BG66162B1 - Хинуклидинови производни и медицински състави, които ги съдържат - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до съединение с формула@@в която В означава фенилен пръстен, 5 до 10-членна хетероатомна група, съдържаща един или повече хетероатома, или нафталенил, 5,6,7,8-тетрахидронафталенил, бензо[1,3]диоксолил, или бифенилна група, А е група, избрана от -СН2-, -СН=CR9-, -CR9CH-, -CR9R10O-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- -NR9-, R4 означава група с формула@@R5 е алкилна група с 1 до7 въглеродни атома, алкенилна група, съдържаща 2 до 7 въглеродни атома, алкинилна група, съдържаща 2 до 7 въглеродни атома, циклоалкилна група с 3 до 7 въглеродни атома или група с формула@@в която qима стойност 1 или 2 и R11 има посочените в описанието значения, R6 означава водороден атом, хидроксигрупа, метилна група или -CH2OH група, и Х означава фармацевтично приемлив анион на моно- или поливалентна киселина. Значенията на R1, R2, R3 са посочени в описанието.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови терапевтично полезни хинуклидинови производни, до някои методи за тяхното получаване и до фармацевтични състави, които ги съдържат.

Предшестващо състояние на техниката

Новите структури, съгласно изобретението, са антимускаринови средства с мощен и дълготраен ефект. По-специално, тези съединения показват висок афинитет към мускариновите M3 рецептори. Този подтип мускаринов рецептор присъства в жлезите и гладките мускули и предава ефектите на възбуда на парасимпатичната система върху секрецията на жлезите и върху контракцията на гладките мускули /Chapter 6, Cholinergic Transmission, in Η. P. Rang et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York, 1995/.

Затова M3 антагонистите са известни като полезни за лечението на заболявания, характеризирани с повишаване на парасимпатичния тон, с излишна секреция на жлезите или с контракция на гладките мускули /R. М. Eglen and S. S. Hegde /1997/, Drug News Perspecf 10/8/: 462-469/.

Примери за този тип заболявания са респираторните разстройства, такива като хронично обструктивно белодробно заболяване /COPD/, бронхити, бронхиална полакиуриа, неврологичен или неустойчив пикочен мехур, цистоспазъм и хроничен цистит; гастроинтестинални разстройства, такива като синдром на раздразнени черва, еластичен колит, дивертикулит и пептична язва; и сърдечносъдови разстройства, такива като индуцирана синусова брадикардия /Chapter 7, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, in Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, lOthe edition, McGraw Holl, New York, 2001/. Съединенията, съгласно изобретението, могат да бъдат използвани самостоятелно или заедно с други лекарства, считани обикновено като ефективни при лечението на тези заболявания. Например, те могат да бъдат приемани в комбинация с бета₂-агонисти, стероиди, антиалергични лекарства, фосфодиестераза IV инхибитори и/или левкотриен D4 /LFD4/ антагонисти за едновременно, разделно или последователно прилагане при лечението на респираторни заболявания. Съединенията, съгласно изобретението, са полезни за лечението на респираторните заболявания, изброени по-подробно по-горе заедно с бета₂-агонисти, стероиди, антиалергични лекарства, фосфодиестераза IV инхибитори.

Съединения с подобна структура са описани като анти-холинергични и/или анти-спазмотични средства в редица патенти.

Например, FR 2012964 описва хинуклидинолни производни с формулата:

в която R означава Н, ОН или алкилна група, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома; R¹ означава фенил или тиенилна група; и R² означава циклохексил, циклопентил или тиенилна група, или когато R означава Н, R¹ и R² заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, образуват трициклична група с формулата:

в която X означава -0-, -S- -СН₂-, или техните присъединителни соли с киселини или кватернерни амониеви соли.

В US 4,465,834 е описан клас антихолинергични лекарства, които имат формулата:

он

R¹ —I-COOR³

R² в която R¹ означава карбоциклична или разклонена алифатна група с 3 до 8 въглеродни атома/такава като фенил, циклохексил, цикло

66162 Bl пентил, циклопропил, циклохептил и изопропил/, R² означава разклонена или правоверижна алифатна група, съдържаща 3 до 10 въглеродни атома с 1 или 2 олефинови или ацетиленови връзки, или фенилетинилна, стирилна или етинилна група, и R³ означава алкилна или циклична група с 4 до 12 въглеродни атома, съдържаща азот на третичен амин. Съединенията, съгласно изобретението, също са защитени под формата на свободна база или като присъединителни соли с киселини или кватернерни амониеви соли.

В US 4,843,074 са описани продукти с формулата:

където Х=Н, халоген, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси група и В=морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]деканил, 4-/2,6-диметилморфолинил/, 4кетопиперидинил, 4-хидроксипиперидинил, 4-заместен пиперазинил. В изобретението са включени кватернерните соли с нисш алкил халид и фармацевтично приемливите присъединителни соли с киселини.

В US 4,644,003 са описани естери на 3хинуклидинол с алфа дизаместени гликолови киселини:

и техните фармацевтично приемливи соли, където R означава фенил, незаместен или заместен с до три заместителя, включващи алкокси, халоген, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, ациламино и трифлуорометил; и където R¹ означава водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, алкилоксиалкил, циклоалкилоксиалкил, халоалкил или халоалкенил.

В WO 1992/004346 са описани съединения с формулата:

и техните фармацевтично приемливи соли, където X означава фенил /заместен по желание/ или тиенилна група и “Het” означава или /а/ петчленна азотсъдържаща хетероциклична група, или /б/ оксадиазолилна или тиадиазолилна група, или /в/ шестчленна азотсъдържаща хетероциклична група, или /б/ оксадиазолилна или тиадиазолилна група, или /в/ шестчленна азотсъдържаща хетероциклична група, и m означава 1 или 2. /За повече подробности виж посочената погоре публикация/.

Азониеви бициклични съединения със структура, близка до тази на съединенията, съгласно изобретението, са описани и във WO 2001/ 004118.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до нови хинуклидинови естерни производни с мощна антагонистична активност спрямо мускариновите M3 рецептори, които имат химическа структура, изразена с формулата /I/:

където В означава фенилен пръстен, 5- до 10-членна хетероатомна група, съдържаща един или повече хетероатома, избрани от N, S и О, или нафталенил, 5,6,7,8-тетрахидронафталенил, бензо[1,3]диоксолил, или бифенилна група;

R¹, R² и R³ независимо един от друг означават водороден или халогенен атом, или фенилна група, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁸, -NHCOR⁷, CONR'R⁸, -CN, -NO², -COOR⁷ или -CF₃ група, или правоверижна или разклонена, С, до С₆ ал

66162 Bl килна група, която е незаместена или заместена от един или повече халогенни атоми, хидрокси групи или С, до С₆алкокси групи, където R⁷h R⁸ независимо един от друг означават водороден атом, правоверижна или разклонена С\ до С8 алкилна група, или заедно образуват С3 до С8 алицикличен пръстен; или R¹ и R² заедно образуват С5 до С₁₄ ароматен или С₃ до С₈ алицикличен пръстен, или 5- до 10-членна хетероциклична група, съдържаща един или повече хетероатома, избрани от N, S и О;

η означава цяло число от 0 до 4;

А означава група, избрана от: -CH=CR⁹-, -CR⁹=CH-, -CR’R¹⁰-, -CO-, -0-, -S-, -S/O/-, -S/O/2-NR⁹-, където R⁹ и R¹⁰ независимо един от друг означават водороден атом, правоверижна или разклонена Cj до С8 алкилна група или заедно образуват С₃ до С₈ алицикличен пръстен;

m означава цяло число от 0 до 8, при условие, че когато т=0, А е различно от -СН₂-;

р означава цяло число от 1 до 2 и заместването в азониевия бицикличен пръстен може да бъде в положение 2,3 или 4, включващо всички възможни конфигурации на асиметричните въглеродни атоми;

R⁴ означава група със структурата:

където R¹¹ означава водороден или халогенен атом, хидрокси група, С] до С6 алкокси група, нитро група, циано група, -COR¹² или NR¹²R¹³, където R¹² и R¹³ са еднакви или различни и са избрани от водород и правоверижни или разклонени Cj до С8 алкидни групи, или правоверижна или разклонена до С₆ алкилна група, която е незаместена или заместена с един или повече халоген атоми, хидрокси групи или Cj до С₆ алкокси групи;

R⁵ означава алкилна група с 1 до 7 въглеродни атома, алкенилна група, съдържаща 2 до 7 въглеродни атома, алкинилна група, съдържаща 2 до 7 въглеродни атома, циклоалкилна група с 3 до 7 въглеродни атома или група с формулата:

където q=l или 2 и R¹¹ има посочените по-горе значения;

R⁶ означава водороден атом, хидрокси група, метална група или -СН₂ОН група; и

X означава фармацевтично приемлив анион на моно или поливалентна киселина.

В кватернерните амониеви съединения, съгласно изобретението, представени с формула /I/, еквивалент на аниона /Х7 е свързан с положителния товар на N-ния атом. X^- може да бъде анион на различни минерални киселини, такъв като, например, хлорид, бромид, йодид, сулфат, нитрат, фосфат, или анион на органична киселина, такъв като, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартарат, малат, манделат, трифлуороацетат, метансулфонат и пара-толуенсулфонат. X' за предпочитане е анион, избран от хлорид, бромид, йодид, сулфат, нитрат, ацетат, малеат, оксалат, сукцинат или трифлуороацетат. По-специално X означава хлорид, бромид, трифлуороацетат или метансулфонат.

Съединенията, съгласно изобретението, представени с формулата /I/, посочена по-горе, които могат да имат един или повече асиметрични въглеродни атома, включват всичките възможни стереоизомери. Единичните изомери и смеси на изомерите попадат в обхвата на изобретението.

Както е използвана тук, алкилна група обикновено означава нисша алкилна група. Нисша алкилна група за предпочитане съдържа 1 до 8 въглеродни атома, по-специално от 1 до 6 и най-вече от 1 до 4 въглеродни атома. Поспециално за предпочитане е такава алкилна група да се представлява от метална, етилна, пропилна, включително изопропилна или бутална група, включително н.-бутилна, сек.-бутилна и трет.-бутална група. Алкилна група, съдържаща от 1 до 7 въглеродни атома, както е споменато тук, такава като тази, представена с R⁵, може да бъде С_м алкилна група, както е споменато по-горе или правоверижна или разклонена пентилна, хексилна или хептилна група.

По желание заместени нисши алкидни групи, както е споменато тук, включват правоверижни или разклонени алкидни групи, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 4 въглеродни атома, както е споменато по-горе, които могат да бъдат незаместени

66162 Bl или заместени в което и да е положение с един или повече заместители, например с 1, 2 или 3 заместителя. Когато са налични два или повече заместителя, всеки заместител може да бъде еднакъв с другия или различен. Заместителят/ите/ обикновено са халогенни атоми или хидрокси или алкокси групи, за предпочитане хидрокси или алкокси групи.

Алкенилните групи с 2 до 7 въглеродни атома, споменати тук, такива като онези, представени с групата R⁵, са правоверижни или разклонени групи, такива като етенил или правоверижен или разклонен пропенил, бутенил, пентенил, хексенил или хептенил. Двойната връзка може да бъде във всяко положение на алкенилната група, така както при крайната връзка.

Алкинилните групи с 2 до 7 въглеродни атома, споменати тук, такива като онези, представени с групата R⁵, са правоверижни или разклонени групи, такива като етинил пропинил или правоверижен или разклонен бутинил, пентинил, хексинил или хептинил. Тройната връзка може да бъде във всяко положение на алкинилната група, така както при крайната връзка.

Алкокси групите, споменати тук, такива като онези, които могат да бъдат представени с групата В, обикновено са нисши алкокси групи, които са групи, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 4 въглеродни атома, въглеводородната верига може да бъде разклонена или права. За предпочитане алкокси групите включват метокси, етокси, н.-пропокси, изо-пропокси, н.-бутокси, сек.-бутокси и трет.бутокси.

Циклоалкилните групи и алицикличните групи, споменати тук, ако не е споменато друго, обикновено съдържат от 3 до 8 въглеродни атома, за предпочитане от 3 до 6 въглеродни атома. Циклоалкилните групи и алицикличните пръстени с 3 до 6 въглеродни атома включват циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил. Циклоалкилните групи, съдържащи от 3 до 7 въглеродни атома, включват циклоалкилните групи с 3 до 6 атома и циклохептил.

Ароматният пръстен, споменат тук, във връзка със заместителите R¹ и R² обикновено съдържа от 5 до 14, за предпочитане от 5 до 10 въглеродни атома. Примерите на ароматни групи включват циклопентадиенил, фенил и нафталенил.

Хетероцикличната или хетероароматна група, спомената тук, обикновено е 5- до 10членна група, такава като 5-, 6- или 7-членна група, съдържаща един или повече хетероатома, избрани otN, S и О. Обикновено, присъстват 1, 2,3 или 4 хетероатома, за предпочитане от 1 или 2 хетероатома. Хетероцикличната или хетероароматната група може да бъде с един пръстен или с два или повече кондензирани пръстени, при което поне един пръстен съдържа хетероатом. Примери на хетероциклични групи включват пиперидил, пиролидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиролил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолинил, индолинил, изоиндолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, цинолинил, птеридинил, хинуклидинил, триазолил, пиразолил, тетразолил и тиенил. Примери на хетероароматни групи включват пиридил, тиенил, фурил, пиролил, имидазолил, бензотиазолил, пиридинил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, цинолинил, триазолил и пиразолил.

Както е използван тук, халогенният атом включва флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, обикновено флуорен, хлорен или бромен атом.

Предпочитани съединения с формула /I/ са онези, при които В означава фенил, пиролил, тиенил, фурил, бифенил, нафталенил, 5,6,7,8тетрахидронафталенил, бензо[1,3]диоксолил, имидазолил или бензотиазолил, по-специално фенил, пиролил, тиенил, фурил, бифенил, нафталенил, 5,6,7,8-тетрахидронафталенил или бензо[1,3]диоксолил, и такива като фенил, тиенил или пиролилна група.

В може да бъде незаместена или заместена с една, две или три групи /R¹ до R³/, които могат да бъдат във всяко положение на пръстена. Обикновено той е незаместен или заместен с една група, например когато В е фенилна група, тя може да бъде заместена в 2,3 или 4 положение. Обикновено R¹, R², R³ независимо един от друг означават водороден или халогенен атом, или хидрокси, метил, трет-бутил, -СН₂ОН, 3-хидрок

66162 Bl сипропил, -OCH₃, -N/CHj/j, -NHCOCH₃, -CONH₂, -CN, -NO₂, -COOCH₃ или -CF₃ група, по-специално водороден, флуорен или хлорен атом или хидрокси, метил, -СН₂ОН, -ОСН₃, -N/CH₃/₂, -NHCOCH₃, -CONH₂, -CN, -NO₂, -COOCH₃ или -CF₃ група. Най-предпочитаните групи R¹, R², R³ са водороден, флуорен, хлорен атом или хидрокси група.

Примери на заместени фенилни групи, които могат да бъдат представени за В са толилна, включително орто-, мета- и пара-толил, 3-цианофенил, 2-, 3- и 4-хидроксифенил и 2-, 3- и 4флуорофенил.

Предпочитани съединения с формула N са онези, при които п=0 или 1; m е цяло число от 1 до 6, по-специално 1, 2 или 3; и А означава -СН₂-, -СН=СН-, -CO-, -NCH₃-, -О- или -S-, поспециално -СН₂-, -СН=СН-, -О- или -S-, например -СН₂-, -СН=СН- или -О-.

По-предпочитани соли с формули /I/ са онези, при които азониево бицикличната група е заместена при азотния атом с 3-феноксипропил,

2- феноксипропил, 3-фенилалил, фенетил, 4-фенилбутил, 3-фенилпропил, 3-/2-хидроксифенокси/пропил, 3-/4-флуорофенокси/пропил, 2-бензилоксиетил, З-пирол-1 -илпропил, 2-тиен-2илетил, З-тиен-2-илпропил, 3-фениламинопропил, 3-/метилфениламино/пропил, 3-фенилсулфанилпропил, 3-орто-толилоксипропил, 3-/2,4,6триметилфенокси/пропил, 3 -/2-трет. -бутил-6метилфенокси/пропил, 3-/бифенил-4-илокси/ пропил,3-/5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-илокси/ пропил, 3-/нафтален-2-илокси/пропил, 3-/нафтален-1 -окси/пропил, 3 -/2-хлорофенокси/пропил,

3- /2,4-дифлуорофенокси/пропил, 3-/3-трифлуорометилфенокси/пропил, 3 -/3-цианофенокси/ пропил, 3-/4-цианофенокси/пропил, 3-/3-метоксифенокси/пропил, 3-/4-метоксифенокси/пропил, 3-/бензо[1,3]диоксол-5-илокси/пропил, 3-/ 2-карбамоилфенокси/пропил,3-/3-диметиламинофенокси/пропил, 3-/нитрофенокси/пропил, 3/3 -нитрофенокси/пропил, 3 -/4-ацетиламинофенокси/пропил, 3-/4-метоксикарбонилфенокси/ пропил, 3-[4-/3-хидроксипропил/фенокси]пропил, 3-/2-хидроксиметилфенокси/пропил, 3-/3хидроксиметилфенокси/пропил, 3 -/4-хидроксиметилфенокси/пропил,3-/2-хидроксифенокси/ пропил, 3-/4-хидроксифенокси/пропил, 3-/3хидроксифенокси/пропил, 4-оксо-4-тиен-2-илбутил, 3-/1 -метил-[ 1 Н]-имидазол-2-илсулфанил/ пропил, 3-/бензотиазол-2-илокси/пропил, 3бензилоксипропил, 6-/4-фенилбутокси/хексил,

4-феноксибутил, 4-/4-флуорофенил/-4-оксобутил или 4-оксо-4-фенилбутилна група. Особено предпочитани соли са онези, при които азониевобициклогрупата е заместена при азотния атом с 3-феноксипропил, 2-феноксиетил, 3-фенилалил, фенетил, 3-фенилпропил, 3-/3-хидроксифенокси/пропил, 3 -/4-флуорофенокси/пропил, З-тиен-2-илпропилна група, 4-оксо-4-тиен2-илбутил, 2-бензилоксиетил, 3-орто-толилоксипропил, 3-/3-цианофенокси/пропил, 3-/метилфениламино/пропил, 3 -фенилсулфанилпропил,

4- окси-4-фенилбутил, 3-/2-хлорофенокси/пропил, 3-/2,4-дифлуорофенокси/порпил, 3-/4метоксифенокси/пропил, 3-/бензо[ 1,3]диоксол-

5- илокси/пропил. Примери на особено предпочитани соли са онези, при които азониевобицикло групата е заместена при азотния атом с 3феноксипропил, 2-феноксиетил, 3-фенилалил, фенетил, 3-фенилпропил, 3-/3-хидроксифенокси/ пропил, 3-/4-флуорофенокси/пропил или 3-тиен-2-илпропилна група.

По-нататък предпочитани съединения с формулата /I/ са онези, при които R⁴ означава фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил или 3-фурилна група. R¹¹ за предпочитане означава водороден или халогенен атом или незаместена нисша алкилна група, такава като метил или етил. По-специално R¹¹ означава водороден атом. Затова, например, R⁴ може да означава незаместен фенил, 2-тиенил или 2-фурилна група. Съответно, R⁴ може да означава незаместен фенил или 2-тиенил група. За предпочитане, R⁵ означава бензилна, фенетилна, циклопентилна, циклохексилна, С25 алкилна, С2 5алкенилнаили С2 5 алкинилна група, по-специално циклопентилна, циклохексилна, пентилна, алилна, винилна, пропинилна, фенетилна или бензилна група. Съответно, R⁵ означава бензилна, циклопентилна, циклохексилна, С25 алкилна, С₂₅ алкенилна или С₂₃ алкинилна група, по-специално циклопентилна, циклохексилна, пентилна, алилна, винилна, пропинилна или бензилна група. Асиметричният въглероден атом в положение алфа спрямо естерната група, който е заместен с R⁴, R⁵ и R⁶ може да има R или S конфигурация.

Предпочитани съединения с формулата / I/ са онези, при които групата -O-CO-C/R⁴//R⁵//

66162 Bl

R⁶/ означава 2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен2-илацетокси; 2,3-дифенилпропионилокси; 2хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси; 2хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси; 2-хидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-З-иноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2илбут-3-еноилокси; 2-циклопентил-2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси; 2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси; 2-циклохексил-2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси; 2-циклопентил-2-хидрокси-2-фенилацетокси; 2-циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси и 2-хидрокси-4-фенил2-тиен-2-илбутаноилокси. Примери за групата O-CO-C/R⁴//R⁵//R⁶/ са 2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси; 2,3-дифенилпропионилокси; 2-хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси; 2-хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси; 2-хидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси; 2хидрокси-2-тиен-2-илпент-3 -иноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илбут-3-еноилокси; 2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси; 2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси и 2-циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси.

В най-предпочитаните изпълнения на изобретението, р означава 2, азониевобицикло [2.2.2]октановият пръстен е заместен в положение 3, и този заместен въглероден атом има /R/конфигурация.

Следните съединения са посочени да илюстрират, но без да ограничават, обхвата на изобретението:

/ЗВ/-3-/2,3-Дифенилпропионилокси/-1-/3феноксипропил/-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-/2,3-Дифенилпропионилокси/-1 -/3тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2*/-2-Хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат/ диастереомер 1/ /3 R/-3 -[/2 */-2-Хидроксиметил-2,3 -дифенилпропионилокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат/диастереомер 1/ /3 R/-3 -[/2 */-2-Хидроксиметил-2,3 -д ифенилпропионилокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат / диастереомер 2/ /ЗВ/-3-[/2*/-2-Хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 2/ /ЗВ/-3-[/2*/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1 -/3-феноксипропил/- 1-азониев бицикло[2.2.2]октан бромид /диастереомер 1/ /3R/-3 -[/2*/-2-Хидрокси-2,3 -дифенилпропионилокси]-1 -/2-феноксиетил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид /диастереомер 1/ /ЗВ/-3-[/2*/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 2/ /ЗR/-3-[/2*/-2-Xидpoκcи-2,3-диφeнилπpoпионилокси]-1 -/2-феноксиетил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 2/ /ЗВ/-3-/2-Хидрокси-3-фенил-2-тиен-2илпропионилокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3R/-3-/-2-XmipoKCH-3^eHHn-2-™eH-2илпропионилокси/-1-/3-тиен-2-илпропил/-1-азониев бицикло[2,2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4еноилокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид /3R/-3-/-2-XnapoKCH-2-THeH-2-HnneHT-4еноилокси/-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4еноилокси/-1 -/2-феноксиетил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси/-1 -/3 -феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси/-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат ^/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-3иноилокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-3иноилокси/-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илбут-3еноилокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3 R/-3 -/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илбут-3

66162 Bl еноилокси/-1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗЯ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -/3 -тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -/2-феноксиетил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -/3 -фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -/3-фенилалил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/4-флуорофенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -/4-оксо-4-тиен-2-илбутил/1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -[4-/4-флуорофенил/-4-оксобутил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1-[3-/3-хидроксифенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

1-/2-Бензилоксиетил/-/ЗБ/-3-[/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -/3-орто-толилоксипропил/1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

- [3 -/3 -Цианофенокси/пропил]-/3 R/-3 - [/ 28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/нафтален-1 -илокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2 тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/метилфениламино/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-/3-фенилсулфанилпропил/-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/4-оксо-4-фенилбутил/1 -азониев бицикло[2.2,2]октан трифлуороацетат /31и-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/2,4,6-триметилфенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2] октан трифлуороацетат

1-[3-/2-Хлорофенокси/пропил]-/ЗК/-3-[/ 28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси] 1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/3-трифлуорометилфенокси/пропил]-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

1-[3-/Бифенил-4-илокси/пропил]-/ЗИ/-3-[/ 28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/2,4-дифлуорофенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/4-метоксифенокси/ пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-

2- тиен-2-илацетокси]-1-[3-/5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-илокси/пропил] -1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

1-[3-/Бензо[1,3]диоксол-5-илокси/пропил]-/ЗК/-3-[/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

1-[3-/2-Карбамоилфенокси/пропил]-/31</-

3- [/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/3-диметиламинофенокси/пропил]-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

66162 Bl

1-[3-/4-Ацетиламинофенокси/пропил]-/ ЗК/-3-[/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/4-метоксикарбонилфенокси/пропил]-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/4-нитрофенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/4-хидроксиметилфенокси/пропил]-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗЯ/-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-/3-феноксипропил/-1азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/2-феноксиетил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат о /ЗК/-3-[/2И/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗЯ/-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-фенилпропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2И/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[3-фенилалил]-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/4-флуорофенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]- 1-/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2И/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/2Я/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2И/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2И/-2-Циклохексил—2-хидрокси-2-фенилацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/2И/-2-Циклохексил-2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗЯ/-3-[/21</-2-Циклохексил—2-хидрокси-2-фенилацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2,2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/28/-2-Циклохексил—2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклохексил—2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -/3 -тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклохексил—2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклохексил—2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклохексил—2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклохексил—2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклохексил—2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси]-1 -/3 -фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗЯ/-3-[/2К/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси]-1-/3-феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/21</-2-Циклохексил—2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси] -1 -/3 -тиен-2-илпропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3 R/-3 - [/2Я/-2-Цикл охексил-2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев би66162 Bl цикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2Н/-2-Циклохексил—2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2- 5 фенилацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗЯ/-3-[/2К/-2-Циклопентил—2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/211/-2-Циклопентил—2-хидрокси2-фенилацетокси]-1-/3-фенилсулфанилпропил/-1азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил—2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил—2-хидрокси2-фенилацетокси]-1-/3-фенилсулфанилпропил/-1азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2тиен-2-ил-ацетокси]-1-/3-феноксипропил/-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

1[3-/3-Цианофенокси/пропил]-/31</-3-[/28/ -2-Циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2Я/-2-Циклохексил-2-хидрокси2-тиен-2-ил-ацетокси]-1 -/3 -феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3R/-3 - [/21</-2-Цикл охексил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев би10 цикло[2.2.2]октан трифлуороацетат [3 -/3 -Цианофенокси/пропил] -/3 R/-3 - [/

2К/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-/2-Хидрокси-4-фенил-2-тиен-2илбутаноилокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /38/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-ил-ацетокси] -1-/3 -феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан бромид /38/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-ил-ацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /38/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-ил-ацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

4-[/2Я/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

4-[/21</-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси]-1-/3-феноксипропил/-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат //*/: Конфигурацията не е означена; това означава, че могат да бъдат получени както / 2R/- така и /28/-изомери/.

Изобретението също осигурява методи за получаване на съединенията с формула /I/. Кватернерните амониеви съединения с общата формула /I/, могат да бъдат получени посредством взаимодействие на алкилиращо средство с общата формула /II/ със съединения с общата формула /III/.

Във формулите /I/, /II/ /III/, R¹, R², R³, В, А, Х‘, R⁴, R⁵, R⁶, п, m и р имат посочените погоре значения.

66162 Bl

(I)

Във формула /II/, W означава всяка подходяща отцепваща се група, такава като група X, както е посочено по-горе. За предпочитане 15 W означава група X.

Тази реакция на алкилиране може да се осъществи посредством две различни експериментални методики, а/ и б/, които са описани погоре. По-специално метод б/ осигурява нов ек- 20 спериментален метод, при използване на методология на твърдофазова екстракция, което позволява паралелното получаване на няколко съединения. Методи а/ и б/ са описани в опитната част. Ако W означава група, различна от X, 25 кватернерната амониева сол с формула (I) се получава от продукта на метода /а/ или /б/ посредством осъществяване на обменна реакция по стандартните методики за заместване на аниона W' с желания анион X'. 30

Съединенията с обща формула (II), които не са търговски достъпни, се получават чрез синтези по стандартните методи. Например, съединенията, при които п=0 и А= -0-, -S- или -NR⁹-, където R⁹ има посочените по-горе значения, се 35 получават посредством взаимодействието на съответното ароматно производно или неговата ка лиева сол с алкилиращо средство с обща формула: Y-(CH₂)_m-X , където X може да бъде халоген и Y може да бъде халогенен или сулфонатен естер. При други примери, съединенията с общата формула (II), при които и? 1 се синтезират от съответното алкохолно производно с обща формула (IV) по известните методи (CHj)n---а---(CHjhn---ОН

(IV) където R¹, R², R³, n, m и А имат посочените по-горе значения.

Съединения с общата формула (III) могат да се получат по различни методи. Тези методики са илюстрирани в следните схеми и са описани с подробности в опитната част.

Метод в/

Съединенията с обща формула (III) могат да бъдат синтезирани посредством трансестерификация на съединение с формула (V) със съединение с формула (VI):

(VI)

66162 Bl редством взаимодействие с формалдехид в алкални условия. (Organic Syntheses Collective

Volumes, VII, 271-274 /1990/; WO 1993/006098/.

в които формули R⁴, R⁵, R⁶ и р имат посочените по-горе значения и L означава отцепваща се група. Например L може да бъде хлорен атом, имидазол-1 -илова група, или група OR¹⁴, където R¹⁴ означава правоверижна или разклонена, заместена или незаместена нисша алкилна група или -COR¹⁵ група, в която R¹⁵ означава COCR⁴R⁵R⁶. Обикновено L означава OR¹⁴, в която R¹⁴e метил, етил или пропил или L означава имидазол-1-илова група.

Междинните продукти с формула (VI) могат да бъдат получени по стандартните методи, описани в литературата, например в FR 2012964.

Метод г/

Съединенията с формула (III), в която R⁶ означава хидрокси група и р, R⁴ и R⁵ имат посочените по-горе значения, могат също да се получат от глиоксалатни естери с обща формула (VII) посредством взаимодействие със съответния Гринярдов реагент.

(Ш)

Метод д/

[R⁵-Mg] Метод г/

Съединенията с обща формула (VII) могат да бъдат получени по стандартните методи, описани в литературата (WO 2001/004118; WO 1992/ 004346).

Метод д/

Съединенията с формула (III), където R⁶ означава група -СН₂ОН и р, R⁴ и R⁵ имат посочените по-горе значения, могат също да бъдат получени от съответното съединение с формула (III), в която R⁶ означава водороден атом, посКакто ще бъде описано в опитната част; диастереомерите на съединенията с формула (III) могат да бъдат разделени с помощта на обичайните методи, например чрез колонна хроматография или кристализация.

Следните съединения са съединения от общата формула (III), които не са описвани досега: съединения с формула (III)

където р, R⁴, R⁵ и R⁶ имат посочените погоре значения, заместителят при азабицикло групата е в положение 3 или 4 и когато той е в положение 3 този заместен въглероден атом има енантиомерно чиста R или S конфигурация, при условие, че когато R⁴ означава 3-тиенилна група и R⁵ е циклохексилна група R⁶ е различно от хидрокси група.

Заместителят при азабицикло групата е за предпочитане в положение 3 и може да има R или S конфигурация.

Въглеродът, заместен с R⁴, R⁵ и R⁶ може да има R или S конфигурация. Съединението мо

66162 Bl же да бъде единичен изомер.

Примери на новите съединения с формула (III) включват:

/ЗЯ/-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на/28/-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([алфа]^а _п= +19.7° /с=1, СНС1/) /ЗК/-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на/2И/-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([алфа]²² _о= -14.2° /с=1, СНС1₃/) /3R/-1 -Азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на /28/-2-циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([алфа]^и _в= +21.1% = 1, СНС1₃/) /ЗИ/-1-Азабицикло[2.2.2] окт-3-илов естер на /2И/-2-циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([алфа]^а _в= -23.5% = 1, СНС1₃/)

1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на /2К/-2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина ([алфа]²² _в= -27.6° /с=1, СНС1₃/)

По-специално:

/3R/-1 -Азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на/28/-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([алфа]^а _в= + 19.7° /с = 1, СНС1₃/) /ЗК/-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на/2И/-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([алфа]^а _о= -14.2%=1, СНЦ/) /3R/-1 -Азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на /28/-2-циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([алфа]^а ₀= +21.1° /с = 1, СНС1₃/) /3R/-1 -Азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на/21</-2-циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина ([алфа]^а ₀= -23.5° /с=1, СНС1₃/)

Съединенията с формула (V) могат да бъдат:

4-хидрокси-1-азабицикло[2.2.1]хептан, описан в WO 1993/015080.

4-хидрокси-1 -азабицикло[2.2.1 ]октан, описан в Grob, С.А. et al. Hel. Chim. Acta /1958/, 41, 1184-1190.

/3R/-3-хидрокси-1 -азабицикло[2.2.1 ]октан или /38/-3-хидрокси-1-азабицикло[2.2.1] октан, описани от Ringahi, R. Acta Pharm. Suec.

/1079/, 281-283, които са и търговски достъпни от CU Chemie Uetikon GmbH.

Следните примери са предназначени да илюстрират, не да ограничават, експерименталните методики, описани по-горе.

Структурите на получените съединения са потвърдени с Ή-NMR и MS. NMR спектрите са записани при използване на Varian 300 MHz апарат и химическите отмествания са изразени посредством части на милион /делта/ от вътрешния стандарт тетраметилсилан. Тяхната чистота е определена с помощта на ВЕТХ, при използване на хроматография-обратна фаза върху Waters апарат, при което се получават вълни, по-големи от 95%. Молекулните йони са получени посредством електроспрей йонизационна мас спектрометрия на апарат Helwett Packard. Оптическите ротации са получени при използване на PERKIN-ELMER 241 МС поляриметър.

Метод -аПример 13

Получаване на /ЗР/-3-/2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-енокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан бромид

250 mg /0.81 mmol/ /3R/-l-a3a6HpHKло[2.2.2]окт-3-илов естер на 2-хидрокси-2-тиен2-илпент-4-енова киселина, Междинен продукт 1-3, се разтварят в 5 ml ацетонитрил и 7.5 ml хлороформ. Към този разтвор се прибавят 0.63 ml/4.1 mmol/ феноксипропилбромид. След разбъркване в продължение на 48 h при стайна температура в азотна атмосфера, разтворителите се изпаряват. Прибавя се етер и сместа се разбърква. Полученото твърдо вещество се филтрува и промива неколкократно с етер. Добив 0.3 g /71%/ от посоченото в наименованието съединение под формата на смес от диастереомери; т.т. 157°С.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.70-2.05 /т, 4Н/, 2.05-2.35 /т, ЗН/, 2.70-2.83 /т, 1Н/, 2.903.02 /т, 1Н/, 3.25-3.60 /т, 7Н/, 3.82-3.97 /т, 1Н/, 3.97-4.10 /т, 2Н/, 5.05-5.24 /т, ЗН/, 5.705.90 /т, 1Н/, 6.50 /d, 1Н, ОН/, 6.90-7.05 /т, 4Н/,

7.10-7.20 /т, 1Н/, 7.27-7.35 /т, 2Н/, 7.45 /т, 1Н/.

MS: [М-Вг]⁺: 442.

Метод -бПример 35

Получаване на /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/нафтален-1 -илокси/пропил]-1 -азониев бицикло[2.

66162 Bl

2.2]октан трифлуороацетат mg /0.06 mmol/ /ЗЯ/-1-азабицикло[2.2.2] окт-З-илов естер на /28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина, Междинен продукт 1 -15а, се разтварят в 1 ml ди- 5 метилсулфоксид /ДМСО/. Към този разтвор се прибавят 66 mg /0.30 mmol/ 3-/нафтален-1 -илокси/пропил хлорид. След разбъркване в продължение на една нощ при стайна температура, сместа се пречиства посредством екстракция твърда фа- 10 за с катионобменен Mega Bond Elut пълнеж, предварително кондициониран при рН.7.5 с 0.1 М NaH₂PO₄ буфер. Реакционната смес се прилага към пълнежа и се промива първо с 2 ml ДМСО и след това три пъти с 5 ml CH₃CN, отмивайки всич- 15 ки изходни материали. Амониевото производно се елуира с 5 ml 0.03 М TFA разтвор в CH₃CN:CHC1₃ /2:1/. Този разтвор се неутрализира с 300 mg поли/4-винилпиридин/, филтрува и изпарява до сухо. Добив 10 mg /26%/ от посоче- 20 ното в наименованието съединение.

Ή-NMR/DMSO-d/делта 130-1.65 /т, 8Н/ , 1.80-2.10 /т, 4Н/, 2.20-2.37/т, ЗН/, 2.75-2.92 / т, 1Н/, 3.20-3.65/т, 7Н/, 3.90-4.05/т, 1Н/, 4.154.30 /т, 2Н/, 5.15-5.22 /т, 1Н/, 6.24 /s, 1Н, ОН/ 25 , 6.90-7.05 /т, 2Н/, 7.15-7.20 /т, 1Н/, 7.40-7.60 / т, 5Н/, 7.85-7.95 /т, 1Н/, 8.20-8.25 /т, 1Н/.

MS: [M-CF₃COO]⁺: 520.

Пространствените конфигурации на съединенията с обща формула ЛИ/ са изведени от конфигурациите на техните съответно киселини. Те бяха определени или чрез сравняване на получените [алфа] стойности със стойностите, описани в литературата или посредством прилагане на Circular Dichroism /CD/ техниката.

Тъй като CD кривата на /28/-2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилоцетната киселина е известна /А. Tambute and A. Collet, Bulletin de la Societe Chimique de Frtance, 1984, No 1-2, p. П77-И82/ и всички оценявани киселини са структурно много подобни на/28/-2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилоцетната киселина, може да се заключи, че относителните позиции на арилния, циклоалкилния, карбоксилния и хидрокси заместителите могат да бъдат идентифицирани чрез сравняване на техните съответни Делта епсилон стойности. Получените в резултат конфигурации бяха изразени като R или S съгласно системата Cahn-Ingol-Prelog. /виж Таблица 1/.

Кривите на CD спектъра са записани с Jasco-720 спектрофотометър /Software J-700/ от 0.43 шМ метанолови разтвори на пробите в 1 mm клетки при 25°С.

съединение

Circular Dichroism

ТАБЛИЦА 1

	[«Го	λ/nm/	Δε /М'1 конф
cm’1/	игур ация
/+/-2-циклохексил-2-	+23.1°	224	+12.1	Sa
хидрокси-2-	/с=1,
фенилоцетна	етанол/
киселина
/-/-2-циклохексил-2-	-23.6°	224	-11.7	R
хидрокси-2-	/с=1,
фенилоцетна	етанол/
киселина

66162 Bl

/+/-2-циклопентил-2-	+6.63°	233	+4.18	R
хидрокси-2-тиен-2-	/с=1,
илоцетна киселина0,1	етанол/
/-/-2-циклопентил-2-	-6.44°	233	-4.19	S
хидрокси-2-тиен-2-	/с=1,
илоцетна киселина0,2	етанол/
/-/-2-циклохексил-2-	-15.1°	235	-5.40	S
хидрокси-2-тиен-2-	/с=1,
илоцетна киселина0,3	етанол/
/+/-2-циклопентил- -	+31.95°	230	+7.64	S
2-фур-2-ил-2-	/с=1,
хидрокси оцетна	етанол/
киселина
/-/-2-циклопентил -2-	-32.10°	230	-7.44	R
фур-2-ил-2-хидрокси	/с=1,
оцетна киселина	етанол/
/+/-2-циклохексил -2-	+40.9°	230	+10.9	S
фур-2-ил-2-хидрокси	/с=1,
оцетна киселина	етанол/
/-/-2-циклохексил- -2-	-39.7°	230	-10.8	R
фур-2-ил-2-хидрокси	/с=1,
оцетна киселина	етанол/

A. Tambute et Collet, Bulletin de la Societe Chimique de France, 1984, No 1-2, p. N77-1182: конфигурация S обозначена: [алфа]^м _п= +25.2°/ с=1.4, етанол/, Делта епсилон = +12,9 М¹ cm'¹ / ламбда = 225 пт/ ^w М. Mitsuya et al.; Bioorg. Med. Chem., /1999/, Vol. 7, 2555-2567: конфигурация R обозначена: [алфа]^м ₀= -1.9° /с=3, метанол/ ^Е. Atkinson et al. J. Med. Chem., /1977/, Vol. 20, No 12,1612-1617. Дадени са стойностите за [алфа] /конфигурацията не е посочена/: с,1 и с,2: +51.3° и -51.0° /ротации наблюдавани при 350 nm /с = 2-5%, метанол/.

Метод -вМетил естерните производни с обща формула /VI/ се получават по стандартните методи, описани в литературата или като се следват описаните в примерите, методики:

Междинни продукти 1-9,1-10,1-11,1-12, 1-13.

Междинен продукт 1-1

Получаване на ЛЖ/-1-азабицик

66162 Bl ло[2.2.2]окт-3-илов естер на 2-хидрокси-2-тиен2-илхептанова киселина

2.7 g метилов естер на 2-хидрокси-2-тиен-2-илхептанова киселина /междинен продукт I9/ /0.011 mol/ се разтварят в 70 ml толуен. Към този разтвор се прибавят 1.63 g /0.0128 mol/ /3R/ -1-азабицикло[2.2.2]октан и 0.18 g /0.0045 mol/ HNa /60%-на дисперсия в минерално масло/. Сместа се кипи на обратен хладник с непрекъснато отстраняване на дестилата и заместване с пресен толуен, когато е необходимо, в продължение на 1 h. Охладената смес се екстрахира с 1N солна киселина, водният слой се промива с етер, алкализира се с калиев карбонат и се екстрахира с трихлорометан. Органичният слой се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Добивът е 2.85 g /76%/ от посоченото в наименованието, съединение като смес от диастереомери, със структура, потвърдена с ΉNMR.

Ή-NMR/CDClj/: делта 0.80-0.95 /ш, ЗН/, 1.20-1.40 /т, 6Н/, 1.40-1.90 /т, 4Н/, 1.95-2.25 / т, ЗН/, 2.50-2.95 /т, 5Н/, 3.10-3.30 /т, 1Н/, 4.4 /bs, 1Н, ОН/, 4.82-4.94 /т, 1Н/, 6.94-7.02 /т, 1Н/ , 7.06-7.14 /т, 1Н/, 7.20-7.26 /т, 1Н/.

MS: [М + 1]⁺: 338.

/Съединението също е получено като се следва и метод г/.

Междинен продукт 1-2

Получаване на /3R/-l-a3a6niiHKло[2.2.2]окт-3-илов естер на 2,3-дифенилпропионова киселина

Получава се при използване на същия метод, както за получаването на Междинен продукт 1-1, но от метиловия естер на 2,3-дифенилпропионова киселина.

Добивът е 1.71 g /61.5%/ от посоченото в наименованието, съединение като смес от диастереомери.

Ή-NMR/DMSO/: делта 1.05-1.20 /т, 1Н/, 1.30-1.60 /т, ЗН/, 1.65-1.75 /т, 1Н/, 2.10-2.20 / т, 1Н/, 2.30-2.70 /т, 4Н/, 2.85-3.10 /т, 2Н/, 3.203.40 /т, 1Н/, 3.95-4.10 /т, 1Н7, 4.50-4.65 /т, 1Н/,

7.10-7.45 /т, 10Н/.

MS: [М + 1]⁺: 336 /метиловият естер на 2,3-дифенилпропионовата киселина може да се получи от 2,3дифенилпропионовата киселина, която е търговски достъпна/.

Междинен продукт 1-3

Получаване на /3R/-l-a3a6HUHOO[2.

2.2]окт-3-илов естер на2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-анова киселина

Получава се при използване на същия метод, както за получаването на Междинен продукт 1-1, но от метиловия естер на 2-хидрокси2-тиен-2-илпент-4-анова киселина /Междинен продукт 1-10/.

Добивът е 1.76 g /63.1 %/ от посоченото в наименованието, съединение като смес от диастереомери.

Ή-NMR /CDClj/: делта 1.25-1.80 /т, 4Н/, 1.80-2.10 /т, 1Н/, 2.50-3.05 /т, 7Н/, 3.10-3.35 / т, 2Н/, 4.55 /bs, 1Н, ОН/, 4.75-4.95 /т, 1Н/,

5.10-5.30 /т, 2Н/, 5.70-5.95 /т, 1Н/, 6.95-7.05 / т, 1Н/, 7.10-7.20 /т, 1Н/, 7.20-7.30 /т, 1Н/.

MS:[M+1]⁺: 308 /Съединението може също да се получи като се следва метод г/

Междинен продукт 1-4

Получаване на /31</-1-азабицикло[2.2.2] окт-3-илов естер на 2-циклохексил-2-фур-2-ил2-хидроксиоцетна киселина

Получава се при използване на същия метод, както за получаването на Междинен продукт 1-1, но от 13.73 g /0.057 mol/ метиловия естер на 2-циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина /Междинен продукт 1-11/, разтворен в 350 ml толуен, 8.6 g /0.067 mol/ / 31и-3-хидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октан и 1.37 g /0.0342 mol/ HNa /60%-на дисперсия в минерално масло/. Полученото масло /10.33 g/ се пречиства с помощта на хроматография върху силикагел при елуиране с хлороформ/метанол/ амоняк 97:3:0.3. Подходящите фракции се събират и изпаряват до получаването на двата диастереомера: 1-4а и 1-46.

Междинен продукт 1-4а

Получаване на /3R/-l-a3a6H4HKло[2.2.2]окт-3-илов естер на /28/-2-циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина

1.59 g масло, съответстващо на първия елуиран диастереомер се претрива със смес от етилов етер/изопропилов етер 1:1, до получаване на 0.82 g /8.6%, на база единичния изомер/ твърдо вещество, чиято структура е потвърдена с Ή-NMR като чист диастереомер.

[алфа]²²^ +21.1° /с=1, СНС1/.

Ή-NMR/CDClj/: делта 1.10-1.45 /т, 8Н/, 1.45-1.60 /т, 4Н/, 1.94-2.02 /т, 1Н/, 2.26-2.38 /

66162 Bl m, 1Н/, 2.70-2.92 /m, 5Н/, 3.20-3.28 /ш, 1Н/, 3.78 /bs, IH, ОН/, 4.90 /m, 1Н/, 6.30-6.40 /m, 2Н/, 7.40 /m, 1Н/.

MS: [M+ 1]⁺: 334.

Междинният продукт I-4a се хидролизира /етанол/натриев хидроксид 2N, 2 h, стайна температура, 1 h 60°С/, до получаване на 1+1-2циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина: [алфа]²^ = + 40.9° /с=1, етанол/.

Обозначено е като S конфигурация /виж Таблица 1/.

Междинен продукт 1-46

Получаване на /ЗЯ/-1-азабицикло[2.2.2] окт-3-илов естер на /2К/-2-циклохексил-2-фур2-ил-2-хидроксиоцетна киселина

1.12 g масло, съответстващо на втория елуиран диастереомер се претрива със смес от етилов етер/изопропилов етер 1:1, до получаване на 0.57 g /6%, на база единичния изомер/ твърдо вещество, чиято структура е потвърдена с ΉNMR като чист диастереомер.

[алфа]^и _в= -23.5° /с=1, СНС1/

Ή-NMR /CDC1₃/: делта 1.10-1.50 /ш, 8Н/, 1.50-1.90 /т, 6Н/, -2.02-2.12 /т, 1Н/, 2.24-2.36 /т, 1Н/, 2.46-2.58 /т, 1Н/, 2.68-2.94 /т, 4Н/, 3.12-3.22 /т, 1Н/, 3.77 /bs, 1Н, ОН/, 4.90 /т, 1Н/, 6.40 /т, 2Н/, 7.42 /т, 1Н/.

MS: [М + 1]⁺: 334.

Междинният продукт 1-4а се хидролизира /етанол/натриев хидроксид 2N, 2 h, стайна температура, 1 h 60°С/, до получаване на 1-1-2циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина: [алфа]²^ = + 39.7° /с=1, етанол/.

Обозначено е като R конфигурация /виж Таблица 1/.

Междинен продукт 1-5

Получаване на /3R/-l-a3a6HHHKло[2.2.2]окт-3-илов естер на 2-циклопентил-2хидрокси-2-фенилоцетна киселина

Получава се при използване на същия метод, както за получаването на Междинен продукт 1-1, но от 13.5 g /0.0576 mol/ метиловия естер на 2-циклопентил-2-хидрокси-2-фенил оцетна киселина /търговски достъпен/, разтворен в 350 ml толуен, 8.0 g /0.063 mol/ /3R/-3хидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октан и 0.91 g / 0.023 mol/НМа/60%-на дисперсия в минерално масло/. Добив 13.1 g /69%/ от посочения в наименованието продукт, под формата на маслообразна смес от диастереомери, с доказана с Ή

NMR Структура. Двата диастереомера: 1-5а и I56 се разделят след няколко кристализации.

Междинен продукт 1-5а

Получаване на /31</-1-азабицикло[2.2.2] окт-3-илов естер на /2R/ 2-циклопентил-2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина

Няколко обработки на маслообразната смес от диастереомери с различни смеси на диетилов етер/хексан и диизопропилов етер/хексан /охлаждане при -60°С/ дават 4.3 g бяло твърдо вещество, идентифицирано с помощта на ΉNMR като обогатен диастереомер 1-5 а. Това твърдо вещество се прекристализира двукратно от диетилов етер/хексан /охлаждане при 0°С/ до получаването на 2 g /21 %/ чист диастереомер.

[алфа]² _в= -10.8° /с=1, СНС1₃/.

Ή-NMR /CDC1₃/: делта 1.25-1.80 /т, 11Н/ , 1.80-1.95 /т, 1Н/, -2.05-2.15 /т, 1Н/, 2.40-2.50 /т, 1Н/, 2.62-3.05 /т, 4Н/, 3.05-3.18 /т, 1Н/, 3.80 /s, 1Н, ОН/, 4.85-4.90 /т, 1Н/, 7.22-7.42 / т, ЗН/, 7.60-7.75 /т, 2Н/.

Междинният продукт 1-5а се хидролизира / етанол/натриев хидроксид 2N, 2 h, стайна температура, 1 h 60°С/, до получаване на /-/-2циклопентил-2-хидроксифенил оцетна киселина: [алфа]²²!, = -1.52° /с=3, метанол/. Обозначено е като R конфигурация, при условие, че в литературата R енантиомера е описан с: [алфа]²²!, = 1.9° /с=3, метанол/. /виж Таблица 1/.

Междинен продукт 1-56

Получаване на /ЗИ/-1-азабицикло[2.

2.2]окт-3-илов естер на /2S/ 2-циклопентил-2хидрокси-2-фенилоцетна киселина

Матерните луги от първото твърдо вещество 1-5а се изпаряват и обработват с малеинова киселина в изопропанол/диетилов етер. След охлаждане при 0-5°С, се получават 7.0 g бяло твърдо вещество и се идентифицира с помощта на Ή-NMR като малеатната сол на смес, обогатена с втория диастереомер 1-56. След три прекристализации на този продукт от ацетонитрил/диетил етер /1:2.2/, се получават 2.4 g /18.7%, на база свободна база/ от малеатната сол, обогатена с втория диастереомер 1-56 /в пропорция 88:12/, определено с Ή-NMR/.

Тази малеатна сол, обогатена с втория диастереомер 1-56 /в пропорция 88:12/, се обработва с трихлорометан и калиев карбонатен разтвор до получаването на свободната база.

1-56 /свободна база/:

66162 Bl [алфа]^а ₀= + 19.5°/c=l, СНС1/.

Ή-NMR /CDClj/: делта 1.20-1.80 /m, 12Н/ , 1.85-2.00 /m, 1Н/, -2.60-3.05 /m, 6Н/, 3.20-3.25 /m, 1Н/, 3.80/s, IH, ОН/, 4.75-4.82 /m, 1Н/, 7.207.45 /ш, ЗН/, 7.55-7.75 /m, 2Н/. Сигналите, съответстващи на диастереомер 1-5а се наблюдават при 2.05-2.15, 2.40-2.50, 3.05-3.18, 4.85-4.90 ppm.

Обозначено е като S конфигурация от гледна точка на резултатите, получени за междинния продукт 1-5а /виж Таблица 1/.

Междинен продукт 1-6

Получаване на ЛЖ/-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на 2-циклохексил-2хидрокси-2-тиен-2-ил оцетна киселина

Получава се при използване на същия метод, както за получаването на Междинен продукт 1-1, но от 16.2 g /0.064 mol/ метиловия естер на 2-циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-ил оцетна киселина/Междинен продукт 1-11/, разтворен в 400 ml толуен, 9.5 g /0.074 mol/ /3R/-3хидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октан и 1.51 g/ 0.038 mol/ HNa /60%-на дисперсия в минерално масло/. Полученото масло /10.97 g/ се пречиства с помощта на хроматография върху силикагел при елуиране с хлороформ/метанол/амоняк 95:5:0.5, до получаване на 8.97 g чист продукт под формата на смес от диастереомери, със структура, потвърдена с Ή-NMR. Три кристализации на тази смес от етил етер дават 1.68 g /15.2 %/ чист диастереомер /междинен продукт

1- 6а/. Матерните луги от кристализациите са обогатени с другия диастереомер /междинен продукт 1-66/.

Междинен продукт 1-6а

Получаване на ^/-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на/28/2-циклохексил-

2- хидрокси-2-тиен-2-ил оцетна киселина [алфа]^а _в = -16.5%=1, СНС1₃/.

Ή-NMR /CDC1/: делта 1.05-1.85 /т, 13Н/ , 1.85-2.00 /т, 2Н/, -2.58-2.68 /т, 1Н/, 2.70-3.00 /т, 4Н/, 3.14-3.24 /т, 1Н/, 4.00 /s, 1Н, ОН/, 4.905.0 /т, 1Н/, 6.95-7.05 /т, 1Н/, 7.10-7.15 /т, 1Н/ , 7.20-7.30 /т, 1Н/.

MS:[M+1]⁺: 350.

Междинният продукт 1-6а се хидролизира /етанол/натриев 2N, 2 h, стайна температура, 1 h 60°С/, до получаване на/-/-2-циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина: [алфа]^а _п = -15.1° /с=1, етанол/. Обозначено е като S конфи гурация /виж Таблица 1/.

Междинен продукт 1-66

Получаване на /311/-1-азабицикло[2.2. 2]окт-3/К/-илов естер на/2К/-2-циклохексил-2хидрокси-2-тиен-2-ил оцетна киселина

Ή-NMR/CDClj/: делта 1.05-2.0 /т, 14Н/, 2.00-2.20 /т, 2Н/, -2.65-3.02 /т, 1Н/, 3.24-3.36 /т, 1Н/, 4.00 /s, 1Н, ОН/, 4.80-4.90 /т, 1Н/, 6.957.05 /т, 1Н/, 7.10-7.20 /т, 1Н/, 7.20-7.30 /т, 1Н/.

Сигналите, съответстващи на междинния продукт 1-6а /приблизително 15%/ са наблюдавани при 2.58-2.68, 3.14-3.24 и 4.90-5.0 ppm.

MS: [Μ + 1]⁺: 350.

Конфигурация R е обозначена от гледна точка на резултатите, получени с междинния продукт 1-6а. /виж Таблица 1/.

Междинен продукт 1-7

Получаване на /38/-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на /28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-ил оцетна киселина

510 mg /0.00225 mol/ от /28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-ил оцетна киселина /получена чрез хидролиза на Междинен продукт 1-15 а/ се разтварят в 7 ml диметилформамид /ДМФМ/. Този разтвор се разбърква при стайна температура и се прибавят на няколко порции 638 mg /0.00393 mol/ 1,Г-карбонилдиимидазол. След 4 h и половина реакционната смес се охлажда до 0°С и към нея се прибавят 315 mg /0.00248 mol/ /38/-1-азабицикло[2.2.2]октан и 83 mg /0.0021 mol/ HNa /60%-на дисперсия в минерално масло/. След разбъркване в продължение на 112 h при стайна температура реакционната смес се обработва с вода и се екстрахира три пъти с диетилов етер. Органичните слоеве се събират, промиват се с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел /елуент трихлорометан/метанол 15:1/ до получаването на 360 mg /47.6%/ от посочения в наименованието, продукт под формата на масло, със структура потвърдена с Ή-RMN.

[алфа]^а ₀= -18.16° /с=1, СНС1/

Ή-NMR /С DC 1₃/: делта /същите, както са посочени за междинен продукт 1-156/.

MS: [М+1]⁺: 336.

Междинен продукт 1-8

66162 Bl

Получаване на 1-азабицикло[2.2.2]окт-4илов естер на /2И/-2-циклохексил-2-хидрокси-

2-фенил оцетна киселина

При получаването се използва същия метод, както за получаване на междинния продукт

1- 7, но от разтвор на 660 mg /0.00282 mol/ /2R/-

2- циклохексил-2-хидрокси-2-фенил оцетна киселина /получена чрез хидролиза на Междинен продукт 1-16а/ в 9 ml диметилформамид, 548 mg /0.00338 mol/ Ι,Γ-карбонилдиимидазол, 394 mg /0.0031 mol/ 4-хидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октан и 104 mg /0.00259 mol/ HNa /60%-на дисперсия в минерално масло/. След разбъркване в продължение на 44 h при стайна температура реакционната смес се обработва с вода и се екстрахира три пъти с диетилов етер. Органичните слоеве се събират, промиват се с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел и елуиране с трихлорометан до трихлорометан/метанол 15:1/до получаването на 300 mg /31%/ от посочения в наименованието, продукт.

[алфа]²² ₀= -27.6° /с=1, СНС1/

Ή-NMR /CDC1/: делта 1.00-1.55 /т, 7Н/, 1.55-1.75 /т, 2Н/, 1.75-1.85 /т, 1Н/, 1.85-2.05 / т, 6Н/, 2.10-2.22 /т, 1Н/, 2.90-3.10 /т, 6Н/,

3.60-3.80 /bs, 1Н, ОН/, 7.20-7.40 /т, ЗН/, 7.577.67 /т, 2Н/.

MS: [М+1 ]⁺: 344.

Междинен продукт 1-9

Получаване на метилов естер на 2-хидрокси-2-тиен-2-илхептанова киселина ml етерен разтвор на 0.0338 mol пентилмагнезиев бромид, получен от 5.1 g 1-бромопентан /0.0338 mol/ и 0.0372 mol магнезий, се прибавя към разтвор на 5 g метилов естер на 2-оксо-2-тиен-2-илоцетна киселина, разтворен в 40 ml разтвор на етер/тетрахидрофуран /ТХФ/ /50:50/, при -70°С в азотна атмосфера. Сместа се разбърква при тази температура в продължение на 10 min, и след това се затопля до стайна температура. След 16 h реакционната смес се обработва с наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Органичните фази се събират, промиват се с вода и се сушат над магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя, полученото масло се пречиства чрез хроматография /силикагел/ при използ ване на смеси на хексан / етил ацетат /25:1 до 15:1 / като елуент. Добивът е 2.7 g /38%/ чист продукт, чиято структура е потвърдена с Ή-NMR.

Ή-NMR /CDCl/: делта 0.80-1.0 /т, ЗН/,

1.10-1.45 /т, 6Н/, 1.90-2./30 /т, 2Н/, 3.80 /s, ЗН/, 4.05 /s, 1Н, ОН/, 7.0 /т, 1Н/, 7.10 /т, 1Н/, 7.30 /т, 1Н/.

/Метиловият естер на 2-оксо-2-тиен-2илоцетната киселина може да бъде получен и от търговски достъпната 2-оксо-2-тиен-2-илоцетна киселина по стандартен метод/.

Междинен продукт 1-10

Получаване на метилов естер на 2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-енова киселина

Получава се при използване на същия метод, както за получаване на Междинен продукт 1-9. Добив 1.92 g /45.3%/.

Ή-NMR /CDC1₃/: делта 2.75-3.0 /т, 2Н/, 3.80 /s, ЗН/, 4.0 /s, 1Н, ОН/, 5.10-5.30 /т, 2Н/,

5.70-5.90 /т, 1Н/, 6.95-7.05 /т, 1Н/, 7.10-7.20 / т, 1Н/, 7.25-7.35 /т, 1Н/.

MS: [М]⁺ = 212.

Междинен продукт 1-11

Получаване на метилов естер на 2-циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина

Получава се при използване на същия метод, както за Междинния продукт 1-9, но от 73 ml /0.146 mol/ разтвор на циклохексилмагнезиев хлорид 2М-ен в диетилов етер и 22.51 g / 0.146 mol/ метилов естер на 2-фур-2-ил-2-оксооцетна киселина /разтворена в 330 ml тетрахидрофуран/. Полученото масло се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел/ при използване на смес на хексан/етил ацетат /9:1// като елуент. След отстраняване на разтворителя се получават 13.73 g /39%/ чист продукт, чиято структура е потвърдена с масспектроскопия и Ή-NMR.

Ή-NMR /CDC1₃/: делта 1.05-1.75 /т, 6Н/, 1.75-1.95 /т, 4Н/, 2.20-2.40 /т, 1Н/, 3.80 /s, ЗН/ , 3.95 /s, 1Н, ОН/, 6.30-6.50 /т, 2Н/, 7.35-7.45 / т, 1Н/.

MS: [М]⁺: 238.

/Метиловият естер на 2-фур-2-ил-2-оксооцетната киселина се получава и от търговски достъпната 2-фур-2-ил-2-оксооцетна киселина по стандартен метод/.

Междинен продукт 1-12

Получаване на метилов естер на 2-циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина

66162 Bl

98.6 ml /0.197 mol/ 2М-ен разтвор на циклохексилмагнезиев хлорид в диетилов етер се прибавя към разтвор на 27.97 g /0.164 mol/ метилов естер на 2-оксо-2-тиен-2-илоцетна киселина, разтворен в 370 ml тетрахидрофуран при 78°С в азотна атмосфера. Сместа се разбърква при тази температура в продължение на 10 min, и след това се затопля до стайна температура. След 1 h, реакционната смес се обработва с наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Органичните фази се събират, промиват с вода и се сушат над магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя, полученото масло се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел/ при използване на хексан / етилацетат /90:10/ като елуент. Добивът е 16.2 g /39.5%/ чист продукт, чиято структура е потвърдена с масспектроскопия и Ή-ΝΜΡ.

Ή-NMR /CDC1₃/: делта 1.0-1.55 /т, 6Н/, 1.55-1.90 /т, 4Н/, 2.20-2.20 /т, 1Н/, 3.80 /s, ЗН/ , 4.0 /s, 1Н, ОН/, 7.0 /т, 2Н/, 7.10 /т, 1Н/, 7.207.30 /т, 1Н/.

MS: [М]⁺: 254.

/Междинният продукт 1-12 е описан от Е. Atkinson et al. в J. Med. Chem., /1977/, Vol. 20, No 12, 1612-1617/.

Междинен продукт 1-13

Получаване на метилов естер на 2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина

Получава се както в Пример 1-12. Добив 3.83 g /37%/.

Ή-NMR /CDC1₃/: делта 1.35-1.75 /т, 8Н/,

2.70-2.90 /т, 1Н/, 3.80 /s, ЗН/, 4.02 /s, 1Н, ОН/, 6.95-7.05 /т, 1Н/, 7.10-7.20 /т, 1Н/, 7.20-7.25 / т, 1Н/.

/Междинният продукт 1-13 е описан от Е. Atkinson et al. в J. Med. Chem., /1977/, Vol. 20, No 12, 1612-1617/.

Метод rМеждинен продукт I-14

Получаване на /3R/-l-a3a6Hmncno[2.2. 2]окт-3-ил естер на 2-циклопентил-2-фур-2-ил2-хидроксиоцетна киселина

Циклопентилмагнезиев хлорид, 0.0472 mol /23.6 ml 2М-ен разтвор в етер/ се прибавя към разтвор на 9.4 g /0.0377 mol/, /ЗЕ/-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил естер на 2-фур-2-ил-2-оксооцетна киселина, разтворен в 125 ml тетрахидрофуран.при -70°С в азотна атмосфера. Сместа се разбърква при тази температура в продължение на 10 min, и след това се затопля до стайна температура. След 16 h, реакционната смес се обработва с наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира три пъти с етил ацетат. Органичните фази се събират, промиват с вода и се сушат над магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя, полученото масло /7.5 g/ се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел/ при елуиране с хлороформ/метанол/ амоняк 95:5:0.5. Подходящите фракции се събират и изпаряват до получаване на двата диастереомера: 1-14а и 1-146.

Междинен продукт 1-14а /31</-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил естер на /28/-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина

1.55 g масло, съответстващо на първия елуиран диастереомер се претрива със смес от петролеев етер/изопропилов етер 1:1, до получаване на 0.24 g /4%, на база единичния изомер/ твърдо вещество, чиято структура е потвърдена с Ή-NMR като чист диастереомер; т.т. 109.6110.6°С.

[алфа]²^= + 19.7° /с = 1, СНС1/

Ή-NMR /CDC1₃/: делта 1.22-1.37/т, 1Н/, 1.40-1.80 /т, 11Н/, 1.97 /т, 1Н/, 2.74-2.96 /т, 6Н/, 3.19-3.30 /т, 1Н/, 3.80 /bs, 1Н, ОН/, 4.854.89 /т, 1Н/, 6.34-6.37 /т, 2Н/, 7.35 /т, 1Н/.

MS: [М + 1]⁺: 320.

Междинният продукт 1-14а се хидролизира/етанол/натриев хидроксид 2N, 2 h, стайна температура, 1 h 60°С/, до получаване на 1+1-2циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина: [алфа]²² _п = + 31.95° /с=1, етанол/. Обозначено е като S конфигурация /виж Таблица 1/.

Междинен продукт I-146 /ЗК/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на /2R/ 2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина

1.10 g твърдо вещество, съответстващо на втория елуиран диастереомер се претрива със смес от петролеев етер/изопропилов етер 1:1, до получаване на 0.42 g /7%, на база единичния изомер/ твърдо вещество, чиято структура е потвърдена с Ή-NMR като чист диастереомер; т.т. 119.9-122.1°С [алфа]²² ₀= -14.2% = 1, СНС1₃/.

Ή-NMR/CDClj/: делта 1.40-1.90/т, 12Н/ , 2.07 /т, 1Н/, 2.49-2.56 /т, 5Н/, 2.67-2.86 /т,

66162 Bl

5Н/, 3.12-3.24 /m, 1Н/, 3.80 /bs, IH, ОН/, 4.87-

4.91 /m, 1Н/, 6.35-6.39 /m, 2Н/, 7.38 /m, 1Н/.

MS:[M+1]⁺: 320.

Междинният продукт I-146 се хидролизира /етанол/натриев хидроксид 2N, 2 h, стайна температура, 1 h 60°С/, до получаване на 1-1-2циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина: [алфа]²^ = -32.10° /с=1, етанол/. Обозначено е като R конфигурация /виж Таблица 1/.

/^/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-иловият естер на 2-фур-2-ил-2-оксооцетна киселина може да бъде получен както е описано в WO 2001/ 004118/.

Междинен продукт I-15

Получаване на /3R/-l-a3a6HpHKло[.2.2.2]окт-3-ил естер на2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина

Получава се по същия метод, както този за Междинен продукт 1-14, но от 20.8 g /0.0784 mol/, /ЗИ/-1-азабицикло [.2.2.2]окт-3-ил естер на 2-оксо-2-тиен-2-илоцетна киселина и циклопентилмагнезиев хлорид, 0.08 mol /40 ml 2М-ен разтвор в етер/. Полученото масло /15-64 g/ се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел/ при елуиране с хлороформ/метанол/амоняк 97:3:0.5, до получаване на 8.38 g /32%/ чист продукт, смес от диастереомери: 1-15а и 1-156. Структурата е потвърдена с Ή-NMR.

Междинен продукт I-15а

Получаване на /31</-1-азабицикло[.2.2. 2]окт-3-ил естер на /28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина

Маслообразната смес от диастереомери се обработва с изопропилов етер до получаване на 2.2 g чист диастереомер; /Междинен продукт I15а, 16.7% на база единичен изомер/.

[алфа]²² _Е> = -5.75% = 1, СНС1₃/; т.т. 152157°С.

Ή-NMR /CDC1₃/: делта 1.40-1.80 /т, 11Н/ , 1.80-2.00 /т, 1Н/, 2.10 /т, 1Н/, 2.52-2.65 /т, 1Н/, 2.70-2.95 /т, 5Н/, 3.10-3.22 /т, 1Н/, 4.07 / s, 1Н, ОН/, 4.85-4.95 /т, 1Н/, 6.95-7.05 /т, 1Н/ , 7.10-7.20 /т, 1Н/, 7.20-7.27 /т, 1Н/.

MS: [М+ 1]⁺=336.

Междинният продукт I-15а се хидролизира / етанол/натриев хидроксид 2N, 2 h, стайна температура, 1 h 60°С/, до получаване на 1-1-2циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина: [алфа]²² ₀ = -6.44° /с=1, етанол/.

Обозначено е като S конфигурация /виж Таблица 1/.

Междинен продукт 1-156

Получаване на /31</-1-азабицикло[.2.2. 2]окт-3-ил естер на /2Н/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина

Матерните луги от първата прекристализация на междинния продукт 1-15а се изпаряват, полученото масло се обработва с изопропилов етер до получаването на твърдо вещество, което се обработва пак с изопропилов етер до получаване на 1.47 g от втория диастереомер - междинен продукт 1-156 /11.2%, на база единичния изомер/.

[алфа]^и _в = +22.49° /с=1, СНС1₃/, т.т. 99102°С

Ή-NMR /CDClj/: делта 1.25-1.85 /т, 12Н/ , 2.0 /т, 1Н/, 2.65-2.95 /т, 6Н/, 3.22-3.34 /т, 1Н/, 4.05 /s, 1Н, ОН/, 4.80-4.92 /т, 1Н/, 6.907.00 /т, 1Н/, 7.10-7.16 /т, 1Н/, 7.20-7.27 /т, 1Н/.

MS: [М+ 1]⁺= 336.

Междинният продукт 1-156 се хидролизира /етанол/натриев хидроксид 2N, 2 h, стайна температура, 1 h 60°С/, до получаване на 1+1-2циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илоцетна киселина: [алфа]²² _п = +6.63° /с=1, етанол/. Обозначено е като R конфигурация /виж Таблица 1/.

/Междинните продукти 1-15а и 1-156 могат да бъдат получени също и като се следва метод в/.

//ЗЯ/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-иловият естер на 2-оксо-2-тиен-2-илоцетна киселина може да бъде получен както е описано в WO 2001/ 004118/.

Междинен продукт I-16

Получаване на /ЗК/-1-азабицикло[.2.2. 2]окт-3-ил естер на 2-циклохексил-2-хидрокси2-фенилоцетна киселина

Циклохексилмагнезиев хлорид, 0.127 mol /63.6 ml 2М-ен разтвор в етер/ се прибавя към разтвор на 28.7 g /0.111 mol/, /3R/-l-a3a6HUHKло[.2.2.2]окт-3-ил естер на2-оксо-2-фенилоцетна киселина, разтворен в 350 ml тетрахидрофуран при -70°С в азотна атмосфера. Сместа се разбърква при тази температура в продължение на 10 min, и след това се затопля до стайна температура. След 1 h, реакционната смес се обработва с наситен разтвор на амониев хлорид и

66162 Bl се екстрахира два пъти с етил ацетат. Органичните фази се събират, промиват с вода и се сушат над магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя, полученото масло /27 g/ се пречиства чрез хроматография върху силикагел при елуиране с хлороформ/метанол 10:1. Доив 18.7 g/49.2%/ от чист продукт, който е смес от двата диастереомера: 1-16а и 1-166.

Междинен продукт 1-16а /3R/-1 -азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на /2К/-2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина g от маслото, смес от диастереомерите се разтваря в изопропанол и се обработва с 5.4 g фумарова киселина. След охлаждане до 0-5 °C, се получават 8 g фумаратна сол на първия диастереомер /Междинен продукт 1-16а/.

Фумаратна сол :MS: [М/свободна база /+1 ]⁺ = 344.

g от тази сол се прекристализира из изопропанол до получаването на 5 g от по-чист продукт. Тази сол се обработва с хлороформ и разтвор на калиев карбонат до получаването на свободната база на междинен продукт 1-16а.

1-16а /свободна база/:

[алфа]²² ₀ = -14.9°/с=1, СНС1/

Ή-NMR/CDC1₃/: делта 1.0-1.95 /т, 14Н/, 2.04-2.12 /т, 1Н/, 2.16-2.32 /т, 1Н/, 2.38-2.50 / т, 1Н/, 2.64-2.96 /т, 4Н/, 3.04-3.16 /т, 1Н/, 3.703.85 /s, 1Н, ОН/, 4.85-4.89 /т, 1Н/, 7.25-7.40 /т, ЗН/, 7.60-7.70 /т, 2Н/.

Междинният продукт I-16а /свободна база/ се хидролизира /етанол/натриев хидроксид 2N, 7 h, 60°С/, до получаване на /-/-2-циклохексил2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина: [алфа]²²0 = -23.6° /с=1.4, етанол/. Обозначено е като R конфигурация, при условие, че в литературата /А. Tambute, A. Collet; Bulletin de la Societe Chimique de France, 1984, No 1-2, pp. 11-77 II82//28/-2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина е описано с: [алфа]²⁴о = +25.2° / с=1.4, етанол/. /виж Таблица 1/.

Междинен продукт I-166 /3R/-1 -азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на /28/-2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина

Матерните луги на фумаратната сол на Междинен продукт 1-16а се изпаряват и остатъкът се разтваря във вода. Полученият разтвор се промива с етер, алкализира се с калиев карбо нат и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Полученото масло /7.5 g/ се разтваря в 50 ml изопропанол и се обработва с етанол/хлороводород/газ/. След прибавянето на 75 ml еталов етер, се получават 3.1 g от хлорхидратната сол на втория диастереомер, Междинен продукт 1-166.

Хлорхидратна сол: MS: [М /свободна база/+1]⁺= 344.

Хлорхидратната сол се обработва с хлороформ и разтвор на калиев карбонат до получаването на свободната база - Междинен продукт 1-166.

Междинен продукт I-166 /свободна база/ [алфа]²² _п= +25.3%=1, СНС1₃/.

Ή-NMR/CDClj/: делта 1.0-1.78 /ш, 13Н/, 1.78-1.90 /т, 1Н/, 1.92-2.0 /т, 1Н/, 2.20-2.34 / т, 1Н/, 2.66-2.96 /т, 5Н/, 3.20-3.32 /т, 1Н/,

3.70-3.85 /s, 1Н, ОН/, 4.75-4.85 /т, 1Н/, 7.257.40 /т, ЗН/, 7.60-7.70 /т, 2Н/.

Междинният продукт 1-166 /свободна база/ се хидролизира /етанол/натриев хидроксид 2N, 8 h, 60°С/, до получаване на /+/-2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина като чист енантиомер: [алфа]²² _п = +23.1 %=1.4, етанол/. Обозначено е като S конфигурация, съгласно резултатите, получени с междинен продукт 1-16а /виж Таблица 1/.

//311/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на 2-оксо-2-фенилоцетна киселина се получава, както е описано в WO 1992/004346/.

Междинен продукт 1-17

Получаване на /31и-1-азабицикло[.2.2. 2]окт-3-ил естер на -2-хидрокси-2,3-дифенилпропионова киселина

Получава се при използване на същия метод, както за Междинен продукт 1-16, под формата на смес от диастереомери 1-17а и I17а, които се разделят чрез кристализация при използване на етер / изопропилов етер.

Междинен продукт 1-17а

Получаване на /31и-1-азабицикло[.2.2. 2]окт-3-ил естер на /2*/-2-хидрокси-2,3-дифенилпропионова киселина

Първи получен диастереомер.

Добивът е 0.87 g /42.6%, на база единичен изомер/, т.т. 132°С.

Ή-NMR /CDCl/ делта 1.30-1.60 /т, 2Н/,

66162 Bl

1.60-1.90 /m, 2Н/, 2.05 /ш, 1Н/, 2.20-2.35 /m, 1Н/, 2.50-2.90 /m, 4Н/, 3.0-3.15 /m, 1Н/, 3.25, 3.60 /dd, 2Н/, 3.70 /bs, IH, ОН/, 4.70-4.80 /m, 1Н/, 7.15-7.45 /m, 8Н/, 7.65-7.75 /m, 2Н/.

MS: [M+ l]⁺= 352.

//*/: Конфигурацията не е обозначена/.

Междинен продукт 1-176

Получаване на /ЗЯ/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на/2*/-2-хидрокси-2,3дифенилпропионова киселина

Втори получен диастереомер.

Добивът е 0.23 g /11.2%, на база единичен изомер/, т.т. 107°С.

Ή-NMR /CDC1₃/: делта 1.20-1.35 /т, 1Н/, 1.35-1.55 /т, 2Н/, 1.55-1.70 /т, 1Н/, 1.80-1.95 / т, 1Н/, 2.55-2.90 /т, 5Н/, 3.10-3.20 /т, 1Н/, 3.25, 3.60 /dd, 2Н/, 3.80 /bs, 1Н, ОН/, 4.65-4.80 / т, 1Н/, 7.20-7.50 /т, 8Н/, 7.65-7.75 /т, 2Н/.

MS: [М+ 1]⁺= 352.

//*/: Конфигурацията не е обозначена/.

Междинен продукт 1-18

Получаване на /31</-1-азабицикло[.2.2. 2]окт-3-ил естер на2-хидрокси-3-фенил-2-тиен-

2- илпропионова киселина

Получава се при използване на същия метод, като за Междинен продукт 1-15 под формата на смес от диастереомери. Добивът е 0.81 g /54%/. Продуктът се пречиства посредством получаване на хлорхидратната сол, получават се 0.57 g /63% от свободната база/ от тази сол.

Хлорхидратнасол:

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.40-1.60 /т, 1Н/, 1.60-1.95 /т, ЗН/, 2.05 и 2.10 /т, 1Н/, 2.753.65 /т, 8Н/, 6.50 и 6.55 /s, 1Н, ОН/, 6.95-7.05 / т, 1Н/, 7.10-7.30 /т, 6Н/, 7.40-7.50 /т, 1Н/, 10.9 /bs, IH, NH7.

MS: [М+ 1]⁺= 358.

Междинен продукт 1-19

Получаване на /31</-1-азабицикло[.2.2. 2]окт-3-ил естер на2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-

3- инова киселина

Получава се при използване на същия метод, като за Междинен продукт 1-15 под формата на смес от диастереомери. Добивът е 1.88 g /25.6%/.

Ή-NMR /CDC1₃/: делта 1.20-1.90 /т, 4Н/,

1.92 и 1.96 /s, ЗН, СН₃/, 2.0 и 2.16 /т, 1Н/, 2.452.90 /т, 5Н/, 3.05-3.20 и 3.15-3.27 /т, 1Н/, 4.85-

4.92 /т, 1Н/, 6.94-7.0 /т, 1Н/, 7.24-7.30 /т, 2Н/ , сигналът за ОН групата се наблюдава между

4.5 и 5.5 като широка ивица.

MS: [М+ 1]⁺=306.

Междинен продукт 1-20

Получаване на /31</-1-азабицикло[.2.2. окт-3-ил естер на2-хидрокси-2-тиен-2-илбут-3енова киселина

Получава се при използване на същия метод, като за Междинен продукт 1-15 под формата на смес от диастереомери. Добивът е 1.74 g /18.8%/.

Ή-NMR /CDC1₃/: делта 1.30-1.90 /т, 4Н/, 2.05-2.15 /т, 1Н/, 2.60-3.0 /т, 5Н/, 3.15-3.35 /т, 1Н/, 3.40-4.70 /широка ивица, 1Н, ОН/, 4.854.95 /т, 1Н/, 5.30-5.40 /т, 1Н/, 5.60-5.75 /т, 1Н/, 6.30-6.50 /т, 1Н/, 6.95-7.05 /1Н/, 7.10-7.15 /т, 1Н/, 7.25-7.30 /т, 1Н/.

MS: [М+ 1]⁺=294.

Междинен продукт 1-21

Получаване на /31</-1-азабицикло[.2.2. 2]окт-3-ил естер на 2-хидрокси-4-фенил-2-тиен2-илмаслена киселина

Получава се при използване на същия метод, като за Междинен продукт 1-15 под формата на смес от диастереомери. Добивът е 0.29 g /2.4%/.

Ή-NMR/CDC1₃/: делта 1.25-1.95 /ш, 4Н/, 1.95-2.10 /т, 1Н/, 2.30-3.0 /т, 9Н/, 3.10-3.25 / т, 1Н/, 4.80-4.90 /т, 1Н/, 6.95-7.05 /т, 1Н/, 7.05-7.40 /т, 7Н/.

MS: [М+ 1]⁺= 372.

Метод д/

Междинен продукт 1-22

Получаване на /3R/-l-a3a6HpHKло[.2.2.2]окт-3-ил естер на2-хидроксиметил-2,3дифенилпропионова киселина

Литиев диизопропиламид /0.0048 mol/ 2.40 ml от 2М-ен разтвор / м хептан/тетрахидрофуран/етилбензен/ се прибавят при разбъркване към разтвор на 1.5 g /0.0045 mol/ /3R/-1азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на 2,3-дифенилпропионова киселина в 30 ml ТХФ при -70°С в азотна атмосфера. СН₂О /газ/ се барботира през реакционната смес с помощта на устойчив поток от сух азот в продължение на 10 min при -70°С и след това сместа се затопля до стайна температура. Реакцията се спира чрез прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид /100 ml/ и получената в резултат смес се екстрахира двукратно със 100 ml етил ацетат. Органичните слоеве се събират, сушат се над магнезиев сул

66162 Bl фат и се изпаряват до получаване на 1.9 g под формата на масло. Тези 1.9 g се събират с 3.28 g от предишното получаване и полученият продукт /5.18 g/ се пречиства с помощта на хроматография върху силикагел при елуиране с хлороформ/ метанол/амоняк от 97.5:2.5:0.25 до 90:10:1. Подходящите фракции се събират и се изпаряват до получаването на двата диастереомера: Междинен продукт 1-22а и Междинен продукт 1-226.

Междинен продукт 1-22а /ЗЯ/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на /2 */-2-хидроксиметил-2,3 -дифенилпропионова киселина

1.25 g твърдо вещество, съответстващо на първия елуиран диастереомер се претрива с изопропилов етер до получаването на 0.95 g /42 %, на база единичен изомер/ бяло твърдо вещество, чиято структура е потвърдена с Ή-NMR като чист диастереомер; т. т. 119°С.

Ή-NMR /CDC1₃/: делта 1.20-1.35 /ш, 1Н/, 1.40-1.70 /т, ЗН/, 1.95 /т, 1Н/, 2.50 /bs, ОН/,

2.60-2.85 /т, 5Н/, 3.15-3.25 /т, 1Н/, 3.40-3.50 / dd, 2Н/, 3.95-4.10 /dd, 2Н/, 4.85 /т, 1Н/, 7.05 /т, 2Н/, 7.15-7.40 /т, 8Н/.

MS: [М+1]⁺ = 366 //*/: Конфигурацията не е обозначена/ Междинен продукт 1-226 /ЗК/-1-азабицикло[.2.2.2]окт-3-ил естер на /2*/-2-хидроксиметил-2,3-дифенилпропионова киселина

1.84 g масло, съответстващо на втория елуиран диастереомер се пречиства чрез колонна хроматография /при посочените по-горе условия/ до получаването на 1.26 g твърдо вещество, което след претриване с изопропилов етер води до получаване на 0.95 g /42 %, на база единичен изомер/ бяло твърдо вещество, чиято структура е потвърдена с Ή-NMR като чист диастереомер; т.т. 154°С.

Ή-NMR/CDC1₃/: делта 1.20-1.35 /т, 1Н/, 1.50-1.75 /т, ЗН/, 2.0 /т, 1Н/, 2.35 /bs, ОН/, 2.502.80 /т, 5Н/, 3.10-3.20 /т, 1Н/, 3.35-3.50 /dd, 2Н/, 3.95-4.10 /dd, 2Н/, 4.85 /т, 1Н/, 7.0 /т, 2Н/ , 7.15-7.40 /т, 8Н/.

MS: [М+ 1]⁺=366 //*/: Конфигурацията не е обозначена/

В обхвата на изобретението също са включени и фармацевтични състави, които включват като активен инградиент, поне едно хинуклидиново производно с обща формула /I/ заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител. За предпочитане съставът се получава във вид на форма, подходяща за орално приложение. Фармацевтично приемливите носители или разредители, които се смесват с активното съединение или съединения, до получаването на състава, съгласно изобретението, са добре известни сами по себе си и използваните съвременни помощни средства зависят между другото от предвиждания начин на приложение на състава.

Съставите, съгласно изобретението, за предпочитане са пригодени за орално приложение. В този случай, съставът за орално приложение може да бъде под формата на таблетки, покрити с филм таблетки, течност за инхалиране, прах за инхалиране и аерозол за инхалиране; всички те съдържат едно или повече съединения, съгласно изобретението; такива препарати могат да бъдат получени по известни сами по себе си в тази област на техниката, методи.

Разредителите, които могат да бъдат използвани при получаване на съставите, включват онези течни и твърди разредители, които са съвместими с активния инградиент; заедно с оцветяващи и ароматизиращи средства, по желание. Таблетките или покритите с филм таблетки могат подходящо да съдържат между 1 и 500 mg, за предпочитане от 5 до 300 mg активен инградиент. Съставите за инхалиране могат да съдържат между 1 microg и 1000 microg, за предпочитане от 10 microg до 800 microg активен инградиент. За лечение на хора, дозата на съединението с обща формула /I/ зависи от желания ефект и продължителността на лечението; дозите за възрастни са обикновено между 3 mg и 300 mg на ден като таблетки и от 10 microg до 800 microg на ден като състав за инхалиране.

Фармакологично действие

Резултатите върху човешки мускарин свързващи рецептори и при теста върху бронхоспазъм при морско свинче, са получени както е описано по-долу.

Изследвания върху човешки мускаринов рецептор.

Свързването на [3H]-NMS към човешки мускаринови рецептори се осъществява по Waelbroek et al. /1990/, Mol. Pharmacol., 267273. Опитът се провежда при 25°С. Използват се мембранни препарати от устойчиво трансфек

66162 Bl тирани K1 -клетки /СНО/ от яйчник на китайски хамстер експресиращи гени за човешките мускаринови рецептори M3.

За определяне на IC^ мембранните препарати се суспендират в DPBS до крайна концентрация 89 microg/ml за M3 субтип. Мембранната суспензия се инкубира със съединението в продължение на 60 min. След инкубиране мембранната фракция се отделя посредством филтруване и се определя свързаната радиоактивност. Неспецифичното свързване се определя чрез добавяне на ΙΟ⁴ М атропин. Анализират се най малко шест концентрации двукратно за създаване на индивидуалните криви на преместване.

Получените резултати сочат, че съединенията, съгласно изобретението, имат висок афинитет към мускаринови M3 рецептори, за предпочитане към човешки мускаринови рецептори. Нивата на афинитета са измерени посредством in vitro опит, както е посочено по-горе, при 100 пМ и 10 пМ. Предпочитаните съединения, съгласно изобретението, продуцират инхибиране на [3H]-NMS свързването с поне 35% при 10 пМ и с поне 65% при 100 пМ /Таблица 2/.

ТАБЛИЦА 2
№ съединение	%инхибиране концентрация: 1.00Е-07М	%инхибиране концентрация: 1.00Е-08М
Атропин	88,3	69.75
Ипратропиум бромид	93,75	67,25
13	76	36
14	76.5	39.0
16	74.2	36.3
22	81.5	72
23	75.6	63.3
24	78	56.6
25	76.1	62.6
26	75.6	63.8
28	78.3	60.6
29	79.0	53.8
31	74.3	54.3
32	73.9	44.5
33	72.8	46.7
34	85.3	68.3
36	84.2	42.0
37	88.1	72.6
38	86.3	57.7
40	86.9	72.7

66162 Bl

43	83.4	58.7
44	84.6	44.6
46	87.1	57.6
53	81.5	58
54	72.5	44.1
56	77.3	53.8
57	77.4	47.1
61	75.1	39.9
64	78.6	64.5
65	79.8	66.0
67	75.1	52.5
69	70.8	43.9
70	71.2	50.0
60	72.4	55.8
81	70.1	45.4
82	70.6	55.3
83	72.7	60.3
84	68.3	41.0
86	68.2	37.2
88	65.5	35.7
89	68.5	51.3
92	69.4	49.2

Тест върху бронхоспазъм у морско свинче

Изследванията се осъществяват съгласно Н. Konzett and F. Rossler /1940/, Arch. Exp. Path. 40 Pharmacol. 195:71-74. Водни разтвори на средствата, които трябва да бъдат изследвани, се небулизират и се инхалират на анестезирани мъжки морски свинчета/Dunkin-Hartley/. Бронхиалният отговор на венозно ацетилхолиново предизви- 45 кателство се определя преди и след въвеждане на лекарството и промените в белодробната издръжливост в различни точки от време се изразяват като процент инхибиране на бронхоспазъма.

Съединенията, съгласно изобретението, ин- 5θ хибират бронхоспастичния отговор на ацетилхолина с голяма сила и продължителност на действието.

От описаните по-горе резултати специалист в дадената област на техниката може вече да разбере, че съединенията, съгласно изобретението, притежават отлична антимускаринова активност /M3/ и така те са полезни за лечението на заболявания, при които е включен мускариновия M3 рецептор, включително респираторните заболявания, такива като хронично обструктивно белодробно заболяване /COPD/, бронхити, бронхиална хиперактивност, астма, кашлица и ринити; урологични разстройства, та

66162 Bl кива като инконтиненция на урина, полакиуриа, неврологичен или неустойчив пикочен мехур, цистоспазъм и хроничен цистит; гастроинтестинални разстройства, такива като синдром на раздразнени черва, спастичен колит, дивертикулит и пептичнаязва; и сърдечносъдови разстройства, такива като индуцирана синусова брадикардия. Например съединенията, съгласно изобретението, са полезни за лечението на дихателни заболявания, такива като хронично обструктивно белодробно заболяване /COPD/, хронични бронхити, астма и ринити; урологични заболявания, такива като инконтиненция на урина и полакиуриа при неурипения полакинурия, неврогенен пикочен мехур, неиздръжлив пикочен мехур, цитоспазъм и хронични цистити; и гастроинтестинални заболявания, такива като синдром на раздразнени черва, спастичен колит и дивертикулит.

Изобретението по-нататък осигурява съединение с формула/I/ или фармацевтично приемлив състав, съдържащ съединение с формула /I/, които се използват при метод за лечение на човешкото или животинско тяло, по-специално за лечението на респираторни, урологични или гастроинтестинални заболявания или разстройства.

Изобретението по-нататък осигурява използването на съединение с формула Л/ или фармацевтично приемлив състав, съдържащ съединение с формула /I/ за производството на препарат за лечението на респираторни, урологични или гастроинтестинални заболявания или разстройства.

По-нататък, съединенията с формула /I/ и фармацевтичните състави, съдържащи съединение с формула /I/ могат да бъдат използвани при метод за лечение на респираторни, урологични или гастроинтестинални заболявания или разстройства, който метод включва прилагане на пациента - човек или животно, нуждаещ се от такова лечение, на ефективно, нетоксично количество от съединение с формула /I/ или фармацевтично приемлив състав, съдържащ съединение с формула /I/.

По-нататък, съединенията с формула /I/ и фармацевтичните състави, съдържащи съединение с формула /I/ могат да бъдат използвани в комбинация с други лекарства, ефективни за лечението на такива заболявания. Например, с бета₂-аганости, стероиди, антиалергични лекарства, инхибитори на фосфодиестераза IV и/или инхибитори на левкотриен D4/LTD4/, за едновременно, разделно или последователно приложение за лечението на респираторни заболявания.

Затова изобретението по-нататък осигурява комбиниран продукт, съдържащ:

/1/ съединение, съгласно изобретението; и /2/ друго съединение, ефективно за лечението на респираторни, урологични или гастроинтестинални заболявания или разстройства за едновременно, разделно или последователно приложение.

Съединението /2/, което е ефективно за лечението на респираторни, урологични или гастроинтестинални заболявания или разстройства може да бъде бета^аганост, стероид, антиалергично лекарство, инхибитор на фосфодиестераза IV и/или инхибитор на левкотриен D4/LTD4/, когато продуктът е за едновременно, разделно или последователно приложение за лечението на респираторни заболявания.

Изобретението по-нататък се илюстрира със следните примери. Примерите са дадени само с илюстративна цел и не трябва да се считат за ограничаващи.

Пример 1 /ЗЯ/-3-/2,3-Дифенилпропионилокси/-1 -/3феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод в/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-2. Добивът от крайния етап е 20 mg, 71%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 470.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.50-1.72 /m, 2Н/, 1.75-1.95 /ш, 2Н/, 1.97-2.15 /m, ЗН/, 2.95-

3.15 /m, 4Н/, 3.20-3.50 /m, 5Н/, 3.75-3.85 /m, 1Н/, 3.95-4.15 /m, ЗН/, 4.95-5.05 /m, 1Н/, 6.907.0 /ш, 4Н/, 7.15-7.45 /т, ИН/.

Пример 2 /31</-3-/2,3-Дифенилпропионилокси/-1 -/3тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод в/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-2. Добивът от крайния етап е 15 mg, 55%.

66162 Bl

MS [M-CF₃COO]⁺: 460.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.50-1.70 /m, 2Н/, 1.70-2.0 /m, 4Н/, 2.75-2.85 /m, 2Н/, 2.85-

3.20 /m, 4Н/, 3.20-3.45 /m, 5Н/, 3.70-3.82 /m, 1Н/ , 4.02-4.12 /m, 1Н/, 4.95-5.02 /m, 1Н/, 6.90-7.05 I m, 2Н/, 7.10-7.45 /m, 11Н/.

Пример 3 /3 R/-3 -[/2 */-2-Хидроксиметил-2,3 -дифенилпропионилокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 1/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод д/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-22а. Добивът от крайния етап е 15 mg, 52%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 490.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.55-1.75 /m, 2Н/, 1.75-2.05 /m, 4Н/, 2.21 /m, 1Н/, 2.75-2.85 /m, 2Н/, 2.85-2.95/m, 1Н/, 3.05-3.45 /m, 8Н/, 3.753.87 /m, 2Н/, 3.92-4.0 /m, 1Н/, 5.08 /m, 1Н/, 5.205.23 /t, IH, ОН/, 6.82-6.90 /m, 2Н/, 6.90-6.95 /m, 1Н/, 6.95-7.02 /m, 1Н/, 7.05-7.20 /m, 5Н/, 7.207.35 /m, ЗН/, 7.37-7.42 /m, 1Н/.

Пример 4 /311/-3-[/2*/-2-Хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1 -фенилетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 1/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод д/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-22а. Добивът от крайния етап е 18 mg, 64%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 470.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.62-1.75 /m, 2Н/, 1.80-2.05 /ш, 2Н/, 2.26 /m, 1Н/, 2.90-3.12 /m, ЗН/, 3.20-3.55 /m, 8Н/, 3.80-4.02 /m, ЗН/, 5.105.17 /m, 1Н/, 5.20-5.23 /t, IH, ОН/, 6.82-6.90 /m, 2Н/, 7.10-7.20 /m, 5Н/, 7.22-7.40 /m, 8Н/.

Пример 5 /31</-3-[/2*/-2-Хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 2/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод д/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-226. Добивът от крайния етап е 10.1 mg, 37.5%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 490.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.45-1.60 /m, 1Н/, 1.60-1.75 /ш, 1Н/, 1.80-2.05 /m, 4Н/, 2.18 /m, 1Н/, 2.75-2.90 /m, 2Н/, 2.95-3.10 /m, 1Н/,

3.10-3.55 /m, 8Н/, 3.75-3.92 /m, 2Н/, 4.0-4.12 I m, 1Н/, 5.05-5.15 /m, 1Н/, 5.25-5.35 /t, IH, ОН/, 6.70-6.85 /m, 2Н/, 6.90-7.20 /m, 7Н/, 7.20-7.35 / m, ЗН/, 7.35-7.42 /m, 1Н/.

Пример 6 /3 R/-3 -[/2 */-2-Хидроксиметил-2,3 -дифенилпропионилокси]-1 -фенилетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 2/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод д/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-226. Добивът от крайния етап е 22 mg, 76%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 470.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.50-1.60 /ш, 1Н/, 1.60-1.80 /т, 1Н/, 1.85-2.05 /т, 2Н/, 2.21 /т, 1Н/, 2.90-3.10 /т, 2Н/, 3.12-3.55 /т, 9Н/,

3.78- 3.83 /т, 1Н/, 3.88-3.95 /т, 1Н/, 4.07-4.12 /т, 1Н/, 5.15-5.20 /т, 1Н/, 5.35-5.40 /t, 1Н, ОН/, 6.75-6.80 /т, 2Н/, 7.0-7.15 /т, ЗН/, 7.20-7.40 / т, 8Н/.

Пример 7 /31</-3-[/2*/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1 -/3 -феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид/диастереомер 1/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и а/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-17а. Добивът от крайния етап е 380 mg, 96%.

MS [M-Br]⁺: 486, т.т. 103°С.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.65-1.75 /ш, 2Н/, 1.75-2.02 /ш, 2Н/, 2.02-2.15 /т, 2Н/, 2.24 /т, 1Н/, 3.05-3.25 /т, 2Н/, 3.25-3.55 /т, 7Н/,

3.78- 3.90 /т, 1Н/, 3.98-4.08 /т, 2Н/, 5.02-5.10 /т, 1Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.92-7.0 /т, ЗН/, 7.107.22 /т, 5Н/, 7.25-7.40 /т, 5Н/, 7.52-7.58 /т, 2Н/.

Пример 8 /31</-3-[/2*/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1 -/2-феноксиетил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид/диастереомер 1/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и а/, посочени по-горе, от меж

66162 Bl динния продукт I-17а. Добивът от крайния етап е 320 mg, 83%.

MS [M-Br]⁺: 472, т.т. 223°С.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.70-1.80 /т, 2Н/, 1.80-2.0 /т, 2Н/, 2.20 /т, 1Н/, 3.15-3.55 /т, 7Н/, 3.55- 3.70 /т, 2Н/, 3.85-4.0 /т, 1Н/, 4.304.45 /т, 2Н/, 5.0-5.10 /т, 1Н/, 6.10 /s, 1Н, ОН/, 6.9-7.05 /т, ЗН/, 7.05-7.20 /т, 5Н/, 7.20-7.40 /т, 5Н/, 7.45-7.55 /т, 2Н/.

Пример 9 /31и-3-[/2*/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1 -/3 -феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 2/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-176. Добивът от крайния етап е 7.2 mg, 25%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 486.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.40-1.55 /m, 1Н/, 1.55-1.70 /m, 1Н/, 1.75-2.0 /m, 2Н/, 2.11 /m, ЗН/, 3.10-3.60 /m, 9Н/, 3.77-3.87 /m, 1Н/, 4.04.1 /m, 2Н/, 5.0-5.1 /m, 1Н/, 6.14 /s, IH, ОН/,

6.90- 7.0 /m, ЗН/, 7.15-7.25 /m, 5Н/, 7.25-7.42 /m, 5Н/, 7.60-7.67 /m, 2Н/.

Пример 10 /31</-3-[/2*/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси]-1 -/2-феноксиетил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /диастереомер 2/

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-17а. Добивът от крайния етап е 5.4 mg, 19%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 472.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.40-1.55 /m, 1Н/, 1.55-1.70 /m, 1Н/, 1.80-2.0 /m, 2Н/, 2.12 /m, 1Н/, 3.20-3.60 /m, 7Н/, 3.60-3.70 /m, 2Н/,

3.90- 4.0 /ш, 1Н/, 4.42 /т, 2Н/, 5.0-5.1 /т, 1Н/,

6.15 /s, 1Н, ОН/, 6.95-7.05 /т, ЗН/, 7.10-7.22 /т, 5Н/, 7.25-7.40 /т, 5Н/, 7.57-7.65 /т, 2Н/.

Пример 11 /31</-3-/-2-Хидрокси-3-фенил-2-тиен-2илпропионилокси]-1 -/3 -феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени по-горе, от меж динния продукт 1-18. Добивът от крайния етап е 15 mg, 52%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 492.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.45-1.70 /ш, 1Н/, 1.75-2.0 /m, ЗН/, 2.0-2.30 /m, ЗН/, 2.00-2.30 /m, ЗН/, 3.0-3.17/m, 1Н/, 3.17-3.57 /m, 8Н/, 3.80-

3.90 /m, 1Н/, 3.97-4.10 /m, 2Н/, 5.02-5.05 /m, 1Н/, 6.52-6.60 /d, IH, ОН/, 6.90-7.04 /m, 4Н/,

7.14-7.28 /m, 6Н/, 7.28-7.38 /m, 2Н/, 7.42-7.50 /m, 1Н/.

Пример 12 /31</-3-/-2-Хидрокси-3-фенил-2-тиен-2илпропионилокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-18. Добивът от крайния етап е 21 mg, 74%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 482.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.45-1.70 /m, 1Н/, 1.75-2.05 /m, 5Н/, 2.05-2.30 /ш, 1Н/, 2.772.87 /m, 2Н/, 2.90-3.10 /m, 1Н/, 3.10-3.52 /tn, 8Н/, 3.75-3.82 /m, 1Н/, 5.0-5.07 /m, 1Н/, 6.256.57 /d, IH, ОН/, 6.92-7.05 /m, ЗН/, 7.10-7.27 /m, 6Н/, 7.37-7.47 /m, 2Н/.

Пример 13 /31</-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4еноилокси]-1-/3 -феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод в/ и а/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-3. Добивът от крайния етап е 300 mg, 71%.

MS [M-Br]⁺: 442. Т.т. 157°С. /описано в експерименталната част, метод а/

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.70-2.05 /т, 4Н/, 2.05-2.35 /т, ЗН/, 2.70-2.83 /т, 1Н/, 2.903.02 /т, 1Н/, 3.25-3.60 /т, 7Н/, 3.82-3.97 /т, 1Н/, 3.97-4.10 /т, 2Н/, 5.05-5.25 /т, ЗН/, 5.70-

5.90 /т, 1Н/, 6.50 /d, 1Н, ОН/, 6.90-7.05 /т, 4Н/,

7.10-7.20 /т, 1Н/, 7.27-7.35 /т, 2Н/, 7.45 /т, 1Н/.

Пример 14 /31</-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4еноилокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съг

66162 Bl ласно метод в/ и а/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-3. Добивът от крайния етап е 10 mg, 39.9%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 432.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.65-2.18 /m, 6Н/, 2.18-2.30 /m, 1Н/, 2.70-3.05 /ш, 4Н/, 3.10-

3.55 /m, 4Н/, 3.55-3.68 /m, 1Н/, 3.78-3.92 /m, 2Н/, 4.0-4.1 /m, 1Н/, 5.0-5.20 /ш, ЗН/, 5.70-5.85 /т, 1Н/, 6.48-6.52 /d, 1Н, ОН/, 6.90-7.2 /т, ЗН/, 7.10-

7.20 /т, 1Н/, 7.35-7.42 /т, 1Н/, 7.42-7.50 /т, 1Н/.

Пример 15 /31</-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4еноилокси]-1 -/2-феноксиетил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод в/ и а/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-3. Добивът от крайния етап е 270 mg, 66%.

MS [M-Br]⁺: 428. Т.т. 82°С.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.72-2.10 /т, 4Н/, 2.20-2.35 /т, 1Н/, 2.70-2.85 /т, 1Н/, 2.903.05 /т, 1Н/, 3.25-3.85 /т, 7Н/, 3.92-4.12 /т, 1Н/,

4.35-4.45 /т, 2Н/, 4.95-5.20 /т, ЗН/, 5.70-5.90 /т, 1Н/, 6.50 /s, 1Н, ОН/, 6.90-7.05 /т, 4Н/, 7.107.18 /т, 1Н/, 7.25-7.45 /т, ЗН/.

Пример 16 /31</-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод в/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-1. Добивът от крайния етап е 16.2 mg, 57%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 472.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 0.80-0.90 /ш, ЗН/, 1.15-1.40 /m, 6Н/, 1.65-2.30 /m, 9Н/, 3.20-

3.60 /m, 5Н/, 3.85-3.95 /m, 1Н/, 3.95-4.10 /m, 2Н/, 5.05-5.17 /m, 1Н/, 6.30-6.35 /d, IH, ОН/, 6.907.05 /m, 4Н/, 7.10-7.17 /m, 1Н/, 7.25-7.35 /m, 2Н/,

7.42-7.48 /m, 1Н/.

Пример 17 /3 R/-3 -/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси] -1-/3 -тиен-2-илпропил/-1 -азониев бици кло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод в/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-1. Добивът от крайния етап е

6.8 mg, 12%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 462.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 0.80-0.90 /m, ЗН/, 1.15-1.40 /m, 6Н/, 1.65-2.30 /ш, 9Н/, 2.802.85 /т, 2Н/, 3.10-3.55 /т, 7Н/, 3.75-3.90 /т, 1Н/, 5.10 /т, 1Н/, 6.30-6.32 /d, 1Н, ОН/, 6.906.95 /т, 1Н/, 6.95-7.02 /т, 2Н/, 7.09-7.13 /т, 1Н/, 7.37-7.39 /т, 1Н/, 7.40-7.45 /т, 1Н/.

Пример 18 /3 R/-3 -/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-3 иноилокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-19. Добивът от крайния етап е

6.4 mg, 12%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 440.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.60-2.05 /m, 7Н/, 2.05-2.20 /m, 2Н/, 2.20-2.35 /m, 1Н/, 3.10-

3.60 /m, 7Н/, 3.82-3.97 /m, 1Н/, 3.97-4.10 /ш, 2Н/, 5.13 /т, 1Н/, 6.90-7.06 /т, 4Н/, 7.20-7.38 / т, 4Н/, 7.50-7.56 /т, 1Н/.

Пример 19 /31</-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-3иноилокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-19. Добивът от крайния етап е

2.4 mg, 4.3%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 430.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.60-2.10 /m, 9Н/, 2.20-2.35 /m, 1Н/, 2.75-2.90 /m, 2Н/, 3.103.70 /m, 7Н/, 3.75-3.95 /m, 1Н/, 5.12 /m, 1Н/,

6.91-7.04 /m, ЗН/, 7.19-7.42 /ш, ЗН/, 7.50-7.48-

7.55 /ш, 1Н/.

Пример 20 /3 R/-3 -/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илбут-3 еноилокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-20. Добивът от крайния етап е 9.6 mg, 16%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 428.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.60-2.05 /m, 4Н/, 2.05-2.20 /m, 2Н/, 2.20-2.38 /m, 1Н/, 3.1566162 Bl

3.60 /ш, 7Н/, 3.82-3.95 /m, 1Н/, 3.98-4.10 /m, 2Н/, 5.10-5.20 /m, 1Н/, 5.25-5.35 /m, 1Н/, 5A5-

5.55 /m, 1Н/, 6.45-6.55 /m, 1Н/, 6.75-6.82 /d, IH, ОН/, 6.92-6.96 /m, ЗН/, 6.98-7.03 /m, 1Н/, 7.13-

7.15 /m, 1Н/, 7.28-7.34 /m, 1Н/, 7.48-7.52 /m, 1Н/.

Пример 21 /31</-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илбут-3еноилокси]-1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери, съгласно метод г/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-20. Добивът от крайния етап е 5. 8 mg, 10%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 418.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.60-2.20 /m, 6Н/, 2.20-2.35 /m, 1Н/, 2.79-2.84 /m, 2Н/, 3.10-

3.55 /m, 7Н/, 3.80-3.90 /m, 1Н/, 5.10-5.20 /m, 1Н/, 5.25-5.35 /m, 1Н/, 5.45-5.55 /ш, 1Н/, 6.45-

6.55 /m, 1Н/, 6.75-6.78 /d, IH, ОН/, 6.92-6.95 I m, 1Н/, 6.95-7.05 /m, 2Н/, 7.10-7.15 /m, 1Н/,

7.35-7.42 /m, 1Н/, 7.45-7.52 /m, 1Н/.

Пример 22 /3 R/-3 - [/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан бромид

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно метод г/ и а/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-15а. Добивът от крайния етап е 230 mg, 85%.

MS [M-Br]⁺: 470. Т.т. 171°С.

Ή-NMR /DMSO-dg/: делта 1.27-1.67 /т, 8Н/, 1.8-2.05 /т, 4Н/, 2.05-2.20 /т, 2Н/, 2.252.35 /т, 1Н/, 2.70-2.92 /т, 1Н/, 3.20-3.25 /т, 1Н/, 3.25-3.60 /т, 6Н/, 3.80-3.95 /т, 1Н/, 3.954.10 /т, 2Н/, 5.10-5.20 /т, 1Н/, 6.18 /s, 1Н, ОН/, 6.87-7.05 /т, 4Н/, 7.08-7.20 /т, 1Н/, 7.25-7.37 / т, 2Н/, 7.40-7.47 /т, 1Н/.

Пример 23 /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/3 -тиен-2-илпропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно метод г/ и б/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-15а. Добивът от крайния етап е 21 mg, 75%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 460.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.30-1.65 /m, 8Н/, 1.8-2.10 /m, 6Н/, 2.28 /m, 1Н/, 2.75-2.85 / m, ЗН/, 3.10-3.55 /m, 7Н/, 3.80-3.90 /m, 1Н/, 5.05-5.15 /m, 1Н/, 6.20 /s, IH, ОН/, 6.90-6.95 I m, 1Н/, 6.95-7.05 /m, 2Н/, 7.10-7.20 /m, 2Н/,

7.35-7.45 /m, 2Н/.

Пример 24 /3 R/-3 - [/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/2-феноксиетил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно метод в/ и а/, посочени по-горе, от междинния продукт 1-15а. Добивът от крайния етап е 338 mg, 92%.

MS [M-Br]⁺: 456. Т.т. 75°С.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.25-1.65 /т, 8Н/, 1.75-2.10 /т, 4Н/, 2.27-2.35 /т, 1Н/, 2.70-

2.90 /т, 1Н/, 3.30-3.68 /т, 5Н/, 3.68-3.83 /т, 2Н/, 3.92-4.10 /т, 1Н/, 4.32-4.50 /т, 2Н/, 5.10-

5.20 /т, 1Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.90-7.05 /т, 4Н/,

7.10-7.20 /т, 1Н/, 7.30-7.42 /т, ЗН/.

Пример 25 /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 17 mg, 64%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 440.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.30-1.65 /m, 8Н/, 1.80-2.10 /m, 4Н/, 2.32 /m, 1Н/, 2.75-2.85 / m, 1Н/, 2.95-3.05 /m, 2Н/, 3.20-3.50 /m, 6Н/, 3.50-3.65/m, 1Н/, 3.85-3.95 /m, 1Н/, 5.10-5.20 I m, 1Н/, 6.22 /s, IH, ОН/, 6.95-7.05 /m, 1Н/, 7.10-

7.20 /m, 1Н/, 7.20-7.40 /m, 5Н/, 7.40-7.55 /m, 1Н/.

Пример 26 /3 R/-3 -[/2 8/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-/3 -фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 20 mg, 74%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.30-1.65 /m, 8Н/, 1.75-2.05 /m, 6Н/, 2.28 /m, 1Н/, 2.55-2.65 / m, 2Н/, 2.75-2.85 /m, 1Н/, 3.10-3.40 /m, 6Н/,

3.40-3.55 /m, 1Н/, 3.77-3.87 /m, 1Н/, 5.05-5.15 / m, 1Н/, 6.20 /s, IH, ОН/, 6.95-7.0 /m, 1Н/, 7.10-

7.15 /m, 1Н/, 7.20-7.35 /m, 5Н/, 7.38-7.42 /m, 1Н/.

Пример 27

66162 Bl /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -/3-фенилалил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 3 mg, 12%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 452.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.25-1.60 /m, 8Н/, 1.80-2.10 /m, 4Н/, 2.31 /m, 1Н/, 2.72-2.85 / m, 1Н/, 3.12-3.22 /m, 1Н/, 3.22-3.45/m, ЗН/, 3.45-

3.60 /m, 1Н/, 3.82-3.92 /m, 1Н/, 3.95-4.10 /m, 2Н/ , 5.10-5.20 /m, 1Н/, 6.20 /s, IH, ОН/, 6.35-6.50 / m, 1Н/, 6.82-6.95/m, 1Н/, 7.10-7.15/m, lH/,7.25-

7.47 /m, 4Н/, 7.55-7.62 /m, 2Н/.

Пример 28 /ЗЛ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/4-флуорофенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 15 mg, 52%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 488.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.25-1.65 /m, 8Н/, 1.80-2.05 /m, 4Н/, 2.05-2.17 /ш, 2Н/, 2.30 / m, 1Н/, 2.75-2.90/т, 1Н/, 3.17-3.27/т, 1Н/,3.27-

3.60 /т, 6Н/, 3.82-3.95 /т, 1Н/, 3.97-4.05 /т, 2Н/,

5.14 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.92-7.05 /т, ЗН/,

7.10-7.20 /т, ЗН/, 7.40-7.55 /т, 1Н/.

Пример 29 /3R/-3-[/2S/-2-L[HKnoneH'nui-2-XHflpoKCH-2тиен-2-илацетокси]-1 -/4-оксо-4-тиен-2-илбутил/1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 4 mg, 14%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 488.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.25-1.65 /m, 8Н/, 1.70-2.05 /m, 6Н/, 2.30 /m, 1Н/, 2.75-2.90 / m, 1Н/, 3.05-3.12 /m, 2Н/, 3.15-3.60 /m, 7Н/, 3.803.92 /ш, 1Н/, 5.13 /m, 1Н/, 6.22 /s, IH, ОН/, 6.987.02 /m, 1Н/, 7.12-7.18 /m, 1Н/, 7.25-7.55 /m, 1Н/,

7.40-7.55 /m, 1Н/, 7.95-8.0 /m, 1Н/, 8.02-8.07 /m, 1Н/.

Пример 30 /3R/-3-[/2S/-2-LI,HKiioneHTmi-2-xnapOKCH-2тиен-2-илацетокси]-1 -[4-/4-флуорофенил/-4-оксобутил]-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 9 mg, 29%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 500.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.25-1.65 /ш, 8Н/, 1.75-2.05 /т, 6Н/, 2.30 /т, 1Н/, 2.75-2.90 / т, 1Н/, 3.05-3.60/т,9Н/, 3.80-3.95/т, 1Н/, 5.14 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.98-7.02 /т, 1Н/, 7.12-

7.20 /т, 1Н/, 7.35-7.45 /т, ЗН/, 8.02-8.12 /т, 2Н/.

Пример 31 /31^-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/3-хидроксифенокси/ пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 14 mg, 48%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 486.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.25-1.65 /m, 8Н/, 1.80-2.0 /ш, 4Н/, 2.0-2.20 /m, 2Н/, 2.30 /m, 1Н/, 2.75-2.90 /m, 1Н/, 3.17-3.25 /m, 1Н/, 3.25-

3.60 /m, 6Н/, 3.82-3.95 /m, 1Н/, 3.94-4.02 /m, 2Н/, 5.14 /m, 1Н/, 6.21 /s, IH, ОН/, 6.30-6.42 / m, ЗН/, 6.95-7.10 /m, 2Н/, 7.12-7.20 /m, 1Н/, 7.20-7.45 /m, 1Н/, 9.47 /s, IH, ОН/.

Пример 32

1-/2-Бензилоксиетил/-/31</-3-[/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 10 mg, 35%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 470.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.25-1.62 /m, 8Н/, 1.80-2.07 /m, 4Н/, 2.30 /m, 1Н/, 2.75-2.85 / m, 1Н/, 3.0-3.65 /m, 7Н/, 3.75-4.0 /ш, ЗН/, 4.50 /s, 2Н/, 5.10-5.17 /m, 1Н/, 6.21 /s, IH, ОН/, 6.957.0 /m, 1Н/, 7.10-7.17 /m, 1Н/, 7.27-7.45 /m, 6Н/.

Пример 33 /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/3-о-толилоксипропил/1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 13 mg, 45%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 484.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.23-1.65 /m, 8Н/, 1.80-2.05 /m, 4Н/, 2.05-2.20 /m, 5Н/, 2.31 I m, 1Н/, 2.75-2.90 /m, 1Н/, 3.15-3.25 /m, 1Н/, 3.27-3.60 /m, 6Н/, 3.85-3.95 /m, 1Н/, 3.97-4.05 /

66162 Bl m, 2Н/, 5.15 /m, IH /, 6.22 /s, IH, 0Н/, 6.83-6.93 /m, 2Н/, 6.98-7.02 /m, 1Н/, 7.12-7.20 /m, ЗН/,

7.40- 7.46 /m, 1Н/.

Пример 34

- [3 -/3 -Цианофенокси/пропил]-/3 R/-3 - [/ 28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 11 mg, 32%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 495.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.25-1.65 /m, 8Н/, 1.75-2.05 /m, 4Н/, 2.05-2.20 /m, 2Н/, 2.30 /m, 1Н/, 2.75-2.90 /ш, 1Н/, 3.20-3.25 /т, 1Н/, 3.25-3.60 /т, 6Н/, 3.82-3.95 /т, 1Н/, 4.05-4.15 /т, 2Н/, 5.07-5.20/т, 1Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.957.05 /т, 1Н/, 7.12-7.20 /т, 1Н/, 7.25-7.35 /т, 1Н/, 7.40-7.57 /т, 1Н/.

Пример 35 /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси] -1 -[3 -/нафтален-1 -илокси/ пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 10 mg, 26%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 520, /описан в експерименталната част, метод б/.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.30-1.65 /т, 8Н/, 1.80-2.10 /т, 4Н/, 2.20-2.37 /т, ЗН/, 2.752.92 /т, 1Н/, 3.20-3.65 /т, 7Н/, 3.90-4.05 /т, 1Н/, 4.15-4.30 /т, 2Н/, 5.15-5.22 /т, 1Н/, 6.24 / s, 1Н, ОН/, 6.95-7.05 /т, 2Н/, 7.15-7.20 /т, 1Н/,

7.40- 7.60 /т, 5Н/, 7.85-7.95 /т, 1Н/, 8.20-8.25 / т, 1Н/.

Пример 36 /311/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/метилфениламино/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 12 mg, 35%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 483.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.25-1.65 /m, 8Н/, 1.75-2.02 /m, 6Н/, 2.28 /m, 1Н/, 2.75-2.85 /m, 1Н/, 2.87 /s, ЗН/, 3.09-3.14 /m, 1Н/, 3.15-

3.55 /ш, 8Н/, 3.75-3.87 /m, 1Н/, 5.15 /m, 1Н/,

6.20 /s, IH, ОН/, 6.60-6.70 /m, 1Н/, 6.70-6.77 /m, 2Н/, 6.92-7.00 /m, 1Н/, 7.10-7.25 /m, ЗН/,

7.35-7.45 /m, 1Н/.

Пример 37 /3 R/-3 - [/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-/3-фенил сулфанилпропил/-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 7 mg, 22%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 486.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.25-1.65 /ш, 8Н/, 1.75-2.02 /т, 6Н/, 2.27 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 2.95-3.05 /т, 2Н/, 3.07-3.15 /т, 1Н/,

3.15-3.52 /т, 6Н/, 3.75-3.87 /т, 1Н/, 5.05-5.15 /т, 1Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.95-7.00 /т, 1Н/, 7.127.17 /т, ЗН/, 7.20-7.30 /т, 1Н/, 7.30-7.45 /т, 5Н/.

Пример 38 /311/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/4-оксо-4-фенилбутил/1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 9 mg, 26%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 482.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.30-1.67 /ш, 8Н/, 1.72-2.10 /т, 6Н/, 2.30 /т, 1Н/, 2.75-2.90 /т, 1Н/, 3.10-3.60 /т, 9Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/,

5.10-5.20 /т, 1Н/, 6.23 /s, 1Н, ОН/, 6.95-7.05 /т, 1Н/, 7.12-7.20 /т, 1Н/, 7.40-7.47 /т, 1Н/, 7.52-7.60 /т, 2Н/, 7.62-7.72 /т, 1Н/, 7.95-8.05 /т, 1Н/.

Пример 39 /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/2,4,6-триметилфенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 13 mg, 35%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 512.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.30-1.65 /m, 8Н/, 1.80-2.02 /m, 4Н/, 2.02-2.25 /m, 11Н/, 2.32 /ш, 1Н/, 2.75-2.90 /ш, 1Н/, 3.23-3.28 /т, 1Н/, 3.28-3.62 /т, 6Н/, 3.65-3.80 /т, 2Н/, 3.85-3.97 /т, 1Н/, 5.10-5.20 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.82 /s, 2Н/, 6.97-7.05 /т, 1Н/, 7.12-7.20 /т, 1Н/, 7.40-

7.47 /т, 1Н/.

Пример 40

66162 Bl

- [3 -/2-Хлорофенокси/пропил] -/3 R/-3 - [/ 28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 13 mg, 36%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 505.

Ή-NMR /DMSO-dg/: делта 1.30-1.65 /ш, 8Н/, 1.75-2.05 /т, 4Н/, 2.02-2.25 /т, 11Н/, 2.31 /т, 1Н/, 2.75-2.90/т, 1Н/, 3.19-3.23 /т, 1Н/, 3.23-

3.62 /т, 6Н/, 3.85-4.0 /т, 1Н/, 4.07-4.15 /т, 2Н/ , 5.10-5.20 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.92-7.05 /т, 2Н/, 7.12-7.22 /т, 2Н/, 7.27-7.37 /т, 1Н/, 7.40-

7.50 /т, 1Н/.

Пример 41 /31и-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1-[3-/3-трифлуорометилфенокси/пропил] -1 -азониев бицикло[2.2.2] октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 13 mg, 33%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 538.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.25-1.65 /m, 8Н/, 1.75-2.05 /m, 4Н/, 2.02-2.25 /m, 2Н/, 2.31 /ш, 1Н/, 2.75-2.90 /ш, 1Н/, 3.20-3.25 /m, 1Н/, 3.25-

3.62 /m, 6Н/, 3.82-3.97 /m, 1Н/, 4.05-4.20 /m, 2Н/,

5.10-5.20 /m, 1Н/, 6.22 /s, IH, ОН/, 6.95-7.05 /m, 1Н/, 7.12-7.20 /m, 1Н/, 7.22-7.30 /m, 2Н/, 7.307.37 /m, 1Н/, 7.40-7.47 /m, 1Н/, 7.50-7.62 /m, 1Н/.

Пример 42

1-[3-/Бифенил-4-илокси/пропил]-/ЗР/-3-[/ 28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 11 mg, 30%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 546.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.25-1.65 /m, 8Н/, 1.77-2.05 /m, 4Н/, 2.02-2.25 /ш, 2Н/, 2.31 /m, 1Н/, 2.75-2.92 /m, 1Н/, 3.20-3.23 /m, 1Н/, 3.23-

3.62 /m, 6Н/, 3.85-3.97 /m, 1Н/, 4.05-4.15 /m, 2Н/ , 5.10-5.20 /m, 1Н/, 6.22 /s, IH, ОН/, 6.95-7.10 /ш, ЗН/, 7.12-7.20 /т, 1Н/, 7.27-7.37 /т, 1Н/, 7.40-

7.50 /т, 1Н/, 7.55-7.70 /т, 4Н/.

Пример 43 /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -[3-2,4-дифлуорофенокси/ пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 10 mg, 28%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 506.

Ή-NMR /DMSO-dg/: делта 1.25-1.65 /ш, 8Н/, 1.75-2.05 /m, 4Н/, 2.05-2.25 /m, 2Н/, 2.30 /ш, 1Н/, 2.82 /m, 1Н/, 3.17-3.28 /m, 1Н/, 3.28-

3.47 /ш, 5Н/, 3.47-3.60 /m, 1Н/, 3.82-3.95 /m, 1Н/, 4.05-4.15 /m, 2Н/, 5.14 /m, 1Н/, 6.22 /s, IH, ОН/, 6.95-7.10 /m, 2Н/, 7.12-7.38 /m, ЗН/, 7.40-

7.45 /m, 1Н/.

Пример 44 ^/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/4-метоксифенокси/ пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 11 mg, 32%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 500.

Ή-NMR /DMSO-dg/: делта 1.25-1.65 /m, 8Н/, 1.75-2.15 /m, 6Н/, 2.30 /m, 1Н/, 2.82 /m, 1Н/, 3.18-3.25 /m, 1Н/, 3.25-3.45 /m, 5Н/, 3.45-

3.60 /ш, 1Н/, 3.70 /s, ЗН/, 3.82-3.92 /m, 1Н/, 3.924.02 /ш, 2Н/, 5.14 /m, 1Н/, 6.22 /s, IH, ОН/, 6.88/ m, 4Н/, 6.98-7.02 /m, 1Н/, 7.15-7.16 /m, 1Н/,

7.42-7.44 /m, 1Н/.

Пример 45 /3R/-3-[/2S/-2-L[HiaioneHTHn-2-XHflpoKCH2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-илокси/пропил]-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 14 mg, 38 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 524.

Ή-NMR /DMSO-dg/: делта 1.30-1.65 /m, 8Н/, 1.65-1.75 /m, 4Н/, 1.75-2.20 /m, 6Н/, 2.30 /m, 1Н/, 2.50-2.70 /m, 4Н/, 2.75-2.95 /m, 1Н/, 3.17-3.25 /m, 1Н/, 3.25-3.45 /m, 5Н/, 3.45-3.60 /ш, 1Н/, 3.80-3.92 /т, 1Н/, 3.92-4.02 /т, 2Н/,

5.14 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.60-6.70 /т, 2Н/, 6.95-7.02 /т, 2Н/, 7.15-7.20 /т, 1Н/, 7.42-7.45 /т, 1Н/.

Пример 46

-[3-/Бензо[ 1,3]диоксол-5-илокси/проnHn]-/3R/-3-[/2S/-2-HH№ioneffnui-2-xnupoKCH-2тиен-2-илацетокси]-1 -азониев бицикло[2.2.2]ок

66162 Bl тан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 13 mg, 38%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 514.

Ή-NMR /DMSO-dg/: делта 1.25-1.65 /m, 8Н/, 1.75-2.15 /m, 6Н/, 2.30 /m, 1Н/, 2.75-2.90 / m, 1Н/, 3.15-3.25 /m, 1Н/, 3.25-3.42 /m, 5Н/,

3.42-3.60 /m, 1Н/, 3.82-3.92 /m, 1Н/, 3.92-4.0 / m, 2Н/, 5.13 /m, 1Н/, 5.97 /s, 2Н/, 6.20 /s, IH, ОН/, 6.36-6.40 /m, 1Н/, 6.36-6.40 /m, 1Н/, 6.646.65 /m, 1Н/, 6.81-6.84 /m, 1Н/, 6.98-7.02 /m, 1Н/, 7.15-7.17 /m, 1Н/, 7.42-7.44 /m, 1Н/.

Пример 47

1-[3-/2-Карбамоил-фенокси/пропил]-/ЗЯ/ -3-[/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 13 mg, 36%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 513.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.27-1.65 /m, 8Н/, 1.80-2.07 /m, 4Н/, 2.12-2.27 /ш, 2Н/, 2.31 / m, 1Н/, 2.82 /т, 1Н/, 3.17-3.25 /т, 1Н/, 3.25-

3.45 /т, 5Н/, 3.45-3.60 /т, 1Н/, 3.82-3.92 /т, 1Н/, 4.10-4.17/т, 2Н/,5.15/т, 1Н /, 6.23 /s, 1Н, ОН/, 6.98-7.16 /т, 4Н/, 7.42-7.50 /т, 2Н/, 7.507.55/bs, 2Н/, 7.68-7.72 /т, 1Н/.

Пример 48 /ЗЯ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/3-диметиламинофенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 14 mg, 40 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 513.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.25-1.65 /m, 8Н/, 1.70-2.20 /m, 6Н/, 2.30 /m, 1Н/, 2.75-2.95 I m, 7Н/, 3.15-3.65 /m, 7Н/, 3.80-4.05 /m, ЗН/, 5.14 /m, 1Н/, 6.15-6.30 /m, 3H,/, 6.32-6.36 /ш, 1Н/, 6.95-7.22 /m, ЗН/, 7.40-7.45 /m, 1Н/.

Пример 49

-[3 -/4-Ацетиламинофенокси/пропил]-/ 31</-3-[/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 12 mg, 34%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 527.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.25-1.65 /m, 8Н/, 1.75-2.20 /m, 9Н/, 2.30 /m, 1Н/, 2.82 /ш, 1Н/, 3.17-3.28 /m, 1Н/, 3.28-3.45 /m, 5Н/, 3.45-

3.60 /m, 1Н/, 3.84-3.92 /m, 1Н/, 3.96-4.02 /m, 2Н/, 5.13 /m, 1Н/, 6.22 /s, IH, ОН/, 6.86-6.90 /m, 1Н/, 6.98-7.02 /m, 1Н/, 7.15-7.17 /m, 1Н/, 7.42-

7.44 /m, 2Н/, 7.48-7.52 /m, 2Н/, 9.85 /s, IH /CO//.

Пример 50 /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/4-метоксикарбонилфенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 14 mg, 37 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 528.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.25-1.65 /m, 8Н/, 1.80-2.05 /m, 4Н/, 2.05-2.25 /m, 2Н/, 2.31 /m, 1Н/, 2.82 /ш, 1Н/, 3.17-3.28 /m, 1Н/, 3.28-

3.45 /m, 5Н/, 3.45-3.60 /ш, 1Н/, 3.82 /s, ЗН/, 3.82-

3.95 /ш, 1Н/, 4.10-4.15 /т, 2Н/, 5.14 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.95-7.10 /т, ЗН/, 7.15-7.17 /т, 1Н/, 7.43-7.45 /т, 1Н/, 7.92-7.97 /т, 2Н/.

Пример 51 /ЗЯ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/4-нитрофенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 15 mg, 41 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 515.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.27-1.65 /ш, 8Н/, 1.77-2.07 /т, 4Н/, 2.10-2.27 /т, 2Н/, 2.31 / т, 1Н/, 2.82 /т, 1Н/, 3.17-3.28 /т, 1Н/, 3.28-

3.45 /т, 5Н/, 3.45-3.60 /т, 1Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/, 4.15-4.25 /т, 2Н/, 5.15 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.97-7.02 /т, 1Н/, 7.14-7.18 /т, ЗН/, 7.42-

7.45 /т, 1Н/, 8.22-8.277 /т, 2Н/.

Пример 52 /3 R/-3 - [/2 8/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/4-хидроксиметилфенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 23. Добивът от крайния етап е 13 mg, 36 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 500.

66162 Bl

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.25-1.65 /m, 8Н/, 1.77-2.05 /ш, 4Н/, 2.05-2.25 /т, 2Н/, 2.30 /т, 1Н/, 2.82 /т, 1Н/, 3.17-3.60 /т, 7Н/, 3.82-

3.95 /т, 1Н/, 3.95-4.05/т, 2Н/, 4.35-4.45 /т, 211/, 5.05-5.11 /t, 1Н, ОН/, 5.11-5.20 /т, 1Н/, 6.22 /s, 1Н, ОН/, 6.86-6.95 /т, 2Н/, 6.95-7.05 /т, 1Н/,

7.15-7.17 /т, 1Н/, 7.22-7.26 /т, 2Н/, 7.42-7.44 /т, 1Н/.

Пример 53 /ЗИ/-3-[/21</-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи г/ и а/ от междинния продукт 1-156. Добивът от крайния етап е 1.2 g, /73 %/.

MS [М-Вг]⁺: 470.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.30-1.70 /т, 2Н/, 1.70-1.80 /т, 2Н/, 1.80-2.05 /т, 2Н/, 2.052.30 /т, ЗН/, 2.80-2.95 /т, 1Н/, 3.25-3.62 /т, 7Н/, 3.87-4.0 /т, 1Н/, 4.0-4.10 /т, 2Н/, 5.10-5.20 /т, 1Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.95-7.05 /т, 4Н/, 7.157.25 /т, 1Н/, 7.25 -7.37 /т, 2Н/, 7.42-7.45 /т, 1Н/.

Пример 54 /ЗК/-3-[/21</-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -/3-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи г/ и б/ от междинния продукт 1-156. Добивът от крайния етап е 15 mg, /54 %/.

MS [M-CF₃COO]⁺: 460.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.30-1.65 /m, 8Н/, 1.65-1.80 /m, 2Н/, 1.80-2.10 /m, 4Н/, 2.21 /m, 1Н/, 2.77-2.90 /m, ЗН/, 3.15-3.40 /m, 6Н/, 3.40-

3.55 /ш, 1Н/, 3.80-3.92 /т, 1Н/, 5.05-5.18 /т, 1Н/,

6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.92-6.96 /т, 1Н/, 6.96-7.02 /т, 1Н/, 7.36-7.40 /т, 1Н/, 7.40-7.46 /т, 1Н/.

Пример 55 /31</-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -/2-феноксиетил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 54. Добивът от крайния етап е 16 mg, 58 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 456.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.30-1.65 /m, 8Н/, 1.75- 1.85 /m, 2Н/, 1.85-2.05 /m, 2Н/, 2.23 /m, 1Н/, 2.75-2.90 /m, 1Н/, 3.40-3.57 /ш, 4Н/, 3.57-

3.70 /т, 1Н/, 3.70-3.80 /т, 2Н/, 3.97-4.10 /т, 1Н/, 4.37-4.47 /т, 2Н/, 5.10-5.18 /т, 1Н/, 6.20 /s, 1Н, ОН/, 6.92-7.05 /т, 4Н/, 7.10-7.18 /т, 1Н/,

7.30- 7.38 /т, 2Н/, 7.38-7.44 /т, 1Н/.

Пример 56 /ЗР/-3-[/21</-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 54. Добивът от крайния етап е 13 mg, 50 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 440.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.35-1.65 /m, 8Н/, 1.65-1.85 /m, 2Н/, 1.85-2.05 /m, 2Н/, 2.25 /m, 1Н/, 2.85-2.92 /m, 1Н/, 2.95-3.10 /m, 2Н/,

3.30- 3.50 /m, 6Н/, 3.50-3.65 /m, 1Н/, 3.85-4.0 /ш, 1Н/, 5.12-5.20/m, 1Н/, 6.21 /s, IH, ОН/, 6.957.05 /ш, 1Н/, 7.15-7.20 /m, 1Н/, 7.25-7.40 /m, 5Н/, 7.40-7.47 /m, 1Н/.

Пример 57 /31</-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 54. Добивът от крайния етап е 14 mg, 53 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.30-1.65 /m, 8Н/, 1.65-1.77 /ш, 2Н/, 1.77-2.05 /т, 4Н/, 2.21 /s, 1Н/, 2.5-2.65 /т, 2Н/, 2.75-2.92 /т, 1Н/, 3.15-

3.40 /т, 6Н/, 3.40-3.55 /т, 1Н/, 3.80-3.90 /т, 1Н/, 5.06-5.16 /т, 1Н/, 6.19 /s, 1Н, ОН/, 6.957.02 /т, 1Н/, 7.12-7.18 /т, 1Н/, 7.20-7.36 /т, 5Н/, 7.38-7.46 /т, 1Н/.

Пример 58 /31</-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-/3-фенилалил/-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 54. Добивът от крайния етап е 7 mg, 26 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 452.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.30-1.65 /m, 8Н/, 1.75-2.05 /m, 4Н/, 2.24 /m, 1Н/, 2.75-2.90 /m, 1Н/, 3.25-3.45 /m, 4Н/, 3.45-3.55 /m, 1Н/, 3.72-3.95 /m, 1Н/, 4.0-4.15 /m, 2Н/, 5.10-5.17 /m, 1Н/, 6.19 /s, IH, ОН/, 6.40-6.55 /ш, 1Н/, 6.82-

6.70 /m, 2Н/, 7.12-7.17 /m, 1Н/, 7.30-7.45 /m, 4Н/, 7.55-7.62 /m, 2Н/.

Пример 59

66162 Bl /ЗК/-3-[/21и-2-Циклопентил-2-хидрокс112-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/4-флуорофенокси/ пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 54. Добивът от крайния етап е 19 mg, 64 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 488.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.30-1.65 /m, 8Н/, 1.6 5-1.80 /m, 2Н/, 1.80-2.05 /m, 2Н/, 2.05-

2.20 /ш, 2Н/, 2.23 /m, 1Н/, 2.80-2.95 /m, 1Н/, 3.20-3.60 /m, 7Н/, 3.85-3.95 /m, 1Н/, 3.97-4.07 /m, 2Н/, 5.14 /m, 1Н/, 6.20 /s, IH, ОН/, 6.90-7.05 /m, ЗН/, 7.10-7.20 /m, 3/, 7.40-7.47 /m, 1Н/.

Пример 60 /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи г/ и б/ от междинния продукт 1-14а. Добивът от крайния етап е 4 mg, 15 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.45-1.67 /m, 9Н/, 1.67-1.80 /m, 1Н/, 1.80-2.05 /m, 2Н/, 2.052.22 /m, ЗН/, 2.85-2.95 /m, 1Н/, 3.20-3.55 /m, 7Н/, 3.85-3.95 /m, 1Н/, 4.0-4.10 /ш, 2Н/, 5.10-

5.20 /m, 1Н/, 6.03 /s, 1Н/, 6.40-6.45 /m, 2Н/, 6.907.0 /m, ЗН/, 7.27-7.35 /m, 2Н/, 7.62 /ш, 1Н/.

Пример 61 /311/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 60. Добивът от крайния етап е 2 mg, 7 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 444.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.40-1.66 /m, 9Н/, 1.66-2.10 /m, 5Н/, 2.17 /m, 1Н/, 2.78-2.90 /m, ЗН/, 3.14-3.50 /m, 7Н/, 3.80-3.90 /m, 1Н/,

5.10-5.18 /m, 1Н/, 6.02 /s, 1Н/, 6.38-6.46 /m, 2H7, 6.92-7.02 /m, 2Н/, 7.36-7.40 /m, 1Н/, 7.60 /m, 1Н/.

Пример 62 /31^-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 60. Добивът от крайния етап е 4 mg, 17 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 424.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.40-2.05 /m, 12Н/, 2.20 /m, 1Н/, 2.88 /m, 1Н/, 2.95-3.05 /m, 2Н/, 3.20-3.60 /m, 7Н/, 3.85-3.95 /m, 1Н/, 5.18 /ш, 1Н/, 6.03 /s, IH, ОН/, 6.40-6.45 /m, 2Н/, 7.25-

7.40 /m, 5Н/, 7.62 /m, 1Н/.

Пример 63 /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 60. Добивът от крайния етап е 10 mg, 36.2 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 438.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.35-2.05 /m, 14Н/, 2.16 /m, 1Н/, 2.55-2.65 /m, 2Н/, 2.75-2.95 /m, 1Н/, 3.10-3.55 /m, 7Н/, 3.77-3.92 /m, 1Н/, 5.05-5.15 /m, 1Н/, 6.02 /s, IH, ОН/, 6.35-6.45 /m, 2Н/, 7.17-7.40 /m, 5Н/, 7.60 /m, 1Н/.

Пример 64 /31</-3-[/21и-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно метод г/ и б/ от междинния продукт 1-14 6. Добивът от крайния етап е 12 mg, 46 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.40-1.60 /m, 9Н/, 1.75-2.05 /m, 4Н/, 2.05-2.20 /m, 2Н/, 2.30 /m, 1Н/, 2.75-2.87 /m, 1Н/, 3.10-3.60 /m, 7Н/, 3.85-3.95 /m, 1Н/, 3.97-4.07 /m, 2Н/, 5.10-5.17 /m, 1Н/, 6.04 /s, 1Н/, 6.40-6.50 /m, 2Н/, 6.90-7.0 /ш, ЗН/, Ί2Ί-Ί3Ί /ш, 2Н/, 7.-7.65 /m, 1Н/.

Пример 65 /31</-3-[/21и-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 64.Добивът от крайния етап е 14 mg, 55 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 444.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.40-1.66 /m, 8Н/, 1.75-2.10 /m, 6Н/, 2.27 /ш, 1Н/, 2.70-2.90 /m, ЗН/, 3.0-3.55 /m, 7Н/, 3.77-3.82 /m, 1Н/, 5.05-

5.15 /m, 1Н/, 6.03 /s, 1Н/, 6.40-6.45 /m, 2Н/, 6.907.05 /m, 2Н/, 7.35-7.42 /m, 1Н/, 7.55-7.65 /m, 1Н/.

Пример 66 /ЗК/-3-[/21</-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2

66162 Bl хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бици кло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 64. Добивът от крайния етап е 15 mg, 57 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 424.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.30-2.40 /m, 13Н/, 2.75-2.85 /m, 1Н/, 2.95-3.05 /m, 2Н/, 3.103.75 /m, 7Н/, 3.85-4.0 /m, 1Н/, 5.05-5.15 /m, 1Н/, 6.02 /s, IH, ОН/, 6.44 /m, 2Н/, 7.20-7.40 /m, 5Н/,

7.63 /m, 1Н/.

Пример 67 /31</-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 64. Добивът от крайния етап е 10 mg, 38%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 438.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.40-1.60 /m, 8Н/, 1.75-2.05 /m, 6Н/, 2.27 /m, 1Н/, 2.55-2.60 /m, 2Н/, 2.79 /m, 1Н/, 3.04-3.10 /m, 1Н/, 3.12-

3.40 /m, 5Н/, 3.40-3.52 /m, 1Н/, 3.80-3.90 /m, 1Н/,

5.10 /m, 1Н/, 6.02 /s, IH, ОН/, 6.40 /ш, 2Н/, 7.207.35 /m, 5Н/, 7.58 /m, 1Н/.

Пример 68 /31</-3-[^/-2-Циклохексил-2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азон иев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи г/ и б/ от междинния продукт 1-16 а. Добивът от крайния етап е 28 mg, 100 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 478.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 0.95-1.18 /m, 4Н/, 1.18-1.65 /ш, 5Н/, 1.70-2.05 /ш, 5Н/, 2.052.17 /т, 2Н/, 2.17-2.30 /т, 2Н/, 3.15-3.25 /т, 1Н/, 3.25-3.55 /т, 6Н/, 3.75-3.90 /т, 1Н/, 3.95-4.07 / т, 2Н/, 5.05-5.15 /т, 1Н/, 5.78 /s, 1Н, ОН/, 6.907.0 /т, ЗН/, 7.25-7.45 /т, 5Н/, 7.55-7.65 /т, 2Н/.

Пример 69 /3R/-3-[/2R/-2-n,HKaoxeKCHa-2-XHflpoKCH2-фенилацетокси]-1 -/3 -тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 68. Добивът от крайния етап е 22 mg, 78 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 468.

Ή-NMR /DMSO-dj/: делта 0.95-1.18 /ш, 4Н/, 1.18-1.65 /т, 5Н/, 1.70-2.0 /т, 7Н/, 2.20 /т,

2Н/, 2.75-2.85 /т, 2Н/, 3.05-3.15 /т, 2Н/, 3.15-

3.50 /т, 6Н/, 3.75-3.85 /т, 1Н/, 5.05-5.15 /т, 1Н/, 5.76 /s, 1Н, ОН/, 6.90-7.05 /т, 2Н/, 7.20-

7.45 /т, 4Н/, 7.55-7.65 /т, 2Н/.

Пример 70

Ж/-3-[/21</-2-Циклохексил-2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 68. Добивът от крайния етап е 14 mg, 50 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 448.

Ή-NMR /DMSO-dy: делта 0.97-1.15 /ш, ЗН/, 1.15-2.05 /т, 11Н/, 2.15-2.30 /т, 2Н/, 2.903.05 /т, 2Н/, 3.20-3.30 /т, 1Н/, 3.30-3.50 /т, 5Н/, 3.50-3.62 /т, 1Н/, 3.82-3.92 /т, 1Н/, 5.15 /т, 1Н/, 5.78 /s, 1Н, ОН/, 7.25-7.45 /т, 8Н/, 7.58-

7.64 /т, 2Н/.

Пример 71 /31</-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи г/ и б/ от междинния продукт 1-16 а. Добивът от крайния етап е 18 mg, 63 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 478.

Ή-NMR /DMSO-dg/: делта 0.95-1.17 /m, 4Н/, 1.20-2.0 /m, 10Н/, 2.02-2.35 /m, 4Н/, 3.15-

3.55 /m, 7Н/, 3.80-3.90 /m, 1Н/, 3.97-4.10 /m, 2Н/, 5.05-5.15 /m, 1Н/, 5.75 /s, IH, ОН/, 6.907.02 /m, ЗН/, 7.25-7.45/m, 5Н/, 7.57-7.67 /m, 2Н/.

Пример 72 ^/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 71. Добивът от крайния етап е 19 mg, 66 %. MS [M-CF₃COO]⁺: 468.

Ή-NMR /DMSO-d₆): делта 0.95-1.17 /m, 4Н/, 1.20-2.10 /m, 12Н/, 2.15-2.35 /m, 2Н/, 2.752.97 /m, 2Н/, 3.10-3.37 /m, 6Н/, 3.37-3.55 /m, 1Н/, 3.75-3.87/m, 1Н/, 5.05-5.12 /m, 1Н/, 5.74 /s, IH, ОН/, 6.90-7.05 /m, 2Н/, 7.22-7.45 /m, 4Н/,

7.55-7.67 /m, 2Н/.

Пример 73 ^/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

66162 Bl

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 71. Добивът от крайния етап е 16 mg, 58 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 448.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 0.98-1.15 /m, ЗН/, 1.20-2.05 /m, 11Н/, 2.20-2.35 /m, 2Н/, 2.90-

3.10 /m, 2Н/, 3.20-3.50 /m, 6Н/, 3.50-3.60 /m, 1Н/, 3.80-3.92 /m, 1Н/, 5.12 /m, 1Н/, 5.75 /s, IH, ОН/, 7.25-7.40 /m, 8Н/, 7.60-7.65 /m, 1Н/.

Пример 4 /31и-3-[/28/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси]-1-/3 -феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи в/ и б/ от междинния продукт 1-4а. Добивът от крайния етап е 3.8 mg, 6.2 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 468.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.0-1.50 /m, 7Н/,

1.50- 2.05 /m, 7Н/, 2.05-2.35 /m, 4Н/, 3.15-3.65 /m, 7Н/, 3.82-3.95 /m, 1Н/, 4.0-4.1 /m, 2Н/, 5.16 /m, 1Н/, 5.99/s, IH, ОН/, 6.40-6.45 /m, 2Н/, 6.907.0 /m, ЗН/, 7.25-7.35 /m, 2Н/, 7.64 /m, 1Н/.

Пример 75 /31и-3-[/28/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси]-1-/3 -тиен-2-илпропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 74. Добивът от крайния етап е 3.6 mg, 6 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 458.

Ή-NMR/DMSO-d/: делта 1.0-1.45 /ш, 7Н/,

1.50- 2.10 /т, 9Н/, 2.15-2.0 /т, 2Н/, 2.75-2.90 /т, 2Н/, 3.10-3.55 /т, 7Н/, 3.77-3.92 /т, 1Н/, 5.13 /т, 1Н/, 5.98 /s, 1Н, ОН/, 6.36-6.46 /т, 2Н/, 6.92-7.02 /т, 2Н/, 7.36-7.40 /т, 1Н/, 7.62 /т, 1Н/.

Пример 76 /31</-3-[/28/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 74. Добивът от крайния етап е 2.4 mg, 4.2 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 438.

Ή-NMR/DMSO-d/: делта 1.0-1.45 /m, 7Н/,

1.50- 2.05 /ш, 7Н/, 2.20-2.35 /m, 2Н/, 2.92-3.15 /m, 2Н/, 3.20-3.65 /m, 7Н/, 3.85-3.95 /m, 1Н/, 5.18 /m, 1Н/, 6.0 /s, IH, ОН/, 6.37-6.47 /ш, 2Н/, 7.25-7.45 /m, 5Н/, 7.64 /m, 1Н/.

Пример 77 /31</-3-[/28/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 74. Добивът от крайния етап е 2.8 mg, 4.8 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 452.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 0.95-1.50 /m, 7Н/, 1.50-2.10 /m, 9Н/, 2.15-2.32 /m, 2Н/, 2.55-

2.65 /m, 2Н/, 3.10-3.60 /m, 7Н/, 3.77-3.80 /m, 1Н/, 5.12 /m, 1Н/, 5.98 /s, IH, ОН/, 6.36-6.46 /m, 2Н/, 7.18-7.40 /m, 5Н/, 7.62 /m, 1Н/.

Пример 78 /3 R/-3 - [/2Я/-2-Циклохексил-2-фу р-2-ил2-хидроксиацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи в/ и б/ от междинния продукт 1-46. Добивът от крайния етап е 3.0 mg, 5 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 468.

Ή-NMR/DMSO-d/: делта 1.0-1.45 /m, 7Н/,

1.55-1.75 /m, ЗН/, 1.80-2.05 /m, 4Н/, 2.05-2.25 /ш, ЗН/, 2.30 /ш, 1Н/, 3.10-3.20 /m, 1Н/, 3.20-

3.60 /m, 6Н/, 3.85-3.95 /ш, 1Н/, 3.95-4.10 /т, 2Н/, 5.16 /т, 1Н/, 5.99 /s, 1Н, ОН/, 6.40-6.50 /т, 2Н/, 6.90-7.0 /т, ЗН/, 7.25-7.38 /т, 2Н/, 7.64 /т, 1Н/.

Пример 79 ^/-3-[/21</-2-Циклохексил-2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси]-1 -/3 -тиен-2-илпропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 78. Добивът от крайния етап е 9.1 mg, 33.1 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 458.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 0.95-1.55 /m, 7Н/, 1.55-2.10 /m, 9Н/, 2.15-2.40 /ш, 2Н/, 2.75-

2.95 /т, 2Н/, 3.0-3.12 /т, 1Н/, 3.12-3.70 /т, 6Н/ , 3.80-3.95 /т, 1Н/, 5.14 /т, 1Н/, 6.0 /s, 1Н, ОН/ , 6.35-6.55 /т, 2Н/, 6.90-7.10 /т, 2Н/, 7.35-7.45 /т, 1Н/, 7.60-7.70 /т, 1Н/.

Пример 80 /3 R/-3 - [/2И/-2-Цикл охексил-2-фур-2-ил2-хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 78. Добивът от крайния етап е 3.6 mg, 6 %.

66162 Bl

MS [M-CF₃COO]⁺: 3.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.0-1.45 /m, 7Н/,

1.55- 1.80 /m, ЗН/, 1.80-2.10 /m, 4Н/, 2.12-2.28 I m, 1Н/, 2.30 /m, 1Н/, 2.90-3.05 /m, 2Н/, 3.15-3.25 /m, 1Н/, 3.25-3.50 /m, 5Н/, 3.50-3.65 /m, 1Н/, 3.85-

3.95 /m, 1Н/, 5.18 /m, 1Н/, 6.0 /s, IH, ОН/, 6.386.48 /m, 2Н/, 7.24-7.40 /m, 5Н/, 7.65 /m, 1Н/.

Пример 81 /31</-3-[/2К/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 78. Добивът от крайния етап е 5.8 mg, 10 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 452.

Ή-NMR/DMSO-d/: делта 1.0-1.42 /m, 7Н/,

1.55- 1.77 /m, ЗН/, 1.77-2.05 /m, 6Н/, 2.18 /m, IH I, 2.27 /m, 1Н/, 2.55-2.65 /m, 2Н/, 3.02-3.12 /m, 1Н/, 3.12-3.60 /m, 6Н/, 3.77-3.90 /m, 1Н/, 5.13 /m, 1Н/, 5.98 /s, IH, ОН/, 6.40 /m, 2Н/, 7.20-7.35 /m, 1Н/, 7.61 /m, 1Н/.

Пример 82 /ЗК/-3-[/2И/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи в/ и б/ от междинния продукт 1-5а. Добивът от крайния етап е 9.4 mg, 15.6 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 464.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.10-1.70 /m, 8Н/, 1.70-2.02 /m, 4Н/, 2.05-2.15 /m, 2Н/, 2.24 /m, 1Н/, 2.90-2.97/m, 1Н/, 3.15-3.25 /m, 1Н/, 3.25-

3.60 /m, 6Н/, 3.75-3.92 /m, 1Н/, 3.94-4.10 /m, 2Н/,

5.10 /m, 1Н/, 5.86 /s, IH, ОН/, 6.90-7.0 /m, ЗН/, 7.20-7.40 /m, 5Н/, 7.56-7.66 /m, 2Н/.

Пример 83 /ЗЯ/-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 82. Добивът от крайния етап е 5.0 mg, 8.8 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 434.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта 1.12-1.70 /m, 8Н/, 1.75-2.05 /m, 4Н/, 2.26 /m, 4Н/, 2.26 /m, 1Н/, 2.87-3.05 /m, ЗН/, 3.15-3.62 /m, 7Н/, 3.80-3.92 /m, 1Н/, 5.13 /m, 1Н/, 5.86 /s, IH, ОН/, 7.24-7.44 /m, 8Н/, 7.56-7.66 /m, 2Н/.

Пример 84 /3R/-3-[/2R/-2-L[HiuioneHTroi-2-ximpoKCH2-фенил ацетокси] -1-/3 -фенилсулфанилпропил/-

1- азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 82. Добивът от крайния етап е 3.2 mg, 5.1 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 480.

Ή-NMR /DMSO-dg/: делта 1.12-1.65 /m, 8Н/, 1.65-2.0 /m, 6Н/, 2.21 /m, 1Н/, 2.85-3.15 I m, 4Н/, 3.15-3.55 /m, 6Н/, 3.70-3.85 /m, 1Н/, 5.06 /m, 1Н/, 5.83 /s, IH, ОН/, 7.20-7.46/m, 8Н/, 7.547.64 /m, 2Н/.

Пример 85 /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-

2- фенилацетокси]-1 -/феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи в/ и б/ от междинния продукт 1-5а. Добивът от крайния етап е 7.8 mg, 12.9 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 464.

Ή-NMR ZDMSO-dg/: делта 1.15-1.35 /ш, 2Н/, 1.35-2.0 /ш, 10Н/, 2.0-2.30 /т, ЗН/, 2.95-

3.10 /т, 1Н/, 3.20-3.60 /т, 7Н/, 3.80-3.95 /т, 1Н/, 3.97-4.10 /т, 2Н/, 5.09 /т, 1Н/, 5.84 /s, 1Н, ОН/, 6.90-7.0 /т, 5Н/, 7.24-7.44 /т, 5Н/, 7.60-

7.70 /т, 2Н/.

Пример 86 /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 85. Добивът от крайния етап е 5.2 mg, 9.2 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 434.

Ή-NMR /DMSO-dg/: делта 1.12-1.32 /m, 2Н/, 1.32-2.05 /m, 10Н/, 2.20 /m, 1Н/, 2.90-3.10 /m, ЗН/, 3.20-3.62 /m, 7Н/, 3.82-3.97 /m, 1Н/, 5.12 /m, 1Н/, 5.85 /s, IH, ОН/, 7.22-7.45 /m, 8Н/, 7.60-7.70 /m, 2Н/.

Пример 87 /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -/3-фенилсулфанилпропил/-

1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 82. Добивът от крайния етап е 4.0 mg, 6.4 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 480.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.12-1.32 /m, 2Н/, 1.32-1.70 /m, 8Н/, 1.70-2.0 /m, 4Н/, 2.16

66162 Bl /m, 1Н/, 2.92-3.05 /m, ЗН/, 3.15-3.60 /m, 7Н/, 3.75-3.87 /m, 1Н/, 5.04 /m, 1Н/, 5.82 /s, IH, ОН/ , 7.20-7.44 /m, 8Н/, 7.58-7.68 /m, 2Н/.

Пример 88 /ЗЯ/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси-

2-тиен-2-илацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира от междинния продукт 1-6а. Добивът от крайния етап е 3.2 mg, 5.1 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 484.

Ή-NMR/DMSO-d/: делта 1.0-1.45 /т, 7Н/ , 1.55-1.80 /т, ЗН/, 1.80-2.20 /т, 7Н/, 2.25-2.35 /т, 1Н/, 3.20-3.28 /т, 1Н/, 3.28-3.42 /т, 5Н/,

3.42- 3.55 /т, 1Н/, 3.85-3.95 /т, 1Н/, 4.01-4.05 / т, 2Н/, 5.17 /т, 1Н/, 6.16 /s, 1Н, ОН/, 6.92-7.03 /т, 4Н/, 7.13-7.15 /т, 1Н/, 7.28-7.34 /т, 2Н/,

7.42- 7.45 /т, 1Н/.

Пример 89 /31</-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси-

2-тиен-2-илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 88. Добивът от крайния етап е 3.4 mg, 5.8 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.

Ή-NMR/DMSO-d/: делта 1.0-1.45 /m, 7Н/,

1.55- 1.80 /ш, ЗН/, 1.80-2.15 /m, 5Н/, 2.32 /m, 1Н/, 2.95-3.05 /m, 2Н/, 3.20-3.52 /ш, 6Н/, 3.523.68 /m, 1Н/, 3.85-3.95 /m, 1Н/, 5.20 /m, 1Н/,

6.16 /s, IH, ОН/, 7.04-7.15 /m, 1Н/, 7.25-7.40 /m, 5Н/, 7.43-7.46 /m, 1Н/.

Пример 90

1-(3-/3 -Цианофенокси/пропил]-/3 R/-3 - [/ 28/-2-циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-илилацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 88. Добивът от крайния етап е 8.4 mg, 12.7 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 509.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.0-1.45 /m, 7H7,

1.55- 1.70 /m, ЗН/, 1.70-2.20 /m, 7Н/, 2.31 /m, 1Н/, 3.20-3.27 /m, 1Н/, 3.25-3.50 /m, 5Н/, 3.45-

3.60 /m, 1Н/, 3.85-3.95 /m, 1Н/, 4.05-4.15 /m, 2Н/, 5.18 /m, 1Н/, 6.16 /s, IH, ОН/, 7.0-7.03 /m, 1Н/, 7.13-7.15 /m, 1Н/, 7.28-7.31 /m, 1Н/, 7.43-

7.46 /m, ЗН/, 7.50-7.55 /m, 1Н/.

Пример 91 /31</-3-[/2К/-2-Циклохексил-2-хидрокси

2-тиен-2-илацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методи в/ и б/ от междинния продукт 1-66. Междинният продукт 1-66, използван тук съдържа приблизително 25% от

1- 6а, виж описаното по-горе при метод в/. Добивът от крайния етап е 3.0 mg, 4.8 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 484.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.0-1.50 /m, 7Н/ , 1.55-2.22 /m, 10Н/, 2.25-2.35 /m, 1Н/, 3.20-3.45 /m, 5Н/, 3.45-3.60 /m, 1Н/, 3.85-3.95 /m, 1Н/, 4.0-4.10 /m, 2Н/, 5.17 /m, 1Н/, 6.14 /and 6.16//s, IH, OH, смес от диастереомери, приблизително 75:25/, 6.93-7.03 /т, 4Н/, 7.13-7.17 /т, 1Н/, 7.287.35 /т, 5Н/, 7.42-7.45 /т, 1/.

Пример 92 /31</-3-[/2К/-2-Циклохексил-2-хидрокси-

2- тиен-2-илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 91. Добивът от крайния етап е 2.6 mg, 4.4 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.50-1.70 /m, 7Н/, 1.55-2.20 /m, 8Н/, 2.28 /m, 1Н/, 2.95-3.10 /m, 2Н/, 3.20-3.52 /m, 6Н/, 3.52-3.65 /m, 6Н/, 3.52-3.65 /ш, 1Н/, 3.85-3.97 /т, 1Н/, 5.15-5.25 /т, 1Н/, 6.14 /and 6.16/, /s, 1Н, ОН, смес от диастереомери приблизително 75:25/, 6.98-7.04 /т, 1Н/, 7.13-7.16 /т, 1Н/, 7.25-7.40 /т, 5Н/,

7.43-7.46 /т, 1Н/.

Пример 93

- [3 -/3 -Цианофенокси/пропил]-/3 R/-3 - [/ 21</-2-циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 91. Добивът от крайния етап е 5.0 mg, 7.5 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 509.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.0-1.50 /ш, 7Н/,

1.55-2.05 /т, 7Н/, 2.05-2.22 /т, ЗН/, 2.22-2.35 / т, 1Н/, 3.20-3.50 /т, 6Н/, 3.45-3.60 /т, 1Н/, 3.80-3.95 /т, 1Н/, 4.10-4.15 /т, 2Н/, 5.17 /т, 1Н/, 6.14 /and 6.16/ /s, 1Н, ОН, смес οτ диастереомери, приблизително 75:25/, 7.0-7.03 /т, 1Н/, 7.13-7.16 /т, 1Н/, 7.28 -7.32 /т, 1Н/,

7.43-7.46 /т, ЗН/, 7.50-7.55 /т, 1Н/.

Пример 94

66162 Bl /ЗЯ/-3-/2-Хидрокси-4-фенил-2-тиен-2-илбутаноилокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира като смес от диастереомери съгласно методи г/ и б/ от междинния продукт 1-21. Добивът от крайния етап е 4.8 mg, 15.8 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 506.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 1.75- 2.05 /ш, ЗН/, 2.05-2.20 /т, 2Н/, 2.20-2.35 /т, 2Н/, 2.37-

2.70 /т, 4Н/, 3.20-3.65 /т, 7Н/, 3.82-3.95 /т, 1Н/, 4.0-4.1 /т, 2Н/, 5.12 /т, 1Н/, 6.58 /s, 1Н, ОН/, 6.90-7.0 /т, ЗН/, 7.0-7.08 /т, 1Н/, 7.14-7.24 /т, 4Н/, 7.24-7.36 /т, 4Н/, 7.46-7.52 /т, 1Н/.

Пример 95 /38/-3-[/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -/3 -феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методите в/ и б/ от междинния продукт 1-7. Добивът от крайния етап е 250 mg, 87.1 %.

MS [M-Br]⁺: 470.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта /същото описание, както в Пример 53/.

Пример 96 /38/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1-/3-тиен-2-илпропил/-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методите в/ и б/ от междинния продукт 1-7. Добивът от крайния етап е 11.1 mg, 40.2%.

MS [M-CF₃COO]⁺: 460.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта /същото описание, както в Пример 54/.

Пример 97 /3 S/-3 -[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 96. Добивът от крайния етап е 11.3 mg, 41.4 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 454.

Ή-NMR /DMSO-d₆/: делта /същото описание, както в Пример 54/.

Пример 98

4-[/21</-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира съгласно методите в/ и б/ от междинния продукт 1-8. Добивът от крайния етап е

9.4 mg, 34.6 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 468.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 0.90-1.65 /m, 9Н/, 1.70-1.80 /m, 1Н/, 1.90-2.05 /m, 2Н/, 2.052.20 /m, 1Н/, 2.18-2.35 /m, 6Н/, 2.75-2.90 /m, 2Н/, 3.10-3.25 /m, 2Н/, 3.45-3.70 /m, 6Н/, 5.60 /s, IH, ОН/, 6.97-7.02 /m, 1Н/, 7.20-7.45 /m, 4Н/,

7.50-7.60 /m, 2Н/.

Пример 99

4-[/21</-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

Посоченото в наименованието съединение се синтезира както в Пример 98. Добивът от крайния етап е 8.1 mg, 29.2 %.

MS [M-CF₃COO]⁺: 478.

Ή-NMR /DMSO-d/: делта 0.90-1.65 /m, 9Н/, 1.70-1.80 /m, 1Н/, 2.05-2.20 /m, ЗН/, 2.20-

2.40 /m, 6Н/, 3.20-3.45 /m, 2Н/, 3.50-3.75 /m, 6Н/, 3.90-4.10 /ш, 2Н/, 5.60 /s, 1Н, ОН/, 6.857.05 /ш, 1Н/, 7.20-7.45 /т, 5Н/, 7.50-7.65 /т, 2Н/.

//♦/Конфигурацията не е обозначена/

Следните примери илюстрират фармацевтичните състави съгласно изобретението и методиките за тяхното получаване.

Пример 100

Получаване на фармацевтичен състав: таб летки

Състав:

Съединение, съгласно изобретението 5.0 mg

Лактоза 113.6 mg

Микрокристална целулоза 28.4 mg

Лек силициев анхидрид 1.5 mg

Магнезиев стеарат 1.5 mg

При използване на смесителна машина, 15 g от съединението, съгласно изобретението, се смесват с 340.8 g лактоза и 85.2 g микрокристална целулоза. Сместа се подлага на компримиране при използване на ролков компактор до получаване на подобен на люспи компримиран материал. Подобният на люспи компримиран материал се пулверизира при използване на чукова мелница и пулверизираният материал се пресява през сито 20 меша. Порция от 4.5 g лек силициев анхидрид и 4.5 g магнезиев стеарат

66162 Bl се прибавя към пресятия материал и се смесва. Смесеният продукт се подлага на таблетиране в машина за таблетиране, снабдена със система матрица-щанца от 7.5 mm в диаметър, при което се получават 3,000 таблетки, всяка с тегло 150 mg.

Пример 101

Получаване на фармацевтичен състав: покрити таблетки

Състав:
Съединение, съгласно
изобретението	5.0 mg
Лактоза	95.2 mg
Царевично нишесте	40.8 mg
Поливинилпиролидон К25	7.5 mg
Магнезиев стеарат	1.5 mg
Хидроксипропилцелулоза	2.3 mg
Полиетилен гликол 6000	0.4 mg
Титанов диоксид	1.1 mg
Пречистен талк	0.7 mg
При използване на гранулатор с флуиди-

зиран слой, 15 g от съединението, съгласно изобретението, се смесват с 285.6 g лактоза и

122.4 g царевично нишесте. Отделно, 22.5 g поливинилпиролидон се разтварят в 127.5 g вода до приготвяне на свързващ разтвор. При използване на гранулатор с флуидизиран слой свързващият разтвор се разпръсква върху сместа до получаване на гранулат. 4.5 g магнезиев стеарат се прибавя към получените гранулата и се смесва. Получената смес се подлага на таблетиране в таблетираща машина, снабдена със система двойновдлъбнати матрица/щанцас 6.5 mm в диаметър, при което се получават 3,000 таблетки, всяка от които е с тегло 150 mg. Отделно, се приготовлява покриващ разтвор чрез суспендиране на 6.9 g хидроксипропилметилцелулоза 2910, 1.2 g полиетилен гликол 6000, 3.3 g титанов диоксид и 2.1 g пречистен талк в 72.6 g вода. При използване на High Coated се получават 3,000 таблетки, всяка от които е с тегло

154.5 mg.

Пример 102

Получаване на фармацевтичен състав: течност за инхалиране

Състав:

Съединение, съгласно изобретението 400 microg

Физиологичен разтвор 1 ml mg порция от съединението, съгласно изобретението, се разтварят в 90 ml физиологичен разтвор и разтворът се нагласява до общ обем 100 ml със същия солев разтвор, разпределят се на 1 ml порции в ампула от 1 ml и след това се стерилизират при 115°С в продължение на 30 min до получаване на течността за инхалиране.

Пример 103

Получаване на фармацевтичен състав: прах за инхалиране

Състав:

Съединение, съгласно изобретението 400 microg

Лактоза 4000 microg g от съединението, съгласно изобретението, се смесват равномерно с 400 g лактоза и 200 mg порция от сместа се пакетира в инхалатор за прах за използване при получаване на прах за инхалиране.

Пример 104

Получаване на фармацевтичен състав: аерозол за инхалиране

Състав:

Съединение, съгласно изобретението 400 microg

Дехидратиран/абсолютен/ етилов алкохол USP 8,400 microg

1,1,1,2-Тетрафлуороетан /HFC-134A/ 46,810 microg

Концентратът на активния инградиент се получава посредством разтваряне на 0.0480 g от съединението, съгласно изобретението, в 2.0160 g етилов алкохол. Концентратът се прибавя към подходящ апарат за пълнене. Концентратът на активния инградиент се разпределя в контейнер за аерозоли, горното пространство на контейнера се продухва с азот или пара на HFC-134А /инградиентите за продухване не трябва да съдържат повече от 1 ppm кислород/ и се запечатва с клапан. 11.2344 g HFC-134A пропелент след това се нагнетяват в затворения контейнер.

Claims (34)

1. Съединение с формула Ш:

66162 Bl където В означава фенилен пръстен, 5- до 10-членна хетероатомна група, съдържаща един или повече хетероатома, избрани от N, S и 0, или нафталенил, 5,6,7,8-тетрахидронафталенил, j 5 бензо [1,3]диоксолил, или бифенилна група;

R¹, R² и R³ независимо един от друг означават водороден или халогенен атом, или фенилна група, -OR⁷, -SR⁷, -NR⁷R⁸, -NHCOR⁷, -CONR’R⁸, -CN, -NO², -COOR⁷ или -CF3 група, или право- 20 верижна или разклонена, Cj до С6 алкилна група, която е незаместена или заместена от един или повече халогенни атоми, хидрокси групи или С1 до С6 алкокси групи, където R⁷ и R⁸ независимо един от друг означават водороден атом, право- 25 верижна или разклонена С3 до С₈алкилна група, или заедно образуват С₃ до С₈ алицикличен пръстен; или R¹ и R² заедно образуват С₅ до С_]4 ароматен или С₃ до С₈ алицикличен пръстен, или формулата:

където R¹¹ означава водороден или халогенен атом, хидрокси група, Cj до С6 алкокси група, нитро група, циано група, -COR¹² или NR¹²R¹³, където R¹² и R¹³ са еднакви или различни и са избрани от водород и правоверижни или разклонени Cj до С8 алкилни групи, или правоверижна или разклонена С j до С₆ алкилна група, която е незаместена или заместена с един или повече халоген атоми, хидрокси групи или Cj до С₆ алкокси групи; 45

R⁵ означава алкилна група с 1 до 7 въглеродни атома, алкенилна група, съдържаща 2 до 7 въглеродни атома, алкинилна група, съдържаща 2 до 7 въглеродни атома, циклоалкилна група с 3 до 7 въглеродни атома или група с 50

5- до 10-членна хетероциклична група, съдържаща един или повече хетероатома, избрани от N, S и О;

η означава цяло число от 0 до 4;

А означава група, избрана от: -CH=CR⁹-, -CR⁹=CH-, -CR⁹R¹⁰-, -CO-, -0-, -S-, -S/0/-, -S/ 0/2- -NR⁹-, където R⁹ и R¹⁰ независимо един от друг означават водороден атом, правоверижна или разклонена Ct до С₈ алкилна група или заедно образуват С₃ до С₈алицикличен пръстен;

m означава цяло число от 0 до 8, при условие, че когато т=0, А е различно от -СН₂-;

р означава цяло число от 1 до 2 и заместването в азониевия бицикличен пръстен може да бъде в положение 2, 3 или 4, включващо всички възможни конфигурации на асиметричните въглеродни атоми;

R⁴ означава група със структурата:

където q = 1 или 2 и R¹¹ има посочените по-горе значения;

R⁶ означава водороден атом, хидрокси група, метална група или -СН₂ОН група; и

X' означава фармацевтично приемлив анион на моно или поливалентна киселина.

2. Съединение съгласно претенция 1, при което р означава 2.

3. Съединение съгласно претенция 1 или

66162 Bl

2, при което R⁴ означава незаместена фенилна, 2-тиенилна, 3-тиенилна, 2-фурилна или 3-фурилна група.

4. Съединение съгласно която и да е от предшестващите претенции, при което R⁵ означава циклопентилна, циклохексилна, фенилна, пентилна, алилна, винилна, пропинилна, бензилна или фенетилна група.

5. Съединение съгласно която и да е от предшестващите претенции, при което групата -O-CO-C(R⁴)(R⁵)(R⁶) означава 2-циклопентил-2хидрокси-2-тиен-2-илацетокси; 2,3-дифенилпропионилокси; 2-хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси; 2-хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси, 2-хидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-4-еноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси; 2-хидрокси-2-тиен-2-илпент-3-иноилокси; 2хидрокси-2-тиен-2-илбут-3 -еноилокси; 2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси; 2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси; 2-циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиацетокси; 2циклопентил-2-хидрокси-2-фенилацетокси; 2циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетоксии 2-хидрокси-4-фенил-2-тиен-2-илбутаноилокси.

6. Съединение съгласно която и да е от предшестващите претенции, при което В означава фенилна, пиролилна, тиенилна, фурилна, бифенилна, нафталенилна, 5,6,7,8-тетрахидронафталенилна, бензо[1,3]диоксолилна, имидазолилна или бензотиазолилна група.

7. Съединение съгласно претенция 6, при което В означава фенилна, пиролилна или тиенилна група.

8. Съединение съгласно която и да е от предшестващите претенции, при което R¹, R² и R³ независимо един от друг означават водороден или халогенен атом или хидрокси, метилна, трет.-бутилна, -СН₂ОН, 3-хидроксипропилна, -ОСН₃ -N/CH/j, -NHCOCH₃, -CONH₂, -CN, -NO₂, -COOCH₃ или -CF₃ група.

9. Съединение съгласно претенция 8, при което R¹, R² и R³ независимо един от друг означават водороден или халогенен атом или хидрокси група.

10. Съединение съгласно която и да е от предшестващите претенции, при което η = 0 или 1; m означава цяло число от 1 до 6; и А означава -СН₂-, -СН=СН-, -CO-, -NCH₃-, -0- или -Sгрупа.

11. Съединение съгласно претенция 10, при което m означава 1,2 или 3 и А означава -СН₂-, -СН=СН-, -О- или -S- група.

12. Съединение съгласно която и да е от предшестващите претенции, при което азониево бицикло групата е заместена при азотния атом с група, избрана от 3-феноксипропил, 2-феноксиетил, 3-фенилалил, фенетил, 3-фенилпропил,

3-/3-хидроксифенокси/пропил, 3-/4-флуорофенокси/пропил, З-тиен-2-илпропил, 4-оксо-4-тиен-2-илбутил, 2-бензилоксиетил, 3-о-толилоксипропил, 3-/3-цианофенокси/пропил, 3-/метилфениламино/пропил, 3-фенилсулфанилпропил, 4оксо-4-фенилбутил,3-/2-хлорофенокси/пропил,

3-/2,4-дифлуорофенокси/пропил, 3-/4-метоксифенокси/пропил, 3-/бензо[1,3]диоксол-5-илокси/пропил.

13. Съединение съгласно която и да е от предшестващите претенции, при което X’ означава хлорен, бромен, трифлуороацетатен или метансулфонатен анион.

14. Съединение съгласно която и да е от предшестващите претенции, при което азониево бицикло групата е заместена в положение -3.

15. Съединение съгласно претенция 14, при което заместителят в положение -3 на азониево бицикло групата има R конфигурация.

16. Съединение съгласно претенция 14, при което заместителят в положение -3 на азониево бицикло групата има S конфигурация.

17. Съединение съгласно която и да е от предшестващите претенции, при което въглеродният атом, заместен с R⁴, R⁵ и R⁶ има R конфигурация.

18. Съединение съгласно която и да е от 1 до 16 претенция, при което въглеродният атом, заместен с R⁴, R⁵ и R⁶ има S конфигурация.

19. Съединение съгласно която и да е от предшестващите претенции, което е единичен изомер.

20. Съединение съгласно претенция 1, което е:

/31и-3-/2,3-Дифенилпропионилокси/-1 -13феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-/2,3-Дифенилпропионилокси/-1-/3тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗR/-3-/-2-Xидpoκcимeτил-2,3-диφeнилпропионилокси/-1 -/3 -тиен-2-илпропил/-1 -азони

66162 Bl ев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-/-2-Хидроксиметил-2,3-дифенилпропионилокси/-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид /ЗЯ/-3-/-2-Хидрокси-2,3-дифенилпропионилокси/-1 -/2-феноксиетил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид /ЗБ/-3-/-2-Хидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-/-2-Хидрокси-3-фенил-2-тиен-2-илпропионилокси/-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /311/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4еноилокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид /3 R/-3 -/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4еноилокси/-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3 R/-3 -/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-4еноилокси/-1 -/2-феноксиетил/-1 -азониев бици кло[2.2.2]октан бромид /ЗЯ/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илхептаноилокси/-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3 R/-3 -/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-3 иноилокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ./-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илпент-3иноилокси/-1-/3-тиен-2-илпропил/-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илбут-3еноилокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3 R/-3 -/-2-Хидрокси-2-тиен-2-илбут-3 еноилокси/-1 -/3-тиен-2илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1-/3 -феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2 тиен-2-илацетокси]-1 -/2-феноксиетил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан бромид /ЗЯ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси] -1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/3-фенилалил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3R/-3-[/2S/-2-L|,HiuioneHTHa-2-XHflpoKCH2-тиен-2-илацетокси] -1 - [3 -/4-флуорофенокси/ пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/4-оксо-4-тиен-2-илбутил/-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[4-/4-флуорофенил/-4оксобутил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/3-хидроксифенокси/ пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

1-/2-Бензилоксиетил/-/ЗЕ/-3-[/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗЯ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/3 -орто-толилоксипропил/-1-азониев бицикло[2.2.2] октан трифлуороацетат

1 - [3 -/З-Цианофенокси/пропил] -/3R/-3 -[/ 28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониев бицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/нафтален-1 -илокси/ пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗБ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/метилфениламино/ пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗЯ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-/3-фенилсулфанилпропил/-1-азониев бицикло[2.2.2] октан трифлуороацетат

66162 Bl /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/4-оксо-4-фенилбутил/1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/2,4,6-триметилфенокси/пропил]-1-азониев бицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат

1-[3-/2-Хлорофенокси/пропил]-/ЗК/-3-[/ 28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониев бицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/3-трифлуорометилфенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

1-[3-/Бифенил-4-илокси/пропил]-/ЗИ/-3-[/ 28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониев бицикло [2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/2,4-дифлуорофенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/4-метоксифенокси/ пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-

2- тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-илокси/пропил]-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

1 -[3-/Бензо[ 1,3]диоксол-5-илокси/пропил]-/ЗК/-3-[/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2тиен-2-илацетокси]-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

1-[3-/2-Карбамоилфенокси/пропил]-/ЗК/-

3- [/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /311/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/3-диметиламинофенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

1-[3-/4-Ацетиламинофенокси/пропил]/ЗК/-3-[/28/-2-циклопентил-2-хидрокси-2-тиен2-илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/4-метоксикарбонилфенокси/пропил]-1-азониевбицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3 R/-3 - [/2 8/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/4-нитрофенокси/пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[3-/4-хидроксиметилфенокси/пропил]-1 -азониев бицикло[2.2,2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2И7-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3 R/-3- [/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -/2-феноксиетил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/21</-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[3-фенилпропил]-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/21</-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -[3-фенилалил]-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗЯ/-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1-[3-/4-флуорофенокси/ пропил]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3 R/-3- [/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/2Н/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/2И/-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2

66162 Bl хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бици кло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/21и-2-Циклопентил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/2И/-2-Циклохексил-2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -/3 -феноксипропил/-1 -азон иев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗЯ/-3-[/2К/-2-Циклохексил-2-хидрокси2-фенилацетокси]-1-/3-тиен-2-илпропил/-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2Я/-2-Циклохексил—2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗЯ/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1-/3-тиен-2-илпропил/-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31и-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗЯ/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1-/3-феноксипропил/-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1-/3-тиен-2-илпропил/-1-азониев бицикло[2,2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бици кло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/28/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2И/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3 -феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2И/-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/З-тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/21</-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бици кло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/21</-2-Циклохексил-2-фур-2-ил-2хидроксиацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/2И/-2-Циклопентил-2-хидрокси-2фенилацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗВ/-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/2К/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -/3-фенилсулфанилпропил/-

1- азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗК/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси-

2- фенилацетокси] -1 -/3 -феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3 R/-3 -[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /31</-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-фенилацетокси]-1 -/3-фенилсулфанилпропил/-

1- азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗЯ/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси-

2- тиен-2-ил-ацетокси]-1 -/3 -феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗЯ/-3-[/28/-2-Циклохексил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

1 [3 -/3 -Цианофенокси/пропил] -/3 R/-3 -[/ 28/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3R/-3 - [/2К/-2-Циклохексил-2-хидрокси2-тиен-2-ил-ацетокси]-1 -/3-феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /3R/-3 - [/21</-2-Циклохексил-2-хидрокси2-тиен-2-илацетокси]-1 -фенетил-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

1 [3 -/3 -Цианофенокси/пропил] -/3 R/-3 - [/ 21</-2-циклохексил-2-хидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /ЗИ/-3-/2-Хидрокси-4-фенил-2-тиен-2илбутаноилокси/-1 -/3-феноксипропил/-1 -азониев бицикло[2.2,2]октан трифлуороацетат /3 S/-3 -[/2 8/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-ил-ацетокси] -1-/3 -феноксипропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан бромид /38/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-ил-ацетокси]-1 -/3 -тиен-2-илпропил/-1 азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат /38/-3-[/28/-2-Циклопентил-2-хидрокси2-тиен-2-ил-ацетокси]-1 -/3-фенилпропил/-1 -азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат

4-[/21</-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси]-1 -/3 -тиен-2-илпропил/-1 -азониев бицикло[2,2.2]октан трифлуороацетат

66162 Bl

4-[/2К/-2-Циклохексил-2-хидрокси-2-фенилацетокси] -1-/3-феноксипропил/-1-азониев бицикло[2.2.2]октан трифлуороацетат.

21. Метод за получаване на съединение с формула/I/:

където R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, т, р и В, А азотният атом на азониевобицикличния пръстен и X имат посочените в която и да е претенция от на съединение с формула /III/:

1 до 18, значения, характеризиращ се с това, че 15 където R⁴, R⁵, R⁶ и р имат посочените по-горе значения, се кватернизира с алкилиращо средство с формула /II/, (II) където R¹, R², R³, n, т, А и В имат посочените по-горе значения и W означава всяка отцепваща се група.

22. Метод съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че W означава група X, както е дефинирана в претенции 1 или 13.

23. Метод съгласно претенция 21 или 22, 45 характеризиращ се с това, че получената в резултат реакционна смес се пречиства посредством твърдофазна екстракция.

24. Съединение с формула /III/:

R. I⁴ / ϋ°Ί ^Ν\Χ (снА х/ С h (Ш)

където р, R⁴, R⁵ и R⁶ имат посочените в претенция 1, значения, заместителят на азабицик

66162 Bl ло групата е в положение 3 или 4 и когато е в положение 3 този заместен въглерод има енантиомерно чиста R или S конфигурация, при условие, че R⁴ означава 3-тиенилна група и R⁵ означава циклохексилна група и R⁶ е различен 5 от хидрокси група.

25. Съединение съгласно претенция 24, при което заместителят на азабицикло групата е в положение 3 с R конфигурация.

26. Съединение съгласно претенция 24, при 10 което заместителят на азабицикло групата е в положение 3 с S конфигурация.

27. Съединение съгласно която и да е пре- тенция от 24 до 26, при което въглеродът, заместен с R⁴, R⁵ и R⁶ има R конфигурация. 15

28. Съединение съгласно която и да е претенция от 24 до 26, при което въглеродът, заместен с R⁴, R⁵ и R⁶ има S конфигурация.

29. Съединение съгласно която и да е претенция от 24 до 26, което е единичен изомер. 20

30. Съединение, съгласно претенция 24, което е /31</-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на /^-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина; 25 /3R/-1 -Азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на /28/-2-циклопентил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина;

^/-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на/2Я/-2-циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина;

/3R/-1 -Азабицикло[2.2.2]окт-3-илов естер на/28/-2-циклохексил-2-фур-2-ил-2-хидроксиоцетна киселина;

1-Азабицикло[2.2.2]окт-4-илов естер на /2К/-2-циклохексил-2-хидрокси-2-фенилоцетна киселина.

31. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 20, заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител.

32. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 20, или фармацевтичен състав съгласно претенция 31, за използване за лечение на хора или животни чрез терапия.

33. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 20, или фармацевтичен състав съгласно претенция 31, за използване на лечение на респираторни, урологични или гастроинтестинални заболявания или разстройства.

34. Комбиниран продукт, съдържащ:

/1/ съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 20; и /2/ Бета₂ агонист, стероид, антиалергично средство, фосфодиастераза IV инхибитор и/или левкотриен 04/1ЛТ)4/антагонист за едновременно, разделно или последователно приложение при респираторно заболяване.