DD297159A5 - Neue imidazolderivate, mittel gegen geschwuere und verfahren zur herstellung der neuen imidazolderivate - Google Patents

Neue imidazolderivate, mittel gegen geschwuere und verfahren zur herstellung der neuen imidazolderivate Download PDF

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DD297159A5
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Abstract

Beschrieben werden neue Imidazolderivate, ein Mittel gegen Geschwuere und ein Verfahren zur Herstellung der neuen Imidazolderivate der Formel: worin R1 fuer Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, R2 fuer eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhaengig voneinander fuer Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Fluor substituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder mit Fluor substituiertes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, steht. Diese Verbindungen sind dazu imstande, Geschwuere zu hemmen und insbesondere solche, die durch ueberschuessige Magensaftsekretion hervorgerufen werden. Formel{Imidazolderivate; Verfahren; Herstellung; Mittel gegen Geschwuere; ueberschuessige Magensaftsekretion}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate, ein Mittel gegen Geschwüre, das ein solches Imidazolderivat als Wirkstoff enthält sowie ein Verfahren zur Herstellung der neuen Imidazolderivate mit hemmender Wirkung gegen Geschwüre.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die bekannten Lösungen, die pharmakologisch wirksame Verbindungen auf diesem Gebiet betreffen, werden im folgenden kurz erläutert.
In der GB-A-2163747 werden Benzimidazolderivate der Formel (A)
(A)
beschrieben, worin R10 und R1' für Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe stehen, und eine der Gruppen R12 und R13 Halogen, Trifluormethyl, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkoxvcarbonyl oder Amino ist. Diese Verbindungen sind als Mittel gegen Geschwüre wirksam, und sie zeigen eine H+ + K' ATPase-Hemmwirkung.
In der EP-A-234690 werden Sulfoxide der Formel (B)
(0)
beschrieben, worin R14 und R15 fur Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen und Rie und R" Wassorstolf, Nieoi igalkoxy oder Niedrigalkyl bedeuten. Diese Verbindungen sind ebenfalls als Mittel gegen Geschwüre geeignet, und sie zeigen eine H* + K* ATPase-Hemmwirkung.
Darlegung des Wesens der Erfindung Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit hoher Aktivit.it gegenüber Geschwüren und verbesserter Sicherheit zur Verfügung zu stellen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. Von den Erfindern wurde festgestellt, daß neue Imidazolderivate mit der Formel (I) eine ausgezeichnete Hemmwirkung
gegenüber Magensaft besitzen.
Im Gegensatz zu den oben genannten bekannten Benzimidazolderivaten und Imidazopyridinderivaten, bei denen Imidazolringe
mit aromatischen Ringen kondensiert sind, haben die erfindungsgemäß hergestellten Imidazolderivate keinen aromatischen
Ring, der mit einem Imidazolring kondensiert ist. Daher liegen die erfindungsgemäß hergestellten Imidazolderivate strukturell
sehr fern von den oben genannten bekannten Verbindungen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Imidazolderivate sind als Mittel gegen Geschwüre geeignet und weisen eine hohe Sicherheit
und eine verbesserte Stabilität, insbesondere eine ausgezeichnete Stabilität in Lösung auf.
Die Erfindung botrifft ein Verfahren zur Herstellung von lmida.?olderivaten der Formel (I):
O i
S-CH
worin R1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-ß Kohlenstoffatomen steht, R2 für eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht, R3, R4, R5 und Re jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Fluor substituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder mit Fluor substituiertes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, steht, das gekennzeichnet dadurch ist, daß es die folgenden Stufen umfaßt: Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
R1—N
X-CH-
-R"
(ID
Rc
R-
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie ober, im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert sind und X eine Austrittsgruppe wie z. El. Halogen, Tosyloxy oder Mesyloxy ist, mit 2-Mercaptoimidazol zur Herstellung eines Imidazolderivates der Formel (III):
R2
N I H
worin R1, R2, R3, R4, R6 und Re wie oben im Zusammenhang mit der Fo'mel (I) definiert sind; und Oxidation des Imidazolderivats der Formel (III).
Die obige Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (I) und 2-Mercaptoimidazol kann bei Temperaturen von Raumtemperatur bis tür Rückflußtemporatur des inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Ethanol oder Aceton durchgeführt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie NaOH, KOH, K2CO3, NaHCO3 und Triethylamin, durchgeführt worden, um bei der Reaktion gebildete Säure abzufangen.
Die Oxidationsreaktion der Verbindung der Formel (III) zur Herstellung des Sulfinylderivates kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formol (III) mit einem Oxidationsmittel, z. B. wäßrigem Hydroperoxid in Gegenwart eines Metallions (z. B. von Vanadin, Molybdän, oder Wolfram), und eines organischen Peroxids (z. B. m-Chlorperbenzoesäure oder Tertbutylhydroperoxid), oder von Natriumhypochlorit durchgeführt werden. Die Reaktion kiinn in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dich'ormethan, Methanol, oder Ethylacetat bei einer Temperatur im Bereich von -3O0C bis 5O0C, vorzugsweise -150C bis 50C, durchgeführt werden.
Hierin sind Be'spiele für Alkyl mit 1 -6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl und i-Hexyl. Beispiele für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-8utoxy, t-Butoxy und Cyclopropoxy. Beispiele für Alkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen sind Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl und i-Hexyl. Was die Gruppierung R2 (d. h. Alkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, das mit einer Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist) in den Formeln (I), (II) und (III) betrifft, so ist die Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen vorzugsweise an das endständige Kohlenstoffatom (das nicht an das Stickstoffatom angefügt ist) der Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen angefügt. Beispiele für Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy. Seispiele für die Bedeutung „mit F'nor substituiertes Alkyl" für die Gruppierungen R3, R4, R6 und Re sind mit Fluor substituiertes Methyl, mit F'.jor substituiertes i-Propyl, mit Fluor substituiertes η-Butyl, mit Fluor substituiertes i-Butyl, mit Fluor substituiertes t-Butyl, mit Fluor substituiertes n-Pentyl, mit Fluor substituiertes i-Pentyl, mit Fluor substituiertes Neopentyl, mit Fluor substituiertes n-Hexyl, und mit Fluor substituiertes i-Hexyl.
Beispiele für mit Fluor substituiertes Alkoxy sind mit Fluor substituiertes Methoxy, mit Fluor substituiertes Ethoxy, mit Fluor substituiertes n-Propoxy, mit Fluor substituiertes i-Propoxy, mit Fluor substituiertes t-Butoxy, mit Fluor substituiertes Pentyloxy und mit Fluor substituiertes Hexyloxy. Beispiele für das Halogenatom sind das Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom. Die folgenden Verbindungen stellen Beispiele für die erfindungsgemäß hergestellten Imidazolderivate dar. Repräsentative Beispiele der Imidazolderivate der Formel (I) sind solche, bei denen R1, R2, R3, R4, R6 und R0 wie in Tabelle 1 definiert sind.
Tabelle 1
Nr. R1 R2 R3 R4 Rs R"
1 H CH2CH2OMe H H H H
2 H CH2CH2OMe H H Me H
3 H CH2CH2OMe H H H Me
4 Me CH2CH2OMe H H H H
5 H CH2CH2OEt H H H H
6 H (CH2J3OMe H H H H
7 H CH2CH2Oi-Pr H H H H
8 H (CH2I3OEt H H OMe H
9 H (CH2)4OMe H OCF3 H H
10 H CH2CH2OPr OMe OMe H H
11 Me CH2CH2OBu H Cl H H
12 H CH2CH2OEt H H Me H
13 H CH2CH2OMe H Me OMe Me
14 H CH2CH2OEt H Me OMe Me
15 H CH2CH2OMe H Cl OMe H
16 H CH2CH3OMe H CF3 OMe hl
H: Wasserstoff, Me: Methyl, Et: Et'ny. Pr: Propyl, i-Pr: Isopropyl, Bu: Butyl, CF3: Trifluormethyl.
Bei einer repräsentativen Verbindung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I) wurde.ι die pharmakologischen Aktivitäten wie folgt bestimmt.
(1) H+K+ ATPase-Hemmwlrkungen (Test 1)
Nach der Methode von Forte et al. (J. Applied Physlol., 32,714-717(1972)), wurde eine Kaninchenmagonschleimhaut isoliert. Ein Vesikel, der H* + K+ ATPase enthielt, wurde durch Zentrifugieren der Zellen in Ficoll bei einem diskontinuierlichen Dichtegradienten hergestellt (gemäß G.Saccomani et al IBIochlm. Biophys. Acta, 465,311-330 (1977)]). Nach 25minütigem Inkubieren des Enzyms bei Raumtemperatur in 0,SmI einer Lösung, die 5mM Imidazolpuffer (pH6,0) und 2x 10~4M 2-[2-(2-Methoxyethylaminjbenzylsulfinyll-Imidazol (die Verbindung des Beispiels 1; Testverbindung) enthielt, wurde das Gemisch auf 370C erhitzt. Das Gemisch wurde sodann weitere 5 Minuten lang stehengelassen. Zu dem Gemisch wurden 0,5ml einer Lösung gegeben, die 4mM Magnesiumchlorid, 8OmM Imidazolpuffer (pH7,4), 2OmM Kaliumchlorid und 4mM ATP enthielt. Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten bei 370C umgesetzt und sodann mit 1 ml 24%iger Trichloressigsäuro versetzt, um dis Reaktion zum Abbruch zu bringen. Der freigesetzte anorganische Phosphor wurde nach der von Taussky und Shorr (J. Biol. Chem, 202,675-685 [1953]) vorgeschlagenen Methode quantitativ bestimmt.
Die obige Verfahrensweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß kein Kaliumchlorid bei der Bestimmung verwendet wurde und daß die ATP-Werte die Aktivitätswerte in Abwesenheit von Kaliumchlorid sind. Die angestrebte K+-abhängige ATPase-Aktivität wurde in der Weise errechnet, daß der in Abwesenheit von KCI errechnete Wert für die ATPase-Aktivität von dem in Gegenwart von KCI bestimmten Wert für die ATPase-Aktivität abgezogen wurde.
Als Ergebnis dieser Messung wurde festgestellt, daß der Wert für die H* + K+ ATPase-Hemmwirkung der Testverbindung (Verbindung des Beispiels 1) 73,1 % betrug.
(2) Hf + K+ ATPase-Hemmwlrkungon (Test 2)
Das Enzym wurde auf die gleiche Weise hergestellt, wie es im obigen Test 1 beschrieben wurde. Nach 25minütigem Inkubieren des Enzyms bei Raumtemperatur in 0,5ml einer Lösung, die 5mM Imidazolpuffer (pH 6,0 oder pH7,4) und verschiedene
K. ' -itionen der Testverbindung enthielt, wurde das Gemisch auf 370C erhitzt. Das Gemisch wurde sodann weitere 5 Minuten Icing stehengelassen. Der Wert für die H+ + K+ ATPase-Hemmwirkung jeder Testverbindung wurde in der gleichen Weise, wie im obigen Test 1 beschrieben, bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
H++ K+ ATPase-Hemmwirkung pH 7,4
IC60(MM) 180
Testverbindung pH 6,0 190
Beispiel 1 43 mehr als 300
Beispiel 2 46 26
Beispiel 3 25 53
Beispiel 4 4,4 60
Beispiel 5 22 94
Beispiele 13 11
Beispiel 7 18
Beispiele 0,46
(3) Hemmwirkung gegen die Magensäuresekretion (Test I)
Männliche Donryu-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 bis 250g wurden 24 Stunde ί lang (unter freiem Zutritt zu Wasser) nach der herkömmlichen Methode (Shay, H. et al., Gastroenterology, 5,43-61 (1945)) fasten gelassen. Unter Ethernarkose wurde der Pylorus abgebunden und 2-(2-(2-Methoxyethylamin)benzylsulfinyl)-lmidazol (Verbindung des Beispiels 1; Testverbindung) wurde intraduodenal verabreicht. Vier Stunden später wurden die einzelnen Ratten getötet, und der Magen wurde entfernt, um den Magensaft zu sammeln. Die Hemmwirkung wurde in der Weise bestimmt, daß die Säureabgabe, bestimmt durch Titration mit 0,1-N Natriumhydroxidlösung zum pH7,0 mittels einer automatischen Titriervorrichtung, mit dem entsprechenden Wert einer Kontrollratte verglichen wurde, welcher in der gleichen Weise erhalten worden war, jedoch mit der Ausnahme, daß nur der Träger allein verabreicht wurde.
Als Ergebnis dieser Messung wurde die Hemmwirkung der Testverbindung (Verbindung des Beispiels 1) zu 75,9% und 94,5% bei einer Dosis von 10mg/kg bzw. 30mg/kg bestimmt.
(4) Hemmwirkung gegen die Magensäuresekretion (Test II)
Hunde mit einer Heidenhain-Tasche, die von männlichen Beagle-Hunden herrührten, wurden fasten gelassen. Den Hunden wurde sodann intravenös Histaminhydrochlorid (Auslöser für die Magensäuresekretion) kontinuierlich mit einer Dosis von 160Mg/kg/hr verabreicht. Der Magensaft wurde in Intervallen von 15 Minuten gesammelt, um die Magensäuremenge und die Säureabgabe zur Bestimmung rier Menge der Säuresekretion (mEq/15min) zu messen.
Die Testverbindung wurde den Hunden eine Stunde nach Beginn der Histaminverabreichung intravenös verabreicht.
Die Hemmwirkung wurde dadurch bestimmt, daß man die Menge der sezernierten Säure zwischen dem Wert vor dem Arzneimittel (kurz vor der Verabreichung des Arzneimittels) und dem Wert nach dem Arzneimittel (30 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels) verglich.
Die bei einer Dosis von 3mg/kg erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Testverbindung Unterdrückungswirkung (%)
Beispiel 1 89
Beispiel 97
Beispiel 3 85
Beispiel 4 89
Beispiels 98 Beispiele 92
In einem weiteren Versuch wurden die Testverbindungen oral 2 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Histamine verabreicht, und die Hemmwirkung wurde dadurch bestimmt, daß man die Menge der sezernierten Säure mit der entsprechenden Menge bei einem Kontrollhund, der auf gleiche Weise behandelt worden war, jedoch mit der Ausnahme, daß das Vehikel allein verabreicht worden war, verglich. Die bei einer Dosis von 10mg/kg erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt.
Tabelle 4
Testverbindung Untordrückungswirkung (%)
Beispiel 3 100
Beispiele 100
Test auf akute ToxlzltSt
Männliche SD-Rr tten mit einem Körpergewicht von etwa 190g wurden oral mit der Verbindung gemäß Beispiel 8 behandelt. Die Rauen wurden anschließend 2 Tage lang beobachtet. Es wurde gefunden, daß der MLD1000mg/kg oder mehr betrug. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen (I) können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Präparateformen für die orale Verabreichung können z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirups und dergleichen sein. Präparateformen für die parenterale Verabreichung können z. B. injizierbdre Präparate und dergleichen sein. Für die Herstellung dieser Präparate können üblicherweise verwendete Exzipientien, Sprengmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Pigmente, Verdünnungsmittel und dergleichen eingesetzt werden. Die Expidientien können z.B. Dextrose, Lactose und dergleichen sein. Stärke, Carboxymethylcellulosecalcium und dergleichen können als Sprengmittel verwendet werden. Magnesiumstearat, Talk und dergleichen können als Gleitmittel verwendet werden. Die Bindemittel können Hydroxypropylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidion und dergleichen sein.
Die Dosis kann üblicherweise etwa 1 mg/Tag bis 50 mg/Tag im Falle eines injizierbaren Präparats sein und etwa 10 mg/Tag bis etwa 500 mg/Tag im Falle eines oralen Präparats sein. Beide Werte sind auf den Erwachsenen bezogen. Die Dosis kann entsprechend dem Alter und anderen Zuständen entweder erhöht oder vermindert werden.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1
2-[2-(2-Methoxyethylamlno)benzylsulfinyl]-lmidazol
(i) Methyl-2-methoxyacetamidobenzoat
Zu einer Lösung von 3,02 g (20mmol) Methylanthranilat in 30ml Methylenchlorid wurden 2,22 g (22 mmol) Triethylamin gegeben.
In das Gemisch wurde tropfenweise, unter Kühlen mit Eis, eine Lösung von 2,39g (22mmol) Methoxyacetylchlorid in 15ml Methylenchlorid eingetragen. Das resultierende Gemisch wurde hierauf 1 Stunde lang gerührt. Nach der Zugabe von Eis wurde das gerührte Gemisch durch Zugabe von 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und hierauf mit Chloroform extrahiert. Der organische Teil wurde gesammelt und nacheinander mit 3 N HCI, 6 N HCI, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Der gewaschene Chloroformteil wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 3,6g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
1H-NMR (CDCI3): δ
3,56 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,05 (s, 2 H), 6,9-8,8 (m, 4 H)
(Ii) 2-(2-Methoxyethylamino)benzyl-Ai'<ohol
Zu einer Susponsion von 912mg (24mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 40ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde tropfenweise eine Lösung von 3,6g (16,1 mmol) von Methyl-2-methoxyacetamidobenzoat, das wie oben unter (i) erhalten worden war, in 10ml trockenem THF unier Rühren und Eiskühlung im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde hierauf 1 Stunde lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung zugesetzt. Der organische Teil wurde gesammelt und unter verminderten Druck gebracht, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulonchromatographie gereinigt, wodurch 1,2g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
'H-NMR (CDCI3): δ
3,38 (s, 3 H), 3,2-3,4 (m, 2 H), 3,5-3,7 (m, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 6,5-7,3 (m, 4 H)
(III) 2-[2-(2-Mothoxyethylamlno)benzylthlo]-lmldazul
Zu einer lösung von 1,2g (6,6mmol) von 2-(2-Methoxyethylam!no)bonzyl-Alkohol, das wie oben unter (M) erhalten worden war, In 10ml Methylenchlorid wurde tropfenweise eine Lösung von 0,62ml (8,6mmol) Thionylchlorid in 2 ml Mothylenchlorid unter Rühren und Eiskühlung im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Nach 15minütigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 1,32g (13,2mmol) 2-Mercaptoimidazol und 10ml Ethanol gegeben. Das resultierende Gemisch wurde hierauf 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Nach der Zugabe von Eis wurde der Rückstand durch Zugabe von 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und hierauf mit Chloroform extrahiert. Der organische Teil wurde gesammelt und mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Der gewaschene Chloroformteil wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde sodann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagolsäulenchromatographie gereinigt, wodurch 1,52g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
1H-NMR(CDCI3)IO
δ = 3,44 (s, 3H), 3,2-3,5 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2 H), 4,13 (s, 2 H), 6,4-7,2 (m, 4 H), 7,00 (s, 2H)
(Iv) 2-[2-(2-Methoxyethylamino)benzylsulflnyl]-imldazol
1,45g (F -immol) 2-(2-(2-Methoxyethylamino)benzylthio|-lmidazol, erhalten, wie oben unter (iii) beschrieben, wurden in einem Gemisch aus 13ml Methylenchlorid, 13ml Methanol und 1,3ml Essigsäure aufgelöst. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 2,6ml 35%iges wäßriges Hydroperoxid und 37 mg Ammoniummetavanadat unter Eiskühlung gegeben. Sodann wurde das erhaltene Gemisch 2,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem gerührten Gemisch zugegeben. Hierauf wurde das resultierende Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der organische Teil wurde gesammelt und mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung weiter extrahiert. Der wäßrige Teil wurde durch Zugabe von 20%iger wäßriger Ammoniumchloridlösung ammoniakalkalisch gemacht. Das abgeschiedene ölige Produkt w .r Ie mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformteil wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und sodann wurde der Rückstand aus Ether kristallisiert, wodurch 760mg der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Pulver erhalten wurden.
IR^(KBr): cm"1
339C, 1605,1 585,1 525,1475,1310,1105,1000,885,745, 505
1H-NMR (CDCI3/CD3OD = 1/1 ν/ν): δ
3,04-3,38 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,44-3,70 (m, 2H),
4,26 und 4,56 (jedes d, 2H, J = 14 Hz), 5,08 (m, 1 H), 6,4-7,3 (m, 6H)
Fp.:126-128°C(Zers.)
Beispiel 2
2-[2-(2-lsopropoxyethylamino)benzylsulflnyl]-imidazol
(i) Isopropoxyessigsäure
8,4g Natriummetall wurden in 160ml Isopropylalkohol unter Erhitzen aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde eine
Lösung von 20,9g Bromessigsäure in 20ml Isopropylalkohol von ungefähr 50°C im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Das
resultierende Gemisch wurde sodann am Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt. Nach der Zugabe von konzentrierter Salzsäure wurdedas Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Ether gegeben, und das daraufhinausgefällto anorganische Salz wurde abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der
Ether wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 5,37 g der gewünschten Verbindung als schwach gelbes Öl erhalten wurden. (Ausbeute 30,3%)
1H-NMR(CDCI3)IO
1,23 (d, 6H, J = 6Hz), 3,73 (m, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 8,79 (bs, 1 H)
Kp.: 83-87 "C/5-6 mm Hg
(N) Isopropoxyacetylchlorid
Ein Gemisch aus 5,37g (46mmol) Isopropoxyessigsäure und 3,7ml Thionylchlorid wurde über Nacht bei Raumtemepratur gerührt und hierauf 1,5 Stunden lang auf 550C erhitzt und weitergerührt. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 4,43g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden. (Ausbeute: 71,3%)
1H-NMR (CDCI3): δ
1,21(d,6H,J = 6Hz),3,72(m/1H),4,40(s,2H)
Kp.:70"C/77mmHg
(iii) Methyl-(2-isopropoxyacetamido)benzoat
Zu einer Lösung von 4,SOg (33 mmol)Methylanthranilat und 6,1 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung !/on 4,43 g (33mmol) Isopropoxyacetylchlorid in 20ml Dichlormethan unter Eiskühlung im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
nacheinander mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung, 3 N Salzsäure und 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, und schließlich auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurdo abdestilliert, wodurch 5,59g der gewünschten Verbindung als schwach braunes Öl zurückbllebon. (Ausbeute: 68,6%)
1H-NMR(CDCI3)JO
1,20 (d, 6H, J - ΘΗζ), 3,74 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,9-8,8 (m, 4H), 11,74 (bs, 1 H)
(Iv) 2-(2-lsopropoxyethylamlno)benzyl-Alkohol
Zu ein^r Suspension von 2,12g Lithiumaluminiumhydrid in 50ml THF wurde tropfenweise eine Lösung von 5,59g Methyl-(2-isopropOxyacetamidulbenzoat in 20ml THF unter Eiskühlung im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das Gemisch v\ jrde sodann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde unter Eiskühlung eine gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung gegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der organische Teil wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliort, wodurch 5,19g der gewünschton Verbindung (Reinheit: 89,7%) als schwach braunes Öl zurückbleiben.
1H-NMR (CDCI3): δ
1,17 (d, 6H, J = 6Hz), 3,28 (t, 2H, J = 5Hz), 3,3-3,8 (m, 3H),4,63 (s, 2H), 6,4-7,3 (m, 4H)
(v) 2-[2-(2-lsopropoxyothylamlno)ben*ylthlo]-lmldazol
Zu einer Lösung von 5,19g (22mmol) 2-(2-lsopropoxyethylamino)benzyl-Alkohol, erhalten wie oben unter (iv) beschrieben, in 50ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 2,4 ml Thionylchlorid in 10ml Dichlormethan unter Eiskühlung im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch ein schwach gelbes kristallines Produkt erhalten wurde. Das kristalline Produkt wurde zu einer Lösung von 2,66g 2-Mercaptoimldazol in 27 ml Ethanol im Verlauf von 15 Minuten gogebon, und sodann wurde das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt und aus Ether/Hexan kristallisiert, wodurch 2,40g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Pulver erhalten wurden. (Ausbeute: 37,0%)
1H-NMR (CDCI3): δ
1,20 (t, 6H, J = 6Hz), 3,34 (t, 2H, J = 5Hz), 3,4-3,9 (m, 3H), 4,12 (s, 2H), 6,3-7,3 (m,4H), 6,98 (s, 2H)
(vi) 2-[2-(2-lsopropoxyethylamino)benzylsulflnyl]-imidazol
1,50g (5,2mmol) 2-[2-(2-lsopropoxyethylamino)benzylthio]-imidazol wurden in einem Gemisch aus 15ml Dichlormethan, 15ml Methanol und 1,5ml Essigsäure aufgelöst. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 2,3ml 35%iges wäßriges Hydroperoxid und 48mg Ammoniummetavanadat unter Eiskühlung gegeben. Hierauf wurde das Gemisch 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zu dem gerührten Gemisch gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und mit 20 ml wäßriger 0,2 N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Zu der gesammelten wäßrigen Portion wurde in kleinen Teilmengen 60ml wäßrige 1N Ammoniumchloridlösung gegeben. Das abgeschiedene öligo Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und sodann wurde das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, wodurch 1,20 g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Pulver erhalten wurden. (Ausbeute: 75,8%)
3 360,2 970,2 950, 2 850,1600,1580,1 520,1460,1 320,1310,1 265,1150,1130,1100,1080,1035,750,500
1H-NMR (CDCIj/CDjOD = 1/1 ν/ν): δ
1,21 (d, 6H, J = 6Hz), 3,26 (t, 2H, J = 5Hz), 3,5-3,8 (m, 3H),4,31 (d, 1 H, J = 14Hz), 4,54 (d, 1 H, J = 14Hz), 6,4-7,3(m, 4 H), 7,2Ks, 2 H)
Fp.:140-142°C(Zers.)
Beispiel 3
2-[2-(2-Methoxyethylamlno)-5-methylbenzylsul(lnyl]-lmldazol
(I) Methyl-(2-methoxyacetamldo-5-methyl)benzoat
Zu einer Lösung von 4,00g (24mmol) Methyl-5-methylanthranilat und 5,2ml Triethylamin in 40ml Dichlormethan wurde
ti jpfenweise eine Lösung von 3,42g (32 mmol) Methoxyacetylchlorid in 10 ml Dichlormethan unter Eiskühlung im Verlauf von15 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurdenacheinander mit 5%iger wäßriger Natriumrarbonatlösung, 3 N Salzsäure und 5%iger wäßriger NotriuTicarbonatlösunggewaschen und sodann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 5,50g dergewünschten Verbindung als schwach braune Kristalle erhalten wurden. (Ausbeute: 95,7%)
1H-NMR (CDCI3): δ
2,33 ,s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,05 (s, 2 H), 7,1-8,7 (m, 3H)
(II) 2-(2-Methoxyethylamlno)-5-methylbonzyl&lkohol
Zu einer Suspension von 1,76g Lithiumaluminiumhydrid In 55ml THF wurdo tropfenweise eine Lösung von 5,50g (23 mmol) Methyl-(2-methoxyacetamldo-5-methyl)benzoat In 20ml THF unter Elskühlung im Verlauf von 15 Minuten gegeben, Das Gemisch wurde sodann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung unter Eiskühlung zugesetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der organische Teil wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert, wodurch 4,88g der gewünschten Verbindung (Reinheit: 92,7%) als schwach braunos Öl zurückbliobon.
• 'H-NMR (CDCI3): δ
2,23 (s, 3H),3,1-3,7 (m, 4H), 3,37 (s, 3H) 4,60 (s, 2H), 6,4-7,1 (m, 3H)
(III) 2-t2-(2-Methoxyethylemlno)-5-methylbenzylthlo]-lmldazol
Zu einer Lösung von 4,88g (23 mmol) 2-(2-Methoxyethylamino)-5-methylbenzylalkohol, erhalten wie oben unter (ii) beschrieben, In 50ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 2,5ml Thionylchlorid in 10ml Dichlormethan unter Eiskühlung im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch ein öliges Produkt zurückblieb. Das öiige Produkt wurde in 15 ml Dichlormethan aufgelöst. Die Dichlormethanlösung wurde zu einer Lösung von 2,78g 2-Mercaptoimidazol in 30 ml Ethanol im Verlauf von 15 Minuten gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Ethanol wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt und aus Ether/Hexan kristallisiert, wodurch 4,91 g dor gewünschten Verbindung als schwach braunes Kristallpulver erhalten wurden. (Ausbeute: 76,4%)
1H-NMR (CDCI3): δ
δ = 2,15 (s, 3 H), 3,35 (t, 2 H, J = 5Hz), 3,43 (s, 3 H), 3,72 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,11 (s, 2H), 6,4-7,0 (m, 3H), 7,01 (s, 2 H)
(Iv) 2-[2-(2-Methoxyethylamino)-5-methylbenzylsulfinyl]-imldazol
1,5Og (5,4 mmol) 2-[2-(2-Methoxyethylamino)-5-methylbenzylthlo]-imidazol wurden In einem Gemisch aus 15 ml Dichlormethan, 15ml Methanol und 1,5ml Essigsäure aufgelöst. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 2,3ml 35%iges wäßriges Hydroperoxid und 46mg Ammoniummetavanadat unter Eiskühlung gegeben. Sodann wurde das erhaltene Gemisch 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach beendigter Reaktion wurde 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zu dem gerührten Gemisch gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und mit 20 ml wäßriger 0,05 N Natriumhydroxidlösung gewaschen und hierauf mit 10ml wäßriger 1N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Zu dem gesammelten wäßrigen Teil wurden in kleinen Teilmengen 40ml wäßrige 1N Ammoniumchloridlösung gegeben. Das abgeschiedene Kristallprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit genügend Ether und Wasser gewaschen. Auf diese Weise wurden 1,04g der gewünschten Verbindung als schwach braunes Kristallpulver erhalten. (Ausbeute: 65,5%)
IR^(KBr): cm"1
3320,2990, 2910, 2850, 2810,1600,1 525,1475,1440,1420,1310,1125,1110,1020, 970,795, 785
1H-NMR (CDCIj/CDjOD = 1/1 ν/ν): δ
2,14 (s, 3 H), 3,24 (t, 2 H, J = 5 Hz), 3,42 (s, 3 H), 3,64 (t, 2 H, J = 5 Hz), 4,30 (d, 1H, J = 13 Hz), 4,50 (d, 1H, J = 13 Hz), 6,4-7,1 (m, 3 H), 7,23 (s, 2 H)
Fp.:147-149°C(Zors.)
Beispiel 4
2-[2-(2-Mothoxyet!iylamlno)-6-mothylbonzylsul(inyl]-imldazol
(I) Methyl-(2-methoxyacetamldo-6-methyl)benzoat
Zu einer Lösung von 5,00g ßOmmol) Methyl-(2-amino-6-methyl)benzoat und 5,0g Triethylamin in 50ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 4,67g (43mmol) Methoxyacetylchlorid in 10ml Dichlormethan unter Eiskühlung im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtempertur gerührt. Das gerührte Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, 3 N Salzsäure und Wasser gewaschen, und hierauf auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Chloroform wurde abdestilliert, wodurch 7,67g der gewünschten Verbindung als schwach braunes Öl zurückblieben.
(Reinheit: 93,6%)
1H-NMR(CDCI3)IO
δ = 2,44 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 4,00 (s, 2 H), 6,8-7,3 (m, 3 H)
(Ii) 2-(2-Methoxyethylamlno)-6-methylbenzylalkohol
Zu einer Suspension von 2,28g Lithiumaluminiumhydrid in 45ml trockenem Ether wurde tropfenweise eine Lösung von 7,76g (30mmol) Methyl-(2-methoxyacetamido-6-methyl)benzoat, erhalten wie oben unter (i) beschrieben, in 20ml trockenem Ether unter Eiskühlung im Verlauf von 20 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde sodann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung unter Eiskühlung zugesetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 5,42g der gewünschten Verbindung als schwach braune Kristalle zurückblieben. (Ausbeute: 91,7%)
1H-NMR (CDCl3): δ
2,31 (s, 3H), 3,27 (t, 2H, J = 5Hz), 3,36 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J - 5Hz,4,69 (s, 2H), 6,3-7,2 (m, 3H)
(III) 2-[2-(2-Methoxyethylamlno-e-methyl)benzylthlo]lmldazol
Zu einer Lösung von 5,42g (28mmol) 2-(2-Methoxyethylamino)-6-methylbenzylalkohol In 55ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 2,7ml Thionylchlorid In IGmI Dichlormethan unter Eiskühlung im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch ein schwach gelbes kristallines Produkt erhalten wurde. Das kristalline Produkt wurde zu einer Lösung von 3,36g 2-Mercaptoimldazol In 35ml Ethanol im Verlauf von 15 Minuten gegeben, und das erhaltend Gemisch wurde hierauf bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Ethanol wurde abdostilliort. Zu dem Rückstand wurden Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung gogeben. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abclostilliort. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt und aus Ether/Hexan kristallisiert, wodurch 5,27g der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. (Ausbeute: 68,4%)
1H-NMR(CDCI3Lo
2.21 (s, 3H), 3,32 (t, 2H, J » 5Hz), 3,42 (s, 3 H), 3,71 (t, 2H, J » 5Hz), 4,20 (s, 2H), 6,3-7,1 (m, 3H), 7,03 (s, 2 H)
(Iv) 2-[2-(2-Methoxyethylamlno)-e-methylbenzyl»ulflnyl]-lmldazol
1,50g (5,4mmol 2-(2-(2-Methoxyethylamino)-6-methylbenzylthio]-imidazol wurden in einem Gemisch aus 15ml Chloroform, 15ml Methanol und 1,5ml Essigsäure aufgelöst. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 2,3ml 35%iges wäßriges Hydroperoxid und 48 mg Ammoniummetavanadat unter Eiskühlung gegeben. Hierauf wurde das erhaltene Gemisch 1,5 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Nach beendigter Reaktion wurde 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zu dom gerührten Gemisch zugesetzt. Der organischeTeil wurde gesammelt und mit 20ml wäßriger 0.05N Natriumhydroxidlösung gewaschen und sodann mit 20ml wäßriger 0,5N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Zu dem gesammelten wäßrigen Teil wurden in Teilmengen 15ml wäßrige 1N Ammoniumchloridlösung gegeben. Des abgeschiedene ölige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Dar Chloroformextrakt wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und sodann wurde das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert wodurch 1,09g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Pulver erhalten wurden. (Ausbeute: 68,7%)
IR V(KBr): cm"1
3340, 2870,1 585,1 520,1470,1440,1305,1105,1 020,960, 770
'H-NMR (CDCI3ZCD3OD = 2/1 v/v>: δ
2.22 (s, 3 H), 3,1-3,8 (m, 4 H), 3,42 (s, 3 H), 4,39 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,62 (d, 1 H, J = 14 Hz), 6,4-7,2 (m, 3 H), 7,27 (s, 2 H)
Fp.:129-132°C(Zers.)
Beispiele
2-[2-(2-Ethoxyethylamino)bonzylsullinyll-lmldazol
(i) Methyl-(2-ethoxyacetamido)benzoat
Zu einer Lösung von 4,53g (30mmol) Methylanthranilat und 6,1 ml Triethylamin in 50ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 4,41 g (36mmol) Ethoxyecetylchlorid in 10ml Dichlormethan unter Eiskühlung im Verlauf von 15 Minuton gegeben. Das remitierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das gerührte Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, 4 N Salzsäure und 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und sodann auf wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Dr; Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 7,66g der gewünschten Verbindung (Reinheit: 92,8%) als schwach
braunes Öl zurückblieben.
1H-NMR (CDCI3): δ
1,37 X 3 H, J => 7 Hz), 3,70 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3,93 (s, 3 H), 4,10 (s, 2 H), 6,9-8,8 (m, 4 H)
(Ii) 2-(2-Ethoxyethylamlno)benzylalkohol
Zu einer Suspension von 3,42g Lithiumaluminiumhydrid in 90ml THF wurde tropfenweise eine Lösung von 7,66g (30mmol) Methyl-(2-ethoxyacetamido)bonzoat, erhalten wie oben unter (i) beschrieben, in 15 ml THF unter Eiskühlung im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde sodann am Rückfluß 1 Stunde lang bei 7O0C erhitzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung unter Eiskühlung zugesetzt, um überschüssiges Lithiumalurniniumhydrid zu zersetzen. Der organische Teil wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Dor Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert, wodurch 5,27g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl zurückblieben. (Ausbeute: 90,1 %)
1H-NMR (CDCI3): δ
1,20 (t, 3 H, J = 7 Hz), 3,30 (t, 2 H, J = 5 Hz), 3,53 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3,66 (t, 2 H, J = 5 Hz), 4,6? (s, 2 H), 6,4-7,4 (m, 4 H)
(iii) 2-[2-(2-Ethoxyethylamino)benzylthlo]-lmidazol
Zti einer Lösung von 5,27g (27mmol) 2-(2-Ethoxyethylamino)benzylalkohol in 50ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 3,0ml Thionylchlorid in 10ml Dichlormethan unter Eiskühlung im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Eiskuhlung gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch ein schwach gelbes kristallines Produkt erhalten wurde. Das kristalline Produkt wurde zu einer Lösung von 3,24g 2-Mercaptoimidazol in 35ml Ethanol im Verlauf von 15 Minuten gegeben, und hierauf wurde das Gemisch 30 Minuten lang bei
Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Siücagelsäulenchromatographie gereinigt und aus Ether/Hexan kristallisiert, wodurch 3,25g der gewünschten Verbindung als schwach gelbe Kristalle erhalten wurden. (Ausbeute: 43,4%)
1H-NMR(CDCI3)IO
1,22 (t,3H, J » 7Hz), 3,37 (t, üH, J = 5Hz), 3,61 (q, 2H, J = 7Hz), 3,78 (t, 2H, J = 5Hz), 4,13 (s, 2H), 6,4-7,3 (m, 4H),6,99(8,2 H)
(Iv) 2<[2i(2-Ethoxyethylamlno)benzylsulflnyi]-'mldazol
1,50g (5,4mmol) 2-|2-(2-Ethoxyethylamino)b'inzylthio]-imlotazol wurden in einem Gemisch aus 15ml Chloroform, 15ml Methanol und 1,5ml Essigsäure aufgelöst. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 2,3ml 35%iges wäßriges Hydroperoxid und 48mg Ammoniummetavanadat unter Eiskühlung gegeben. Hierauf wurde das erhaltene Gemisch 3 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Nach beendigter Reaktion wurde 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zu dem gerührten Gemisch zugegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und mit wäßriger 0,1 N Natriumhydroxidlösung gewaschen und sodann mit 20ml wäßriger 1N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Zu dem gesammelten wäßrigen Teil wurden in Teilmengen 30ml 1N wäßrige Ammoniumchloridlösung gegeben. Das abgeschiedene ölige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und sodann wurde das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, wodurch 0 84g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Pulver erhalten wurden. (Ausbeute: 52,9%)
3370,2870,2840,1605,1585,1525,1310,1130,1115,1110,1040,750, 500
'H-NMR (CDCI3/CD3OD = 1/1 ν/ν): δ
1,24 (t, 3H, J = 7Hz), 3,28 (t, 2H, J = 5Hz), 3,59 (q, 2H, J = 7Hz), 3,69 (t, 2H, J = 5Hz),4,31 (d, 1H, J = 13Hz),4,53 (d, 1H, J = 13 Hz), 6,4-7,3 (m, 4 H), 7,21 (s, 2 H)
Fp.:119-121°C(Zers.)
Beispiel β
2-[2-(3-Methoxypropylamino)benzylsulflnyl]-lmldazol
(I) 3-Methoxyproplons8ure-Natriumsalz
Zu einer Lösung von 25g (212 mmol) Methyl-3-methoxypropionat in 250ml Methanol wurde tropfenweise eine Lösung von 8,9g
(212mmol) Natriumhydroxid in 25ml Wasser unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen
Temperatur gerührt und sodann über Nacht in einen Kühlschrank gegeben. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 26,2g des gewünschten Produkts erhaltenwurden. (Ausbeute: 98,1 %)
1H-NMR (CD3OD): δ
2,41 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,33 (s, 3 H), 3,63 (\ 2 H), J = 7 Hz),
(Ii) Methyl-N-(3-methoxypropanoyl)anthranilat
Zu einer Suspension von 12,6g (lOOmmol) des, wie oben unter (i) boschrieben, erhaltenen Natriumsalzes in 100ml Benzol wurden tropfenweise 8,0ml (1 lOmmol) Thionylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur im Verlauf von 5 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde sodann 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen mit Eis wurden unlösliche Stoffe durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat wurden 15,1g (100rrmol) Methylanthranilat und 13,8g (lOOmmol) Kaliumcarbonat gegeben. Das resultierende Gemisch wurde sodann 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Zugabe von Eiswasser wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit 6 N Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 8,8g eines öligen Produkts zurückblieben. Das ölige Produkt wurde aus Hexan kristallisiert, wodurch 8,3g der g ewünschten Verbindung als schwach gelbe Kristalle erhalten wurden.
1H-NMR(CDCI3)IO
2,69 (t, 2 H, J = 6Hz), 3,40 (s, 3H), 3,76 (t, 2 H, J = 6Hz), 3,91 (s. 3H), 7,05 (dt, 1H, J = 1 Hz, 8Hz),7,52 (dt, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 2 Hz, 0 Hz), 8,73 (dd, 1 H,. I = 1 Hz, 8 Hz),
(ill) 2-(3-Methoxypropyl)amlnobenzylalkohol
Zu einer Suspension von 0,96g (25,3mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 40ml trockenem THF wurde tropfenweise eine Lösung von 4,0g (16,9 mmol) Methyl-N-i3-methoxypropanoyl)anthranilat in 10ml trockenem THF unter Eiskühlung im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde sodann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung unter Eiskühlung gegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Nach der Zugabe von 40 ml Ether wurden unlösliche Stoffe durch Sellaitfiltration entfernt. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 3,1 g der gewünschten Verbindung als schwach gelbes Öl zurückblieben. (Ausbeute: 94,0%)
'H-NMR(CDCI3);Ö
1,92 (m, 2H), 3,25 (t, 2H, J = 6Hz), 3,34 (s, 3H), 3,B1 (t, 2H, J = 6Hz), 4,62 (s, 2H), 6,4-7,5 (m, 4H)
(Iv) 2-[2-(3-Methoxypropylamino)benzylthlo]-lmldazol
Zn einer Lösung von 2,9g (14,8 mmol) 2-(3-Methoxypropyl)aminobenzylalkohol in 29 ml Oichlormothan wurde tropfenweise eine Lösung von 1,3ml (17,8mmol) Thionylchlorid in 3ml Dichlormethan unter Eiskühlung im Verlauf von 5 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Oas Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 10ml Dichlormethan gegeben. Die erhaltene Dichlormethaiiiosung wurde in Teilmengen zu einer Lösung von 2,22g (22,2mmol) 2-Mercaptoimidazol in 22ml Ethanol gegeben, und hierauf würfe des so erhaltene Gemisch 15 Minuten lang bei Raumtempertur gerührt. Das Ethanol wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Eis und gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Der organische Teil wurde gesammelt und nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogoncarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdostiliort. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch 2,7g der erwünschten Verbindung als schwach gelbes Öl erhalten wurden. (Ausbeute; 65,8%)
'H-NMR (CDCI3): δ
1,92 (m, 2H), 3,23 (t, 2H, J = 6Hz),3,32 (s, 3H), 3,54 (t, 2H, J = 6Hz), 4,14 (s, 2H), 6,3-7,2 (m, 4H), 7,02 (s, 2H)
(v) 2-[2-(3-Methoxypropylamlno)benzylsulflnyl]-lmldazol
Zu einer Lösung von 2,7g (9,74mmol) 2-[2-(3-Methoxypropylamino)benzylthio)-imidazol in 27ml Ch'oroform wurden 2,1 g (Reinheit: 80%, 9,74 mmol) m-Chlorperbenzoesäure unter Eiskühlung im Verlauf von etwa 10 Minuten gegeben. Nach beendigter Reaktion wurde gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 30ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformteil wurde gesammelt und nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 6ml wäßriger 0,1 N Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde mit 6ml wäßriger 1N Natriumhydroxidlösung (6mmol) extrahiert. Der alkalische Teil wurde durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung ammoniakalkalisch gemacht und sodann mit Chloroform extrahiert. Der organische Teil wurde gesammelt und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Acetonitril/Ether kristallisiert, wodurch 890mg der gewünschten Verbindung als gelbe Kristalle erhalten wurden. (Ausbeute: 31,2%)
IRV(KBr): cm"
3390,2870,1600,1580,1510,1310,1115,1100,1035,1000,890,745
1H-NMR (CDCI3): δ
1,86 (m, 2 H), 2,9-3,2 (m, 2 H), 3,32 (s, 3H), 3,49 (t, 2 H, J = 6Hz), 4,23,4,52 (jedes d, 2 H, J = 13Hz), 4,95 (br, 1 H), 6,4-7,3 (m, 6H)
Fp.:100-107°C(Zers.)
Beispiel 7
2-[2-(2-Ethoxyethylamlno)-5-methylbenzylsulflnyl]-lmldazol
(i) Methyl-(2-ethoxyacetamido-5-methyl)benzoat
Zu einer Lösung von 4,95g (30mmol) Methyl-5-methylanthranilat und 6,5ml Triethylamin in 50ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 4,78g (39 mmol) Ethoxyaceiylchlorid in 15ml Dichlormethan unter Eiskühlung im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung, 3 N Salzsäure und 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und sodann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Dichlormethan wurde abdestilliert, wodurch 7,60 g der gewünschten Verbindung (Reinheit: 99,1 %) als schwach braune Kristalle zurückblieben. (Ausbeute: theoretisch)
1H-NMR(CDCI3)IO
1,37 (t, 3H, J = 7Hz), 2,33 (s, 3 H), 3,69 (q, 2 H, J = 7Hz), 3,92 (s, 3H), 4,09 (s, 2 H), 7,1-8,7 (m, 3H)
(II) 2-(2-Ethoxyethylamino)-5-methylbenzylalkohol
Zu einer Suspension von 2,28g Lithiumaluminiumhydrid in 70ml THF wurde tropfenweise eine Lösung von 7,60g (30mmol) Methyl-(2-ethoxyacetamido-5-methyl)benzoat in 20ml THF unter Eiskühlung im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde sodann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung unter Eiskühlung zugesetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der organische Teil wurde durch Dekantieren gesammelt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert, wodurch 7,19g der gewünschten Verbindung (Reinheit: 87,2%) als schwach braunes Öl zurückblieben. (Ausbeute: theoretisch)
1H-NMR(CDCI3)^
1,20 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,23 (s, 3 H), 3,28 (t, ?. H, J = 6 Hz), 3,52 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3,64 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4,60 (s, 2 H), 6,4-7,1 (m, 3 H)
(ill) 2-[2-(2-Ethoxyethylamlno)-5-methylbenzylthlo]-lmldazol
Zu einer Lösung von 7,19g ßOmmol) 2-(2-Ethoxyethylamino)-5-mothylbenzylalkohol, erhalten wie oben unter (ii) beschrieben, in 6OmI Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 2,8ml Thionylchlorid in 10ml Dichlormothan unter Eiskühlung im Verlauf von 16 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch ein braunes öliges Produkt zurückblieb. Das ölige Produkt wurde in 20ml Dichlormethan aufgelöst. Die Dichlormethanlösung wurde zu einer Lösung von 3,60g 2-Mercaptoimidfizol in 36 ml Ethanol im Verlauf von 15 Minuten gegeben, und hierauf wurde das erhaltene Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurden Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumcerbonatlösung gogeben. Der organische Teil wurde gesammelt ind auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, wodurch 6,82g der gewünschten Verbindung als schwach braunes kristallines Pulver erhalten wurden. (Ausbeute: 78,1 %)
'H-NMR(CDCI3):6
1,23 (t, 3H, J = 7Hz), 2,15 (s, 3H), 3,35 (t,2H, J = 5Hz), 3,62 (q, 2H1J = 7Hz), 3,78 (t,2H, J = 5Hz),4,10 (s, 2H),6.4-7,1 (m, 3 H), 6,99(s,2 H)
(Iv) 2-[2-(2-Ethoxyethylamlno)-5-methylbenzylsuUlnyl]-lmldazol
6,00g (21 mmol) 2-[2-(2-Ethoxyethylamino)-5-methylbenzylthiol-imidazol wurden in einem Gemisch aus 60ml Dichlormethan, 60ml Methanol und 6,0 ml Essigsäure aufgelöst. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 9,0ml 35%iges wäßriges Hydroperoxid und 120mg Ammoniummetavanadat unter Eiskühlung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde sodann 2,5 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach beendigter Reaktion wurde 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zu dem gerührten Gemisch zugesetzt. Der organische Teil wurde gesammelt und zweimal mit 40ml wäßriger 0,1 N Natriumhydroxidlösung gewaschen und sodann zweimal mit 40ml wäßriger 1 N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Der wäßrige Teil wurde gesammelt und die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat wurden in Teilmengen 100ml wäßrige 1 N Ammoniumchloridlösung gegeben. Das abgeschiedene kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit genügend Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch 3,61 g der gewünschten Verbindung als Schwach braunes kristallines Pulver erhalten wurden. (Ausbeute: 57,4%)
IRV(KBr): cm'1
3 320,2 960,2 900, 2 860,1615,1 520,1470,1435,1420,1335,1310,1105,1020, 795, 780
1H-NMR (CDCI3ZCD3OD = 1/1 ν/ν): δ
1,23 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2,13 (s, 3 H), 3,24 (t, 2 H, J = 6 Hz), 3,58 (q, 2 H, J = 7 Hz), 3,69 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4,29 (d, 1 H, J = 13 Hz),4,42 (d, 1H, J = 13Hz), 6,4-7,0 (m, 3H), 7,22 (s, 2H)
Fp.:145-146cC(Zer3.)
Beispiel 8 2-[4,6-Dlmethyl-5-methoxy-2-(2-methoxyethyl-amino)-benzylsulfinyl]-lmldazol
(I) N-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methoxyacetamld
Zu einer Lösung von 5,00g (33mmol) 3,5-Dimethyl-4-methoxyanilin und 7,1 ml Triethylamin in 50ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 4,31 g (40 mmol) Methoxyacetylchlorid in 20ml Dichlormethan unter Eiskühlung im Verlauf von 30 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und 3 N Salzsäure gewaschen, und hierauf auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Dichlormethan wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, wodurch 6,70g der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. (Ausbeute: 90,7%)
1H-NMR (CDCI3): δ
2,27 (s, 6 H), 3,48 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,98 (s, 2 H), 7,21 (s, 2 H), 8,07 (bs, 1 H)
(II) 3,5-Dime;nyl-4-mothoxy-N-(2-methoxyethyl)an!lln
Zu einer Suspension von 2,50g Lithiumaluminiumhydrid in 70ml THF wurden 6,70g (30mmol) N-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methoxyacetamid unter Eiskühlung im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde hierauf 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde eine gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung unter Eiskühlung zugesetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Der organische Teil wurde durch Dekantieret, gesammelt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Dichlormethanwasser gegeben. Der Dichlormethanteil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 6,50g der gewünschten Verbindung (Reinheit: 96,6%) als schwach gelbes Öl zurückblieben. (Ausbeute: theoretisch)
1H-NMR(CDCI3)IO
2,22 (s, 6 H), 3,22 (t, 2 H, J = 5 Hz), 3,37 (s, 3 H), 3,58 (t, 2 H, J = 5 Hz), 3,65 (s, 3 H), 6,29 (s, 2 H)
(iii) [3,5-Dimethyl-4-methoxy-N-(2-me;hoxyethyl)-2-methylthiomethyl]-anilinZu einer Lösung von 6,50g (30mmol) 3,5-Dimethyl-4-methoxy-N-(2-methoxyethyl)anilin, erhalten wie oben unter (ii) beschrieben, und 3,3ml Dimethylsulfid in 100ml Dichlormethan wurden 5,98g N-Chlorsuccinimid (NSC) unter Eiskühlung im Verlauf von 30 Minuten gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nach der Zugabe von 6,3ml Triethylamin wurde das gerührte Gemisch sodann 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Nach beendigter Reaktion wurde 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zugesetzt. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Oichlormethan wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 5,b2g der gewünschten Vorbindung als schwach gelbes Öl erhalten wurden. (Ausbeute: 69,6%)
1H-NMR (CDCI3): δ
2,06 (s, 3H), 5 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,37 (s, 1 H)
(Iv) [3,5-Dlmethy!-4-methoxy-N-(2-methoxyethyl)-2-(rnethylsulflnylmethyl)]-anllln 5,62g (21 mmol) [3,5-Dlmethyl-4-methoxy-N-(2-methoxyethyl)-2-methylthlomethyll-anilin wurden in einem Gemisch aus 50ml Chloroform und 5ml Methanol aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 3,61 g 85%ige m-Chlorperbenzoesäure unter Eiskühlung im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Nach beendigter Reaktion wurden Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zugesetzt. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 3,74g der gewünschten Verbindung als schwach braune Kristalle erhalten wurden. (Ausbeute: 62,8%)
1H-NMR(CDCI3)IO
2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,59 (s, 3 H), 3,22 (t, J = 5 Yh, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,61 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,63 (s, 3H), 3,96 (d,J= 14HzJH), 4,18(d,J = 14Hz,1H), 6,43 (s,1H)
(v) 2-[4,6-Dlmethyl-5-methoxy-2-(2-mothoxyethylamlno)-benzylthloJ-lmldazol Durch eine Lösung von 3,74g (13mmol) I3,5-Dimethyl-4-methoxy-N-(2-Methoxyethyl)-2-(methylsulfinyl-methyl)]-anilin in 40m1 Dichlormethan wurde gasförmiger Chlorwasserstoff 10 Minuten lang bei Raumtemperatur hindurchgeblt>sen. Das Gemisch wurde sodann 10 Minuten lang gerührt. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wurden der Rückstand in 20ml Dichlormethan aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde zu einer Lösung von 3,9g 2-Mercaptoimidzaol in 40ml Ethanol im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Hierauf wurde die erhaltene Lösung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Dichlormethan und 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung gegeben. Der organische Teil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Dichlormethan wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, wodurch 3,16g der gewünschten Verbindung als weißes kristallines Pulver erhalten wurden. (Ausbeute: 75,0%)
1H-NMR(CDCI3JiO
2,16 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 3,30 (t, 2 H, J = 5 Hz), 3,42 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,67 (t, 2 H, J = 5 Hz), 4,18 (s, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 7,04 (s, 2 H)
2,00g (6,2 mmol) 2-(4,6-Dimethyl-5-methoxy-2-(2-methoxyethylamino)benzylthio)-imidazol wurden in einem Gemisch aus 20ml Chloroform und 2ml Methanol aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 1,27g 85%ige m-Chlorperbenzoe^äure unter Kühlung mit NaCI-Eis im Verlauf von 20 Minuten gegeben. Nach beendigter Reaktion wurden Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung zugesetzt. Der organische Teil wurde gesammelt und zweimal mit 20ml wäßriger 0,05 N Natriumhydroxidlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wurde sodann mit 30ml wäßriger 1N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Der wäßrige Teil wurde gesammelt und mit Chloroform gewaschen. Zu der gewaschenen Lösung wurden 45rnl wäßrige 1N Ammoniumchloridlösung gegeben. Das abgeschiedene ölige Produkt wurde mit Dichlormethan extra liert. Der Dichlormethanteil wurde gesammelt und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Dichlormethan wurde ab destilliert und hierauf wurde der Rückstand aus Ether/Hexan kristallisiert, wodurch 0,78g der gewünschten Verbindung als schwach braunes kristallines Pulver erhalten wurden. (Ausbeute: 37%)
IRtZ(KBr): cm"1
3200,2900,2880,1580,1500,1460,1410,1330,1240,1210,1120,1090,1 CoO, 1040,1020,1000,860,750
1H-NMR (CDCI3/CD3OD = 1/1 ν/ν): δ
2,15 (s,3H), 2,26 (s, 3H), 3,23 (t, 2H, J = 5Hz), 3,42 (s, 3H),3,63 (s, 3H), 3,67 (t, 2H, J = 5Hz), 4,39 (d, 1H, J = 14Hz), 4,61 (d, 1H, J = 14Hz), 6,46 (s, 1 H), 7,27 (s, 2 H)
Fp.:110-111°C(Zers.)
PrSparat-Boispiel 1
Präparat-Beispiel (Tabletten)
Jede Tablette (220mg) enthielt die folgenden Bestandteile:
Wirkstoff 50 mg
Lactose 103
Stärke 50
Magnesiumstearat 2
Hydroxypropylcellulose 15
PrAparat-Bolsplel 2 Priparat-Bolsplel (Kapseln) Jede Hartgelatinkapsel (350mg) enthielt die folgenden Bestandteile:
Wirkstoff 40 mg
Lactose 200
Stärke 70
Polyvinylpyrrolidin δ
Kristalline Cellulose 35
Prflparat-Belsplel 3 Praparat-Balsplel (Granulat) Jedes Körnchen (1 g) enthielt die folgenden Bestandteile:
Wirkstoff 200 mg
Lactose 450
Maisstärke 300
Hydroxypropylcellulose 50

Claims (15)

  1. worin R1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, R2 für eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoff men, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Fluor substituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder mit Fluor substituiertes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, steht.
  2. 2. Imidazolderivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Dutyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl steht.
  3. 3. Imidazolderivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die durch R2 angegebene Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen an das endständige Kohlenstoffatom der genannten Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen angefügt ist, und daß das genannte endständige Kohlenstoffatom nicht an das Stickstoffatom angefügt ist.
  4. 4. Imidazolderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die durch R2 angegebene Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen Methoxy, Efhoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy oder t-Butoxy ist, und daß die durch R2 angegebene Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl ist.
  5. 5. Imidazolderivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, mit Fluor substituiertes Methyl, mit Fluor substituiertes Ethyl, mit Fluor substituiertes n-Propyl, mit Flue' substituiertes i-Propyl, mit Fluor substituiertes η-Butyl, mit Fluor substituiertes i-Butyl, mit Fluor substituiertes t-Butyl, mit Fluor substituiertes n-Pentyl, mit Fluor substituiertes i-Pentyl, mit Fluor substituiertes Neopentyl, mit Fluor substituiertes n-Hexyl, mit Fluor substituiertes i-Hexyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, mit Fluor substituiertes Methoxy, mit Fluor substituiertes Ethoxy, mit Fluor substituiertes n-Propoxy, mit Fluor substituiertes i-Propoxy, mit Fluor substituiertes n-Butoxy, mit Fluor substituiertes i-Butoxy, mit Fluor substituiertes t-Butoxy, mit Fluor substituiertes Pentyloxy oder mit Fluor substituiertes Hexyloxy stehen.
  6. 6. Mittel gegen Geschwüre, gekennzeichnet dadurch, daß es ein Imidazolderivat der Formel (I)
    worin R1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, R2 für eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Fluor substituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder mit Fluor substituiertes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, steht, enthält.
  7. 7. Mittel nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß es ein Imidazolderivat der Formel (I) enthält, in der R1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl steht.
  8. 8. Mittel nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß es ein Imidazolderivat der Formel (I) enthält, wobei die durch R2 angegebene Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen an das endständige Kohlenstoffatom der genannten Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen angefügt ist, und daß das genannte endständige Kohlenstoffatom nicht an das Stickstoffatom angefügt ist.
  9. 9. Mittel nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß es ein Imidazolderivat der Formel (I) enthält, wobei die durch R2 angegebene Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy oder t-Butoxy ist, und daß die durch R2 angegebene Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl ist.
  10. 10. Mittel nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß es ein imidazolderivat der Formel (I) enthält, wobei R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, uthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, mit Fluor substituiertes Methyl, mit Fluor substituiertes Ethyl, mit Fluor substituiertes n-Propyl, mit Fluor substituiertes i-Propyl, mit Fluor substituiertes η-Butyl, mit Fluor substituiertes i-Butyl, mit Fluor substituiertes t-Butyl, mit Fluor substituiertes n-Pentyl, mit Fluor substituiertes i-Pentyl, mit Fluor substituiertes Neopentyl, mit Fluor substituiertes n-Hexyl, mit Fluor substituiertes i-Hexyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, mit Fluor substituiertes Methoxy, mit Fluor substituiertes Ethoxy, mit Fluor substituiertes n-Propoxy, mit Fluor substituiertes i-Propoxy, mit Fluor substituiertes n-Butoxy, mit Fluor substituiertes i-Butoxy, mit Fluor substituiertes t-Butoxy, mit Fluor substituiertes Pentyioxy oder mit Fluor substituiertes Hexyloxy stehen.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der Formel (I):
    worin R1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, R2 für eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht, R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Fluor substituiertes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder mit Fluor substituiertes Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, steht, gekennzeichnet dadurch, daß es folgende Stufen umfaßt:
    Umsetzung einer Verbindung der Formel (II),
    (II) X-CH2-
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie oben im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert sind und X eine Austrittsgruppe ist, mit 2-Mercaptoimidazol zur Herstellung eines Imidazolderivates der Formel (III):
    -3- 297
    N Λ^λ a (lll),
    ptl / I \ \ η 4 '
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 wie oben im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert sind; und Oxidation des Imidazolderivats der Formel (III).
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß R1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl steht.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß die durch R2 angegebene Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen an das endständige Kohlenstoffatom der genannten Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen angefügt ist, und daß db~ genannte endständige Kohlenstoffatom nicht an das Stickstoffatom angefügt ist.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß die durch R2 angegebene Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy oder t-Butoxy ist, und daß die durch R2 angegebene Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl ist.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß R3, R4, R6 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, mit Fluor substituiertes Methyl, mit Fluor substituiertes Ethyl, mit Fluor substituiertes n-Propyl, mit Fluor substituiertes i-Propyl, mit Fluor substituiertes n-Bui/l, mit Fluor substituiertes i-Butyl, mit Fluor substituiertes t-Butyl, mit Fluor substituiertes n-Pentyl, mit Fluor substituiertes i-Pentyl, mit Fluor substituiertes Neopentyl, mit Fluor substituiertes n-Hexyl, mit Fluor substituiertes i-Hexyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, t-Butoxy, Perityloxy, Hexyloxy, mit Fluor substituiertes Methoxy, mit Fluor substituiertes Ethoxy, mit Fluor substituiertes n-Propoxy, mit Fluor substituiertes i-Propoxy, mit Fluor substituiertes n-Butoxy, mit Fluor substituiertes i-Butoxy, mit Fluor substituiertes t-Butoxy, mit Fluor substituiertes Pentyloxy oder mit Fluor substituiertes Hexyloxy stehen.
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