NO179004B

NO179004B - Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater

Info

Publication number: NO179004B
Application number: NO903514A
Authority: NO
Inventors: Susumu Okabe; Mitsuo Masaki; Tomio Yamakawa; Hitoshi Matsukura; Yutaka Nomura
Original assignee: Nippon Chemiphar Co
Priority date: 1989-08-10
Filing date: 1990-08-09
Publication date: 1996-04-09
Also published as: RU2026293C1; PL286432A1; US5091403A; AU630839B2; RU2069212C1; ATE102610T1; MX171158B; KR910004573A; JPH03163065A; EP0412529B1; ZA906247B; CA2022903A1; PL163654B1; DE69007203T2; HU206686B; NO179004C; DD297159A5; EP0412529A1; DE69007203D1; ES2062223T3

Description

Oppfinnelsen angår analogifremgangsmåte til fremstilling av et nytt imidazolderivat som er terapeutisk, aktivt, nærmere bestemt et imidazolderivat med formelen (I):

hvor R<1> er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, R<2> er en alkylgruppe med 2-6 karbonatomer substituert med en alkoksygruppe som har en 1-4 karbonatomer, hver av R<3>, R<4>, R<5 >og R^ er hver for seg hydrogen, et halogen, en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, en fluorsubstituert alkylgruppe med 1-6 karbonatomer eller en fluorsubstituert alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer.

GB 2 163 747 beskriver benzimidazolderivater med formelen (A):

hvor hver av R<10> og R<11> er hydrogen eller en laverealkyl-gruppe og en av R12 og R1<3> er et halogen, trifluormetyl, en laverealkyl-gruppe, en laverealkoksy-gruppe, en laverealkoksykar-bonyl-gruppe eller amino, som er effektive som antimavesårmidler og oppviser H<+>+K<+> ATPase inhibitorisk virkning.

EP 234 690 A angir at sulfoksider med formelen (B):

hvor hver av R<14> og R<15> er hydrogen eller en laverealkyl-gruppe og hver av R^<6>Qg R<17> er hydrogen, en laverealkoksy-gruppe eller en laverealkyl-gruppe, er virksomme som antimavesårmidler og oppviser H<+>+K<+> ATPase inhibitorisk virkning.

En hensikt med den foreliggende oppfinnelse er å skaffe fremgangsmåte til fremstilling av en ny forbindelse som oppviser høy antimavesårvirkning såvel som forbedret sikkerhet.

Det er funnet at et nytt imidazolderivat med formelen (I) har

en utmerket inhibitorisk virkning på mavesaft.

I motsetning til de ovenfor angitte kjente benzimidazolderi-

vater og imidazolpyridinderivater, i hvilke imidazolringer kondenseres mer aromatiske ringer, har ikke imidazolderivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen en aromatisk ring kondensert med en imidazolring. Imididazolderivatet fremstilt ifølge opp-

finnelsen er derfor strukturelt meget langt fra de ovenfor angitte, kjente forbindelser.

Imidazolderivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen er virksomt som antimavesårmiddel og har høy sikkerhet og forbedret stabilitet, særlig har det utmerket stabilitet i oppløsning.

Den foreliggende oppfinnelse skaffer fremstilling av et imidazolderivat (I) som er virksomt som antimavesårmiddel.

Imidazolderivatet (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen kan

fremstilles f.eks. ved den fremgangsmåte som omfatter de følgende trinn:

omsetning av forbindelsen med den følgende formel (II):

hvor R<1> er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, R<2> er en alkylgruppe med 2-6 karbonatomer substituert med en alkoksygruppe som har 1-4 karbonatomer, hver av R<3>, R<4>, R^ og R^ er hver for seg hydrogen, et halogen, en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer i hvilken hydrogenet kan være substituert med fluor, eller en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer i hvilken hydrogenet kan være substituert med fluor, og X er en frigjør-bar gruppe såsom halogen, tosyloksygruppe eller mesyl-oksygruppe,

med 2-merkaptoimidazol for fremstilling av imidazolderivatet med formelen (III), og

oksidering av imidazolderivatet med formelen (III):

hvor hver av R<1>, R<2>, R3, R4, R5 og R^ har den samme betydning som angitt for formelen (II).

Den ovenfor angitte reaksjon mellom en forbindelse med formelen (II) og 2-merkaptoimidazol kan utføres ved en temperatur fra værelsetemperatur til temperaturen for tilbakeløpskoking av inert oppløsningsmiddel såsom benzen, etanol eller aceton. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et alkalisk middel såsom NaOH, KOH, K2CO3, NaHCC>3 c<3 trietylamin for oppfanging av en syre som produseres i reaksjonen.

Fremgangsmåten for oksidasjonsreaksjonen av forbindelsen med formelen (III) for fremstilling av sulfinyltype-derivatet kan utføres på vanlig måte. For eksempel, en forbindelse med formelen (III) kan oksideres ved bruk av et oksidasjonsmiddel såsom vandig hydrogenperoksid i nærvær av et metallion (f.eks.

vanadium, molybden eller wolfram) og organisk peroksid (f.eks.

m-klorperbenzosyre eller tert-butyl-hydroperoksid) eller natriumhypokloritt. Reaksjonen kan utføres i et inert oppløs-ningsmiddel såsom kloroform, diklormetan, metanol eller etylacetat ved en temperatur i området fra -30 til 50°C, fortrinnsvis fra -15 til 5°C. I beskrivelsen er metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, n-heksyl og i-heksyl eksempler på alkylgrupper som har 1-6 karbonatomer. Eksempler på alkoksygrupper som har 1-4 karbonatomer innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, t-butoksy og cyklopropoksy. Eksempler på alkylgrupper som har 2-karbonatomer innbefatter etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, n-heksyl og i-heksyl. Med hensyn til R<2> (dvs. en alkylgruppe som har 2-6 karbonatomer substituert med en alkoksygruppe som har 1-4 karbonatomer) i formlene (I), (II) og (III) er alkoksygruppen som har 1-4 karbonatomer fortrinnsvis festet til endekarbonatomet (som ikke er festet til nitrogen-atomet) i alkylgruppen som har 2-6 karbonatomer. Eksempler på alkoksygrupper som har 1-6 karbonatomer omfatter metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, t-butoksy, pentyloksy og heksyloksy. Med hensyn til hver av R<3>, R<4>, r<5> og R^ er fluorsubstituert alkylgruppe fluorsubstituert metyl, fluorsubstituert i-propyl, fluorsubstituert n-butyl, fluorsubstituert i-butyl, fluorsubstituert t-butyl, fluorsubstituert n-pentyl, fluorsubstituert i-pentyl, fluorsubstituert neopentyl, fluorsubstituert n-heksyl eller fluorsubstituert i-heksyl og fluorsubstituert alkoksygruppe er fluorsubstituert metoksy, fluorsubstituert etoksy, fluorsubstituert n-propoksy, fluorsubstituert i-propoksy, fluorsubstituert t-butoksy, fluorsubstituert pentyloksy eller fluorsubstituert heksyloksy. Et halogenatom er fluor-, klor-, brom- eller j odatom.

Eksempler på imidazolderivatet ifølge oppfinnelsen innbefatter de følgende forbindelser.

Representative eksempler av imidazolderivatene representert ved formelen (I) er de som har R<1>, R<2>, R3, R4, R<5> og R<6> som angitt i tabell 1.

Bemerkninger:

H: hydrogen, Me: metyl, Et: etyl, Pr: propyl,

i-Pr: isopropyl, Bu: butyl, CF3: trifluormetyl.

De farmakologiske virkninger ble utprøvet med hensyn til en representativ forbindelse med formelen (I) ifølge oppfinnelsen. Forsøksresultatene er angitt nedenfor.

(1) H<+>+K<+> ATPase inhibitoriske virkninger (test 1).

1 henhold til fremgangsmåten ifølge Forte et al. (J. Applied Physiol., 32., 714-717 (1972)), ble en mageslimhinne fra kanin isolert. En blære (vesicle) inneholdende H<+>+K<+> ATPase ble fremstilt ved sentrifugering av celler i Ficoll med diskontinu-erlig densitetsgradient i henhold til G. Saccomani et al.

(Biochim. Biophys. Acta, 465, 311-330 (1977)). Etter at enzymet var inkubert ved værelsetemperatur i 25 min i 0,5 ml av en oppløsning som inneholdt 5 mM av en imidazolbuffer (pH 6,0) og 2 x IO-<4> M av 2-[2-(2-metoksyetylamino)benzylsulfinyl]-imidazol (forbindelsen ifølge eksempel 1, testforbindelsen), ble blandingen varmet til 37°C. Blandingen ble deretter tillatt å

henstå i ytterligere 5 min. Til blandingen ble der satt 0,5 ml av en oppløsning som inneholdt 4 mM magnesiumklorid, 80 mM imidazolbuffer (pH 7,4), 20 mM kaliumklorid og 4 mM ATP. Denne resulterende blanding ble omsatt ved 37°C i 15 min og 1 ml av 24% trikloreddiksyre ble deretter tilsatt for å avslutte reaksjonen. Det uorganiske fosfor som ble frigjort ble bestemt kvantitativt ved fremgangsmåten foreslått av Taussky og Shorr (J. Biol. Chem., 202, 675-685 (1953)).

Den ovenfor angitte fremgangsmåte ble gjentatt bortsett fra at man ikke brukte kaliumklorid, for bestemmelse av ATP-aktivitet i fravær av kaliumklorid. Den ønskede K<+->avhengige ATPase-aktivitet ble beregnet ved subtraksjon av verdien for ATPase-aktivitet bestemt i fravær av KC1 fra verdien for. ATPase-aktivitet bestemt i nærvær av KC1.

Som et resultat av denne måling ble verdien for H<+>+K<+> ATPase inhibitorisk virkning av testforbindelsen (forbindelsen ifølge eksempel 1) funnet å være 7 3,1%.

(2) H<+>+K<+> ATPase inhibitoriske virkninger (test 2).

Enzymet ble fremstilt på samme måte som beskrevet i den ovenfor angitte test 1. Etter at enzymet var inkubert ved værelsetemperatur i 25 min i 0,5 ml av en oppløsning som inneholdt 5 mM av en imidazolbuffer (pH 6,0 eller pH 7,4) og forskjellige konsentrasjoner av testforbindelse, ble blandingen varmet opp til 37°C. Blandingen ble deretter tillatt å henstå i ytterligere 5 min. Verdien av H<+>+K<+> ATPase inhibitorisk virkning av hver testforbindelse ble bestemt på samme måte som beskrevet ovenfor i test 1.

Resultatene er angitt i tabell 2.

(3) Inhibitorisk virkning overfor sekresjon av mavesyre

(test 1)

Donryu hannrotter med en kroppsvekt på 200-250 g ble underkastet faste (mens de hadde fri adgang til vann) i 24 timer i henhold til den vanlige metode (Shay, H. et al., Gastroentero-logy, 5., 43-61 (1945)). Under eter-anestesi ble mageporten underbundet og 2-[2-(2-metoksyetylamino)benzylsulfinyl]-imidazol (forbindelsen ifølge eksempel 1, testforbindelsen) tilført intraduodenalt. Fire timer senere ble hver rotte drept og magen ble fjernet for oppsamling av magesaften. Den inibitoriske virkning ble fastslått ved sammenligning av syreutbytte som ble bestemt ved titrering til pH 7,0 med 0,1 N natriumhydroksid ved hjelp av et automatisk titreringsapparat med den tilsvarende verdi for en sammenligningsrotte fremstilt på samme måte bortsett fra at en vehikkel alene ble tilført.

Som resultat av denne måling ble den inhibitoriske virkning av testforbindelsen (forbindelsen ifølge eksempel 1) funnet å være 75,9% og 94,5% ved en dose på henholdsvis 10 mg/kg og 30 mg/kg.

(4) Inhibitorisk virkning overfor sekresjon av magesyre

(test II)

Heidenhain posehunder (pouch dogs) produsert fra harehund-han-ner ble underkastet faste. Til hundene ble der gitt intravenøst histaminhydroklorid (middel for å indusere magesaftsekresjon) kontinuerlig i en dose på 160 ug/kg/h. Magesaften ble samlet opp ved intervaller på 15 min for å måle mengden av magesaft og syreutbytte for å bestemme mengden av syresekresjon (mEq/15 min) .

Testforbindelsen ble gitt intravenøst til hundene 1 time etter påbegynnelsen av histamintilførselen.

Den inhibitoriske virkning ble bestemt ved sammenligning av verdiene for mengden av syresekresjon før medisinering (like før medisintilførsel) og etter medisinering (30 min etter medisintilførsel).

Resultatene av en dose på 3 mg/kg er angitt i tabell 3.

I det annet eksperiment ble testforbindelsene gitt oralt to timer før begynnelsen av histamintilførselen og den inhibitoriske virkning ble bestemt ved sammenligning av mengden syresekresjon med den tilsvarende mengde i en sammenlignings-hund preparert på samme måte bortsett fra at kun en vehikkel ble tilført. Resultatene ved en dose på 10 mg/kg er angitt i tabell 4.

Akutt giftighetstest:

SD-hannrotter med en kroppsvekt på ca. 19 0 g ble oralt tilført forbindelsen ifølge eksempel 8. Rottene ble observert i to dager. MLD ble funnet å være 1000 mg/kg eller mer.

Forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen kan gis enten oralt eller parenteralt. Preparatformer for oral tilførsel kan være f.eks.

tabletter, kapsler, pulvere, granuler, sirup og lignende. Preparatformer for parenteral tilførsel kan være injiserbare preparater og lignende. For sammensetning av disse preparater kan eksipienser, disintegreringsmidler, bindemidler, smøre-midler, pigmenter, fortynningsmidler og lignende som det er vanlig å anvende i faget, benyttes. Eksipiensene kan innbefatte dekstrose, laktose og lignende. Stivelse, karboksymetylcellu-lose-kalsium og lignende kan anvendes som disintegreringsmidler. Magnesiumstearat, talkum og lignende kan anvendes som smøremidler. Bindemidlene kan være hydroksypropylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidon og lignende.

Dosen kan vanligvis være 1-50 mg/dag når det gjelder et injiserbart preparat og 10-500 mg/dag når det gjelder oral tilførsel, begge refererer seg til en voksen. Dosen kan enten økes eller reduseres, avhengig av alder og andre forhold.

Eksempler på den foreliggende oppfinnelse er gitt nedenfor.

Eksempel 1

2-\ 2 -( 2- metoksyetvlamino) benzvlsulfinvllimidazol

(i) metyl-2-metoksyacetamidobenzoat

Til en oppløsning av 3,02 g (20 mmol) av metylantranilat i 30 ml metylenklorid ble der satt 2,22 g (22 mmol) trietylamin. Inn i blandingen ble en oppløsning av 2,39 g (22 mmol) av metoksyacetylklorid i 15 ml metylenklorid dråpevis tilsatt under avkjøling med is. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Etter tilsetning av is ble den omrørte blanding gjort alkalisk ved tilsetning av 1 N vandig natriumhydroksid og deretter ekstrahert med kloroform. Den organiske porsjon ble samlet opp og vasket i rekkefølge med 3 N HC1, 6 N HC1, vann og mettet, vandig natriumklorid. Den vaskede kloroformporsjon ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk for oppnåelse av 3,6 g av den ønskede forbindelse.

<1>H-NMR (CDC13): 6

3,56 (s, 3H), 3,93 (s, 3H). 4,05 (s, 2H),

6,9-8,8 (m, 4H)

(ii) 2-(2-metoksyetylamino)benzylalkohol

Til en suspensjon av 912 mg (24 mmol) av litiumaluminiumhydrid i 40 ml tørt tetrahydrofuran (THF) ble det dråpevis satt en oppløsning av 3,6 g (16,1 mmol) av metyl-2-metoksyacetamido-benzoat oppnådd som angitt ovenfor i (i) i 10 ml tørt THF under omrøring og avkjøling med is i en periode på 10 min. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det satt mettet, vandig natriumsulfat. Den organiske porsjon ble samlet opp og anbragt under redusert trykk for å destillere av oppløsningsmiddelet. Residuet ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi for oppnåelse av 1,2 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.

<1>H-NMR (CDCI3): 6

3,38 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 2H),

3,5-3,7 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,5-7,3 (m, 4H)

(iii) 2-[2-(metoksyetylamino)benzyltio]imidazol

Til en oppløsning på 1,2 g (6,6 mmol) av 2-(2-metoksyetyl-amino) benzylalkohol oppnådd som angitt ovenfor i (ii) i 10 ml metylenklorid ble der dråpevis satt en oppløsning av 0,62 ml (8,6 mmol) av tionylklorid i 2 ml metylenklorid under omrøring og avkjøling med is i en periode på 10 min. Etter at blandingen var omrørt i 15 min ved værelsetemperatur ble oppløsningsmid-delet destillert av under redusert trykk. Til det oppnådde residuum ble der satt 1,32 g (13,2 mmol) av 2-merkaptoimidazol og 10 ml etanol. Den resulterende blanding ble deretter omrørt i 1,5 h ved værelsetemperatur. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Etter tilsetning av is ble residuet gjort alkalisk ved tilsetning av 1 N vandig natriumhydroksid og deretter ekstrahert med kloroform.Den organiske porsjon ble samlet opp og vasket med vann og mettet, vandig natriumklorid. Den vaskede kloroformporsjon ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi for oppnåelse av 1,52 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje.

<1>H-NMR (CDCI3): 5

6 = 3,44 (s, 3H), 3,2-3,5 (m, 2H),

3,6-3,8 (m, 2H), 4,13 (s, 2H),

6,4-7,2 (m, 4H), 7,00 (s, 2H)

(iv) 2-[2-(metoksyetylamino)benzylsulfinyl]imidazol

1,45 g (5,5 mmol) av 2-[2-(2-metoksyetylamino)benzyltio]-imidazol oppnådd som ovenfor i (iii) ble oppløst i en blanding av 13 ml metylenklorid, 13 ml metanol og 1,3 ml eddiksyre. Til

den resulterende blanding ble der satt 2,6 ml 3 5% vandig hydrogenperoksid og 37 mg ammoniummetavanadat under avkjøling med is. Deretter ble den oppnådde blanding omrørt i 2,5 h ved den samme temperatur. Etter at reaksjonen var fullført, ble mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat satt til den omrørte blanding. Den resulterende blanding ble underkastet ekstraksjon med kloroform. Den organiske porsjon ble samlet opp og ble ytterligere underkastet ekstraksjon med 1 N vandig natriumhydroksid. Den vandige porsjon ble gjort ammoniakk-alkalisk ved tilsetning av 20% vandig ammoniumklorid. Det adskilte olje-

aktige produkt ble ekstrahert med kloroform. Kloroformporsjonen ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk og deretter ble residuet krystallisert fra eter for å gi 7 60 mg av den ønskede forbindelse som et hvitt, krystallinsk pulver.

IR v (KBr): cm"<1>

3390, 1605, 1585, 1525, 1475, 1310, 1105, 1000,

885, 745, 505

<1>H-NMR (CDC13 / CD3OD = 1/1 v/v): 6

3,04-3,38 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) ,

3,44-3,70 (m, 2H)

4,26 og 4,56 (hver d, 2H, J = 14 Hz),

5,08 (m, 1H), 6,4-7,3 (m, 6H)

Smp.: 126-128 °C (nedbrytes)

Eksempel 2

2— f 2— f2- isopropoksvetvlamino) benzvlsulfinvllimidazol

(i) isopropoksyeddiksyre

8,4 g natriummetall ble oppløst i 160 ml isopropylalkohol under oppvarming. Til den resulterende oppløsning ble der satt en oppløsning av 20,9 g bromeddiksyre i 20 ml isopropylalkohol

ved ca. 50°C i en periode på 10 min. Den resulterende blanding ble deretter varmet opp under tilbakeløpskoking i 1 time. Etter tilsetning av konsentrert saltsyre ble oppløsningsmiddelet destillert av under redusert trykk. Til residuet ble det satt eter og deretter ble det utfelte uorganiske salt filtrert bort. Det oppnådde filtrat ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Eter ble destillert av og residuet ble destillert under redusert trykk for å gi 5,37 g av den ønskede forbindelse som en blekgul olje. (Utbytte: 30,3 %).

<1>H-NMR (CDC13): 6

1,23 (d, 6H, J = 6 Hz), 3,73 (m, 1H) ,

4,12 (s, 2H), 8,79 (bs, 1H)

Kp: 83-87 °C / 5-6 mmHg

(ii) isopropoksyacetylklorid

En blanding på 5,37 g (46 mmol) av isopropoksyeddiksyre og

3,7 ml tionylklorid ble omrørt over natten ved værelsetemperatur, deretter varmet opp og ytterligere omrørt i 1,5 h ved 55°C. Den resulterende oppløsning ble destillert under redusert trykk for oppnåelse av 4,43 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje. (Utbytte: 71,3 %).

<1>H-NMR (CDCI3) : 6

1,21 (d, 6H, J = 6 Hz), 3,72 (m, 1H),

4,40 (s, 2H)

Kp: 7 0 °C / 77 mmHg

(iii) metyl-(2-isopropoksyacetamido)benzoat

Til en oppløsning av 4,90 g (33 mmol) metylantranilat og 6,1 ml trietylamin i 50 ml diklormetan ble der dråpevis satt en oppløsning på 4,43 g (33 mmol) isopropoksyacetylklorid i 20 ml diklormetan under avkjøling med is i en periode på 15 min. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket i rekkefølge med 5% vandig natriumkarbonat, 3N saltsyre og 5% vandig natriumkarbonat og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av for å etterlate 5,59 g av den ønskede forbindelse som en resterende blekbrun olje.

(Utbytte: 68,6%).

<1>H-NMR (CDC13): 6

I, 20 (d, 6H, J = 6 Hz), 3,74 (m, 2H) ,

3,92 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,9-8,8 (m,4H)

II, 74 (bs, 1H).

(iv) 2-(2-isopropoksyetylamino)benzylalkohol.

Til en suspensjon av 2,12 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml THF ble det dråpevis satt en oppløsning av 5,59 g metyl-(2-isopropoksyacetamido)benzoat i 20 ml THF under avkjøling med is i en periode på 15 min. Blandingen ble deretter varmet under tilbakeløpskoking i 1 time. Til den resulterende blanding ble der satt mettet vandig natriumsulfat under avkjøling med is for å nedbryte det overskytende litiumaluminiumhydrid. Den organiske porsjon ble samlet opp og oppløsningsmiddelet ble fjernet. Residuet ble oppløst i kloroform. Den resulterende oppløsning ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble destillert av for å etterlate 5,19 g av den ønskede forbindelse (renhet 89,7 %) som en blekbrun olje.

<1>H-NMR (CDCI3): 6

1, 17 (d, 6H, J = 6 Hz) ,

3,28 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,3-3,8 (m,3H),

4,63 (s, 2H), 6,4-7,3 (m, 4H).

(v) 2-[2-(2-isopropoksyetylamino)benzyltio]imidazol.

Til en oppløsning av 5,19 g (22 mmol) av 2-(2-isopropoksy-etylamino) benzylalkohol oppnådd som ovenfor under (iv) i 50 ml diklormetan, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,4 ml tionylklorid i 10 ml diklormetan under avkjøling med is i en periode på 10 min. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. Oppløsningsmiddelet ble destillert av for oppnåelse av et blekgult krystallinsk produkt. Det krystallinske produkt ble satt til en oppløsning på 2,66 g av 2-merkaptoimidazol i 27 ml etanol i 15 min, og deretter ble blandingen omrørt i 30 min ved værelsetemperatur. Etanol ble destillert av. Til residuet ble der satt kloroform og 5% vandig natriumkarbonat. Den organiske porsjon ble samlet opp og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble destillert av. Residuet ble renset med silikagelkolonne-kromatografi og krystallisert fra eter/heksan for å gi 2,40 g av den ønskede forbindelse som et hvitt krystallinsk pulver. (Utbytte: 37,0%).

<1>H-NMR (CDC13): 6

1,20 (t, 6H, J = 6 Hz) ,

3,34 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,4-3,9 (m, 3H) ,

4,12 (s, 2H), 6,3-7,3 (m, 4H), 6,98 (s, 2H)

(vi) 2-[2-(2-isopropoksyetylamino)benzylsulfinyl]imidazol.

1,50 g (5,2 mmol) av 2-[2-(2-isopropoksyetylamino)benzyltio]-imidazol ble oppløst i en blanding av 15 ml diklormetan, 15 ml metanol og 1,5 ml eddiksyre. Til den resulterende blanding ble det satt 2,3 ml 35% vandig hydrogenperoksid og 48 mg ammoniummetavanadat under avkjøling med is. Deretter ble blandingen omrørt i 2 timer under avkjøling med is. Etter at reaksjonen var fullført ble 5% vandig natriumkarbonat satt til den omrørte blanding. Den organiske porsjon ble samlet opp og underkastet ekstraksjon med 20 ml 0,2 N vandig natriumhydroksid. Til den oppsamlede vandige porsjon ble der litt etter litt satt 60 ml av IN vandig ammoniumklorid. Det avsatte oljeaktige produkt ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble kloroform destillert av. Residuet ble krystallisert fra eter for å gi 1,20 g av den ønskede forbindelse som et hvitt krystallinsk pulver. (Utbytte: 75,8%).

IR v (KBr): cm-<1>

3360, 2970, 2950, 2850, 1600, 1580, 1520, 1460,

1320, 1310, 1265, 1150, 1130, 1100, 1080, 1035,

750, 500

<1->H-NMR (CDC13 / CD3OD = 1/1 v/v) : 5

1, 21 (d, 6H, J = 6 Hz) ,

3,26 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,5-3,8 (m, 3H),

4,31 (d, 1H, J = 14 Hz),

4,54 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,4-7,3 (m, 4H) ,

7,21 (s, 2H).

Smp: 140-142°C (nedbrytes).

Eksempel 3

2- T2-( 2- metoksyetvlamino)- 5- metvlbenzvlsulfinvl] imidazol

(i) metyl-(2-metoksyacetamido-5-metyl)benzoat.

I en oppløsning av 4,00 g (24 mmol) av metyl-5-metylantranilat og 5,2 ml trietylamin i 40 ml diklormetan ble det dråpevis satt en oppløsning av 3,42 g (32 mmol) av metoksyacetylklorid i 10 ml diklormetan under avkjøling med is i en periode på 15 min. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket i rekkefølge med 5% vandig natriumkarbonat, 3N saltsyre og 5% vandig natriumkarbonat og deretter tørket over vannfritt natrium-sulf at. Oppløsningsmiddelet ble destillert av for å gi 5,50 g av den ønskede forbindelse som en blekbrun krystall. (Utbytte: 95,7%).

<1>H-NMR (CDCI3): 5

2,33 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,93 (s, 3H),

4,05 (s, 2H), 7,1-8,7 (m, 3H).

(ii) 2-(2-metoksyetylamino)-5-metylbenzylalkohol.

Til en suspensjon av 1,7 6 g litiumaluminiumhydrid i 55 ml THF ble der dråpevis satt en oppløsning av 5,50 g (23 mmol) av metyl-(2-metoksyacetamido-5-metyl)benzoat i 20 ml THF under avkjøling med is i en periode på 15 min. Blandingen ble deretter varmet opp under tilbakeløpskoking i 1 time. Til den resulterende blanding ble det satt mettet vandig natriumsulfat under avkjøling med is for å nedbryte det overskytende litiumaluminiumhydrid. Den organiske porsjon ble samlet opp og oppløsningsmiddelet ble fjernet. Residuet ble oppløst i kloroform. Den resulterende oppløsning ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble destillert av for å etterlate 4,88 g av den ønskede forbindelse (renhet: 92,7%) som en resterende blekbrun olje.

<1>H-NMR (CDC13): 6

2,23 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 4H), 3,37 (s, 3H)

4,60 (s, 2H) , 6,4-7,1 (m, 3H) .

(iii) 2-[2-(2-metoksyetylamino)-5-metylbenzyltio]imidazol

Til en oppløsning i 50 ml diklormetan av 4,88 g (23 mmol) av 2-(2-metoksyetylamino)-5-metylbenzylalkohol, oppnådd som angitt ovenfor under (ii), ble det dråpevis satt en oppløsning på

2,5 ml tionylklorid i 10 ml diklormetan under avkjøling med is i en periode på 15 min. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 min ved værelsetemperatur. Oppløsningsmiddelet ble destillert av for å etterlate et resterende oljeaktig produkt. Det oljeaktige produkt ble oppløst i 15 ml diklormetan. Diklor-metanoppløsningen ble satt til en oppløsning av 2,7 8 g 2-merkaptoimidazol i 30 ml etanol i 15 min. Og deretter ble blandingen omrørt i 30 min ved værelsetemperatur. Etanol ble destillert av. Til residuet ble der satt kloroform og 5% vandig natriumkarbonat. Den organiske porsjon ble samlet opp og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble destillert av. Residuet ble renset med silikagelkolonne-kromatografi og krystallisert fra eter/heksan for å gi 4,91 g av den ønskede forbindelse som et blekbrunt krystallinsk pulver. (Utbytte: 76,4%).

%-NMR (CDCI3) : 5

5 = 2,15 (s, 3H), 3,35 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,43 (s, 3H), 3,72 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,11 (s, 2H), 6,4-7,0 (m, 3H), 7,01 (s, 2H) (iv) 2-[2-)2-metoksyetylamino)-5-metylbenzylsulfinyl]imidazol 1,5 0 g (5,4 mmol) av 2-[2-(2-metoksyetylamino)-5-metylbenzyl-tioimidazol] ble oppløst i en blanding av 15 ml diklormetan, 15 ml metanol og 1,5 ml eddiksyre. Til den resulterende blanding ble der satt 2,3 ml 35% vandig hydrogenperoksid og 46 mg ammoniummetavanadat under avkjøling med is. Deretter ble den oppnådde blanding omrørt i 2 timer under avkjøling med is. Etter at reaksjonen var fullstendig ble 5% vandig natriumkarbonat satt til den omrørte blanding. Den organiske porsjon ble samlet opp og vasket med 20 ml 0,05N vandig natriumhydroksid og deretter underkastet ekstraksjon med 10 ml IN vandig natriumhydroksid. I den oppsamlede vandige porsjon ble der litt etter litt tilsatt 40 ml IN vandig ammoniumklorid. Det utfelte krystallinske produkt ble samlet opp ved filtrering og vasket med tilstrekkelig eter og vann til å gi 1,04 g av den ønskede forbindelse som et blekbrunt krystallinsk pulver.

(Utbytte: 65,5%).

IR v (KBr): cm"<1>

3320, 2990, 2910, 2850, 2810, 1600, 1525, 1475,

1440, 1420, 1310, 1125, 1110, 1020, 970, 795, 785

<1>H-NMR (CDCI3 / CD3OD = 1/1 v/v): 5

2,14 (s, 3H), 3,24 (t, 2H, J = 5 Hz),

3,42 (s, 3H), 3,64 (t, 2H, J = 5 Hz),

4,30 (d, 1H, J = 13 HZ) ,

4,50 (d, 1H, J = 13 Hz), 6,4-7,1 (m, 3H),

7,23 (s, 2H)

Smp. 147-149°C (nedbrytes).

Eksempel 4

2- \ 2 -( 2- metoksyetylamino)- 6- metylbenzvlsulfInvl] imidazol (i) metyl-(2-metoksyacetamido-6-metyl)benzoat.

I en oppløsning av 5,00 g (30 mmol) av metyl-(2-amino-6-metyl)benzoat og 5,0 g trietylamin i 50 ml diklormetan ble det dråpevis satt en oppløsning av 4,67 g (43 mmol) av metoksyacetylklorid i 10 ml diklormetan under avkjøling med is i en periode på 15 min. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved værelsetemperatur. Den omrørte blanding ble vasket i rekkefølge med vann, 3N saltsyre og vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble destillert av for å etterlate 7,67 g av den ønskede forbindelse som en resterende blekbrun olje. (Renhet: 93,6%).

<1->H-NMR (CDCI3) : 6

6 = 2,44 (s, 3H) , 3,52 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H) ,

4,00 (s, 2H), 6,8-7,3 (m, 3H).

(ii) 2-(2-metoksyetylamino)-6-metylbenzylalkohol.

Til en suspensjon av 2,28 g litiumaluminiumhydrid i 45 ml tørr eter, ble det dråpevis satt en oppløsning av 7,7 6 g (30 mmol) av metyl-(2-metoksyacetoamido-6-metyl)benzoat oppnådd som under (i) ovenfor i 20 ml tørr eter under- avkjøling med is i en periode på 20 min. Blandingen ble deretter varmet opp under tilbakeløpskoking i 1 time. Til den resulterende blanding ble der satt mettet vånding natriumsulfat under avkjøling med is for å nedbryte overskytende litiumaluminiumhydrid. Den organiske porsjon ble samlet opp og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av for å etterlate 5,42 g av den ønskede forbindelse som en resterende blekbrun krystall. (Utbytte: 91,7%).

<1>H-NMR (CDCI3): 6

2,31 (s, 3H), 3,27 (t, 2H, J = 5 Hz)

3,36 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J = 5 Hz)

4,69 (s, 2H) , 6,3-7,2 (m, 3H) .

(iii) 2-[2-(2-metoksyetylamino-6-metyl)benzyltio]imidazol

Til en oppløsning av 5,42 g (28 mmol) av 2-(2-metoksyetyl-amino) -6-metylbenzylalkohol i 55 ml diklormetan, ble det dråpevis satt en oppløsning av 2,7 ml tionylklorid i 10 ml diklormetan under avkjøling med is i en periode på 10 min. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 min under avkjøling med is. Oppløsningsmiddelet ble destillert av for oppnåelse av et blekgult krystallinsk pulver. Det krystallinske produkt ble satt til en oppløsning av 3,36 g 2-merkaptoimidazol i 35 ml etanol i 15 min, og deretter ble den oppnådde blanding omrørt i 30 min ved værelsetemperatur. Etanol ble destillert av. Til residuet ble der satt kloroform og 5% vandig natriumkarbonat. Den organiske porsjon ble oppsamlet og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble destillert av. Residuet ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi og krystallisert fra eter/heksan for å gi 5,27 g av den ønskede forbindelse som en hvit krystall. (Utbytte: 68,4%).

<1>H-NMR (CDCI3): 6

2,21 (s, 3H), 3,32 (t, 2H, J = 5 Hz),

3,42 (s, 3H), 3,71 (t, 2H, J = 5 Hz),

4,20 (s, 2H), 6,3-7,1 (m, 3H), 7,03 (s, 2H).

(iv) 2-[2-metoksyetylamino)-6-metylbenzylsulfinyl]imidazol. 1,50 g (5,4 mmol) av 2-[2-(2-metoksyetylamino)-6-metylbenzyl-tio]imidazol ble oppløst i en blanding av 15 ml kloroform, 15 ml metanol og 1,5 ml eddiksyre. Til den resulterende blanding ble det satt 2,3 ml 35% vandig hydrogenperoksid og 4 8 mg ammoniummetavanadat under avkjøling med is. Deretter ble den oppnådde blanding omrørt i 1,5 h under avkjøling med is.

Etter at reaksjonen var fullstendig ble 5% vandig natriumkarbonat satt til den omrørte blanding. Den organiske porsjon ble samlet opp og vasket med 20 ml 0,05 N vandig natriumhydroksid, deretter underkastet ekstraksjon med 20 ml 0,5N vandig natriumhydroksid. Til den oppsamlede vandige porsjon ble der litt etter litt satt 15 ml IN vandig ammoniumklorid. Det avsatte oljeaktige produkt ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble kloroform destillert av. Residuet ble krystallisert fra eter for å gi 1,09 g av den ønskede forbindelse som et hvitt krystallinsk pulver. (Utbytte: 68,7%).

IR v (KBr): cm"<1>

3340, 2870, 1585, 1520, 1470, 1440, 1305, 1105

1020, 960, 770

<1>H-NMR (CDC13 / CD3OD = 2/1 v/v): 5

2,22 (s, 3H), 3,1-3,8 (m, 4H),

3,42 (s, 3H), 4,39 (d, 1H, J = 14 Hz),

4,62 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,4-7,2 (m, 3H),

7,27 (s, 2H).

Smp: 129-132 °C (nedbrytes).

Eksempel 5

2- r2-( 2- etoksvetvlamino) benzvlsulfinvllimidazol (i) metyl-(2-etoksyacetamido)benzoat

Til en oppløsning av 4,5 3 g (30 mmol) av metylantranilat og 6,1 ml trietylamin i 50 ml diklormetan, ble det dråpevis satt en oppløsning av 4,41 g (36 mmol) av etoksyacetylklorid i 10 ml diklormetan under avkjøling med is i en periode på 15 min. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 h ved værelsetemperatur. Den omrørte blanding ble vasket i rekkefølge med vann, 4N saltsyre og 5% vandig natriumkarbonat, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av for å etterlate 7,66 g av den ønskede forbindelse (renhet: 92,8%) som en resterende blekbrun olje.

%-NMR (CDCI3) : 5

1, 37 (t, 3H, J = 7 Hz) ,

3,70 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,93 (s, 3H),

4,10 (s, 2H), 6,9-8,8 (m, 4H).

(ii) 2-(2-etoksyetylamino)benzylalkohol

Til en suspensjon av 3,42 g litiumaluminiumhydrid i 90 ml THF ble det dråpevis satt en oppløsning av 7,66 g (30 mmol) metyl-(2-etoksyacetamido)benzoat oppnådd som ovenfor under (i) i 15 ml THF under avkjøling med is i en periode på 10 min. Blandingen ble varmet opp under tilbakeløpskoking i 1 h ved 70°C. Til den resulterende blanding ble et mettet vandig natriumsulfat tilsatt under avkjøling med is for å nedbryte det overskytende litiumaluminiumhydrid. Den organiske porsjon ble samlet opp og oppløsningsmiddelet ble fjernet. Residuet ble oppløst i kloroform. Den resulterende oppløsning ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble destillert av for å etterlate 5,27 g av den ønskede forbindelse som en fargeløs olje. (Utbytte: 90,1%).

%-NMR (CDCI3) : 6

1,20 (t, 3H, J = 7 Hz) ,

3,30 (t, 2H, J = 5 Hz),

3, 53 (q, 2H, J = 7 Hz) ,

3,66 (t, 2H, J = 5 Hz),

4,62 (s, 2H) , 6,4-7,4 (m, 4H) .

(iii) 2-[2-(2-etoksyetylamino)benzyltio]imidazol.

I en oppløsning av 5,27 g (27 mmol) av 2-(2-etoksyetylamino)-benzylalkohol i 50 ml diklormetan ble det dråpevis satt en oppløsning av 3,0 ml tionylklorid i 10 ml diklormetan under avkjøling med is i en periode på 10 min. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 0 min under avkjøling med is. Opp-løsningsmiddelet ble destillert av for oppnåelse av et blekgult krystallinsk produkt. Det krystallinske produkt ble satt til en oppløsning på 3,24 g av 2-merkaptoimidazol i 35 ml etanol i en periode på 15 min, og deretter ble blandingen omrørt i 30 min ved værelsetemperatur. Etanol ble destillert av. Til residuet ble det satt kloroform og 5% vandig natriumkarbonat. Den organiske porsjon" ble samlet opp og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble destillert av. Residuet ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi og krystallisert fra eter/heksan for å gi 3,25 g av den ønskede forbindelse som en blekgul krystall. (Utbytte: 43,4%).

<1>H-NMR (CDCI3): 6

1, 22 (t, 3H, J = 7 Hz) ,

3, 37 (t, 2H, J = 5 Hz) ,

.3,61 (q, 2H, J = 7 Hz),

3,78 (t, 2H, J = 5 Hz),

4,13 (s, 2H), 6,4-7,3 (m, 4H)

6,99 (s, 2H)

(iv) 2-[2-(2-etoksyetylamino)benzylsulfinyl]imidazol.

1,50 g (5,4 mmol) av 2-[2-(2-etoksyetylamino)benzyltio]imidazol ble oppløst i en blanding av 15 ml kloroform, 15 ml metanol og 1,5 ml eddiksyre. Til den resulterende blanding ble det satt 2,3 ml 35% vandig hydrogenperoksid og 48 mg ammoniummetavanadat under avkjøling med is. Deretter ble den oppnådde blanding omrørt i 3 timer under avkjøling med is. Etter at reaksjonen var fullført ble 5% vandig natriumkarbonat satt til den omrørte blanding. Den organiske porsjon ble samlet opp og vasket med 0,IN vandig natriumhydroksid, deretter underkastet ekstraksjon med 20 ml IN vandig natriumhydroksid. I den oppsamlede vandige porsjon ble der litt etter litt tilsatt 30 ml IN vandig ammoniumklorid. Det utfelte oljeaktige produkt ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble kloroform destillert av. Residuet ble krystallisert fra eter for å gi 0,84 g av den ønskede forbindelse som et hvitt krystallinsk pulver. (Utbytte: 52,9%).

IR v (KBr): cm"<1>

3370, 2870, 2840, 1605, 1585, 1525, 1310, 1130

1115, 1110, 1040, 750, 500

<1>H-NMR (CDC13 / CD3OD <=> 1/1 v/v): 5

1,24 (t, 3H, J = 7 Hz),

3,28 (t, 2H, J = 5 Hz),

3, 59 (q, 2H, J = 7 Hz) ,

3, 69 (t, 2H, J = 5 Hz) ,

4,31 (d, 1H, J = 13 Hz),

4, 53 (d, 1H, J = 13 Hz) ,

6,4-7,3 (m, 4H)

7,21 (s, 2H)

Smp: 119-121 °C (nedbrytes).

Eksempel 6

2- r 2-( 3- metoksvpropvlamino) benzvlsulflnyllimidazol (i) 3-metoksypropionsyre-natriumsalt

Til en oppløsning av 25 g (212 mmol) av metyl-3-metoksy-propionat i 250 ml metanol, ble det dråpevis satt en oppløsning av 8,9 g (212 mmol) natriumhydroksid i 25 ml vann under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt i 30 min ved den samme temperatur og ble deretter anbragt i et kjøleskap over natten. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Residuet ble tørket under redusert trykk for oppnåelse av

26,2 g av den ønskede forbindelse. (Utbytte: 98,1%).

<1>H-NMR (CD3OD): 5

2,41 (t, 2H, J = 7 Hz),

3,33 (s, 3H),

3,63 (q, 2H, J = 7 Hz),

(ii) metyl-N-(3-metoksypropanoyl)antranilat.

Til en suspensjon av 12,6 g (100 mmol) av det natriumsalt som ble oppnådd i det ovenfor angitte (i) i 100 ml benzen, ble det dråpevis satt 8,0 ml (110 mmol) av tionylklorid under omrøring ved værelsetemperatur i en periode på 5 min. Blandingen ble deretter varmet opp under tilbakeløpskoking i 3 0 min. Etter avkjøling med is ble uoppløselige materialer fjernet ved filtrering. Til filtratet ble der satt 15,1 g (100 mmol) av metylantranilat og 13,8 g (100 mmol) kaliumkarbonat. Den resulterende blanding ble deretter varmet opp under tilbakeløp-koking i 4 timer. Etter tilsetning av isvann ble reaksjonsblandingen vasket i rekkefølge med 6N saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmid-delet ble destillert av for å etterlate 8,8 g av et oljeaktig produkt. Det oljeaktige produkt ble krystallisert fra heksan for å gi 8,3 g av den ønskede forbindelse som et blegult krystall.

<1>H-NMR (CDC13): 6

2,69 (t, 2H, J = 6 Hz) ,

3,40 (s, 3H), 3,76 (t, 2H, J = 6 Hz),

3,91 (s, 3H), 7,05 (dt, 1H, J = 1 Hz, 8 Hz),

7,52 (dt, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz),

8,00 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz) ,

8,73 (dd, 1H, J = 1 Hz, 8 Hz),

(iii) 2-(3-metoksypropyl)aminobenzylalkohol

Til en suspensjon av 0,96 g (25,3 mmol) litiumaluminiumhydrid i 40 ml tørt THF ble der dråpevis satt en oppløsning av 4,0 g (16,9 mmol) av metyl-N-(3-metoksypropanoyl)antranilat i 10 ml tørt THF under avkjøling med is i en periode på 15 min. Blandingen ble deretter varmet opp under tilbakeløpskoking i

1 time. Til den resulterende blanding ble der satt mettet vandig natriumsulfat under avkjøling med is for å nedbryte overskuddet av litiumaluminiumhydrid. Etter tilsettingen av 40 ml eter, ble uoppløselig materiale fjernet ved "sellaite"-filtrering. Den organiske porsjon ble samlet opp og tørket over vannfritt natriumsulfat, deretter ble oppløsningsmiddelet destillert av under redusert trykk for å etterlate 3,1 g av den ønskede forbindelse som en blekgul olje. (Utbytte: 94,0%).

<i>H-NMR (CDCI3): 6

1,92 (m, 2H),

3,25 (t, 2H, J = 6 Hz),

3,34 (s, 3H), 3,51 (t, 2H, J = 6 Hz),

4,62 (s, 2H),

6,4-7,5 (m, 4H).

(iv) 2-[2-(3-metoksypropylamino)benzyltio]imidazol.

Til en oppløsning av 2,9 g (14,8 mmol) av 2-(3-metoksypropyl) aminobenzylalkohol i 29 ml diklormetan ble det dråpevis satt en oppløsning av 1,3 ml (17,8 mmol) tionylklorid i 3 ml diklormetan under avkjøling med is i en periode på 5 min. Den resulterende blanding ble omrørt i 15 min ved værelsetemperatur. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk ved værelsetemperatur. Til residuet ble det satt 10 ml diklormetan. Den oppnådde diklormetanoppløsning ble litt etter litt satt til en oppløsning av 2,22 g (22,2 mmol) 2-merkaptoimidazol i 22 ml etanol, og deretter ble blandingen omrørt i 15 min ved værelsetemperatur. Etanol ble destillert av under redusert trykk. Til residuet ble der satt is og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat. Den resulterende blanding ble behandlet med eter for ekstraksjon. Den organiske porsjon ble samlet opp og vasket i rekkefølge med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig natriumklorid, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonne-kromatografi for å gi 2,7 g av den ønskede forbindelse som en blekgul olje. (Utbytte: 65,8%).

<1>H-NMR (CDCI3): 6

1,92 (m, 2H),

3,23 (t, 2H, J = 6 Hz) ,

3,32 (s, 3H) , 3,54 (t, 2H, J = 6 Hz),

4, 14 (s, 2H) ,

6,3-7,2 (m, 4H), 7,02 (s, 2H)

(v) 2-[2-(3-metoksypropylamino)benzylsulfinyl]imidazol.

Til en oppløsning av 2,7 g (9,74 mmol) av 2-[2-(3-metoksy-propylamino) benzyltio] imidazol i 27 ml kloroform ble det satt 2,1 g (renhet: 80%, 9,74 mmol) av m-klorperbenzoesyre under avkjøling med is i en periode på ca. 10 min. Etter at reaksjonen var fullstendig ble mettet vandig natriumhydrogenkarbonat tilsatt. Den resulterende blanding ble behandlet med 30 ml kloroform for ekstraksjon. Kloroformporsjonen ble samlet opp og vasket i rekkefølge med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og 6 ml IN vandig natriumhydroksid. Den vaskede oppløsning ble behandlet med 6 ml IN vandig natriumhydroksid (6 mmol) for ekstraksjon. Den alkaliske porsjon ble gjort ammoniakk-alkalisk ved tilsetning av mettet ammoniumklorid, og deretter ekstrahert med kloroform. Den alkaliske porsjon ble samlet opp og vasket med mettet vandig i natriumklorid, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsnings-middelet ble destillert av under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra acetonintril/eter for oppnåelse av 890 mg av den ønskede forbindelse som en gul krystall. (Utbytte: 31,2%).

IR v (KBr): cm-<1>.

3390, 2870, 1600, 1580, 1510, 1310, 1115, 1100, 1035, 1000, 890, 745

irl-NMR (CDCI3) : 5

1,86 (m, 2H),

2,9-3,2 (m, 2H),

3,32 (s, 3H),

3,49 (t, 2H, J = 6 Hz),

4,23, 4,52 (hver d, 2H, J = 13 Hz),

4,95 (br, 1H),

6,4-7,3 (m, 6H),

Smp: 100-107 °C (nedbrytes).

Eksempel 7

2-\ 2 -( 2- etoksyetvlamino)- 5- metvlbenzvlsulfinvll imidazol (i) metyl-(2-etoksyacetamino-5-metyl)benzoat.

Til en oppløsning av 4,9 5 g (30 mmol) av mety1-5-mety1-antranilat og 6,5 ml trietylamin i 50 ml diklormetan, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 4,78 g (39 mmol) av etoksyacetylklorid i 15 ml diklormetan under avkjøling med is i en periode på 15 min. Den resulterende blanding ble omrørt over natten og ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket i rekkefølge med 5% vandig natriumkarbonat, 3N saltsyre og 5% vandig natriumkarbonat, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Diklormetan ble destillert av for å etterlate 7,60 g av den ønskede forbindelse. (Renhet: 99,1%) som en resterende blekbrun krystall. (Utbytte: det teoretiske).

1H-NiyiR (CDCI3) : 5

1,37 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,33 (s, 3H),

3,69 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,92 (s, 3H),

4,09 (s, 2H), 7,1-8,7 (m, 3H).

(ii) 2-(2-etoksyetylamino)-5-metylbenzylalkohol.

Til en suspensjon av 2,28 g litiumaluminiumhydrid i 70 ml THF, ble der dråpevis satt en oppløsning av 7,60 g (30 mmol) av metyl-(2-etoksyacetamido-5-metyl)benzoat i 20 ml THF under avkjøling med is i en periode på 15 min. Blandingen ble deretter varmet opp under tilbakeløpskoking i 1 time. Til den resulterende blanding ble der satt et mettet vandig natriumsulfat under avkjøling med is for å nedbryte det overskytende litiumaluminiumhydrid. Den organiske porsjon ble samlet opp ved dekantering og oppløsningsmiddelet ble fjernet. Residuet ble oppløst i kloroform. Den resulterende oppløsning ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble destillert av for å etterlate 7,19 g av den ønskede forbindelse (renhet: 87,2%) som en resterende blekbrun olje. (Utbytte: det teoretiske).

<1>H-NMR (CDC13): 6

1,20 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,23 (s, 3H),

3,28 (t, 2H, J = 6 Hz),

3, 52 (q, 2H, J = 7 Hz) ,

3, 64 (t, 2H, J = 6 Hz) ,

4,60 (s, 2H),

6,4-7,1 (m, 3H),

(iii) 2-[2-(2-etoksyetylamino)-5-metylbenzyltio]imidazol

I en oppløsning av 7,19 g (30 mmol) av 2-(2-etoksyetyl-amino) -5-metylbenzylalkohol oppnådd som angitt ovenfor under (ii) i 60 ml diklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,8 ml tionylklorid i 10 ml diklormetan under avkjøling med is i en periode på 15 min. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 min ved værelsetemperatur. Oppløsningsmiddelet ble destillert av for å etterlate et resterende, brunt, oljeaktig produkt. Det oljeaktige produkt ble oppløst i 20 ml diklormetan. Diklormetanoppløsningen ble satt til en oppløsning av 3,60 g 2-merkaptoimidazol i 36 ml etanol i en periode på 15 min og deretter ble blandingen omrørt i 30 min ved værelsetemperatur. Etanol ble destillert av. Til residuet ble der satt kloroform og 5% vandig natriumkarbonat. Den organiske porsjon ble samlet opp og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble destillert av. Residuet ble krystallisert fra eter/heksan for å gi 6,82 g av den ønskede forbindelse som et blekbrunt, krystallinsk pulver. (Utbytte: 78,1%).

<1>H-NMR (CDCI3): 5

1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,15 (s, 3H),

3, 35 (t, 2H, J = 5 Hz) ,

3, 62 (q, 2H, J = 7 Hz),

3,78 (t, 2H, J = 5 Hz),

4,10 (s, 2H),

6,4-7,1 (m, 3H),

6,99 (s, 2H)

(iv) 2-[2-(2-etoksyetylamino)-5-metylbenzylsulfinyl]-imidazol

6,00 g (21 mmol) av 2-[2-(2-etoksyetylamino)-5-metylbenzyl-tio]imidazol ble oppløst i en blanding av 60 ml diklormetan, 60 ml metanol og 6,0 ml eddiksyre. Til den resulterende blanding ble det satt 9,0 ml 35% vandig hydrogenperoksid og 120 mg ammoniummetavanadat under avkjøling med is. Den oppnådde blanding ble deretter omrørt i 2,5 timer under avkjøling med is. Etter at reaksjonen var fullstendig ble 5% vandig natriumkarbonat satt til den omrørte blanding. Den organiske porsjon ble samlet opp og vasket to ganger med 40 ml 0,1 N vandig natriumhydroksid, deretter underkastet ekstraksjon to ganger med 40 ml IN vandig natriumhydroksid. Den vandige porsjon ble samlet opp og uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering. Til filtratet ble der litt etter litt tilsatt 100 ml 1 N vandig ammoniumklorid. Det utfelte krystallinske produkt ble samlet opp ved filtrering og vasket med tilstrekkelig mengde vann. Det oppnådde produkt ble tørket under redusert trykk ved værelsetemperatur for å gi 3,61 g av den ønskede forbindelse som et blekbrunt, krystallinsk pulver. (Utbytte: 57,4%)

IR v (KBr): cm-<1>

3320, 2960, 2900, 2860, 1615, 1520, 1470,

1435, 1420, 1335, 1310, 1105, 1020, 795,

780

<1->H-NMR (CDC13 / CD3OD = 1/1 v/v) : 6

1.23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,13 (s, 3H) ,

3.24 (t, 2H, J = 6 Hz) ,

3,58 (q,2H, J = 7 Hz) ,

3,69 (t, 2H, J = 6 Hz),

4,29 (d, 1H, J = 13 Hz),

4,42 (d, 1H, J = 13 Hz),

6,4-7,0 (m, 3H),

7,22 (s, 2H)

Smp: 145-146°C (nedbrytes).

Eksempel 8

2- T4. 6- dimetvl- 5- metoksv- 2-( 2- metoksvetvlamino) benzvlsulfinvll - imidazol

(i) N-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)-2-metoksyacetamid

Til en oppløsning av 5,00 g (33 mmol) av 3,5-dimetyl-4-metoksy-anilin og 7,1 ml trietylamin i 50 ml diklormetan ble der dråpevis tilsatt en oppløsning av 4,31 g (40 mmol) metoksyacetylklorid i 20 ml diklormetan under avkjøling med is i en periode på 3 0 min. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 min ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket i rekkefølge med 5% vandig natriumkarbonat, 3N saltsyre og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Diklormetan ble destillert av. Residuet ble krystallisert fra eter/heksan for oppnåelse av 6,70 g av den ønskede forbindelse som en hvit krystall. (Utbytte: 90,7%)

<1->H-NMR (CDCI3) : 5

2,27 (s, 6H), 3,48 (s, 3H),

3,69 (S, 3H), 3,98 (s, 2H),

7.21 (s, 2H), 8,07 (bs, 1H)

(ii) 3,5-dimetyl-4-metoksy-N-(2-metoksyetyl)anilin

Til en suspensjon av 2,50 g litiumaluminiumhydrid i 70 ml THF ble der satt 6,70 g (30 mmol) av N-3,5-dimetyl-4-metoksy-fenyl)-2-metoksyacetamid under avkjøling med is i en periode på 10 min. Blandingen ble deretter varmet opp under tilbakeløps-koking i 1 time. Til den resulterende blanding ble der satt et mettet, vandig natriumsulfat under avkjøling med is for å nedbryte overskuddet av litiumaluminiumhydrid. Den organiske porsjon ble samlet opp ved dekantering og oppløsningsmiddelet ble destillert av. Til residuet ble der satt diklormetan og vann. Diklormetanporsjonen ble samlet opp og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble destillert av for å etterlate 6,5 0 g av den ønskede forbindelse (renhet: 96,6%) som en resterende blekgul olje. (Utbytte: det teoretiske)

<1>H-NMR (CDCI3): 6

2.22 (s, 6H),

3,22 (t, 2H, J = 5 Hz) ,

3,37 (s, 3H) ,

3,58 (t, 2H, J = 5 Hz),

3,65 (s, 3H),

6,29 (s, 2H)

(iii) [3,5-dimetyl-4-metoksy-N-(2-metoksyetyl)-2-metyltio-metyl]anilin

Til en oppløsning av 6,50 g (30 mmol) av 3,5-dimetyl-4-metoksy-N-(2-metoksyetyl)anilin oppnådd som angitt ovenfor under (ii) og 3,3 ml dimetylsulfid i 100 ml diklormetan ble det satt 5,98 g N-klorsuccinimid (NSC) under avkjøling med is i en periode på 30 min. Denne resulterende blanding ble omrørt i 10 min under avkjøling med is. Etter tilsetningen av 6,3 ml trietylamin ble den omrørte blanding deretter varmet opp under tilbakeløpskoking i 1 h. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble 5% vandig natriumkarbonat tilsatt. Den organiske porsjon ble samlet opp og tørket over vannfritt natriumsulfat. Diklormetan ble destillert av. Residuet ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi. Oppløsningsmiddelet ble destillert av for oppnåelse av 5,62 g av den ønskede forbindelse som en blekgul olje. (Utbytte: 69,6%)

^•H-NMR (CDC13) : 6

2,06 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),

2,27 (s, 3H), 3,27 (t, 2H),

3,40 (s, 3H), 3,63 (s, 3H),

3,65 (t, 2H), 3,75 (s, 2H),

6,37 (s, 1H)

(iv) [3,5-dimetyl-4-metoksy-N-(2-metoksyetyl)-2-(metylsulfinyl-metyl)]anilin

5,62 g (21 mmol) av [3,5-dimetyl-4-metoksy-N-(2-(metoksy-etyl) -2-metyltiometyl] anilin ble oppløst i en blanding av 50 ml kloroform og 5 ml metanol. Til den resulterende oppløsning ble der satt 3,61 g av 85% m-klorperbenzosyre under avkjøling med is i en periode på 15 min. Etter at reaksjonen var fullstendig ble kloroform og 5% vandig natriumkarbonat tilsatt. Den organiske porsjon ble samlet opp og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble destillert av. Residuet ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi. Oppløsningsmiddelet ble destillert av for oppnåelse av 3,74 g av den ønskede forbindelse som en blekbrun krystall. (Utbytte, 62,8%)

<1>H-NMR (CDCI3): 5

2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),

2, 59 (s, 3H) ,

3, 22 (t, J = 5 Hz, 2H) ,

3, 39 (s, 3H) ,

3,61 (t, J = 5 Hz, 2H),

3, 63 (S, 3H) ,

3,96 (d, J = 14 Hz, 1H),

4,18 (d, J = 14 Hz, 1H),

6,43 (s, 1H)

(v) 2-[4,6-dimetyl-5-metoksy-2-(2-metoksyetylamino)-benzyl-tio] imidazol

Gjennom en oppløsning av 3,74 g (13 mmol) av [3,5-di-metyl-4-metoksy-N-(2-metoksyetyl)-2-(metylsulfinylmetyl)]anilin i 40 ml diklormetan ble det blåst gassformet hydrogenklorid i 10 min ved værelsetemperatur. Blandingen ble deretter omrørt i 10 min. Etter at oppløsningsmiddelet var destillert av, ble residuet oppløst i 20 ml diklormetan. Den resulterende oppløsning ble satt til en oppløsning av 3,9 g 2-merkaptoimidazol i 40 ml etanol i 10 min, deretter ble oppløsningen omrørt i 30 min ved værelsetemperatur. Etanol ble destillert av. Til residuet ble der satt diklormetan og 5% vandig natriumkarbonat. Den organiske porsjon ble samlet opp og tørket over vannfritt natriumsulfat. Diklormetan ble destillert av. Residuet ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi. Oppløsningsmiddelet ble destillert av. Residuet ble krystallisert fra eter/heksan for oppnåelse av 3,16 g av den ønskede forbindelse som et hvitt krystallinsk pulver. (Utbytte: 75,0%).

<1>H-NMR (CDCI3): 6

2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),

3, 30 (t, 2H, J = 5 Hz) ,

3,42 (s, 3H),

3,60 (s, 3H),

3, 67 (t, 2H, J = 5 Hz) ,

4,18 (s, 2H),

6,42 (s, 1H),

7,04 (s, 2H)

(vi) 2-[4,6-dimetyl-5-metoksy-2-(2-metoksyetylamino)-benzyl-sulfinyl]imidazol

2,00 g (6,2 mmol) av 2-[4,6-dimetyl-5-metoksy-2-(2-metoksyetyl-amino) benzyltio] imidazol ble oppløst i en blanding av 20 ml kloroform og 2 ml metanol. Til den resulterende oppløsning ble det satt 1,27 g av 85% m-klorperbenzosyre under avkjøling med NaCl-is i en periode på 20 min. Etter at reaksjonen var fullstendig ble kloroform og 5% vandig natriumkarbonat tilsatt. Den organiske porsjon ble oppsamlet og vasket to ganger med 20 ml 0,05 N vandig natriumhydroksid. Den resulterende blanding ble deretter underkastet ekstraksjon med 30 ml 1 N vandig natriumhydroksid. Den vandige porsjon ble samlet opp og vasket med kloroform. Til den vaskede oppløsning ble det satt 45 ml av 1 N vandig ammoniumklorid. Det utfelte oljeaktige produkt ble ekstrahert med diklormetan. Diklormetanporsjonen ble oppsamlet og tørket over vannfritt natriumsulfat. Diklormetan ble destillert av og deretter ble residuet krystallisert fra eter/heksan for å gi 0,78 g av den ønskede forbindelse som et blekbrunt, krystallinsk pulver. (Utbytte: 37%)

IR v (KBr): cm-<1>

3200, 2900, 2880, 1580, 1500, 1460, 1410,

1330, 1240, 1210, 1120, 1090, 1050, 1040,

1020, 1000, 860, 750

%-NMR (CDCI3 / CD3OD = 1/1 v/v) : 6

2, 15 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) ,

3,23 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,42 (s, 3H) , 3, 63 (s, 3H) ,

3, 67 (t, 2H, J = 5 Hz) ,

4,39 (d, 1H, J = 14 Hz),

4,61 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,46 (s, 1H), 7,27 (s, 2H)

Smp: 110-111°C (nedbrytes).

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt imididazolderivat med formelen (I) :

hvor

R<1> er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, R<2> er en alkylgruppe med 2-6 karbonatomer substituert med en alkoksygruppe som har 1-4 karbonatomer, hver av R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er hver for seg hydrogen, et halogen, en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, en fluorsubstituert alkylgruppe med 1-6 karbonatomer eller en fluorsubstituert alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse med formel II

hvor hver av R<1>, R2, R3, R4, R5 og R<6> har samme betydninger som angitt for formel I og X er en avspaltbar gruppe, omsettes med 2-merkaptoimidazol for å fremstille imidazolderivatet som har formelen III

hvor hver av R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R<6> har samme betydninger som angitt for formel I; og oksidasjon av imidazolderivatet som har formel III.