6,90-7,0 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 5H), 7,25-7, 42 (m, 5H), 7,60-7,67 (m, 2H).
Eksempel 10
(3R)-3-[(2<*>)-2-hydroksy-2,3-difenylpropionyloksy]-1-(2-fenoksyetyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
(diastereomer 2)
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode d og b fra intermediatet I-17b. Utbyttet av sluttrinnet var 5,4 mg, 19 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 472.
<X>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 40-1,55 (m, 1H) , 1, 55-1, 70 (m, 1H) , 1,80-2,0 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 7H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,90-4,0 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 5,0-5,1 (m, 1H), 6,15 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,10-7,22 (m, 5H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,57-7,65 (m, 2H).
Eksempel 11
(3R)-3-(2-hydroksy-3-fenyl-2-tien-2-ylpropionyloksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som en blanding av diastereomerer i henhold til metode d og b fra intermediat 1-18. Utbyttet av sluttrinnet var 15 mg, 52 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 492.
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 45-1,70 (m, 1H) , 1,75-2,0 (m, 3H) , 2,0-2,30 (m, 3H), 3,0-3,17 (m, 1H), 3,17-3,57 (m, 8H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,02-5,05 (m, 1H), 6,52-6,60 (d, 1H, OH), 6,90-7,04 (m, 4H), 7,14-7,28 (m, 6H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 1H).
Eksempel 12
(3R) -3-(2-hydroksy-3-fenyl-2-tien-2-ylpropionyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som en blanding av diastereomerer i henhold til metode d og b fra intermediat 1-18. Utbyttet av sluttrinnet var 21 mg, 74 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 482
<X>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 45-1,70 (m, 1H) , 1, 75-2, 05 (m, 5H) , 2,05-2,3 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 1H), 3,10-3,52 (m, 8H), 3,75-3,82 (m, 1H), 5,0-5,07 (m, 1H), 6,52-6,57 (d, 1H, OH), 6,92-7,05 (m, 3H), 7,10-7,27 (m, 6H), 7,37-7,47 (m, 2H).
Eksempel 13
(3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-enoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en blanding av diastereomerer i henhold til metode c og a fra intermediat I-3. Utbyttet av sluttrinnet var 300 mg, 71 %.
MS [M-Br]<+>: 442, smp: 157°, (beskrevet i eksperimentell del, metode a)
<1>H-NMR (DMSO-de) : 5 1, 70-2,05 (m, 4H) , 2, 05-2, 35 (m, 3H) , 2,70-2,83 (m, 1H), 2,90-3,02 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 7H), 3,82-3,97 (m, 1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,05-5,25 (m, 3H), 5,70-5,90 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 1H).
Eksempel 14
(3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-enoyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en blanding av diastereomerer i henhold til metode c og b fra intermediat I-3. Utbyttet av sluttrinnet var 10 mg, 39,3 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 432.
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,65-2,18 (m, 6H) , 2,18-2,30 (m, 1H) , 2, 70-3, 05 (m, 4H), 3,10-3,55 (m, 4H) , 3, 55-3, 68 (m, 1H), 3,78-3,92 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 1H), 5,0-5,20 (m, 3H), 5,70-5,85 (m, 1H), 6,48-6,52 (d, 1H, OH), 6,90-7,02 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H).
Eksempel 15
(3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-enoyloksy)-1-(2-fenoksyetyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en blanding av diastereomerer i henhold til metode c og a fra intermediat I-3. Utbyttet av sluttrinnet var 270 mg, 66 %.
MS [M-Br]<+>: 428, smp: 82 °C.
<X>H-NMR (DMSO-de): 51,72-2,10 (m, 4H) , 2,20-2, 35 (m, 1H) , 2,70-2,85 (m, 1H), 2,90-3,05 (m, 1H), 3,25-3,85 (m, 7H), 3,92-4,12 (m, 1H), 4,35-4,45 (m, 2H), 4,95-5,20 (m, 3H), 5,70-5,90 (m, 1H), 6,50 (s, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 3H).
Eksempel 16
(3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylheptanoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl )-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en blanding av diastereomerer i henhold til metode c og b fra intermediat I-1. Utbyttet av sluttrinnet var 16,2 mg, 57 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 472.
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 0, 80-0, 90 (m, 3H) , 1,15-1,40 (m, 6H) , 1,65-2,30 (m, 9H), 3,20-3,60 (m, 5H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,05-5,17 (m, 1H), 6,30-6,35 (d, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H).
Eksempel 17
(3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylheptanoyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat.
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en blanding av diastereomerer i henhold til metode c og b fra intermediat I-1. Utbyttet av sluttrinnet var 6,8 mg, 12 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 462.
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 0, 80-0, 90 (m, 3H) , 1,15-1,40 (m, 6H) , 1,65-2,30 (m, 9H), 2,80-2,85 (m, 2H), 3,10-3,55 (m, 7H), 3,75-3,90 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,30-6,32 (d, 1H, OH), 6,90-6,95 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H).
Eksempel 18
(3R) -3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-3-ynoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble erholdt som en blanding av diastereomerer i henhold til metode d og b fra intermediat I-19. Utbyttet av sluttrinnet var 6,4 mg, 12 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 440.
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 60-2,05 (m, 7H) , 2, 05-2,20 (m, 2H) , 2,20-2,35 (m, 1H), 3,10-3,60 (m, 7H), 3,82-3,97 (m, 1H), 3.97- 4,10 (m, 2H), 5,13 (m, 1H), 6, 90-7, 06 (m, 4H) , 7,20-7,38 (m, 4H), 7,50-7,56 (m, 1H).
Eksempel 19
(3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-3-ynoyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble erholdt som en blanding av diastereomerer i henhold til metode d og b fra intermediat I-19. Utbyttet av sluttrinnet var 2,4 mg, 4,3 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 430
<1>H-NMR (DMSO-de): 51,60-2,10 (m, 9H) , 2,20-2, 35 (m, 1H) , 2,75-2,90 (m, 2H), 3,10-3,70 (m, 7H) , 3,75-3,95 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 6,91-7,04 (m, 3H), 7,19-7,42 (m, 3H), 7,48-7,55 (m, 1H).
Eksempel 20
(3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylbut-3-enoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble erholdt som en blanding av diastereomerer i henhold til metode d og b fra intermediat I-20. Utbyttet av sluttrinnet var 9,6 mg, 16 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 428
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 60-2,05 (m, 4H) , 2, 05-2,20 (m, 2H) , 2,20-2,38 (m, 1H), 3,15-3,60 (m, 7H), 3,82-3,95 (m, 1H), 3.98- 4,10 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 5,25-5,35 (m, 1H), 5,45-5,55 (m, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,75-6,82 (d, 1H, OH), 6,92-6,96 (m, 3H), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H).
Eksempel 21
(3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylbut-3-enoyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[ 2, 2, 2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble erholdt som en blanding av diastereomerer i henhold til metode d og b fra intermediat I-20. Utbyttet av sluttrinnet var 5,8 mg, 10 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 418
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 60-2,20 (m, 6H) , 2,20-2, 35 (m, 1H) , 2,79-2,84 (m, 2H), 3,10-3,55 (m, 7H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 5,25-5,35 (m, 1H), 5,45-5,55 (m, 1H), 6, 45-6, 55 (m, 1H) , 6, 75-6, 78 (d, 1H, OH) , 6, 92-6, 95 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H).
Eksempel 22
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode d og a fra intermediatet I-15a. Utbyttet av sluttrinnet var 230 mg, 85 %.
MS [M-Br]<+>: 470, smp: 171 °C.
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,27-1, 67 (m, 8H) , 1,8-2,05 (m, 4H) , 2,05-2,20 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,70-2,92 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,80-3,95 (m, 1H), 3,95-4,08 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,18 (s, 1H, OH), 6,87-7,05 (m, 4H), 7,08-7,20 (m, 1H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,40-7,47 (m, 1H).
Eksempel 23
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-yl-ace-toksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode d og b fra intermediatet I-15a. Utbyttet av sluttrinnet var 21 mg, 75 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 460
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 30-1, 65 (m, 8H) , 1,80-2,10 (m, 6H) , 2,28 (m, 1H), 2,75-2, 85 (m, 3H), 3,10-3,55 (m, 7H) , 3,80-3,90 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,90-6,95 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H).
Eksempel 24
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(2-fenoksyetyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode c og a fra intermediatet I-15a. Utbyttet av sluttrinnet var 338 mg, 92 %.
MS [M-Br]<+>: 456; smp: 75 °C
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1, 65 (m, 8H) , 1,75-2,10 (m, 4H) , 2,27-2,35 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 1H), 3,30-3,68 (m, 5H), 3,68-3,83 (m, 2H), 3,92-4,10 (m, 1H), 4,32-4,50 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 3H).
Eksempel 25
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 17 mg, 64 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 440
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 30-1, 65 (m, 8H) , 1,80-2,10 (m 4H) , 2,32 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6, 95-7, 05 (m, 1H) , 7,10-7,20 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,40-7,55 (m, 1H)
Eksempel 26
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 20 mg, 74 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 454
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 30-1, 65 (m, 8H) , 1, 75-2, 05 (m, 6H) , 2,28 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,10-3,40 (m, 6H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,77-3,87 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,38-7,42 (m, 1H).
Eksempel 27
(3R) -3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylallyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 3 mg, 12 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 452
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1, 60 (m, 8H) , 1,80-2,10 (m, 4H) , 2,31 (m, 1H), 2,72-2,85 (m, 1H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,22-3,45 (m, 3H), 3,45-3, 60 (m, 1H), 3, 82-3, 92 (m, 1H) , 3,95-4,10 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH) , 6,35-6,50 (m, 1H), 6,82-6, 95 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 1H) , 7,25-7,47 (m, 4H), 7,55-7,62 (m, 2H).
Eksempel 28
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 15 mg, 52 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 488
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1,65 (m, 8H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,05-2,17 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,17-3,27 (m, 1H), 3,27-3,60 (m, 6H), 3,82-3,95 (m, 1H), 3,97-4,05 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,92-7,05 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,40-7,55 (m, 1H) .
Eksempel 29
(3R) -3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(4-okso-4-tien-2-ylbutyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 4 mg, 14 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 488
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 25-1, 65 (m, 8H), 1, 70-2, 05 (m, 6H) , 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 2H), 3,15-3,60 (m, 7H), 3,80-3,92 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 1H), 7,95-8,0 (m, 1H), 8,02-8,07 (m, 1H) .
Eksempel 30
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 9 mg, 29 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 500
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1,65 (m, 8H), 1,75-2,05 (m, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,05-3,60 (m, 9H), 3,80-3,95 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 8,02-8,12 (m, 2H) .
Eksempel 31
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(3-hydroksyfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[ 2, 2, 2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 14 mg, 48 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 486
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 25-1, 65 (m, 8H), 1,80-2,0 (m, 4H) , 2,0-2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,17-3,25 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,94-4,02 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,21 (s, 1H, OH), 6,30-6,42 (m, 3H), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 1H), 9,47 (s, 1H, OH).
Eksempel 32
1- (2-benzyloksyetyl)-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2- tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 10 mg, 35 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 470
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1, 62 (m, 8H) , 1, 80-2, 07 (m, 4H) , 2,30 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,0-3,65 (m, 7H), 3,75-4,0 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 5,10-5,17 (m, 1H), 6,21 (s, 1H, OH), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,27-7,45 (m, 6H).
Eksempel 33
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-o-tolyloksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 13 mg, 45 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 484
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,23-1, 65 (m, 8H) , 1, 80-2, 05 (m, 4H) , 2,05-2,20 (m, 5H), 2,31 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,27-3, 60 (m, 6H), 3, 85-3, 95 (m, 1H) , 3,97-4,05 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH) , 6,83-6, 93 (m, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,40-7,46 (m, 1H) .
Eksempel 34
1-[3-(3-cyanofenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 11 mg, 32 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 495
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1, 65 (m, 8H) , 1, 75-2, 05 (m, 4H) , 2,05-2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,82-3,95 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 5,07-5,20 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH) , 6,95-7,05 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,25-7, 35 (m, 1H) , 7,40-7,57 (m, 4H)
Eksempel 35
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(naftalen-1-yloksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 10 mg, 26 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 520, (beskrevet i eksperimentell del, metode b).
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 30-1, 65 (m, 8H) , 1,80-2,10 (m, 4H) , 2,20-2,37 (m, 3H), 2,75-2,92 (m, 1H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 2H), 5,15-5,22 (m, 1H), 6,24 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,40-7,60 (m, 5H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,20-8,25 (m, 1H)
Eksempel 36
(3R) -3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(metylfenylamino)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 12 mg, 35 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 483
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1, 65 (m, 8H) , 1, 75-2, 02 (m, 6H) , 2,28 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,09-3,14 (m, 1H), 3,15-3,55 (m, 8H), 3,75-3,87 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,60-6,70 (m, 1H), 6,70-6,77 (m, 2H), 6,92-7,0 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 1H) .
Eksempel 37
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 7 mg, 22 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 486
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1, 65 (m, 8H) , 1, 75-2, 02 (m, 6H) , 2,27 (m, 1H), 2,75-2, 90 (m, 1H), 2, 95-3, 05 (m, 2H) , 3,07-3,15 (m, 1H), 3,15-3,52 (m, 6H), 3,75-3,87 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H).
Eksempel 38
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(4-okso-4-fenylbutyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 9 mg, 26 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 482
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 30-1, 67 (m, 8H) , 1,72-2,10 (m, 6H) , 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,10-3,60 (m, 9H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,23 (s, 1H, OH) , 6,95-7,05 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,62-7,72 (m, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H).
Eksempel 39
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(2,4,6-trimetylfenoksy)propyl]-1-azoniabi-cyklo [2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 13 mg, 35 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 512
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 30-1, 65 (m, 8H) , 1, 80-2, 02 (m, 4H) , 2, 02-2,25 (m, 11H), 2,32 (m, 1H), 2, 75-2, 90 (m, 1H) , 3,23-3,28 (m, 1H), 3,28-3,62 (m, 6H), 3,65-3,80 (m, 2H), 3,85-3,97 (m, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,82 (s, 2H), 6,97-7,05 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H)
Eksempel 40
1-[3-(2-klorfenoksy)-propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 13 mg, 36 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 505
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 30-1, 65 (m, 8H) , 1, 75-2, 05 (m, 4H) , 2,05-2,25 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,19-3,23 (m, 1H), 3,23-3,62 (m, 6H), 3,85-4,0 (m, 1H), 4,07-4,15 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH) , 6,92-7,05 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,27-7, 37 (m, 1H) , 7,40-7,50 (m, 2H).
Eksempel 41
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(3-trifluormetylfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 13 mg, 33 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 538
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1, 65 (m, 8H) , 1, 75-2, 05 (m, 4H) , 2,05-2,25 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,25-3,62 (m, 6H), 3,82-3,97 (m, 1H), 4,05-4,20 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH) , 6,95-7,05 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,22-7, 30 (m, 2H) , 7,30-7,37 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 1H).
Eksempel 42
1- [3-(bifenyl-4-yloksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2- hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]-ok tan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 11 mg, 30 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 546
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1, 65 (m, 8H) , 1, 77-2, 05 (m, 4H) , 2,05-2,25 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,75-2,92 (m, 1H), 3,20-3,23 (m, 1H), 3,23-3, 62 (m, 6H), 3, 85-3, 97 (m, 1H) , 4,05-4,15 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH) , 6,95-7,10 (m, 3H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,27-7,37 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,55-7,70 (m, 4H).
Eksempel 43
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(2,4-difluorfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[ 2, 2, 2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 10 mg, 28 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 506
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1, 65 (m, 8H) , 1, 75-2, 05 (m, 4H) , 2,05-2,15 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,17-3,28 (m, 1H), 3,28-3,47 (m, 5H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,82-3,95 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,12-7,38 (m, 3H), 7,40-7,45 (m, 1H).
Eksempel 44
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 11 mg, 32 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 500
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1, 65 (m, 8H) , 1,75-2,15 (m, 6H) , 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,18-3,25 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3, 92-4, 02 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH) , 6,88 (m, 4H), 6, 98-7, 02 (m, 1H), 7,15-7,16 (m, 1H) , 7,42-7,44 (m, 1H).
Eksempel 45
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 14 mg, 38 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 524
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 30-1, 65 (m, 8H) , 1, 65-1, 75 (m, 4H) , 1,75-2,20 (m, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,50-2,70 (m, 4H), 2,75-2,95 (m, 1H), 3,17-3,25 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,60-6,70 (m, 2H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H).
Eksempel 46
1-[3- (benzo[1,3]dioksol-5-yloksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicy-klo [2 ,2 ,2] oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 13 mg, 38 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 514
<X>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1,25-1, 65 (m, 8H) , 1,75-2,15 (m, 6H) , 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,25-3,42 (m, 5H), 3,42-3, 60 (m, 1H), 3, 82-3, 92 (m, 1H) , 3,92-4,0 (m, 2H), 5,13 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,36-6,40 (m, 1H), 6,64-6,65 (m, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H).
Eksempel 47
1-[3-(2-karbamoyl-fenoksy)-propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-yl-acetoksy]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 13 mg, 36 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 513
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 27, 1, 65 (m, 8H) , 1, 80-2, 07 (m, 4H) , 2,12-2,27 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,82 (m, 1H) , 3,17-3,25 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,82-3,92
(m, 1H), 4,10-4,17 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,23 (s, 1H, OH) , 6,98-7,16 (m, 4H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,50-7,55 (bs, 2H), 7,68-7,72 (m, 1H).
Eksempel 48
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(3-dimetylaminofenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 14 mg, 40 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 513
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1,65 (m, 8H), 1,70-2,20 (m, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,95 (m, 7H), 3,15-3,65 (m, 7H), 3,80-4,05 (m, 3H), 5,14 (m, 1H), 6,15-6,30 (m, 3H), 6,32-6,36 (m, 1H), 6,95-7,22 (m, 3H), 7,40-7,45 (m, 1H).
Eksempel 49
1-[3-(4-acetylaminofenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 12 mg, 34 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 527
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1, 65 (m. 8H) , 1, 75-2,20 (m, 9H) , 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,17-3,28 (m, 1H), 3,28-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,96-4,02 (m, 2H), 5,13 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,86-6,90 (m, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 9,85 (s, 1H, NH(CO)).
Eksempel 50
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-metoksykarbonylfenoksy)propyl]-1-azonia-bicyklo [2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 14 mg, 37 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 528
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 25-1, 65 (m, 8H), 1, 80-2, 05 (m, 4H), 2, 05-2,25 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,82 (m, 1H) , 3,17-3,28 (m, 1H), 3,28-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,82-3,95 (m, 1H), 4,10-4,15 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H).
Eksempel 51
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-nitrofenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 15 mg, 41 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 515
<X>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 27-1, 65 (m, 8H), 1, 77-2, 07 (m, 4H), 2,10-2,27 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,82 (m, 1H) , 3,17-3,28 (m, 1H), 3,28-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,42-7,45 (m, 1H), 8,22-8,27 (m, 2H).
Eksempel 52
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-hydroksymetylfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 23. Utbyttet av sluttrinnet var 13 mg, 36 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 500
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,25-1,65 (m, 8H), 1,77-2,05 (m, 4H), 2, 05-2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H) , 3,17-3,60 (m, 7H), 3,82-3,95 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 2H), 5,05-5,11 (t, 1H, OH), 5,11-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,86-6,95 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,42-7,44 (m, 1H).
Eksempel 53
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode d og a fra intermediatet I-15b. Utbyttet av sluttrinnet var 1,2 g (73 %).
smp: 181 °C. MS: [M-Br]<+>: 470.
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 30-1,70 (m, 8H) , 1, 70-1, 80 (m, 2H) , 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,30 (m, 3H), 2,80-2,95 (m, 1H), 3,25-3,62 (m, 7H), 3,87-4,0 (m, 1H), 4,0-4,10 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 4H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H).
Eksempel 54
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode d og b fra intermediatet I-15b. Utbyttet av sluttrinnet var 15 mg (54 %).
MS [M-CF3COO]<+>: 460
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 30-1, 65 (m 8H) , 1, 65-1, 80 (m, 2H) , 1,80-2,10 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 2,77-2,90 (m, 3H), 3,15-3,40 (m, 6H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 1H), 5,05-5,18 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6, 92-6, 96 (m, 1H) , 6,96-7,02 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7, 36-7, 40 (m, 1H) , 7,40-7,46 (m, 1H)
Eksempel 55
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(2-fenoksyetyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 54. Utbyttet av sluttrinnet var 16 mg, 58 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 456.
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 30-1, 65 (m, 8H) , 1, 75-1, 85 (m, 2H) , 1,85-2,05 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,40-3,57 (m, 4H), 3,57-3,70 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,97-4,10 (m, 1H), 4,37-4,47 (m, 2H), 5,10-5,18 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,92-7,05 (m, 4H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 1H),
Eksempel 56
(3R) -3-[ (2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 54. Utbyttet av sluttrinnet var 13 mg, 50 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 440.
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 35-1, 65 (m, 8H) , 1, 65-1, 85 (m, 2H) , 1,85-2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 6H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,85-4,0 (m, 1H), 5,12-5,20 (m, 1H), 6,21 (s, 1H, OH) , 6,95-7,05 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,40-7,47 (m, 1H).
Eksempel 57
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 54. Utbyttet av sluttrinnet var 14 mg, 53 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 454.
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 30-1, 65 (m, 8H) , 1, 65-1, 77 (m, 2H) , 1,77-2,05 (m, 4H), 2,21 (s, 1H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,75-2,92 (m, 1H), 3,15-3,40 (m, 6H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,06-5,16 (m, 1H), 6,19 (s, 1H, OH), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,20-7,36 (m, 5H), 7,38-7,46 (m, 1H).
Eksempel 58
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylallyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 54. Utbyttet av sluttrinnet var 7 mg, 26 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 452.
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 30-1, 65 (m, 8H) , 1, 75-2, 05 (m, 4H) , 2,24 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 4H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,72-3,95 (m, 1H), 4,0-4,15 (m, 2H), 5,10-5,17 (m, 1H), 6,19 (s, 1H, OH), 6,40-6,55 (m, 1H), 6,82-6,70 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,30-7,45 (m, 4H), 7,55-7,62 (m, 2H)
Eksempel 59
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 54. Utbyttet av sluttrinnet var 19 mg, 64 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 488.
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 30-1, 65 (m, 8H) , 1, 65-1, 80 (m, 2H) , 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,97-4,07 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,40-7,47 (m, 1H) .
Eksempel 60
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode d og b fra intermediat I-14a. Utbyttet av sluttrinnet var 4 mg, 15 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 454
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 45-1, 67 (m, 9H) , 1, 67- 1, 80 (m, 1H) , 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,22 (m, 3H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,20-3,55 (m, 7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,0-4,10 (m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,40-6,45 (m, 2H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,62 (m, 1H)
Eksempel 61
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 60. Utbyttet av sluttrinnet var 2 mg, 7 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 444
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 40-1, 66 (m, 9H) , 1,66-2,10 (m, 5H) , 2,17 (m, 1H), 2,78-2,90 (m, 3H), 3,14-3,50 (m, 7H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,10-5,18 (m, 1H), 6,02 (s, 1H) , 6,38-6,46 (m, 2H), 6,92-7,02 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H) .
Eksempel 62
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[ 2, 2, 2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 60. Utbyttet av sluttrinnet var 4 mg, 17 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 424
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 40-2,05 (m, 12H) , 2,20 (m, 1H) , 2,88 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,20-3,60 (m, 7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,03 (s, 1H, OH), 6,40-6,45 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,62 (m, 1H).
Eksempel 63
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 60. Utbyttet av sluttrinnet var 10 mg, 36,2 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 438
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 35-2,05 (m, 14H) , 2,16 (m, 1H) , 2,55-2,65 (m, 2H), 2,75-2,95 (m, 1H), 3,10-3,55 (m, 7H), 3,77-3,92 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,02 (s, 1H, OH) , 6,35-6,45 (m, 2H), 7,17-7,40 (m, 5H), 7,60 (m, 1H).
Eksempel 64
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode d og b fra intermediat I-14b. Utbyttet av sluttrinnet var 12 mg, 46 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 454
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 40-1, 60 (m, 8H) , 1, 75-2, 05 (m, 4H) , 2,05-2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,87 (m, 1H), 3,10-3,60 (m, 7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,97-4,07 (m, 2H), 5,10-5,17 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,40-6,50 (m, 2H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 1H) .
Eksempel 65
(3R) -3-[ (2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 64. Utbyttet av sluttrinnet var 14 mg, 55 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 444
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 40-1, 65 (m, 8H) , 1,75-2,10 (m, 6H) , 2,27 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 3H), 3,0-3,55 (m, 7H), 3,77-3,82 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,40-6,45 (m, 2H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,55-7,65 (m, 1H).
Eksempel 66
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 64. Utbyttet av sluttrinnet var 15 mg, 57 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 424
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 30-2,40 (m, 13H) , 2, 75-2, 85 (m, 1H) , 2,95-3,05 (m, 2H), 3,10-3,75 (m, 7H), 3,85-4,0 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 6,02 (s, 1H, OH), 6,44 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,63 (m, 1H).
Eksempel 67
(3R) -3-[ (2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 64. Utbyttet av sluttrinnet var 10 mg, 38 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 438
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1, 40-1, 60 (m, 8H) , 1, 75-2, 05 (m, 6H) , 2,27 (m, 1H), 2,55-2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,04-3,10 (m, 1H), 3,12-3,40 (m, 5H), 3,40-3,52 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,02 (s, 1H, OH), 6,40 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,58 (m, 1H)
Eksempel 68
(3R) -3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode d og b fra intermediatet I-16a. Utbyttet av sluttrinnet var 28 mg, 100 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 478.
<X>H-NMR (DMSO-d6) : 5 0, 95-1,18 (m, 4H) , 1,18-1,65 (m, 5H) , 1,70-2,05 (m, 5H), 2,05-2,17 (m, 2H), 2,17-2,30 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,75-3,90 (m, 1H), 3,95-4,07 (m, 2H), 5,05-5,15 (m, 1H), 5,78 (s, 1H, OH), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,55-7,65 (m, 2H).
Eksempel 69
(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 68. Utbyttet av sluttrinnet var 22 mg, 78 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 468.
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 0, 95-1,18 (m, 4H) , 1,18-1,65 (m, 5H) , 1,70-2,0 (m, 7H), 2,20 (m, 2H), 2, 75-2, 85 (m, 2H) , 3,05-3,15 (m, 1H), 3,15-3,50 (m, 6H), 3,70-3,85 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 5,76 (s, 1H, OH), 6, 90-7, 05 (m, 2H) , 7,20-7,45 (m, 4H), 7,55-7,65 (m, 2H)
Eksempel 70
(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-fenetyl-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 68. Utbyttet av sluttrinnet var 14 mg, 50 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 448.
<X>H-NMR (DMSO-d6) : 5 0, 97-1, 15 (m, 3H), 1,15-2,05 (m, 11H) , 2,15-2,30 (m, 2H), 2, 90-3, 05 (m, 2H) , 3,20-3, 30 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 5H), 3,50-3,62 (m, 1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,78 (s, 1H, OH), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,58-7, 64 (m, 2H) .
Eksempel 71
(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode d og b fra intermediatet I-16b. Utbyttet av sluttrinnet var 18 mg, 63 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 478.
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 0,95-1,17 (m, 4H), 1,20-2,0 (m, 10H), 2,02-2,35 (m, 4H), 3,15-3,55 (m, 7H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,05-5,15 (m, 1H), 5,75 (s, 1H, OH) , 6,90-7,02 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,57-7,67 (m, 2H)
Eksempel 72
(3R) -3-[ (2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 71. Utbyttet av sluttrinnet var 19 mg, 66 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 468.
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 0, 95-1,17 (m, 4H) , 1,20-2,10 (m, 12H) , 2,15-2,35 (m, 2H), 2,75-2,97 (m, 2H), 3,10-3,37 (m, 6H), 3,37-3,55 (m, 1H), 3,75-3,87 (m, 1H), 5,05-5,12 (m, 1H), 5,74 (s, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,22-7,45 (m, 4H), 7,55-7,67 (m, 2H).
Eksempel 73
(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-fenetyl-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 71. Utbyttet av sluttrinnet var 16 mg, 58 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 448.
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 0,98-1,15 (m, 3H), 1,20-2,05 (m, 11H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,75 (s, 1H, OH), 7,25-7,40 (m, 8H), 7,60-7,65 (m, 1H).
Eksempel 74
(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode c og b fra intermediatet I-4a. Utbyttet av sluttrinnet var 3,8 mg, 6,2 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 468.
<1>H-NMR (DMSO-de): 51,0-1,50 (m, 7H) , 1, 50-2, 05 (m, 7H) , 2,05-2,35 (m, 4H), 3,15-3,65 (m, 7H), 3,82-3,95 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,99 (s, 1H, OH) , 6,40-6,45 (m, 2H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,64 (m, 1H).
Eksempel 75
(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 74. Utbyttet av sluttrinnet var 3,6 mg, 6 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 458.
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 51,0-1,45 (m, 7H) , 1,50-2,10 (m, 9H) , 2,15-2,30 (m, 2H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,10-3,55 (m, 7H), 3, 77-3, 92 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,98 (s, 1H, OH) , 6,36-6,46 (m, 2H), 6,92-7,02 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).
Eksempel 76
(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 74. Utbyttet av sluttrinnet var 2,4 mg, 4,2 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 438.
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,0-1,45 (m, 7H) , 1, 50-2, 05 (m, 7H) , 2,20-2,35 (m, 2H), 2,92-3,15 (m, 2H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3, 85-3, 95 (m, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 6,0 (s, 1H, OH) , 6,37-6,47 (m, 2H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,64 (m, 1H).
Eksempel 77
(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 74. Utbyttet av sluttrinnet var 2,8 mg, 4,8 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 452.
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 0, 95-1, 50 (m, 7H), 1,50-2,10 (m, 9H) , 2,15-2,32 (m, 2H), 2, 55-2, 65 (m, 2H), 3,10-3,60 (m, 7H) , 3,77-3,80 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,98 (s, 1H, OH), 6,36-6,46 (m, 2H), 7,18-7,40 (m, 5H), 7,62 (m, 1H).
Eksempel 78
(3R) -3-[ (2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode c og b fra intermediatet I-4b. Utbyttet av sluttrinnet var 3,0 mg, 5 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 468.
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,0-1,45 (m, 7H) , 1, 55-1, 75 (m, 3H) , 1, 80-2, 05 (m, 4H), 2, 05-2,25 (m, 3H), 2,30 (m, 1H) , 3,10-3,20 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 6H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,99 (s, 1H, OH), 6,40-6,50 (m, 2H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,64 (m, 1H).
Eksempel 79
(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 78. Utbyttet av sluttrinnet var 9,1 mg, 33,1 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 458.
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 0, 95-1,55 (m, 7H) , 1,55-2,10 (m, 9H) , 2,10-2,40 (m, 2H), 2,75-2,95 (m, 2H), 3,0-3,12 (m, 1H), 3,12-3,70 (m, 6H), 3, 80-3, 95 (m, 1H), 5,14 (m, 1H) , 6,0 (s, 1H, OH), 6,35-6,55 (m, 2H), 6,90-7,10 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H).
Eksempel 80
(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 78. Utbyttet av sluttrinnet var 3,6 mg, 6 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 438.
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1,0-1,45 (m, 7H) , 1, 55-1, 80 (m, 3H) , 1,80-2,10 (m, 4H), 2,12-2,28 (m, 1H), 2,30 (m, 1H) , 2,90-3,05 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 5H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,0 (s, 1H, OH), 6,38-6,48 (m, 2H), 7,24-7,40 (m, 5H), 7,65 (m, 1H).
Eksempel 81
(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 78. Utbyttet av sluttrinnet var 5,8 mg, 10 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 452.
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1,0-1,42 (m, 7H) , 1, 55-1, 77 (m, 3H), 1,77-2,05 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,12-3,60 (m, 6H), 3,77-3,90 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,98 (s, 1H, OH), 6,40 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,61 (m, 1H).
Eksempel 82
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode c og b fra intermediat I-5a. Utbyttet av sluttrinnet var 9,4 mg, 15,6 % .
MS [M-CF3COO]<+>: 464
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1,10-1,70 (m, 8H), 1, 70-2, 02 (m, 4H) , 2,05-2,15 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,90-2,97 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,75-3,92 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,86 (s, 1H, OH), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,56-7,66 (m, 2H).
Eksempel 83
(3R) -3-[ (2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-fenetyl-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 82. Utbyttet av sluttrinnet var 5,0 mg, 8,8 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 434
<X>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1,12-1,70 (m, 8H), 1, 75-2, 05 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,87-3,05 (m, 3H), 3,15-3,62 (m, 7H), 3,80-3,92 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,86 (s, 1H, OH) , 7,24-7, 44 (m 8H), 7,56-7,66 (m, 2H).
Eksempel 84
(3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 82. Utbyttet av sluttrinnet var 3,2 mg, 5,1 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 480
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,12-1,65 (m, 8H) , 1,65-2,0 (m, 6H) , 2,21 (m, 1H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,15-3,55 (m, 6H) , 3,70-3,85 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,83 (s, 1H, OH) , 7,20-7, 46 (m, 8H), 7,54-7,64 (m, 2H).
Eksempel 85
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode c og b fra intermediat I-5b. Utbyttet av sluttrinnet var 7,8 mg, 12,9 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 464
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,15-1,35 (m, 2H), 1,35-2,0 (m, 10H) , 2,0-2,30 (m, 3H), 2,95-3,10 (m, 1H), 3,20-3,60 (m, 7H), 3, 80-3, 95 (m, 1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,09 (m, 1H) , 5,84 (s, 1H, OH), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,24-7,44 (m, 5H), 7,60-7,70 (m, 2H).
Eksempel 86
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-fenetyl-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 85. Utbyttet av sluttrinnet var 5,2 mg, 9,2 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 434
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,12-1,32 (m, 2H), 1,32-2,05 (m, 10H), 2,20 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 3H), 3,20-3,62 (m, 7H), 3,82-3,97 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,85 (s, 1H, OH), 7,22-7,45 (m, 8H), 7,60-7,70 (m, 2H).
Eksempel 87
(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 85. Utbyttet av sluttrinnet var 4,0 mg, 6,4 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 480
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1,12-1,32 (m, 2H), 1, 32-1, 70 (m, 8H) , 1,70-2,0 (m, 4H), 2,16 (m, 1H), 2,92-3,05 (m, 3H), 3,15-3,60 (m, 7H), 3,75-3,87 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,82 (s, 1H, OH), 7,20-7,44 (m, 8H), 7,58-7,68 (m, 2H).
Eksempel 88
(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode c og b fra intermediat I-6a. Utbyttet av sluttrinnet var 3,2 mg, 5,1 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 484
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,0-1,45 (m, 7H) , 1, 55-1, 80 (m, 3H) , 1,80-2,20 (m, 7H), 2,25-2,35 (m, 1H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,28-3,42 (m, 5H), 3,42-3,55 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,01-4,05 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,16 (s, 1H, OH) , 6,92-7,03 (m, 4H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H).
Eksempel 89
(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 88. Utbyttet av sluttrinnet var 3,4 mg, 5,8 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 454
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1,0-1,45 (m, 7H) , 1, 55-1, 80 (m, 3H) , 1,80-2,15 (m, 5H), 2,32 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,20-3,52 (m, 6H), 3,52-3,68 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,16 (s, 1H, OH), 7,0-7,04 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,43-7,46 (m, 1H).
Eksempel 90
1-[3-(3-cyanofenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 88. Utbyttet av sluttrinnet var 8,4 mg, 12,7 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 509
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1,0-1,45 (m, 7H) , 1, 55-1, 70 (m, 3H) , 1,70-2,20 (m, 7H), 2,31 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 6,16 (s, 1H, OH), 7,0-7,03 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 3H), 7,50-7,55 (m, 1H).
Eksempel 91
(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode c og b fra intermediat I-6b (intermediatet I-6b anvendt heri inneholder omtrent 25 % I-6a, se tidligere beskrivelse i metode c ). Utbyttet av sluttrinnet var 3,0 mg, 4,8 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 484
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1,0-1,50 (m, 7H) , 1, 55-2,22 (m, 10H) , 2,25-2,35 (m, 1H), 3,20-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3, 85-3, 95 (m, 1H), 4,0-4,10 (m, 2H), 5,17 (m, 1H) , 6,14(og 6,16) (s, 1H, OH, blanding av diastereomerer omtrent 75:25), 6,93-7,03 (m, 4H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H).
Eksempel 92
(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 91. Utbyttet av sluttrinnet var 2,6 mg, 4,4 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 454
<X>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 50-1, 70 (m, 7H), 1, 55-2,20 (m, 8H) , 2,28 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,20-3,52 (m, 6H), 3,52-3,65 (m, 1H), 3,85-3, 97 (m, 1H), 5,15-5,25 (m, 1H) , 6,14 (og 6,16), (s, 1H, OH, blanding av diastereomerer omtrent 75:25), 6,98-7,04 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,43-7,46 (m, 1H).
Eksempel 93
1-[3-(3-cyanofenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 91. Utbyttet av sluttrinnet var 5,0 mg, 7,5 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 509
<1>H-NMR (DMSO-de): 51,0-1,50 (m, 7H) , 1, 55-2, 05 (m, 7H) , 2,05-2,22 (m, 3H), 2,22-2,35 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,80-3,95 (m, 1H), 4,10-4,15 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 6,14 (og 6,16) (s, 1H, OH, blanding av diastereomerer omtrent 75:25), 7,0-7,03 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 3H), 7,50-7,55 (m, 1H).
Eksempel 94
(3R)-3-(2-hydroksy-4-fenyl-2-tien-2-ylbutanoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som en blanding av diastereomerer i henhold til metode d og b fra intermediat I-21. Utbyttet av sluttrinnet var 4,8 mg, 15,8 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 506
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 1, 75-2, 05 (m, 3H), 2, 05-2,20 (m, 2H) , 2,20-2,35 (m, 2H), 2,37-2,70 (m, 4H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3, 82-3, 95 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 2H), 5,12 (m, 1H) , 6,58 (s, 1H, OH) , 6,90-7,0 (m, 3H), 7,0-7,08 (m, 1H), 7,14-7,24 (m, 4H), 7,24-7,36 (m, 4H), 7,46-7,52 (m, 1H).
Eksempel 95
(3S)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode c og a fra intermediatet 1-7. Utbyttet av sluttrinnet var 250 mg, 87,1 %.
MS [M-Br]<+>: 470
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 (samme beskrivelse som i eksempel 53)
Eksempel 96
(3S)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode c og b fra intermediatet 1-7. Utbyttet av sluttrinnet var 11,1 mg, 40,2 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 460
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 (samme beskrivelse som i eksempel 54)
Eksempel 97
(3S)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 96. Utbyttet av sluttrinnet var 11,3 mg, 41,4 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 454.
<1>H-NMR (DMSO-de) : 5 (samme beskrivelse som i eksempel 57) .
Eksempel 98
4-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metode c og b fra intermediatet 1-8. Utbyttet var 9,4 mg, 34,6 %. MS [M-CF3COO]<+>: 468
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 0, 90-1, 65 (m, 9H) , 1, 70-1, 80 (m, 1H) , 1,90-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,18-2,35 (m, 6H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,45-3,70 (m, 6H), 5,60 (s, 1H, OH), 6,90-6,92 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 4H), 7,50-7,60 (m, 2H).
Eksempel 99
4-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som i eksempel 98. Utbyttet av sluttrinnet var 8,1 mg, 29,2 %.
MS [M-CF3COO]<+>: 478
<1>H-NMR (DMSO-de): 5 0, 90-1, 65 (m, 9H) , 1, 70-1, 80 (m, 1H) , 2,05-2,20 (m, 3H), 2,20-2,40 (m, 6H), 3,20-3,45 (m, 2H), 3, 50-3, 75 (m, 6H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,60 (s, 1H, OH) , 6,85-7,05 (m, 3H), 7,20-7,45 (m, 5H), 7,50-7,65 (m, 2H).
((<*>): Konfigurasjon ikke tilordnet)
De følgende eksempler illustrerer farmasøytiske sammensetninger i henhold til den foreliggende oppfinnelse og fremgangsmåter for deres fremstilling.
Eksempel 100
Fremstilling av en farmasøytisk sammensetning: tabletter Formulering:
Ved å anvende en blandemaskin ble 15 g av forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse blandet med 340,8 g laktose og 85,2 g mikrokrystallinsk cellulose. Blandingen ble underkastet sammenpressingsforming ved å anvende en rulle-komprimator for å gi et flaklignende sammenpresset materiale. Det flaklignende sammenpressede materiale ble pulverisert ved å anvende en hammermølle, og det pulveri-serte materiale ble siktet gjennom en 20 mesh sikt. En 4,5 g porsjon av lyst kiselanhydrid og 4,5 g magnesiumstearat ble tilsatt til det siktede materiale og blandet. Blande-produktet ble underkastet en tablettlagingsmaskin utstyrt med et støpeform/stansestempelsystem på 7,5 mm i diameter, for derved å oppnå 3000 tabletter hver med 150 mg vekt.
Eksempel 101
Fremstilling av en farmasøytisk sammensetning: belagte
tabletter
Formulering:
Ved å anvende en fluidisert sjikt granulerende maskin ble 15 g forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse blandet med 285,6 g laktose og 122,4 g maisstivelse. Separat ble 22,5 g polyvinylpyrrolidon løst i 127,5 g vann for å fremstille en bindeløsning. Ved å anvende en fluidisert sjikt granulerende maskin ble bindeløsningen sprayet på blandingen over for å gi granulater. En 4,5 g magnesium-stearatporsjon ble tilsatt til de oppnådde granulater og blandet. Den oppnådde blanding ble underkastet en tablettlagingsmaskin utstyrt med et støpeform/stansestempel bikonkavt system på 6,5 mm i diameter, for derved å oppnå 3000 tabletter, hver med 150 mg vekt.
Separat ble en beleggingsløsning fremstilt ved å suspendere 6,9 g hydroksypropylmetylcellulose 2910, 1,2 g polyetylenglykol 6000, 3,3 g titandioksid og 2,1 g renset talk i 72,6 g vann. Ved å anvende en "High Coated", ble de 3000 tabletter fremstilt over belagt med beleggings-løsningen for å gi filmbelagte tabletter, hver med 154,5 mg vekt.
Eksempel 102
Fremstilling av en farmasøytisk sammensetning: flytende inhalas j onsmiddel
En 40 mg porsjon av forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse ble løst i 90 ml fysiologisk saline, og løsningen ble justert til et totalvolum på 100 ml med den samme salinløsning, dispensert i 1 ml porsjoner i ampulle med 1 ml kapasitet og deretter sterilisert ved 115° i 30 minutter for å gi flytende inhalasjonsmiddel.
Eksempel 103
Fremstilling av en farmasøytisk sammensetning: pulverinha-1as jonsmidde1
Formulering:
En 20 g porsjon av forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse ble uniformt blandet med 400 g laktose, og en 200 mg porsjon av blandingen ble pakket i en pulverinhalator for utelukkende bruk for å frembringe et pulverinhala-sjonsmiddel.
Eksempel 104
Fremstilling av en farmasøytisk sammensetning: inhalasjonsaerosol.
Formulering:
Det aktive ingredienskonsentrat fremstilles ved å løse 0,0480 g av forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse i 2,0160 g etylalkohol. Konsentratet tilsettes til et passende fylleapparat. Det aktive ingredienskonsentrat dispergeres i aerosolbeholder, luftrommet i beholderen renses med nitrogen eller HFC-134A-damp (utblåsingsingre-dienser skal ikke inneholde mer enn 1 ppm oksygen) og forsegles med ventil. 11,2344 g HFC-134A drivmiddel trykk-fylles deretter på den forseglede beholder.

Claims (34)

1. Forbindelse med formel (I): hvori B er en fenylring, en 5- til 10-leddet heteroaromatisk gruppe inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra N, S og 0, eller en naftalenyl-, 5,6,7,8-tetrahydro-naf talenyl-, benzo[1,3]dioksolyl- eller bifenylgruppe; R<1>, R<2> og R3 representerer hver uavhengig et hydrogen- eller halogenatom, eller en fenylgruppe, -OR<7>, -SR<7>, -NR<7>R<8>, - NHCOR<7>, -CONR7R<8>, -CN, -N02, -C00R7 eller -CF3-gruppe, eller en rett eller forgrenet C1-C6 alkylgruppe som er usubstituert eller er substituert med et eller flere halogenatomer, hydroksygrupper eller Ci til C6 alkoksygrupper, hvori R<7> og R<8> hver uavhengig representerer et hydrogenatom, en rett eller forgrenet Ci-Cs alkylgruppe, eller sammen danner en C3 til Cs alicyklisk ring; eller R<1> og R<2> sammen danner en C5 til C14 aromatisk eller C3 til Cs alicyklisk ring eller en 5- til 10-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende et eller flere heteroatomer valgt fra N, S og 0, n er et heltall fra 0 til 4; A representerer en gruppe valgt fra -CH2-, -CH=CR<9->, -CR<9=>CH-, -CR<9>R<10->, -CO-, -0-, -S-, -S(0)-, -S (0) 2- og NR9, hvori R9 og R1<0> hver uavhengig representerer et hydrogenatom, en rett eller forgrenet Ci til Cs alkylgruppe, eller sammen danner en C3 til Cs alicyklisk ring; m er et heltall fra 0 til 8, forutsatt at når m=0, er A ikke -CH2-; p er et heltall fra 1 til 2 og substitusjonen i den azoniabicykliske ring kan være i 2-, 3- eller 4-stillingen inklusive alle mulige konfigurasjoner av de asymmetriske karboner; R4 representerer en gruppe med struktur: hvori R<11> representerer et hydrogen- eller halogenatom, en hydroksygruppe, en Ci til C6 alkoksygruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, -C02R<12> eller -NR<1>2R13, hvori R<12> og R<13> er identiske eller forskjellige og er valgt fra hydrogen og rette eller forgrenede Ci til C8 alkylgrupper, eller en rett eller forgrenet Ci til C8 alkylgruppe som er usubstituerte eller substituert med et eller flere halogenatomer, hydroksygrupper eller Ci til C6 alkoksygrupper; R5 representerer en alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer, en alkenylgruppe inneholdende 2 til 7 karbonatomer, en alkynylgruppe inneholdende 2 til 7 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, eller en gruppe med formel hvori q = 1 eller 2 og R<11> er som definert over; R6 representerer et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en metylgruppe eller en -CH2OH-gruppe; og X" representerer et farmasøytisk akseptabelt anion av en mono- eller polyvalent syre.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori p er 2.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, hvori R<4 >representerer en usubstituert fenyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, 2-furyl- eller 3-furylgruppe.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregå-ende krav, hvori R5 representerer en cyklopentyl-, cykloheksyl-, pentyl-, allyl-, vinyl-, propynyl-, benzyl- eller fenetylgruppe.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregå-ende krav, hvori gruppen -0-CO-C(R<4>) (R<5>) (R<6>) representerer en gruppe valgt fra 2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-yla-cetoksy; 2,3-difenylpropionyloksy; 2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionyloksy; 2-hydroksy-2,3-difenylpropionyloksy; 2-hydroksy-3-fenyl-2-tien-2-ylpropionyloksy; 2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-enoyloksy; 2-hydroksy-2-tien-2-ylheptanoy-loksy; 2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-3-ynoyloksy; 2-hydroksy-2-tien-2-ylbut-3-enoyloksy; 2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hyd-roksyacetoksy; 2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy; 2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy; 2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy, 2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy og 2-hydroksy-4-fenyl-2-tien-2-ylbutanoyloksy.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregå-ende krav, hvori B representerer en fenyl-, pyrrolyl-, tienyl-, furyl-, bifenyl-, naftalenyl-, 5,6,7,8-tetrahydronaftalenyl-, benzo[1,3]dioksolyl-, imidazolyl- eller benzotia-zolylgruppe.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvori B representerer en fenyl-, pyrrolyl- eller tienylgruppe.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregå-ende krav, hvori R<1>, R<2> og R<3> hver uavhengig representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en hydroksy, metyl, tert-butyl, -CH2OH, 3-hydroksypropyl, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -N02, -COOMe eller -CF3-gruppe.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvori R<1>, R<2> og R<3> hver uavhengig representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en hydroksygruppe.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregå-ende krav, hvori n= 0 eller 1; m er et heltall fra 1 til 6; og A representerer en -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NMe-, -0- eller -S-gruppe.
11. Forbindelse ifølge krav 10, hvori m er 1, 2 eller 3 og A representerer en -CH2-, -CH=CH-, -0- eller -S-gruppe.
12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregå-ende krav, hvori azoniabicyklogruppen er substituert på nitrogenatomet med en gruppe valgt fra 3-fenoksypropyl, 2-fenoksyetyl, 3-fenylallyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 3-(3-hydroksyfenoksy)propyl, 3-(4-fluorfenoksy)propyl, 3-tien-2-ylpropyl, 4-okso-4-tien-2-ylbutyl, 2-benzyloksyetyl, 3-o-tolyloksypropyl, 3-(3-cyanofenoksy)propyl, 3-(metylfenyla-mino)propyl, 3-fenylsulfanylpropyl, 4-okso-4-fenylbutyl, 3-(2-klorfenoksy)propyl, 3-(2,4-difluorfenoksy)propyl, 3-(4-metoksyfenoksy)propyl, 3-(benzo[1,3]dioksol-5-yloksy)propyl.
13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregå-ende krav, hvori X- representerer et klorid-, bromid-, trifluoracetat- eller metansulfonatanion.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregå-ende krav, hvori den azoniabicykliske gruppe er substituert i 3-stillingen.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvori substituenten i 3-stillingen på den azoniabicyklisk gruppe har R-konfigurasjon.
16. Forbindelse ifølge krav 14, hvori substituenten i 3-stillingen på den azoniabicykliske gruppe har S-konfigurasjon.
17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregå-ende krav, hvori karbonet substituert med R<4>, R<5> og R<6> har R-konfigurasj on.
18. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16, hvori karbonet substituert med R<4>, R<5> og R<6> har S-konfigurasjon.
19. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregå-ende krav, som er en enkelt isomer.
20. Forbindelse ifølge krav 1 som er: (3R)-3-(2,3-difenylpropionyloksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2,3-difenylpropionyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksymetyl-2,3-difenylpropionyloksy)-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-2,3-difenylpropionyloksy)-1-(3-fenoksypropyl) -1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (3R)-3-(2-hydroksy-2,3-difenylpropionyloksy) -1-(2-fenoksyetyl) -1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (3R)-3-(2-hydroksy-3-fenyl-2-tien-2-ylpropionyloksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-3-fenyl-2-tien-2-ylpropionyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-enoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl) -1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-enoyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-4-enoyloksy)-1-(2-fenoksyetyl) -1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylheptanoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl) -1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylheptanoyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-3-ynoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl) -1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylpent-3-ynoyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylbut-3-enoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl) -1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-2-tien-2-ylbut-3-enoyloksy)-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(2-fenoksyetyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy] - 1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylallyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(4-okso-4-tien-2-ylbutyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy] - 1-[3-(3-hydroksyfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat
1- (2-benzyloksyetyl)-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-
2- tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-o-tolyloksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat 1-[3-(3-cyanofenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-[3-(naftalen-1-yloksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(metylfenylamino)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy] - 1-(3-fenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy] - 1-(4-okso-4-fenylbutyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(2,4,6-trimetylfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]-oktan-trifluoracetat 1-[3-(2-klorfenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(3-trifluormetylfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat
1- [3-(bifenyl-4-yloksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-
2- hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(2,4-difluorfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloksy)propyl]-1-azonia-bicyklo [2,2,2]oktan trifluoracetat 1-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-yloksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat 1-[3-(2-karbamoylfenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(3-dimetylaminofenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat 1-[3-(4-acetylaminofenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]-oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-metoksykarbonylfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-nitrofenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-hydroksymetylfenoksy)propyl]-l-azoniabicyklo-[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(2-fenoksyetyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy] - 1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylallyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy] - 1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy] - 1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy] - 1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy] -1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy] - 1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy] - 1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyacetoksy] - 1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenylsulfanylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat 1-[3-(3-cyanofenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-fenetyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat 1-[3-(3-cyanofenoksy)propyl]-(3R)-3-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trif luoracetat (3R)-3-(2-hydroksy-4-fenyl-2-tien-2-ylbutanoyloksy)-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3S)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-bromid (3S)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat (3S)-3-[(2S)-2-cyklopentyl-2-hydroksy-2-tien-2-ylacetoksy]-1-(3-fenylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat 4-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-tien-2-ylpropyl)-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat 4-[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenylacetoksy]-1-(3-fenoksypropyl) -1-azoniabicyklo[2,2,2]oktan-trifluoracetat
21. Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse med formel (I) : hvori R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R6, p, m, n, A, B og X er som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 18, hvilken fremgangsmåte omfatter kvaternisering av nitrogenatomet i den azoniabicykliske ring av en forbindelse med formel (III): hvori R , R , R og p er som definert over, med et alkyleringsmiddel med formel (II): hvori R1, R<2>, R<3>, m, n, A og B er som definert over, og W representerer en utgående gruppe.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, hvori W representerer en gruppe X som definert i krav 1 eller 13.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 21 eller krav 22, hvori den resulterende reaksjonsblanding renses ved fast-fase ekstraksjon.
24. Forbindelse med formel (III) hvori p, R4, R5 og R6 er som definert i krav 1, substituenten på azabicyklogruppen er i stilling 3 eller 4 og når den er i stilling 3 har dette substituerte karbon en enantiomert ren R- eller S-konfigurasjon, forutsatt at når R4 er en 3-tienylgruppe og R5 er en cykloheksylgruppe er R6 ikke en hydroksygruppe.
25. Forbindelse ifølge krav 24, hvori substituenten på azabicyklogruppen er i stilling 3 med R-konfigurasjon.
26. Forbindelse ifølge krav 24, hvori substituenten på azabicyklogruppen er i stilling 3 med S-konfigurasjon.
27. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 24 til 26, hvori karbonet substituert med R<4>, R<5> og R<6> har R-konfigurasjon.
28. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 24 til 26, hvori karbonet substituert med R<4>, R<5> og R<6> har S-konfigurasjon.
29. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 24 til 28, som er en enkelt isomer.
30. Forbindelse ifølge krav 24 som er: (2R)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester; (2S)-2-cyklopentyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester; (2R)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester; (2S)-2-cykloheksyl-2-fur-2-yl-2-hydroksyeddiksyre (3R)-1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylester; (2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksy-2-fenyleddiksyre 1-azabicyklo [2, 2, 2] okt- 4 -yles ter .
31. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 20 i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
32. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 20, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 31, for terapeutisk anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av det humane eller animalske legeme ved terapi.
33. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 20, eller en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 31, i fremstillingen av et medikament for behandlingen av en respiratorisk, urologisk eller gastrointestinal sykdom eller forstyrrelse.
34. Kombinasjonsprodukt omfattende (i) en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 20; og (ii) en p2-agonist, steroid, antiallergisk legemiddel, fosfodiesterase IV-inhibitor og/eller levkotrien D4 (LTD4)-antagonist for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av en respiratorisk sykdom.
NO20033002A 2000-12-28 2003-06-30 Nye kinuklidinderivater fremgangsmate for fremstilling derav og medisinske sammensetninger inneholdende det samme NO328772B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200003130 2000-12-28
PCT/EP2001/015168 WO2002053564A2 (en) 2000-12-28 2001-12-20 Quinuclidine derivatives and their use as m3 antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20033002L NO20033002L (no) 2003-06-30
NO20033002D0 NO20033002D0 (no) 2003-06-30
NO328772B1 true NO328772B1 (no) 2010-05-10

Family

ID=8496180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033002A NO328772B1 (no) 2000-12-28 2003-06-30 Nye kinuklidinderivater fremgangsmate for fremstilling derav og medisinske sammensetninger inneholdende det samme

Country Status (34)

Country Link
US (4) US7122558B2 (no)
EP (1) EP1353919B1 (no)
JP (1) JP4295985B2 (no)
KR (1) KR100869721B1 (no)
CN (1) CN1250545C (no)
AR (1) AR032072A1 (no)
AT (1) ATE334128T1 (no)
AU (1) AU2002238471B2 (no)
BG (1) BG66162B1 (no)
BR (1) BR0116624A (no)
CA (1) CA2433128C (no)
CY (1) CY1105719T1 (no)
CZ (1) CZ301209B6 (no)
DE (1) DE60121813T2 (no)
DK (1) DK1353919T3 (no)
EC (1) ECSP034672A (no)
EE (1) EE05404B1 (no)
ES (1) ES2266291T3 (no)
HK (1) HK1055739A1 (no)
HU (1) HUP0303524A3 (no)
IL (2) IL156558A0 (no)
MX (1) MXPA03005862A (no)
MY (1) MY136067A (no)
NO (1) NO328772B1 (no)
NZ (1) NZ526674A (no)
PE (1) PE20020721A1 (no)
PL (1) PL363807A1 (no)
PT (1) PT1353919E (no)
RU (1) RU2282629C2 (no)
SI (1) SI1353919T1 (no)
SK (1) SK287414B6 (no)
UA (1) UA75626C2 (no)
WO (1) WO2002053564A2 (no)
ZA (1) ZA200305008B (no)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PE20020719A1 (es) 2000-12-22 2002-10-11 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de carbamato de quinuclidina como agentes antimuscarinicos m3
JP4295985B2 (ja) * 2000-12-28 2009-07-15 ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ 新規なキヌクリジン誘導体およびそれを含む医薬組成物
GB0118373D0 (en) * 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
ES2203327B1 (es) 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) * 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US7399779B2 (en) * 2002-07-08 2008-07-15 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
WO2004014363A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist
TW200800953A (en) 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
EP1618091A1 (en) 2003-04-09 2006-01-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
BRPI0409302A (pt) * 2003-04-11 2006-04-11 Ranbaxy Lab Ltd derivados azabiciclo como antagonistas de recetores muscarìnicos, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos
AR044134A1 (es) 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
CN100445281C (zh) * 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
WO2004106333A1 (en) 2003-05-28 2004-12-09 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
WO2005007645A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
ES2239546B1 (es) * 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
PE20060259A1 (es) 2004-04-27 2006-03-25 Glaxo Group Ltd Compuestos de quinuclidina como antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
US7598267B2 (en) * 2004-05-13 2009-10-06 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
DE602005022499D1 (de) * 2004-05-31 2010-09-02 Almirall Sa Kombinationen mit Antimuskarin-Wirkstoffen und PDE4-Hemmern
US20090105221A1 (en) * 2004-09-29 2009-04-23 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
US20060110449A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-25 Lorber Richard R Pharmaceutical composition
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
AU2006303452B2 (en) 2005-10-21 2011-06-09 Novartis Ag Human antibodies against IL13 and therapeutic uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
DK2013211T3 (da) 2006-04-21 2012-07-02 Novartis Ag Purinderivater til anvendelse som adenosin-A2A-receptoragonister
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
EP2081933B1 (en) 2006-09-29 2011-03-23 Novartis AG Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
PL2104535T3 (pl) 2007-01-10 2011-05-31 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory proteazy aktywujące kanały
AU2008212171A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Astellas Pharma Inc. Aza-bridged-ring compound
CL2008000474A1 (es) * 2007-02-15 2008-08-22 Argenta Discovery Ltd Compuestos derivados de azonia-biciclo-[2.2.2]octano, moduladores del receptor m3; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como epoc, asma, sindrome del intestino irritable, entre otras.
EA200901489A1 (ru) 2007-05-07 2010-04-30 Новартис Аг Органические соединения
MX2010002576A (es) 2007-09-07 2010-04-01 Theravance Inc Compuestos que contienen guanidina, utiles como antagonistas de los receptores muscarinicos.
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
AU2008334629B2 (en) 2007-12-10 2012-04-12 Novartis Ag Organic compounds
WO2009079392A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
ES2442930T3 (es) 2008-01-11 2014-02-14 Novartis Ag Pirimidinas como inhibidores de cinasas
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
GB0808708D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Astrazeneca Ab New compounds 274
US8329729B2 (en) 2008-05-13 2012-12-11 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic M3 receptor antagonists
GB0808707D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Argenta Discovery Ltd New compounds 275
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
DK2391366T3 (da) 2009-01-29 2013-01-07 Novartis Ag Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
WO2011018454A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
AU2010284254B2 (en) 2009-08-17 2015-09-17 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2678338B1 (en) 2011-02-25 2015-09-09 Novartis AG Pyrazolo[1,5-a]pyridines as trk inhibitors
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
EP2755967B1 (en) 2011-09-16 2015-10-21 Novartis AG Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
JP6130391B2 (ja) 2011-11-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP2834246B1 (en) 2012-04-03 2021-07-28 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
KR101823451B1 (ko) * 2013-07-13 2018-01-30 베이징 에프에스웰컴 테크놀로지 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 퀴논계 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 제조 방법과 의약 용도
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
PL3134395T3 (pl) 2014-04-24 2018-07-31 Novartis Ag Pochodne pirazyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
JP6433509B2 (ja) 2014-04-24 2018-12-05 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジン誘導体
CA2945069A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
EP3174869B1 (en) 2014-07-31 2020-08-19 Novartis AG Combination therapy of a met inhibitor and an egfr inhibitor
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
PE20220346A1 (es) 2019-08-28 2022-03-14 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4465834A (en) * 1965-09-20 1984-08-14 Fmc Corporation Anticholinergic drugs
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
US4082756A (en) 1971-04-16 1978-04-04 Colgate-Palmolive Company Quaternary quinuclidinium carbamates and thiocarbamates
US4431627A (en) 1980-06-03 1984-02-14 Research Corporation Gamma-emitting receptor-binding 3-quinuclidinyl glycolates; methods of preparation thereof and imaging and assay methods utilizing same
JPS57500735A (no) * 1980-06-03 1982-04-30
FR2539135B1 (fr) * 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
IL72788A (en) * 1984-08-28 1989-07-31 Israel State Bis quaternary oxy-bis methylene(or trimethylene)bis-n-quinuclidines,pyridines and piperidines,their preparation and antidotes against organophosphorus and carbamate poisoning containing them
US4644003A (en) * 1985-04-03 1987-02-17 Research Corporation 3-quinuclidinol esters, useful as antagonists of muscarinic acetylcholine receptors
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4843074A (en) * 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
IT1230881B (it) * 1989-06-20 1991-11-08 Angeli Inst Spa Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
ES2161211T3 (es) 1990-09-06 2001-12-01 Pfizer Broncodilatadores antimuscarinicos.
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB9119705D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
EP0747355A4 (en) 1994-02-10 1997-04-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd NEW CARBAMATES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US6130232A (en) * 1995-10-13 2000-10-10 Banyu Pharmaceutical Coaltd Substituted piperidine derivatives as muscarinic M3 receptor antagonists
PE92198A1 (es) 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
SI1300407T2 (sl) 2000-06-27 2011-09-30 S A L V A T Lab Sa Karbamati, izvedeni iz arilalkilaminov
PE20020719A1 (es) * 2000-12-22 2002-10-11 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de carbamato de quinuclidina como agentes antimuscarinicos m3
JP4295985B2 (ja) * 2000-12-28 2009-07-15 ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ 新規なキヌクリジン誘導体およびそれを含む医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US7893087B2 (en) 2011-02-22
US20070105897A1 (en) 2007-05-10
CY1105719T1 (el) 2010-12-22
DK1353919T3 (da) 2006-11-20
EE200300312A (et) 2003-10-15
NO20033002L (no) 2003-06-30
MY136067A (en) 2008-08-29
EP1353919B1 (en) 2006-07-26
CN1250545C (zh) 2006-04-12
US20100234332A1 (en) 2010-09-16
UA75626C2 (en) 2006-05-15
CA2433128C (en) 2010-05-25
US20040072863A1 (en) 2004-04-15
ECSP034672A (es) 2003-08-29
DE60121813T2 (de) 2007-09-20
RU2003123120A (ru) 2005-01-10
IL156558A0 (en) 2004-01-04
WO2002053564A2 (en) 2002-07-11
NO20033002D0 (no) 2003-06-30
HUP0303524A2 (hu) 2004-01-28
SK7992003A3 (en) 2004-08-03
PL363807A1 (en) 2004-11-29
CZ301209B6 (cs) 2009-12-09
JP4295985B2 (ja) 2009-07-15
BG107950A (bg) 2004-03-31
HK1055739A1 (en) 2004-01-21
CA2433128A1 (en) 2002-07-11
SI1353919T1 (sl) 2006-12-31
KR100869721B1 (ko) 2008-11-21
AU2002238471B2 (en) 2007-06-28
RU2282629C2 (ru) 2006-08-27
EP1353919A2 (en) 2003-10-22
IL156558A (en) 2009-06-15
NZ526674A (en) 2005-03-24
US20070129398A1 (en) 2007-06-07
US7122558B2 (en) 2006-10-17
ATE334128T1 (de) 2006-08-15
CN1487938A (zh) 2004-04-07
JP2004517123A (ja) 2004-06-10
BR0116624A (pt) 2003-12-23
DE60121813D1 (de) 2006-09-07
AR032072A1 (es) 2003-10-22
WO2002053564A3 (en) 2002-10-31
ZA200305008B (en) 2005-01-26
SK287414B6 (sk) 2010-09-07
BG66162B1 (bg) 2011-09-30
CZ20031812A3 (en) 2004-05-12
KR20030067726A (ko) 2003-08-14
MXPA03005862A (es) 2005-09-08
HUP0303524A3 (en) 2008-03-28
PE20020721A1 (es) 2002-10-01
US7879874B2 (en) 2011-02-01
EE05404B1 (et) 2011-04-15
ES2266291T3 (es) 2007-03-01
PT1353919E (pt) 2006-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328772B1 (no) Nye kinuklidinderivater fremgangsmate for fremstilling derav og medisinske sammensetninger inneholdende det samme
AU2002238471A1 (en) Quinuclidine derivatives and their use as M3 antagonists
AU2003242757B2 (en) New quinuclidine amide derivatives
EP1345937B1 (en) Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
US20090054480A1 (en) Novel quinuclidine carbamate derivatives and medicinal compositions containing the same
AU2002228015A1 (en) Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees