ITFI20010126A1 - Composizioni farmaceutiche per uso orale,contenenti,in combinazione,metformina e gliclazide - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
Composizioni farmaceutiche per uso orale, contenenti, in combinazione metformina e gliclazide
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche per uso orale contenenti, in combinazione, metformina e gliclazide.
Stato dell'arte
Come è noto il diabete di tipo 2 è una frequente malattia metabolica, caratterizzata da insulino-resistenza e da deficit di secrezione insulinica, con conseguente iperglicemia.
Il controllo accurato della glicemia, mantenendo valori a digiuno e postprandiali vicini alla normalità, è importante per la prevenzione a lungo termine delle complicanze croniche del diabete.
Qualora una corretta alimentazione unitamente all’esercizio fisico non siano di per se sufficienti a riportare e mantenere la glicemia nei valori normali è necessario intervenire sul paziente con l’ausilio di farmaci opportuni.
I farmaci che comunemente si impiegano nel trattamento dell’iperglicemia nei pazienti con diabete di tipo 2 possono essere suddivisi in tre grandi categorie
a) Farmaci che stimolano la secrezione insulinica, quali le sulfaniluree e le meglitinidi. In alternativa, può essere somministrata anche l'insulina per via sottocutanea.
b) Farmaci che aumentano la sensibilità all'insulina (metformina o tiazolidinedioni).
c) Farmaci che rallentano l’assorbimento intestinale dei carboidrati (acarbose).
Le principali società scientifiche consigliano di iniziare il trattamento con un farmaco orale (preferibilmente una sulfanilurea nei pazienti normopeso e la metformina nei pazienti sovrappeso); nei casi in cui un solo farmaco non è sufficiente a mantenere un adeguato controllo della glicemia, si aggiunge un secondo farmaco, riservando il trattamento con insulina ai casi non adeguatamente controllati con una combinazione di due farmaci orali.
Per il controllo della glicemia sono stati utilizzati vari farmaci appartenenti alle classi sopra indicate ad esempio: metformina, glibenclamide, clorpropamide, fenformina e gliclazide.
Sono note inoltre composizioni contenenti due dei principi attivi suddetti in combinazione.
Tra queste ultime quella maggiormente studiata è l'associazione di glibenclamide e metformina, peraltro, alcuni studi indicano che la combinazione di glibenclamide e metformina potrebbe aumentare la mortalità cardiovascolare a lungo termine rispetto alla terapia con un solo farmaco.
Sono note inoltre combinazioni precostituite di clorpropamide e metformina. La clorpropamide, una sulfanilurea di prima generazione, induce però ritenzione idrica e fenomeni di intolleranza all’alcool (effetti antabuse), per cui non viene considerata una sulfanilurea di prima scelta. Sono infine disponibili combinazioni di glibenclamide (o clorpropamide) con fenformina, un’altra biguanide di efficacia simile alla metformina; l’uso della fenformina è però sconsigliato per l’elevata incidenza di acidosi lattica, un evento avverso grave e spesso fatale. Non sono invece mai state descritte composizioni contenenti metformina e gliclazide.
Sia la metformina che la gliclazide vengono impiegate comunemente in mono-terapia per il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 2 nei quali le sole terapie non farmacologiche (dieta ed esercizio fisico) non sono sufficienti a mantenere un buon controllo metabolico. La metformina, preferita nei pazienti sovrappeso, è attualmente il farmaco ipoglicemizzante più utilizzato al mondo e viene generalmente impiegata a dosi di 1500-2500 mg/die. La gliclazide, che è la sulfanilurea di maggior uso in Europa, viene invece somministrata a dosi di 80-320 mg/die. Quando la sola metformina, o la sole gliclazide, a dosi massimali (2000 mg/die ed oltre di metformina, oppure 240 mg/die ed oltre di gliclazide) non sono sufficienti a mantenere un buon controllo metabolico, i due farmaci possono essere combinati, con associazioni estemporanee. In questo caso, però, il numero di compresse da assumere è piuttosto elevato.
E’ evidente da quanto sopra riportato l’interesse a sviluppare nuove composizioni farmaceutiche utili per il controllo della glicemia in pazienti che soffrono di diabete di tipo 2.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
E’ stato ora sorprendentemente trovato, ed è oggetto della presente invenzione, che composizioni farmaceutiche per uso orale contenenti come principi attivi metformina e gliclazide sono utili nel trattamento del diabete di tipo 2 nei pazienti non adeguatamente controllati con la sola metformina (iniziando dai dosaggi più bassi di gliclazide) o con la sola sulfanilurea (con il dosaggio più alto di gliclazide).
Le composizioni farmaceutiche secondo l’invenzione presentano notevoli vantaggi rispetto alla somministrazione dei principi attivi in forma separata o alle altre composizione farmaceutiche note eliminando le controindicazioni presentate dalle formulazioni note neN'arte e sopra descritte.
Innanzi tutto le presenti formulazioni consentono un miglioramento della compliance del paziente, con riduzione dei numero di compresse.
E' noto che la compliance dei pazienti alle prescrizioni di trattamenti farmacologici multipli da assumere cronicamente è modesta, soprattutto quando il numero delle compresse è elevato. D’altro canto, il diabete mellito di tipo2 richiede spesso il trattamento con più principi attivi; inoltre, tra i pazienti con diabete di tipo 2 è elevata la prevalenza di altre malattie associate ad insulino-resistenza (ipertensione, alterazioni del quadro lipidico, eccetera), che spesso richiedono ulteriori trattamenti farmacologici. L’impiego di compresse che contengono più di un principio attivo è quindi importante per migliorare la compliance.
Inoltre la combinazione dei due principi suddetti in un'unica formulazione permette di ottenere un effetto massimale con dosi di ciascun farmaco inferiori a quelle massime previste in monoterapia. Infatti, la gliclazide presenta una relazione dose-risposta (ed è approvata per l'uso) sino alla dose di 320 mg/die; la metformina è approvata per l’uso fino alla dose di 3 g/die e presenta una chiara relazione dose-risposta fino alla dose di 2 g/die; l'associazione gliclazide-metformina mostra un effetto massimale alla dose di gliclazide 240 mg/die metformina 1.5 g/die.
Studi attualmente in corso fanno ritenere che, oltre alle provate proprietà anti-iperglicemiche, le composizioni secondo l’invenzione possono contribuire alla prevenzione delle complicanze croniche, micro- e macrovascolari, del diabete di tipo 2.
Poiché gli effetti emovascolari di gliclazide e metformina si esplicano su fasi diverse del processo della trombogenesi e della fibrinolisi è altamente probabile un effetto sinergico dovuto alla somministrazione contemporanea dei due principi attivi, pertanto la combinazione delle due molecole potrebbe quindi prevenire specificamente la complicanze del diabete di tipo 2 in misura maggiore rispetto a quanto prevedibile sulla base della sola riduzione delle glicemia.
Le composizioni farmaceutiche secondo l’invenzione contengono preferibilmente metformina in quantità compresa fra 250 e 1000 mg e gliclazide in quantità compresa fra 5 e 120 mg.
Preferite sono le composizioni contenenti 500 mg di metformina unitamente a gliclazide in quantità tra 10 e 100 mg.
Particolarmente preferite sono le composizioni secondo l'invenzione contenenti 500 mg di metformina in associazione rispettivamente con 20, 40 o 80 mg di gliclazide.
Le composizioni secondo la presente invenzione si possono preparare utilizzando le tecniche note in farmacopea per la preparazione di formulazioni per uso orale, ad esempio: compresse, capsule, confetti, tavolette masticabili, per assorbimento sublinguale ecc.
Particolarmente preferite sono le compresse a rilascio immediato.
Gli eccipienti normalmente usati sono quelli utilizzati come leganti (ad es. amido pregelatinizzato), diluenti (ad es. cellulosa microcristallina), glidanti (ad es. silice colloidale), bagnanti (ad es. Tween 80), disaggreganti (ad es. sodio amidoglicolato), lubrificanti (ad es. magnesio stearato) e filmogeni (ad es. opadry oy s7163).
Particolarmente preferite sono le formulazioni secondo l’invenzione costituite in forma di compresse ad alta disgregazione che consentono un immediato rilascio dei principi attivi.
Comprese di questo tipo particolarmente preferite sono compresse da 950 mg che contengono (oltre a due principi attivi nelle quantità sopra indicate) i seguenti additivi:
Cellulosa microcristallina: q. b. a mg. 950
Amido pregelatinizzato: mg. 60
Silice colloidale idrata: mg. 6
Tween 80: mg. 7
Sodio amidoglicolato: mg. 59
Magnesio stearato: mg. 5
Opadry oy s7163: mg. 30
Le dimensioni di un lotto industriale sono di circa 350.000 compresse corrispondenti a Kg. 322.
Per preparare circa 87.500 compresse da 950 mg l'una (corrispondenti a circa Kg. 80,5 di granulato) si caricano in granulatore Grall Collette Kg 43,750 di metformina, Kg 17,65 di cellulosa microcristallina, Kg 5,250 di amido pregelatinizzato e Kg 0.521 di silice colloidale idrata, miscelando per 10 minuti.
Si granula con una soluzione costituita da Kg. 10,341 di acqua e Kg 0,612 di Tween 80.
Il granulato così ottenuto, di consistenza piuttosto pastosa dovuta alla granulazione con la miscela acqua/Tween, si passa attraverso un granulatore rotante dotato di cestello avente fori di diametro 3 mm, si essicca in letto fluido /U.R. = 1.3%) e si comacina a 16 mesh con Kg.
5.163 di sodio amidoglicolato e Kg. 7,000 di gliclazide.
Dopo aver riunito i quattro sublotti si procede al'aggiunta di Kg. 1 ,750 di magnesio stearato ed infine alla compressione e filmatura.
Le composizioni secondo l'invenzione possono essere utilizzate nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 nei pazienti non adeguatamente controllati con la sola metformina o con la sola sulfanilurea. In particolare i pazienti non adeguatamente controllati con la sola metformina potrebbero passare a metformina 500 mg gliclazide 20 mg tre volte al giorno, che garantisce una dose efficace di metformina con l'aggiunta di una piccola dose di gliclazide per stimolare la secrezione insulinica; se ciò non è sufficiente, potrebbero passare a metformina 500 mg gliclazide 40 mg tre volte al giorno, ed eventualmente a metformina 500 mg gliclazide 80 mg tre volte al giorno. I pazienti non adeguatamente controllati con la sola sulfanilurea potrebbero passare a gliclazide 80 mg metformina 500 mg tre volte al giorno, in modo da mantenere una dose sufficientemente elevata di sulfanilurea ed aggiungere l'azione insulino-sensibilizzante della metformina.
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1) Composizioni farmaceutiche per uso orale contenenti come principi attivi metformina e gliclazide in combinazione fra loro ed eventualmente in combinazione con gli abituali eccipienti utilizzati per la preparazione di composizioni per uso orale.
- 2) Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui la metformina è in quantità compresa fra 250 e 1000 mg e la gliclazide è in quantità compresa fra 5 e 120 mg.
- 3) Composizioni secondo la rivendicazione 2 in cui la metformina è in quantità di 500 mg e la gliclazide in quantità tra 10 e 100 mg 4) Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 3 in cui la metformina è in quantità di 500 mg e la gliclazide 20 mg. 5) Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 3 in cui la metformina è in quantità di 500 mg e la gliclazide 40 mg. 6) Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 3 in cui la metformina è in quantità di 500 mg e la gliclazide 80 mg. 7) Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1 - 6 in forma di compresse ad alta disgregazione. 8) Uso di metformina e gliclazide per la preparazione di composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1 - 7 per il controllo della glicemia. 9) Uso di metformina e gliclazide per la preparazione di composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1 - 7 per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. 10) Compresse a disgregazione rapida contenenti i principi attivi nelle quantità indicate nelle rivendicazioni 4 - 6 ed i seguenti additivi: Cellulosa microcristallina: q. b. a mg. 950 Amido pregelatinizzato: mg. 60 Silice colloidale idrata: mg. 6 Tween 80: mg. 7 Sodio amidoglicolato: mg. 59 Magnesio stearato: mg. 5 Opadry oy s7163: mg. 30 11 ) Metodo per il trattamento di pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 in cui si somministrano al paziente compresse contenenti metformina 500 mg gliclazide 20 mg tre volte al giorno 12) Metodo per il trattamento di pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 in cui si somministrano al paziente compresse contenenti metformina 500 mg gliclazide 40 mg tre volte al giorno. 13) Metodo per il trattamento di pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 in cui si somministrano al paziente compresse contenenti metformina 500 mg gliclazide 80 mg tre volte al giorno
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