JP2001510159A - チアゾリジンジオン、インスリン分泌促進薬およびジグアニドを用いる糖尿病の治療 - Google Patents
チアゾリジンジオン、インスリン分泌促進薬およびジグアニドを用いる糖尿病の治療Info
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Abstract
Description
IDDM)(または2型糖尿病)および真性糖尿病に付随する病状の治療法に関
する。 インスリン分泌促進薬は、脾臓ベータ細胞によるインスリン分泌の増加を促進
する化合物である。 スルホニル尿素は、インスリン分泌促進薬のよく知られた例である。スルホニ
ル尿素は、血糖降下薬として作用し、2型糖尿病の治療に使用される。スルホニ
ル尿素の例は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド(
glimepiride)、トラザミドおよびトルブタミドを包含する。 ビグアニド血糖降下薬は、一般に、2型糖尿病の治療に使用される。1,1−
ジメチルビグアニジン(またはメトフォルミン)はビグアニド血糖降下薬の一例
である。
性を有するものとして開示されたある特定のチアゾリジンジオン誘導体に関する
。EP0306228号に開示された1の特定のチアゾリジンジオンは、5−[
4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]
チアゾリジン−2,4−ジオン(以後、化合物(I)という)である。WO94
/05659は、マレイン酸塩を包含する化合物(I)のある特定の塩を開示し
ている。 化合物(I)は、「インスリン感作物質」として知られるある種の血糖降下薬
の一例である。特に、化合物(I)はチアゾリジンジオンインスリン感作物質で
ある。
0428312号、0489663号、0155845号、0257781号、
0208420号、0177353号、0319189号、0332331号、
0332332号、0528734号、0508740号;国際特許出願公開第
92/18501号、93/02079号、93/22445号ならびに米国特
許第5104888号および5478852号もまた、ある特定のチアゾリジン
ジオンインスリン感作物質を開示している。 一般にインスリン感作活性を有するとみなされる別の一連の化合物は、国際特
許出願公開WO93/21166およびWO94/01420に開示される化合
物を代表とするものである。これらの化合物は、本明細書では、「非環式インス
リン感作物質」という。非環式インスリン感作物質の他の例は、米国特許第52
32945号および国際特許出願公開WO92/03425およびWO91/1
9702に開示されるものである。
特許出願公開第05271204号および米国特許第5264451号に開示さ
れるものである。 前記の公開公報は、出典明示により本明細書の一部とする。 今回、驚くべきことに、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬と
化合物(I)との併用が血糖調節に対して特に有益な効果を提供することから、
かかる組み合わせは、真性糖尿病、特に2型糖尿病および真性糖尿病に付随する
病状の治療に特に有用であることが示される。また、該治療は副作用が最小限で
あることも示される。
糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療法であって、有効な非毒性で医薬
上許容量のインスリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降
下薬を治療の必要な哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。 該方法は、インスリン感作物質、インスリン分泌促進剤およびビグアニド血糖
降下薬の同時投与またはそれらの連続的な投与を含む。 同時投与は、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血
糖降下薬を含む処方の投与または各薬物の別個の処方の本質的に同時の投与を包
含する。
に付随する病状の治療のための組成物の製造における化合物(I)のようなイン
スリン感作物質、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬の使用を提
供する。 適当なインスリン感作物質は、チアゾリジンジオンインスリン感作物質である
。 適当なチアゾリジンジオンインスリン感作物質は化合物(I)である。 他の適当なチアゾリジンジオンインスリン感作物質は、(+)−5−[[4−
[(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H
−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チア
ゾリジンジオン(またはトログリタゾン)、5−[4−[(1−メチルシクロヘ
キシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(またはシグリタ
ゾン(ciglitazone))、5−[4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル) エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(またはピオグリタゾン(
pioglitazone))または5−[(2−ベンジル−2,3−ジヒドロベンゾピラン
)−5−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジオン(またはエングリタゾン(
englitazone))を包含する。
リメピリド、トラザミドおよびトルブタミドを包含する。 さらに、スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロラ
ミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド(glisentide)、グリソラミ
ド、グリソキセピド、グリクロピラミド(glyclopyamide)およびグリシクラミ ド(glycylamide)を包含する。 さらに適当なインスリン分泌促進薬は、レパグリニド(repaglinide)を包含 する。 適当なビグアニド血糖降下薬は、メトフォルミン、ブフォルミンまたはフェン
フォルミン、特にメトフォルミンである。
mgの化合物(I)の投与からなる。 特に、該方法は、1日あたり2〜4、4〜8または8〜12mgの化合物(I
)の投与からなる。 特に、該方法は、特に1日あたりの投与の場合、2〜4mgの化合物(I)の
投与からなる。 特に、該方法は、特に1日あたりの投与の場合、4〜8mgの化合物(I)の
投与からなる。 特に、該方法は、特に1日あたりの投与の場合、8〜12mgの化合物(I)
の投与からなる。 好ましくは、該方法は、特に1日あたりの投与の場合、2mgの化合物(I)
の投与からなる。 好ましくは、該方法は、特に1日あたりの投与の場合、4mgの化合物(I)
の投与からなる。 好ましくは、該方法は、特に1日あたりの投与の場合、8mgの化合物(I)
の投与からなる。
アニド血糖降下薬が各々、適宜、その医薬上許容される塩、エステルおよび溶媒
和物のような医薬上許容される誘導体を包含する医薬上許容される形態で投与さ
れることは理解できよう。本明細書ではある特定の例において、関連のインスリ
ン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬に用いられる名称は、該活性物質の個
々の医薬形態に関連し得る。すなわち、活性物質の全ての医薬上許容される形態
自体が本発明に包含されることが理解されよう。 化合物(I)のようなインスリン感作物質の適当な医薬上許容される塩の形態
は、前記の特許および特許出願、例えば、化合物(I)の場合、EP03062
28およびWO94/05659に記載されるものを包含する。化合物(I)の
好ましい医薬上許容される塩は、マレイン酸塩である。
形態は、前記の特許および特許出願、例えば、化合物(I)の場合、EP030
6228およびWO94/05659に記載されるもの、特に水和物を包含する
。 インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬の適当な医薬上許容される
形態は、使用される特定の化合物に依存するが、選択される特定の化合物の既知
の医薬上許容される形態を包含する。かかる誘導体は、英国および米国薬局方、
Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale T
he Extra Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press)(例えば、第3
1版の341頁およびそこに引用される頁参照)のような標準的な参考テキスト
において見出されるか、または引用されている。
はその医薬上許容される溶媒和物は、例えば、前記の特許および特許出願、例え
ば、化合物(I)の場合、EP0306228およびWO94/05659に記
載される既知方法を用いて調製してもよい。前記の特許および特許出願、例えば
、EP0306228およびWO94/05659の開示は、出典明示により本
明細書の一部とする。 化合物(I)は、いくつかの互変体の1つとして存在していてもよく、その全
ての互変体は、個々の互変体またはその混合物として化合物(I)なる語に包含
される。化合物(I)は、キラル炭素原子を含有し、したがって、2種までの立
体異性体として存在できる。化合物(I)なる語は、個々の異性体であっても、
異性体の混合物であっても、ラセミ化合物を包含するこれらの異性体の全てを包
含する。
国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Ma
rtindale The Extra Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press)(例
えば、第31版の341頁およびそこに引用される頁参照)に見られるかまたは
引用される既知方法にしたがって調製される。 本明細書で使用する場合、「糖尿病に付随する病状」なる語は、真性糖尿病自
体に付随する病状および真性糖尿病に付随する合併症を包含する。また、「糖尿
病に付随する病状」なる語には、糖尿病の前の状態に付随する病状も包含される
。 本明細書で使用する場合、「糖尿病の前の状態に付随する病状」なる語は、遺
伝的なインスリン抵抗を包含するインスリン抵抗、グルコース耐性障害および高
インスリン血症のような病状を包含する。
を包含するインスリン抵抗を包含する。真性糖尿病自体に付随するさらなる病状
は、高血圧および心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症およびインスリン抵
抗に付随する病状を包含する。インスリン抵抗に付随する病状は、多嚢胞性卵巣
症候群およびステロイド誘導化インスリン抵抗および妊娠糖尿病を包含する。 「真性糖尿病に付随する合併症」なる語は、腎疾患、特に2型糖尿病に付随す
る腎疾患、神経障害および網膜症を包含する。 2型糖尿病に付随する腎疾患は、腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、高血圧
性腎硬化症および末期腎疾患を包含する。2型糖尿病に付随するさらなる腎疾患
は、ネフローゼ症候群を包含する。
れる形態における化合物(I)のmg量を包含し、化合物(I)自体について用
いられるものとする。例えば、2mgのマレイン酸塩形態の化合物(I)は、2
mgの化合物(I)を含有するマレイン酸塩の量である。 真性糖尿病は、好ましくは2型糖尿病である。 本発明の治療により提供される血糖調節に対して特に有益な効果は、個々の活
性物質の効果の合計に関して予想される調節に比例した共同的効果であることが
示される。 適当には、インスリン感作物質は、第1の投与の薬剤である。血糖調節は、常
法を用いて、例えば、絶食血漿グルコースまたはグリコシル化ヘモグロビン(H
bAlc)のような血糖調節の典型的に使用される指標の測定によって、特徴付
けられてもよい。かかる指標は、標準的な方法、例えば、Tuescher A, Richteri
ch, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345および390ならびにFrank P., ’Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measuremen
ts’, Clinical Products 1988に記載される方法を用いて決定される。
質の投薬レベルは、血糖調節に対する純粋に付加的な効果から要求されるであろ
うレベルよりも小さい。 また、本発明の治療が個々の薬剤と比較して、進行性グリコシル化終末産物(
AGE)、レプチンおよびその比率の改善を包含する全てのコレステロール、H
DL−コレステロール、LDL−コレステロールを包含する血清脂質のレベルに
改善をもたらし、特に、その比率の改善を包含する全てのコレステロール、HD
L−コレステロール、LDL−コレステロールを包含する血清脂質に改善をもた
らすであろうことが示唆される。 本明細書で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医
学的使用の両方を包含する:例えば、「医薬上許容される」なる語は獣医学的に
許容される化合物を包含する。
る。前記のように、かかる組成物は、全ての薬剤または薬剤のうち1つのみを含
む。 したがって、1の態様において、本発明はまた、化合物(I)のようなインス
リン感作物質を特に2〜12mg、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖
降下薬およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する
。 かかる組成物は、化合物(I)のようなインスリン感作物質を特に2〜12m
g、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬およびそれらの医薬上許
容される担体を混合することにより調製してもよい。
、例えば、非経口投与、舌下または経皮投与に適応し得る。 組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、座剤、復元可能な
散剤あるいは経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液のような液体調製物の形
態であってもよい。 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与量の形態であることが
好ましい。
く、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカントまたはポリビニルピロリドン;充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、ト
ウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;錠剤成
形滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;崩壊剤、例えば、デンプン、ポ
リビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース
;またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬上許容される湿潤剤のような通常
の賦形剤を含有してもよい。 組成物は、好ましくは、関連する毎日の投薬に適する量の単位投与形態である
。
示されるものを包含する。 単位投与量を包含する化合物(I)の適当な投与量は、1、2、3、4、5、
6、7、8、9、10、11または12mgの化合物(I)を含む。 治療において、薬剤は、1日に1〜6回投与してもよいが、最も好ましくは、
1日に1または2回である。 化合物(I)の特定の投与量は、2mg/日、1日に2mgを2回投与する4
mg/日および1日に4mgを2回投与する8mg/日である。
単位投与量を包含する適当な投与量は、英国および米国薬局方、Remington's Ph
armaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Phar
macopoeia(London, The Pharmaceutical Press)(例えば、第31版、341 頁およびそこに引用された頁)に記載または引用されたこれらの化合物の単位投
与量を包含する既知投与量を包含する。 したがって、スルホニル尿素の場合、グリベンクラミドの典型的な毎日の投与
量は、2.5〜20mgの範囲内、たとえば、1日に10mgを2回かまたは1
日に20mgを1回であり;グリピジドの典型的な毎日の投与量は、2.5〜4
0mgの範囲内であり;グリクラジドの典型的な毎日の投与量は、40〜320
mgの範囲内であり;トラザミドの典型的な毎日の投与量は、100〜1000
mgであり;トルブタミドの典型的な毎日の投与量は、1000〜3000mg
であり;クロルプロパミドの典型的な毎日の投与量は100〜500mgであり
;グリキドンの典型的な毎日の投与量は15〜180mgである。
に、1日の典型的な最大投与量が16mgまでの量で投与され得る。 ビグアニド血糖降下薬に関して、メトフォルミンの適当な投与量は、500m
g(例えば、1日に2または3回)または850mg(例えば、1日に2回)の
単位投与量で1日に3000mgまでを包含し、メトフォルミンの投与量の1例
は、1回500mgを1日に5回までである。 固形経口組成物は、混合、充填または打錠の常法によって調製され得る。繰り
返し混合操作を用いて、大量の充填剤を用いて活性物質を組成物中に分配させて
もよい。かかる操作は、もちろん、当該分野で慣用的である。錠剤は、通常の製
薬習慣においてよく知られた方法によって、特に腸溶性被覆剤で被覆してもよい
。
であってもよく、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで復元するため
の乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えば、
ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食
用脂肪;乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビア
ゴム;非水性ビヒクル(食用油を包含してもよい)、例えば、アーモンド油、分
別ココヤシ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコ
ールまたはエチルアルコール;保存料、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチル
またはプロピルあるいはソルビン酸;および所望により、フレーバーまたは着色
料のような通常の添加剤を含有してもよい。
調製され、使用される濃度によって、ビヒクル中に懸濁または溶解できる。溶液
を調製する場合、化合物を注射用の水中に溶解でき、適当なバイアルまたはアン
プル中に充填して密封する前に、フィルター滅菌できる。有利なことに、局所麻
酔薬、保存剤および緩衝化剤のような佐剤をビヒクル中に溶解できる。安定性を
向上させるために、組成物をバイアル中に充填後に冷凍し、真空下で水を除去で
きる。非経口懸濁液は、化合物(I)を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、
ろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に同様の方法で調製する。化合物
は、滅菌ビヒクルに懸濁前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌で
きる。有利なことに、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に包含され、化合物の
一様な分配が容易になる。
60重量%の活性成分を含有してもよい。 組成物は、所望により、記載または印刷された使用説明書が添付されたパック
の形態であってもよい。 組成物は、標準的な参考テキスト、例えば、英国および米国薬局方、Remingto
n's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extr
a Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press)およびHarry's Cosmeti
cology(Leonard Hill Books)(例えば、第31版、341頁およびそこに引用
された頁)に開示されるような常法にしたがって調製および処方される。
、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬およびそれらの医薬上許容
される担体を含んでなる、有効な治療物質として使用されるための医薬組成物を
提供する。 本発明はまた、真性糖尿病および糖尿病に付随する病状の治療のための薬剤の
製造のための化合物(I)のようなインスリン感作物質の特にその2〜12mg
、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬の使用を提供する。 特に、本発明は、化合物(I)のようなインスリン感作物質を特に2〜12m
g、インスリン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬およびそれらの医薬上許
容される担体を含んでなる、真性糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療
に使用するための医薬組成物を提供する。
.5〜4、2.6〜4、2.7〜4、2.8〜4、2.9〜4または3〜4mg
の範囲を包含する。 4〜8mgの範囲は、4.1〜8、4.2〜8、4.3〜8、4.4〜8、4
.5〜8、4.6〜8、4.7〜8、4.8〜8、4.9〜8、5〜8、6〜8
または7〜8mgの範囲を包含する。 8〜12mgの範囲は、8.1〜12、8.2〜12、8.3〜12、8.4
〜12、8.5〜12、8.6〜12、8.7〜12、8.8〜12、8.9〜
12、9〜12、10〜12または11〜12mgの範囲を包含する。 前記の投与範囲における本発明の組成物または方法について、不都合な毒物学
的効果は予想されない。
Claims (22)
- 【請求項1】 有効な非毒性で医薬上許容量のインスリン感作物質、インス
リン分泌促進薬およびビグアニド血糖降下薬を治療の必要な哺乳動物に投与する
ことからなる哺乳動物における真性糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治
療法。 - 【請求項2】 インスリン分泌促進薬がグリベンクラミド、グリピジド、グ
リクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カ
ルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、
グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドまたはレパ
グリニドである請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 ビグアニドがメトフォルミン、ブフォルミンまたはフェンフ
ォルミンである請求項1記載の方法。 - 【請求項4】 インスリン感作物質が5−[4−[2−(N−メチル−N−
(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン
(化合物I)である請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項5】 2〜12mgの化合物(I)を投与することからなる請求項
1〜4のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項6】 2〜4、4〜8または8〜12mgの化合物(I)を投与す
ることからなる請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項7】 2〜4mgの化合物(I)を投与することからなる請求項1
〜6のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項8】 4〜8mgの化合物(I)を投与することからなる請求項1
〜6のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項9】 8〜12mgの化合物(I)を投与することからなる請求項
1〜6のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項10】 2mgの化合物(I)を投与することからなる請求項1〜
6のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項11】 4mgの化合物(I)を投与することからなる請求項1〜
6のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項12】 8mgの化合物(I)を投与することからなる請求項1〜
6のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項13】 インスリン感作物質が(+)−5−[[4−[(3,4−
ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾ
ピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオ
ン(またはトログリタゾン)、5−[4−[(1−メチルシクロヘキシル)メト
キシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(またはシグリタゾン)、5−
[4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリ
ジン−2,4−ジオン(またはピオグリタゾン)または5−[(2−ベンジル−
2,3−ジヒドロベンゾピラン)−5−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジ
オン(またはエングリタゾン);またはそれらの医薬上許容される形態である請
求項1記載の方法。 - 【請求項14】 インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、ビグアニド
血糖降下薬およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項15】 インスリン分泌促進薬がスルホニル尿素である請求項14
記載の組成物。 - 【請求項16】 インスリン分泌促進薬がグリベンクラミド、グリピジド、
グリクラジド、グリメピリド、トラザミドまたはトルブタミド、アセトヘキサミ
ド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセン
チド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドまた
はレパグリニドである請求項14または15記載の組成物。 - 【請求項17】 ビグアニドがメトフォルミン、ブフォルミンまたはフェン
フォルミンである請求項1記載の組成物。 - 【請求項18】 インスリン感作物質が化合物(I)である請求項14〜1
7のいずれか1項記載の組成物。 - 【請求項19】 2〜12mgの化合物(I)を含んでなる請求項14〜1
7のいずれか1項記載の組成物。 - 【請求項20】 有効な治療物質として使用するためのインスリン感作物質
、インスリン分泌促進薬およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬
組成物。 - 【請求項21】 真性糖尿病および真性糖尿病に付随する病状の治療に使用
するためのインスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、ビグアニド血糖降下薬
およびそれらの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項22】 インスリン感作物質が(+)−5−[[4−[(3,4−
ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾ
ピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオ
ン(またはトログリタゾン)、5−[4−[(1−メチルシクロヘキシル)メト
キシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(またはシグリタゾン)、5−
[4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリ
ジン−2,4−ジオン(またはピオグリタゾン)または5−[(2−ベンジル−
2,3−ジヒドロベンゾピラン)−5−イルメチル)チアゾリジン−2,4−ジ
オン(またはエングリタゾン);またはそれらの医薬上許容される形態である請
求項14、20または21のいずれか1項記載の組成物。
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