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Diese
Erfindung betrifft ein Behandlungsverfahren, im besonderen ein Verfahren
zur Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere nicht-insulinabhängigem Diabetes
(NIDDM) (oder Typ-2-Diabetes), und mit Diabetes mellitus verbundenen
Krankheiten.
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Insulin-Sekretagoga
sind Verbindungen, die eine erhöhte
Sekretion von Insulin durch die pankreatischen β-Zellen fördern.
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Die
Sulfonylharnstoffe sind allgemein bekannte Beispiele von Insulin-Sekretagoga.
Die Sulfonylharnstoffe wirken als Mittel gegen Hyperglykämie und
werden bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes verwendet. Beispiele
von Sulfonylharnstoffen schließen
Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid, Tolazamid und Tolbutamid
ein.
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Biguanid-Mittel
gegen Hyperglykämie
werden allgemein bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes verwendet. 1,1-Dimethylbiguanidin
(oder Metformin) ist ein Beispiel eines Biguanid-Mittels gegen Hyperglykämie.
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Die
europäische
Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer
0,306,228 betrifft bestimmte Thiazolidindionderivate, von denen
offenbart wurde, dass sie eine Wirksamkeit gegen Hyperglykämie und
Hyperlipidämie
aufweisen. Ein besonderes Thiazolidindion, das in
EP 0306228 offenbart wurde, ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (nachstehend 'Verbindung (I)'). WO94/05659 offenbart
bestimmte Salze der Verbindung (I), einschließlich des Maleatsalzes.
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Verbindung
(I) ist ein Beispiel einer Klasse von Mitteln gegen Hyperglykämie, die
als 'Insulin-Sensibilisatoren' bekannt sind. Im
besonderen ist Verbindung (I) ein Thiazolidindion-Insulin-Sensibilisator.
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Die
europäischen
Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern
0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420,
0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734 und 0508740; die internationale
Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummern
92/18501, 93/02079 und 93/22445 und die United-States-Patentnummern
5104888 und 5478852 offenbaren auch bestimmte Thiazolidindion-Insulin-Sensibilisatoren.
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Eine
andere Reihe von Verbindungen, von denen allgemein festgestellt
wurde, dass sie eine Insulin-Sensibilisatorwirkung aufweisen, ist
die durch die Verbindungen, die in den internationalen Patentanmeldungen,
Veröffentlichungsnummern
WO93/21166 und WO94/01420 offenbart wurden, typisierte. Diese Verbindungen
werden hier als 'acyclische
Insulin-Sensibilisatoren' bezeichnet. Andere
Beispiele von acyclischen Insulin-Sensibilisatoren sind die in der
United-States-Patentnummer 5232945 und den internationalen Patentanmeldungen,
Veröffentlichungsnummern
WO92/03425 und WO91/19702 veröffentlichten.
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Beispiele
von anderen Insulin-Sensibilisatoren sind die in der europäischen Patentanmeldung,
Veröffentlichungsnummer
0533933, der japanischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 05271204
und der United-States-Patentnummer 5264451 offenbarten.
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Es
wurde nun überraschenderweise
gezeigt, dass Verbindung (I) in Kombination mit einem Insulin-Sekretagogum
und einem Biguanid-Mittel gegen Hyperglykämie eine besonders vorteilhafte
Wirkung auf die Steuerung des Blutzuckergehalts bereitstellt, und
diese Kombination ist daher besonders zur Behandlung von Diabetes
mellitus, insbesondere Typ-2-Diabetes,
und mit Diabetes mellitus verbundenen Beschwerden verwendbar. Die
Behandlung ist auch für
einen Verlauf mit minimalen Nebenwirkungen angezeigt.
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Ein
Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes mellitus und mit Diabetes
mellitus verbundenen Beschwerden in einem Säuger mit einer vorteilhaften
Wirkung auf die Steuerung des Blutzuckergehalts, das 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benxyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung
I) oder eine pharmazeutisch verträgliche Form davon in einer
Menge von 2 bis 12 mg, ein Insulin-Sekretagogum und ein Biguanid-Mittel
gegen Hyperglykämie
umfasst.
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Die
pharmazeutische Formulierung der Erfindung ist in einem Verfahren
zur Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere Typ-2-Diabetes,
und mit Diabetes mellitus verbundenen Beschwerden in einem Säuger, wie
einem Menschen, verwendbar, wobei das Verfahren die Verabreichung
einer wirksamen nicht-toxischen und pharmazeutisch verträglichen
Menge eines Insulin-Sensibilisators, eines Insulin-Sekretagogums
und eines Biguanid-Mittels gegen Hyperglykämie an einen Säuger, der
sie benötigt,
umfasst.
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Das
Verfahren umfasst entweder die gemeinsame Verabreichung des Insulin-Sensibilisators,
eines Insulin-Sekretagogums und eines Biguanid-Mittels gegen Hyperglykämie oder
die aufeinanderfolgende Verabreichung davon.
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Die
gemeinsame Verabreichung schließt
die Verabreichung einer Formulierung, die einen Insulin-Sensibilisator,
ein Insulin-Sekretagogum und ein Biguanid-Mittel gegen Hyperglykämie einschließt, oder
die im Wesentlichen gleichzeitige Verabreichung von getrennten Formulierungen
jedes Mittels ein.
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In
einer anderen Ausführungsform
stellt die Erfindung die Verwendung eines Insulin-Sensibilisators, wie
Verbindung (I), eines Insulin-Sekretagogums und eines Biguanid-Mittels
gegen Hyperglykämie
bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Diabetes
mellitus, insbesondere Typ-2-Diabetes, und mit Diabetes mellitus
verbundenen Beschwerden bereit.
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Ein
geeigneter Insulin-Sensibilisator ist ein Thiazolidindion-Insulin-Sensibilisator.
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Ein
geeigneter Thiazolidindion-Insulin-Sensibilisator ist Verbindung
(I).
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Andere
geeignete Thiazolidindion-Insulin-Sensibilisatoren schließen (+)-5-[[4-[(3,4-Dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion
(oder Troglitazon), 5-[4-[(1-Methylcyclohexyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(oder Ciglitazon), 5-[4-[2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(oder Pioglitazon) oder 5-[(2-Benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmethyl]thiazolidin-2,4-dion
(oder Englitazon) ein.
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Geeignete
Insulin-Sekretagoga schließen
Sulfonylharnstoffe ein.
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Geeignete
Sulfonylharnstoffe schließen
Glibenclamid, Glipizid, Gliclazid, Glimepirid, Tolazamid und Tolbutamid
ein.
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Weitere
Sulfonylharnstoffe schließen
Acetohexamid, Carbutamid, Chlorpropamid, Glibornurid, Gliquidon,
Glisentid, Glisolamid, Glisoxepid, Glyclopyamid und Glycylamid ein.
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Weitere
geeignete Insulin-Sekretagoga schließen Repaglinid ein.
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Ein
geeignetes Biguanid-Mittel gegen Hyperglykämie ist Metformin, Buformin
oder Phenformin, insbesondere Metformin.
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Das
Verfahren umfasst die Verabreichung von 2 bis 12 mg der Verbindung
(I), insbesondere wenn sie pro Tag verabreicht wird.
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Besonders
umfasst das Verfahren die Verabreichung von 2 bis 4, 4 bis 8 oder
8 bis 12 mg der Verbindung (I) pro Tag.
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Besonders
umfasst das Verfahren die Verabreichung von 2 bis 4 mg der Verbindung
(I), insbesondere wenn sie pro Tag verabreicht wird.
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Besonders
umfasst das Verfahren die Verabreichung von 4 bis 8 mg der Verbindung
(I), insbesondere wenn sie pro Tag verabreicht wird.
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Besonders
umfasst das Verfahren die Verabreichung von 8 bis 12 mg der Verbindung
(I), insbesondere wenn sie pro Tag verabreicht wird.
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Bevorzugt
umfasst das Verfahren die Verabreichung von 2 mg der Verbindung
(I), insbesondere wenn sie pro Tag verabreicht wird.
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Bevorzugt
umfasst das Verfahren die Verabreichung von 4 mg der Verbindung
(I), insbesondere wenn sie pro Tag verabreicht wird.
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Bevorzugt
umfasst das Verfahren die Verabreichung von 8 mg der Verbindung
(I), insbesondere wenn sie pro Tag verabreicht wird.
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Es
ist selbstverständlich,
dass der Insulin-Sensibilisator, wie Verbindung (I), das Insulin-Sekretagogum und
das Biguanid-Mittel gegen Hyperglykämie jeweils in einer pharmazeutisch verträglichen
Form, einschließlich
pharmazeutisch verträglicher
Derivate, wie pharmazeutisch verträglicher Salze, Ester und Solvate
davon, wie geeignet, verabreicht werden. In bestimmten Fällen können sich
hier die für
die relevanten Insulin-Sekretagoga und die Biguanid-Mittel gegen
Hyperglykämie
verwendeten Namen auf eine besondere pharmazeutische Form des relevanten
Wirkstoffes beziehen. Es ist selbstverständlich, dass alle pharmazeutisch
verträglichen
Formen der Wirkstoffe per se von dieser Erfindung umfasst werden.
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Geeignete
pharmazeutisch verträgliche
Salzformen der Insulin-Sensibilisatoren, wie Verbindung (I), schließen die
in den vorstehend erwähnten
Patenten und Patentanmeldungen, wie in
EP 0306228 und WO94/05659, für Verbindung
(I) beschriebenen ein. Ein bevorzugtes pharmazeutisch verträgliches
Salz für Verbindung
(I) ist ein Maleat.
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Geeignete
pharmazeutisch verträgliche,
solvatisierte Formen der Insulin-Sensibilisatoren, wie Verbindung
(I), schließen
die in den vorstehend erwähnten
Patenten und Patentanmeldungen, wie in
EP 0306228 und WO94/05659, für Verbindung
(I) beschriebenen, im besonderen Hydrate, ein.
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Geeignete
pharmazeutisch verträgliche
Formen des Insulin-Sekretagogums und des Biguanid-Mittels gegen Hyperglykämie hängen von
der besonderen verwendeten Verbindung ab, schließen aber bekannte pharmazeutisch
verträgliche
Formen der besonderen ausgewählten
Verbindung ein. Diese Derivate werden in Standardreferenztexten,
wie der Britischen Pharmakopöe
und U.S.-Pharmakopöe,
Remington's Pharmaceutical
Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia
(London, The Pharmaceutical Press) (siehe zum Beispiel 31. Auflage,
Seite 341 und die darin zitierten Seiten), gefunden oder es wird
auf sie Bezug genommen.
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Die
Insulin-Sensibilisatoren, wie Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch
verträgliches
Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon, können unter
Verwendung von bekannten Verfahren, zum Beispiel den in den vorstehend
erwähnten
Patenten und Patentanmeldungen, wie
EP
0306228 und WO94/05659, für Verbindung (I) offenbarten,
hergestellt werden. Die Offenbarungen der vorstehend erwähnten Patente
und Patentanmeldungen, wie
EP
0306228 und WO94/05659, sind hier durch Bezugnahme aufgenommen.
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Die
Verbindung (I) kann in einer von mehreren tautomeren Formen vorkommen,
die als einzelne tautomere Formen oder als Gemische davon alle von
dem Begriff Verbindung (I) umfasst werden. Verbindung (I) enthält ein chirales
Kohlenstoffatom und kann daher in bis zu zwei stereoisomeren Formen
vorkommen, wobei der Begriff Verbindung (I) alle diese isomeren
Formen, ob als einzelne Isomere oder als Gemische aus Isomeren,
einschließlich
Racemate, umfasst.
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Das
Insulin-Sekretagogum und das Biguanid-Mittel gegen Hyperglykämie der
Wahl werden gemäß bekannten
Verfahren hergestellt, wobei diese Verfahren in Standardreferenztexten,
wie der Britischen Pharmakopöe
und U.S.-Pharmakopöe,
Remington's Pharmaceutical
Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia
(London, The Pharmaceutical Press) (siehe zum Beispiel 31. Auflage,
Seite 341 und die darin zitierten Seiten), gefunden oder auf sie
Bezug genommen wird.
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Wenn
der Begriff 'mit
Diabetes verbundene Beschwerden' hier
verwendet wird, schließt
er mit Diabetes mellitus selbst verbundene Beschwerden und mit Diabetes
mellitus verbundene Komplikationen ein. Ebenfalls eingeschlossen
in 'mit Diabetes
verbundene Beschwerden' sind
die Krankheiten, die mit dem prädiabetischen
Zustand verbünden
sind.
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Wenn
der Begriff 'mit
dem prädiabetischen
Zustand verbundene Beschwerden' hier
verwendet wird, schließt
er Beschwerden, wie Insulinresistenz, einschließlich hereditärer Insulinresistenz,
beeinträchtigte
Glucosetoleranz und Hyperinsulinämie,
ein.
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'Mit Diabetes mellitus
selbst verbundene Beschwerden' schließen Hyperglykämie, Insulinresistenz, einschließlich erworbener
Insulinresistenz, ein. Weitere mit Diabetes mellitus selbst verbundene
Beschwerden schließen
Hypertonie und kardiovaskuläre
Erkrankung, insbesondere Atherosklerose, und mit Insulinresistenz verbundene
Krankheiten ein. Mit Insulinresistenz verbundene Beschwerden schließen das
Stein-Leventhal-Syndrom und steroidinduzierte Insulinresistenz und
Gestationsdiabetes ein.
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'Mit Diabetes mellitus
verbundene Komplikationen' schließen Nierenerkrankung,
insbesondere mit Typ-2-Diabetes verbundene Nierenerkrankung, Neuropathie
und Retinopathie ein.
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Mit
Typ-2-Diabetes verbundene Nierenerkrankungen schließen Nephropathie, Glomerulonephritis, glomeruläre Sklerose,
hypertensive Nephrosklerose und Nierenerkrankung im Endstadium ein.
Weitere mit Typ-2-Diabetes verbundene Nierenerkrankungen schließen das
nephrotische Syndrom ein.
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Um
Zweifel zu vermeiden, wenn hier auf Skalarmengen, einschließlich Mengen
in mg, der Verbindung (I) in einer pharmazeutisch verträglichen
Form Bezug genommen wird, wird die bezeichnete Skalarmenge hinsichtlich
Verbindung (I) per se hergestellt: zum Beispiel sind 2 mg der Verbindung
(I) in Form des Maleatsalzes die Menge des Maleatsalzes, die 2 mg
der Verbindung (I) enthält.
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Diabetes
mellitus ist bevorzugt Typ-2-Diabetes.
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Von
der besonders vorteilhaften Wirkung auf die Steuerung des Blutzuckergehalts,
die durch die Behandlung der Erfindung bereitgestellt wird, wird
gezeigt, dass sie, bezogen auf die Kontrolle, eine synergistische
Wirkung ist, die für
die Summe der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe erwartet wird.
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Geeigneterweise
ist der Insulin-Sensibilisator das Mittel der ersten Verabreichung.
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Die
Steuerung des Blutzuckergehalts kann unter Verwendung üblicher
Verfahren, zum Beispiel durch die Messung eines typischerweise verwendeten
Indexes der Steuerung des Blutzuckergehalts, wie des Nüchternblutzuckers
oder glykosylierten Hämoglobins
(HbAlc), gekennzeichnet werden. Diese Indizes werden unter Verwendung
von Standardverfahren, zum Beispiel der in Tuescher A., Richterich,
P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 und 390, und Frank P., 'Monitoring the Diabetic
Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements', Clinical Products 1988, beschriebenen,
bestimmt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
beträgt
die Dosierungshöhe
von jedem der Wirkstoffe, wenn er gemäß der Behandlung der Erfindung
verwendet wird, weniger als von einer rein additiven Wirkung auf
die Steuerung des Blutzuckergehalts erforderlich wäre.
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Es
gibt auch Anzeichen dafür,
dass die Behandlung der Erfindung eine Verbesserung der Spiegel
an Endprodukten der fortgeschrittenen Glykosylierung (AGEs), Leptin
und Serumlipiden, einschließlich
des Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, einschließlich Verbesserungen
der Verhältnisse
davon, im besonderen eine Verbesserung der Serumlipide, einschließlich des
Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, einschließlich Verbesserungen
der Verhältnisse
davon, bezogen auf die einzelnen Mittel bewirkt.
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Wie
hier verwendet, umfasst der Begriff 'pharmazeutisch verträglich' sowohl die Verwendung in der Human-
als auch Tiermedizin: zum Beispiel umfasst der Begriff 'pharmazeutisch verträglich' eine tiermedizinisch
verträgliche
Verbindung.
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In
dem Verfahren werden die wirksamen Medikamente bevorzugt in Form
eines Arzneimittels verabreicht. Wie vorstehend gezeigt, können diese
Zusammensetzungen alle Medikamente oder nur eines der Medikamente
einschließen.
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Folglich
stellt die vorliegende Erfindung in einer Ausführungsform auch ein Arzneimittel,
umfassend einen Insulin-Sensibilisator, wie Verbindung (I), und
insbesondere 2 bis 12 mg davon, ein Insulin-Sekretagogum und ein
Biguanid-Mittel gegen Hyperglykämie
und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
dafür,
bereit.
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Diese
Zusammensetzungen können
durch Mischen eines Insulin-Sensibilisators, wie Verbindung (I), und
insbesondere 2 bis 12 mg davon, eines Insulin-Sekretagogums und
eines Biguanid-Mittels
gegen Hyperglykämie
und eines pharmazeutisch verträglichen
Trägers
dafür hergestellt
werden.
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In
der Regel werden die Zusammensetzungen der oralen Verabreichung
angepasst. Sie können
jedoch anderen Verabreichungsarten, zum Beispiel der parenteralen
Verabreichung, sublingualen oder transdermalen Verabreichung angepasst
werden.
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Die
Zusammensetzungen können
in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen, Suppositorien,
rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen
oder sterilen parenteralen Lösungen
oder Suspensionen, vorliegen.
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Um
eine einheitliche Verabreichung zu erzielen, liegt eine Zusammensetzung
der Erfindung bevorzugt in Form einer Einzeldosis vor.
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Darreichungsformen
der Einzeldosis für
die orale Verabreichung können
Tabletten und Kapseln sein und können
herkömmliche
Exzipienten, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum,
Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe,
zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit
oder Glycin; Tablettiergleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat;
Sprengmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon,
Natriumstärkeglykolat
oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel,
wie Natriumlaurylsulfat, enthalten.
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Die
Zusammensetzungen liegen bevorzugt in einer Dosierungseinheit in
einer für
die relevante tägliche
Dosierung geeigneten Menge vor.
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Für die Insulin-Sensibilisatoren
geeignete Dosierungen schließen
die in den vorstehend erwähnten Patenten
und Patentanmeldungen offenbarten ein.
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Geeignete
Dosierungen, einschließlich
Dosierungseinheiten, der Verbindung (I) umfassen 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 mg der Verbindung (I).
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Bei
der Behandlung können
die Medikamente 1- bis 6-mal täglich,
aber am meisten bevorzugt 1- oder 2-mal
pro Tag verabreicht werden.
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Besondere
Dosierungen der Verbindung (I) sind 2 mg/Tag, 4 mg/Tag, einschließlich 2
mg zweimal pro Tag, und 8 mg/Tag, einschließlich 4 mg zweimal pro Tag.
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Geeignete
Dosierungen, einschließlich
Dosierungseinheiten des Insulin-Sekretagogums, wie des Sulfonylharnstoffs,
oder des Biguanid-Mittels gegen Hyperglykämie schließen die bekannten Dosierungen,
einschließlich
Einzeldosen für
diese Verbindungen, ein, wie in dem Referenztext, wie der Britischen
Pharmakopöe und
U.S.-Pharmakopöe,
Remington's Pharmaceutical
Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia
(London, The Pharmaceutical Press) (siehe zum Beispiel 31. Auflage,
Seite 341 und die darin zitierten Seiten), beschrieben oder darauf
Bezug genommen wurde.
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Somit
liegt für
die Sulfonylharnstoffe eine typische tägliche Dosierung von Gibenclamid
im Bereich von 2,5 bis 20 mg, zum Beispiel 10 mg zweimal pro Tag
oder 20 mg einmal pro Tag; eine typische tägliche Dosierung von Glipizid
liegt im Bereich von 2,5 bis 40 mg; eine typische tägliche Dosierung
von Gliclazid liegt im Bereich von 40 bis 320 mg; eine typische
tägliche Dosierung
von Tolazamid liegt im Bereich von 100 bis 1000 mg; eine typische
tägliche
Dosierung von Tolbutamid liegt im Bereich von 1000 bis 3000 mg;
eine typische tägliche
Dosierung von Chlorpropamid liegt im Bereich von 100 bis 500 mg;
und eine typische tägliche
Dosierung von Gliquidon liegt im Bereich von 15 bis 180 mg.
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Repaglinid
kann in der Regel in einer Menge im Bereich von 0,5 mg bis 4 mg
und in der Regel mit Mahlzeiten bis zu einer typischen maximalen
täglichen
Dosierung von 16 mg pro Tag eingenommen werden.
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Was
die Biguanid-Mittel gegen Hyperglykämie anbelangt, schließen geeignete
Dosierungen von Metformin bis zu 3000 mg pro Tag in Einzeldosen
von 500 mg (zum Beispiel zwei- oder dreimal pro Tag) oder 850 mg
(zum Beispiel zweimal pro Tag) ein, wobei ein Beispiel einer Dosierung
für Metformin
500 mg ein- bis zu fünfmal
pro Tag ist.
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Die
festen, oralen Zusammensetzungen können durch herkömmliche
Verfahren des Mischens, Füllens
oder Tablettierens hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet
werden, um den Wirkstoff überall
in den Zusammensetzungen zu verteilen, die große Mengen an Füllstoffen
verwenden. Diese Vorgänge
sind natürlich
in dem Fachgebiet üblich.
Die Tabletten können
gemäß in der
pharmazeutischen Standardpraxis allgemein bekannten Verfahren, im
besonderen mit einem magensaftresistenten Überzug, überzogen werden.
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Orale
flüssige
Zubereitungen können
in Form von zum Beispiel Emulsionen, Sirupen oder Elixiren vorliegen
oder können
als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen
geeigneten Träger vor
der Verwendung dargereicht werden. Diese flüssigen Zubereitungen können herkömmliche
Zusätze,
wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose,
Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel,
hydrierte Speisefette; Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat
oder Gummi arabicum; nicht-wässrige
Träger
(die Speiseöle
einschließen
können),
zum Beispiel Mandelöl,
fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester,
wie Ester des Glycerins, Propylenglycols oder Ethylalkohols; Konservierungsmittel
zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und,
falls gewünscht, übliche Geschmacksstoffe
oder Farbmittel enthalten.
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Für die parenterale
Verabreichung werden flüssige
Einheitsdosierungsformen unter Verwendung der Verbindung und eines
sterilen Trägers
hergestellt, und sie kann, abhängig
von der verwendeten Konzentration, in dem Träger entweder suspendiert oder
gelöst
sein. Bei der Herstellung von Lösungen
kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und mit einem Filter sterilisiert
werden, bevor sie in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle gefüllt und
diese verschlossen wird. Vorteilhafterweise können Adjuvantien, wie ein Lokalanästhetikum,
ein Konservierungsmittel und Puffersubstanzen, in dem Träger gelöst werden.
Zur Erhöhung der
Stabilität
kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in das Fläschchen
eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale
Suspensionen werden im Wesentlichen auf dieselbe Art und Weise hergestellt,
außer
dass die Verbindung (I) in dem Träger suspendiert anstatt gelöst wird,
und die Sterilisation nicht durch Filtration erfolgen kann. Die
Verbindung kann sterilisiert werden, indem sie vor dem Suspendieren in
dem sterilen Träger
Ethylenoxid ausgesetzt wird. Vorteilhafterweise ist ein oberflächenaktives
Mittel oder Netzmittel in der Zusammensetzung eingeschlossen, um
eine gleichmäßige Verteilung
der Verbindung zu erleichtern.
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Die
Zusammensetzungen können,
abhängig
von dem Verabreichungsverfahren, 0,1 Gew.-% bis 99 Gew.-% und bevorzugt
10–60
Gew.-% des Wirkstoffes enthalten.
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Die
Zusammensetzung kann, falls gewünscht,
in Form einer Packung vorliegen, der geschriebene oder gedruckte
Verwendungshinweise beigelegt sind.
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Die
Zusammensetzungen werden gemäß herkömmlichen
Verfahren, wie den in Standardreferenztexten, zum Beispiel der Britischen
Pharmakopöe
und U.S.-Pharmakopöe, 's Pharmaceutical
Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia
(London, The Pharmaceutical Press) und Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)
(siehe zum Beispiel 31. Auflage, Seite 341 und die darin zitierten
Seiten), offenbarten, hergestellt und formuliert.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel, umfassend einen
Insulin-Sensibilisator, wie Verbindung (I), und insbesondere 2 bis
12 mg davon, ein Insulin-Sekretagogum und ein Biguanid-Mittel gegen
Hyperglykämie
und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
dafür,
zur Verwendung als wirksames therapeutisches Mittel bereit.
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Die
Erfindung stellt auch die Verwendung von Verbindung (I) in einer
Menge von 2 bis 12 mg davon, eines Insulin-Sekretagogums und eines
Biguanid-Mittels gegen Hyperglykämie
für die
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes mellitus
und mit Diabetes verbundenen Beschwerden in einem Säuger bereit.
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Ein
Bereich von 2 bis 4 mg schließt
einen Bereich von 2,1 bis 4, 2,2 bis 4, 2,3 bis 4, 2,4 bis 4, 2,5
bis 4, 2,6 bis 4, 2,7 bis 4, 2,8 bis 4, 2,9 bis 4 oder 3 bis 4 mg
ein.
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Ein
Bereich von 4 bis 8 mg schließt
einen Bereich von 4,1 bis 8, 4,2 bis 8, 4,3 bis 8, 4,4 bis 8, 4,5
bis 8, 4,6 bis 8, 4,7 bis 8, 4,8 bis 8, 4,9 bis 8, 5 bis 8, 6 bis
8 oder 7 bis 8 mg ein.
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Ein
Bereich von 8 bis 12 mg schließt
einen Bereich von 8,1 bis 12, 8,2 bis 12, 8,3 bis 12, 8,4 bis 12, 8,5
bis 12, 8,6 bis 12, 8,7 bis 12, 8,8 bis 12, 8,9 bis 12, 9 bis 12,
10 bis 12 oder 11 bis 12 mg ein.
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Keine
nachteiligen toxikologischen Wirkungen werden für die Zusammensetzungen oder
Verfahren der Erfindung in den vorstehend erwähnten Dosierungsbereichen erwartet.
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Zusammensetzung für Verbindung
(I)
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Herstellung
des Konzentrats: Das Tablettenkonzentrat wurde unter Verwendung
der folgenden Materialien hergestellt.
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- während der Verarbeitung entfernt
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Das
Konzentrat wurde dann unter Verwendung des Folgenden zu Tabletten
formuliert:
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Zusammensetzungen
für andere
Wirkstoffe sind in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen beschrieben.
