NO325727B1 - Kombinasjon av et insulinsensibiliseringsmiddel og et insulinutskillelsesmiddel for behandling av diabetes. - Google Patents
Kombinasjon av et insulinsensibiliseringsmiddel og et insulinutskillelsesmiddel for behandling av diabetes. Download PDFInfo
- Publication number
- NO325727B1 NO325727B1 NO20000228A NO20000228A NO325727B1 NO 325727 B1 NO325727 B1 NO 325727B1 NO 20000228 A NO20000228 A NO 20000228A NO 20000228 A NO20000228 A NO 20000228A NO 325727 B1 NO325727 B1 NO 325727B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- agent
- insulin
- acceptable form
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 19
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 title description 9
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 34
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 23
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 23
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 23
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 21
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 10
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 9
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims description 8
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 6
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 6
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 5
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 claims description 5
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 5
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical group COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 claims description 5
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 claims description 5
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 claims description 5
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 4
- -1 glycopyamide Chemical compound 0.000 claims description 4
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 claims description 3
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 claims description 3
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 3
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 claims description 3
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 claims description 3
- 229950008402 glisentide Drugs 0.000 claims description 3
- NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N glisentide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCC2)C=C1 NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950005319 glisolamide Drugs 0.000 claims description 3
- GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N glisolamide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)=N1 GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 claims description 3
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 8
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 6
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 2
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører kombinasjon av et insulinsensibiliserings-middel og et insulinutskillelsesmiddel for behandling av diabetes.
Foreliggende oppfinnesle vedrører følgelig kombinasjon kjennetegnet ved at den omfatter 2 til 12 mg av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav, et insulinutskillelsesmiddel og et biguanid antihyperglykemimiddel.
Kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at den omfatter 2 til 12 mg av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav, glimepirid og en av metformin, buformin og fenformin.
Insulinutskillelsesmidler er forbindelser som befordrer øket insulinutskillelse fra pankreas-betaceller.
Sulfonylureaforbindelsene er velkjente eksempler på insulinutskillelsesmidler. Sulfonylureaforbindelsene virker som antihyperglykemi-midler og anvendes ved behandling av type 2-diabetes. Eksempler på sulfonylureaforbindelser innbefatter glibenclamid, glipizid, gliclazid, glimepirid, tolazamid og tolbutamid.
Biguanid-antihyperglykemimidler anvendes vanligvis ved behandling av type 2-diabetes. 1.1-Dimetylbiguanidin (eller metformin) er et eksempel på et biguanid-antihyperglykemimiddel.
EP 0749751 beskriver en rekke kombinasjoner av terapeutiske midler som antas å være nyttig for behandling av diabetes mellitus. Kombinasjonene omfatter et kjent anti-diabetesmiddel, blant annet et insulinsensitivtetsforøkende middel, og et andre middel som kan være en annen klasse av anti-diabetesmiddel eller et medikament som blir anvendt for et terapeutisk formål forskjellig fra behandling av diabetes. Det beskrives ikke kombinering av mer enn 2 anti-diabetesmidler.
Europeisk publisert patentsøknad nr. 0 306 228 angår visse tiazolidindion-derivater som er beskrevet å ha antihyperglykemi- og antihyperlipidemi-virkning. Ett spesielt tiazolidindion beskrevet i EP 0 306 228 er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (i det følgende «forbindelse (I)»). WO94/05659 beskriver visse salter av forbindelse (I) innbefattende maleatsaltet.
Forbindelse (I) er et eksempel på en klasse anti-hyperglykemimidler kjent som «insulin-sensibiliseringsmidler». Forbindelse (I) er spesielt et tiazolidindion-insulinsensibiliseringsmiddel.
Publiserte europeiske patentsøknader nr. 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; publiserte internasjonale patentsøknader nr. 92/18501, 93/02079, 93/22445 og US-patenter nr. 5 104 888 og 5 478 852 beskriver også visse tiazolidindion-insulinsensibiliseringsmidler.
En annen serie av forbindelse som er generelt anerkjent å ha insulinsensibiliserende virkning, er slike som er eksemplifisert ved forbindelsene beskrevet i publiserte internasjonale patentsøknader nr. W093/21166 og WO94/01420. Disse forbindelser er i det foreliggende omtalt som «acykliske insulinsensibiliseringsmidler». Andre eksempler på acykliske insulin-sensibiliseringsmidler er slike som er beskrevet i US-patent nr. 5 232 945 og publiserte internasjonale patentsøknader nr. WO92/03425 og WO91/19702.
Eksempler på andre insulinsensibiliseringsmidler er slike som er beskrevet i publisert europeisk patentsøknad nr. 0 533 933, publisert japansk patentsøknad nr. 0 527 1204 og US-patent nr. 5 254 451.
Det er nå følgelig overraskende angitt at forbindelse (I) i kombinasjon med et insulinutskillelsesmiddel og biguanid-antihyperglykemimiddel gir en spesielt fordelaktig virkning på glykemireguleringen, og en slik kombinasjon er derfor spesielt egnet for behandling av diabetes mellitus, spesielt type 2-diabetes, og tilstander forbundet med diabetes mellitus. Det er også angitt at behandlingen foregår med minimale bivirkninger.
Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en kombinasjon som definert i hvilke som helst av kravene 1 til 13 og en akseptabel bærer derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av 2 til 12 mg av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav, et insulinutskillelsesmiddel og et biguanid antihyperglykemimiddel for fremstilling av et medikament for behandling av diabetes mellitus eller en tilstand assosiert med diabetes mellitus.
Det er videre beskrevet kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, en sammensetning ifølge krav 14 eller anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15 til 17, hvori den farmasøytiske akseptable formen av forbindelse (I) er maleatsaltet.
Administreringen kan være enten ved ko-administrering av insulin-sensibiliseringsmidlet, et insulinutskillelsesmiddel og et biguanid-antihyperglykemimiddel eller en sekvensiell administrering derav.
Ko-administrering innbefatter administrering av et preparat som innbefatter et insulinsensibiliseringsmiddel, et insulinutskillelsesmiddel og et biguanid-antihyperglykemimiddel, eller hovedsakelig samtidig administrering av separate preparater av hvert middel.
Et egnet insulinsensibiliseringsmiddel er et tiazolidindion-insulinsensibiliseringsmiddel.
Et egnet tiazolidindion-insulinsensibiliseringsmiddel er forbindelse (I).
Andre egnede tiazolidindion-insulinsensibiliseringsmidler innbefatter (+)-5-[[-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)metoksy]-fenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion (eller troglitazon), 5-[4-[(1-metylcykloheksyl)-metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (eller ciglitazon), 5-[4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (eller pioglitazon) eller 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmetyl)tiazolidin-2,4-dion (eller englitazon).
Egnede insulinutskillelsesmidler innbefatter sulfonylureaforbindelser.
Egnede sulfonylureaforbindelser innbefatter glibenclamid, glipizid, gliclazid, glimepirid, tolazamid og tolbutamid.
Ytterligere sulfonylureaforbindelser innbefatter acetoheksamid, carbutamid, klorpropamid, glibornurid, gliquidon, glisentid, glisolamid, glisoxepid, glyclopyamid og glycylamid.
Ytterligere egnede insulinutskillelsesmidler innbefatter repaglinid.
Et egnet biguanid-antihyperglykemimiddel er metformin, buformin eller phenformin, spesielt metformin.
Administreringen kan foregå ved administrering av 2-12 mg av forbindelse (I), spesielt administrert pr. dag.
Administreringen kan foregå ved administrering av 2-4,4-8 eller 8-12 mg av forbindelse (I) pr. dag.
Administreringen kan foregå ved administrering av 2-4 mg av forbindelse (I), spesielt administrert pr. dag.
Administreringen kan foregå ved administrering av 4-8 mg av forbindelse (I), spesielt administrert pr. dag.
Administreringen kan foregå ved administrering av 8-12 mg av forbindelse (I), spesielt administrert pr. dag.
Administreringen kan foregå ved administrering av 2 mg av forbindelse (I), spesielt administrert pr. dag.
Administreringen kan foregå ved administrering av 4 mg av forbindelse (I), spesielt administrert pr. dag.
Administreringen kan foregå ved administrering av 8 mg av forbindelse (I), spesielt administrert pr. dag.
Man vil forstå at hvert av insulinsensibiliseringsmidlet, så som forbindelse (I), insulinutskillelsesmidlet og biguanid-antihyperglykemimidlet administreres i en farmasøytisk akseptabel form, innbefattende farmasøytisk akseptable derivater så som farmasøytisk akseptable salter, estere og solvater derav, etter som det er hensiktsmessig. I visse tilfeller i det forliggende kan navnene som anvendes for de aktuelle insulinutskillelsesmidler og biguanid-antihyperglykemimidlene, ha forbindelse med en spesiell farmasøytisk form av det aktuelle aktive middel: Man vil forstå at alle farmasøytisk akseptable former av de aktive midler i seg selv omfattes av denne oppfinnelse.
Egnede farmasøytisk akseptable salt-former av insulinsensibiliseringsmidlene, så som forbindelse (I), innbefatter slike som er beskrevet i ovennevnte patenter og patentsøknader så som i EP 0 306 228 og WO94/05659 for forbindelse (I). Et foretrukket farmasøytisk akseptabelt salt for forbindelse (I) er et maleat.
Egnede farmasøytisk akseptable solvaterte former av
insulinsensibiliseringsmidlene, så som forbindelse (I), innbefatter slike som er beskrevet i ovennevnte patenter og patentsøknader, så som i i EP 0 306 228 og WO94/05659 for forbindelse (I), spesielt hydrater.
Egnede farmasøytisk akseptable former av insulinutskillelsesmidlet og biguanid-antihyperglykemimidlet avhenger av den spesielle forbindelse som anvendes, men innbefatter kjente farmasøytisk akseptable former av den spesielle forbindelse som velges. Slike derivater kan finnes i, eller er omtalt i, standard-referansetekster så som den Britiske Farmakopé og U.S. Farmakopé, Remingtons Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (se for eksempel det 31. utgave, side 341 og sider angitt deri).
Insulinsensibiliseringsmidlene, så som forbindelse (I), eller farmasøytisk akseptable salter derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, kan fremstilles under anvendelse av kjente metoder, for eksempel slike som er beskrevet i ovennevnte patenter og patentsøknader, så som EP 0 306 228 og WO94/05659 når det gjelder forbindelse (I).
Forbindelse (I) kan finnes i én av flere tautomere former, som alle omfattes av betegnelsen forbindelse (I) som individuelle tautomere former eller som blandinger derav. Forbindelse (I) inneholder et kiralt karbonatom og kan følgelig ek-sistere i opp til to stereoisomere former; betegnelsen forbindelse (I) omfatter alle disse isomere former enten som individuelle isomerer eller som blandinger av isomerer, innbefattende racemater.
Det ønskede insulinutskillelsesmiddel og biguanid-antihyperglykemimiddel fremstilles i henhold til kjente metoder, og slike metoder finnes eller omtales i standard-referansetekster, så som den Britiske farmakopé og U.S. Farmakopé, Remington s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (se for eksempel 31. utgave, side 341 og sider angitt deri).
Anvendt i det foreliggende innbefatter uttrykket «tilstander forbundet med diabetes» tilstander som er forbundet med selve diabetes mellitus og komplikasjoner forbundet med diabetes mellitus. Innbefattet i uttrykket «tilstander forbundet med diabetes» er også de tilstander som er forbundet med den pre-diabetiske tilstand.
Anvendt i det foreliggende innbefatter betegnelsen «tilstander forbundet med den pre-diabetiske tilstand» tilstander så som insulinresistens, innbefattende arvelig insulinresistens, nedsatt glukosetoleranse og hyperinsulinemi.
«Tilstander forbundet med selve diabetes mellitus» innbefatter hyperglykemi, insulinresistens, innbefattende ervervet insulinresistens. Ytterligere tilstander knyttet til selve diabetes mellitus innbefatter hypertensjon og kardiovaksulær sykdom, spesielt aterosklerose og tilstander som er forbundet med insulinresistens. Tilstander forbundet med insulinresistens innbefatter polycystisk ovarie-syndrom og steroid-indusert insulinresistens og svangerskaps-diabetes.
«Komplikasjoner forbundet med diabetes mellitus» innbefatter nyresykdommer, spesielt nyresykdom forbundet med type 2-diabetes, neuropati og retinopati.
Nyresykdommer forbundet med type 2-diabetes innbefatter nefropati, glomerulonefritt, glomerulosklerose, hypertensiv nefrosklerose og sluttstadium-nyresykdom. Ytterligere nyresykdommer forbundet med type 2-diabetes innbefatter nefrotisk syndrom.
For å utelukke tvil, skal det nevnes at når det i det foreliggende er vist til numeriske mengder, innbefattende mg-mengder, av forbindelse (I) i en farmasøytisk akseptabel form, gjelder den omtalte numeriske mengde selve forbindelse (I): For eksempel er 2 mg av forbindelse (I) i form av maleatsaltet den mengde av maleatsalt som inneholder 2 mg av forbindelse (I).
Diabetes mellitus er fortrinnsvis type 2-diabetes.
Den spesielt fordelaktige virkning på glykemireguleringen som tilveiebringes ved behandlingen ifølge oppfinnelsen, er angitt å være en synergistisk virkning i forhold til reguleringen som er ventet for summen av virkningene av de individuelle aktive midler.
Insulin-sensibiliseringsmidlet er passende midlet som administreres først. Glykemiregulering kan karakteriseres ved anvendelse av vanlige metoder, for eksempel ved måling av en typisk anvendt glykemikontrollindeks så som fastende plasmaglukose eller glykosylert hemoglobin (HbA1c). Slike indekser bestemmes ved anvendelse av standardmetodikk, for eksempel slike som er beskrevet i: A. Tuescher, P. Richterich, Schweiz. med Wschr. 101 (1971), 345 og 390 og P. Frank «Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobin Measurements», Clinical Products 1988.
Ved et foretrukket aspekt vil doseringsnivået for hvert av de aktive midler anvendt i henhold til en behandling være mindre enn det som ville være nødvendig ut fra en rent additiv virkning på glykemireguleringen.
Det er også en indikasjon for at en behandling vil bevirke en forbedring, i forhold til de individuelle midler, når det gjelder nivåene for sluttproduktene ved avansert glykosylering (AGE), leptin og serumlipider innbefattende total-kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol innbefattende forbedringer med hensyn til andelene derav, spesielt en forbedring i serumlipider innbefattende total-kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol innbefattende forbedringer med hensyn til andelene derav.
Anvendt i det foreliggende omfatter betegnelsen «farmasøytisk akseptabel» både human og veterinærmedisinsk anvendelse: for eksempel omfatter betegnelsen «farmasøytisk akseptabel» en veterinærmedisinsk akseptabel forbindelse.
De aktive medikamenter kan administreres fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater. Som angitt ovenfor kan slike preparater innbefatte alle medikamenter eller bare ett av medikamentene.
Den farmasøytiske sammensetningen kan fremstilles ved blanding av et insulinsensibiliserings-middel, så som forbindelse (I), og spesielt 2-12 mg derav, et insulinutskillelses-middel og et biguanid-antihyperglykemimiddel, samt en farmasøytisk akseptabel bærer for disse.
Sammensetningene blir vanligvis tilpasset for oral administrering. De kan imidlertid tilpasses for andre administreringsmåter, for eksempel parenteral administrering, sublingual eller transdermal administrering.
Sammensetningene kan være i form av tabletter, kapsler, pulver, granuler, pastiller, stikkpiller, rekondisjonerbare pulver, eller væskepreparater, så som orale eller sterile parenteral-løsninger eller -suspensjoner.
For oppnåelse av ensartethet ved administreringen er det foretrukket at en sammensetning ifølge oppfinnelsen er i form av en enhetsdose.
Enhetsdose-presentasjonsformer for oral administrering kan være tabletter og kapsler og kan inneholde vanlige tilsetningsstoffer så som bindemidler, for eksempel sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon; fyllmaterialer, for eksempel laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; tablettdannelses-smøremidler, for eksempel magnesiumstearat; oppløsingsmidler, for eksempel stivelse, polyvinylpyrrolidon, natriumstivelses-glykolat eller mikrokrystallinsk cellulose; eller farmasøytisk akseptable fuktemidler så som natriumlaurylsulfat.
Sammensetningene er fortrinnsvis i en enhetsdoseringsform i en mengde som er hensiktsmessig for den aktuelle daglige dosering.
Egnede doseringer for insulinsensibiliseringsmidlene innbefatter dem som er beskrevet i ovennevnte patenter og patentsøknader.
Egnede doseringer, innbefattende enhetsdoseringer, av forbindelse (I) omfatter 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10,11 eller 12 mg av forbindelse (I).
Ved behandlingen kan medikamentene administreres fra 1 til 6 ganger pr. dag, men mest foretrukket 1 eller 2 ganger pr. dag.
Spesielle doseringer av forbindelse (I) er 2 mg pr. dag, 4 mg pr. dag, innbefattende 2 mg to ganger pr. dag, og 8 mg pr. dag, innbefattende 4 mg to ganger pr. dag.
Egnede doseringer innbefattende enhetsdoseringer av
insulinutskillelsesmidlet, så som sulfonylureaforbindelser), eller biguanid-antihyperglykemi-midlet, innbefatter de kjente doseringer innbefattende enhetsdoser for disse forbindelser som beskrevet eller omtalt i referansetekst så som den Britiske Farmakopé og U.S. Farmakopé, Remingtons Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (se for eksempel 31. utgave, side 341 og sider angitt deri).
Når det gjelder sulfonylureaforbindelsene, er således en typisk daglig dosering av glibenclamid i området fra 2,5 til 20 mg, for eksempel 10 mg to ganger pr. dag eller 20 mg én gang pr. dag; en typisk daglig dosering av glipizid er i området fra 2,5 til 40 mg; en typisk daglig dosering av gliclazid er i området fra 40 til 320 mg; en typisk daglig dosering av tolazamid er i området fra 100 til 1000 mg; en typisk daglig dosering av tolbutamid er i området fra 1000 til 3000 mg; en typisk daglig dosering av klorpropamid er i området fra 100 til 500 mg; og en typisk daglig dosering av gliquidon er i området fra 15 til 180 mg.
Repaglinid kan tas i mengder vanligvis i området fra 0,5 til 4 mg, og vanligvis med måltider, opp til en typisk maksimal daglig dosering på 16 mg pr. dag.
Når det gjelder biguanid-antihyperglykemimidlene, innbefatter egnede doseringer av metformin opp til 3000 mg pr. dag, i enhetsdoser på 500 mg (for eksempel to eller tre ganger pr. dag) eller 850 mg (for eksempel to ganger pr. dag); ett eksempel på en dosering for metformin er 500 mg én gang og oppover til fem ganger pr. dag.
De faste orale sammensetningene kan fremstilles ved hjelp av vanlige metoder for blanding, fylling eller tablettfremstilling. Gjentatte blandeoperasjoner kan anvendes for fordeling av det aktive middel gjennom det hele av preparatene hvor det anvendes store mengder fyllmaterialer. Slike operasjoner er selvfølgelig vanlige på området. Tablettene kan belegges i henhold til metoder som er velkjente innenfor normal farmasøytisk praksis, spesielt med et enterisk belegg.
Orale flytende sammensetninger kan være i form av for eksempel emulsjoner, sirup eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekondisjonering med vann eller annet egnet bærermateriale før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde vanlige additiver så som suspensjonsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumsterat-gel, hydrogenerte spiselige fett-typer; emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitanmonooleat eller akasie; ikke-vandige bærermaterialer (som kan innbefatte spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosolje, olje-estere så som estere av glycerol, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre; og hvis ønskelig vanlige smaksstoffer eller fargestoffer.
Når det gjelder parenteral administrering, fremstilles flytende enhetsdoseringsformer under anvendelse av forbindelsen og et sterilt bærermateriale, og, avhengig av den anvendte konsentrasjon, kan de enten suspenderes eller oppløses i bærermaterialet. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og steriliseres ved filtrering før fylling i et egnet medisinglass eller ampulle og forsegling. Hjelpestoffer så som et lokalbedøvelsesmiddel, et konserveringsmiddel og bufringsmidler kan med fordel oppløses i bærermaterialet. For forøking av stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i medisinglasset og vannet fjernes under vakuum. Parenteral-suspensjoner fremstilles på hovedsakelig samme måte, bortsett fra at forbindelse (I) suspenderes i bærermaterialet i stedet for at den oppløses, og sterilisering kan ikke utføres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved at den utsettes for etylenoksid før den suspenderes i det sterile bærermateriale. Det innarbeides med fordel et overflateaktivt middel eller et fuktemiddel i preparatet for å gjøre jevn fordeling av forbindelsen lettere.
Sammensetningene kan inneholde fra 0,1 til 99 vekt%, fortrinnsvis 10-60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av administreringsmetoden.
Sammensetningene kan, hvis ønskelig, være i pakkeform ledsaget av skrevne eller trykte instruksjoner for anvendelse.
Sammensetningene fremstilles og utformes i henhold til vanlige metoder, så som slike som er beskrevet i standard-referansetekster, for eksempel den Britiske Farmakopé og U.S. Farmakopé, Remingtons Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) og Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) (se for eksempel 31. utgave, side 341 og sider angitt deri).
Et område for administrering på 2-4 mg innbefatter et område på 2,1-4, 2,2-4, 2,3-4, 2,4-4, 2,5-4, 2,6-4, 2,7-4, 2,8-4, 2,9-4 eller 3-4 mg.
Et område for administrering på 4-8 mg innbefatter et område på 4,1-8, 4,2-8, 4,3-8, 4,4-8, 4,5-8, 4,6-8, 4,7-8, 4,8-8, 4,9-8, 5-8, 6-8 eller 7-8 mg.
Et område for administrering på 8-12 mg innbefatter et område på 8,1-12, 8,2-12, 8,3-12, 8,4-12, 8,5-12, 8,6-12, 8,7-12, 8,8-12, 8,9-12, 9-12, 10-12 eller 11-12 mg.
Det er ikke ventet noen uheldige toksikologiske virkninger når det gjelder sammensetningene eller kombinasjonene ifølge oppfinnelsen i de ovennevnte doseringsområder.
Preparat for forbindelse (I)
Fremstilling av konsentrat: Tablettfremstillingskonsentrat ble fremstilt under anvendelse av følgende materialer
Konsentratet ble deretter utformet til tabletter under anvendelse av følgende:
Preparater for andre aktive midler er som beskrevet i ovennevnte publikasjoner.
Claims (18)
1. Kombinasjon, karakterisert ved a t den omfatter2 til 12 mg av5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav, et insulinutskillelsesmiddel og et biguanid antihyperglykemimiddel.
2. Kombinasjon ifølge krav 1,karakterisert ved at insulinutskillelsesmiddelet er glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid, tolbutamid, acetoheaksamid, karbutamid, klorpropamid, glibornurid, glikvidon, glisentid, glisolamid, glisoksepid, glykopyamid, glykylamid eller repaglinid.
3. Kombinasjon ifølge krav 1,karakterisert ved at biguanid antihyperglykemimiddelet er metformin, buformin eller fenformin.
4. Kombinasjon, karakterisert ved at den omfatter2 til 12 mg av5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav, glimepirid og en av metformin, buformin og fenformin.
5. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at ved at den omfatter 2 til 4, 4 til 8 eller 8 til 12 mg av forbindelse (I) i en farmasøytisk akseptabel form.
6. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den omfatter 2 til 4 mg av forbindelse (I) i en farmasøytisk akseptabel form.
7. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den omfatter 4 til 8 mg av forbindelse (I) i en farmasøytisk akseptabel form.
8. Kombinasjon ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5,
karakterisert ved at ved at den omfatter 8 til 12 mg av forbindelse (I) i en farmasøytisk akseptabel form.
9. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den omfatter 2 mg av forbindelse (I) i en farmasøytisk akseptabel form.
10. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den omfatter 4 mg av forbindelse (I) i en farmasøytisk akseptabel form.
11. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den omfatter 8 mg av forbindelse (I) i en akseptabel form.
12. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at forbindelse (I), insulinutskillende middel og biguanid antihyperglykemimiddelet er formulert som en enkel farmasøytisk sammensetning.
13. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, karakterisert ved at forbindelse (I), insulinutskillelsesmiddelet og biguanid antihyperglykemimiddelet er formulert som to eller flere farmasøytiske sammensetninger for ko-administrasjon.
14. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en kombinasjon som definert i hvilke som helst av kravene 1 til 13 og en akseptabel bærer derav.
15. Anvendelse av 2 til 12 mg av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav, et insulinutskillelsesmiddel og et biguanid antihyperglykemimiddel for fremstilling av et medikament for behandling av diabetes mellitus eller en tilstand assosiert med diabetes mellitus.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvori det insulinutskillelsesmiddelet er glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid, tolbutamid, acetoheksamid, karbutamid, klorpropamid, glibornurid, glikvidon, glisentid, glisolamid, glisoksepid, glykopyamid, glycylamid eller repaglinid.
17. Anvendelse ifølge krav 15 eller 16, hvori biguanid antihyperglykemimiddelet er metformin, buformin eller fenformin.
18. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, en sammensetning ifølge krav 14 eller anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15 til 17, hvori den farmasøytiske akseptable formen av forbindelse (I) er maleatsaltet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9715295A GB9715295D0 (en) | 1997-07-18 | 1997-07-18 | Novel method of treatment |
| PCT/GB1998/002110 WO1999003477A1 (en) | 1997-07-18 | 1998-07-16 | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20000228D0 NO20000228D0 (no) | 2000-01-17 |
| NO20000228L NO20000228L (no) | 2000-01-17 |
| NO325727B1 true NO325727B1 (no) | 2008-07-07 |
Family
ID=10816167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20000228A NO325727B1 (no) | 1997-07-18 | 2000-01-17 | Kombinasjon av et insulinsensibiliseringsmiddel og et insulinutskillelsesmiddel for behandling av diabetes. |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1001783B1 (no) |
| JP (2) | JP2001510159A (no) |
| KR (1) | KR100671918B1 (no) |
| CN (1) | CN1264303A (no) |
| AP (1) | AP1352A (no) |
| AR (1) | AR016349A1 (no) |
| AT (1) | ATE305790T1 (no) |
| AU (1) | AU8448898A (no) |
| BG (1) | BG64785B1 (no) |
| BR (1) | BR9810445A (no) |
| CA (1) | CA2296653C (no) |
| CO (1) | CO4940420A1 (no) |
| CY (1) | CY1105254T1 (no) |
| DE (1) | DE69831808T2 (no) |
| DK (1) | DK1001783T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2562A1 (no) |
| EA (1) | EA003021B1 (no) |
| ES (1) | ES2251093T3 (no) |
| GB (1) | GB9715295D0 (no) |
| HK (1) | HK1028550A1 (no) |
| HU (1) | HUP0003629A3 (no) |
| ID (1) | ID24211A (no) |
| IL (1) | IL134046A0 (no) |
| IN (1) | IN189275B (no) |
| MA (1) | MA24607A1 (no) |
| MY (1) | MY155219A (no) |
| NO (1) | NO325727B1 (no) |
| NZ (2) | NZ501164A (no) |
| OA (1) | OA11279A (no) |
| PE (1) | PE99599A1 (no) |
| PL (2) | PL198017B1 (no) |
| SA (1) | SA98190468B1 (no) |
| SI (1) | SI1001783T1 (no) |
| SK (1) | SK285484B6 (no) |
| TR (1) | TR200000134T2 (no) |
| TW (1) | TW505516B (no) |
| UA (1) | UA70303C2 (no) |
| UY (1) | UY25102A1 (no) |
| WO (1) | WO1999003477A1 (no) |
| ZA (1) | ZA986363B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6011049A (en) * | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
| US6099862A (en) * | 1998-08-31 | 2000-08-08 | Andrx Corporation | Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea |
| BR9915285A (pt) * | 1998-11-12 | 2001-08-07 | Smithkline Beecham Plc | Composição farmacêutica para liberação modificada de um sensitivador de insulina e um outro agente antidiabético |
| SE9902918D0 (sv) * | 1999-08-13 | 1999-08-13 | Pharmacia & Upjohn Ab | Methods for identification of compounds stimulating insulin secretion |
| WO2001035940A2 (en) * | 1999-11-16 | 2001-05-25 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione-metformin hydrochloride |
| MY125516A (en) * | 1999-11-16 | 2006-08-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use |
| FR2812547B1 (fr) * | 2000-08-04 | 2002-10-31 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a traiter le diabete |
| EP1349531A1 (en) | 2001-01-12 | 2003-10-08 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | Spaced drug delivery system |
| ITFI20010126A1 (it) * | 2001-07-09 | 2003-01-09 | Molteni & C | Composizioni farmaceutiche per uso orale,contenenti,in combinazione,metformina e gliclazide |
| CA2453775A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Kos Life Sciences, Inc. | Core formulation comprising pioglitazone hydrochloride and a biguanide |
| EP1515701B1 (en) | 2002-06-17 | 2014-09-17 | Inventia Healthcare Private Limited | Process for the manufacture of multilayer tablet compositions comprising thiazolidinedione and biguanide |
| UA80991C2 (en) | 2002-10-07 | 2007-11-26 | Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes | |
| HUE028576T2 (en) | 2003-10-31 | 2016-12-28 | Takeda Pharmaceuticals Co | Solid preparation containing pioglitazone, glimepiride and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester |
| MXPA05010977A (es) * | 2005-10-12 | 2007-04-11 | Abdala Leopoldo Espinosa | Composiciones farmaceuticas que comprenden sustancias antidiabeticas combinadas para su uso en diabetes mellitus. |
| KR100812538B1 (ko) * | 2006-10-23 | 2008-03-11 | 한올제약주식회사 | 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제 |
| CN101417130B (zh) * | 2007-10-22 | 2010-10-06 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗ⅱ型糖尿病及其并发症的药物组合物 |
| WO2019078663A2 (ko) * | 2017-10-20 | 2019-04-25 | 주식회사 노브메타파마 | 아연염, 시클로-히스프로 및 항당뇨 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS5697277A (en) * | 1980-01-07 | 1981-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| US4582839A (en) * | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2,4-thiazolidinediones |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| US4812570A (en) * | 1986-07-24 | 1989-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing thiazolidinedione derivatives |
| US4791125A (en) * | 1987-12-02 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
| US5061717A (en) * | 1988-03-08 | 1991-10-29 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| MX15171A (es) * | 1988-03-08 | 1993-05-01 | Pfizer | Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos |
| WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| JPH04210683A (ja) * | 1990-12-06 | 1992-07-31 | Terumo Corp | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 |
| DK0601001T3 (da) * | 1991-08-26 | 1997-10-20 | Upjohn Co | Flydende næringsmiddelprodukt indeholdende 3-guanidinopropionsyre. |
| US5917052A (en) * | 1994-09-28 | 1999-06-29 | Shaman Pharmaceuticals, Inc. | Hypoglycemic agent from cryptolepis |
| TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| AP1600A (en) * | 1997-06-18 | 2006-04-28 | Smithkline Beecham Plc | Combination of a thiazolidinedione and a sulphonylurea for treating diabetes |
-
1997
- 1997-07-18 GB GB9715295A patent/GB9715295D0/en active Pending
-
1998
- 1998-07-15 DZ DZ980172A patent/DZ2562A1/xx active
- 1998-07-16 PL PL378474A patent/PL198017B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 AU AU84488/98A patent/AU8448898A/en not_active Abandoned
- 1998-07-16 WO PCT/GB1998/002110 patent/WO1999003477A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-16 AP APAP/P/2000/001733A patent/AP1352A/en active
- 1998-07-16 NZ NZ501164A patent/NZ501164A/en unknown
- 1998-07-16 NZ NZ511608A patent/NZ511608A/xx unknown
- 1998-07-16 PL PL338126A patent/PL197844B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 AT AT98935127T patent/ATE305790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 AR ARP980103481A patent/AR016349A1/es unknown
- 1998-07-16 BR BR9810445-4A patent/BR9810445A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 SI SI9830804T patent/SI1001783T1/sl unknown
- 1998-07-16 TR TR2000/00134T patent/TR200000134T2/xx unknown
- 1998-07-16 IL IL13404698A patent/IL134046A0/xx unknown
- 1998-07-16 EP EP98935127A patent/EP1001783B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 PE PE1998000629A patent/PE99599A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 MA MA25171A patent/MA24607A1/fr unknown
- 1998-07-16 CN CN98807319A patent/CN1264303A/zh active Pending
- 1998-07-16 EA EA200000139A patent/EA003021B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 SK SK59-2000A patent/SK285484B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 DK DK98935127T patent/DK1001783T3/da active
- 1998-07-16 CA CA002296653A patent/CA2296653C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-16 JP JP2000502776A patent/JP2001510159A/ja not_active Withdrawn
- 1998-07-16 ID IDW20000075A patent/ID24211A/id unknown
- 1998-07-16 UA UA2000010261A patent/UA70303C2/uk unknown
- 1998-07-16 DE DE69831808T patent/DE69831808T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-16 HU HU0003629A patent/HUP0003629A3/hu unknown
- 1998-07-16 ES ES98935127T patent/ES2251093T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 KR KR1020007000512A patent/KR100671918B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 TW TW087111770A patent/TW505516B/zh active
- 1998-07-17 CO CO98040747A patent/CO4940420A1/es unknown
- 1998-07-17 ZA ZA9806363A patent/ZA986363B/xx unknown
- 1998-07-17 MY MYPI98003288A patent/MY155219A/en unknown
- 1998-07-17 UY UY25102A patent/UY25102A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-20 IN IN2087DE1998 patent/IN189275B/en unknown
- 1998-08-29 SA SA98190468A patent/SA98190468B1/ar unknown
-
2000
- 2000-01-17 NO NO20000228A patent/NO325727B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 OA OA1200000012A patent/OA11279A/en unknown
- 2000-02-07 BG BG104135A patent/BG64785B1/bg unknown
- 2000-11-08 HK HK00107103A patent/HK1028550A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-21 JP JP2005123562A patent/JP2005213273A/ja active Pending
- 2005-12-07 CY CY20051101486T patent/CY1105254T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324993B1 (no) | Kombinasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion og metformin samt anvendelse derav og farmasoytisk blanding. | |
| NO325727B1 (no) | Kombinasjon av et insulinsensibiliseringsmiddel og et insulinutskillelsesmiddel for behandling av diabetes. | |
| US20010049380A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| EP1001784A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucosidase inhibitor | |
| AU743269B2 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| US20040122060A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide | |
| NO326263B1 (no) | Kombinasjon omfattende tiazolidindion og sulfonylurea, anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning | |
| US20030109561A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| US20020052324A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor | |
| MXPA00000633A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide | |
| MXPA00000655A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor | |
| AU2005227371A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide | |
| MXPA00000631A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| AU2928002A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide | |
| MXPA99012091A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| CZ2000174A3 (cs) | Farmaceutický prostředek proti diabetů mellitus a stavům s ním spojeným |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |