CN103874697A - 二苯并氧杂*衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种由如下通式(I)[其中Y为氢原子等;RA为氢原子等;X为式(b3)(其中RB为氢原子等)等;A为式(a18)(其中R1为氢原子等,且RC和RD相同或不同且各自为氢原子等)等]表示的二苯并氧杂衍生物或其药学上可接受的盐,其具有PPARγ激动活性等并可用作2型糖尿病等的治疗和/或预防药剂等。
Description
技术领域
背景技术
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是配体激活转录因子的核受体总科中的一员。已经从小鼠和人克隆了PPAR的三种亚型即PPARα、PPARγ和PPARδ。已知PPAR对于碳水化合物和脂质的代谢、免疫调节和炎症性反应是重要的核激素受体。据报道,激活PPAR的化合物可用于治疗和预防各种临床疾病如代谢综合症,肥胖症,前驱糖尿病,2型糖尿病和其他胰岛素抵抗综合症,高血压,动脉粥样硬化,脂血症,炎症性皮肤病如银屑病,炎症性肠疾病和炎症性神经变性疾病如多发性硬化、老年痴呆症等,等等。具体地,据说PPARγ在脂肪细胞的分化中发挥重要作用。肥大的脂肪细胞分泌大量诱发胰岛素抵抗性的细胞因子即TNF-α和游离脂肪酸。另一方面,据报道,噻唑烷二酮衍生物如吡格列酮、罗格列酮等通过如下改善胰岛素抵抗性:激活PPARγ以通过细胞凋亡减少肥大的脂肪细胞;和将前脂肪细胞分化成具有正常功能的小脂肪细胞(非专利文献1和2)。作为PPARγ激动剂的吡格列酮和罗格列酮已经在临床上用作糖尿病的治疗药物(专利文献1和2)。
PPARγ激动剂也用作治疗和/或预防糖尿病之外的疾病的药剂,所述疾病例如代谢综合症、肥胖症、作为前驱糖尿病状况的糖耐量受损和其他胰岛素抵抗综合症、高血压、动脉粥样硬化、高脂血症、炎症性疾病如银屑病等、炎症性肠疾病等。
据报道,与现有完全激动剂(噻唑烷二酮衍生物等)相比,用于PPARγ的选择性部分激动剂不伴随副作用如体重增加、脂肪细胞累积等(非专利文献3)。
由下式(A)表示的三环化合物及其衍生物称作PPAR激动剂/拮抗药/调节剂(专利文献3)。
已知的是,作为三环化合物的由下式(B)表示的化合物及其衍生物基于血管紧张素II受体拮抗作用而具有优异的降压作用(参见专利文献4)。
已知作为三环化合物的由下式(C)表示的化合物及其衍生物为PPARγ激动剂(参见专利文献5)。
文献列表
专利文献
专利文献1:日本特开昭61-267580号公报
专利文献2:日本特开平1-131169号公报
专利文献3:WO2005/105736号小册子
专利文献4:日本特开平6-228065号公报
专利文献5:WO2010/016549号小册子
非专利文献
非专利文献1:J.Biol.Chem.,1995年,第270卷,第12953页
非专利文献2:J.Med.Chem.,1996年,第39卷,第665页
非专利文献3:Molecular Endocrinology,2003年,第17卷,第4号,第662页
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种具有过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动活性的新型二苯并氧杂衍生物或其药学上可接受的盐等。本发明所提供的二苯并氧杂衍生物或其药学上可接受的盐可用作如下疾病的治疗和/或预防药剂:2型糖尿病,糖耐量受损,胰岛素抵抗综合症,高血压,高脂血症,代谢综合症,内脏肥胖,肥胖症,高甘油三酯血症,炎症性皮肤病(例如银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎、日光性皮炎等),炎症性疾病(例如风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、子***等),炎症性神经精神疾病(例如多发性硬化等),神经变性性神经精神疾病(例如老年痴呆症、帕金森症等),心血管疾病如动脉硬化、心脏病、脑溢血、肾病等。
本发明的另一个目的是提供一种包含二苯并氧杂衍生物作为活性成分的PPARγ激动剂。
解决问题的手段
本发明涉及如下(1)~(30)。
(1)由通式(I)表示的三环化合物或其药学上可接受的盐,
[其中Y为氢原子、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烷氧基、任选具有取代基的环烷基或卤素,
RA为氢原子、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基,
X为式(b1)~(b16)
(其中RB-2为任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的环烷基,RB为氢原子、任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的环烷基,且虚线表示不存在或表示单键),
A为式(a1)~(a29)
(其中R1、R2和R3相同或不同且各自为氢原子、氰基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的环烷基、卤素、任选具有取代基的低级烷氧基、-NRFRG(其中RF和RG相同或不同且各自为氢原子、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烷酰基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基或任选具有取代基的芳烷基,或者RF和RG与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的含氮杂环基团)、任选具有取代基的低级烷硫基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级烷酰基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、任选具有取代基的低级烷基氨基甲酰基、任选具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基、任选具有取代基的脂族杂环羰基、任选具有取代基的芳氧基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的芳族杂环基团、任选具有取代基的脂族杂环基团、任选具有取代基的芳烷基或任选具有取代基的芳烷基氧基,RC、RD和RE相同或不同且各自为氢原子、卤素、硝基、氰基、甲酰基、氧代、羟基、任选具有取代基的低级烷氧基、-NRFaRGa(其中RFa和RGa分别如上述RF和RG所定义)、任选具有取代基的低级烷酰基氧基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基、任选具有取代基的低级烷酰基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、任选具有取代基的低级烷基磺酰基、任选具有取代基的低级烷硫基、任选具有取代基的环烷基或-CONRHRI(其中RH和RI相同或不同且各自为氢原子、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烷酰基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基或任选具有取代基的芳烷基,或者RH和RI与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的含氮杂环基团),RJ为氢原子、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烷酰基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的低级烷基磺酰基、任选具有取代基的芳烷基或任选具有取代基的环烷基,且RK为氢原子、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基或-NRFbRGb(其中RFb和RGb分别如上述RF和RG所定义)]。
(2)根据(1)所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中Y为卤素、低级烷基或环烷基。
(3)根据(1)所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中Y为低级烷基。
(4)根据(1)所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中Y为环烷基。
(5)根据(1)、(2)、(3)或(4)中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中X为式(b1-1)、(b3-1)、(b4-1)或(b5-1),
(6)根据(1)、(2)、(3)或(4)中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中X为式(b3-1),
(7)根据(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中A为式(a15)、(a16)、(a17)、(a18)、(a19)、(a21)、(a22)、(a23)、(a24)、(a25)、(a26)、(a28)或(a29),
(其中R1、R2、R3、RC、RD、RK和RJ各自如上述所定义)。
(8)根据(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中A为式(a18),
(其中R1、RC和RD各自如上述所定义)。
(9)根据(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中A为式(a24),
(其中R1、RC和RD各自如上述所定义)。
(10)根据(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中A为式(a26),
(其中R1、RC和RD各自如上述所定义)。
(11)根据(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为氰基;卤素;低级烷氧基;任选地被卤素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、环烷基或低级烷氧基中的1~3个取代基取代的低级烷基;任选地被卤素或低级烷基中的1~3个取代基取代的环烷基;芳族杂环基团;脂族杂环基团;或二低级烷基氨基。
(12)根据(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为任选地被卤素或低级烷氧基中的1~3个取代基取代的低级烷基。
(13)根据(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为环烷基。
(14)根据(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中RC和RD相同或不同且各自为氢原子;氰基;任选地被卤素、羟基或低级烷氧基中的1~3个取代基取代的低级烷基;任选地被1~3个卤素取代的低级烷氧基;低级烷硫基;低级烷基磺酰基;环烷基;低级炔基;-CONRH-1RI-1(其中RH-1和RI-1相同或不同且各自为氢原子或低级烷基,或者RH-1和RI-1与相邻的氮原子一起形成含氮的杂环基团);-NRFa-1RGa-1(其中RFa-1和RGa-1相同或不同且各自为氢原子或低级烷基);或卤素。
(15)根据(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中RC和RD相同或不同且各自为任选地被卤素、羟基或低级烷氧基中的1~3个取代基取代的低级烷基;任选地被1~3个卤素取代的低级烷氧基;或卤素。
(16)根据(14)或(15)所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中RC为氢原子。
(17)根据(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)或(16)中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中RA为氢原子或卤素。
(18)一种药物组合物,其包含(1)~(17)中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
(19)一种PPARγ激动剂,其包含(1)~(17)中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
(20)一种与PPARγ相关的疾病的治疗和/或预防药剂,其包含(1)~(17)中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
(21)根据(20)所述的药剂,其中所述与PPARγ相关的疾病为选自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗综合症、高血压、高脂血症、代谢综合症、内脏肥胖、肥胖症和高甘油三酯血症。
(22)一种激活PPARγ的方法,其包括给用(1)~(17)中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐。
(23)一种与PPARγ相关的疾病的治疗和/或预防方法,其包括给用(1)~(17)中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐。
(24)根据(23)所述的方法,其中所述与PPARγ相关的疾病为选自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗综合症、高血压、高脂血症、代谢综合症、内脏肥胖、肥胖症和高甘油三酯血症。
(25)(1)~(17)中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐用于制造PPARγ激动剂的用途。
(26)(1)~(17)中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐用于制造与PPARγ相关的疾病的治疗和/或预防药剂的用途。
(27)根据(26)所述的用途,其中所述与PPARγ相关的疾病为选自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗综合症、高血压、高脂血症、代谢综合症、内脏肥胖、肥胖症和高甘油三酯血症。
(28)根据(1)~(17)中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐,其用于激活PPARγ。
(29)根据(1)~(17)中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐,其用于与PPARγ相关的疾病的治疗和/或预防。
(30)根据(29)所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中所述与PPARγ相关的疾病为选自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗综合症、高血压、高脂血症、代谢综合症、内脏肥胖、肥胖症和高甘油三酯血症。
发明效果
根据本发明,提供一种具有PPARγ功能调节活性的二苯并氧杂衍生物或其药学上可接受的盐等,所述二苯并氧杂衍生物可用作例如如下疾病的治疗和/或预防药剂:2型糖尿病,糖耐量受损,胰岛素抵抗综合症,高血压,高脂血症,代谢综合症,内脏肥胖,肥胖症,高甘油三酯血症,炎症性皮肤病(例如银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎、日光性皮炎等),炎症性疾病(例如风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、子***等),炎症性神经精神疾病(例如多发性硬化等),神经变性性神经精神疾病(例如老年痴呆症、帕金森症等),心血管疾病如动脉硬化、心脏病、脑溢血、肾病等。
具体实施方式
下文中,将由通式(I)表示的化合物称作化合物(I)。这同样适用于其他式编号的化合物。
在通式(I)的各个基团的定义中,
低级烷基以及低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷酰基氧基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基和二低级烷基氨基的低级烷基部分的实例包括具有1~10个碳原子的直链或支化的烷基。其更具体的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。其优选实例包括具有1~6个碳原子的直链或支化的烷基,更具体地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。二低级烷基氨基甲酰基和二低级烷基氨基的两个低级烷基部分可以相同或不同。
低级烯基的实例包括具有2~10个碳原子的直链或支化的烯基,其更具体的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。其优选实例包括具有2~6个碳原子的直链或支化的烯基,其更具体的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
低级炔基的实例包括具有2~10个碳原子的直链或支化的炔基,其更具体的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。其优选实例包括具有2~6个碳原子的直链或支化的炔基,其更具体的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
环烷基的实例包括具有3~8个碳原子的环烷基,其更具体的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。其优选实例包括具有3~6个碳原子的环烷基,其更具体的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
芳烷基和芳烷基氧基的芳烷基部分的实例包括具有7~16个碳原子的芳烷基,其更具体的实例包括苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯庚基、苯辛基、苯壬基、苯癸基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、萘丁基、萘戊基、萘己基、蒽甲基、蒽乙基等。
芳基和芳氧基的芳基部分的实例包括具有6~14个碳原子的芳基,其更具体的实例包括苯基、萘基、薁基、蒽基等。
脂族杂环基团和脂族杂环基羰基的脂族杂环基团部分的实例包括:包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一个原子的5元或6元单环脂族杂环基团;3元~8元环稠合在一起而得到的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一个原子的二环或三环稠合脂族杂环基团等,其更具体的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、氮杂环庚烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、唑烷基、吗啉代、吗啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、2H-唑基、2H-噻唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并唑基、二氢苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolinyl)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-苯并二氢吡喃基、二氢-1H-苯并二氢吡喃基、二氢-2H-硫代苯并二氢吡喃基、二氢-1H-硫代苯并二氢吡喃基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二烷基等。其优选实例包括包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一个原子的5元或6元单环脂族杂环基团等,其更具体的实例包括吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、吡唑啉基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、唑烷基、吗啉代、吗啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、2H-唑基、2H-噻唑基等。
芳族杂环基团的实例包括包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一个原子的5元或6元单环芳族杂环基团;3元~8元环稠合在一起而得到的包含选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一个原子的二环或三环稠合芳族杂环基团等,其更具体实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并***基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等,其更具体的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
与相邻的氮原子一起形成的含氮杂环基团的实例包括包含至少一个氮原子的5元或6元单环杂环基团(所述单环杂环基团可以包含其他氮原子、氧原子或硫原子)、3元~8元环稠合在一起而得到的包含至少一个氮原子的二环或三环稠合杂环基团(所述稠合杂环基团可以包含其他氮原子、氧原子或硫原子)等,其更具体的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮杂环庚烷基、吡咯基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、唑烷基、2H-唑基、噻唑烷基、2H-噻唑基、吗啉代、硫代吗啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲哚基、异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并唑基、二氢苯并噻唑基、苯并咪唑烷基、苯并咪唑基、二氢吲唑基、吲唑基、苯并***基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。其优选实例包括包含至少一个氮原子的5元或6元单环杂环基团(所述单环杂环基团可以包含其他氮原子、氧原子或硫原子)等,其更具体的实例包括吡咯烷基、哌啶子基、吡咯基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、唑烷基、2H-唑基、噻唑烷基、2H-噻唑基、吗啉代、硫代吗啉基等。
卤素是指氟、氯、溴或碘中的各原子。
任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烷基磺酰基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基、任选具有取代基的低级烷氧基、任选具有取代基的低级烷硫基、任选具有取代基的低级烷酰基氧基、任选具有取代基的低级烷酰基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、任选具有取代基的低级烷基氨基甲酰基和任选具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基的取代基相同或不同且其实例包括选自如下的1~3个取代基:卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C3-8环烷基、脂族杂环基团、芳族杂环基团、C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷基氧基、C2-11烷酰基氧基、C7-15芳酰基氧基、C1-10烷硫基、-NRXRY(其中RX和RY相同或不同且各自表示氢原子、C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-14芳基、芳族杂环基团、C7-16芳烷基、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷基氧基羰基)、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基氨基甲酰基、二C1-10烷基氨基甲酰基等。
任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的芳氧基、任选具有取代基的芳烷基、任选具有取代基的芳烷基氧基和任选具有取代基的芳族杂环基团的取代基相同或不同且其实例包括选自如下的1~3个取代基:卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基甲酰基、C1-10烷基、三氟甲基、C3-8环烷基、C6-14芳基、脂族杂环基团、芳族杂环基团、C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷基氧基、C2-11烷酰基氧基、C7-15芳酰基氧基、C1-10烷硫基、-NRXRY(其中RX和RY相同或不同且各自如上述所定义)、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基氨基甲酰基、二C1-10烷基氨基甲酰基等。
任选具有取代基的环烷基、任选具有取代基的脂族杂环基团、任选具有取代基的脂族杂环羰基和任选具有取代基的与相邻的氮原子一起形成的含氮杂环基团的取代基相同或不同且其实例包括选自如下的1~3个取代基:氧代、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基甲酰基、C1-10烷基、三氟甲基、C3-8环烷基、C6-14芳基、脂族杂环基团、芳族杂环基团、C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷基氧基、C2-11烷酰基氧基、C7-15芳酰基氧基、C1-10烷硫基、-NRXRY(其中RX和RY相同或不同且各自如上述所定义)、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基氨基甲酰基、二C1-10烷基氨基甲酰基等。
C1-10烷基以及C1-10烷氧基、C2-11烷酰基氧基、C1-10烷硫基、C2-11烷酰基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基氨基甲酰基和二C1-10烷基氨基甲酰基的C1-10烷基部分的实例包括作为上述低级烷基的实例列举的基团。二C1-10烷基氨基甲酰基的两个C1-10烷基可以相同或不同。
C3-8环烷基和C3-8环烷氧基的环烷基部分的实例包括作为上述环烷基的实例列举的基团。
C6-14芳基以及C6-14芳氧基、C7-15芳酰基、C7-15芳酰基氧基和C6-14芳氧基羰基的芳基部分的实例包括作为上述芳基的实例列举的基团。
C7-16芳烷基以及C7-16芳烷基氧基和C7-16芳烷基氧基羰基的C7-16芳烷基部分的实例包括作为上述芳烷基的实例列举的基团。
脂族杂环基团、芳族杂环基团和卤素的实例分别包括作为上述脂族杂环基团、上述芳族杂环基团和上述卤素的实例列举的基团。
化合物(I)药学上可接受的盐包含例如药学上可接受的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。化合物(I)药学上可接受的酸加成盐的实例包括:无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等;有机酸盐如醋酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐和甲磺酸盐等。药学上可接受的金属盐的实例包括:碱金属盐如钠盐、钾盐等;碱土金属盐如镁盐、钙盐等;铝盐;锌盐等。药学上可接受的铵盐的实例包括铵、四甲基铵等的盐。药学上可接受的有机胺加成盐的实例包括吗啉、哌啶等的加成盐。药学上可接受的氨基酸加成盐的实例包括赖氨酸、甘氨酸、苯基丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
接下来对化合物(I)的制造方法进行说明。
在以下所示的制造方法中,当定义的基团在制造方法的条件下发生变化或对于实施所述制造方法不适合时,可以通过实施在合成有机化学中通常实施的引入和除去保护基的方法(例如在Protective Groupsin Organic Synthesis,third edition,T.W.Greene,John Wiley&Sons Inc.,1999年等中所述的方法)等而制造期望的化合物。如果需要,诸如取代基引入等的反应步骤的顺序也能够改变。
制造方法1
通过如下步骤能够制造由下式(VII)的表示的化合物,其为化合物(I)的合成中间体。
[其中RA和Y各自如上述所定义,E为氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等,G为诸如氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等的离去基团,Raa和Rbb各自为低级烷基如甲基、乙基、丙基等,且
A2为(a1)~(a14)和(a16)~(a23)
(其中R1、R2、R3、RC、RD和RE各自如上述所定义)]。
步骤1
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中在1当量~大过量碱的存在下使化合物(IIa)与1当量~5当量的化合物(IIb)反应5分钟~120小时,能够得到化合物(III)。
碱的实例包括氢化钠、氢化钾、丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)、三乙胺、二异丙基乙胺等。溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、乙腈等,且这些物质能够单独或以混合物的方式使用。
此处,通过Journal of Medicinal Chemistry,1996年,第39卷,第246页;EP2072507等中所述的方法能够得到化合物(IIa),且化合物(IIb)可商购获得或者能够通过已知的方法(例如J.Chem.Soc.PerkinTrans.1,1992年,第313页;Synthesis,1987年,第411页)或与其类似的方法得到。
步骤2
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在一氧化碳、0.1~10当量的碱和0.001~0.5当量的钯催化剂的存在下在溶剂中将化合物(III)反应5分钟~72小时,能够制造化合物(IV)。
碱的实例包括碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU等。
钯催化剂的实例包括醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯·二氯甲烷1∶1加合物等。溶剂的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等。此外,除了上述溶剂之外,还能够单独或以混合物的形式使用氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、THF、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二烷、DMF、DMA、NMP等。
步骤3
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中在1当量~大过量还原剂的存在下将化合物(IV)反应5分钟~120小时,能够得到化合物(V)。
还原剂的实例包括硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、二异丁基氢化铝等。溶剂的实例包括THF、***、二烷、二氯甲烷、己烷、甲苯等,这些物质能够单独或以混合物的方式使用。
步骤4
通过-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中或在不使用溶剂的条件下在1当量~大过量卤化剂或磺酰化试剂的存在下将化合物(V)反应5分钟~72小时,能够得到化合物(VI)。卤化剂的实例包括:亚硫酰氯;三溴化磷;三溴化硼;三苯基膦、2,6-二甲基吡啶和四氯化碳的组合;三苯基膦、2,6-二甲基吡啶和四溴化碳的组合;甲磺酰氯和氯化锂的组合;甲磺酸酐和氯化锂的组合;甲磺酰氯和溴化锂的组合;甲磺酸酐和溴化锂的组合等。磺酰化试剂的实例包括三氟甲磺酰氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。溶剂的实例包括THF、DMF、DMA、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈等,这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
步骤5-1
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中,在根据需要的1当量~大过量的碱的存在下,将化合物(VI)与1当量~5当量的化合物(VIa)反应5分钟~120小时,能够得到化合物(VII)。
碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、LDA、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、二环己基甲胺等。溶剂的实例包括DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、异丙醇等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
化合物(VIa)可商购获得或者能够通过已知的方法(例如美国专利5332744、EP-B-400835、日本特开平5-783228号公报等)或与其类似的方法得到。
步骤5-2
通过在-78℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在优选1~10当量的膦化合物和优选1~10当量的偶氮化合物的存在下在溶剂中将化合物(V)与优选1~10当量的化合物(VIa)反应5分钟~72小时,能够制造化合物(VII)。
膦化合物的实例包括三苯基膦、三丁基膦等。偶氮化合物的实例包括偶氮二甲酸二乙酯(DEDA)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二甲酸二异丙酯、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺、1,1’-(偶氮二羰基)二哌嗪、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二甲酰胺等。所使用的膦化合物和偶氮化合物的组合的优选实例包括三苯基膦和DEAD或DBAD的组合。溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、***、THF、DME、1,4-二烷、DMF、DMA、NMP等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
制造方法2
通过如下步骤能够制造由下式(X)表示的化合物,其是用于化合物(I)的合成中间体。
[其中RA和Y各自如上述所定义,Z为氯原子、溴原子或碘原子,且
A3为(a24)~(a29)
(其中R1、RC、RD和RJ如上述所定义)]。
步骤6
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下利用优选1~10当量的氧化剂在溶剂中对化合物(V)处理5分钟~72小时,能够制造化合物(VIII)。
氧化剂的实例包括二氧化锰、铬酸、氯铬酸吡啶(PCC)、二氯铬酸吡啶(PDC)、高锰酸钾、三氧化硫-吡啶、过硫酸氢钾制剂(注册商标)、DMSO/草酰氯、戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(DMPI)等。溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、***、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、盐酸、乙酸、丙酸、乙酸酐、硫酸、水等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
步骤7
通过在-78℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中在优选1~10当量有机金属试剂的存在下将化合物(VIII)和(VIIa)反应5分钟~72小时,能够制造化合物(IX)。
有机金属试剂的实例包括甲基锂、丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁、苯基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物等。溶剂的实例包括甲苯、***、THF、DME、1,4-二烷、己烷等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
步骤8
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中将化合物(IX)与1当量~大过量的烷基氯硅烷和1当量~大过量的碘化钠反应5分钟~72小时,或通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下将化合物(IX)在1当量~大过量的烷基硅烷和1当量~大过量的三氟乙酸中反应5分钟~72小时,能够制造化合物(X)。
烷基氯硅烷的实例包括三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、二甲基二氯硅烷等。溶剂的实例包括二氯甲烷、己烷、乙腈等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。烷基硅烷的实例包括三甲基硅烷、三乙基硅烷、三丙基硅烷和三异丙基硅烷。
作为上述步骤7和8之外的另一种方法,通过在-78℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在优选1~10当量还原剂和优选1~10当量酸的存在下在溶剂中将化合物(VIII)与优选1~10当量的A3-H(其中A3如上述所定义)反应5分钟~72小时,能够制造化合物(X)。还原剂的实例包括硼氢化钠、硼氢化锂、三乙基硅烷等。酸的实例包括氢氯酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸、甲烷磺酸等。溶剂的实例包括甲苯、THF、DME、1,4-二烷、DMF等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
此处,化合物(VIIa)可以商购获得或能够通过已知的方法(例如Bioorganic and Chemistry Letter,2008年,第18卷,第688页)或与其类似的方法得到。
制造方法3
通过如下步骤能够制造由下式(XII)表示的化合物,其为用于化合物(I)的合成中间体。
[其中E、RA和Y各自如上述所定义,
J为(d1)~(d5)
(其中RC、RD各自如上述所定义),且
A4为(a24-1)~(a28-1)
(其中R4为氢原子、低级烷基或环烷基,且RC和RD各自如上述所定义)]。
步骤9
通过例如在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下,在0.001~0.5当量的碘化亚铜(I)、1~10当量的三甲基甲硅烷基乙炔、优选0.1~10当量的碱和优选0.001~0.5当量的钯催化剂的存在下,在溶剂如甲苯、二烷、THF、DMF、DMA等中将化合物(III)反应5分钟~72小时,接着例如在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下,在例如1~大过量碱或四丁基氟化铵的存在下,在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、THF、DMF、DMA等中反应5分钟~72小时,能够制造化合物(XI)。通过连续将碱添加到反应混合物中而不对制得的产物进行分离也能够先后实施上述步骤。
碱的实例包括碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DBU等。钯催化剂的实例包括醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯·二氯甲烷1∶1加合物、双(三苯基膦)二氯钯等。
步骤10
通过例如在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中在化合物(XIa)和R4-CHO(其中R4如上述所定义)的存在下、优选在0.001~0.5当量的三氟甲磺酸铜和优选0.001~0.5当量的氯化铜的存在下将化合物(XI)反应5分钟~72小时,能够制造化合物(XII)。
R4-CHO(其中R4如上述所定义)的实例包括甲醛、丙烷甲醛、环丙烷甲醛、异丙基甲醛、环丁烷甲醛、环戊烷甲醛等。溶剂的实例包括THF、1,4-二烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、DMF、DMA等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
制造方法4
通过如下步骤能够制造由下式(XIV)、(XVII)表示的化合物,其为用于化合物(I)的合成中间体。
(其中G、R1、R2、RA、RC、RD、RK和Y各自如上述所定义,Rcc为低级烷基如甲基、乙基等,且V为碳原子或氮原子)。
步骤11
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在1~大过量碱的存在下在溶剂中将化合物(VI)与化合物(VIb)反应5分钟~72小时,能够制造化合物(XIII)。
碱的实例包括氢化钠、氢化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、LDA等。溶剂的实例包括DMF、DMA、THF、DME、1,4-二烷、NMP等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。在此,化合物(VIb)可商购获得或能够通过已知的方法(例如Synthesis,2008年,第19卷,第3065页等)或与其类似的方法得到。
步骤12
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在优选1~大过量还原剂的存在下在溶剂中将化合物(XIII)反应5分钟~72小时,能够制造化合物(XIV)。还原剂的实例包括铁、四氯化锡、锌等。溶剂的实例包括乙酸、乙醇、DME、1,4-二烷、DMF、NMP等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
步骤13
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在优选1~大过量碱的存在下在溶剂中将化合物(VI)与化合物(VIc)反应5分钟~72小时,能够制造化合物(XV)。碱的实例包括氢化钠、氢化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、LDA等。溶剂的实例包括DMF、DMA、THF、DME、1,4-二烷、NMP等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
步骤14
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在R2-C(=NH)NH2(其中R2如上述所定义)的无机酸盐和1~大过量碱的存在下在溶剂中将化合物(XV)反应5分钟~72小时,能够制造化合物(XVI)。
步骤15
通过根据需要添加溶剂如乙腈、氯仿、1,2-二氯乙烷等,在室温与所用溶剂的沸点之间的温度下,在三氯氧磷的存在下将化合物(XVI)反应5分钟~72小时,接着例如在室温与所用溶剂的沸点之间的温度下,在例如1当量~大过量RkH(其中Rk如上述所定义)或其阴离子亲核物种的存在下,在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、THF、DMF、DMA等中反应5分钟~72小时,能够制造化合物(XVII)。RkH(其中Rk如上述所定义)或其阴离子亲核物种的实例包括甲醇钠、乙醇钠、二甲胺、氮杂环丁烷、吗啉、哌啶、哌嗪等。
制造方法5
在化合物(I)中,通过如下步骤能够制造其中X为下式(b15)、(b1-1)、(b3-1)、(b4-1)、(b5-1)(其中RB如上述所定义)的由(Ic)、(Ia)、(Ib)、(Ie)、(Id)表示的化合物
(其中A、RA、RB和Y各自如上述所定义)。
步骤16
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在1当量~大过量弱酸的存在下在溶剂中将化合物(XVIII)与1当量~10当量的叠氮化钠反应5分钟~120小时,能够制造化合物(Ia)。
弱酸的实例包括氯化铵、三乙胺盐酸盐等。溶剂的实例包括DMF、DMA、NMP、DMSO等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
化合物(XVIII)能够通过已知的方法(例如WO2010/016549等)或与其类似的方法合成。
另外,作为另一种方法,通过在-10℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在0.01当量~10当量添加剂的存在下在溶剂中将化合物(XVIII)与1当量~10当量的叠氮化钠反应1小时~120小时,也能够得到化合物(Ia)。
添加剂的实例包括三丁基氯化锡、三甲基氯化锡、二丁基氧化锡等。溶剂的实例包括甲苯、二甲苯等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
步骤17
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中将化合物(XVIII)与1当量~大过量的羟胺反应5分钟~120小时,能够得到化合物(XIX)。
作为羟胺,能够使用例如无机酸盐如羟胺盐酸盐等。在此情况中,优选共存适当当量的碱如甲醇钠、碳酸氢钠等。溶剂的实例包括甲醇、乙醇、DMF、DMA、DMSO等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
步骤18
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下,在1当量~大过量碱的存在下,例如在溶剂如THF、DMF、DMA、甲苯、二甲苯、二氯甲烷等中将化合物(XIX)与1当量~大过量氯碳酸酯反应5分钟~72小时,接着在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下,例如在溶剂如THF、DMF、DMA、甲苯、二甲苯等或混合溶剂如甲苯-THF等中,在根据需要时催化剂量~10当量的碱的存在下反应5分钟~72小时,能够得到化合物(Ib)。通过在不对制得的产物进行分离的条件下向反应混合物中连续添加氯碳酸酯和碱也能够先后实施上述步骤。
用于与氯碳酸酯的反应的碱的实例包括叔丁醇钾、碳酸钾、DBU、三乙胺等。氯碳酸酯的实例包括氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸丙酯、氯碳酸苯酯等。用于中间体碳酸酯的碱的实例包括三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一烯等。
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在1当量~大过量碱存在下将化合物(XIX)与1当量~大过量的N,N’-羰二咪唑(CDI)反应5分钟~72小时,能够得到化合物(Ib)。
步骤19
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中,根据需要在1当量~大过量碱的存在下,将化合物(XIX)与1当量~大过量的(RB-4CO)2O(其中RB-4为任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的环烷基)反应5分钟~72小时,能够得到化合物(Ic)。(RB-4CO)2O(其中RB-4如上述所定义)的实例包括乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐等。碱的实例包括三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一烯等。溶剂的实例包括THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、DMF、DMA、DMSO等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。作为另一种方法,通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中或在没有溶剂的条件下将化合物(XIX)与1当量~大过量的RBC(ORL)3(其中RB如上述所定义且RL为低级烷基)反应5分钟~72小时,能够得到化合物(Ic)。上述RBC(ORL)3(其中RB和RL各自如上述所定义)的实例包括原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯等。溶剂的实例包括THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、DMF、DMA、DMSO等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
步骤20
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中在1当量~大过量路易斯酸的存在下将化合物(XIX)与1当量~大过量的N,N’-硫代羰二咪唑反应5分钟~72小时,能够得到化合物(Id)。路易斯酸的实例包括三氟化硼***络合物、二氯化锡、氯化锌、硅胶等。溶剂的实例包括THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
步骤21
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中在1当量~大过量碱的存在下将化合物(XIX)与1当量~大过量的N,N’-硫代羰二咪唑反应5分钟~72小时,能够得到化合物(Ie)。
使用与步骤16~21中类似的方法,也能够以与化合物(XVIII)的基团中的氰基相同的方式对化合物(VII)、(X)、(XII)、(XIV)、(XVII)的腈基进行转化。
制造方法6
在化合物(I)中,通过如下步骤能够制造其中X为下式(b14)、(b16)或(b6-1)(其中RB、RB-2如上述所定义)的由(If)、(Ig)、(Ih)表示的化合物
(其中A、RA、RB、RB-2和Y各自如上述所定义)。
步骤22
通过在碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等的存在下,在室温与所用溶剂的沸点之间的温度下,在合适的含水溶剂如甲醇、乙醇、乙二醇、二烷、甘醇二甲醚等的含水溶剂中将化合物(XVIII)反应1小时~120小时,或者在室温与所用溶剂的沸点之间的温度下,在硫酸、盐酸、乙酸等或其酸的混合物的水溶液中将化合物(XVIII)反应1小时~120小时,能够得到化合物(XX)。或者,通过先得到作为中间体的相应酰胺化合物,然后实施上述反应,也能够得到化合物(XX)。
步骤23
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中在1当量~50当量缩合剂、1当量~大过量的肼、和根据需要的碱的存在下将化合物(XX)反应5分钟~72小时,能够得到化合物(XXI)。缩合剂的实例包括N,N’-羰二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等。碱的实例包括三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一烯等。溶剂的实例包括THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
步骤24
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中,根据需要在碱的存在下,将化合物(XXI)与1当量~50当量的N,N’-羰二咪唑反应5分钟~72小时,能够得到化合物(If)。碱的实例包括三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一烯等。溶剂的实例包括THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
步骤25
通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中,根据需要在1当量~大过量碱的存在下,将化合物(XXI)与1当量~大过量的(RB-4CO)2O(其中RB-4如上述所定义)反应5分钟~72小时,能够得到化合物(Ih)。上述(RB-4CO)2O(其中RB-4如上述所定义)的实例包括乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐等。碱的实例包括三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、DBU等。溶剂的实例包括THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、DMF、DMA、DMSO等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。作为另一种方法,通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中或在没有溶剂的条件下将化合物(XXI)与1当量~过量的RBC(ORL)3(其中RB和RL各自如上述所定义)反应5分钟~72小时,能够得到化合物(Ih)。上述RBC(ORL)3(其中RB和RL各自如上述所定义)的实例包括原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯等。溶剂的实例包括THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、DMF、DMA、DMSO等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
步骤26
通过利用1~50当量的缩合剂对化合物(XX)进行处理,并在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中在1当量~30当量碱的存在下将化合物与1当量~50当量的化合物(XXa)反应5分钟~72小时,能够得到化合物(Ig)。
缩合剂的实例包括CDI、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)或其盐酸盐、二环己基碳二亚胺(DCC)等。溶剂的实例包括二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、THF、1,4-二烷、DMF、NMP等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。碱的实例包括二氮杂双环十一烯、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基吗啉等。化合物(XXa)能够作为可商购获得的产品而得到。
使用与步骤22~26中类似的方法,也能够以与化合物(XVIII)的基团中的氰基相同的方式对化合物(VII)、(X)、(XII)、(XIV)、(XVII)的腈基进行转化。
制造方法7
在化合物(I)中,其中X为下式(b1)~(b6)(其中RB如上述所定义)中RB为氢原子的化合物为在制造方法5或6中合成的化合物(Ia)、(Ib)、(Ie)、(Id)或(If),
且通过利用RB-1U(其中U为离去基团如氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等,且RB-1为任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的环烷基)和碱在溶剂中对制造方法5或6中合成的化合物(Ia)、(Ib)、(Ie)、(Id)或(If)进行处理,能够得到其中RB为任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的环烷基的化合物。碱的实例包括氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、二氮杂双环十一烯(DBU)、三乙胺、二异丙基乙胺等。溶剂的实例包括DMF、DMA、THF、DME、1,4-二烷、NMP等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
作为另一种方法,通过在-20℃与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中在1当量~大过量的缩合剂和根据需要在1当量~大过量的膦化合物的存在下将(Ia)、(Ib)、(Ie)、(Id)或(If)与1当量~5当量的RB-1OH(其中RB-1如上述所定义)反应5分钟~72小时,能够得到所述化合物。
缩合剂的实例包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、(氰基亚甲基)三甲基膦、(氰基亚甲基)三丁基膦等。膦化合物的实例包括三苯基膦、三丁基膦、聚合物负载的三苯基膦等。溶剂的实例包括THF、DMF、二氯甲烷、乙腈等,且这些物质能够单独或以混合物的形式使用。
通过已知的方法(例如在Comprehensive Organic Transformations2nd edition,R.C.Larock,Vch Verlagsgesellschaft Mbh,1999年等中所述的方法)或与其类似的方法也能够对化合物(I)中的X、Y、A、RA等中所包含的官能团进行转化。
通过应用在合成有机化学中通常使用的分离和提纯方法如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等能够分离并提纯上述制造方法中的中间体和期望的化合物。另外,还能够在不进行特别提纯的条件下对中间体进行接下来的反应。
化合物(I)中的一部分包含立体异构体如几何异构体、光学异构体等,互变异构体等。本发明包括所有可能的异构体和包含它们的混合物。
在化合物(I)中,各原子可以被相应的同位素原子部分或全部取代,且本发明还包括由这种同位素原子取代的化合物。例如,化合物(I)的氢原子的一部分或全部可以为具有原子量2的氢原子(氘原子)。
使用可商购获得的基本材料(building block)并通过与上述制造方法中的各方法类似的方法,能够制造其中各原子被相应同位素原子部分或全部取代的化合物(I)。通过例如如下方法也能够合成其中各原子被氘原子部分或全部取代的化合物(I):1)包括通过在碱性条件下使用过氧化氘而氘化羧酸等的方法(参见美国专利3849458);2)包括通过使用铱络合物作为催化剂并使用氘化水作为氘源而氘化醇、羧酸等的方法[参见Journal of American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.),Vol.124,No.10,2092(2002)];3)包括通过使用钯碳作为催化剂并单独使用氘气作为氘源而氘化脂肪酸的方法[参见LIPIDS,Vol.9,No.11,913(1974)];4)包括通过使用金属如铂、钯、铑、钌、铱等作为催化剂并使用氘化水或氘化水和氘气作为氘源而氘化丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等的方法(参见日本特公平5-19536号公报、日本特开昭61-277648号公报和日本特开昭61-275241号公报);5)包括通过使用催化剂如钯、镍、铜或亚铬酸铜等并使用氘化水作为氘源而氘化丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等的方法(参见日本特开昭63-198638号公报)等。
当要得到化合物(I)的盐时,能够直接对以盐的形式得到的化合物(I)进行提纯。当要以游离形式得到化合物(I)时,可以将化合物(I)溶解或悬浮在合适的溶剂中,并向其中添加酸或碱以形成可以分离和提纯的盐。
尽管化合物(I)及其药学上可接受的盐可以以与水或各种溶剂的加合物的形式存在,但这些加合物也包含在本发明中。
将通过本发明得到的化合物(I)的具体实例示于表1~表14中。然而,本发明的化合物不限于此。在表中,Me为甲基。
[表1]
表1
[表2]
表2
[表3]
表3
[表4]
表4
[表5]
表5
[表6]
表6
[表7]
表7
[表8]
表8
[表9]
表9
[表10]
表10
[表11]
表11
[表12]
表12
[表13]
表13
[表14]
表14
接下来,通过试验例对代表性化合物(I)的药理学作用进行具体说明。
试验例1:基于通过瞬时基因转移导致的PPARγ的转录激活实验的PPARγ激活作用
使用酵母转录因子GAL4的DNA结合区域和PPARγ配体结合区域的嵌合核受体通过转录激活实验法确定试验化合物对PPARγ的激动活性。具体地,通过基于Lehmann等人(J Biol Chem.,1995年,第270卷,第12953页)的方法的如下方法对试验化合物的PPARγ激动活性进行评价。
使用在含有10体积/体积%牛胎儿血清(Invitrogen)的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle medium)(Invitrogen)中培养的HEK293EBNA细胞。在10cm2的培养皿(岩城硝子)中对30mL的上述细胞(密度:1×105个细胞/mL)进行接种,并培养过夜。使用SuperFect转染试剂(QIAGEN),在4∶1的比例下将表达GAL4-PPARγ嵌合核受体的质粒和表达GAL4响应荧光素酶的报告质粒瞬间引入细胞中,所述GAL4-PPARγ嵌合核受体融合作为人体PPARγ配体结合区域的174-475氨基酸和作为GAL4DNA结合区域的1-147氨基酸。在从转染起5小时之后,将细胞从培养皿剥离,在96孔白板(住友酚醛塑料株式会社(SUMITOMO BAKELITE))的各个孔中接种100μL剥离的细胞(密度:2×104个细胞/mL),并培养过夜。除去培养基,添加100μL的利用不含血清的达尔伯克氏改良伊格尔培养基以各种浓度稀释的试验化合物,并在37℃下在5%的二氧化碳气流(5%CO2)下将混合物反应24小时。另一方面,作为阳性对照,添加10μmol/L的吡格列酮(100μL),并在37℃下在5%的二氧化碳气流(5%CO2)下将混合物反应24小时。作为荧光素酶的底物,向各个孔中添加100μL的Steady-Glo(普洛麦格(Promega))并对混合物进行彻底搅拌。其后,立即使用TopCount NTX(派卡德(Packard))对由荧光素酶造成的化学发光进行测量。
根据下式计算试验化合物对PPARγ的激动活性(活性率(%)),以作为在添加吡格列酮(10μmol/L)时的激动活性为100%时的相对活性。
将试验化合物显示最大活性的活性率称作功效并对显示功效的50%活性率的浓度进行计算以作为EC50值。将结果示于表15中。
[表15]
表15
根据上述结果,显示了本发明中提供的化合物(I)及其药学上可接受的盐可用作用于治疗和/或预防与PPARγ相关的疾病的药剂,所述疾病为例如:2型糖尿病,糖耐量受损,胰岛素抵抗综合症,高血压,高脂血症,代谢综合症,内脏肥胖,肥胖症,高甘油三酯血症,炎症性皮肤病(例如银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎、日光性皮炎等),炎症性疾病(例如风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、子***等),炎症性神经精神疾病(例如多发性硬化等),神经变性性神经精神疾病(例如老年痴呆症、帕金森症等),心血管疾病如动脉硬化、心脏病、脑溢血、肾病等。
实验例2:在人肝微粒体中的代谢稳定性评价
从XenoTech采购人肝微粒体(50名捐助者的库)。准备包含如下物质的反应混合物:磷酸盐缓冲液(100mmol/L,pH7.4)、乙二胺四乙酸(0.1mmol/L)、氯化镁(6mmol/L)、人肝微粒体(0.2mg/mL的蛋白质)和试验化合物(1μmol/L)。在37℃下将反应混合物预培养5分钟,添加β-NADPH(1mmol/L)并在37℃下将混合物培养30分钟。利用乙腈将蛋白质从反应之后的试样中除去并通过LC-MS/MS对试样进行测量。将有机溶剂在反应混合物中的比率设定为约0.5%,并在2个试样中实施反应。
根据试验化合物在反应之后30分钟时的残留率的对数图的线性回归计算消除速率常数(ke),并通过下式计算肝的固有清除率(CLint)。
ke:消除速率常数(1/小时)
a:肝微粒体在反应混合物中的浓度(mg/mL)
b:每单位重量肝的肝微粒体的量(32.3mg/g肝)
c:每单位体重的肝重量(25.7g肝/kg体重)
在两个试样中对各试验化合物进行试验,并对其平均值进行计算。将结果示于表16中。
[表16]
表16
根据上述结果表明,本发明中提供的化合物(I)及其药学上可接受的盐在人体中具有高代谢稳定性。即,表明化合物(I)或其药学上可接受的盐具有作为用于治疗和/或预防与PPARγ相关的疾病的药品的优选性质,所述疾病为例如:2型糖尿病,糖耐量受损,胰岛素抵抗综合症,高血压,高脂血症,代谢综合症,内脏肥胖,肥胖症,高甘油三酯血症,炎症性皮肤病(例如银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎、日光性皮炎等),炎症性疾病(例如风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、子***等),炎症性神经精神疾病(例如多发性硬化等),神经变性性神经精神疾病(例如老年痴呆症、帕金森症等),心血管疾病如动脉硬化、心脏病、脑溢血、肾病等。
尽管化合物(I)或其药学上可接受的盐能够直接单独给用,但通常,期望以各种药物制剂的形式提供它们。另外,这种药物制剂可用于动物和人。
与本发明有关的药物制剂能够单独包含化合物(I)或其药学上可接受的盐作为活性成分,或者以其与用于任何其他治疗的活性成分的混合物的形式包含其作为活性成分。而且,根据制药学技术领域中熟知的任意方法,通过将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(例如稀释剂、溶剂、赋形剂等)混合能够制造所述药物制剂。
作为给用途径,期望采用对治疗最有效的途径,其可为口服或肠胃外途径如静脉内途径等。
剂型可以为例如片剂、注射剂等。
通过使用赋形剂如乳糖等、分解质如淀粉等、润滑剂如硬脂酸镁等、粘合剂如羟丙基纤维素等能够制造适用于口服的形式如片剂等。
通过使用稀释剂如盐溶液、葡萄糖溶液、盐溶液和葡萄糖溶液的混合物等或溶剂等能够制造适用于肠胃外给用的形式如注射剂等。
尽管化合物(I)或其药物学上可接受的盐的剂量和给用频率随给用方式、患者的年龄和体重、所治疗的症状的性质和严重程度等而变化,但关于成人的口服,通常以每天一次到几次给用0.01~1000mg,优选0.05~100mg。在肠胃外给用如静脉内给用等的情况中,以每天一次到几次向成人给用0.001~1000mg,优选0.01~100mg。然而,这些剂量和给用频率可随上述各种条件而变化。
接下来,通过实施例和参考例对本发明进行更详细的说明,所述实施例和参考例不应被解释为是限制性的。
在270MHz、300MHz或400MHz下测量用于实施例和参考例中的质子核磁共振光谱(1H NMR),且根据化合物和测量条件可能不能明确观察到交换性质子。信号的多重度指示是常规的,其中br是指明显宽的信号。
[实施例1]
将在参考例1A中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(640mg,1.47mmol)溶于乙醇(7mL)中,添加羟胺(50%的水溶液,4.83mL,73.3mmol),并在回流下将混合物加热16小时。向混合物中添加水,并利用氯仿将混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。将得到的残渣溶于二氯甲烷(7mL)中,在0℃下添加三乙胺(0.41mL,2.93mmol)和氯碳酸乙酯(0.28mL,2.93mmol),并将混合物在室温下搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到混合物中,并利用氯仿将混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。将得到的残渣溶于甲苯(3mL)-THF(3mL)的混合溶剂中,添加叔丁醇钾(328mg,2.93mmol),并将混合物在室温下搅拌20分钟。向混合物中添加5%的柠檬酸水溶液,并利用氯仿将混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=95/5体积/体积)对残渣进行提纯以提供标题化合物(化合物1a)(700mg,95%)。
ESIMS m/z:497(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.74-1.94(m,2H),2.28(s,3H),2.79(t,J=7.4Hz,2H),4.65(d,J=12.0Hz,1H),5.34(s,2H),5.45(d,J=12.0Hz,1H),6.48-6.56(m,1H),6.60-6.70(m,1H),6.95-7.30(m,7H),7.67-7.74(m,1H)。
[实施例2]
使用在参考例1B中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(540mg,1.23mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物1b)(267mg,44%)。
ESIMS m/z:499(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.28(s,3H),3.35(s,3H),4.70(s,2H),4.74(d,J=12.5Hz,1H),5.45-5.59(m,3H),6.53(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.61-6.72(m,1H),7.07(dd,J=8.8,6.6Hz,1H),7.13-7.20(m,3H),7.20-7.34(m,3H),7.77-7.83(m,1H)。
[实施例3]
使用在参考例1C中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(240mg,0.55mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物1c)(156mg,57%)。
ESIMS m/z:497(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.34-1.46(m,6H),2.28(s,3H),3.05-3.19(m,1H),4.75(d,J=12.9Hz,1H),5.36-5.45(m,2H),5.51(d,J=12.9Hz,1H),6.54(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),6.61-6.71(m,1H),7.02-7.30(m,7H),7.77-7.83(m,1H)。
[实施例4]
使用在参考例1D中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(180mg,0.413mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物1d)(114mg,56%)。
ESIMS m/z:495(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.00-1.12(m,2H),1.17-1.35(m,2H),1.78-1.93(m,1H),2.29(s,3H),4.73(d,J=12.8Hz,1H),5.40-5.60(m,3H),6.46-6.59(m,1H),6.59-6.75(m,1H),6.99-7.34(m,7H),7.57-7.78(m,1H)。
[实施例5]
使用在参考例1E中得到的(E)-2-{8-[(2-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(170mg,0.379mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物1e)(108mg,56%)。
ESIMS m/z:509(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.92-2.17(m,2H),2.23-2.41(m,5H),2.46-2.66(m,2H),3.55-3.73(m,1H),4.69(d,J=12.8Hz,1H),5.28(s,2H),5.48(d,J=12.8Hz,1H),6.48-6.59(m,1H),6.59-6.74(m,1H),6.93-7.32(m,7H),7.72-7.83(m,1H)。
[实施例6]
使用在参考例1F中得到的(E)-2-{8-[(2-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(148mg,0.32mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物1f)(53mg,32%)。
ESIMS m/z:523(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.58-1.78(m,2H),1.78-2.14(m,6H),2.27(s,3H),3.09-3.27(m,1H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),5.36-5.46(m,2H),5.51(d,J=12.8Hz,1H),6.48-6.59(m,1H),6.59-6.74(m,1H),6.95-7.32(m,7H),7.68-7.85(m,1H)。
[实施例7]
使用在参考例1G中得到的(E)-2-(8-{[2-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(172mg,0.383mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物1g)(99mg,49%)。
ESIMS m/z:509(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.20-0.30(m,2H),0.49-0.50(m,2H),1.11-1.21(m,1H),2.28(s,3H),2.78(d,J=6.8Hz,2H),4.68(d,J=12.7Hz,1H),5.39(s,2H),5.47(d,J=12.7Hz,1H),6.52(dd,J=2.4,10.2Hz,1H),6.60-6.70(m,1H),7.00(s,1H),7.02-7.30(m,6H),7.75(d,J=7.8Hz,1H)。
[实施例8]
使用在参考例1H中得到的(E)-2-{8-[(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(168mg,0.397mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物1h)(85mg,42%)。
ESIMS m/z:483(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.25(t,J=7.4Hz,3H),2.15(s,3H),2.81(q,J=7.4Hz,2H),4.93(d,J=12.7Hz,1H),5.47(s,2H),5.48(d,J=12.7Hz,1H),6.65(dd,J=2.9,10.7Hz,1H),6.79(dt,J=2.6,8.5Hz,1H),7.70-7.29(m,6H),7.40-7.49(m,1H),7.53-7.61(m,1H)。
[实施例9]
使用在参考例1I中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(138mg,0.298mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物1I)(100mg,64%)。
ESIMS m/z:523(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):2.17(s,3H),4.92(d,J=12.6Hz,1H),5.48(d,J=12.6Hz,1H),5.73(s,2H),6.57-6.72(m,1H),6.73-6.87(m,1H),7.05-7.10(m,2H),7.18-7.31(m,2H),7.33-7.51(m,2H),7.59-7.69(m,1H),7.79-7.93(m,1H),12.11(br s,1H)。
[实施例10]
使用在参考例1J中得到的(E)-2-(8-{[2-(3,3-二氟环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(125mg,0.26mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物1j)(70mg,50%)。
ESIMS m/z:545(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):2.16(s,3H),2.79-3.10(m,4H),3.65-3.82(m,1H),4.93(d,J=12.5Hz,1H),5.44-5.54(m,3H),6.65(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),6.75-6.84(m,1H),7.03-7.12(m,2H),7.17-7.28(m,4H),7.44-7.52(m,1H),7.64-7.70(m,1H),12.15(br s,1H)。
[实施例11]
使用在参考例1L中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(58mg,0.129mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物11)(37mg,56%)。
ESIMS m/z:509(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.74-0.92(m,2H),1.01-1.16(m,2H),1.37(s,3H),2.28(s,3H),4.66(d,J=12.8Hz,1H),5.36-5.64(m,3H),6.47-6.58(m,1H),6.58-6.69(m,1H),6.94-7.23(m,7H),7.55-7.68(m,1H)。
[实施例12]
使用在参考例1M中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-(呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(145mg,0.31mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物1m)(59mg,36%)。
ESIMS m/z:521(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):2.14(s,3H),4.88(d,J=12.8Hz,1H),5.46(d,J=12.8Hz,1H),5.78(s,2H),6.69-6.70(m,1H),6.75-6.81(m,1H),7.03-7.11(m,3H),7.20-7.28(m,5H),7.51-7.54(m,1H),7.67-7.70(m,1H),7.90-7.91(m,1H)。
[实施例13]
使用在参考例1N中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(120mg,0.28mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物1n)(26mg,19%)。
ESIMS m/z:532(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.26(s,3H),4.71(d,J=12.8Hz,1H),5.48(d,J=12.8Hz,1H),6.11-6.25(m,2H),6.48-6.67(m,2H),7.02-7.36(m,8H),7.82-7.90(m,2H),8.45-8.48(m,1H),8.60-8.62(m,1H)。
[实施例14]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[4-(甲氧基-d3)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2a)
将在参考例2A中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[4-(甲氧基-d3)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(25mg,0.053mmol)溶于乙醇(1mL)中,添加羟胺(50%的水溶液,0.16mL,2.65mmol),并在回流下在加热的同时将混合物搅拌16小时。向混合物中添加水,并利用氯仿将混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。将得到的残渣(24mg)溶于1,4-二烷(1mL)中,添加1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(11μL,0.071mmol)和1,1’-羰二咪唑(15mg,0.095mmol),并在加热回流下将混合物搅拌2小时。将1mol/L的盐酸添加到混合物中,并利用氯仿-甲醇(10/1)混合溶剂将混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。通过反相液相色谱(水/乙腈=70/30~10/90)对残渣进行提纯以提供标题化合物(化合物2a)(14mg,50%)。
ESIMS m/z:532(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.28(s,3H),3.32(s,3H),4.66-4.75(m,3H),5.42-5.58(m,3H),6.53(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.74(m,2H),6.83(d,J=7.7Hz,1H),7.02-7.13(m,2H),7.13-7.24(m,3H)。
[实施例15]
(E)-1-({3-氟-11-[1-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)亚乙基]-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基}甲基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(化合物2b)
使用在参考例2B中得到的(E)-1-{[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(97mg,0.20mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物2b)(7.8mg,7%)。
ESIMS m/z:540(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):0.93(t,J=7.5Hz,3H),1.65-1.82(m,2H),2.16(s,3H),2.86(t,J=7.5Hz,2H),4.94(d,J=12.5Hz,1H),5.48(d,J=12.5Hz,1H),5.57(s,2H),6.65(dd,J=10.8,2.7Hz,1H),6.79(td,J=8.3,2.7Hz,1H),7.04-7.13(m,2H),7.20-7.32(m,3H),7.68(d,J=7.3Hz,1H),7.71(br s,1H),7.83(d,J=7.3Hz,1H),9.27(br d,J=3.3Hz,1H)
[实施例16]
使用在参考例2C中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(4-甲氧基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(445mg,0.95mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物2c)(281mg,56%)。
ESIMS m/z:527(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.97(t,J=7.3Hz,3H),1.77-1.93(m,2H),2.28(s,3H),2.77(t,J=7.3Hz,2H),4.00(s,3H),4.69(d,J=12.5Hz,1H),5.35(s,2H),5.49(d,J=12.5Hz,1H),6.53(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.61-6.72(m,2H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),6.98(br s,1H),7.03-7.20(m,4H)。
[实施例17]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2d)
使用在参考例2D中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(70mg,0.15mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物2d)(45mg,55%)。
ESIMS m/z:529(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.25(s,3H),3.34(s,3H),4.02(s,3H),4.62-4.71(m,3H),5.43-5.55(m,3H),6.50-6.56(m,1H),6.62-6.66(m,1H),6.70-6.72(m,1H),7.05-7.10(m,2H),7.15-7.24(m,4H)。
[实施例18]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[7-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2e)
使用在参考例2E中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[7-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(67mg,0.14mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物2e)(28mg,36%)。
ESIMS m/z:529(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.28(s,3H),3.32(s,3H),3.81(s,3H),4.63(s,2H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),5.51(d,J=12.8Hz,1H),5.77(s,2H),6.51-6.55(m,1H),6.62-6.74(m,2H),7.04-7.23(m,5H),7.37-7.40(m,1H)。
[实施例19]
(E)-3-[1-(8-{[4-乙氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2f)
使用在参考例2F中得到的(E)-2-(8-{[4-乙氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(81mg,0.17mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物2f)(39mg,43%)。
ESIMS m/z:543(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.54(t,J=7.0Hz,3H),2.27(s,3H),3.32(s,3H),4.28(q,J=7.0Hz,2H),4.65-4.75(m,3H),5.41-5.56(m,3H),6.52(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),6.70(d,J=8.1Hz,1H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),7.01-7.11(m,2H),7.11-7.22(m,3H)。
[实施例20]
(E)-3-[1-(8-{[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2g)
使用在参考例2G中得到的(E)-2-(8-{[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(35mg,0.065mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物2g)(25mg,68%)。
ESIMS m/z:565(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.28(s,3H),3.35(s,3H),4.69(s,2H),4.76(d,J=12.5Hz,1H),5.46-5.58(m,3H),6.54(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.75(m,1H),7.02-7.30(m,7H),7.29(t,J=76.6Hz,1H)。
[实施例21]
使用在参考例2H中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[4-(羟甲基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(105mg,0.23mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物2h)(16mg,14%)。
ESIMS m/z:527(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.00(t,J=7.3Hz,3H),1.58-2.01(m,3H),2.28(s,3H),2.79(t,J=7.3Hz,2H),4.75(d,J=12.8Hz,1H),5.13(s,2H),5.37(s,2H),5.51(d,J=12.8Hz,1H),6.53(dd,J=10.1,2.4Hz,1H),6.61-6.72(m,1H),7.00-7.22(m,7H)。
[实施例22]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[4-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2i)
使用在参考例2I中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[4-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(215mg,0.46mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物2i)(38mg,16%)。
ESIMS m/z:529(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):2.28(s,3H),3.35(s,3H),4.68(s,2H),4.75(d,J=12.7Hz,1H),5.13(s,2H),5.44-5.58(m,3H),6.53(dd,J=9.8,2.9Hz,1H),6.62-6.70(m,1H),7.03-7.11(m,1H),7.11-7.29(m,6H)。
[实施例23]
使用在参考例2J中得到的(E)-2-(8-{[4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(100mg,0.21mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物2j)(47mg,42%)。
ESIMS m/z:533(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.16(s,3H),3.25(s,3H),4.70(s,2H),4.92(d,J=12.5Hz,1H),5.48(d,J=12.5Hz,1H),5.55(s,2H),6.65(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),6.79(dt,J=8.2,2.7Hz,1H),7.05(d,J=7.7Hz,1H),7.11-7.17(m,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.23-7.33(m,3H),7.41(d,J=8.1Hz,1H)。
[实施例24]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2k)
使用在参考例2K中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(170mg,0.35mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物2k)(100mg,50%)。
ESIMS m/z:557(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.70(s,6H),2.27(s,3H),3.37(s,3H),4.73-4.98(m,3H),5.59-5.68(m,3H),6.50-6.69(m,2H),7.04-7.18(m,4H),7.35-7.52(m,3H)。
[实施例25]
使用在参考例2L中得到的(E)-2-(8-{[2,4-二(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(153mg,0.32mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物21)(122mg,70%)。
ESIMS m/z:543(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,(δ):2.27(s,3H),3.35(s,3H),3.51(s,3H),4.70(s,2H),4.73(d,J=12.8Hz,1H),4.96(s,2H),5.50(s,2H),5.51(d,J=12.8Hz,1H),6.50-6.71(m,2H),7.10-7.38(m,7H)。
[实施例26]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2m)
使用在参考例2M中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(100mg,0.21mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物2m)(14mg,12%)。
ESIMS m/z:545(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.24(s,3H),2.61(s,3H),3.34(s,3H),4.69(s,3H),4.72(d,J=12.8Hz,1H),5.47(d,J=4.8Hz,1H),5.52(d,J=12.8Hz,1H),6.49-6.70(m,3H),6.97-7.15(m,5H),7.24(t,J=7.9Hz,1H)。
[实施例27]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2n)
使用在参考例2N中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(79mg,0.15mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物2n)(9.5mg,11%)。
ESIMS m/z:577(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.29(s,3H),3.37(s,3H),3.43(s,3H),4.65-4.75(m,3H),5.46-5.59(m,3H),6.49-6.53(m,1H),6.62-6.69(m,1H),7.08-7.16(m,4H),7.33-7.39(m,1H)7.51-7.54(m,1H),7.86-7.89(m,1H)。
[实施例28]
使用在参考例2P中得到的(E)-2-{8-[(4-氯-2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(105mg,0.22mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物2o)(43mg,36%)。
ESIMS m/z:529(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.01-1.10(m,2H),1.23-1.32(m,2H),1.80-1.91(m,1H),2.28(s,3H),4.75(d,J=12.8Hz,1H),5.42(s,2H),5.51(d,J=12.8Hz,1H),6.54(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.61-6.70(m,1H),7.04-7.12(m,4H),7.13-7.19(m,2H),7.22-7.26(m,1H)。
[实施例29]
使用在参考例3A中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(50mg,0.114mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物3a)(15mg,26%)。
ESIMS m/z:498(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.01(t,J=7.4Hz,3H),1.76-2.03(m,2H),2.30(s,3H),2.81(t,J=7.4Hz,2H),4.47(d,J=12.6Hz,1H),5.28-5.48(m,3H),6.48-6.55(m,1H),6.62-6.71(m,1H),6.73-6.76(m,1H),7.00-7.29(m,4H),8.13(d,J=5.8Hz,1H),8.86(s,1H)。
[实施例30]
使用在参考例3B中得到的(E)-2-{8-[(4-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(87mg,0.179mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物3b)(54mg,55%)。
ESIMS m/z:544(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):1.74-2.21(m,7H),2.22-2.44(m,2H),3.67-3.89(m,1H),4.93(d,J=12.8Hz,1H),5.39-5.55(m,3H),6.58-6.73(m,1H),6.73-6.88(m,1H),7.02-7.12(m,1H),7.11-7.30(m,2H),7.58(d,J=5.6Hz,1H),8.07(d,J=5.6Hz,1H),8.31(s,1H)。
[实施例31]
使用在参考例3C中得到的(E)-2-{8-[(7-氯-2-环丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(107mg,0.228mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物3c)(65mg,54%)。
ESIMS m/z:530(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.05-1.17(m,2H),1.24-1.33(m,2H),1.85-1.97(m,1H),2.28(s,3H),4.78(d,J=12.8Hz,1H),5.45-5.68(m,3H),6.47-6.58(m,1H),6.58-6.71(m,1H),6.98-7.29(m,5H),8.14(d,J=5.4Hz,1H)。
[实施例32]
使用在参考例3D中得到的(E)-2-{8-[(7-氯-2-环丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(100mg,0.206mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物3d)(28mg,25%)。
ESIMS m/z:544(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.19-1.42(m,2H),1.91-2.19(m,2H),2.30(s,3H),2.47-2.73(m,2H),3.55-3.77(m,1H),4.77(d,J=12.8Hz,1H),5.27-5.60(m,3H),6.46-6.59(m,1H),6.59-6.75(m,1H),6.97-7.22(m,4H),7.23-7.30(m,1H),8.11-8.26(m,1H)。
[实施例33]
使用在参考例3E中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(44mg,0.10mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物3e)(26mg,52%)。
ESIMS m/z:498(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.75-1.95(m,2H),2.26(s,3H),2.77(t,J=7.2Hz,2H),4.72(d,J=12.8Hz,1H),5.39-5.55(m,3H),6.45-6.57(m,1H),6.58-6.70(m,1H),7.00-7.25(m,5H),7.96-8.04(m,1H),8.23-8.32(m,1H)。
[实施例34]
使用在参考例3G中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(5-氟-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(46mg,0.101mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物3g)(14mg,27%)。
ESIMS m/z:516(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.93-1.09(m,3H),1.69-1.91(m,2H),2.30(s,3H),2.69-2.78(m,2H),4.80(d,J=12.8Hz,1H),5.40(s,2H),5.54(d,J=12.8Hz,1H),6.42-6.58(m,1H),6.58-6.72(m,1H),6.75-6.93(m,1H),7.01-7.23(m,4H),7.97-8.10(m,1H)。
[实施例35]
使用在参考例3H中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(5-氟-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(56mg,0.123mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物3h)(4mg,6%)。
ESIMS m/z:516(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.84-1.12(m,3H),1.67-1.95(m,2H),2.37(s,3H),2.79-3.01(m,2H),4.63-4.81(m,1H),5.37(s,2H),5.53-5.72(m,1H),6.43-6.84(m,3H),6.84-6.99(m,1H),6.98-7.12(m,1H),7.12-7.37(m,2H),7.40-7.62(m,1H)。
[实施例36]
使用在参考例3I中得到的(E)-2-{8-[(2-环丁基-5-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(100mg,0.213mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物3i)(66mg,31%)。
ESIMS m/z:528(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.95-2.12(m,2H),2.21-2.41(m,5H),2.52-2.71(m,2H),3.56-3.69(m,1H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),5.28(s,2H),5.52(d,J=12.8Hz,1H),6.50-6.61(m,1H),6.60-6.71(m,1H),6.71-6.79(m,1H),6.98(s,1H),7.03-7.14(m,2H),7.16-7.30(m,1H),7.39-7.52(m,1H)。
[实施例37]
使用在参考例3J中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(219mg,0.50mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物3j)(93mg,37%)。
ESIMS m/z:499(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.99(t,J=7.3Hz,3H),1.80-1.95(m,2H),2.29(s,3H),2.85(t,J=7.5Hz,2H),4.77(d,J=12.8Hz,1H),5.41-5.54(m,2H),5.56(d,J=12.8Hz,1H),6.53(dd,J=9.9,2.6Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),7.10(dd,J=8.6,6.4Hz,1H),7.14-7.21(m,3H),8.26(d,J=2.9Hz,1H),8.47(d,J=2.9Hz,1H)。
[实施例38]
使用在参考例4A中得到的(E)-2-[8-({2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(57mg,0.13mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物4a)(10mg,15%)。
ESIMS m/z:512(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.32(s,3H),2.93(s,6H),4.22(d,J=14.7Hz,1H),4.67(d,J=14.7Hz,1H),4.81(d,J=12.8Hz,1H),5.54(s,2H),5.61(d,J=12.8Hz,1H),6.49-6.60(m,2H),6.60-6.68(m,1H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),7.11(dd,J=8.8,6.6Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.35-7.41(m,3H),7.80-7.87(m,1H)。
[实施例39]
(E)-3-{1-[3-氟-8-({2-1(甲基氨基)甲基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]乙基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮单盐酸盐(化合物4b)
将在参考例4B中得到的(E)-叔丁基[1-({3-氟-.1-[1-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)亚乙基]-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基}甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基(甲基)氨基甲酸酯(45mg,0.075mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中,添加三氟乙酸(0.17mL,2.26mmol),并在室温下将混合物搅拌3小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液,并利用氯仿-甲醇(10/1)混合溶剂将混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1体积/体积)对残渣进行提纯。向得到的化合物中添加氯化氢(4mol/L的1,4-二烷溶液,0.38mL),在室温下将混合物搅拌30分钟并在减压下浓缩。向残渣中添加乙酸乙酯(1mL),并在室温下将混合物搅拌30分钟。通过抽吸过滤来收集析出的晶体以提供标题化合物(化合物4b)(17mg,43%)。
ESIMS m/z:498(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):2.17(s,3H),2.73(s,3H),4.58(br s,2H),4.94(d,J=12.5Hz,1H),5.46-5.58(m,3H),6.65(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),6.75-6.85(m,1H),7.09(d,J=7.7Hz,1H),7.14-7.38(m,5H),7.47-7.54(m,1H),7.66-7.74(m,1H),9.44(br s,1H),12.32(br s,1H)。
[实施例40]
(E)-3-[1-(8-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物4C)
使用在参考例4C中得到的(E)-2-(8-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(56mg,0.12mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物4c)(16mg,25%)。
ESIMS m/z:510(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.27(s,3H),2.31-2.44(m,2H),4.28-4.44(m,4H),4.76(d,J=12.8Hz,1H),5.09-5.25(m,2H),5.67(d,J=12.8Hz,1H),6.50(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.61-6.70(m,1H),6.85-6.92(m,1H),7.02-7.31(m,6H),7.51(d,J=7.3Hz,1H)。
[实施例41]
使用在参考例4D中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(140mg,0.30mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物4d)(37mg,23%)。
ESIMS m/z:524(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.85-1.98(m,4H),2.27(s,3H),3.47-3.58(m,4H),4.71(d,J=12.5Hz,1H),5.29(s,2H),5.51(d,J=12.5Hz,1H),6.53(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.70(m,1H),6.90-7.21(m,7H),7.48(d,J=7.7Hz,1H)。
[实施例42]
使用在参考例4E中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(123mg,0.26mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物4e)(48mg,35%)。
ESIMS m/z:538(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.54-1.74(m,6H),2.28(s,3H),3.14-3.22(m,4H),4.78(d,J=12.5Hz,1H),5.22(s,2H),5.53(d,J=12.5Hz,1H),6.55(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.62-6.71(m,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),7.04-7.13(m,2H),7.14-7.26(m,4H),7.62(d,J=7.3Hz,1H)。
[实施例43]
使用在参考例4F中得到的(E)-2-(8-{[2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(100mg,0.23mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物4f)(56mg,50%)。
ESIMS m/z:498(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.28(s,3H),3.04(s,6H),4.77(d,J=12.6Hz,1H),5.18-5.36(m,2H),5.66(d,J=12.6Hz,1H),6.54(dd,J=10.4,2.5Hz,1H),6.62-6.71(m,1H),6.88-6.95(m,1H),7.04-7.31(m,6H),7.58(d,J=7.9Hz,1H)。
[实施例44]
使用在参考例4G中得到的(E)-2-环丙基-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(132mg,0.29mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物4g)(88mg,59%)。
ESIMS m/z:523(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.53-1.00(m,7H),1.59-1.69(m,2H),2.05-2.14(m,1H),2.91-3.02(m,2H),4.64(d,J=12.5Hz,1H),5.39(s,2H),5.69(d,J=12.5Hz,1H),6.48-6.52(m,1H),6.62-6.68(m,1H),6.89-6.93(m,1H),7.07-7.08(m,1H),7.23-7.40(m,4H),7.48-7.53(m,1H),7.83-7.86(m,1H)。
[实施例45]
使用在参考例4H中得到的(E)-2-环丙基-2-{8-[(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(133mg,0.29mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物4h)(98mg,65%)。
ESIMS m/z:521(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.47-1.04(m,8H),1.74-1.81(m,1H),2.00-2.07(m,1H),4.39(d,J=12.8Hz,1H),5.32-5.47(m,3H),6.45-6.49(m,1H),6.60-6.66(m,1H),6.87(br s,1H),7.08-7.21(m,5H),7.38-7.43(m,1H),7.59-7.62(m,1H)。
[实施例46]
使用在参考例4I中得到的(E)-2-环丙基-2-(8-{[2-(3,3-二氟环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(152mg,0.297mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物4i)(66mg,39%)。
ESIMS m/z:571(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.42-1.02(m,4H),1.96-2.05(m,1H),2.75-2.83(m,2H),2.97-3.11(m,2H),3.35-3.40(m,1H),4.67(d,J=12.8Hz,1H),5.27(s,2H),5.48(d,J=12.8Hz,1H),6.52-6.56(m,1H),6.63-6.70(m,1H),6.91-6.97(m,2H),7.12-7.14(m,1H),7.20-7.32(m,3H),7.40-7.45(m,1H),7.76-7.79(m,1H)。
[实施例47]
(E)-3-[环丙基(3-氟-8-{[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物4j)
使用在参考例4J中得到的(E)-2-环丙基-2-(3-氟-8-{[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(139mg,0.265mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物4j)(62mg,40%)。
ESIMS m/z:583(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.41-0.97(m,4H),1.69(s,6H),2.00-2.06(m,1H),3.34(s,3H),4.62-4.70(m,2H),4.84(d,J=13.8Hz,1H),5.48-5.65(m,3H),6.49-6.54(m,1H),6.62-6.64(m,1H),7.03-7.08(m,2H),7.16-7.19(m,1H),7.32-7.50(m,4H)。
[实施例48]
使用在参考例4K中得到的(E)-2-{8-[(4-氯-2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}-2-环丙基乙腈(115mg,0.232mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物4k)(52mg,40%)。
ESIMS m/z:555(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.40-1.05(m,8H),1.76-1.87(m,1H),1.94-2.04(m,1H),4.65(d,J=12.2Hz,1H),5.42-5.48(m,3H),6.51-6.56(m,1H),6.62-6.68(m,1H),6.91-6.92(m,1H),7.07-7.21(m,5H),7.40-7.46(m,1H)。
[实施例49]
使用在参考例4L中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丁腈(171mg,0.377mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物41)(100mg,51%)。
ESIMS m/z:513(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.07-1.21(m,3H),2.57-2.86(m,2H),3.34(s,3H),4.55-4.74(m,3H),5.35-5.58(m,3H),6.47-6.56(m,1H),6.58-6.75(m,1H),6.95-7.15(m,4H),7.17-7.32(m,3H),7.67-7.85(m,1H)。
[实施例50]
使用在参考例5A中得到的(E)-2-{1,3-二氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(183mg,0.40mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物5a)(93mg,45%)。
ESIMS m/z:515(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.00(t,J=7.5Hz,3H),1.79-1.94(m,2H),2.17(d,J=3.3Hz,3H),2.80(t,J=7.5Hz,2H),4.72(d,J=12.8Hz,1H),5.37(s,2H),5.55(d,J=12.8Hz,1H),6.33-6.39(m,1H),6.41-6.50(m,1H),7.01(br s,1H),7.09-7.29(m,5H),7.72-7.77(m,1H)。
[实施例51]
使用在参考例6A中得到的(E)-2-{2,3-二氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(132mg,0.29mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物6a)(36mg,24%)。
ESIMS m/z:515(M+H)+;1H NMR(270MHz,CD3OD,δ):0.89(t,J=7.2Hz,3H),1.59-1.76(m,2H),2.13(s,3H),2.90-3.01(m,2H),4.64-4.79(m,1H),5.45(d,J=12.8Hz,1H),5.52-5.62(m,2H),6.57-6.67(m,1H),7.01-7.11(m,3H),7.12-7.18(m,1H),7.29-7.41(m,2H),7.43-7.51(m,1H),7.58-7.67(m,1H)。
[实施例52]
使用在参考例7A中得到的(E)-2-{3,4-二氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(40mg,0.088mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物7a)(24mg,53%)。
ESIMS m/z:515(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.68-1.85(m,2H),2.28(s,3H),2.94(t,J=7.3Hz,2H),4.86(d,J=12.8Hz,1H),5.43(s,2H),5.63(d,J=12.8Hz,1H),6.69-6.80(m,1H),6.84-6.93(m,1H),6.94-7.02(m,1H),7.10-7.18(m,2H),7.26-7.42(m,3H),7.80(d,J=8.1Hz,1H)。
[实施例53]
使用在参考例8A中得到的(E)-2-{8-[(8-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(170mg,0.362mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物8a)(70mg,37%)。
ESIMS m/z:529(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.86-1.16(m,4H),1.92-2.10(m,1H),2.27(s,3H),4.27-4.42(m,2H),4.68(d,J=12.6Hz,1H),5.48(d,J=12.6Hz,1H),6.43-6.57(m,1H),6.57-6.68(m,2H),7.02-7.20(m,5H),7.50-7.58(m,1H)。
[实施例54]
使用在参考例8B中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(201mg,0.462mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物8b)(62mg,27%)。
ESIMS m/z:495(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.93-1.07(m,2H),1.07-1.21(m,2H),1.95-2.09(m,1H),2.29(s,3H),4.29-4.47(m,2H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),5.50(d,J=12.8Hz,1H),6.47-6.58(m,1H),6.59-6.75(m,2H),7.01-7.25(m,5H),7.44-7.54(m,1H),7.54-..63(m,1H)。
[实施例55]
使用在参考例8C中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(52mg,0.119mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物8c)(25mg,42%)。
ESIMS m/z:497(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.31-1.45(m,6H),2.27(s,3H),3.10-3.30(m,1H),4.19-4.33(m,2H),4.66(d,J=12.8Hz,1H),5.50(d,J=12.8Hz,1H),6.46-6.58(m,1H),6.58-6.66(m,1H),6.66-6.77(m,1H),7.01-7.16(m,5H),7.47-7.55(m,1H),7.56-7.64(m,1H)。
[实施例56]
使用在参考例8D中得到的(E)-2-{8-[(2-环丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(125mg,0.278mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物8d)(30mg,21%)。
ESIMS m/z:509(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.89-2.15(m,2H),2.19-2.42(m,5H),2.43-2.70(m,2H),3.65-3.83(m,1H),4.15-4.32(m,2H),4.63(d,J=12.8Hz,1H),5.46(d,J=12.8Hz,1H),6.45-6.57(m,1H),6.56-6.75(m,2H),6.93-7.21(m,5H),7.46-7.57(m,1H),7.57-7.66(m,1H)。
[实施例57]
使用在参考例8E中得到的(E)-2-{8-[(2-环戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(92mg,0.198mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物8e)(30mg,29%)。
ESIMS m/z:523(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.18-2.12(m,8H),2.29(s,3H),3.13-3.39(m,1H),4.26-4.40(m,2H),4.75(d,J=12.8Hz,1H),5.51(d,J=12.8Hz,1H),6.49-6.58(m,1H),6.60-6.78(m,2H),6.98-7.29(m,5H),7.53-7.68(m,2H)。
[实施例58]
使用在参考例8F中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(84mg,0.19mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物8f)(40mg,42%)。
ESIMS m/z:499(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.29(s,3H),3.48(s,3H),4.41(s,2H),4.76-4.80(m,3H),5.63(d,J=12.1Hz,1H),6.42-6.46(m,1H),6.62-6.68(m,1H),7.04-7.22(m,5H),7.61-7.66(m,1H),7.85-7.87(m,1H),8.11-8.14(m,1H)。
[实施例59]
(E)-3-{1-[3-氟-8-({2-[(甲氧基-d3)-甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]乙基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8g)
使用在参考例8G中得到的(E)-2-[3-氟-8-({2-[(甲氧基-d3)-甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(110mg,0.25mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物8g)(38mg,30%)。
ESIMS m/z:502(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):2.15(s,3H),4.32-4.44(m,2H),4.58(s,2H),4.87(d,J=12.7Hz,1H),5.48(d,J=12.7Hz,1H),6.65(d,J=10.7Hz,1H),6.70-6.90(m,2H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),7.14-7.30(m,3H),7.30(s,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),8.10(d,J=6.8Hz,1H),12.11(br s,1H)。
[实施例60]
使用在参考例8H中得到的(E)-2-{8-[(8-氯-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(263mg,0.56mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物8h)(159mg,54%)。
ESIMS m/z:531(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):1.19-1.29(m,6H),2.15(s,3H),3.12-3.26(m,1H),4.35(s,2H),4.90(d,J=12.5Hz,1H),5.47(d,J=12.5Hz,1H),6.65(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),6.72-6.83(m,2H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),7.05-7.12(m,1H),7.18-7.27(m,2H),7.34(dd,J=7.3,0.7Hz,1H),8.08(d,J=5.9Hz,1H),12.09(brs,1H)。
[实施例61]
使用在参考例8I中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(148mg,0.338mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物8i)(29mg,17%)。
ESIMS m/z:497(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,CD3OD,δ):0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.77-1.89(m,2H),2.25(s,3H),2.78(t,J=7.2Hz,2H),4.24(d,J=17.6Hz,1H),4.31(d,J=17.6Hz,1H),4.72(d,J=12.7Hz,1H),5.51(d,J=12.7Hz,1H),6.53(d,J=9.8Hz,1H),6.60-6.79(m,2H),7.00-7.19(m,5H),7.75-7.64(m,2H)。
[实施例62]
使用在参考例8J中得到的(E)-2-{8-[(8-氯-2-环丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(84mg,0.174mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物8j)(18mg,19%)。
ESIMS m/z:543(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.84-2.14(m,2H),2.21-2.42(m,5H),2.56-2.74(m,2H),3.70-3.92(m,1H),4.23-4.42(m,2H),4.73(d,J=12.8Hz,1H),5.50(d,J=12.8Hz,1H),6.44-6.57(m,1H),6.58-6.77(m,2H),7.01-7.18(m,4H),7.18-7.31(m,1H),7.52-7.60(m,1H)。
[实施例63]
(E)-3-[1-(8-{[8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8k)
使用在参考例8K中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(100mg,0.211mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物8k)(48mg,42%)。
ESIMS m/z:531(M-H)-;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):2.15(s,3H),3.29(s,3H),4.38(d,J=17.0Hz,1H),4.44(d,J=17.0Hz,1H),4.61(s,2H),4.48(d,J=12.8Hz,1H),4.88(d,J=12.8Hz,1H),6.65(dd,J=2.9,10.7Hz,1H),6.71-6.89(m,2H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),7.12-7.32(m,2H),7.29(s,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=6.8Hz,1H),12.10(s,1H)。
[实施例64]
使用在参考例8L中得到的(E)-2-{8-[(8-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙腈(225mg,0.494mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物81)(52mg,32%)。
ESIMS m/z:515(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.02-1.08(m,2H),1.19-1.24(m,2H),2.02-2.10(m,1H),4.44(s,2H),4.82(br s,1H),5.44(br s,1H),6.52-6.57(m,2H),6.63-6.75(m,2H),7.18-7.38(m,5H),7.57(d,J=5.9Hz,1H)。
[实施例65]
使用在参考例8M中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙腈(93mg,0.206mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物8m)(17mg,16%)。
ESIMS m/z:511(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.97-1.04(m,2H),1.20-1.27(m,2H),1.98-2.08(m,1H),3.99(s,3H),4.41(s,2H),4.79(br s,1H),5.42(br s,1H),6.44(d,J=7.3Hz,1H),6.51-6.57(m,2H),6.61-6.74(m,2H),7.16-7.37(m,5H)。
[实施例66]
使用在参考例8N中得到的(Z)-2-{8-[(8-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}-2-氟乙腈(46mg,0.097mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物8n)(11mg,21%)。
ESIMS m/z:533(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.01-1.16(m,2H),1.18-1.29(m,2H),2.00-2.12(m,1H),4.39(s,2H),4.77(d,J=12.8Hz,1H),5.56(d,J=12.8Hz,1H),6.44-6.57(m,1H),6.58-6.71(m,1H),6.90-7.01(m,1H),7.01-7.14(m,1H),7.20-7.30(m,2H),7.36-7.49(m,2H),7.62-7.77(m,1H)。
[实施例67]
使用在参考例9A中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(100mg,0.215mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物9a)(65mg,55%)。
ESIMS m/z:525(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.09-1.03(m,2H),1.09-1.25(m,2H),1.93-2.07(m,1H),2.27(s,3H),3.95(s,3H),4.32(d,J=17.4Hz,1H),4.40(d,J=17.4Hz,1H),4.73(d,J=12.6Hz,1H),5.49(d,J=12.6Hz,1H),6.40(d,J=7.2Hz,1H),6.45-6.73(m,3H),7.01-7.30(m,5H)。
[实施例68]
使用在参考例9B中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(160mg,0.334mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物9b)(60mg,33%)。
ESIMS m/z:539(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.90-1.00(m,2H),1.09-1.19(m,2H),1.48(t,J=6.8Hz,3H),1.94-2.06(m,1H),2.26(s,3H),4.19(q,J=6.8Hz,2H),4.32(d,J=17.0Hz,1H),4.38(d,J=17.0Hz,1H),4.69(d,J=12.7Hz,1H),5.47(d,J=12.7Hz,1H),6.39(d,J=7.8Hz,1H),6.51(d,J=7.8Hz,1H),6.57-6.70(m,2H),7.01-7.28(m,5H)。
[实施例69]
(E)-3-[1-(8-{[2-环丙基-8-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9c)
使用在参考例9C中得到的(E)-2-(8-{[2-环丙基-8-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(205mg,0.409mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物9c)(52mg,23%)。
ESIMS m/z:561(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.95-1.08(m,2H),1.08-1.19(m,2H),1.94-2.08(m,1H),2.31(s,3H),4.27-4.49(m,2H),4.79(d,J=12.8Hz,1H),5.52(d,J=12.8Hz,1H),6.50-6.59(m,1H),6.63-6.74(m,2H),6.84-6.99(m,1H),7.05-7.23(m,4H),7.35-7.61(m,2H)。
[实施例70]
使用在参考例9D中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(2-异丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(148mg,0.32mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物9d)(68mg,41%)。
ESIMS m/z:527(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.36-1.50(m,6H),2.27(s,3H),3.12-3.28(m,1H),3.97(s,3H),4.23-4.37(m,2H),4.72(d,J=12.7Hz,1H),5.50(d,J=12.7Hz,1H),6.41(d,J=7.8Hz,1H),6.48-6.57(m,1H),6.59-6.71(m,2H),7.02-7.19(m,4H),7.22(d,J=6.8Hz,1H)。
[实施例71]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[8-甲氧基-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基1甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9e)
使用在参考例9E中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[8-甲氧基-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(75mg,0.16mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物9e)(35mg,42%)。
ESIMS m/z:529(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.28(s,3H),3.39(s,3H),3.96(s,3H),4.37(s,2H),4.66(d,J=12.7Hz,1H),4.67(s,2H),5.51(d,J=12.7Hz,1H),6.45-6.68(m,2H),6.64(t,J=7.3Hz,1H),6.77(t,J=6.8Hz,1H),7.04-7.21(m,4H),7.35(d,J=6.8Hz,1H)。
[实施例72]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-异丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9f)
使用在参考例9F中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-异丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(123mg,0.26mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物9f)(57mg,41%)。
ESIMS m/z:530(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.37-1.48(m,6H),2.28(s,3H),3.15-3.29(m,1H),4.21-4.39(m,2H),4.73(d,J=12.5Hz,1H),5.53(d,J=12.5Hz,1H),6.43-6.57(m,2H),6.60-6.75(m,2H),7.03-7.18(m,4H),7.21-7.27(m,1H)。
[实施例73]
(E)-3-[1-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9g)
使用在参考例9G中得到的(E)-2-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(149mg,0.30mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物9g)(65mg,39%)。
ESIMS m/z:563(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.34-1.44(m,6H),2.28(s,3H),3.14-3.27(m,1H),4.25-4.39(m,2H),4.77(d,J=12.5Hz,1H),5.52(d,J=12.5Hz,1H),6.54(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.61-6.70(m,2H),6.85-6.93(m,1H),7.07(dd,J=8.6,6.4Hz,1H),7.10-7.18(m,3H),7.44(dd,J=7.0,0.7Hz,1H),7.51(t,J=74.4Hz,1H)。
[实施例74]
(E)-3-[1-(8-{[2-环丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9h)
使用在参考例9H中得到的(E)-2-(8-{[2-环丙基-8-(甲氧基-d3-)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(147mg,0.31mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物9h)(51mg,31%)。
ESIMS m/z:528(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.91-1.01(m,2H),1.12-1.22(m,2H),1.93-2.07(m,1H),2.28(s,3H),4.28-4.44(m,2H),4.73(d,J=12.5Hz,1H),5.49(d,J=12.5Hz,1H),6.39(d,J=7.7Hz,1H),6.53(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.57-6.69(m,2H),7.06(dd,J=8.8,6.6Hz,1H),7.11-7.17(m,2H),7.19-7.26(m,2H)。
[实施例75]
使用在参考例9I中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(155mg,0.342mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物9i)(32mg,17%)。
ESIMS m/z:513(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.95-1.09(m,2H),1.09-1.22(m,2H),1.99-2.10(m,1H),2.28(s,3H),4.35(d,J=17.6Hz,1H),4.42(d,J=17.6Hz,1H),4.75(d,J=12.7Hz,1H),5.51(d,J=12.7Hz,1H),6.53(dd,J=2.9,9.8Hz,1H),6.54-6.70(m,2H),6.77-6.84(m,1H),7.05-7.27(m,4H),7.41(d,J=6.8Hz,1H)。
[实施例76]
(E)-3-[1-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9j)
使用在参考例9J中得到的(E)-2-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(48mg,0.089mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物9j)(19mg,36%)。
ESIMS m/z:565(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.28(s,3H),3.44(s,3H),4.36(d,J=12.9Hz,1H),4.45(d,J=12.9Hz,1H),4.71(s,2H),4.75(d,J=12.6Hz,1H),5.52(d,J=12.6Hz,1H),6.53(dd,J=2.6,10.2Hz,1H),6.66(d t,J=2.6,8.3Hz,1H),6.78(t,J=7.1Hz,1H),6.95-7.28(m,5H),7.21(t,J=72.4Hz,1H),7.56(d,J=5.9Hz,1H)。
[实施例77]
使用在参考例9K中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(8-甲氧基-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(74mg,0.158mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物9k)(2.5mg,3%)。
ESIMS m/z:527(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.70-1.90(m,2H),2.23(s,3H),2.77-2.95(m,2H),3.96(s,3H),4.26(s,2H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),5.65(d,J=12.8Hz,1H),6.48(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.73(m,1H),6.78-6.93(m,2H),6.94-7.21(m,4H),7.41(d,J=6.6Hz,1H)。
[实施例78]
(E)-3-[1-(8-([8-氯-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物91)
使用在参考例9L中得到的(E)-2-(8-{[8-氯-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(135mg,0.28mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物91)(78mg,51%)。
ESIMS m/z:536(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.29(s,3H),4.42(s,2H),4.65(d,J=12.7Hz,1H),4.70(s,2H),5.48(d,J=12.7Hz,1H),6.50-6.55(m,1H),6.64-6.76(m,2H),7.05-7.15(m,2H),7.16(d,J=7.8Hz,1H),7.23-7.29(m,2H),7.60(d,J=6.8Hz,1H)。
[实施例79]
(E)-3-(1-{8-[(7-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物10a)
使用在参考例10A中得到的(E)-2-{8-[(7-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(83mg,0.177mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物10a)(42mg,44%)。
ESIMS m/z:529(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):0.82-0.99(m,4H),2.09-2.20(m,1H),2.15(s,3H),4.38(d,J=17.1Hz,1H),4.44(d,J=17.1Hz,1H),4.90(d,J=12.7Hz,1H),5.49(d,J=12.7Hz,1H),6.65(dd,J=10.8,2.0Hz,1H),6.74-6.84(m,1H),6.84(dd,J=7.8,2.0Hz,1H),7.02(d,J=7.8,1H),7.16(d,J=7.8,1H),7.19-7.20(m,1H),7.26(s,1H),7.57(d,J=2.0,1H),8.09(d,J=7.8,1H)。
[实施例80]
使用在参考例10B中得到的(E)-2-{8-[(6-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(88mg,0.187mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物10b)(37mg,36%)。
ESIMS m/z:529(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.95-1.20(m,4H),1.94-2.07(m,1H),2.28(s,3H),4.34(s,2H),4.80(d,J=12.7Hz,1H),5.54(d,J=12.7Hz,1H),6.50-6.73(m,2H),7.00-7.30(m,5H),7.45(d,J=9.8Hz,1H),7.67(s,1H)。
[实施例81]
使用在参考例10C中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(21mg,0.046mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物10c)(1.6mg,7%)。
ESIMS m/z:513(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.91-1.18(m,4H),1.89-2.08(m,1H),2.29(s,3H),4.26-4.50(m,2H),4.78(d,J=12.8Hz,1H),5.53(d,J=12.8Hz,1H),6.39-6.77(m,3H),7.00-7.30(m,5H),7.44-7.59(m,1H)。
[实施例82]
使用在参考例10D中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(110mg,0.24mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物10d)(48mg,39%)。
ESIMS m/z:513(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.96-1.16(m,4H),1.94-2.07(m,1H),2.28(s,3H),4.35(s,2H),4.80(d,J=12.5Hz,1H),5.54(d,J=12.5Hz,1H),6.54(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.61-6.70(m,1H),6.97-7.11(m,2H),7.11-7.26(m,3H),7.48(dd,J=10.1,4.9Hz,1H),7.52-7.58(m,1H)。
[实施例83]
(E)-3-{1-(8-{[7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物10e)
使用在参考例10E中得到的(E)-2-(8-{[7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(72mg,0.15mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物10e)(16mg,19%)。
ESIMS m/z:533(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):2.15(s,3H),3.27(s,3H),4.39(s,2H),4.56(s,2H),4.87(d,J=12.5Hz,1H),5.48(d,J=12.5Hz,1H),6.65(dd,J=2.6,10.8Hz,1H),6.79(d t,J=2.7,8.3Hz,1H),6.81-6.96(m,1H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),7.22(d,J=6.9Hz,1H),7.25(d,J=6.9Hz,1H),7.27(s,IH),7.70(s,1H),8.16(d,J=7.6Hz,1H),12.08(br s,1H)。
[实施例84]
使用在参考例10G中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(127mg,0.27mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物10g)(7.2mg,5%)。
ESIMS m/z:525(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.92-1.02(m,2H),1.04-1.12(m,2H),1.89-2.01(m,1H),2.28(s,3H),3.78(s,3H),4.23-4.39(m,2H),4.74(d,J=12.5Hz,1H),5.52(d,J=12.5Hz,1H),6.43(dd,J=7.3,2.6Hz,1H),6.53(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.68(m,2H),6.85(d,J=2.2Hz,1H),7.02-7.22(m,4H),7.40(d,J=7.3Hz,1H)。
[实施例85]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物10h)
使用在参考例10H中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(74mg,0.16mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物10h)(9.5mg,11%)。
ESIMS m/z:537(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.21(s,3H),2.34(s,3H),4.19-4.40(m,3H),5.42(d,J=12.5Hz,1H),6.48(dd,J=2.6,10.3Hz,1H),6.63-6.74(m,2H),6.85(t,J=7.0Hz,1H),7.11-7.21(m,1H),7.23-7.32(m,2H),7.56(d,J=7.3Hz,1H),7.55(d,J=7.0Hz,1H)。
[实施例86]
使用在参考例10I中得到的(E)-2-{8-[(8-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(72mg,0.14mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物10i)(30mg,38%)。
ESIMS m/z:573(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.90-1.29(m,4H),1.89-2.08(m,1H),2.22(s,3H),4.21-4.36(m,2H),4.68(d,J=12.7Hz,1H),5.54(d,J=12.7Hz,1H),6.45(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),6.49-6.60(m,1H),6.66-6.75(m,1H),6.95-7.20(m,4H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.60(d,J=6.8Hz,1H)。
[实施例87]
使用在参考例10J中得到的(E)-2-(8-{[7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(360mg,0.811mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物10j)(84mg,20%)。
ESIMS m/z:503(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):2.15(s,3H),2.37(s,3H),4.28(d,J=17.1Hz,1H),4.34(d,J=17.1Hz,1H),4.92(d,J=11.7Hz,1H),5.47(d,J=11.7Hz,1H),6.65(d,J=10.7Hz,1H),6.81-6.90(m,2H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),7.01-7.29(m,3H),7.59(s,1H),8.11(d,J=6.8Hz,1H),12.10(br s,1H)。
[实施例88]
使用在参考例10K中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(180mg,0.40mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物10k)(85mg,42%)。
ESIMS m/z:509(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.94-1.24(m,4H),1.95-2.10(m,1H),2.27(s,3H),2.53(s,3H),4.29-4.44(m,2H),4.72(d,J=12.7Hz,1H),5.47(d,J=12.7Hz,1H),6.53(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),6.55-6.69(m,2H),6.88(d,J=6.8Hz,1H),7.00-7.18(m,3H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=6.8Hz,1H)。
[实施例89]
使用在参考例10L中得到的(E)-2-{8-[(7-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(200mg,0.437mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物10I)(112mg,50%)。
ESIMS m/z:517(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):1.21(t,J=7.5Hz,3H),2.15(s,3H),2.72(q,J=7.5Hz,2H),4.32(s,2H),4.91(d,J=12.5Hz,1H),5.48(d,J=12.5Hz,1H),6.65(dd,J=2.7,10.7Hz,1H),6.79(dt,J=2.6,8.4Hz,1H),6.85(dd,J=2.2,7.3Hz,1H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),7.12(d,J=7.7Hz,1H),7.17-7.29(m,2H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),8.11(d,J=7.3Hz,1H),12.11(br s,1H)。
[实施例90]
使用在参考例11A中得到的(E)-2-{8-[(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(329mg,0.741mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物11a)(18mg,5%)。
ESIMS m/z:503(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.16(s,3H),2.34(s,3H),3.96-4.43(m,3H),5.37(d,J=12.8Hz,1H),6.39-6.56(m,2H),6.58-6.82(m,2H),7.12-7.40(m,4H),7.47-7.60(m,1H)。
[实施例91]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物11b)
使用在参考例11B中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(450mg,0.943mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物11b)(350mg,70%)。
ESIMS m/z:537(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.27(s,3H),2.62(s,3H),4.27-4.40(m,2H),4.74-4.78(m,1H),5.48-5.55(m,1H),6.62-6.68(m,1H),7.03-7.16(m,5H),7.27-7.35(m,2H),7.73-7.74(m,1H)。
[实施例92]
(E)-3-[1-(8-{[2-环丙基-8-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物11c)
使用在参考例11C中得到的(E)-2-(8-{[2-环丙基-8-(2-羟基丙烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(240mg,0.49mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物11c)(68mg,25%)。
ESIMS m/z:553(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.92-1.03(m,2H),1.06-1.15(m,2H),1.67(s,3H),1.67(s,3H),1.93-2.04(m,1H),2.28(s,3H),4.29-4.45(m,2H),4.79(d,J=12.8Hz,1H),5.52(d,J=12.8Hz,1H),6.54(dd,J=9.9,2.6Hz,1H),6.61-6.71(m,2H),6.92-6.98(m,1H),7.02-7.10(m,1H),7.12-7.26(m,3H),7.48(d,J=6.6Hz,1H)。
[实施例93]
(E)-3-[1-(8-{[2-环丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物11d)
使用在参考例11D中得到的(E)-2-(8-{[2-环丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(290mg,0.58mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物11d)(149mg,46%)。
ESIMS m/z:563(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):0.90-0.95(m,4H),2.15(s,3H),2.11-2.24(m,1H),4.35-4.54(m,2H),4.92(d,J=12.7Hz,1H),5.49(d,J=12.7Hz,1H),6.65(dd,J=10.7,2.0Hz,1H),6.74-6.82(m,1H),6.91(t,J=6.8Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),7.14-7.30(m,2H),7.30(s,1H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),8.53(d,J=6.8Hz,1H),12.10(br s,1H)。
[实施例94]
使用在参考例11E中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(40mg,0.092mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物11e)(2.2mg,4.4%)。
ESIMS m/z:496(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.01-1.17(m,4H),2.05-2.11(m,1H),2.27(s,3H),4.48(s,2H),4.79(d,J=12.5Hz,1H),5.53(d,J=12.5Hz,1H),6.52(dd,J=10.3,2.6Hz,1H)。6.60-6.67(m,1H),6.91-7.14(m,3H),7.30-7.35(m,2H),7.80(dd,J=9.0,1.6Hz,1H),8.21-8.24(m,1H)。
[实施例95]
使用在参考例11F中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(2-异丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(110mg,0.235mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物11f)(6.8mg,5%)。
ESIMS m/z:528(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.30-1.46(m,6H),2.17(s,3H),3.02-3.20(m,1H),4.01(s,3H),4.09-4.27(m,2H),4.72(d,J=12.8Hz,1H),5.54(d,J=12.8Hz,1H),6.14-6.29(m,1H),6.46-6.57(m,1H),6.57-6.67(m,1H),6.94-7.20(m,3H),7.21-7.30(m,1H),7.58-7.70(m,1H)。
[实施例96]
使用在参考例11G中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(28mg,0.177mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物11g)(8.9mg,28%)。
ESIMS m/z:496(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):0.82-1.09(m,4H),2.00-2.30(m,1H),2.16(s,3H),4.47(s,2H),4.91(d,J=12.5Hz,1H),5.49(d,J=12.5Hz,1H),6.65(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),6.73-6.85(m,1H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),7.14-7.36(m,3H),7.77(d,J=4.6Hz,1H),8.22(d,J=4.6Hz,1H),8.86(s,1H),12.11(br s,1H)。
[实施例97]
(E)-3-[1-(8-{[2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物11h)
使用在参考例11H中得到的(E)-2-(8-{[2-环丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(91mg,0.180mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物11h)(1.0mg,1%)。
ESIMS m/z:564(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.80-0.95(m,2H),1.02-1.19(m,2H),1.90-2.10(m,1H),2.29(s,3H),4.28-4.60(m,2H),4.71-4.85(m,1H),5.46-5.62(m,1H),6.47-6.59(m,1H),6.59-6.73(m,1H),6.99-7.35(m,5H),7.97-8.07(m,1H)。
[实施例98]
使用在参考例11I中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(31mg,0.67mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物11i)(9.0mg,26%)。
ESIMS m/z:526(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.10-1.48(m,4H),1.95-2.12(m,1H),2.32(s,3H),4.12(s,3H),4.25-4.48(m,2H),4.76(d,J=12.8Hz,1H),5.51(d,J=12.8Hz,1H),6.46-6.77(m,2H),6.98-7.41(m,6H)。
[实施例99]
使用在参考例11J中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(118mg,0.362mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物11j)(2.2mg,1.5%)。
ESIMS m/z:496(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.74-0.93(m,2H),1.00-1.19(m,2H),1.99-2.15(m,1H),2.29(s,3H),4.39(s,2H),4.73(d,J=12.7Hz,1H),5.55(d,J=12.7Hz,1H),6.51(d,J=10.7Hz,1H),6.59-6.72(m,1H),6.89-7.30(m,1H),7.06-7.28(m,4H),7.96(dd,J=6.8,Hz,1H),8.37-8.48(m,1H)。
[实施例100]
使用在参考例12A中得到的(E)-2-({8-[(8-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}-2-环丙基乙腈(260mg,0.524mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物12a)(34mg,12%)。
ESIMS m/z:555(M+H)+;1H NMR(270MHz,CD3OH,δ):0.27-0.95(m,8H),1.92-2.07(m,2H),4.32-4.43(m,2H),4.69-4.72(m,1H),5.44-5.47(m,1H),6.42-6.46(m,1H),6.58-6.63(m,1H),6.99-7.01(m,2H),7.06-7.10(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.80-7.86(m,1H)。
[实施例101]
使用在参考例12B中得到的(E)-2-环丙基-2-(3-氟-{8-[(2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙腈(260mg,0.524mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物12b)(20mg,10%)。
ESIMS m/z:523(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.46-0.99(m,4H),1.24-1.30(m,6H),1.98-2.09(m,1H),3.20-3.32(m,1H),4.18-4.31(m,2H),4.57-4.61(m,1H),5.57-5.61(m,1H),6.61-6.67(m,1H),6.79-6.91(m,1H),7.03-7.08(m,2H),7.17-7.22(m,2H),7.39-7.50(m,2H),7.61-7.68(m,1H),7.80-7.83(m,1H)。
[实施例102]
使用在参考例12C中得到的(E)-2-环丙基-2-{8-[(2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙腈(152mg,0.329mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物12c)(25mg,15%)。
ESIMS m/z:521(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.45-1.14(m,8H),1.94-2.08(m,1H),3.61-3.67(m,1H),4.20-4.30(m,2H),4.52-4.56(m,1H),5.48-5.52(m,1H),6.39-6.43(m,1H),6.61-6.66(m,3H),6.92-7.03(m,3H),7.17-7.19(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.61-7.66(m,1H)。
[实施例103]
使用在参考例12D中得到的(E)-2-环丙基-2-{3-氟-8-[(2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙腈(150mg,0.322mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物12d)(61mg,36%)。
ESIMS m/z:525(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.52-1.18(m,4H),2.03-2.15(m,1H),3.34(s,3H),4.28(d,J=12.7Hz,1H),4.31(s,2H),4.58(s,2H),5.23(d,J=12.7Hz,1H),6.44(d,J=10.7Hz,1H),6.62(t,J=8.3Hz,1H),6.76(t,J=6.8Hz,1H),6.86(s,1H),7.06-7.20(m,3H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=9.8Hz,1H),7.65(d,J=6.8Hz,1H)。
[实施例104]
(E)-3-({8-[(8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}(环丙基)甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物12e)
使用在参考例12E中得到的(E)-2-{8-[(8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}-2-环丙基乙腈(82mg,0.17mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物12e)(17mg,19%)。
ESIMS m/z:559(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.45-1.02(m,4H),1.96-2.05(m,1H),3.43(s,3H),4.37(s,2H),4.46-4.51(m,1H),4.67(s,2H),5.49-5.53(m,1H),6.30-6.35(m,1H),6.58-6.67(m,1H),7.01-7.06(m,2H),7.12-7.22(m,2H),7.42-7.52(m,2H),7.75-7.77(m,1H)。
[实施例105]
使用在参考例12F中得到的(E)-2-{8-[(7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}-2-环丙基乙腈(120mg,0.26mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物12f)(19mg,14%)。
ESIMS m/z:529(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.46-1.05(m,4H),2.00-2.10(m,1H),2.40(s,3H),4.20(s,2H),4.44(d,J=12.2Hz,1H),5.45(d,J=12.2Hz,1H),6.39(dd,J=2.4,7.8Hz,1H),6.59-6.68(m,1H),6.93(s,1H),6.59-6.68(m,1H),6.95-7.08(m,2H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),7.40-7.50(m,1H),7.63-7.78(m,1H)。
[实施例106]
(E)-3-({8-[(7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}(环丙基)甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物12g)
使用在参考例12G中得到的(E)-2-(8-{[7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-环丙基乙腈(80mg,0.16mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物12g)(19mg,21%)。
ESIMS m/z:559(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):0.34-0.87(m,4H),1.96-2.03(m,1H),3.36(s,3H),4.37-4.43(m,2H),4.55(s,2H),4.85-4.88(m,1H),5.48-5.51(m,1H),6.65-6.67(m,1H),6.79-6.90(m,1H),6.98-7.08(m,1H),7.18-7.25(m,3H),7.43-7.47(m,1H),7.60-7.68(m,1H),8.10-8.26(m,1H)。
[实施例107]
(E)-3-({3-氟-8-[2-(甲氧基-d3甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}(环丙基)甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物12h)
使用在参考例12H中得到的(E)-2-环丙基-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基-d3甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(92mg,0.20mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物12h)(17mg,16%)。
ESIMS m/z:528(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.44-1.00(m,4H),1.99-2.07(m,1H),4.36(s,2H),4.65-4.86(m,3H),5.69(d,J=12.5Hz,1H),6.26-6.31(m,1H),6.57-6.64(m,1H),7.00-7.02(m,1H),7.18-7.21(m,3H),7.42-7.47(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.84-8.00(m,2H)。
[实施例108]
使用在参考例13A中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(100mg,0.245mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物13a)(65mg,57%)。
ESIMS m/z:468(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.27(s,3H),2.39(s,3H),4.10(s,2H),4.77(d,J=12.7Hz,1H),5.51(d,J=12.7Hz,1H),6.52(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),6.64(td,J=8.1,2.4Hz,1H),7.00-7.14(m,4H),7.26-7.36(m,4H),7.86(br s,1H)。
[实施例109]
使用在参考例13B中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-吲哚-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(120mg,0.275mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物13b)(48mg,35%)。
ESIMS m/z:496(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.93(t,J=7.5Hz,3H),1.61-1.70(m,2H),2.26(s,3H),2.69-2.73(m,2H),4.10(s,2H),4.77(d,J=12.7Hz,1H),5.51(d,J=12.7Hz,1H),6.50-6.53(m,1H),6.61-6.65(m,1H),7.02-7.07(m,3H),7.10-7.13(m,1H),7.23-7.32(m,4H),7.89(br s,1H)。
[实施例110]
使用在参考例13C中得到的(E)-2-{8-[(4,5-二氯-2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(150mg,0.329mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物13c)(100mg,59%)。
ESIMS m/z:515(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.03-1.35(m,6H),2.30(s,3H),2.73-2.98(m,1H),4.77-4.94(m,1H),5.05-5.26(m,2H),5.50-5.67(m,1H),6.48-6.77(m,2H),7.02-7.38(m,4H)。
[实施例111]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物13d)
使用在参考例13D中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(165mg,0.37mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物13d)(47mg,25%)。
ESIMS m/z:505(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):2.17(s,3H),3.27(s,3H),4.57(s,2H),4.96(d,J=12.8Hz,1H),5.17(s,2H),5.52(d,J=12.8Hz,1H),6.60(s,1H),6.61-6.72(m,1H),6.72-6.90(m,1H),7.08(d,J=7.9Hz,1H),7.15-7.35(m,3H),7.42(s,1H),12.14(br s,1H)。
[实施例112]
使用在参考例13E中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(160mg,0.36mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物13e)(65mg,36%)。
ESIMS m/z:501(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):0.90-1.19(m,4H),2.04-2.20(m,1H),2.17(s,3H),4.96(d,J=12.5Hz,1H),5.34(s,2H),5.52(d,J=12.5Hz,1H),6.58-6.72(m,2H),6.74-6.86(m,1H),6.95(d,J=2.6Hz,1H),7.09(d,J=7.9Hz,1H),7.19-7.29(m,2H),7.39-7.44(m,1H),12.16(br s,1H)。
[实施例113]
使用在参考例13F中得到的(E)-2-{8-[(2-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(114mg,0.254mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物13f)(54mg,42%)。
ESIMS m/z:509(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.28(t,J=7.4Hz,3H),2.24(s,3H),2.66(q,J=7.4Hz,2H),4.75(d,J=12.8Hz,1H),5.11(s,2H),5.49(d,J=12.8Hz,1H),6.49-6.59(m,1H),6.59-6.70(m,1H),6.93-7.28(m,6H),7.29-7.41(m,2H),7.67-7.83(m,2H)。
[实施例114]
(E)-3-[1-(8-{[4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-5-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物13g)
使用在参考例13G中得到的(E)-2-(8-{[4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-5-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(143mg,0.305mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物13g)(36mg,12%)。
ESIMS m/z:528(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.85(t,J=7.6Hz,3H),1.56(q,J=7.6Hz,2H),2.19-2.55(m,4H),2.28(s,3H),2.50(s,3H),3.92(s,2H),4.04-4.20(m,4H),4.77(d,J=12.7Hz,1H),5.57(d,J=12.7Hz,1H),6.50-6.58(m,1H),6.60-6.70(m,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),7.04(s,1H),7.10-7.21(m,2H)。
[实施例115]
(E)-3-[1-(8-{[4-(二甲基氨基)-6-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物13h)
使用在参考例13H中得到的(E)-2-(8-{[4-(二甲基氨基)-6-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(93mg,0.202mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物13h)(23mg,22%)。
ESIMS m/z:518(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.28(s,3H),2.57(s,3H),2.93(s,6H),3.30(s,3H),4.14(s,2H),4.21(d,J=11.7Hz,1H),4.25(d,J=11.7Hz,1H),4.78(d,J=12.7Hz,1H),5.55(d,J=12.7Hz,1H),6.50-6.70(m,2H),7.05-7.15(m,4H)。
[实施例116]
使用在参考例14A中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(90mg,0.20mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物14a)(23mg,22%)。
ESIMS m/z:510(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.99-1.08(m,2H),1.09-1.18(m,2H),1.97-2.08(m,1H),2.28(s,3H),2.82(s,3H),4.30-4.46(m,2H),4.76(d,J=12.5Hz,1H),5.51(d,J=12.5Hz,1H),6.53(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),7.07(dd,J=8.8,6.6Hz,1H),7.12-7.23(m,3H),7.44(d,J=4.4Hz,1H),7.62(d,J=4.4Hz,1H)。
[实施例117]
(E)-2-环丙基-3-({3-氟-11(6H)-[1-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)亚乙基]二苯并[b,e]氧杂-8-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-腈(化合物14b)
[步骤1]使用在参考例14B中得到的(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亚乙基)-3-氟二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(1.6g,3.3mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了(E)-2-环丙基-3-({3-氟-11(6H)-[1-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)亚乙基]二苯并[b,e]氧杂-8-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(0.21g,12%)。
ESIMS m/z:538(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):0.89-0.98(m,4H),2.12-2.20(m,1H),2.15(s,3H),4.37-4.50(m,2H),4.89(d,J=12.7Hz,1H),5.48(d,J=12.7Hz,1H),6.65(dd,J=10.7,2.0Hz,1H),6.75-6.82(m,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),7.14-7.30(m,4H),7.46(br s,1H),7.93-8.04(m,2H),8.15(d,J=6.8Hz,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的(E)-2-环丙基-3-({3-氟-11(6H)-[1-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)亚乙基]二苯并[b,e]氧杂-8-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(83mg,0.15mmol)悬浮在THF(0.77mL)中并添加三乙胺(0.11mL,0.77mmol)。在冰冷却下,添加三氟乙酸酐(0.11mL,0.77mmol),并将混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液,并利用氯仿-甲醇混合溶剂将混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=100/0体积/体积~90/10体积/体积)对残渣进行提纯以提供标题化合物(化合物14b)(41mg,51%)。
ESIMS m/z:520(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):0.91-1.02(m,4H),2.15(s,3H),2.16-2.26(m,1H),4.40-4.56(m,2H),4.90(d,J=12.8Hz,1H),5.48(d,J=12.8Hz,1H),6.65(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),6.74-6.83(m,1H),7.02(d,J=7.7Hz,1H),7.09(dd,J=7.1,1.6Hz,1H),7.14-7.26(m,2H),7.26-7.30(m,1H),8.13-8.16(m,1H),8.29(d,J=6.6Hz,1H)。
[实施例118]
(E)-2-环丙基-3-({3-氟-11(6H)-[1-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)亚乙基]二苯并[b,e]氧杂-8-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺(化合物14c)
使用在参考例14C中得到的(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亚乙基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺(0.62g,1.3mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物14c)(0.25g,36%)。
ESIMS m/z:538(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):0.92-1.03(m,4H),2.15(s,3H),2.16-2.26(m,1H),4.40-4.52(m,2H),4.90(d,J=12.7Hz,1H),5.48(d,J=12.7Hz,1H),6.64(dd,J=10.7,2.9Hz,1H),6.74-6.81(m,1H),6.93-6.99(m,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),7.16-7.25(m,2H),7.29(br s,1H),7.85-7.93(m,2H),8.30(d,J=7.8Hz,1H),9.45(d,J=2.9Hz,1H)。
[实施例119]
使用在参考例14D中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(0.32g,0.71mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物14d)(0.14g,39%)。
ESIMS m/z:512(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):0.87(d,J=7.3Hz,3H),1.57-1.71(m,2H),2.15(s,3H),2.69(s,3H),2.72(t,J=7.3Hz,2H),4.28-4.41(m,2H),4.90(d,J=12.5Hz,1H),5.47(d,J=12.5Hz,1H),6.65(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),6.74-6.83(m,1H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),7.07-7.14(m,1H),7.18-7.27(m,2H),7.63(d,J=4.8Hz,1H),8.06(d,J=4.8Hz,1H),12.10(br s,1H)。
[实施例120]
(E)-3-[1-(8-{[2-环丙基-8-(二甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14e)
使用在参考例14E中得到的(E)-2-(8-{[2-环丙基-8-(二甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(177mg,0.369mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物14e)(25mg,13%)。
ESIMS m/z:539(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):0.83-0.94(m,4H),2.06-2.15(m,1H),2.15(s,3H),3.40(s,6H),4.30-4.35(m,2H),4.90(d,J=12.8Hz,1H),5.49(d,J=12.8Hz,1H),6.65(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),6.74-6.83(m,1H),7.02(d,J=7.7Hz,1H),7.11-7.29(m,4H),7.42(d,J=4.4Hz,1H),12.11(br s,1H)。
[实施例121]
(E)-3-[1-(8-{[2-环丙基-8-(二甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14f)
使用在参考例14F中得到的(E)-2-(8-{[2-环丙基-8-(二甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(94mg,0.20mmol)并以与实施例14中相同的方式,得到了标题化合物(化合物14f)(29mg,28%)。
ESIMS m/z:538(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.90-1.00(m,2H),1.10-1.19(m,2H),1.94-2.05(m,1H),2.27(s,3H),3.15(s,6H),4.27-4.43(m,2H),4.76(d,J=12.6Hz,1H),5.51(d,J=12.6Hz,1H),6.25(d,J=7.5Hz,1H),6.49-6.69(m,3H),7.06(dd,J=8.6,6.6Hz,1H),7.11-7.25(m,4H)。
[实施例122]
(E)-3-(1-{8-[(7-环丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14g)
使用在参考例14G中得到的(E)-2-{8-[(7-环丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(280mg,0.62mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物14g)(80mg,25%)。
ESIMS m/z:509(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):0.67-0.78(m,2H),0.86-1.04(m,2H),1.87-2.00(m,1H),2.16(s,3H),2.34(s,3H),4.15-4.34(m,2H),4.89(d,J=12.4Hz,1H),5.47(d,J=12.4Hz,1H),6.39-6.53(m,1H),6.58-6.70(m,1H),6.71-6.85(m,1H),6.89-7.06(m,1H),7.06-7.28(m,4H),7.80-7.95(m,1H)。
[实施例123]
使用在参考例14H中得到的(E)-2-{8-[(7-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(152mg,0.35mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物14h)(8mg,5%)。
ESIMS m/z:493(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):2.15(s,3H),2.40(s,3H),4.29-4.42(m,2H),4.49(s,1H),4.92(d,J=12.4Hz,1H),5.47(d,J=12.4Hz,1H),6.61-6.72(m,1H),6.74-6.84(m,1H),6.90-7.06(m,1H),7.07-7.30(m,2H),7.66-7.80(m,1H),8.14-8.26(m,1H),8.54-8.65(m,1H)。
[实施例124]
[步骤1]使用在参考例14I中得到的(E)-3-({11(6H)-[1-(氰基亚乙基)]-3-氟二苯并[b,e]氧杂}甲基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(330mg,0.73mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了(E)-7-氟-3-({3-氟-11-[1-(5-氧代-1,2,4-二唑-3-基)亚乙基]二苯并[b,e]氧杂-8-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(98mg,26%)。
ESIMS m/z:516(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):2.16(s,3H),4.67-4.84(m,2H),4.89(d,J=12.4Hz,1H),5.46(d,J=12.4Hz,1H),6.58-6.68(m,1H),6.75-6.83(m,1H),6.94-7.03(m,2H),7.18-7.26(m,2H),7.31-7.37(m,1H),7.39-7.54(m,2H),7.71-7.79(m,1H),8.28-8.36(m,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的(E)-7-氟-3-({3-氟-11-[1-(5-氧代-1,2,4-二唑-3-基)亚乙基]二苯并[b,e]氧杂-8-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(113mg,0.22mmol)溶于THF(2mL)中并添加三乙胺(67mg,0.66mmol)和三氟乙酸酐(138mg,0.66mmol),并将混合物在室温下搅拌2小时。此外,添加三乙胺(89mg,0.88mmol)和三氟乙酸酐(184mg,0.88mmol),并将混合物在室温下搅拌8小时。向反应混合物中添加水,并利用氯仿将混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=9/1体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供标题化合物(化合物14i)(15mg,14%)。
ESIMS m/z:498(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):2.16(s,3H),4.40-4.60(m,2H),4.93(d,J=12.4Hz,1H),5.49(d,J=12.4Hz,1H),6.58-6.71(m,1H),6.71-6.89(m,1H),6.99-7.37(m,5H),7.49-7.66(m,1H),8.30-8.47(m,1H),12.11(br s,1H)。
[实施例125]
(E)-3-(1-{8-[(7-氟-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14j)
使用在参考例14J中得到的(E)-2-(8-{[7-氟-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(104mg,0.215mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物14j)(25mg,21%)。
ESIMS m/z:543(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.24-2.49(m,5H),3.52-3.71(m,1H),3.87-4.05(m,2H),4.05-4.23(m,2H),4.23-4.42(m,2H),4.76(d,J=12.4Hz,1H),5.55(d,J=12.4Hz,1H),6.50-6.72(m,3H),7.04-7.20(m,4H),7.20-7.35(m,1H),7.50-7.64(m,1H)。
[实施例126]
(E)-3-(1-{8-[(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14k)
使用在参考例14K中得到的(E)-2-{8-[(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(106mg,0.247mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物14k)(5.5mg,4.3%)。
ESIMS m/z:489(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.99(s,3H),4.35(s,2H),4.92(d,J=12.7Hz,1H),5.47(d,J=12.7Hz,1H),6.63-6.82(m,2H),6.92-7.03(m,3H),7.17-7.25(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.54-7.56(m,1H)。
[实施例127]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-甲氧基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物141)
使用在参考例14L中得到的(E)-2-(3-氟-8{[2-甲氧基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(220mg,0.446mmol)并以与实施例1中相同的方式,得到了标题化合物(化合物141)(26mg,11%)。
ESIMS m/z:553(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.28(s,3H),4.14(s,3H),4.19-4.34(m,2H),4.81(d,J=12.7Hz,1H),5.53(d,J=12.7Hz,1H),6.52-6.56(m,1H),6.62-6.72(m,1H),6.96-6.99(m,1H),7.04-7.09(m,1H),7.13-7.16(m,1H),7.21-7.23(m,2H),7.70-7.73(m,1H),7.80-7.81(m,1H)。
[实施例128]
片剂(化合物1a)
通过常规方法制备了具有如下配方的片剂。将化合物1a(40g)、乳糖(286.8g)和马铃薯淀粉(60g)混合,并添加羟丙基纤维素的10%水溶液(120g)。通过常规方法对得到的混合物进行捏合、造粒、干燥并筛选以形成用于制片的颗粒。向其中添加硬脂酸镁(1.2g)并通过具有冲头(直径为8mm)的制片机(由菊水株式会社(Kikusui)制造,RT-15)对混合物进行制片以得到片剂(每片含有20mg活性成分)。
[实施例129]
注射剂(化合物1a)
通过常规方法制备了具有如下配方的注射剂。向注射用蒸馏水中添加化合物1a(1g)并对混合物进行混合。此外,添加盐酸和氢氧化钠水溶液以将pH调节至7,并添加注射用蒸馏水以使得总量为1000mL。以2mL将得到的混合物无菌装入玻璃小瓶中以得到注射剂(每个小瓶含有2mg活性成分)。
[参考例1A]
将2-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Synthetic Communication,2002年,第32卷,第3703页,246mg,1.54mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(550mg,1.54mmol)溶于DMF(7mL)中,添加碳酸钾(1.06g,7.68mmol)并将混合物搅拌过夜。向混合物中添加水(20mL),并通过抽吸过滤来收集析出的晶体以提供标题化合物(640mg,94%)。
ESIMS m/z:438(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.02(t,J=7.4Hz,3H),1.77-1.97(m,2H),2.23(s,3H),2.80(t,J=7.4Hz,2H),4.73(d,J=12.6Hz,1H),5.32-5.48(m,3H),6.51-6.58(m,1H),6.59-6.69(m,1H),6.94-7.07(m,3H),7.11-7.29(m,3H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.78(d,J=7.5Hz,1H)。
[参考例1B]
使用2-甲氧基甲基-1H-苯并[d]咪唑(Journal of OrganometallicChemistry,2008年,第26卷,第3889页;244mg,1.51mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(550mg,1.54mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(576mg,87%)。
ESIMS m/z:440(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),3.36(s,3H),4.66-4.77(m,3H),5.40(d,J=12.5Hz,1H),5.44-5.58(m,2H),6.55(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),6.98-7.08(m,2H),7.15-7.22(m,1H),7.23-7.33(m,3H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),7.77-7.84(m,1H)。
[参考例1C]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
使用2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑(Angewandte Chemie,InternationalEdition,2010年,第9卷,第1656页;89mg,0.56mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(200mg,0.56mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(240mg,98%)。
ESIMS m/z:438(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.33-1.46(m,6H),2.23(s,3H),3.04-3.20(m,1H),4.72(d,J=12.8Hz,1H),5.31-5.46(m,3H),6.55(dd,J=10.2,2.3Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),6.94-6.98(m,1H),7.02(dd,J=8.7,6.4Hz,1H),7.09-7.16(m,1H),7.16-7.21(m,2H),7.22-7.30(m,1H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),7.77-7.84(m,1H)。
[参考例1D]
(E)-2-{8-[(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
使用2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑(Europeane Journal of OrganicChemistry,2000年,第1229页,69mg,0.434mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(160mg,0.447mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(182mg,95%)。
ESIMS m/z:436(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.96-1.15(m,2H),1.15-1.32(m,2H),1.81-1.99(m,1H),2.23(s,3H),4.73(d,J=12.8Hz,1H),5.32-5.57(m,3H),6.52-6.60(m,1H),6.59-6.69(m,1H),6.98-7.07(m,2H),7.16-7.29(m,4H),7.41-7.48(m,1H),7.66-7.75(m,1H)。
[参考例1E]
使用2-环丁基-1H-苯并[d]咪唑(72mg,0.419mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(150mg,0.419mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(170mg,90%)。
ESIMS m/z:450(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.88-2.12(m,2H),2.23(s,3H),2.25-2.41(m,2H),2.48-2.72(m,2H),3.54-3.73(m,1H),4.72(d,J=12.8Hz,1H),5.28(s,2H),5.39(d,J=12.8Hz,1H),6.49-6.73(m,2H),6.89-7.31(m,6H),7.36-7.49(m,1H),7.77-7.88(m,1H)。
[参考例1F]
使用2-环戊基-1H-苯并[d]咪唑(62mg,0.335mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(120mg,0.335mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(148mg,95%)。
ESIMS m/z:464(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.53-1.76(m,2H),1.78-2.16(m,6H),2.23(s,3H),3.03-3.27(m,1H),4.72(d,J=12.8Hz,1H),5.27-5.47(m,3H),6.46-6.74(m,2H),6.92-7.10(m,2H),7.10-7.32(m,4H),7.38-7.50(m,1H),7.75-7.86(m,1H)。
[参考例1G]
使用2-环丙基甲基-1H-苯并[d]咪唑(72mg,0.419mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(150mg,0.419mmoI)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(175mg,93%)。
ESIMS m/z:450(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.18-0.34(m,2H),0.42-0.67(m,2H),1.05-1.24(m,1H),2.24(s,3H),2.79(d,J=6.7Hz,2H),4.72(d,J=12.6Hz,1H),5.32-5.50(m,3H),6.51-6.59(m,1H),6.60-6.69(m,1H),6.95-7.06(m,2H),7.08-7.34(m,4H),7.40-7.45(m,1H),7.77-7.83(m,1H)。
[参考例1H]
(E)-2-{8-[(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
使用2-乙基-1H-苯并[d]咪唑(61mg,0.419mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(150mg,0.419mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(170mg,96%)。
ESIMS m/z:424(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.43(t,J=7.6Hz,3H),2.24(s,3H),2.84(q,J=7.6Hz,2H),4.72(d,J=12.6Hz,1H),5.29-5.44(m,3H),6.50-6.59(m,1H),6.59-6.68(m,1H),6.90-7.07(m,2H),7.11-7.30(m,4H),7.37-7.46(m,1H),7.73-7.85(m,1H)。
[参考例1I]
使用2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(62mg,0.335mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(120mg,0.335mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(138mg,88%)。
ESIMS m/z:464(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),4.75(d,J=12.6Hz,1H),5.40(d,J=12.6Hz,1H),5.55(s,2H),6.51-6.59(m,1H),6.59-6.70(m,1H),7.00-7.07(m,2H),7.16-7.31(m,2H),7.33-7.49(m,3H),7.86-7.98(m,1H)。
[参考例1J]
[步骤1]将3,3-二氟环丁烷甲酸(500mg,3.67mmol)溶于DMF(18mL)中,添加1,1’-羰二咪唑(1.19g,7.35mmol)并在室温下将混合物搅拌1小时。向混合物中添加2-硝基苯胺(1.02g,7.35mmol)和三乙胺(1.02mL,7.35mmol),并在80℃下将混合物搅拌13小时。向混合物中添加5%的柠檬酸水溶液和乙醇(5mL),并将混合物搅拌1小时。通过抽吸过滤收集析出的晶体以提供3,3-二氟-N-(2-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(527mg,56%)。
ESIMS m/z:257(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.78-3.16(m,5H),7.17-7.26(m,1H),7.62-7.74(m,1H),8.20-8.30(m,1H),8.75-8.84(m,1H),10.46(br s,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的3,3-二氟-N-(2-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(400mg,1.56mmol)溶于乙醇(10mL)、甲醇(40mL)和乙酸乙酯(40mL)中,并添加10%Pd-C(120mg)。利用氢气对反应体系进行吹扫,并将混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后,通过C盐对反应混合物进行过滤,并在减压下对溶液进行浓缩。向得到的残渣中添加乙酸(2.2mL,38.4mmol),并将混合物在80℃下搅拌1小时。在冰冷却下,将饱和碳酸氢钠水溶液添加到混合物中,并利用乙酸乙酯对混合物萃取3次。将合并的有机层用水洗涤,利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~30/70体积/体积)对残渣进行提纯以提供2-(3,3-二氟环丁基)-1H-苯并[d]咪唑(135mg,42%)。
ESIMS m/z:209(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):2.91-3.16(m,4H),3.52-3.68(m,1H),7.08-7.21(m,2H),7.38-7.48(m,1H),7.52-7.62(m,1H),12.37(br s,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的2-(3,3-二氟环丁基)-1H-苯并[d]咪唑(57mg,0.27mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(100mg,0.28mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(127mg,96%)。
ESIMS m/z:486(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),2.75-2.98(m,2H),3.00-3.28(m,2H),3.34-3.49(m,1H),4.73(d,J=12.8Hz,1H),5.33(s,2H),5.40(d,J=12.8Hz,1H),6.56(dd,J=9.9,2.6Hz,1H),6.60-6.70(m,1H),6.92-6.97(m,1H),7.03(dd,J=8.6,6.4Hz,1H),7.06-7.12(m,1H),7.19-7.36(m,3H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.78-7.85(m,1H)。
[参考例1L]
使用2-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑(58mg,0.335mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(120mg,0.335mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(60mg,40%)。
ESIMS m/z:450(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.78-0.89(m,2H),1.10-1.19(m,2H),1.39(s,3H),2.23(s,3H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),5.39(d,J=12.8Hz,1H),5.55-5.61(m,2H),6.50-6.62(m,1H),6.62-6.71(m,1H),6.96-7.11(m,3H),7.12-7.30(m,3H),7.39-7.51(m,1H),7.70-7.82(m,1H)。
[参考例1M]
使用可商购获得的2-(呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(62mg,0.34mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(120mg,0.335mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(146mg,94%)。
ESIMS m/z:462(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),4.72(d,J=12.8Hz,1H),5.39(d,J=12.8Hz,1H),5.67-5.79(m,2H),6.52-6.67(m,3H),6.99-7.07(m,2H),7.11-7.13(m,1H),7.25-7.34(m,4H),7.43-7.45(m,1H),7.56-7.57(m,1H),7.82-7.85(m,1H)。
[参考例1N]
使用可商购获得的2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(50mg,0.34mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(120mg,0.335mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(123mg,86%)。
ESIMS m/z:473(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.21(s,3H),4.70(d,J=11.6Hz,1H),5.37(d,J=12.8Hz,1H),6.19-6.24(m,2H),6.50-6.55(m,1H),6.58-6.65(m,1H),6.97-7.02(m,1H),7.14-7.15(m,1H),7.29-7.39(m,6H),7.79-7.89(m,2H),8.45-8.48(m,1H),8.60-8.62(m,1H)。
[参考例2A]
[步骤1]将2-甲氧基-6-硝基苯胺(4.0g,23.8mmol)溶于DMA(24mL)中,在0℃下添加吡啶(5.8mL,71.4mmol)和2-甲氧基乙酰氯(6.5mL,71.4mmol)并在室温下将混合物搅拌1小时。在冰冷却下,向混合物中添加甲醇和氨水溶液,并在室温下将混合物搅拌30分钟。添加水,并利用乙酸乙酯对混合物萃取3次。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤,利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~30/70体积/体积)对残渣进行提纯以提供2-甲氧基-N-(2-甲氧基-6-硝基苯基)乙酰胺(5.4g,95%)。
ESIMS m/z:241(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):3.54(s,3H),3.94(s,3H),4.06(s,2H),7.14-7.19(m,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),8.54(br s,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的2-甲氧基-N-(2-甲氧基-6-硝基苯基)乙酰胺(5.4g,22.5mmol)溶于乙醇(45mL)中,添加氯化锡(II)2水合物(24.4g,108mmol),并在加热回流下将混合物搅拌1小时。在冷却至室温之后,向混合物中添加4mol/L的氢氧化钠水溶液。通过C盐对混合物进行过滤,并利用乙酸乙酯对溶液萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将得到的褐色油(3.7g)悬浮在二异丙醚(30mL)和异丙醇(3mL)中,并在室温下搅拌1小时。对悬浮液进行抽吸过滤,并在减压下对得到的固体进行干燥以提供4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1.38g,32%)。
ESIMS m/z:193(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.49(d,J=5.9Hz,3H),3.98(d,J=14.7Hz,3H),4.76(s,2H),6.70(t,J=8.6Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,0.5H),7.17(t,J=8.1Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,0.5H),9.60(br s,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1.3g,6.8mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(2.5g,7.0mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了(E)-2-(3-氟-8-{[4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(1.7g,53%)。
ESIMS m/z:470(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),3.33(s,3H),4.04(s,3H),4.65-4.78(m,3H),5.39(d,J=12.5Hz,1H),5.41-5.56(m,2H),6.55(dd,J=10.2,2.3Hz,1H),6.59-6.68(m,1H),6.71(d,J=7.9Hz,1H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),6.97-7.06(m,2H),7.13-7.23(m,2H),7.41(d,J=7.9Hz,1H)。
[步骤4]将在步骤3中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(1.0g,2.1mmol)溶于二氯甲烷(11mL)中,在0℃下添加三溴化硼(21.0mL,21.0mmol,1.0mol/L的二氯甲烷溶液)并在室温下将混合物搅拌2小时。向混合物中添加2mol/L的氢氧化钠水溶液,并利用氯仿将混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=100/0体积/体积~90/10体积/体积)对残渣进行提纯以提供(E)-2-(3-氟-8-{[4-羟基-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(0.7g,75%)。
ESIMS m/z:442(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.36-1.97(m,1H),2.22(s,3H),4.74(d,J=12.5Hz,1H),4.85(s,2H),5.32-5.45(m,3H),6.54(dd,J=10.1,2.4Hz,1H),6.59-6.69(m,1H),6.76-6.88(m,2H),7.01(dd,J=8.6,6.6Hz,1H),7.05-7.10(m,1H),7.12-7.23(m,2H),7.42(d,J=8.1Hz,1H)。
[步骤5]将在步骤4中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[4-羟基-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(52mg,0.12mmol)溶于THF(1mL)中,添加氘化的甲醇(0.10mL,2.36mmol)、三苯基膦(118mg,0.35mmol,聚合物载体)和(E)-二叔丁基二氮烯-1,2-二羧酸酯(54mg,0.24mmol),并将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中进一步添加三苯基膦(118mg,0.35mmol,聚合物载体)和(E)-二叔丁基二氮烯-1,2-二羧酸酯(54mg,0.24mmol),并将混合物在室温下搅拌16小时。通过C盐对混合物进行过滤,并将溶液在减压下进行浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=70/30体积/体积~0/100体积/体积)对残渣进行提纯以提供(E)-2-(3-氟-8-{[2-(羟甲基)-4-(甲氧基-d3)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(29mg,54%)。
ESIMS m/z:459(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),4.71(d,J=12.7Hz,1H),4.85(s,2H),5.38(d,J=12.7Hz,1H),5.38-5.50(m,2H),6.54(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),6.59-6.67(m,1H),6.70(d,J=7.8Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.97-7.05(m,2H),7.12-7.21(m,2H),7.41(d,J=7.8Hz,1H)。
[步骤6]将在步骤5中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-(羟甲基)-4-(甲氧基-d3)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(29mg,0.063mmol)溶于THF(1mL)中,添加氢化钠(3.3mg,0.082mmol)和碘甲烷(5.1μL,0.082mmol),并将混合物在室温下搅拌5小时。向混合物中添加水,并利用氯仿和甲醇的混合溶剂对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=99/1体积/体积~90/10体积/体积)对残渣进行提纯以提供标题化合物(25mg,84%)。
ESIMS m/z:473(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),3.32(s,3H),4.67-4.76(m,3H),5.39(d,J=12.5Hz,1H),5.41-5.57(m,2H),6.55(dd,J=9.9,2.6Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),6.68-6.73(m,1H),6.83-6.87(m,1H),6.98-7.05(m,2H),7.13-7.22(m,2H),7.41(d,J=7.7Hz,1H)。
[参考例2B]
[步骤1]向2-氨基苯甲酸甲酯(3.0g,19.8mmol)中添加丁酸酐(9.7mL,59.4mmol),并将混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下,向混合物中滴加发烟硝酸(3.2mL)并将混合物在0℃下搅拌15分钟。向混合物中添加水,并通过滴加4mol/L的氢氧化钠水溶液将混合物中和,并利用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~60/40体积/体积)进行提纯以提供2-丁基酰氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(3.0g,57%)。
ESIMS m/z:267(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.01(t,J=7.3Hz,3H),1.67-1.86(m,2H),2.43(t,J=7.3Hz,2H),3.97(s,3H),7.24-7.36(m,1H),8.09(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.21(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),10.39(br s,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的2-丁基酰氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(3.0g,11.3mmol)溶于甲醇(42mL)中,并添加10%Pd-C(750mg)。利用氢气对反应体系进行吹扫,并将混合物在室温下搅拌5小时。在反应完成之后,通过C盐对混合物进行过滤,并在减压下对溶液进行浓缩。向得到的残渣中添加乙酸(16mL),并将混合物在80℃下搅拌1小时。在冰冷却下,将饱和碳酸氢钠水溶液添加到混合物中,并利用乙酸乙酯对混合物萃取3次。将合并的有机层用水洗涤,利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=90/10体积/体积~40/60体积/体积)对残渣进行提纯以提供2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(1.8g,73%)。
ESIMS m/z:219(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.85-2.00(m,2H),2.93(t,J=7.3Hz,2H),3.99(s,3H),7.23-7.31(m,1H),7.85(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),7.88-7.94(m,1H),10.17(br s,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(64mg,0.29mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(110mg,0.31mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了(E)-甲基1-{[11-(氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸酯(120mg,83%)。
ESIMS m/z:496(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.03(t,J=7.3Hz,3H),1.81-1.97(m,2H),2.23(s,3H),2.80-2.95(m,2H),4.05(s,3H),4.69(d,J=12.5Hz,1H),5.31-5.48(m,3H),6.55(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),6.83-6.91(m,1H),7.02(dd,J=8.8,6.2Hz,1H),7.09-7.16(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.34(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.94(dd,J=7.5,1.5Hz,1H)。
[步骤4]将在步骤3中得到的(E)-甲基1-{[11-(氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸酯(115mg,0.23mmol)溶于THF(0.3mL)和乙醇(1.7mL)中,添加4mol/L的氢氧化钠水溶液(1.2mL),并将混合物在50℃下搅拌30分钟。在冷却至室温之后,在减压下对混合物进行浓缩。向得到的残渣中添加1mol/L的盐酸和水,并通过抽吸过滤对析出的晶体进行收集以提供(E)-1-{[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(99mg,88%)。
ESIMS m/z:482(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.60-1.78(m,2H),2.16(s,3H),3.00-3.17(m,2H),4.96(d,J=12.8Hz,1H),5.46(d,J=12.8Hz,1H),5.71-5.85(m,2H),6.70(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),6.78-6.87(m,1H),7.22-7.35(m,2H),7.35-7.56(m,3H),7.84-8.03(m,2H)。
[步骤5]将在步骤4中得到的(E)-1-{[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(97mg,0.20mmol)溶于THF(1.0mL)中,添加1,1’-羰二咪唑(130mg,0.80mmol),并将混合物在50℃下搅拌4小时。在冷却至室温之后,添加25%的氨水溶液(55μL,0.80mmol),并将混合物在室温下搅拌17小时。向混合物中添加1mol/L的盐酸和水,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=100/0体积/体积~93/7体积/体积)对残渣进行提纯以提供标题化合物(97mg,100%)。
ESIMS m/z:481(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):0.95(t,J=7.4Hz,3H),1.71-1.87(m,2H),2.15(s,3H),2.91(t,J=7.4Hz,2H),4.97(d,J=12.5Hz,1H),5.45(d,J=12.5Hz,1H),5.59-5.68(m,2H),6.69(dd,J=10.5,2.6Hz,1H),6.76-6.87(m,1H),7.14-7.36(m,4H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.65-7.76(m,2H),7.84(d,J=7.2Hz,1H),9.23-9.33(m,1H)。
[参考例2C]
(E)-2-{3-氟-8-[(4-甲氧基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
使用4-甲氧基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Journal of Pharmacy andPharmacology;1956年,第8卷,第661页,338mg,1.78mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(700mg,1.95mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(448mg,54%)。
ESIMS m/z:468(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.79-1.94(m,2H),2.23(s,3H),2.74-2.83(m,2H),4.03(s,3H),4.70(d,J=12.6Hz,1H),5.29-5.44(m,3H),6.55(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),6.60-6.71(m,2H),6.76-6.81(m,1H),6.90-6.94(m,1H),7.02(dd,J=8.8,6.4Hz,1H),7.07-7.16(m,2H),7.42(d,J=7.6Hz,1H)。
[参考例2D]
使用在参考例2A,步骤2中得到的4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(64mg,0.34mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(120mg,0.335mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(70mg,45%)和(E)-2-(3-氟-8-{[4-甲氧基-7-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈。
ESIMS m/z:470(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),3.32(s,3H),4.04(s,3H),4.70-4.74(m,3H),5.36-5.49(m,3H),6.52-6.72(m,2H),6.84-6.87(m,1H),6.99-7.02(m,2H),7.15-7.21(m,3H),7.39-7.42(m,1H)。
[参考例2E]
使用在参考例2A,步骤2中得到的4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(64mg,0.34mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(120mg,0.335mmol)并以与参考例2D中相同的方式,得到了标题化合物(67mg,43%)。
ESIMS m/z:470(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.24(s,3H),3.32(s,3H),3.80(s,3H),4.61(s,2H),4.73(d,J=12.8Hz,1H),5.39(d,J=12.8Hz,1H),5.78(s,2H),6.52-6.57(m,1H),6.60-6.67(m,1H),6.70-6.73(m,1H),6.99-7.05(m,2H),7.15-7.21(m,2H),7.38-7.41(m,2H)。
[参考例2F]
[步骤1]使用在参考例2A,步骤4中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[4-羟基-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(201mg,0.46mmol)和代替氘化的甲醇的乙醇(0.27mL,4.55mmol)并以与参考例2A,步骤5中相同的方式,得到了(E)-2-(8-{[4-乙氧基-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(107mg,50%)。
ESIMS m/z:470(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.50-1.60(m,3H),2.23(s,3H),4.29(q,J=7.0Hz,2H),4.71(d,J=12.8Hz,1H),4.86(s,2H),5.38(d,J=12.8Hz,1H),5.41-5.49(m,2H),6.55(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),6.71(d,J=7.6Hz,1H),6.80-6.86(m,1H),6.96-7.06(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.41(d,J=7.6Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的(E)-2-(8-{[4-乙氧基-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(105mg,0.22mmol)并以与参考例2A,步骤6中相同的方式,得到了标题化合物(86mg,80%)。
ESIMS m/z:484(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.52-1.59(m,3H),2.23(s,3H),3.33(s,3H),4.30(q,J=6.8Hz,2H),4.66-4.75(m,3H),5.38(d,J=12.7Hz,1H),5.43-5.56(m,2H),6.55(dd,J=10.7,2.9Hz,1H),6.60-6.67(m,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,1H),6.99-7.04(m,2H),7.13-7.19(m,2H),7.41(d,J=8.8Hz,1H)。
[参考例2G]
[步骤1]将在参考例2A,步骤4中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[4-羟基-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(245mg,0.56mmol)溶于二氯甲烷(2.8mL)中,在冰冷却下添加2,6-二甲基吡啶(0.22mL,1.89mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.38mL,1.67mmol),并将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层用1mol/L的盐酸和饱和盐水洗涤,利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将得到的残渣溶于甲醇(2.8mL)中,添加碳酸钾(384mg,2.77mmol),并将混合物在室温下搅拌13小时。将水添加到混合物中,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=100/0体积/体积~85/15体积/体积)对残渣进行提纯以提供(E)-2-[8-({24(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基]-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(203mg,66%)。
ESIMS m/z:556(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.01(br s,6H),0.76-0.81(m,9H),2.23(s,3H),4.72(d,J=12.5Hz,1H),4.97(s,2H),5.38(d,J=12.5Hz,1H),5.45-5.61(m,2H),6.54(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.59-6.68(m,1H),6.71-6.78(m,1H),6.78-6.85(m,1H),6.96-7.06(m,2H),7.14(t,J=7.9Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),7.42(d,J=7.7Hz,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的(E)-2-[8-({2-[(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基]-4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(200mg,0.36mmol)溶于DMF(5.5mL)中,添加碳酸铯(352mg,1.08mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(165mg,1.08mmol),并将混合物在60℃下搅拌1小时。向混合物中添加饱和氯化铵水溶液,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水洗涤,利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~20/80体积/体积)对残渣进行提纯以提供(E)-2-(8-{[4-(二氟甲氧基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(55mg,31%)。
ESIMS m/z:492(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),4.74(d,J=12.7Hz,1H),4.88(s,2H),5.39(d,J=12.7Hz,1H),5.43-5.54(m,2H),6.55(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),6.61-6.67(m,1H),6.97-7.09(m,4H),7.15-7.21(m,2H),7.29-7.62(m,2H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的(E)-2-(8-{[4-(二氟甲氧基)-2-(羟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(55mg,0.11mmol)并以与参考例2A,步骤6中相同的方式,得到了标题化合物(35mg,62%)。
ESIMS m/z:506(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),3.37(s,3H),4.70(s,2H),4.75(d,J=12.8Hz,1H),5.40(d,J=12.8Hz,1H),5.43-5.58(m,2H),6.55(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),6.98-7.12(m,4H),7.16-7.22(m,2H),7.33-7.61(m,2H)。
[参考例2H]
[步骤1]将在参考例2B,步骤2中得到的2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(350mg,1.6mmol)溶于THF(16mL)中,添加氢化铝锂(303mg,8.0mmol),并将混合物在80℃下搅拌3小时。在反应完成之后,在冰冷却下向混合物中添加饱和硫酸钠水溶液(10mL)。将混合物在室温下搅拌1小时,通过C盐进行过滤,并在减压下对溶液进行浓缩以定量提供(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇(304mg)。
ESIMS m/z:191(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.03(t,J=7.3Hz,3H),1.81-1.95(m,2H),2.87(t,J=7.3Hz,2H),5.07(s,2H),6.99-7.09(m,1H),7.16(t,J=7.7Hz,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇(47mg,0.25mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(92mg,0.26mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(106mg,92%)。
ESIMS m/z:468(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.01(t,J=7.4Hz,3H),1.77-1.93(m,2H),2.23(s,3H),2.74-2.84(m,2H),4.18-4.35(m,1H),4.73(d,J=12.5Hz,1H),5.15(s,2H),5.32-5.46(m,3H),6.55(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),6.94-6.98(m,1H),7.02(dd,J=8.7,6.4Hz,1H),7.07-7.18(m,4H),7.43(d,J=7.9Hz,1H)。
[步骤1]将2-(2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酸甲酯(US5091403;3.0g,13.4mmol)悬浮在丁酸酐(12.7mL,134.0mmol)中,在冰冷却下滴加发烟硝酸(2.3mL,51.1mmol),并将混合物在0℃下搅拌40分钟。将水添加到混合物中,滴加4mol/L的氢氧化钠水溶液以对混合物进行中和,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~60/40体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供2-(2-甲氧基乙酰氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.9g,51%)。
ESIMS m/z:269(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.58(s,3H),3.97(s,3H),4.06(s,2H),7.35(t,J=8.1Hz,1H),8.12(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.22(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),10.98(br s,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的2-(2-甲氧基乙酰氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.9g,6.9mmol)溶于乙醇(14mL)和乙酸(14mL)的混合溶剂中,添加还原铁(2.3g,41.4mmol),并将混合物在120℃下搅拌3小时。在反应完成之后,通过C盐对混合物进行过滤。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到溶液中,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~20/80体积/体积)对残渣进行提纯以提供2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(1.1g,71%)。
ESIMS m/z:221(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.52(s,3H),4.01(s,3H),4.79(s,2H),7.31(t,J=8.9Hz,1H),7.88-7.97(m,2H),10.48(br s,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(370mg,1.7mmol)并以与参考例2H,步骤1中相同的方式,得到了[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基]甲醇(203mg,63%)。
ESIMS m/z:193(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.45(s,3H),4.66(s,2H),5.06(s,2H),7.07-7.14(m,1H),7.20(t,J=7.7Hz,1H),7.43-7.58(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基]甲醇(203mg,1.06mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(386mg,1.08mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(451mg,91%)。
ESIMS m/z:470(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),3.37(s,3H),3.70-3.77(m,1H),4.69(s,2H),4.74(d,J=12.5Hz,1H),5.15(d,J=6.2Hz,2H),5.40(d,J=12.5Hz,1H),5.44-5.58(m,2H),6.55(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),6.98-7.09(m,2H),7.14-7.25(m,4H),7.43(d,J=7.7Hz,1H)。
[参考例2J]
[步骤1]将3-氯-2-硝基苯胺(2.0g,11.6mmol)溶于二氯甲烷中,添加三乙胺(2.6mL,18.5mmol)和2-甲氧基乙酰氯(1.4mL,15.1mmol),并将混合物在70℃下搅拌18小时。向混合物中添加1mol/L的盐酸,并将混合物用氯仿萃取3次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=90/10体积/体积~50/50体积/体积)对残渣进行提纯以提供N-(3-氯-2-硝基苯基)-2-甲氧基乙酰胺(1.7g,62%)。
ESIMS m/z:245(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.51(s,3H),4.03(s,2H),7.29(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.45(t,J=8.2Hz,1H),8.31(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),9.19(br s,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的N-(3-氯-2-硝基苯基)-2-甲氧基乙酰胺(900mg,3.68mmol)并以与参考例2A,步骤2中相同的方式,得到了4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(710mg,98%)。
ESIMS m/z:197(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.53(s,3H),4.81(s,2H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),7.50(dd,J=7.9,0.9Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(50mg,0.25mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(96mg,0.27mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(107mg,89%)。
ESIMS m/z:474(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),3.37(s,3H),4.68-4.79(m,3H),5.40(d,J=12.8Hz,1H),5.45-5.59(m,2H),6.55(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),6.98-7.06(m,2H),7.11-7.22(m,3H),7.31(dd,J=7.1,1.6Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H)。
[参考例2K]
[步骤1]将在参考例2I,步骤2中得到的2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯(200mg,0.91mmol)溶于THF(0.14mL)中,在0℃下添加3mol/L的甲基氯化镁的THF溶液(3.0mL,9.1mmol),并将混合物在室温下搅拌1小时。利用氯化钠的饱和水溶液终止反应,并利用乙酸乙酯对混合物进行萃取,将萃取物利用硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下进行浓缩,并从异丙醚中结晶残渣以提供2-[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基]-2-丙醇(195mg,97%)。
ESIMS m/z:221(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.72(s,6H),3.51(s,3H),4.75(s,2H),7.06-7.09(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.26-7.27(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基]-2-丙醇(74mg,0.34mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(120mg,0.335mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(166mg,99%)。
ESIMS m/z:498(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.70(s,6H),2.22(s,3H),3.38(s,3H),4.69(s,2H),4.74-4.77(m,1H),5.35-5.45(m,3H),6.54-6.67(m,2H),7.01-7.22(m,6H),7.42-7.44(m,1H)。
[参考例2L]
使用在参考例2I中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[4-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(150mg,0.32mmol)并以与参考例2A,步骤6中相同的方式,得到了标题化合物(153mg,99%)。
ESIMS m/z:484(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),3.36(s,3H),3.53(s,3H),4.68-4.77(m,3H),4.99(s,2H),5.39(d,J=12.7Hz,1H),5.45-5.57(m,2H),6.55(dd,J=9.8,2.9Hz,1H),6.62-6.67(m,1H),6.98-7.08(m,2H),7.15-7.22(m,2H),7.22-7.30(m,1H),7.34(d,J=6.8Hz,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H)。
[参考例2M]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈
[步骤1]将可商购获得的3-氯-2-硝基苯胺(3.0g,17mmol)溶于DMF(87mL)中,添加甲硫醇钠(1.54g,21mmol),并将混合物在室温下搅拌3小时。利用水终止反应,并利用乙酸乙酯对混合物进行萃取,将萃取物利用硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下进行浓缩。从异丙醚中结晶残渣以提供3-(甲硫基)-2-硝基苯胺(2.5g,78%)。
ESIMS m/z:185(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.42(s,3H),5.92(br s,2H),6.55(d,J=8.2Hz,2H),7.21(t,J=8.2Hz,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的3-(甲硫基)-2-硝基苯胺(1.0g,5.4mmol)溶于DMA(5.4mL)中,添加吡啶(0.44mL,5.4mmol)和2-甲氧基乙酰氯(1.49mL,16mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中添加甲醇和氨水,并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加水,通过过滤收集晶体,并干燥以提供2-甲氧基-N-[3-(甲硫基)-2-硝基苯基]乙酰胺(1.26g,91%)。
ESIMS m/z:257(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.42(s,3H),3.37(s,3H),4.31(s,2H),7.01-7.06(m,1H),7.22-7.38(m,1H),8.17-8.36(m,1H)。
[步骤3]将在步骤2中得到的2-甲氧基-N-[3-(甲硫基)-2-硝基苯基]乙酰胺(215mg,0.84mmol)溶于THF(4.2mL)中并在0℃下添加氢化钠(60mg,2.5mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(300mg,0.84mmol),并将混合物搅拌5小时。用水终止反应,利用乙酸乙酯对混合物进行萃取,并将萃取物利用硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。向得到的残渣中添加乙醇(4.5mL)、还原铁(0.12g,2.1mmol)和乙酸(4.5mL),并将混合物在130℃下搅拌1.5小时。此外,添加还原铁(0.12g,2.1mmol),将混合物在130℃下搅拌1小时,并通过C盐进行过滤。向得到的滤液中添加饱和碳酸氢钠水溶液,利用乙酸乙酯对混合物进行萃取,将萃取物利用硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=95/5体积/体积)对残渣进行提纯以提供(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(320mg,78%)。
ESIMS m/z:486(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),2.63(s,3H),3.35(s,3H),4.73-4.75(m,2H),5.32-5.44(m,2H),5.50-5.51(m,2H),6.54-6.57(m,1H),6.60-6.72(m,2H),6.97-7.11(m,5H),7.40-7.43(m,1H)。
[参考例2N]
将在参考例2M中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(120mg,0.25mmol)溶于亚甲基氯(1.2mL)中,在0℃下添加间氯过氧苯甲酸(227mg,0.989mmol),并将混合物在室温下搅拌4小时。利用硫代硫酸钠饱和水溶液终止反应,用氯仿对混合物进行萃取,并将萃取物利用硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(79mg,62%)。
ESIMS m/z:518(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.27(s,3H),3.38(s,3H),3.45(s,3H),4.62-4.73(m,3H),5.47-5.58(m,3H),6.43-6.50(m,1H),6.62-6.67(m,1H),7.08-7.18(m,4H),7.30-7.39(m,1H)7.51-7.54(m,1H),7.88-7.89(m,1H)。
[参考例2P]
使用4-氯-2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑(EP1988091;64mg,0.34mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(120mg,0.34mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(105mg,67%)。
ESIMS m/z:470(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.01-1.11(m,2H),1.23-1.35(m,2H),1.81-1.94(m,1H),2.24(s,3H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),5.40(d,J=12.8Hz,1H),5.42-5.55(m,2H),6.56(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.61-6.68(m,1H),6.97-7.06(m,2H),7.06-7.13(m,2H),7.17-7.26(m,2H),7.45(d,J=7.7Hz,1H)。
[参考例3A]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
使用2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(135mg,0.838mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(300mg,0.838mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(50mg,14%)。
ESIMS m/z:439(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.03(t,J=7.4Hz,3H),1.82-2.03(m,2H),2.23(s,3H),2.84(t,J=7.4Hz,2H),4.75(d,J=12.8Hz,1H),5.34-5.48(m,3H),6.50-6.61(m,1H),6.61-6.71(m,1H),6.96-7.09(m,2H),7.12-7.21(m,1H),7.40-7.52(m,1H),7.64-7.72(m,1H),8.38-8.52(m,1H),8.59-8.69(m,1H)。
[参考例3B]
[步骤1]将3,4-二氨基吡啶(2.0g,18.4mmol)与多磷酸(20g)混合,添加环丁烷甲酸(2.63mL,27.5mmol),并将混合物在110℃下加热搅拌3小时。在冰冷却下将混合物滴加到5%的氨水溶液中,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。向得到的残渣中添加乙酸乙酯(7mL),并通过抽吸过滤收集析出的晶体以提供2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.3g,73%)。
ESIMS m/z:174(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.87-2.28(m,2H),2.34-2.75(m,4H),3.76-3.99(m,1H),7.51(d,J=5.5Hz,1H),8.38(d,J=5.5Hz,1H),8.96(s,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(500mg,2.89mmol)溶于氯仿(10mL)中,添加间氯过氧苯甲酸(860mg,3.76mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中添加二氯甲烷,并将混合物用水洗涤两次。将合并的水层用乙酸乙酯洗涤3次,并在减压下浓缩以提供残渣。
将得到的残渣溶于磷酰氯(2.5mL)中,添加二异丙基乙胺(0.42mL),并将混合物在50℃下加热搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释,在冰冷却下滴加到饱和碳酸氢钠水溶液中,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=9/1体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供4-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(120mg,20%)。
ESIMS m/z:208(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.84-2.19(m,2H),2.31-2.74(m,4H),3.83-4.06(m,1H),7.45(d,J=5.5Hz,1H),8.15(d,J=5.5Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的4-氯-2-环丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(41mg,0.196mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(70mg,0.196mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(87mg,91%)。
ESIMS m/z:485(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.92-2.16(m,2H),2.18-2.44(m,5H),2.50-2.77(m,2H),3.53-3.76(m,1H),4.73(d,J=12.6Hz,1H),5.28(s,2H),5.40(d,J=12.6Hz,1H),6.53-6.70(m,2H),6.88(s,1H),6.97-7.16(m,3H),7.43-7.48(m,1H),8.10-8.15(m,1H)。
[参考例3C]
使用7-氯-2-环丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(EP1988091,81mg,0.419mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(150mg,0.419mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(107mg,54%)。
ESIMS m/z:471(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.02-1.16(m,2H),1.25-1.38(m,2H),1.83-1.97(m,1H),2.26(s,3H),4.76(d,J=12.8Hz,1H),5.41(d,J=12.8Hz,1H),5.59-5.63(m,2H),6.51-6.59(m,1H),6.59-6.70(m,1H),6.97-7.08(m,1H),7.13-7.35(m,3H),7.38-7.48(m,1H),8.11-8.24(m,1H)。
[参考例3D]
使用7-氯-2-环丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(WO2009/29592,69mg,0.335mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(120mg,0.335mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(102mg,62%)。
ESIMS m/z:485(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.92-2.12(m,2H),2.17-2.35(m,5H),2.51-2.73(m,2H),3.54-3.70(m,1H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),5.35-5.47(m,3H),6.50-6.60(m,1H),6.60-6.70(m,1H),6.93-7.07(m,2H),7.14-7.21(m,1H),7.23-7.29(m,1H),7.40-7.49(m,1H),8.12-8.24(m,1H)。
[参考例3E]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
将在参考例1,步骤5中得到的(E)-2-[3-氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(58mg,0.198mmol)和2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Journal of Medicinal Chemistry,1991年,第34卷,第2919页,35mg,0.217mmol)溶于THF中,添加聚合物负载的三苯基膦(3.02mmol/g,131mg,0.395mmol)、二氮杂二羧酸二叔丁酯(91mg,0.395mmol)并将混合物在室温下搅拌4小时。通过C盐对混合物进行过滤,并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1/2体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供标题化合物(44mg,51%)。
ESIMS m/z:439(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.00(t,J=7.4Hz,3H),1.74-1.96(m,2H),2.23(s,3H),2.78(t,J=7.4Hz,2H),4.75(d,J=12.8Hz,1H),5.40(d,J=12.8Hz,1H),5.52(s,2H),6.48-6.57(m,1H),6.57-6.69(m,1H),6.95-7.06(m,1H),7.09-7.15(m,1H),7.19-7.29(m,2H),7.37-7.47(m,1H),7.96-8.09(m,1H),8.27-8.38(m,1H)。
[参考例3G]
[步骤1]将6-氟吡啶-3-胺(800mg,7.14mmol)悬浮在丁酸酐(3.5mL,21.4mmol)中,在冰冷却下滴加发烟硝酸(1.15mL,25.6mmol),并将混合物在0℃下搅拌4小时。使得混合物升温至室温并搅拌4小时。将水添加到混合物中,滴加4mol/L的氢氧化钠水溶液以对混合物进行中和,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=2/1体积/体积)进行提纯以提供N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)丁酰胺(800mg,49%)。
ESIMS m/z:228(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.05(t,J=7.3Hz,3H),1.71-1.90(m,2H),2.51(t,J=7.3Hz,2H),7.35(dd,J=8.8,3.8Hz,1H),9.46(dd,J=8.8,6.0Hz,1H),10.13(br s,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)丁酰胺(170mg,0.748mmol)溶于乙醇(1mL)-乙酸乙酯(1mL)的混合溶剂中,添加还原铁(125mg,2.245mmol)并将混合物在100℃下搅拌过夜。通过C盐对混合物进行过滤,并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1/2体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供残渣(106mg)。
将得到的残渣(106mg)溶于乙酸(2mL)中,并将混合物在加热回流的同时搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩,并通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1/1体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供5-氟-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(47mg,36%)。
ESIMS m/z:180(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.03(t,J=7.4Hz,3H),1.68-1.90(m,2H),2.38(t,J=7.4Hz,2H),6.27(dd,J=7.7,2.6Hz,1H),6.94(s,1H),7.44(t,J=7.7Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的5-氟-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(47mg,0.262mmol)和在参考例1,步骤5中得到的(E)-2-[3-氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(70mg,0.238mmol)并以与参考例3E中相同的方式,得到了标题化合物(46mg,42%)。
ESIMS m/z:457(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.99(t,J=7.6Hz,3H),1.80-1.91(m,2H),2.23(s,3H),2.76(t,J=7.6Hz,2H),4.77(d,J=12.8Hz,1H),5.35-5.51(m,3H),6.50-6.59(m,1H),6.59-6.70(m,1H),6.80-6.91(m,1H),6.96-7.08(m,1H),7.09-7.17(m,1H),7.17-7.27(m,1H),7.41-7.54(m,1H),7.98-8.12(m,1H)。
[参考例3H]
[步骤1]使用在参考例3G,步骤1中得到的N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)丁酰胺(274mg,1.21mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(360mg,1.01mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了(E)-N-{[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)丁酰胺(390mg,78%)。
ESIMS m/z:505(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.78-0.95(m,3H),1.59-1.73(m,2H),1.95-2.08(m,2H),2.24(s,3H),3.84-4.02(m,1H),4.71-4.91(m,1H),5.29-5.51(m,1H),5.69-5.85(m,1H),6.54-6.63(m,1H),6.63-6.72(m,1H),7.00-7.16(m,4H),7.24-7.35(m,1H),7.38-7.51(m,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的(E)-N-{[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)丁酰胺(70mg,0.139mmol)溶于乙醇(2.5mL)中,添加还原铁(23mg,0.417mmol)和乙酸(0.5mL)并将混合物在加热回流的同时搅拌过夜。通过C盐对混合物进行过滤,并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1/2体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供标题化合物(12mg,19%)。
ESIMS m/z:457(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.01(t,J=7.6Hz,3H),1.79-2.00(m,2H),2.25(s,3H),2.85(t,J=7.6Hz,2H),4.71-4.79(m,1H),5.35-5.48(m,3H),6.53-6.62(m,1H),6.60-6.71(m,1H),6.71-6.83(m,1H),6.92-6.98(m,1H),6.98-7.09(m,1H),7.09-7.17(m,1H),7.38-7.56(m,2H)。
[参考例3I]
(E)-2-{8-[(2-环丁基-5-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
[步骤1]将6-氟吡啶-3-胺(600mg,5.35mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,添加三乙胺(1.49mL,10.7mmol)和环丁基甲酰氯(0.67mL,5.89mmol),并将混合物在室温下搅拌过夜。将水添加到混合物中并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。向得到的残渣中添加二异丙醚并通过抽吸过滤收集析出的晶体以提供N-(6-氟吡啶-3-基)环丁烷甲酰胺(899mg,86%)。
ESIMS m/z:195(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.85-2.10(m,2H),2.10-2.49(m,4H),3.08-3.30(m,1H),6.77-7.01(m,1H),7.56(brs,1H),8.17-8.35(m,2H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的N-(6-氟吡啶-3-基)环丁烷甲酰胺(800mg,4.12mmol)溶于乙酸酐(4mL)中,在冰冷却下添加发烟硝酸(0.7mL,15.7mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下,向混合物中滴加5mol/L的氢氧化钠水溶液,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1/1体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)环丁烷甲酰胺(348mg,35%)。
ESIMS m/z:240(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.80-2.17(m,2H),2.17-2.54(m,4H),3.22-3.44(m,1H),7.30-7.43(m,1H),9.34-9.58(m,1H),9.92-10.21(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)环丁烷甲酰胺(200mg,0.836mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(250mg,0.697mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了(E)-N-{[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)环丁烷甲酰胺(180mg,50%)。
ESIMS m/z:517(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.64-1.90(m,4H),2.18-2.52(m,5H),2.67-2.84(m,1H),3.89-4.05(m,1H),4.70-4.97(m,1H),5.34-5.51(m,1H),5.69-5.89(m,1H),6.52-6.75(m,2H),6.93-7.16(m,3H),7.17-7.52(m,3H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-N-{[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)环丁烷甲酰胺(180mg,0.349mmol)并以与参考例3H,步骤2中相同的方式,得到了标题化合物(100mg,61%)。
ESIMS m/z:469(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.97-2.16(m,2H),2.24(s,3H),2.29-2.46(m,2H),2.54-2.78(m,2H),3.55-3.76(m,1H),4.72(d,J=12.8Hz,1H),5.27-5.30(m,2H),5.41(d,J=12.8Hz,1H),6.50-6.61(m,1H),6.61-6.71(m,1H),6.71-6.81(m,1H),6.87-6.94(m,1H),6.99-7.08(m,1H),7.08-7.16(m,1H),7.39-7.55(m,2H)。
[参考例3J]
[步骤1]使用吡嗪-2,3-二胺(1.0g,9.1mmol)代替3,4-二氨基吡啶并使用丁酸(1.2mL,13.6mmol)代替环丁烷甲酸并以与参考例3B,步骤1中相同的方式,得到了2-丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(0.9g,60%)。
ESIMS m/z:163(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.75-1.91(m,2H),2.88(t,J=7.3Hz,2H),8.31(s,2H),13.21(br s,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(68mg,0.42mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(153mg,0.43mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(136mg,74%)。
ESIMS m/z:440(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.01(t,J=7.3Hz,3H),1.84-1.98(m,2H),2.23(s,3H),2.79-2.89(m,2H),4.76(d,J=12.8Hz,1H),5.41(d,J=12.8Hz,1H),5.43-5.56(m,2H),6.56(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),7.02(dd,J=8.8,6.6Hz,1H),7.10-7.14(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),8.27(d,J=2.6Hz,1H),8.51(d,J=2.6Hz,1H)。
[参考例4A]
[步骤1]将2-硝基苯胺(0.7g,5.1mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中,添加2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酸(2.9g,15.2mmol)、N,N’-二环己基碳二亚胺(3.1g,15.2mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(0.6g,5.1mmol),并将混合物在室温下搅拌24小时。对混合物进行过滤以除去白色固体,向得到的溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~60/40体积/体积)对残渣进行提纯以提供叔丁基甲基[2-(2-硝基苯基氨基)-2-氧乙基]氨基甲酸酯(1.1g,69%)。
ESIMS m/z:310(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.37-1.65(m,9H),3.05(s,3H),4.01-4.17(m,2H),7.21(t,J=7.3Hz,1H),7.67(t,J=7.3Hz,1H),8.24(d,J=8.4,1.5Hz,1H),8.78-8.90(m,1H),10.94(br s,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的叔丁基甲基[2-(2-硝基苯基氨基)-2-氧乙基]氨基甲酸酯(400mg,1.29mmol)溶于THF(7.6mL)中,在冰冷却下添加在参考例1中得到的氢化钠(62mg,1.55mmol)和(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(468mg,1.31mmol),并将混合物在室温下搅拌36小时。向混合物中添加水(20mL),并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~50/50体积/体积)对残渣进行提纯以提供(E)-叔丁基2-({[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}(2-硝基苯基)氨基)-2-氧乙基(甲基)氨基甲酸酯(570mg,75%)。
ESIMS m/z:487(M+H)+(-Boc);1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.34-1.50(m,9H),2.24(br s,3H),2.86-2.97(m,3H),3.26-3.84(m,2H),3.97-4.44(m,2H),4.70-4.91(m,1H),5.20-5.62(m,2H),6.49-6.72(m,2H),6.76-7.08(m,2H),7.10-7.40(m,2H),7.42-7.62(m,2H),7.86-8.06(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的(E)-叔丁基2-({[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}(2-硝基苯基)氨基)-2-氧乙基(甲基)氨基甲酸酯(570mg,0.97mmol)并以与参考例2I,步骤2中相同的方式,得到了(E)-叔丁基(1-{[11-(氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸酯(520mg,99%)。
ESIMS m/z:539(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.15-1.27(m,9H),2.22(s,3H),2.84(s,3H),4.61-4.93(m,3H),5.39(d,J=12.8Hz,1H),5.46-5.71(m,2H),6.54(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.58-6.68(m,1H),6.90-6.96(m,1H),6.97-7.11(m,2H),7.14-7.33(m,3H),7.34-7.44(m,1H),7.76-7.83(m,1H)。
[步骤4]将在步骤3中得到的(E)-叔丁基(1-{[11-(氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸酯(400mg,0.74mmol)溶于二氯甲烷(3.7mL)中,添加三氟乙酸(1.72mL,22.3mol),并将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=100/0体积/体积~90/10体积/体积)对残渣进行提纯以提供(E)-2-[3-氟-8-({2-[(甲基氨基)甲基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(311mg,96%)。
ESIMS m/z:439(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),2.47(s,3H),3.97(s,2H),4.73(d,J=12.8Hz,1H),5.39(d,J=12.8Hz,1H),5.47-5.62(m,2H),6.54(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.66(m,1H),6.99-7.06(m,2H),7.14-7.21(m,1H),7.21-7.32(m,3H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.76-7.82(m,1H)。
[步骤5]将在步骤4中得到的(E)-2-[3-氟-8-({2-[(甲基氨基)甲基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(215mg,0.49mmol)溶于乙腈(9.8mL)中,添加甲醛(0.26mL,3.43mmol)和氰基硼氢化钠(62mg,0.98mmol),并将混合物在室温下搅拌6小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~0/100体积/体积)对残渣进行提纯以定量提供标题化合物(222mg)。
ESIMS m/z:453(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),2.26(s,6H),3.60-3.73(m,2H),4.72(d,J=12.8Hz,1H),5.39(d,J=12.8Hz,1H),5.54-5.70(m,2H),6.55(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),6.98-7.06(m,2H),7.15-7.31(m,4H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),7.76-7.81(m,1H)。
[参考例4B]
(E)-叔丁基[1-({3-氟-11-[1-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)亚乙基]-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基}甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基(甲基)氨基甲酸酯
使用在参考例4A,步骤3中得到的(E)-叔丁基(1-{[11-(氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基(甲基)氨基甲酸酯(80mg,0.15mmol)并以与参考例1中相同的方式,得到了标题化合物(48mg,54%)。
ESIMS m/z:598(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.21-1.41(m,9H),2.27(s,3H),2.80-2.96(m,3H),4.63-4.80(m,3H),5.42-5.71(m,3H),6.52(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.70(m,1H),6.93-7.01(m,1H),7.02-7.16(m,3H),7.22-7.38(m,3H),7.78-7.87(m,1H)。
[参考例4C]
(E)-2-(8-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈
[步骤1]将可商购获得的2-氯-1H-苯并[d]咪唑(200mg,1.31mmol)溶于THF(1.9mL)中,添加氮杂环丁烷(0.27mL,3.93mmol)和水(0.27mL,0.015mmol),并将混合物在Emrys Optimizer微波合成器中在180℃下加热搅拌3小时。将水添加到混合物中,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=100/0体积/体积~90/10体积/体积)对残渣进行提纯以提供2-(氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(40mg,18%)。
ESIMS m/z:174(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):2.28-2.43(m,2H),3.98-4.07(m,4H),6.81-6.99(m,2H),7.08-7.24(m,2H),11.28(br s,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-(氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(40mg,0.23mmol)和在参考例中1得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(84mg,0.24mmol)并以与参考例中1A相同的方式,得到了标题化合物(61mg,59%)。
ESIMS m/z:451(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.24(s,3H),2.30-2.42(m,2H),4.14(t,J=7.5Hz,4H),4.75(d,J=12.5Hz,1H),5.09-5.23(m,2H),5.41(d,J=12.5Hz,1H),6.56(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),6.93-6.99(m,1H),6.99-7.10(m,3H),7.13-7.20(m,1H),7.19-7.25(m,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.56(d,J=7.7Hz,1H)。
[参考例4D]
使用可商购获得的2-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(63mg,0.34mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(120mg,0.34mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(141mg,91%)。
ESIMS m/z:465(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.86-1.97(m,4H),2.24(s,3H),3.46-3.60(m,4H),4.76(d,J=12.8Hz,1H),5.24-5.32(m,2H),5.42(d,J=12.8Hz,1H),6.57(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),6.61-6.70(m,1H),6.91-7.08(m,3H),7.09-7.19(m,2H),7.22-7.27(m,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H)。
[参考例4E]
使用可商购获得的2-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(67mg,0.34mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(120mg,0.34mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(125mg,78%)。
ESIMS m/z:479(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.49-1.73(m,6H),2.24(s,3H),3.12-3.24(m,4H),4.76(d,J=12.5Hz,1H),5.12-5.29(m,2H),5.42(d,J=12.5Hz,1H),6.57(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),6.94-7.11(m,3H),7.12-7.22(m,2H),7.23-7.30(m,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H)。
[参考例4F]
[步骤1]将可商购获得的2-氯-1H-苯并[d]咪唑(250mg,1.64mmol)溶于DMF(4.7mL)中,添加二甲胺(50%的水溶液,0.50mL,4.92mmol),并将混合物在Emrys Optimizer微波合成器中在200℃下加热搅拌30分钟。将水添加到混合物中,并通过抽吸过滤收集析出的晶体以提供N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(234mg,89%)。
ESIMS m/z:162(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):3.03(s,6H),6.79-6.97(m,2H),7.07-7.20(m,2H),11.17(br s,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(57mg,0.35mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(129mg,0.36mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(103mg,66%)。
ESIMS m/z:439(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.24(s,3H),2.92(s,6H),4.77(d,J=12.9Hz,1H),5.20-5.30(m,2H),5.43(d,J=12.9Hz,1H),6.57(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),6.61-6.70(m,1H),6.94-7.11(m,3H),7.14-7.23(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),7.60-7.65(m,1H)。
[参考例4G]
使用2-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Synthetic Communication,2002年,第32卷,第3703页,55mg,0.33mmol)和在参考例6中得到的(E)-2-(8-溴甲基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-环丙基乙腈(120mg,0.31mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(132mg,92%)。
ESIMS m/z:464(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.84-1.09(m,7H),1.84-2.00(m,3H),2.80(t,J=7.7Hz,2H),4.72(d,J=12.2Hz,1H),5.36(s,2H),5.45(d,J=12.2Hz,1H),6.53-6.57(m,1H),6.61-6.68(m,1H),6.94-6.95(m,1H),7.12-7.21(m,4H),7.32-7.43(m,2H),7.77-7.79(m,1H)。
[参考例4H]
使用2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑(Europeane Journal of OrganicChemistry,2000年,第1229页,58mg,0.33mmol)和在参考例6中得到的(E)-2-(8-溴甲基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-环丙基乙腈(120mg,0.31mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(133mg,93%)。
ESIMS m/z:462(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.86-1.26(m,8H),1.84-2.02(m,2H),4.74(d,J=12.5Hz,1H),5.44-5.48(m,3H),6.53-6.57(m,1H),6.62-6.68(m,1H),7.03-7.04(m,1H),7.19-7.22(m,4H),7.32-7.44(m,2H),7.70-7.73(m,1H)。
[参考例4I]
(E)-2-环丙基-2-(8-{[2-(3,3-二氟环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈
使用在参考例1J,步骤2中得到的2-(3,3-二氟环丁基)-1H-苯并[d]咪唑(65mg,0.31mmol)和在参考例6中得到的(E)-2-(8-溴甲基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-环丙基乙腈(120mg,0.31mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(152mg,95%)。
ESIMS m/z:512(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.85-1.31(m,4H),1.92-2.06(m,1H),2.78-2.96(m,2H),3.05-3.24(m,2H),3.37-3.47(m,1H),4.72(d,J=13.2Hz,1H),5.32(s,2H),5.45(d,J=13.2Hz,1H),6.53-6.58(m,1H),6.62-6.68(m,1H),6.93-6.94(m,1H),7.07-7.11(m,1H),7.23-7.43(m,5H),7.80-7.84(m,1H)。
[参考例4J]
使用在参考例2K,步骤1中得到的2-[(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基]-2-丙醇(65mg,0.31mmol)和在参考例6中得到的(E)-2-(8-溴甲基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-环丙基乙腈(120mg,0.31mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(164mg,85%)。
ESIMS m/z:524(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.85-1.09(m,4H),1.74(s,6H),1.92-2.00(m,1H),3.36(s,3H),4.68-4.78(m,3H),5.43-5.49(m,3H),6.33(s,1H),6.53-6.68(m,2H),7.08-7.24(m,4H),7.32-7.42(m,2H)。
[参考例4K]
使用4-氯-2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑(EP1988091,60mg,0.31mmol)和在参考例6中得到的(E)-2-(8-溴甲基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-环丙基乙腈(120mg,0.31mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(115mg,74%)。
ESIMS m/z:496(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.85-1.33(m,8H),1.77-1.87(m,1H),1.96-2.04(m,1H),4.70(d,J=13.2Hz,1H),5.42-5.48(m,3H),6.52-6.56(m,1H),6.62-6.68(m,1H),6.90-6.92(m,1H),7.07-7.18(m,5H),7.40-7.45(m,1H)。
[参考例4L]
使用2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(61mg,0.376mmol)和在参考例8中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丁腈(140mg,0.376mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(171mg,100%)。
ESIMS m/z:454(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.23-1.37(m,3H),2.48-2.74(m,2H),3.38(s,3H),4.61-4.81(m,3H),5.33-5.58(m,3H),6.49-6.71(m,2H),6.95-7.12(m,2H),7.15-7.37(m,4H),7.37-7.52(m,1H),7.75-7.92(m,1H)。
[参考例5A]
使用2-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Synthetic Communication,2002年,第32卷,第3703页;67mg,0.42mmol)和在参考例2中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-1,3-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(160mg,0.43mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(184mg,97%)。
ESIMS m/z:456(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.02(t,J=7.3Hz,3H),1.81-1.96(m,2H),2.09(d,J=4.0Hz,3H),2.75-2.84(m,2H),4.73(d,J=12.8Hz,1H),5.32-5.40(m,2H),5.46(d,J=12.8Hz,1H),6.35-6.50(m,2H),6.91-6.95(m,1H),7.15-7.22(m,3H),7.22-7.29(m,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.75-7.81(m,1H)。
[参考例6A]
使用2-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Synthetic Communication,2002年,第32卷,第3703页;51mg,0.32mmol)和在参考例3中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-2,3-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(120mg,0.32mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(132mg,91%)。
ESIMS m/z:456(M+H)+
[参考例7A]
使用2-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Synthetic Communication,2002年,第32卷,第3703页;17mg,0.10mmol)和在参考例4中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3,4-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(40mg,0.12mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(41mg,87%)。
ESIMS m/z:456(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.02(t,J=7.3Hz,3H),1.82-1.96(m,2H),2.23(s,3H),2.76-2.85(m,2H),4.90(d,J=12.8Hz,1H),5.29-5.44(m,2H),5.46(d,J=12.8Hz,1H),6.69-6.82(m,2H),7.01-7.04(m,1H),7.11-7.16(m,1H),7.17-7.22(m,2H),7.23-7.29(m,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.75-7.80(m,1H)。
[参考例8A]
[步骤1]将3-氯吡啶-2-胺(15g,117mmol)溶于乙醇(117mL)中,添加2-溴-1-环丙基乙酮(22.8g,140mmol),并将混合物加热回流搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩,将乙酸乙酯(60mL)添加到得到的残渣中,并通过抽吸过滤收集制得的沉淀物以提供白色晶体(27.2g)。将得到的晶体溶于水(300mL),添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL),并通过抽吸过滤收集析出的晶体以提供8-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(16g,71.4%)。
ESIMS m/z:193(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.84-0.93(m,2H),0.93-1.06(m,2H),2.01-2.17(m,1H),6.64(t,J=7.2Hz,1H),7.17(dd,J=7.2,1.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.94(dd,J=7.2,1.4Hz,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的8-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.23g,11.6mmol)溶于DMF(23mL)中,添加N-碘代琥珀酰亚胺(2.36g,12.7mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中添加水(100mL),并通过抽吸过滤收集析出的晶体以提供8-氯-2-环丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(3.46g,94%)。
ESIMS m/z:319(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.97-1.12(m,2H),1.12-1.26(m,2H),1.97-2.14(m,1H),6.72-6.88(m,1H),7.20-7.32(m,1H),7.99-8.04(m,1H)。
[步骤3]将在步骤2中得到的8-氯-2-环丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(3.0g,9.42mmol)溶于THF(18mL)中,在干冰-丙酮浴中冷却至-70℃。添加2mol/L的异丙基氯化镁的THF溶液(4.93mL,9.89mmol)并将混合物逐渐升温至-50℃。在干冰-丙酮浴中将混合物再次冷却至-70℃,添加参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(1.38g,4.71mmol)在THF中的溶液(5mL),并将混合物逐渐升温并在-20℃下搅拌1小时。向混合物中添加氯化铵水溶液,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。向得到的残渣中添加己烷(10mL)-乙酸乙酯(10mL)的混合溶液,并通过抽吸过滤收集析出的晶体以提供(E)-2-{8-[(8-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(1.84g,80%)。
ESIMS m/z:486(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.77-1.07(m,4H),2.06-2.24(m,4H),4.92-5.09(m,1H),5.42-5.61(m,1H),6.37-6.54(m,2H),6.61-6.89(m,3H),7.20-7.72(m,4H),8.16-8.26(m,1H)。
[步骤4]将碘化钠(4.63g,30.9mmol)悬浮在二氯甲烷(15mL)-丙酮(15mL)的混合溶液中,在冰冷却下添加二氯二甲基硅烷(1.84mL,15.4mmol),并将混合物搅拌15分钟。在冰冷却下,添加在步骤3中得到的(E)-2-{8-[(8-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(1.5g,3.09mmol)在二氯甲烷中的溶液(15mL),并将混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物中添加10%硫代硫酸钠水溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL),并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。向得到的残渣中添加异丙醇(15mL)-二异丙醚(15mL),并通过抽吸过滤收集析出的晶体以提供标题化合物(1.4g,97%)。
ESIMS m/z:470(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.92-1.09(m,2H),1.09-1.28(m,2H),1.93-2.10(m,1H),2.23(s,3H),4.24-4.52(m,2H),4.75(d,J=12.6Hz,1H),5.40(d,J=12.6Hz,1H),6.45-6.73(m,3H),6.95-7.31(m,4H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H)。
[参考例8B]
(E)-2-{8-[(2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
将2-氨基吡啶(136mg,1.44mmol)溶于甲苯(7mL)中,添加在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(500mg,1.73mmol)、三氟甲磺酸铜(36mg,0.101mmol)、氯化亚铜(10mg,0.101mol)和环丙烷甲醛(0.16mL,2.16mmol),并将混合物加热回流搅拌6小时。通过C盐对混合物进行过滤,向滤液中添加饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1/3体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供标题化合物(205mg,32%)。
ESIMS m/z:436(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.92-1.08(m,2H),1.08-1.18(m,2H),1.91-2.09(m,1H),2.23(s,3H),4.24-4.51(m,2H),4.76(d,J=12.8Hz,1H),5.41(d,J=12.8Hz,1H),6.50-6.70(m,3H),6.94-7.15(m,3H),7.21-7.30(m,1H),7.35-7.46(m,1H),7.49-7.58(m,1H),7.58-7.66(m,1H)。
[参考例8C]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
[步骤1]使用2-氨基吡啶(517mg,5.51mmol)和2-溴-1-异丙基乙酮(1.0g,6.06mmol)并以与参考例8A,步骤1中相同的方式,得到了2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(868mg,98%)。
ESIMS m/z:161(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.32-1.45(m,6H),3.02-3.17(m,1H),6.65-6.78(m,1H),7.03-7.21(m,1H),7.33(s,1H),7.51-7.63(m,1H),7.97-8.15(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(814mg,5.09mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了2-异丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(1.05g,72%)。
ESIMS m/z:287(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.38(d,J=7.0Hz,6H),3.10-3.25(m,1H),6.80-6.92(m,1H),7.14-7.22(m,1H),7.52-7.64(m,1H),8.03-8.16(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的2-异丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(366mg,1.28mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(250mg,0.853mmol)并以与参考例8A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-{3-氟-8-[羟基(2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(175mg,45%)。
ESIMS m/z;454(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.18-1.52(m,6H),2.28(s,3H),3.06-3.31(m,1H),4.73-4.91(m,1H),5.40-5.53(m,1H),6.40-6.48(m,1H),6.48-6.78(m,3H),6.98-7.15(m,2H),7.36-7.57(m,4H),7.87-8.11(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-{3-氟-8-[羟基(2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(173mg,0.382mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(108mg,31%)。
ESIMS m/z:438(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.30-1.48(m,6H),2.21(s,3H),3.12-3.30(m,1H),4.20-4.39(m,2H),4.73(d,J=12.8Hz,1H),5.40(d,J=12.8Hz,1H),6.48-6.69(m,3H),6.94-7.22(m,4H),7.35-7.46(m,1H),7.56-7.66(m,2H)。
[参考例8D]
使用环丁烷甲醛(0.127mg,1.51mmol)和在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(320mg,1.11mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(130mg,29%)。
ESIMS m/z:450(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.92-2.14(m,2H),2.23(s,3H),2.27-2.42(m,2H),2.52-2.71(m,2H),3.64-3.85(m,1H),4.17-4.34(m,2H),4.73(d,J=12.8Hz,1H),5.40(d,J=12.8Hz,1H),6.51-6.72(m,3H),6.97-7.05(m,2H),7.08-7.22(m,2H),7.35-7.45(m,1H),7.57-7.68(m,2H)。
[参考例8E]
使用环戊烷甲醛(106mg,1.08mmol)和在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(250mg,0.864mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(94mg,28%)。
ESIMS m/z:464(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.58-2.13(m,8H),2.22(s,3H),3.11-3.35(m,1H),4.20-4.40(m,2H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),5.41(d,J=12.8Hz,1H),6.44-6.71(m,3H),6.95-7.22(m,4H),7.32-7.44(m,1H),7.56-7.67(m,2H)。
[参考例8F]
[步骤1]向可商购获得的2-氨基吡啶(5.0g,53mmol)中添加二甲氧基乙烷(14mL)和1,3-二氯丙酮(7.4g,58mmol),并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集得到的白色晶体,添加乙醇(140mL),并将混合物加热回流搅拌1小时。利用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应,利用氯仿对混合物进行萃取并将萃取物利用硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩提供2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(5.5g,62%)。
ESIMS m/z:167(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):4.78(s,2H),6.78-6.82(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.57-7.62(m,2H),8.07-8.09(m,1H)。
[步骤2]向在步骤1中得到的2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4.04g,24mmol)添加甲醇(121mL)和甲醇钠(3.93g,73mmol),并将混合物在50℃下搅拌6小时。用水终止反应,利用氯仿对混合物进行萃取并将萃取物利用硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩提供2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.45g,88%)。
ESIMS m/z:163(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):3.49(s,3H),4.65(s,2H),6.74-6.84(m,1H),7.13-7.18(m,1H),7.55-7.62(m,2H),8.08-8.10(m,1H)。
[步骤3]向在步骤2中得到的2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8g,11mmol)中添加DMF(22mL)和N-碘代琥珀酰亚胺(2.75g,12mmol),并将混合物在室温下搅拌3小时。利用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应,利用乙酸乙酯对混合物进行萃取并将萃取物利用硫酸钠干燥。过滤、在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1体积/体积)进行提纯提供3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.1g,99%)。
ESIMS m/z:289(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):3.47(s,3H),4.65(s,2H),6.92-6.95(m,1H),7.23-7.28(m,1H),7.58-7.60(m,1H),8.12-8.14(m,1H)。
[步骤4]将在步骤3中得到的3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg,1.74mmol)溶于THF(1mL)中,并将混合物冷却至-78℃。添加异丙基氯化镁(0.87mL,1.7mmol),并将混合物在-50℃下搅拌30分钟。将混合物再次冷却至-78℃。将在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(255mg,0.868mmol)溶于THF(2.4mL)中,并向其滴加所述溶液。使得混合物升温至-20℃并搅拌1小时。利用饱和氯化铵水溶液终止反应,利用氯仿对混合物进行萃取并将萃取物利用硫酸钠干燥。过滤、在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1体积/体积)进行提纯提供(E)-2-(3-氟-8-{羟基[2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(395mg,92%)。
ESIMS m/z:456(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.24(s,3H),3.43(s,3H),4.54-4.73(m,2H),4.81(d,J=13.7Hz,1H),5.42-5.46(m,1H),6.39-6.42(m,1H),6.54-6.59(m,1H),6.62-6.72(m,2H),7.00-7.05(m,1H),7.15-7.20(m,1H),7.40-7.46(m,3H),7.57-7.59(m,1H),7.91-7.98(m,1H)。
[步骤5]向碘化钠(197mg,1.32mmol)添加三甲基氯硅烷(165mL,1.32mmol)和乙腈(69mL,1.3mmol),并将混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中添加己烷(0.22mL)。此外,添加在步骤4中得到的(E)-2-(3-氟-8-{羟基[2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(100mg,0.22mmol),并将混合物搅拌1小时。用水终止反应,用氯仿对混合物进行萃取,将萃取物利用饱和硫代硫酸钠水溶液进行洗涤,利用硫酸钠干燥并过滤。在减压下对滤液进行浓缩并通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=10/1体积/体积)对得到的反应残渣进行提纯以提供标题化合物(60mg,62%)。
ESIMS m/z:440(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),3.47(s,3H),4.32-4.44(m,2H),4.71-4.75(m,3H),5.40(d,J=12.7Hz,1H),6.53-6.57(m,1H),6.61-6.65(m,1H),6.70-6.74(m,1H),7.00-7.04(m,1H),7.12-7.31(m,3H),7.38-7.40(m,1H),7.60-7.63(m,1H),7.68-7.70(m,1H)。
[参考例8G]
[步骤1]在冰冷却下,将氢化钠(1.46g,36.6mmol)悬浮在氘化的甲醇(24mL)中,并将混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物中添加在参考例8F,步骤1中得到的2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.22g,7.32mmol),并将混合物在室温下搅拌24小时。将水添加到混合物中,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~0/100体积/体积)对残渣进行提纯以提供2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.10g,91%)。
ESIMS m/z:166(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):4.65(s,2H),6.76(d,J=6.8Hz,1H),7.10-7.20(m,1H),7.51-7.60(m,2H),8.08(d,J=6.8Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.1g,6.66mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了3-碘-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5g,77%)。
ESIMS m/z:292(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):4.65(s,2H),6.88-6.97(m,1H),7.20-7.29(m,1H),7.54-7.62(m,1H),8.09-8.10(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的3-碘-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg,1.72mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(252mg,0.86mmol)并以与参考例8A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-(3-氟-8-{羟基[2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(354mg,79%)。
ESIMS m/z:459(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),4.41-4.67(m,3H),4.80(d,J=12.5Hz,1H),5.38-5.48(m,1H),6.33-6.43(m,1H),6.50-6.80(m,3H),6.98-7.07(m,1H),7.10-7.21(m,1H),7.37-7.61(m,4H),7.91-8.11(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-(3-氟-8-{羟基[2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(200mg,0.44mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(110mg,65%)。
ESIMS m/z:443(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),4.29-4.46(m,2H),4.70(s,2H),4.74(d,J=12.5Hz,1H),5.40(d,J=12.5Hz,1H),6.55(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.67(m,1H),6.68-6.75(m,1H),7.02(dd,J=8.8,6.6Hz,1H),7.09-7.26(m,3H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.59-7.64(m,1H),7.66-7.71(m,1H)。
[参考例8H]
[步骤1]使用8-氯-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(WO2009086123;1.02g,5.24mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了8-氯-3-碘-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.58g,94%)。
ESIMS m/z:321(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.40(d,J=7.0Hz,6H),3.14-3.30(m,1H),6.77-6.86(m,1H),7.24-7.31(m,1H),8.02-8.09(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的8-氯-3-碘-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(393mg,1.23mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(300mg,1.02mmol)并以与参考例8A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-{8-[(8-氯-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(254mg,51%)。
ESIMS m/z:488(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.38-1.51(m,6H),2.24(s,3H),3.19-3.34(m,1H),4.75-4.86(m,1H),5.39-5.49(m,1H),6.36-6.43(m,1H),6.47-6.69(m,3H),7.00-7.08(m,1H),7.15-7.23(m,1H),7.29-7.47(m,4H),7.87-8.95(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的(E)-2-{8-[(8-氯-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(150mg,0.31mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(131mg,90%)。
ESIMS m/z:472(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.37-1.49(m,6H),2.23(s,3H),3.18-3.30(m,1H),4.23-4.39(m,2H),4.73(d,J=12.5Hz,1H),5.40(d,J=12.5Hz,1H),6.51-6.69(m,3H),6.98-7.06(m,2H),7.12-7.22(m,2H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.51-7.57(m,1H)。
[参考例8I]
[步骤1]使用吡啶-2-胺(0.985g,10.2mmol)和1-溴-2-戊酮(2.00g,7.27mmol)并以与参考例8A,步骤1中相同的方式,得到了2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.650g,56%)。
ESIMS m/z:161(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.01(t,J=7.3Hz,3H),1.74-1.85(m,2H),2.76(t,J=7.3Hz,2H),6.71(t,J=6.8Hz,1H),7.08-7.13(m,1H),7.34(s,1H),7.52(d,J=8.8,1H),8.04(d,J=6.8,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.650g,4.06mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了3-碘-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.07g,92%)。
ESIMS m/z:287(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.00(t,J=7.3Hz,3H),1.75-1.88(m,2H),2.78(t,J=7.8Hz,2H),6.81(t,J=6.8Hz,1H),7.17-7.23(m,1H),7.52(d,J=8.8,1H),8.08(d,J=6.8,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的3-碘-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(585mg,mmol)并以与参考例8A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-{3-氟-8-[羟基(2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(250mg,54%)。
ESIMS m/z:454(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):0.89(t,J=7.3Hz,3H),1.61-1.75(m,2H),2.16(s,3H),2.64(td,J=7.3,4.2Hz,2H),5.00(dd,J=12.6,6.0Hz,1H),5.48(dd,J=12.6,2.2Hz,1H),6.25-6.36(m,2H),6.64-6.86(m,3H),7.11-7.18(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.33-7.64(m,4H),8.15-8.22(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-{3-氟-8-[羟基(2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(75mg,0.165mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(60mg,83%)。
ESIMS m/z:438(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.04(t,J=7.3Hz,3H),1.89-2.02(m,2H),2.24(s,3H),2.93(t,J=7.8Hz,2H),4.31(d,J=17.6Hz,1H),4.38(d,J=17.6Hz,1H),4.77(d,J=12.6Hz,1H),5.42(d,J=12.6Hz,1H),6.52-6.70(m,2H),7.00-7.10(m,3H),7.19-7.22(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.52-7.57(m,1H),7.82(d,J=5.9Hz,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H)。
[参考例8J]
(E)-2-{8-[(8-氯-2-环丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
使用环丁基甲醛(153mg,1.12mmol)、3-氯吡啶-2-胺(171mg,1.33mmol)和在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(350mg,1.21mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(84mg,14%)。
ESIMS m/z:484(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.87-2.13(m,2H),2.13-2.45(m,5H),2.48-2.77(m,2H),3.65-3.89(m,1H),4.14-4.39(m,2H),4.63-4.81(m,1H),5.31-5.48(m,1H),6.49-6.70(m,3H),6.93-7.09(m,2H),7.11-7.23(m,1H),7.35-7.58(m,2H),7.93-8.06(m,1H)。
[参考例8K]
[步骤1]使用可商购获得的3-氯-2-氨基吡啶(2.5g,19mmol)并以与参考例8F,步骤1中相同的方式,得到了8-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.25g,83%)。
ESIMS m/z:201(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):4.78(s,2H),6.78-6.82(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.57-7.62(m,1H),8.07-8.09(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的8-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.79g,8.9mmol)并以与参考例8F,步骤2中相同的方式,得到了8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.6g,91%)。
ESIMS m/z:197(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):3.50(s,3H),4.71(s,2H),6.71-6.78(m,1H),7.24-7.29(m,1H),7.64-7.72(m,1H),8.03-8.05(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.6g,8.2mmol)并以与参考例8F,步骤3中相同的方式,得到了8-氯-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8g,69%)。
ESIMS m/z:322(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):3.47(s,3H),4.68(s,2H),6.87-6.91(m,1H),7.34-7.36(m,1H),8.08-8.14(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的8-氯-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg,1.55mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(227mg,0.775mmol)并以与参考例8F,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-(8-{[8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(205mg,54%)。
ESIMS m/z:490(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.22(s,3H),3.34(s,3H),4.64-4.74(m,2H),4.82(d,J=12.7Hz,1H),5.42-5.47(m,1H),6.41(s,1H),6.53-6.59(m,1H),6.63-6.67(m,2H),7.03-7.08(m,1H),7.26-7.32(m,2H),7.41-7.52(m,3H)。
[步骤5]使用在步骤4中得到的(E)-2-(8-{[8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(200mg,0.408mmol)并以与参考例8F,步骤5中相同的方式,得到了标题化合物(100mg,52%)。
ESIMS m/z:474(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),3.47(s,3H),4.33-4.46(m,2H),4.76(s,3H),5.39(d,J=12.7Hz,1H),6.53-6.57(m,1H),6.62-6.68(m,2H),7.00-7.04(m,1H),7.10-7.11(m,1H),7.23-7.30(m,2H),7.39-7.41(m,1H),7.62-7.64(m,1H)。
[参考例8L]
使用在参考例11中得到的(E)-2-(8-乙炔基-3-氟-二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(270mg,0.981mmol)和3-氯吡啶-2-胺(126mg,0.981mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(225mg,50%)。
ESIMS m/z:456(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.99-1.06(m,2H),1.17-1.24(m,2H),1.99-2.09(m,1H),4.39(s,2H),5.05(s,2H),5.79(s,1H),6.54-6.74(m,3H),7.09-7.11(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.25-7.31(m,2H),7.49-7.59(m,2H)。
[参考例8M]
使用在参考例11中得到的(E)-2-(8-乙炔基-3-氟-二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(270mg,0.981mmol)和3-甲氧基吡啶-2-胺(122mg,0.981mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(132mg,30%)。
ESIMS m/z:452(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.14-1.22(m,2H),1.32-1.44(m,2H),1.98-2.07(m,1H),4.09(s,3H),4.43(br s,2H),5.08(s,2H),5.81(s,1H),6.54-6.59(m,1H),6.62-6.74(m,2H),6.78-6.84(m,1H),7.11(br s,1H),7.21-7.32(m,3H),7.53(d,J=8.1Hz,1H)。
[参考例8N]
使用环丙烷甲醛(93mg,1.33mmol)、3-氯吡啶-2-胺(125mg,0.975mmol)和在参考例12中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-氟乙腈(260mg,0.887mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(44mg,11%)。
ESIMS m/z:474(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.90-1.08(m,2H),1.09-1.23(m,2H),1.87-2.08(m,1H),4.25-4.47(m,2H),4.75-5.46(m,2H),6.45-6.78(m,3H),7.04-7.59(m,6H)。
[参考例9A]
使用环丙烷甲醛(330mg,4.71mmol)、3-甲氧基吡啶-2-胺(390mg,3.14mmol)和在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(1.0g,3.46mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(240mg,16%)。
ESIMS m/z:466(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.93-1.06(m,2H),1.13-1.24(m,2H),1.90-2.06(m,1H),2.25(s,3H),3.98(s,3H),4.25-4.46(m,2H),4.76(d,J=12.8Hz,1H),5.40(d,J=12.8Hz,1H),6.35-6.43(m,1H),6.50-6.68(m,3H),6.98-7.15(m,2H),7.16-7.27(m,2H),7.32-7.41(m,1H)。
[参考例9B]
使用环丙烷甲醛(0.2mL,2.66mmol)、3-乙氧基吡啶-2-胺(220mg,1.77mmol)和在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(564mg,1.95mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(120mg,9%)。
ESIMS m/z:480(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.85-1.00(m,2H),1.08-1.25(m,2H),1.50-1.61(m,3H),1.83-2.13(m,1H),2.24(s,3H),4.14-4.48(m,4H),4.63-4.82(m,1H),5.29-5.46(m,1H),6.33-6.42(m,1H),6.49-6.69(m,3H),6.98-7.07(m,2H),7.19-7.30(m,2H),7.34-7.43(m,1H)。
[参考例9C]
[步骤1]将2-硝基吡啶-3-醇(600mg,4.28mmol)溶于DMF(50mL)中,添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(1.96g,12.9mmol)和碳酸铯(4.2g,12.9mmol),并将混合物在60℃下加热搅拌4小时。向混合物中添加饱和氯化铵水溶液,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1/3)对得到的残渣进行提纯以提供3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(452mg,56%)。
ESIMS m/z:191(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):6.65(t,J=71.5Hz,1H),7.61-7.70(m,1H),7.87-7.98(m,1H),8.38-8.53(m,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(450mg,2.37mmol)溶于乙醇(2mL)-乙酸(2mL)中,添加还原铁(397mg,7.10mmol),并将混合物在100℃下搅拌过夜。由于起始材料未消失,所以添加还原铁(397mg,7.10mmol),并将混合物进一步在100℃下搅拌过夜。通过C盐对混合物进行过滤,并将滤液在减压下浓缩。向得到的残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥,并通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=9/1体积/体积)进行提纯以提供3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(250mg,66%)。
ESIMS m/z:161(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):4.79(br s,2H),6.14-6.80(m,2H),7.19-7.35(m,1H),7.85-7.98(m,1H)。
[步骤3]使用环丙烷甲醛(0.216mL,2.12mmol)、在步骤2中得到的3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(250mg,1.56mmol)和在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(410mg,1.42mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(440mg,29%)。
ESIMS m/z:502(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.96-1.08(m,2H),1.09-1.21(m,2H),1.95-2.12(m,1H),2.22(s,3H),4.24-4.49(m,2H),4.76(d,J=12.8Hz,1H),5.42(d,J=12.8Hz,1H),6.48-6.72(m,3H),6.81-6.90(m,1H),6.97-7.08(m,1H),7.08-7.14(m,1H),7.19-7.88(m,4H)。
[参考例9D]
[步骤1]将可商购获得的3-甲氧基吡啶-2-胺(1.0g,8.06mmol)溶于乙醇(8.1mL)中,添加1-溴-3-甲基-2-丁酮(Organic Syntheses,1976年,第55卷,第24页;1.46g,8.86mmol),并将混合物在110℃下搅拌13小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~30/70体积/体积)对残渣进行提纯以提供2-异丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(746mg,49%)。
ESIMS m/z:191(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.37(d,J=7.0Hz,6H),3.05-3.20(m,1H),3.99(s,3H),6.35-6.41(m,1H),6.56-6.65(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.64-7.72(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-异丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(745mg,3.92mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了3-碘-2-异丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.19g,96%)。
ESIMS m/z:317(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.39(d,J=7.0Hz,6H),3.10-3.27(m,1H),4.01(s,3H),6.47-6.53(m,1H),6.75-6.82(m,1H),7.73-7.78(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的3-碘-2-异丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(600mg,1.90mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(278mg,0.95mmol)并以与参考例8A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-{3-氟-8-[羟基(2-异丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(159mg,35%)。
ESIMS m/z:484(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.36-1.49(m,6H),2.23(s,3H),3.11-3.30(m,1H),3.92-3.99(m,3H),4.74-4.84(m,1H),5.37-5.49(m,1H),6.35-6.69(m,5H),6.99-7.07(m,1H),7.28-7.46(m,3H),7.51-7.57(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-{3-氟-8-[羟基(2-异丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(152mg,0.31mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(112mg,76%)。
ESIMS m/z:468(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.36-1.47(m,6H),2.23(s,3H),3.10-3.26(m,1H),4.00(s,3H),4.20-4.36(m,2H),4.71(d,J=12.8Hz,1H),5.39(d,J=12.8Hz,1H),6.36-6.43(m,1H),6.51-6.68(m,3H),6.96-7.06(m,2H),7.12-7.19(m,1H),7.23-7.28(m,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H)。
[参考例9E]
[步骤1]使用可商购获得的3-甲氧基-2-氨基吡啶(1.0g,8.1mmol)并以与参考例8F,步骤1中相同的方式,得到了2-(氯甲基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5g,99%)。
ESIMS m/z:197(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):4.01(s,3H),4.76(s,2H),6.46(d,J=7.8Hz,1H),6.69-6.72(m,1H),7.60(s,1H),7.71-7.72(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-(氯甲基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.58g,8.1mmol)并以与参考例8F,步骤2中相同的方式,得到了8-甲氧基-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.79g,51%)。
ESIMS m/z:193(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):3.47(s,3H),4.00(s,3H),4.67(s,2H),6.43(d,J=6.8Hz,1H),6.65-6.69(m,1H),7.54(s,1H),7.71-7.73(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的8-甲氧基-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.786g,4.1mmol)并以与参考例8F,步骤3中相同的方式,得到了8-甲氧基-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.24g,95%)。
ESIMS m/z:318(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):3.43(s,3H),4.02(s,3H),4.65(s,2H),6.57(d,J=7.7Hz,1H),6.83-6.88(m,1H),7.77-7.80(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的8-甲氧基-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg,1.57mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(230mg,0.786mmol)并以与参考例8F,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-(3-氟-8-{羟基[8-甲氧基-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(250mg,66%)。
ESIMS m/z:486(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),3.40(s,3H),3.99(s,3H),4.53-4.82(m,4H),5.41-5.45(m,1H),6.33-6.47(m,2H),6.54-6.67(m,2H),6.71(s,1H),7.00-7.06(m,1H),7.37-7.60(m,3H)。
[步骤5]使用在步骤4中得到的(E)-2-(3-氟-8-{羟基[8-甲氧基-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(180mg,0.37mmol)并以与参考例8F,步骤5中相同的方式,得到了标题化合物(77mg,44%)。
ESIMS m/z:470(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.22(s,3H),3.43(s,3H),4.00(s,3H),4.30-4.43(m,2H),4.71-4.75(m,3H),5.39(d,J=12.8Hz,1H),6.42-6.44(m,1H),6.53-6.66(m,2H),6.99-7.04(m,1H),7.09-7.10(m,1H),7.09-7.10(m,1H),7.21-7.24(m,1H),7.31-7.39(m,2H)。
[参考例9F]
[步骤1]使用可商购获得的2-硝基吡啶-3-醇(2.7g,19.3mmol)并以与参考例2A,步骤5中相同的方式,得到了3-(甲氧基-d3)-2-硝基吡啶(2.7g,88%)。
ESIMS m/z:158(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.47-7.59(m,2H),8.05-8.14(m,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的3-(甲氧基-d3)-2-硝基吡啶(2.7g,16.9mmol)溶于乙醇(46mL)中,添加10%的Pd-C(359mg),利用氢气对反应体系进行吹扫,并将混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后,通过C盐对反应混合物进行过滤,并在减压下对溶液进行浓缩以定量提供3-(甲氧基-d3)-吡啶-2-胺(2.14g)。
ESIMS m/z:128(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):4.29-4.84(m,2H),6.62(dd,J=7.7,5.1Hz,1H),6.90(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.66(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的3-(甲氧基-d3)-吡啶-2-胺(700mg,5.5mmol)并以与参考例9D,步骤1中相同的方式,得到了2-异丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶(776mg,73%)。
ESIMS m/z:194(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.37(d,J=7.0Hz,6H),3.05-3.21(m,1H),6.35-6.41(m,1H),6.57-6.65(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.65-7.70(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的2-异丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶(745mg,3.85mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了3-碘-2-异丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.13g,92%)。
ESIMS m/z:320(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.39(d,J=7.0Hz,6H),3.11-3.24(m,1H),6.48-6.53(m,1H),6.75-6.82(m,1H),7.73-7.78(m,1H)。
[步骤5]使用在步骤4中得到的3-碘-2-异丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶(653mg,2.05mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(300mg,1.02mmol)并以与参考例8A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-(3-氟-8-{羟基[2-异丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(228mg,46%)。
ESIMS m/z:487(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.38-1.49(m,6H),2.23(s,3H),3.11-3.30(m,1H),4.72-4.83(m,1H),5.38-5.49(m,1H),6.35-6.70(m,5H),6.98-7.07(m,1H),7.29-7.47(m,3H),7.50-7.57(m,1H)。
[步骤6]使用在步骤5中得到的(E)-2-(3-氟-8-{羟基[2-异丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(220mg,0.45mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(129mg,61%)。
ESIMS m/z:471(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.37-1.46(m,6H),2.23(s,3H),3.13-3.25(m,1H),4.20-4.35(m,2H),4.71(d,J=12.8Hz,1H),5.39(d,J=12.8Hz,1H),6.37-6.42(m,1H),6.51-6.67(m,3H),6.98-7.06(m,2H),7.12-7.19(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H)。
[参考例9G]
[步骤1]使用在参考例9C,步骤2中得到的3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(700mg,4.37mmol)并以与参考例9D,步骤1中相同的方式,得到了8-(二氟甲氧基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(766mg,77%)。
ESIMS m/z:227(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.36(d,J=7.0Hz,6H),3.04-3.20(m,1H),6.60-6.70(m,1H),6.86-6.91(m,1H),7.36-7.39(m,1H),7.39(t,J=74.6Hz,1H),7.88-7.93(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的8-(二氟甲氧基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(745mg,3.29mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了8-(二氟甲氧基)-3-碘-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.1g,95%)。
ESIMS m/z:353(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.37(d,J=7.0Hz,6H),3.10-3.26(m,1H),6.78-6.86(m,1H),6.97-7.04(m,1H),7.47(t,J=74.6Hz,1H),7.95-8.01(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的8-(二氟甲氧基)-3-碘-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(600mg,1.71mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(250mg,0.85mmol)并以与参考例8A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(426mg,96%)。
ESIMS m/z:520(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.33-1.45(m,6H),2.19-2.27(m,3H),3.13-3.29(m,1H),4.71-4.90(m,1H),5.40-5.51(m,1H),6.40-6.71(m,4H),6.84-6.93(m,1H),6.99-7.07(m,1H),7.19-7.72(m,4H),7.74-7.82(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(200mg,0.39mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(151mg,78%)。
ESIMS m/z:504(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.32-1.45(m,6H),2.23(s,3H),3.14-3.26(m,1H),4.22-4.37(m,2H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),5.41(d,J=12.8Hz,1H),6.51-6.69(m,3H),6.86-6.91(m,1H),6.98-7.06(m,2H),7.13-7.19(m,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.44-7.49(m,1H),7.56(d,J=74.6Hz,1H)。
[参考例9H]
使用在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(400mg,1.38mmol,E/Z=1/1)、在参考例9F,步骤2中得到的3-(甲氧基-d3)-吡啶-2-胺(193mg,1.52mmol)以及环丙烷甲醛(0.16mL,2.07mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(220mg,34%)。
ESIMS m/z:469(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.90-1.01(m,2H),1.15-1.22(m,2H),1.93-2.05(m,1H),2.23(s,3H),4.25-4.43(m,2H),4.73(d,J=12.8Hz,1H),5.40(d,J=12.8Hz,1H),6.35-6.41(m,1H),6.51-6.59(m,2H),6.59-6.67(m,1H),6.98-7.05(m,1H),7.05-7.09(m,1H),7.20-7.30(m,2H),7.39(d,J=8.1Hz,1H)。
[参考例9I]
使用环丙烷甲醛(0.156mL,2.07mmol)、3-氟吡啶-2-胺(171mg,1.52mmol)和在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(400mg,1.38mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(179mg,29%)。
ESIMS m/z:454(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.90-1.09(m,2H),1.13-1.32(m,2H),1.95-2.10(m,1H),2.24(s,3H),4.26-4.50(m,2H),4.77(d,J=12.8Hz,1H),5.41(d,J=12.8Hz,1H),6.47-6.70(m,3H),6.74-6.88(m,1H),6.99-7.18(m,2H),7.22-7.33(m,1H),7.37-7.56(m,2H)。
[参考例9J]
[步骤1]使用在参考例9C,步骤2中得到的3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(1.0g,6.3mmol)并以与参考例8F,步骤1中相同的方式,得到了2-(氯甲基)-8-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5g,99%)。
ESIMS m/z:233(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):4.78(s,2H),6.24-7.05(m,4H),7.92-7.97(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-(氯甲基)-8-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.45g,6.25mmol)并以与参考例8F,步骤2中相同的方式,得到了8-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.33g,93%)。
ESIMS m/z:229(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):3.49(s,3H),4.66(s,2H),6.24-7.06(m,4H),7.92-7.97(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的8-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.33g,5.8mmol)并以与参考例8F,步骤3中相同的方式,得到了8-(二氟甲氧基)-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.66g,80%)。
ESIMS m/z:355(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):3.46(s,3H),4.65(s,2H),6.24-7.06(m,3H),7.92-7.97(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的8-(二氟甲氧基)-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(700mg,1.98mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(290mg,0.988mmol)并以与参考例8F,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(400mg,78%)。
ESIMS m/z:522(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.24(s,3H),3.43(s,3H),4.61-4.83(m,3H),5.43-5.46(m,1H),6.41-6.43(m,1H),6.56-6.65(m,3H),6.95-7.03(m,3H),7.42-7.45(m,3H),7.76-7.83(m,1H)。
[步骤5]使用在步骤4中得到的(E)-2-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(193mg,0.37mmol)并以与参考例8F,步骤5中相同的方式,得到了标题化合物(60mg,32%)。
ESIMS m/z:506(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),3.47(s,3H),4.33-4.44(m,2H),4.72-4.77(m,1H),5.39-5.42(m,1H),6.54-6.57(m,1H),6.62-6.69(m,2H),6.93-7.04(m,3H),7.12-7.14(m,1H),7.23-7.25(m,1H),7.30-7.33(m,1H),7.39-7.41(m,1H),7.51-7.57(m,1H)。
[参考例9K]
(E)-2-{3-氟-8-[(8-甲氧基-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
使用在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(200mg,0.691mmol,E/Z=1/1)、2-氨基-3-甲氧基吡啶(112mg,0.899mmol)和丁醛(100mg,1.38mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(75mg,15%)。
ESIMS m/z:468(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.98(t,J=7.3Hz,3H),1.79-2.02(m,2H),2.23(s,3H),2.79(t,J=7.8Hz,2H),4.01(s,3H),4.23(d,J=17.6Hz,1H),4.29(d,J=17.6Hz,1H),4.72(d,J=12.7Hz,1H),5.40(d,J=12.7Hz,1H),6.42-6.46(m,1H),6.53-6.67(m,3H),7.00-7.05(m,2H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.24-7.28(m,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H)。
[参考例9L]
(E)-2-(8-{[8-氯-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈
[步骤1]使用在参考例8K,步骤1中得到的8-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶、根据参考例8G,步骤1和步骤2合成的8-氯-3-碘-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(496mg,1.52mmol)以及在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(223mg,0.76mmol)并以与参考例8A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-(8-{[8-氯-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(334mg,89%)。
ESIMS m/z:493(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):2.16(s,3H),4.59-4.64(m,2H),4.93-5.04(m,1H),5.43-5.52(m,1H),6.40-6.54(m,2H),6.76-6.91(m,3H),7.23-7.31(m,1H),7.37-7.45(m,2H),7.50-7.58(m,1H),8.23-8.28(m,1H),8.49-8.55(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的(E)-2-(8-{[8-氯-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(323mg,0.66mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(137mg,44%)。
ESIMS m/z:477(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),4.31-4.48(m,2H),4.69-4.78(m,3H),5.40(d,J=12.5Hz,1H),6.55(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.70(m,2H),6.98-7.06(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.20-7.26(m,2H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.60-7.66(m,1H)。
[参考例10A]
使用在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(350mg,1.21mmol,E/Z=1/1)和2-氨基-4-氯吡啶(156mg,1.21mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(73mg,13%)。
ESIMS m/z:470(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.98-1.05(m,2H),1.08-1.15(m,2H),1.94-2.03(m,1H),2.23(s,3H),4.30(d,J=17.2Hz,1H),4.38(d,J=17.2Hz,1H),4.76(d,J=12.8Hz,1H),5.41(d,J=12.8Hz,1H),6.53-6.59(m,1H),6.61-6.68(m,2H),6.99-7.06(m,1H),7.08-7.10(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.50-7.54(m,2H)。
[参考例10B]
使用在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(400mg,1.38mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(178mg,1.38mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(88mg,14%)。
ESIMS m/z:470(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.99-1.04(m,2H),1.09-1.15(m,2H),1.95-2.02(m,1H),2.24(s,3H),4.30-4.35(m,2H),4.78(d,J=12.7Hz,1H),5.43(d,J=12.7Hz,1H),6.54-6.58(m,1H),6.62-6.67(m,1H),7.01-7.07(m,2H),7.11(br s,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=9.8Hz,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H)。
[参考例10C]
使用环丙烷甲醛(0.129mL,1.77mmol)、4-氟吡啶-2-胺(141mg,1.26mmol)和在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(330mg,1.14mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(25mg,5%)。
ESIMS m/z:454(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.90-1.18(m,4H),1.92-2.07(m,1H),2.23(s,3H),4.21-4.44(m,2H),4.75(d,J=12.8Hz,1H),5.43(d,J=12.8Hz,1H),6.43-6.74(m,3H),6.99-7.31(m,4H),7.33-7.62(m,2H)。
[参考例10D]
使用在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(400mg,1.38mmol,E/Z=1/1)、可商购获得的5-氟吡啶-2-胺(155mg,1.38mmol)和环丙烷甲醛(0.16mL,2.07mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(151mg,24%)。
ESIMS m/z:454(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):0.95-1.14(m,4H),1.96-2.07(m,1H),2.24(s,3H),4.27-4.39(m,2H),4.78(d,J=12.7Hz,1H),5.42(d,J=12.7Hz,1H),6.56(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),6.61-6.68(m,1H),6.96-7.06(m,2H),7.08-7.14(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.52-7.57(m,1H)。
[参考例10E]
[步骤1]使用可商购获得的4-氯-2-氨基吡啶(2.5g,19mmol)并以与参考例8F,步骤1中相同的方式,得到了7-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.9g,99%)。
ESIMS m/z:201(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):4.74(s,2H),6.78-6.81(m,1H),7.57-7.60(m,2H),7.99-8.02(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的7-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.9g,19mmol)并以与参考例8F,步骤2中相同的方式,得到了7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.8g,99%)。
ESIMS m/z:197(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):3.49(s,3H),4.63(s,2H),6.76-6.78(m,1H),7.54-7.56(m,2H),8.00-8.02(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.8g,19mmol)并以与参考例8F,步骤3中相同的方式,得到了7-氯-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(5.1g,81%)。
ESIMS m/z:323(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):3.46(s,3H),4.61(s,2H),6.90-6.92(m,1H),7.55-7.58(m,1H),8.04-8.06(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的7-氯-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(700mg,2.17mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(318mg,1.09mmol)并以与参考例8F,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-(8-{[7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(400mg,75%)。
ESIMS m/z:490(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.24(s,3H),3.44(s,3H),4.55-4.70(m,2H),4.78-4.82(m,1H),5.42-5.46(m,1H),6.39-6.42(m,1H),6.54-6.59(m,1H),6.62-6.68(m,2H),7.01-7.05(m,1H),7.35-7.46(m,3H),7.53-7.55(m,1H),7.85-7.89(m,1H)。
[步骤5]使用在步骤4中得到的(E)-2-(8-{[7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(200mg,0.41mmol)并以与参考例8F,步骤5中相同的方式,得到了标题化合物(72mg,37%)。
ESIMS m/z:474(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),3.47(s,3H),4.35-4.37(m,1H),4.63-4.76(m,4H),5.38-5.42(m,1H),6.53-6.71(m,3H),7.00-7.10(m,2H),7.20-7.24(m,2H),7.39-7.42(m,1H),7.58-7.60(m,1H)。
[参考例10G]
使用在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(400mg,1.38mmol,E/Z=1/1)、可商购获得的4-甲氧基吡啶-2-胺(172mg,1.38mmol)和环丙烷甲醛(0.16mL,2.07mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(172mg,27%)。
ESIMS m/z:466(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.93-1.17(m,4H),1.89-2.03(m,1H),2.23(s,3H),3.81(s,3H),4.22-4.41(m,2H),4.76(d,J=12.8Hz,1H),5.41(d,J=12.8Hz,1H),6.38(d,J=7.3Hz,1H),6.55(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.59-6.68(m,1H),6.81-6.91(m,1H),7.02(dd,J=8.8,6.6Hz,1H),7.02-7.12(m,1H),7.20-7.26(m,1H),7.35-7.53(m,2H)。
[参考例10H]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈
[步骤1]使用可商购获得的3-三氟甲基-2-氨基吡啶(2.0g,12mmol)并以与参考例8F,步骤1中相同的方式,得到了2-(氯甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.78g,96%)。
ESIMS m/z:235(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):4.78(s,2H),6.72-6.75(m,1H),7.52-7.67(m,1H),7.70-8.76(m,2H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-(氯甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.78g,12mmol)并以与参考例8F,步骤2中相同的方式,得到了2-(甲氧基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.25g,82%)。
ESIMS m/z:231(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):3.57(s,3H),4.73(s,2H),6.71-6.87(m,1H),7.51-7.53(m,1H),7.68-7.72(m,1H),8.25-8.26(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的2-(甲氧基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.25g,9.8mmol)并以与参考例8F,步骤3中相同的方式,得到了3-碘-2-(甲氧基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.32g,38%)。
ESIMS m/z:357(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):3.47(s,3H),4.69(s,2H),7.00(t,J=6.9Hz,1H),7.62(d,J=6.9Hz,1H),8.32(d,J=6.9Hz,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的3-碘-2-(甲氧基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(700mg,1.97mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(288mg,0.98mmol)并以与参考例8F,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-(3-氟-8-{羟基[2-(甲氧基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(420mg,82%)。
ESIMS m/z:524(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.24(s,3H),3.45(s,3H),4.62-4.83(m,3H),5.41-5.47(m,1H),6.43-6.87(m,4H),7.01-7.06(m,1H),7.41-7.53(m,4H),8.07-8.26(m,1H)。
[步骤5]使用在步骤4中得到的(E)-2-(3-氟-8-{羟基[2-(甲氧基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(400mg,0.76mmol)并以与参考例8F,步骤5中相同的方式,得到了标题化合物(74mg,20%)。
ESIMS m/z:478(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.26(s,3H),2.58(s,3H),4.29-4.31(m,2H),4.73-4.77(m,1H),5.38-5.42(m,1H),6.53-6.77(m,3H),7.00-7.06(m,2H),7.18-7.22(m,1H),7.40-7.49(m,2H),7.77-7.79(m,1H)。
[参考例10I]
使用在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(1.5g,5.18mmol,E/Z=1/1)、可商购获得的3-溴吡啶-2-胺(0.9g,5.18mmol)和环丙烷甲醛(0.6mL,7.78mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(332mg,12%)。
ESIMS m/z:514(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):0.97-1.05(m,2H),1.13-1.22(m,2H),1.98-2.08(m,1H),2.23(s,3H),4.28-4.44(m,2H),4.75(d,J=12.7Hz,1H),5.40(d,J=12.7Hz,1H),6.52-6.58(m,2H),6.60-6.67(m,1H),6.99-7.09(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.35-7.43(m,2H),7.57-7.62(m,1H)。
[参考例10J]
(E)-2-(8-{[7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈
[步骤1]使用可商购获得的4-氯-2-氨基吡啶(2.0g,16mmol)和1-氯-2-丙酮(1.37mL,17mmol)并以与参考例8F,步骤1中相同的方式,得到了7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.59g,41%)。
ESIMS m/z:167(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.51(s,3H),6.92(d,J=6.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.82(s,1H),8.04(d,J=6.8Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.06g,6.4mmol)并以与参考例8F,步骤3中相同的方式,得到了7-氯-3-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.71g,92%)。
ESIMS m/z:293(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.53(s,3H),7.02(d,J=6.8Hz,1H),7.77(s,1H),8.04(d,J=6.8Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的7-氯-3-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(700mg,2.39mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(351mg,1.20mmol)并以与参考例8F,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-(8-{[7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(471mg,86%)。
ESIMS m/z:460(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.22(s,3H),2.53(s,3H),4.77-4.85(m,2H),5.38-5.46(m,1H),6.52-6.66(m,2H),6.83-6.86(m,1H),6.98-7.04(m,1H),7.29-7.63(m,4H),8.09-8.14(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-(8-{[7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(470mg,0.76mmol)并以与参考例8F,步骤5中相同的方式,得到了标题化合物(368mg,71%)。
ESIMS m/z:444(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),2.70(s,3H),4.22-4.36(m,2H),4.74-4.77(m,1H),5.38-5.41(m,1H),6.54-6.57(m,1H),6.63-6.66(m,1H),6.97-7.04(m,2H),7.12-7.18(m,2H),7.45-7.50(m,1H),7.74-7.75(m,1H),8.31-8.32(m,1H)。
[参考例10K]
(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
使用在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(400mg,1.38mmol,E/Z=1/1)、可商购获得的3-甲基吡啶-2-胺(150mg,1.38mmol)和环丙烷甲醛(0.16mL,2.07mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(189mg,30%)。
ESIMS m/z:450(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.94-1.03(m,2H),1.05-1.13(m,2H),1.96-2.08(m,1H),2.23(s,3H),2.57(s,3H),4.24-4.44(m,2H),4.74(d,J=12.5Hz,1H),5.40(d,J=12.5Hz,1H),6.51-6.67(m,3H),6.84-6.90(m,1H),6.97-7.10(m,2H),7.19-7.25(m,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.45-7.51(m,1H)。
[参考例10L]
(E)-2-{8-[(7-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
[步骤1]使用4-氯吡啶-2-胺(2.0g,15.6mmol)和1-溴-2-丁酮(1.75mL,17.1mmol)并以与参考例8A,步骤1中相同的方式,得到了7-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.08g,38%)。
ESIMS m/z:182(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.34(t,J=7.6Hz,3H),2.81(q,J=7.6Hz,2H),6.66-6.77(m,1H),7.32(s,1H),7.46-7.60(m,1H),7.90-8.01(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的7-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.08g,5.94mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了7-氯-2-乙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(1.58g,87%)。
ESIMS m/z:308(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.31(t,J=7.6Hz,3H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),6.86(d,J=7.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.99(d,J=7.0Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的7-氯-2-乙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(700mg,2.28mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(335mg,1.14mmol)并以与参考例8A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-{3-氟-8-[(7-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(480mg,89%)。
ESIMS m/z:474(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):1.13-1.30(m,3H),2.10-2.26(m,3H),2.65-2.82(m,2H),4.95-5.09(m,1H),5.38-5.54(m,1H),6.28-6.39(m,2H),6.60-6.78(m,1H),6.78-6.93(m,2H),7.22-7.67(m,4H),8.12-8.26(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(7-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(478mg,1.01mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(462mg,100%)。
ESIMS m/z:458(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.36(t,J=7.6Hz,3H),2.24(s,3H),2.82(q,J=7.6Hz,2H),4.16-4.36(m,2H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),5.40(d,J=12.8Hz,1H),6.52-6.59(m,1H),6.61-6.69(m,2H),6.99-7.07(m,2H),7.14-7.20(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.55-7.61(m,1H)。
[参考例11A]
[步骤1]使用3-氯吡啶-2-胺(1.0g,7.78mmol)和1-氯-2-丙酮(2.0g,21.6mmol)并以与参考例8A,步骤1中相同的方式,得到了8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(700mg,54%)。
ESIMS m/z:167(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):2.50(s,3H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),8.03(d,J=7.4Hz,1H),8.18-8.22(m,1H),8.85(d,J=7.4Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(600mg,3.60mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了8-氯-2-甲基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(1.01g,97%)。
ESIMS m/z:293(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.54(s,3H),6.83(t,J=6.9Hz,1H),7.30(dd,J=6.9,1.2Hz,1H),8.01(dd,J=6.9,1.2Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的8-氯-2-甲基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(598mg,2.05mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(300mg,1.02mmol)并以与参考例8A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-{3-氟-8-[(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(430mg,91%)。
ESIMS m/z:474(M+H)+;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):2.16(s,3H),2.39(s,3H),4.89-5.10(m,1H),5.40-5.53(m,1H),6.26-6.43(m,2H),6.58-6.92(m,3H),7.20-7.65(m,4H),8.10-8.28(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(430mg,0.935mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(329mg,79%)。
ESIMS m/z:444(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.26(s,3H),2.55(s,3H),4.13-4.41(m,2H),4.72(d,J=12.8Hz,1H),5.39(d,J=12.8Hz,1H),6.50-6.68(m,3H),6.93-7.07(m,2H),7.14-7.34(m,2H),7.35-7.44(m,1H),7.49-7.64(m,1H)。
[参考例11B]
[步骤1]使用可商购获得的4-(三氟甲基)-2-氨基吡啶(1.0g,6.2mmol)和1-氯-2-丙酮(0.54mL,6.8mmol)并以与参考例8F,步骤1中相同的方式,得到了2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.0g,81%)。
ESIMS m/z:201(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.48(s,3H),6.90-6.92(m,1H),7.46(s,1H),7.85(s,1H),8.09-8.16(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.0g,5.0mmol)并以与参考例8F,步骤3中相同的方式,得到了3-碘-2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.75g,46%)。
ESIMS m/z:327(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.54(s,3H),7.06(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.80(s,1H),8.16(d,J=6.8Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的3-碘-2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(730mg,2.24mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(328mg,1.12mmol)并以与参考例8F,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-(3-氟-8-{羟基[2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(550mg,99%)。
ESIMS m/z:494(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.22(s,3H),2.43(s,3H),4.80-4.84(m,1H),5.43-5.47(m,1H),6.39(br s,1H),6.54-6.67(m,2H),6.79-6.81(m,1H),7.00-7.05(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.42-7.52(m,2H),7.79-7.80(m,1H),8.10-8.16(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-(3-氟-8-{羟基[2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(550mg,1.12mmol)并以与参考例8F,步骤5中相同的方式,得到了标题化合物(464mg,84%)。
ESIMS m/z:478(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.27(s,3H),2.58(s,3H),4.25-4.36(m,2H),4.73-4.76(m,1H),5.39-5.42(m,1H),6.54-6.57(m,1H),6.62-6.67(m,1H),6.85-6.87(m,1H),7.00-7.04(m,2H),7.16-7.18(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.73-7.74(m,1H),7.84-7.85(m,1H)。
[参考例11C]
[步骤1]将在参考例10I中得到的(E)-2-{8-[(8-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(1.0g,1.94mmol)溶于DMF(5.3mL)和正丙醇(5.3mL)的混合溶剂中,并添加1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(318mg,0.39mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(431mg,0.78mmol)和三乙胺(2.7mL,19.44mmol)。在使用真空管线用氮气吹扫之后,填充CO气体并将混合物在CO气体的存在下在80℃下搅拌5小时。在反应完成之后,通过C盐对混合物进行过滤,将饱和氯化铵水溶液添加到所述溶液中,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水洗涤,利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~60/40体积/体积)对残渣进行提纯以提供(E)-丙基3-{[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸酯(847mg,84%)。
ESIMS m/z:522(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.97-1.04(m,2H),1.13(t,J=7.3Hz,3H),1.18-1.29(m,2H),1.79-1.93(m,2H),1.99-2.09(m,1H),2.23(s,3H),4.29-4.48(m,4H),4.72(d,J=12.5Hz,1H),5.39(d,J=12.5Hz,1H),6.55(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),6.68-6.75(m,1H),6.98-7.07(m,2H),7.20-7.27(m,1H),7.40(d,J=7.7Hz,1H),7.75(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),7.85(dd,J=7.1,1.3Hz,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的(E)-丙基3-{[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸酯(350mg,0.55mmol)溶于THF(4.1mL)中,在-30℃下添加甲基氯化镁(3mol/L的THF溶液,0.73mL,2.20mmol),并将混合物在-20℃下搅拌2小时。向混合物中添加饱和氯化铵水溶液,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~70/30体积/体积)对残渣进行提纯以提供标题化合物(244mg,90%)。
ESIMS m/z:494(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.93-1.02(m,2H),1.05-1.15(m,2H),1.67(s,6H),1.92-2.06(m,1H),2.23(s,3H),4.25-4.43(m,2H),4.78(d,J=12.5Hz,1H),5.41(d,J=12.5Hz,1H),6.51-6.68(m,3H),6.89-6.98(m,2H),6.98-7.06(m,1H),7.08-7.14(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.48-7.53(m,1H)。
[参考例11D]
[步骤1]使用3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(700mg,4.32mmol)并以与参考例8A,步骤1中相同的方式,得到了2-环丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(710mg,73%)。
ESIMS m/z:227(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.83-0.95(m,2H),0.95-1.07(m,2H),2.05-2.19(m,1H),6.76(t,J=6.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.40-7.47(m,1H),8.15(d,J=6.8Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-环丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(710mg,3.14mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了2-环丙基-3-碘-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.06g,96%)。
ESIMS m/z:353(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.88-1.27(m,4H),1.95-2.15(m,1H),6.88(t,J=6.9Hz,1H),7.49(d,J=6.9Hz,1H),8.20(d,J=6.9Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的2-环丙基-3-碘-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(480mg,1.36mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(200mg,0.68mmol)并以与参考例8A,步骤3中相同的方式,定量得到了(E)-2-(8-{[2-环丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(356mg)。
ESIMS m/z:520(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.79-1.09(m,4H),1.65-1.82(m,1H),2.23(s,3H),4.77-4.88(m,1H),5.38-5.50(m,1H),6.41-6.49(m,1H),6.50-6.70(m,3H),6.98-7.07(m,1H),7.36-7.50(m,4H),8.08-8.15(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-(8-{[2-环丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(345mg,0.66mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(305mg,91%)。
ESIMS m/z:504(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.96-1.06(m,2H),1.11-1.21(m,2H),1.98-2.09(m,1H),2.23(s,3H),4.29-4.48(m,2H),4.76(d,J=12.5Hz,1H),5.41(d,J=12.5Hz,1H),6.56(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),6.60-6.73(m,2H),6.99-7.06(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.37-7.44(m,2H),7.70-7.76(m,1H)。
[参考例11E]
[步骤1]使用哒嗪-3-胺(300mg,3.15mmol)并以与参考例8A,步骤1中相同的方式,得到了2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪(157mg,31%)。
ESIMS m/z:160(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):0.95-1.05(m,4H),2.05-2.12(m,1H),6.95(dd,J=9.0,4.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),8.21(d,J=4.0Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪(120mg,0.754mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了2-环丙基-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(164mg,76%)。
ESIMS m/z:286(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.03-1.17(m,4H),2.09-2.19(m,1H),6.98-7.05(m,1H),7.76(d,J=9.2,2.0Hz,1H),8.35-8.39(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的2-环丙基-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(164mg,0.575mmol)并以与参考例8A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-{8-[(2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(65mg,42%)。
ESIMS m/z:453(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):0.94-1.13(m,4H),1.87-2.02(m,1H),2.24(s,3H),4.25(dd,J=18.5,8.8Hz,1H),4.84(d,J=12.7,1H),5.46(dd,J=12.7,2.9Hz,1H),6.47-6.67(m,3H),6.94-7.05(m,2H),7.40-7.53(m,3H),8.17-8.21(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(65mg,0.144mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(40mg,64%)。
ESIMS m/z:437(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.99-1.08(m,2H),1.09-1.16(m,2H),1.99-2.10(m,1H),2.22(s,3H),4.46(s,2H),4.78(d,J=12.5Hz,1H),5.42(d,J=12.5Hz,1H),6.51-6.66(m,2H),6.90-7.05(m,2H),7.26-7.28(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.78-7.83(m,1H),8.22(dd,J=4.6,1.6Hz,1H)。
[参考例11F]
[步骤1]将4-氯嘧啶-2-胺(200mg,1.54mmol)溶于甲醇(2mL)中,并将混合物在微波合成器中在110℃下加热搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到混合物中,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩以提供4-甲氧基嘧啶-2-胺(140mg,73%)。
ESIMS m/z:126(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):3.88(s,3H),4.96(br s,2H),6.04-6.17(m,1H),7.93-8.10(m,1H)。
[步骤2]使用4-甲氧基嘧啶-2-胺(100mg,0.799mmol)和1-溴-3-甲基-2-丁酮(158mg,0.959mmol)并以与参考例8A,步骤1中相同的方式,得到了2-异丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶(67mg,44%)。
ESIMS m/z:192(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.30-1.37(m,6H),2.94-3.10(m,1H),4.01-4.03(m,3H),6.26-6.39(m,1H),7.03(s,1H),8.03-8.09(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的2-异丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶(67mg,0.35mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了3-碘-2-异丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶(66mg,59%)。
ESIMS m/z:318(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.35(d,J=7.2Hz,6H),2.85-3.18(m,1H),4.06(s,3H),6.44(d,J=7.4Hz,1H),7.99(d,J=7.4Hz,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的3-碘-2-异丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶(649mg,2.05mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(300mg,1.02mmol)并以与参考例8A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-{3-氟-8-[(羟基)(2-异丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(310mg,63%)。
ESIMS m/z:485(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.31-1.47(m,6H),2.24(s,3H),3.05-3.25(m,1H),3.91-4.09(m,3H),4.75-4.88(m,1H),5.35-5.51(m,1H),6.13-6.22(m,1H),6.32-6.41(m,1H),6.49-6.72(m,2H),6.94-7.09(m,1H),7.22-7.55(m,3H),7.83-8.02(m,1H)。
[步骤5]使用在步骤4中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(羟基)(2-异丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(310mg,0.64mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(300mg,100%)。
ESIMS m/z:469(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.34-1.53(m,6H),2.23(s,3H),3.00-3.29(m,1H),4.03(s,3H),4.17-4.35(m,2H),4.77(d,J=12.8Hz,1H),5.41(d,J=12.8Hz,1H),6.26-6.42(m,1H),6.48-6.72(m,2H),6.90-7.12(m,2H),7.14-7.23(m,1H),7.39-7.50(m,1H),7.67-7.80(m,1H)。
[参考例11G]
[步骤1]使用在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(1.00g,3.46mmol,E/Z=1/1)和2-氨基-吡嗪(493mg,5.18mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(28mg,1.9%)。
ESIMS m/z:437(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.01-1.20(m,4H),2.00-2.09(m,1H),2.23(s,3H),4.34(d,J=17.6Hz,1H),4.42(d,J=17.6Hz,1H),4.76(d,J=12.8Hz,1H),5.42(d,J=12.8Hz,1H),6.52-6.68(m,2H),6.99-7.10(m,2H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.57-7.60(m,1H),7.74(d,J=4.8Hz,1H),8.95(d,J=1.1,1H)。
[参考例11H]
使用环丙烷甲醛(0.586mL,7.74mmol)、4-三氟甲基嘧啶-2-胺(930mg,5.7mmol)和在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(1.5g,5.18mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(150mg,6%)。
ESIMS m/z:505(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.02-1.39(m,4H),1.97-2.12(m,1H),2.17-2.29(m,3H),4.30-4.56(m,2H),4.69-5.00(m,1H),5.31-5.55(m,1H),6.46-6.81(m,3H),6.98-7.18(m,1H),7.26-7.62(m,3H),7.97-8.11(m,1H)。
[参考例11I]
使用环丙烷甲醛(0.586mL,7.74mmol)、3-氯吡嗪-2-胺(739mg,5.7mmol)和在参考例9中得到的2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(1.5g,5.18mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了2-{8-[(8-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈。随后,将得到的2-{8-[(8-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈溶于甲醇(1mL)中,添加28%的甲醇钠(0.3mL,0.425mmol),并将混合物在60℃下加热搅拌。将水添加到混合物中,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1/1体积/体积)对残渣进行提纯以提供标题化合物(25mg,1%)。
ESIMS m/z:467(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.89-1.05(m,2H),1.11-1.30(m,2H),1.89-2.09(m,1H),2.23(s,3H),4.11(s,3H),4.25-4.40(m,2H),4.76(d,J=12.8Hz,1H),5.41(d,J=12.8Hz,1H),6.51-6.61(m,1H),6.60-6.71(m,1H),6.96-7.11(m,2H),7.16-7.29(m,3H),7.37-7.47(m,1H)。
[参考例11J]
[步骤1]使用嘧啶-2-胺(500mg,5.26mmol)并以与参考例8A,步骤1中相同的方式,得到了2-环丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶(294mg,35%)。
ESIMS m/z:160(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.96-1.11(m,4H),1.99-2.08(m,1H),6.78(dd,J=6.8,4.2Hz,1H),7.32(s,1H),8.30(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),8.44(dd,J=4.2,2.0Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-环丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶(280mg,1.76mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了2-环丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]嘧啶(366mg,73%)。
ESIMS m/z:286(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.02-1.09(m,2H),1.21-1.27(m,2H),2.00-2.09(m,1H),6.91(dd,J=6.8,4.0Hz,1H),8.32(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),8.42(dd,J=4.0,2.0Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的2-环丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]嘧啶(350mg,1.23mmol)并以与参考例8A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-{8-[(2-环丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(168mg,61%)。
ESIMS m/z:453(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):0.55-1.01(m,4H),1.72-1.83(m,1H),2.23(s,3H),4.83(dd,J=12.7,3.9Hz,1H),5.44(d,J=12.7,4.9,1H),5.78(br s,1H),6.51-6.68(m,4H),7.03(d,J=8.8,6.8,1H),7.40-7.55(m,3H),8.26-8.37(m,2H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(羟基)甲基]3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(147mg,0.325mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(118mg,83%)。
ESIMS m/z:437(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.00-1.07(m,2H),1.24-1.30(m,2H),1.98-2.06(m,1H),2.24(s,3H),4.32(d,J=17.6Hz,1H),4.42(d,J=17.6Hz,1H),4.76(d,J=12.5Hz,1H),5.41(d,J=12.5Hz,1H),6.53-6.73(m,3H),7.00-7.06(m,1H),7.09-7.11(m,1H),7.42(d,J=7.4Hz,1H),7.88(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),7.74(d,J=4.8Hz,1H),8.41(dd,J=4.2,2.0Hz,1H)。
[参考例12A]
使用在参考例10中得到的2-环丙基-2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(300mg,0.95mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(66mg,17%)。
ESIMS m/z:496(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.86-1.26(m,8H),1.96-2.05(m,2H),4.30-4.42(m,2H),4.73-4.76(m,1H),5.44-5.48(m,1H),6.54-6.67(m,4H),7.06-7.23(m,2H),7.33-7.40(m,1H),7.48-7.55(m,2H)。
[参考例12B]
(E)-2-环丙基-2-{3-氟-8-[(2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙腈
使用在参考例10中得到的2-环丙基-2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(250mg,0.793mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(75mg,25%)。
ESIMS m/z:464(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.84-1.06(m,4H),1.39-1.43(m,6H),1.92-2.05(m,1H),3.14-3.22(m,1H),4.29-4.31(m,2H),4.71-4.75(m,1H),5.43-5.49(m,1H),6.53-6.69(m,4H),7.03-7.19(m,3H),7.34-7.39(m,1H),7.60-7.64(m,2H)。
[参考例12C]
使用在参考例10中得到的2-环丙基-2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(300mg,0.951mmol)并以与参考例8B中相同的方式,得到了标题化合物(51mg,14%)。
ESIMS m/z:462(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.69-1.28(m,8H),1.97-2.05(m,2H),4.35-4.37(m,2H),4.74-4.80(m,1H),5.44-5.50(m,1H),6.49-6.69(m,3H),7.06-7.25(m,3H),7.31-7.45(m,2H),7.51-7.55(m,1H),7.61-7.65(m,1H)。
[参考例12D]
[步骤1]使用在参考例8F,步骤3中得到的3-碘-2-甲氧基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(700mg,2.43mmol)和在参考例7中得到的(E)-2-环丙基-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(388mg,1.22mmol)并以与参考例8F,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-环丙基-2-{3-氟-8-[羟基(2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙腈(360mg,62%)。
ESIMS m/z:482(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.89-1.14(m,4H),1.97-2.01(m,1H),3.42(s,3H),4.53-4.72(m,2H),4.79-4.82(m,1H),5.48-5.51(m,1H),6.39-6.71(m,4H),7.15-7.25(m,1H),7.34-7.44(m,4H),7.57-7.59(m,1H),7.92-7.98(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的(E)-2-环丙基-2-(3-氟-8-{羟基[2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(114mg,0.24mmol)并以与参考例8F,步骤5中相同的方式,得到了标题化合物(75mg,68%)。
ESIMS m/z:466(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.86-1.30(m,4H),1.91-2.00(m,1H),3.47(s,3H),4.31-4.37(m,2H),4.66-4.74(m,3H),5.38-5.46(m,1H),6.529-6.77(m,3H),7.10-7.36(m,5H),7.55-7.69(m,2H)。
[参考例12E]
[步骤1]使用在参考例8K,步骤3中得到的8-氯-3-碘-2-甲氧基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(700mg,2.17mmol)和在参考例7中得到的(E)-2-环丙基-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(347mg,1.09mmol)并以与参考例8F,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-{8-[(8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}-2-环丙基乙腈(470mg,84%)。
ESIMS m/z:516(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.71-1.10(m,4H),1.89-2.05(m,1H),3.39(s,3H),4.55-4.72(m,2H),4.79-4.82(m,1H),5.47-5.54(m,1H),6.41-6.43(m,1H),6.54-6.74(m,3H),7.23-7.25(m,2H),7.34-7.63(m,3H),7.89-8.14(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的(E)-2-{8-[(8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}-2-环丙基乙腈(269mg,0.52mmol)并以与参考例8F,步骤5中相同的方式,得到了标题化合物(39mg,15%)。
ESIMS m/z:500(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.85-1.09(m,4H),1.91-2.05(m,1H),3.45(s,3H),4.31-4.47(m,2H),4.71-4.75(m,3H),5.45(d,J=12.8Hz,1H),6.53-6.68(m,3H),7.09-7.10(m,1H),7.20-7.27(m,2H),7.32-7.39(m,2H),7.61-7.64(m,1H)。
[参考例12F]
[步骤1]使用在参考例10J,步骤2中得到的7-氯-3-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(700mg,2.39mmol)和在参考例7中得到的(E)-2-环丙基-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(382mg,1.20mmol)并以与参考例8F,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-{8-[(7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}-2-环丙基乙腈(550mg,95%)。
ESIMS m/z:486(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.85-1.04(m,4H),1.92-2.02(m,1H),2.52(s,1.5H),2.57(s,1.5H),4.78-4.84(m,1H),5.45-5.53(m,1H),6.38(br s,1H),6.53-6.66(m,2H),6.84-6.85(m,1H),7.27-7.35(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.50-7.53(m,1H),8.10-8.14(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的(E)-2-{8-[(7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}-2-环丙基乙腈(550mg,1.13mmol)并以与参考例8F,步骤5中相同的方式,得到了标题化合物(424mg,80%)。
ESIMS m/z:470(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.81-1.08(m,4H),1.94-2.02(m,1H),2.50(s,3H),4.19-4.30(m,2H),4.76(d,J=12.7Hz,1H),5.46(d,J=12.7Hz,1H),7.00-7.10(m,1H),7.15-7.17(m,1H),7.32-7.40(m,2H),7.52-7.58(m,3H),7.86-8.18(m,2H)。
[参考例12G]
[步骤1]使用在参考例10E,步骤3中得到的7-氯-3-碘-2-甲氧基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(700mg,2.17mmol)和在参考例7中得到的(E)-2-环丙基-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(347mg,1.09mmol)并以与参考例8F,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-{8-[(7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}-2-环丙基乙腈(203mg,36%)。
ESIMS m/z:516(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.84-1.09(m,4H),1.93-2.03(m,1H),3.44-3.51(m,3H),4.69-5.01(m,3H),5.43-5.52(m,1H),6.52-6.66(m,3H),6.99-7.02(m,1H),7.30-7.64(m,4H),7.83-7.93(m,1H),8.27-8.30(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的(E)-2-(8-{[7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羟基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-环丙基乙腈(200mg,0.39mmol)并以与参考例8F,步骤5中相同的方式,得到了标题化合物(81mg,42%)。
ESIMS m/z:500(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.86-1.08(m,4H),1.93-2.02(m,1H),3.52(s,3H),4.07-4.13(m,2H),4.28-4.50(m,2H),4.70-4.77(m,1H),5.41-5.47(m,1H),6.52-6.67(m,2H),6.98-7.16(m,2H),7.28-7.44(m,3H),7.80-7.88(m,1H),8.31-8.32(m,1H)。
[参考例12H]
[步骤1]使用在参考例8G,步骤2中得到的3-碘-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(700mg,2.41mmol)和在参考例7中得到的(E)-2-环丙基-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(384mg,1.20mmol)并以与参考例8F,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-环丙基-2-(8-羟基{[2-(甲氧基-d3甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(580mg,99%)。
ESIMS m/z:485(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.86-1.08(m,4H),1.95-2.04(m,1H),4.45-4.67(m,2H),4.72-4.82(m,1H),5.47-5.51(m,1H),6.38-6.41(m,1H),6.53-6.70(m,2H),6.75-6.79(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.34-7.47(m,2H),7.53-7.59(m,2H),7.95-8.00(m,2H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的(E)-2-环丙基-2-(8-羟基{[2-(甲氧基-d3甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(200mg,0.39mmol)并以与参考例8F,步骤5中相同的方式,得到了标题化合物(81mg,42%)。
ESIMS m/z:469(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.83-1.26(m,4H),1.93-2.05(m,1H),4.31-4.42(m,2H),4.65-4.79(m,3H),5.44-5.47(m,1H),6.53-6.57(m,3H),7.10-7.17(m,3H),7.33-7.38(m,2H),7.59-7.69(m,2H)。
[参考例13A]
将可商购获得的2-甲基-1H-吲哚(100mg,0.76mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(246mg,0.84mmol)溶于亚甲基氯(3.8mL)中,在0℃下添加TFA(88mL,1.1mmol)和三乙基硅烷(365mL,2.29mmol),并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用2mol/L的氢氧化钠溶液调节至pH=8,用氯仿进行萃取,并将萃取物利用硫酸钠干燥并过滤。在减压下对滤液进行浓缩并通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1/1体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供目标化合物(107mg,34%)。
ESIMS m/z:409(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.22(s,3H),2.38(s,3H),4.08(s,2H),4.75(d,J=12.7Hz,1H),5.40(d,J=12.7Hz,1H),6.52-6.55(m,1H),6.59-6.64(m,1H),6.99-7.05(m,2H),7.09-7.16(m,2H),7.21-7.39(m,4H),7.83(br s,1H)。
[参考例13B]
[步骤1]将可商购获得的2-硝基苯酚(1.0g,7.2mmol)溶于亚甲基氯(36mL),并将溶液冷却至0℃。添加三乙胺(1.2mL,8.6mmol)和三氟甲磺酸酐(1.2mL,8.6mmol),并将混合物在0℃下搅拌30分钟。利用饱和氯化铵水溶液终止反应,用氯仿对混合物进行萃取,并将萃取物利用硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩提供2-硝基苯基三氟甲磺酸酯(1.71g,88%)。
ESIMS m/z:272(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):7.39-7.52(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.75-7.79(m,1H),8.17-8.20(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-硝基苯基三氟甲磺酸酯(3.0g,11mmol)和1-戊炔(2.15mL,22mmol)并以与参考例10,步骤1中相同的方式,得到了1-硝基-2-(1-戊炔基)苯(2.01g,96%)。
ESIMS m/z:190(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.08(t,J=7.4Hz,3H),1.60-1.74(m,2H),2.46(t,J=7.2Hz,2H),7.36-7.42(m,1H),7.49-7.60(m,2H),7.95-7.98(m,1H)。
[步骤3]将在步骤2中得到的1-硝基-2-(1-戊炔基)苯(1.0g,5.3mmol)溶于吡咯烷(8.68mL,106mmol)中并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃,并利用1mmol/L的盐酸终止反应。将反应混合物用氯仿进行萃取,将萃取物利用硫酸钠干燥、过滤并在减压下对滤液进行浓缩以提供1-(2-硝基苯基)-2-戊酮(0.61g,56%)。
ESIMS m/z:208(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.64-1.72(m,2H),2.59(t,J=7.3Hz,2H),4.10(s,2H),7.26-7.30(m,1H),7.44-7.47(m,1H),7.57-7.61(m,1H),8.11(d,J=9.8Hz,1H)。
[步骤4]将在步骤3中得到的1-(2-硝基苯基)-2-戊酮(0.31g,1.5mmol)溶于乙醇(3.0mL)中,添加10%的钯碳(0.032mg,0.30mmol),并在氢气氛下在室温下将混合物搅拌过夜。通过C盐对反应溶液进行过滤,并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=10/1体积/体积)对得到的反应残渣进行提纯以提供2-丙基-1H-吲哚(100mg,42%)。
ESIMS m/z:160(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.03(t,J=7.3Hz,3H),1.71-1.80(m,2H),2.74(t,J=7.3Hz,2H),6.21(br s,1H),7.04-7.12(m,2H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.86(br s,1H)。
[步骤5]使用在步骤4中得到的2-丙基-1H-吲哚(100mg,0.64mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(153mg,0.52mmol)并以与参考例13A中相同的方式,得到了目标化合物(125mg,55%)。
ESIMS m/z:437(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.94(t,J=7.5Hz,3H),1.61-1.70(m,2H),2.22(s,3H),2.69-2.72(m,2H),4.09(s,2H),4.74(d,J=12.7Hz,1H),5.40(d,J=12.7Hz,1H),6.52-6.55(m,1H),6.59-6.64(m,1H),6.99-7.04(m,2H),7.06-7.10(m,2H),7.23-7.37(m,4H),7.85(br s,1H)。
[参考例13C]
[步骤1]将2-异丙基-1H-咪唑(600mg,5.45mmol)溶于1,4-二烷(6mL)-2-甲氧基乙醇(6mL)中,添加N-氯琥珀酰亚胺(1.0g,7.51mmol),并将混合物在室温下加热30分钟。进一步添加N-氯琥珀酰亚胺(450mg,3.38mmol),并将混合物在室温下搅拌1小时。将水添加到混合物中,并通过抽吸过滤收集析出的晶体以提供4,5-二氯-2-异丙基-1H-咪唑(477mg,49%)。
ESIMS m/z:179(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.32(d,J=7.2Hz,6H),2.89-3.11(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的4,5-二氯-2-异丙基-1H-咪唑(68mg,0.381mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(130mg,0.363mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(150mg,91%)。
ESIMS m/z:456(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.12-1.31(m,6H),2.24(s,3H),2.77-2.93(m,1H),4.80(d,J=12.8Hz,1H),5.06-5.17(m,2H),5.43(d,J=12.8Hz,1H),6.48-6.74(m,2H),6.94-7.17(m,3H),7.40-7.53(m,1H)。
[参考例13D]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈
[步骤1]将3,4-二氨基噻吩二盐酸盐(300mg,1.60mmol)悬浮在乙醇(12mL)中,添加三乙胺(0.45mL,3.21mmol)和2-甲氧基亚氨逐乙酸乙酯单盐酸盐(Journal of Medicinal Chemistry,1991年,第34卷,第2468页;906mg,4.01mmol),并将混合物在室温下搅拌70小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~0/100体积/体积)对残渣进行提纯以提供2-(甲氧基甲基)-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑(156mg,58%)。
ESIMS m/z:169(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.49(s,3H),4.64(s,2H),6.33-7.16(m,2H),8.89(br s,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-(甲氧基甲基)-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑(65mg,0.39mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(141mg,0.39mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(167mg,97%)。
ESIMS m/z:446(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.24(s,3H),3.39(s,3H),4.60(s,2H),4.79(d,J=12.8Hz,1H),5.19-5.35(m,2H),5.43(d,J=12.8Hz,1H),6.32(d,J=2.6Hz,1H),6.57(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),7.04(dd,J=8.8,6.6Hz,1H),7.10(d,J=2.6Hz,1H),7.17-7.22(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H)。
[参考例13E]
[步骤1]将3,4-二氨基噻吩二盐酸盐(300mg,1.60mmol)悬浮在乙醇(12mL)中,添加三乙胺(0.45mL,3.21mmol)和环丙烷甲亚胺酸乙酯单盐酸盐(WO200970485;528mg,3.53mmol),并将混合物在室温下搅拌70小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~0/100体积/体积)对残渣进行提纯以提供2-环丙基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑(84mg,32%)。
ESIMS m/z:165(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):0.94-1.08(m,4H),1.87-2.00(m,1H),6.61-6.91(m,2H),11.46(br s,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-环丙基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑(65mg,0.40mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(145mg,0.40mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(166mg,95%)。
ESIMS m/z:442(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.00-1.09(m,2H),1.18-1.26(m,2H),1.73-1.84(m,1H),2.25(s,3H),4.80(d,J=12.8Hz,1H),5.19-5.35(m,2H),5.43(d,J=12.8Hz,1H),6.29(d,J=2.6Hz,1H),6.57(dd,J=9.9,2.6Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),6.94(d,J=2.6Hz,1H),7.04(d,J=8.8,6.6Hz,1H),7.16-7.19(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H)。
[参考例13F]
使用2-乙基-4-苯基-1H-咪唑(Tetrahedron Letters,1967年,第265页,47mg,0.273mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(90mg,0.273mmol)并以与参考例1A中相同的方式,得到了标题化合物(114mg,92%)。
ESIMS m/z:450(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.32(t,J=7.6Hz,3H),2.24(s,3H),2.70(q,J=7.6Hz,2H),4.79(d,J=12.8Hz,1H),5.14(s,2H),5.43(d,J=12.8Hz,1H),6.52-6.61(m,1H),6.61-6.73(m,1H),7.00-7.10(m,2H),7.11(s,1H),7.14-7.30(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.38-7.51(m,1H),7.73-7.80(m,2H)。
[参考例13G]
[步骤1]将3-氧代己酸乙酯(883mg,5,58mmol)溶于THF(9mL)中,添加氢化钠(60%重量/重量,190mg,4.75mmol),并将混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物中滴加在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(1.0g,2.79mmol)在四氢呋喃中的溶液(9mL),并将混合物在室温下搅拌过夜。将水添加到混合物中,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=4/1体积/体积)对残渣进行提纯以提供(E)-乙基2-{[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-3-氧代己酸酯(1.19g,98%)。
ESIMS m/z:436(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.75-0.89(m,3H),1.18(t,J=7.2Hz,3H),1.49-1.62(m,2H),2.16-2.43(m,4H),2.43-2.62(m,1H),3.11-3.22(m,2H),3.70-3.82(m,1H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),4.80(d,J=12.8Hz,1H),5.44(d,J=12.8Hz,1H),6.54-6.69(m,2H),6.96-7.08(m,1H),7.17-7.27(m,2H),7.33-7.45(m,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的(E)-乙基2-{[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-3-氧代己酸酯(1.18g,2.71mmol)溶于甲醇(14mL),添加乙脒盐酸盐(640mg,6.77mmol)和28%的甲醇钠的甲醇溶液(1.83mL,9.48mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩,向得到的残渣中添加甲醇,并通过抽吸过滤收集析出的晶体以提供(E)-2-{3-氟-8-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(960mg,82%)。
ESIMS m/z:430(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.83-0.98(m,3H),1.43-1.76(m,2H),2.21(s,3H),2.28-2.42(m,3H),2.50-2.59(m,2H),3.90(s,2H),4.81(d,J=12.8Hz,1H),5.40(d,J=12.8Hz,1H),6.44-6.70(m,2H),6.95-7.12(m,1H),7.23-7.44(m,3H),12.92(s,1H)。
[步骤3]将在步骤2中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(2-甲基-6-氧代-4-丙基-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(960mg,2.23mmol)溶于磷酰氯(2.5mL,26.8mmol)中,并将混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩,并通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1/1体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供(E)-2-{8-[(4-氯-2-甲基-6-丙基嘧啶-5-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(970mg,97%)。
ESIMS m/z:448(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.74-0.98(m,3H),1.48-1.77(m,2H),2.24(s,3H),2.59-2.72(m,5H),4.03-4.25(m,2H),4.77(d,J=12.8Hz,1H),5.42(d,J=12.8Hz,1H),6.51-6.70(m,2H),6.94-7.10(m,2H),7.13-7.20(m,1H),7.38-7.47(m,1H)。
[步骤4]将在步骤3中得到的(E)-2-{8-[(4-氯-2-甲基-6-丙基嘧啶-5-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(140mg,3.13mmol)溶于乙醇(3mL)中,添加氮杂环丁烷(0.148mL,2.19mmol),并将混合物在50℃下加热搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩,并通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1/2体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供标题化合物(145mg,99%)。
ESIMS m/z:469(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.77-0.97(m,3H),1.49-1.76(m,2H),2.11-2.30(m,5H),2.38-2.58(m,5H),3.79-4.00(m,2H),4.02-4.18(m,4H),4.78(d,J=12.8Hz,1H),5.42(d,J=12.8Hz,1H),6.51-6.61(m,1H),6.61-6.72(m,1H),6.97-7.10(m,2H),7.10-7.20(m,1H),7.34-7.46(m,IH)。
[参考例13H]
[步骤1]使用4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(816mg,5.58mmol)和在参考例1中得到的(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(1.0g,2.79mmol)并以与参考例13G,步骤1中相同的方式,得到了(E)-甲基2-{[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸酯(977mg,83%)。
ESIMS m/z:424(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.27(s,3H),3.04-3.43(m,5H),3.71(s,3H),3.83-4.15(m,3H),4.83(d,J=12.8Hz,1H),5.43(d,J=12.8Hz,1H),6.40-6.72(m,2H),6.97-7.12(m,1H),7.17-7.48(m,3H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的(E)-甲基2-{[11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸酯(977mg,2.31mmol)并以与参考例13G,步骤2中相同的方式,得到了(E)-2-(3-氟-8-{[4-(甲氧基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(926mg,93%)。
ESIMS m/z:432(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.22(s,3H),2.42(s,3H),3.42(s,3H),3.93(s,2H),4.35(s,2H),4.78(d,J=12.8Hz,1H),5.42(d,J=12.8Hz,1H),6.46-6.71(m,2H),6.93-7.07(m,1H),7.18-7.45(m,3H),12.66(s,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[4-(甲氧基甲基)-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(924mg,2.14mmol)并以与参考例13G,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-(8-{[4-氯-6-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(487mg,51%)。
ESIMS m/z:450(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.19-2.27(m,3H),2.73(s,3H),3.38(s,3H),4.25(s,2H),4.45(s,2H),4.78(d,J=12.8Hz,1H),5.42(d,J=12.8Hz,1H),6.53-6.59(m,1H),6.60-6.67(m,1H),6.99-7.05(m,1H),7.06-7.09(m,1H),7.15-7.20(m,1H),7.32-7.42(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-(8-{[4-氯-6-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(164mg,0.365mmol)和2mol/L的二甲胺的甲醇溶液(1.28mL,2.55mmol)并以与参考例13G,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(96mg,56%)。
ESIMS m/z:459(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.24(s,3H),2.57(s,3H),2.92(s,6H),3.30(s,3H),4.13(s,2H),4.23(s,2H),4.77(d,J=12.8Hz,1H),5.43(d,J=12.8Hz,1H),6.54-6.60(m,1H),6.61-6.69(m,1H),6.98-7.08(m,2H),7.12-7.19(m,1H),7.36-7.41(m,1H)。
[参考例14A]
(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
[步骤1]将3-甲基吡嗪-2-胺(16g,147mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(122mL)和THF(61mL)中,添加2-溴-1-环丙基乙酮(36g,220mmol),并将混合物在室温下搅拌70小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到混合物中,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=100/0体积/体积~85/15体积/体积)对残渣进行提纯以提供2-环丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(11g,43%)。
ESIMS m/z:174(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.87-0.95(m,2H),0.96-1.08(m,2H),2.04-2.17(m,1H),2.84(s,3H),7.34(s,1H),7.67(d,J=4.4Hz,1H),7.82(d,J=4.4Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-环丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(11g,66mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了2-环丙基-3-碘-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(17g,85%)。
ESIMS m/z:300(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.00-1.18(m,4H),2.02-2.14(m,1H),2.82(s,3H),7.79(d,J=4.8Hz,1H),7.84(d,J=4.8Hz,1H)。
[步骤3]将在步骤2中得到的2-环丙基-3-碘-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(14g,45mmol)悬浮在THF(100mL)中,并在干冰-丙酮浴中将悬浮液冷却至-20±10℃。滴加1.3mol/L的异丙基氯化镁氯化锂络合物的THF溶液(39mL,51mmol),并将混合物在-10±10℃下搅拌1小时。添加在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(8.3g,28mmol)在THF中的溶液(40mL),并将混合物在-10±10℃小搅拌1.5小时。向混合物中添加氯化铵水溶液,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=100/0体积/体积~85/15体积/体积)对残渣进行提纯以提供(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(21g,定量的)。
ESIMS m/z:467(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):0.86-1.06(m,3H),1.16-1.27(m,1H),1.75-1.92(m,1H),2.23(s,3H),2.72-2.81(m,3H),3.76-3.93(m,1H),4.75-4.89(m,1H),5.45(d,J=12.7Hz,1H),6.42(d,J=9.8Hz,1H),6.50-6.61(m,1H),6.61-6.68(m,1H),7.03(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),7.30-7.37(m,1H),7.39-7.53(m,3H),7.72-7.29(m,1H)。
[步骤4]将在步骤3中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(18g,39mmol)溶于三氟乙酸(181mL,2.3mol)中,添加三乙基硅烷(31mL,0.19mol),并将混合物在60℃下加热搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩,向得到的残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL),并将混合物用氯仿-甲醇的混合溶剂萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。向得到的残渣中添加异丙醇(133mL),并将混合物在室温下搅拌4小时并进一步在冰冷却下搅拌1小时。通过抽吸过滤收集析出的晶体以提供标题化合物(13g,72%)。
ESIMS m/z:451(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.97-1.08(m,2H),1.08-1.18(m,2H),1.97-2.09(m,1H),2.23(s,3H),2.83(s,3H),4.27-4.44(m,2H),4.75(d,J=12.8Hz,1H),5.41(d,J=12.8Hz,1H),6.55(dd,J=9.9,2.6Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),7.03(dd,J=8.6,6.4Hz,1H),7.05-7.09(m,1H),7.18-7.24(m,1H),7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.46(d,J=4.8Hz,1H),7.61(d,J=4.8Hz,1H)。
[参考例14B]
[步骤1]将4-溴吡啶-2-胺(10g,58mmol)溶于乙醇(58mL)中,添加2-溴-1-环丙基乙酮(14g,87mmol),并将混合物在回流下加热5.5小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液,并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(庚烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~10/90体积/体积)对残渣进行提纯以提供7-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(5.6g,41%)a
ESIMS m/z:237(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.87-1.02(m,4H),1.94-2.06(m,1H),6.81(dd,J=7.1,2.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.86(d,J=7.1Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的7-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(3.1g,13mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了7-溴-2-环丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(4.6g,95%)。
ESIMS m/z:363(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):0.96-1.14(m,4H),1.96-2.07(m,1H),6.94(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.91(d,J=6.8Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的7-溴-2-环丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(4.6g,13mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(2.3g,7.9mmol)并以与参考例14A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-{8-[(7-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(4.1g,98%)。
ESIMS m/z:530(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):0.78-1.00(m,4H),2.05-2.19(m,1H),2.16(s,3H),4.97-5.07(m,1H),5.48(d,J=12.7Hz,1H),6.40-6.51(m,2H),6.66-6.76(m,1H),6.78-6.86(m,1H),6.88-6.95(m,1H),7.22-7.32(m,1H),7.34-7.52(m,2H),7.53-7.67(m,1H),7.69-7.78(m,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-{8-[(7-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(4.1g,7.7mmol)并以与参考例14A,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-{8-[(7-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(3.3g,83%)。
ESIMS m/z:514(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):0.89-0.98(m,4H),2.13-2.21(m,1H),2.16(s,3H),4.39-4.52(m,2H),4.94(d,J=12.7Hz,1H),5.45(d,J=12.7Hz,1H),6.67-6.73(m,1H),6.77-6.85(m,1H),6.92-6.98(m,1H),7.21-7.30(m,2H),7.34-7.40(m,2H),7.74(s,1H),8.10(d,J=6.8Hz,1H)。
[步骤5]将在步骤4中得到的(E)-2-{8-[(7-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(2.5g,4.8mmol)溶于DMF(26mL)中,添加水(6.8mL)、1,3-二(二苯基膦)丙烷(0.60g,1.5mmol)、碳酸钾(0.80g,5.8mmol)和醋酸钯(0.33g,1.5mmol)。在减压下用一氧化碳吹扫3次之后,将混合物在80℃下加热搅拌7小时。通过C盐对反应混合物进行过滤,将活性碳(0.75g)添加到获得的滤液中,并将混合物在60℃下加热搅拌1.5小时。再次通过C盐对反应混合物进行过滤,将2mol/L的盐酸添加到滤液中,并将混合物用氯仿-甲醇的混合溶剂萃取3次。将合并的有机层用水洗涤3次,利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。向得到的残渣中添加异丙醇(25mL)和乙醇(20mL),并将混合物在80℃下搅拌1小时并进一步在室温下搅拌1小时。通过抽吸过滤收集析出的晶体以提供(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亚乙基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸(2.4g,定量的)。
ESIMS m/z:480(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):0.90-1.01(m,4H),2.15(s,3H),2.17-2.29(m,1H),4.48-4.55(m,2H),4.94(d,J=12.7Hz,1H),5.45(d,J=12.7Hz,1H),6.69(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),6.76-6.85(m,1H),7.18-7.30(m,3H),7.33-7.41(m,2H),7.97(s,1H),8.24(d,J=7.1Hz,1H)。
[步骤6]将在步骤5中得到的(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亚乙基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸(2.4g,5.1mmol)悬浮在THF(25mL)中,添加1,1’-羰二咪唑(4.1g,25mmol),并将混合物在60℃下加热搅拌1.5小时。向反应混合物中添加25%的氨水溶液(4.4mL,51mmol),并将混合物在室温下搅拌15分钟。向混合物中添加2mol/L的盐酸,并将混合物在室温下搅拌1.5小时。通过抽吸过滤收集析出的晶体,并在减压下在50℃下干燥。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=100/0体积/体积~10/90体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供标题化合物(2.1g,86%)。
ESIMS m/z:479(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):0.90-1.03(m,4H),2.16(s,3H),2.16-2.25(m,1H),4.47-4.54(m,2H),4.94(d,J=12.7Hz,1H),5.45(d,J=12.7Hz,1H),6.70(dd,J=10.7,2.9Hz,1H),6.77-6.85(m,1H),7.21-7.31(m,3H),7.35-7.41(m,2H),7.49-7.56(m,1H),7.98-8.08(m,2H),8.23(d,J=7.8Hz,1H)。
[参考例14C]
(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亚乙基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺
[步骤1]使用3-溴吡啶-2-胺(2.0g,12mmol)和2-溴-1-环丙基乙酮(2.6g,16mmol)并以与参考例8A,步骤1中相同的方式,得到了8-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.4g,89%)。
ESIMS m/z:237(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.82-0.91(m,2H),0.92-1.05(m,2H),2.05-2.18(m,1H),6.57(t,J=7.1Hz,1H),7.31-7.38(m,2H),7.98(d,J=6.6Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的8-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.4g,10mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了8-溴-2-环丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(3.4g,90%)。
ESIMS m/z:363(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.95-1.07(m,2H),1.10-1.20(m,2H),1.97-2.11(m,1H),6.66-6.77(m,1H),7.38-7.46(m,1H),8.00-8.09(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的8-溴-2-环丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(2.2g,5.9mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(1.1g,3.7mmol)并以与参考例14A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-{8-[(8-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(1.6g,80%)。
ESIMS m/z:530(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):0.84-1.05(m,4H),2.13-2.22(m,1H),2.16(s,3H),4.97-5.06(m,1H),5.45-5.53(m,1H),6.40-6.52(m,2H),6.63-6.77(m,2H),6.77-6.88(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.38-7.65(m,4H),8.23(d,J=5.9Hz,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-{8-[(8-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(1.6g,3.0mmol)并以与参考例14A,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-{8-[(8-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(1.4g,92%)。
ESIMS m/z:514(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.96-1.95(m,2H),1.12-1.21(m,2H),1.96-2.07(m,1H),2.23(s,3H),4.26-4.45(m,2H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),5.40(d,J=12.8Hz,1H),6.49-6.58(m,2H),6.60-6.68(m,1H),6.99-7.08(m,2H),7.19-7.25(m,1H),7.34(dd,J=7.2,1.0Hz,1H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),7.58(dd,J=6.9,1.0Hz,1H)。
[步骤5]使用在步骤4中得到的(E)-2-{8-[(8-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(1.3g,2.5mmol)并以与参考例14B,步骤5中相同的方式,得到了(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亚乙基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸(1.0g,83%)。
ESIMS m/z:480(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.02-1.19(m,4H),1.98-2.09(m,1H),2.24(s,3H),4.32-4.48(m,2H),4.78(d,J=12.7Hz,1H),5.42(d,J=12.7Hz,1H),6.56(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),6.89(t,J=7.3Hz,1H),7.03(d,J=8.8,6.8Hz,1H),7.10-7.16(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.82(d,J=6.8Hz,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H)。
[步骤6]使用在步骤5中得到的(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亚乙基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-8-基]甲基}-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸(0.80g,1.7mmol)并以与参考例14B,步骤6中相同的方式,得到了标题化合物(0.62g,77%)。
ESIMS m/z:479(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):0.99-1.08(m,2H),1.09-1.16(m,2H),1.98-2.07(m,1H),2.24(s,3H),4.31-4.46(m,2H),4.77(d,J=12.7Hz,1H),5.42(d,J=12.7Hz,1H),5.89-5.97(m,1H),6.55(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),6.61-6.68(m,1H),6.82(t,J=6.8Hz,1H),6.99-7.07(m,1H),7.09-7.13(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.76(d,J=6.8Hz,1H),8.11(d,J=6.8Hz,1H),10.05(br s,1H)。
[参考例14D]
[步骤1]使用3-甲基吡嗪-2-胺(1.0g,9.2mmol)和1-溴-2-戊酮(3.9g,18mmol)并以与参考例14A,步骤1中相同的方式,得到了8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.2g,73%)。
ESIMS m/z:176(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.02(t,J=7.3Hz,3H),1.72-1.85(m,2H),2.82(t,J=7.3Hz,2H),2.88(s,3H),7.42(s,1H),7.69(d,J=3.9Hz,1H),7.87(d,J=3.9Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.2g,6.7mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了3-碘-8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.7g,85%)。
ESIMS m/z:302(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.01(t,J=7.3Hz,3H),1.74-1.86(m,2H),2.82(t,J=7.3Hz,2H),2.89(s,3H),7.83(d,J=4.9Hz,1H),7.87(d,J=4.9Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的3-碘-8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.5g,1.7mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(0.3g,1.0mmol)并以与参考例14A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-{3-氟-8-[羟基(8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(0.51g,定量的)。
ESIMS m/z:469(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.89-1.03(m,3H),1.68-1.84(m,2H),2.24(s,3H),2.64-2.75(m,2H),2.80-2.87(m,3H),3.15-3.34(m,1H),4.74-4.87(m,1H),5.45(d,J=12.8Hz,1H),6.34(br d,J=4.8Hz,1H),6.50-6.70(m,2H),7.03(dd,J=8.8,6.2Hz,1H),7.28-7.36(m,1H),7.39-7.49(m,2H),7.52(d,J=4.4Hz,1H),7.71-7.80(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-{3-氟-8-[羟基(8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(0.5g,1.1mmol)并以与参考例14A,步骤4中相同的方式,得到了标题化合物(0.35g,73%)。
ESIMS m/z:453(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.00(t,J=7.3Hz,3H),1.73-1.85(m,2H),2.23(s,3H),2.83(t,J=7.3Hz,2H),2.90(s,3H),4.21-4.35(m,2H),4.74(d,J=12.7Hz,1H),5.41(d,J=12.7Hz,1H),6.55(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),6.61-6.68(m,1H),6.98-7.06(m,2H),7.13-7.18(m,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=3.9Hz,1H),7.63(d,J=4.9Hz,1H)。
[参考例14E]
[步骤1]使用3-甲氧基吡嗪-2-胺(9.7g,78mmol)和2-溴-1-环丙基乙酮(16g,101mmol)并以与参考例14A,步骤1中相同的方式,得到了2-环丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪(7.4g,50%)。
ESIMS m/z:190(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):0.94-1.04(m,4H),1.99-2.10(m,1H),4.12(s,3H),7.30(d,J=4.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.60(d,J=4.9Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-环丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪(7.1g,37mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了2-环丙基-3-碘-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪(9.2g,78%)。
ESIMS m/z:316(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):0.96-1.08(m,2H),1.13-1.21(m,2H),2.00-2.11(m,1H),4.14(s,3H),7.44(d,J=4.8Hz,1H),7.64(d,J=4.8Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的2-环丙基-3-碘-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪(9.2g,29mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(5.3g,18mmol)并以与参考例14A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(9.1g,定量的)。
ESIMS m/z:483(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):0.77-1.00(m,4H),2.10-2.21(m,1H),2.16(s,3H),3.96(s,3H),4.96-5.05(m,1H),5.44-5.53(m,1H),6.41-6.53(m,2H),6.65-6.76(m,1H),6.77-6.87(m,1H),7.23-7.32(m,2H),7.39-7.53(m,2H),7.54-7.65(m,1H),7.90(d,J=4.8Hz,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(9.1g,19mmol)并以与参考例8A,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-羟基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(8.9g,定量的)。
ESIMS m/z:453(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):0.93-1.07(m,4H),2.13-2.24(m,1H),2.17(s,3H),4.41-4.54(m,2H),4.94(d,J=12.8Hz,1H),5.48(d,J=12.8Hz,1H),6.71(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),6.78-6.87(m,1H),7.14-7.23(m,1H),7.27(dd,J=8.8,6.6Hz,1H),7.31-7.43(m,3H),7.46-7.53(m,1H),11.90-12.13(m,1H)。
[步骤5]向在步骤4中得到的(E)-2-{8-[(2-环丙基-8-羟基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(3.8g,8.3mmol)添加磷酰氯(19mL,207mmol),并将混合物在110℃下加热搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩,将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残渣中,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩以提供(E)-2-{8-[(8-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(3.7g,96%)。
ESIMS m/z:471(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):1.04-1.11(m,2H),1.17-1.25(m,2H),2.00-2.09(m,1H),2.24(s,3H),4.31-4.46(m,2H),4.77(d,J=12.7Hz,1H),5.42(d,J=12.7Hz,1H),6.56(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),7.03(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),7.06-7.09(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.52-7.57(m,2H)。
[步骤6]将在步骤5中得到的(E)-2-{8-[(8-氯-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(0.2g,0.43mmol)溶于THF(1.4mL)中,添加2mol/L的二甲胺的THF溶液(1.7mL,3.4mmol)。将混合物在Emrys Optimizer微波合成器中在100℃下加热搅拌1.5小时。将水添加到混合物中,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(庚烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~50/50体积/体积)对残渣进行提纯以提供标题化合物(0.18g,87%)。
ESIMS m/z:480(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):0.91-0.99(m,2H),1.01-1.11(m,2H),1.90-2.00(m,1H),2.23(s,3H),3.51(s,6H),4.15-4.36(m,2H),4.75(d,J=12.7Hz,1H),5.41(d,J=12.7Hz,1H),6.55(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),6.60-6.67(m,1H),6.97(d,J=3.9Hz,1H),7.02(dd,J=8.8,5.9Hz,1H),7.04-7.07(m,1H),7.18-7.24(m,2H),7.39(d,J=7.8Hz,1H)。
[参考例14F]
将在参考例14C,步骤4中得到的(E)-2-{8-[(8-溴-2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(0.36g,0.69mmol)溶于甲苯(14mL)中,添加Pd2(dba)3(0.13g,0.14mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(0.04g,0.14mmol)、叔丁醇钠(0.13g,1.4mmol)和2mol/L的二甲胺的THF溶液(4.5mL,9.0mmol),并将混合物在Emrys Optimizer微波合成器中在120C下加热搅拌2.5小时。通过C盐对混合物进行过滤,在减压下对滤液进行浓缩,并通过硅胶柱色谱(庚烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~70/30体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供标题化合物(0.10g,29%)。
ESIMS m/z:479(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.87-0.98(m,2H),1.09-1.18(m,2H),1.91-2.03(m,1H),2.23(s,3H),3.15(s,6H),4.22-4.40(m,2H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),5.40(d,J=12.8Hz,1H),6.22(d,J=7.2Hz,1H),6.48-6.58(m,2H),6.58-6.67(m,1H),7.01(dd,J=8.7,6.4Hz,1H),7.06-7.11(m,1H),7.17-7.23(m,2H),7.38(d,J=7.9Hz,1H)。
[参考例14G]
(E)-2-{8-[(7-环丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
[步骤1]使用2-氨基-4-溴吡啶(1.5g,8.7mmol)和溴丙酮(1.58g,10mmol)并以与参考例8A,步骤1中相同的方式,得到了7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5g,82%)。
ESIMS m/z:211(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.45(s,3H),6.84(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.91(d,J=8.2Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.0g,9.5mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了7-溴-3-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(3.2g,99%)。
ESIMS m/z:337(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.51(s,3H),6.80-7.11(m,1H),7.58-7.82(m,1H),7.83-8.02(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的7-溴-3-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(3.2g,9.5mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(1.7g,5.9mmol)并以与参考例14A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-{3-氟-8-[羟基(7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(3.0g,99%)。
ESIMS m/z:504(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.22(s,3H),2.35-2.44(m,3H),4.76-4.87(m,1H),5.39-5.51(m,1H),6.27-6.39(m,1H),6.48-6.79(m,3H),6.95-7.07(m,1H),7.29-7.53(m,3H),7.62-7.72(m,1H),7.76-7.92(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-{3-氟-8-[羟基(7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(3.0g,5.9mmol)并以与参考例14A,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-{3-氟-8-[(7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(2.2g,75%)。
ESIMS m/z:488(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.24(s,3H),2.49(s,3H),4.13-4.36(m,2H),4.74(d,J=12.0Hz,1H),5.40(d,J=12.0Hz,1H),6.52-6.60(m,1H),6.60-6.70(m,1H),6.72-6.82(m,1H),6.97-7.07(m,2H),7.11-7.21(m,1H),7.35-7.44(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.68-7.77(m,1H)。
[步骤5]将在步骤4中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(350mg,0.72mmol)溶于甲苯(4.0mL)中,添加环丙基硼酸(123mg,1.4mmol)、三环己基膦(80mg,0.29mmol)、醋酸钯(32mg,0.14mmol)、磷酸钾(532mg,2.5mmol)和水(13mg,0.72mmol),并将混合物在100℃下加热搅拌3小时。通过C盐对反应混合物进行过滤,并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=19/1体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供标题化合物(280mg,87%)。
ESIMS m/z:450(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.66-0.75(m,2H),0.87-1.07(m,2H),1.80-2.00(m,1H),2.24(s,3H),2.46(s,3H),4.15-4.32(m,2H),4.75(d,J=12.0Hz,1H),5.39(d,J=12.0Hz,1H),6.35-6.43(m,1H),6.49-6.72(m,2H),6.97-7.10(m,2H),7.15-7.24(m,2H),7.34-7.43(m,1H),7.44-7.55(m,1H)。
[参考例14H]
[步骤1]向在参考例14G,步骤4中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(400mg,0.82mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.23mL,1.6mmol)、三乙胺(0.34mL,2.5mmol)、双(三苯基膦)二氯钯(II)(29mg,0.04mmol)和三苯基膦(54mg,0.21mmol)的混合物中添加THF(4.0mL)、碘化铜(I)(1.6mg,0.008mmol),并将混合物在60℃下加热搅拌3小时。通过C盐对反应混合物进行过滤,并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(庚烷/乙酸乙酯=1/2体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供(E)-2-{8-[(2-甲基-7-三甲基甲硅烷基乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(340mg,82%)。
ESIMS m/z:506(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.23(s,9H),2.24(s,3H),2.49(s,3H),4.19-4.36(m,2H),4.75(d,J=12.4Hz,1H),5.41(d,J=12.4Hz,1H),6.49-6.77(m,3H),6.96-7.09(m,2H),7.14-7.23(m,1H),7.36-7.45(m,1H),7.49-7.60(m,1H),7.62-7.70(m,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的(E)-2-{8-[(2-甲基-7-三甲基甲硅烷基乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(340mg,0.62mmol)溶于THF(3m1)中,添加1mmol/L的四丁基氟化铵的THF溶液(0.81mL,0.81mmol),并将混合物在室温下搅拌4小时。将水添加到反应混合物中并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(庚烷/乙酸乙酯=1/2体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供标题化合物(152mg,53%)。
ESIMS m/z:434(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.25(s,3H),2.52(s,3H),3.16-3.24(m,1H),4.17-4.40(m,2H),4.75(d,J=12.4Hz,1H),5.41(d,J=12.4Hz,1H),6.50-6.80(m,3H),6.96-7.08(m,2H),7.13-7.23(m,1H),7.36-7.47(m,1H),7.51-7.63(m,1H),7.63-7.78(m,1H)。
[参考例14I]
[步骤1]使用2-氨基-4-氟吡啶(3.2g,28.5mmol)和溴代丙酮酸乙酯(4.3mL,34.3mmol)并以与参考例8A,步骤1中相同的方式,得到了7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(3.5g,59%)。
ESIMS m/z:209(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.44(t,J=7.3Hz,3H),4.46(q,J=7.3Hz,2H),6.74-6.86(m,1H),7.21-7.36(m,1H),8.06-8.14(m,1H),8.18(s,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(2.8g,13.5mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了7-氟-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(2.6g,57%)。
ESIMS m/z:335(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.46(t,J=7.3Hz,3H),4.51(q,J=7.3Hz,2H),6.83-7.00(m,1H),7.23-7.43(m,1H),8.11-8.35(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的7-氟-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(4.5g,13.5mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(2.5g,8.4mmol)并以与参考例14A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-乙基3-({11(6H)-[1-(氰基亚乙基)]-3-氟二苯并[b,e]氧杂}(羟基)甲基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯(1.8g,76%)。
ESIMS m/z:502(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.46(t,J=7.3Hz,3H),2.24(s,3H),4.48(q,J=7.3Hz,2H),4.73-4.86(m,1H),5.28-5.49(m,1H),6.47-6.72(m,3H),6.94-7.13(m,2H),7.19-7.29(m,1H),7.36-7.55(m,3H),8.03-8.20(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-乙基3-({11(6H)-[1-(氰基亚乙基)]-3-氟二苯并[b,e]氧杂}(羟基)甲基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯(2.0g,8.9mmol)并以与参考例14A,步骤4中相同的方式,得到了(E)-乙基3-({11(6H)-[1-(氰基亚乙基)]-3-氟二苯并[b,e]氧杂}甲基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯(1.4g,74%)。
ESIMS m/z:486(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.45(t,J=7.3Hz,3H),2.22(s,3H),4.49(q,J=7.3Hz,2H),4.62-4.88(m,3H),5.39(d,J=12.4Hz,1H),6.39-6.78(m,3H),6.98-7.06(m,2H),7.22-7.34(m,2H),7.37-7.44(m,1H),7.72-7.79(m,1H)。
[步骤5]将在步骤4中得到的(E)-乙基3-({11(6H)-[1-(氰基亚乙基)]-3-氟二苯并[b,e]氧杂}甲基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸酯(350mg,0,72mmol)溶于THF(5mL)-乙醇(2.5mL)中,添加氢氧化锂(26mg,1.1mmol),并将混合物在室温下搅拌7小时。向反应混合物中添加1mol/L的盐酸(1.5mL),并通过抽吸过滤收集析出的晶体。
将得到的晶体(330mg)溶于THF(5mL)中,添加羰二咪唑(585mg,3.6mmol),并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加25%的氨水溶液(0.63mL,7.2mmol),并将混合物进一步搅拌1小时。向反应混合物中添加5%的柠檬酸水溶液,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=9/1体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供标题化合物(253mg,77%)。
ESIMS m/z:457(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.22(s,3H),4.67-4.85(m,3H),5.39(d,J=12.4Hz,1H),5.49-5.57(m,1H),6.49-6.59(m,1H),6.59-6.73(m,2H),6.95-7.07(m,1H),7.16-7.24(m,2H),7.24-7.32(m,1H),7.32-7.43(m,2H),7.72-7.82(m,1H)。
[参考例14J]
[步骤1]使用2-氨基-4-氟吡啶(294mg,2.6mmol)和3-溴乙酰基四氢呋喃(WO2002/046198,607mg,3.1mmol)并以与参考例8A,步骤1中相同的方式,得到了7-氟-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(150mg,27%)。
ESIMS m/z:207(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.12-2.27(m,1H),2.31-2.47(m,1H),3.54-3.68(m,1H),3.87-3.99(m,2H),3.99-4.11(m,1H),4.12-4.23(m,1H),6.56-6.70(m,1H),7.13-7.25(m,1H),7.38(s,1H),7.86-8.07(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的7-氟-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(150mg,0.73mmol)并以与参考例8A,步骤2中相同的方式,得到了7-氟-3-碘-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(180mg,75%)。
ESIMS m/z:333(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.25-2.47(m,2H),3.54-3.68(m,1H),3.83-4.07(m,2H),4.11-4.23(m,2H),6.71-6.84(m,1H),7.17-7.34(m,1H),8.00-8.17(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的7-氟-3-碘-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(180mg,0.54mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(99mg,0.34mmol)并以与参考例14A,步骤3中相同的方式,得到了(E)-2-(3-氟-8-{[7-氟-2-(四氢呋喃-3-基)(羟基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(137mg,81%)。
ESIMS m/z:500(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.20-2.48(m,5H),3.46-3.70(m,1H),3.83-4.01(m,2H),4.01-4.23(m,2H),4.73-4.89(m,1H),5.37-5.54(m,1H),6.33-6.45(m,1H),6.45-6.71(m,3H),6.97-7.10(m,1H),7.10-7.23(m,1H),7.32-7.54(m,3H),7.86-8.02(m,1H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的(E)-2-(3-氟-8-{[7-氟-2-(四氢呋喃-3-基)(羟基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(137mg,0.27mmol)并以与参考例14A,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-(3-氟-8-{[7-氟-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(104mg,78%)。
ESIMS m/z:484(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.16-2.52(m,5H),3.50-3.69(m,1H),3.88-4.05(m,2H),4.07-4.22(m,2H),4.22-4.37(m,2H),4.63-4.83(m,1H),5.33-5.50(m,1H),6.52-6.72(m,3H),6.98-7.11(m,2H),7.10-7.18(m,1H),7.21-7.32(m,1H),7.39-7.47(m,1H),7.51-7.63(m,1H)。
[参考例14K]
(E)-2-{8-[(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈
[步骤1]2-氯-碘咪唑并[1,2-a]吡啶
通过参考Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),2003,46,1449-1455,使用吡啶-2-胺(2.5g,26mmol)在3个步骤中得到了2-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(2.3g,33%)。
ESIMS m/z:279(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):6.95-7.00(m,1H),7.26-7.32(m,1H),7.51-7.55(m,1H),8.04-8.08(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg,1.80mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(263mg,0.90mmol)并以与参考例8F,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-{8-[(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(179mg,45%)。
ESIMS m/z:446(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.24(s,3H),4.81-4.85(m,1H),5.41-5.47(m,1H),6.46-6.72(m,4H),7.00-7.05(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.40-7.56(m,4H),8.01-8.03(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的(E)-2-{8-[(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(170mg,0.38mmol)并以与参考例8F,步骤5中相同的方式,得到了标题化合物(66mg,40%)。
ESIMS m/z:430(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.23(s,3H),4.29-4.34(m,2H),4.73-4.97(m,1H),5.38-5.54(m,1H),6.52-6.79(m,4H),6.99-7.05(m,1H),7.39-7.42(m,1H),7.52-7.62(m,2H),7.65-7.73(m,1H),7.77-7.82(m,1H)。
[参考例14L]
[步骤1]通过参考Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),2003,46,1449-1455,使用4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.81g,8.6mmol)在3个步骤中得到了2-氯-3-碘-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.5g,16%)。
ESIMS m/z:347(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):7.14-7.17(m,1H),7.84-7.85(m,1H),8.17-8.19(m,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-氯-3-碘-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.81g,5.22mmol)和在参考例5中得到的(E)-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(0.77g,2.6mmol)并以与参考例8F,步骤4中相同的方式,得到了(E)-2-{8-[(2-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(1.21g,90%)。
ESIMS m/z:514(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.25(s,3H),4.82-4.86(m,1H),5.41-5.48(m,1H),6.43-6.68(m,3H),6.88-6.92(m,1H),7.01-7.06(m,1H),7.38-7.56(m,3H),7.80-7.82(m,1H),8.23-8.30(m,1H)。
[步骤3]将在步骤2中得到的(E)-2-{8-[(2-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羟基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(0.985g,1.92mmol)溶于亚甲基氯(9.6mL)中,在0℃下添加戴斯-马丁氧化剂(0.976g,2.30mmol),并将混合物搅拌30分钟。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液并利用饱和硫代硫酸钠水溶液终止反应。将混合物用氯仿萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将得到的残渣用异丙醚重新浆化以提供(E)-2-{8-[(2-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(0.98g,100%)。
ESIMS m/z:512(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.29(s,3H),4.94-4.99(m,1H),5.51-5.56(m,1H),6.60-6.74(m,2H),7.06-7.12(m,1H),7.31-7.34(m,1H),7.61-7.64(m,1H),7.81-8.00(m,2H),7.99-8.01(m,1H),9.48-9.51(m,1H)。
[步骤4]将在步骤3中得到的(E)-2-{8-[(2-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基]-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(0.300g,0.59mmol)溶于28%的甲醇钠的甲醇溶液(0.93mL,4.7mmol)中,并将混合物加热回流搅拌3小时。将水添加到混合物中,并通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=70/30体积/体积)对通过过滤收集的残渣进行提纯以提供(E)-2-{3-氟-8-[2-甲氧基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(0.21g,71%)。
ESIMS m/z:508(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.29(s,3H),4.00(s,3H),4.93-4.97(m,1H),5.51-5.55(m,1H),6.60-6.72(m,2H),7.06-7.11(m,1H),7.55-7.64(m,1H),7.77-7.86(m,4H),9.80-9.82(m,1H)。
[步骤5]将在步骤4中得到的(E)-2-{3-氟-8-[2-甲氧基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}丙腈(0.100g,0.197mmol)溶于乙醇(0.985mL)和THF(0.985mL)中,添加硼氢化锂(0.44g,1.2mmol),并将混合物在室温下搅拌3小时。用水终止反应,并利用氯仿对混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩以提供(E)-2-(3-氟-8-{羟基[2-甲氧基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(100mg,100%)。
ESIMS m/z:510(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.24(s,3H),4.14(s,3H),4.81-4.86(m,1H),5.42-5.48(m,1H),6.38-6.42(m,1H),6.52-6.68(m,2H),6.83-6.86(m,1H),7.00-7.06(m,1H),7.40-7.53(m,3H),7.74-7.76(m,1H),7.98-8.04(m,1H)。
[步骤6]使用在步骤5中得到的(E)-2-(3-氟-8-{羟基[2-甲氧基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(100mg,0.20mmol)并以与参考例8F,步骤5中相同的方式,得到了标题化合物(89mg,92%)。
ESIMS m/z:494(M+H)+;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.24(s,3H),4.14(s,3H),4.23-4.25(m,2H),4.75-4.79(m,1H),5.39-5.43(m,1H),6.53-6.67(m,2H),6.90-6.94(m,1H),6.99-7.05(m,1H),7.10-7.11(m,1H),7.21-7.24(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.69-7.79(m,2H)。
[参考例1]
(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈
[步骤1]将5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(18.0g,84.5mmol)溶于DMF(18mL)中,并添加3-氟苯酚(11.5mL,126.8mmol)和甲醇钠(28%的甲醇溶液,24g,126.8mmol)。连接蒸发器的捕集球(trap bulb),设置氮气球,并将混合物在130℃下加热回流10小时。将反应混合物冷却至室温,添加水(100mL)和4mol/L的氢氧化钠水溶液(30mL),并将混合物用***(200mL)和甲苯(550mL)各洗涤一次。通过添加4mol/L的盐酸(约20mL)将水层调节至pH1~2,将乙醇(70mL)添加到黑褐色水溶液中,并将混合物在室温下搅拌过夜。利用Hirsch漏斗通过抽吸过滤收集析出的晶体,并用乙醇/水=1/1(20m1)的混合溶剂洗涤两次以提供4-溴-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酸(20.5g,75%)。
ESIMS m/z:323,325(M-H)-;1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):5.48(s,2H),6.66-6.86(m,3H),7.21-7.32(m,1H),7.58(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.99(d,J=2.0Hz,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的4-溴-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酸(18.8g,57.8mmol)溶于二氯甲烷(193mL)中,添加三氟乙酸酐(16.0mL,115.6mmol)和三氟硼烷***络合物(7.3mL,57.8mmol),并将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中添加2mol/L的氢氧化钠水溶液(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),并用二氯甲烷(200mL)将混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将得到的褐色固体(18.7g)悬浮在氯仿(100mL)中,并将悬浮液在室温下搅拌1小时。对悬浮液进行抽吸过滤以提供第一批晶体(9.42g)。在减压下对滤液进行浓缩,将氯仿(50mL)添加到得到的残渣中,将混合物搅拌1小时,并再次进行抽吸过滤以提供第二批晶体(2.47g)。将第一批晶体和第二批晶体合并,并在减压下干燥以提供8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-酮(11.9g,67%)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):5.16(s,2H),6.76(dd,J=9.8,2.5Hz,1H),6.83-6.93(m,1H),7.54(d,J=1.7Hz,1H),7.63(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),8.28(dd,J=10.8,8.1Hz,1H)。
[步骤3]将可商购获得的1-氰乙基膦酸二乙酯(38.0g,199mmol)溶于THF(170mL)中,在0℃下滴加LDA(99.0mL,199mmol,2.0mol/L庚烷/THF/乙苯溶液),并将混合物在0℃下搅拌1小时。将在步骤2中得到并溶于THF(120m1)中的8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-酮(30.5g,99.0mmol)添加到反应体系中,并将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中添加饱和氯化铵水溶液(500mL),并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤,利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~80/20体积/体积)对残渣进行提纯以提供2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(31.4g,92%,E/Z=1/1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.01(s,1.5H),2.24(s,1.5H),4.74-4.88(m,1H),5.42(d,J=12.8Hz,1H),6.51-6.62(m,1H),6.62-6.74(m,1H),6.99-7.08(m,1H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.48(dd,J=8.8,6.6Hz,1H),7.51-7.60(m,1H)。
[步骤4]将在步骤3中得到的2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(5.0g,14.5mmol,E/Z=1/1)溶于DMF(37mL)和正丙醇(19mL)中,添加碳酸铯(5.7g,17.4mmol),并将混合物在氮气流下在50℃下搅拌45分钟。将反应混合物冷却至室温,添加醋酸钯(II)(163mg,0.73mmol)和1,3-二(二苯基膦)丙烷(300mg,0.73mmol),并将混合物在CO气体的存在下在70℃下搅拌3小时。通过C盐对混合物进行过滤,将水(50mL)添加到滤液中,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水洗涤,利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~70/30体积/体积)对残渣进行提纯以提供11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-羧酸丙酯(4.2g,83%,E/Z=1/1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.96-1.09(m,3H),1.72-1.87(m,2H),2.02(s,1.5H),2.27(s,1.5H),4.22-4.36(m,2H),4.87-5.00(m,1H),5.49(d,J=12.7Hz,1H),6.50-6.63(m,1H),6.63-6.75(m,1H),7.06(dd,J=8.8,5.9Hz,0.5H),7.26(d,J=7.8Hz,0.5H),7.50(dd,J=8.8,5.9Hz,0.5H),7.55(d,J=7.8Hz,0.5H),8.00-8.16(m,2H)。
[步骤5]将在步骤4中得到的11-(1-氰基亚乙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-羧酸丙酯(15.5g,44.1mmol,E/Z=1/1)溶于THF(220mL)中,添加硼氢化锂(4.8g,221mmol),并将混合物在60℃下搅拌3小时。在冰冷却下,将混合物滴加到2mol/L的盐酸中,并用氯仿(550mL)将混合物萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=100/0体积/体积~40/60体积/体积)对残渣提纯3次以提供(E)-2-[3-氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(6.06g,47%)。
ESIMS m/z:296(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.71(t,J=6.0Hz,1H),2.25(s,3H),4.73(d,J=6.0Hz,2H),4.88(d,J=12.8Hz,1H),5.48(d,J=12.8Hz,1H),6.58(dd,J=10.8,2.6Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),7.04(dd,J=8.8,6.6Hz,1H),7.38-7.50(m,3H)。
[步骤6]将在步骤5中得到的(E)-2-[3-氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(13.3g,45.0mmol)溶于THF(450mL)中,添加甲磺酸酐(19.6g,112.6mmol)、溴化锂(23.5g,270.2mmol)和2,6-二甲基吡啶(31.5mL,270.2mmol),并将混合物在室温下搅拌13小时。向混合物中添加水(200mL),并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用1mol/L的盐酸(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和盐水(100mL)进行洗涤,利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇=100/0体积/体积~97/3体积/体积)对残渣进行提纯以提供标题化合物(13.4g,83%)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.25(s,3H),4.48(s,2H),4.86(d,J=12.9Hz,1H),5.45(d,J=12.9Hz,1H),6.58(dd,J=10.2.2.6Hz,1H),6.61-6.70(m,1H),7.04(dd,J=8.6,6.6Hz,1H),7.39-7.49(m,3H)。
[参考例2]
[步骤1]使用5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(10.0g,46.9mmol)和3,5-二氟苯酚(18.3g,140.7mmol)并以与参考例1,步骤1中相同的方式,得到了4-溴-2-[(3,5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(14.4g,90%)。
ESIMS m/z:341,343(M-H)-;1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):5.45(s,2H),6.75-6.88(m,3H),7.69(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.83(br d,J=2.1Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的4-溴-2-[(3,5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(11.4g,33.2mmol)溶于二氯甲烷(111mL)中,添加三氟乙酸酐(9.4mL,66.4mmol)和三氟硼烷***络合物(4.2mL,33.2mmol),并将混合物在室温下搅拌4小时。向混合物中添加2mol/L的氢氧化钠水溶液(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL),并将混合物用二氯甲烷(300mL)萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将得到的褐色固体(12.6g)悬浮在异丙醇(100mL)中,并将悬浮液在室温下搅拌13小时。对悬浮液进行抽吸过滤,并在减压下对得到的固体进行干燥以提供8-溴-1,3-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-酮(9.3g,86%)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):5.17(s,2H),6.56-6.69(m,2H),7.48(br d,J=1.6Hz,1H),7.62(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的8-溴-1,3-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-酮(8.3g,25.4mmol)并以与参考例1,步骤3中相同的方式,得到了2-(8-溴-1,3-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(4.6g,50%,E/Z=1/1)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.02(s,1.5H),2.11(d,J=4.3Hz,1.5H),4.76-4.88(m,1H),5.49(d,J=12.8Hz,1H),6.34-6.46(m,1H),6.46-6.58(m,1H),7.11(d,J=8.9Hz,0.5H),7.35(d,J=8.2Hz,0.5H),7.48-7.63(m,2H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的2-(8-溴-1,3-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(4.2g,11.5mmol)并以与参考例1,步骤4中相同的方式,得到了(E)-丙基11-(1-氰基亚乙基)-1,3-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-羧酸酯(1.3g,31%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.03(t,J=7.5Hz,3H),1.72-1.87(m,2H),2.13(d,J=4.0Hz,3H),4.30(td,J=6.7,1.0Hz,2H),4.96(d,J=12.8Hz,1H),5.56(d,J=12.8Hz,1H),6.38-6.52(m,2H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),8.07(br d,J=1.5Hz,1H),8.13(dd,J=7.9,1.6Hz,1H)。
[步骤5]使用在步骤4中得到的(E)-丙基11-(1-氰基亚乙基)-1,3-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-羧酸酯(1.3g,3.5mmol)并以与参考例1,步骤5中相同的方式,得到了(E)-2-[1,3-二氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(0.85g,77%)。
ESIMS m/z:314(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.72(t,J=5.9Hz,1H),2.11(d,J=4.0Hz,3H),4.73(d,J=5.9Hz,2H),4.89(d,J=12.8Hz,1H),5.55(d,J=12.8Hz,1H),6.36-6.52(m,2H),7.37-7.50(m,3H)。
[步骤6]使用在步骤5中得到的(E)-2-[1,3-二氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(0.85g,2.7mmol)并以与参考例1,步骤6中相同的方式,得到了标题化合物(0.78g,76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.11(d,J=3,7Hz,3H),4.43-4.53(m,2H),4.88(d,J=12.8Hz,1H),5.53(d,J=12.8Hz,1H),6.37-6.52(m,2H),7.38-7.50(m,3H)。
[参考例3]
[步骤1]使用5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(15.0g,70.4mmol)和3,4-二氟苯酚(27.5g,211mmol)并以与参考例1,步骤1中相同的方式,得到了4-溴-2-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(18.8g,78%)。
ESIMS m/z:341,343(M-H)-;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):5.42(s,2H),6.79-6.89(m,1H),7.11-7.22(m,1H),7.31-7.45(m,1H),7.68(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.83(br d,J=2.2Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),13.31(br s,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的4-溴-2-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(18.8g,54.9mmol)并以与参考例2,步骤2中相同的方式,得到了8-溴-2,3-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-酮(13.2g,74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):5.15(s,2H),6.89(dd,J=10.6,6.2Hz,1H),7.54(br d,J=1.8Hz,1H),7.64(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),8.07(dd,J=11.5,9.3Hz,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的8-溴-2,3-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-酮(9.3g,28.6mmol)并以与参考例1,步骤3中相同的方式,得到了2-(8-溴-2,3-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(9.8g,95%,E/Z=1/1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.01(s,1.5H),2.26(s,1.5H),4.72-4.87(m,1H),5.38(d,J=12.8Hz,1H),6.60-6.75(m,1H),6.89(dd,J=10.6,8.8Hz,0.5H),7.05(d,J=8.1Hz,0.5H),7.29-7.38(m,1H),7.50-7.61(m,2H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的2-(8-溴-2,3-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(9.8g,27.0mmol)并以与参考例1,步骤4中相同的方式,得到了11-(1-氰基亚乙基)-2,3-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-羧酸丙酯(7.6g,76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.97-1.09(m,3H),1.71-1.87(m,2H),2.02(s,1.5H),2.28(s,1.5H),4.24-4.36(m,2H),4.86-4.99(m,1H),5.45(d,J=12.8Hz,1H),6.60-6.75(m,1H),6.92(dd,J=10.6,8.6Hz,0.5H),7.22-7.28(m,0.5H),7.31-7.42(m,0.5H),7.55(d,J=7.9Hz,0.5H),8.01-8.18(m,2H)。
[步骤5]使用在步骤4中得到的11-(1-氰基亚乙基)-2,3-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-羧酸丙酯(7.6g,20.6mmol)并以与参考例1,步骤5中相同的方式,得到了(E)-2-[2,3-二氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(2.7g,41%)。
ESIMS m/z:314(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.83(t,J=5.9Hz,1H),2.26(s,3H),4.72(d,J=5.9Hz,2H),4.86(d,J=12.8Hz,1H),5.44(d,J=12.8Hz,1H),6.68(dd,J=11.4,7.0Hz,1H),6.90(dd,J=10.8,8.6Hz,1H),7.36-7.48(m,3H)。
[步骤6]使用在步骤5中得到的(E)-2-[2,3-二氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(2.1g,6.8mmol)并以与参考例1,步骤6中相同的方式,得到了标题化合物(2.2g,84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.26(s,3H),4.48(s,2H),4.86(d,J=12.8Hz,1H),5.42(d,J=12.8Hz,1H),6.69(dd,J=11.4,7.0Hz,1H),6.90(dd,J=10.6,8.4Hz,1H),7.38-7.48(m,3H)。
[参考例4]
[步骤1]使用5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(20.0g,93.9mmol)和2,3-二氟苯酚(36.6g,282mmol)并以与参考例1,步骤1中相同的方式,得到了4-溴-2-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(6.6g,20%)。
ESIMS m/z:341,343(M-H)-;1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):5.54(s,2H),7.00-7.09(m,2H),7.10-7.19(m,1H),7.70(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.83-7.90(m,2H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的4-溴-2-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(6.5g,18.9mmol)并以与参考例2,步骤2中相同的方式,得到了8-溴-3,4-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-酮(4.4g,72%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):5.26(s,2H),6.91-7.02(m,1H),7.57(br d,J=1.8Hz,1H),7.65(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.98-8.07(m,1H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的8-溴-3,4-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-酮(4.0g,12.4mmol)并以与参考例1,步骤3中相同的方式,得到了2-(8-溴-3,4-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(4.3g,96%,E/Z=1/1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.03(s,1.5H),2.24(s,1.5H),4.93-5.03(m,1H),5.48(d,J=12.5Hz,1H),6.70-6.87(m,1.5H),7.06(d,J=8.1Hz,0.5H),7.19-7.26(m,0.5H),7.35(d,J=8.1Hz,0.5H),7.54-7.66(m,2H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的2-(8-溴-3,4-二氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(4.3g,11.8mmol)并以与参考例1,步骤4中相同的方式,得到了11-(1-氰基亚乙基)-3,4-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-羧酸丙酯(3.0g,69%)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.98-1.08(m,3H),1.71-1.88(m,2H),2.03(s,1.5H),2.27(s,1.5H),4.22-4.36(m,2H),5.04-5.17(m,1H),5.54(d,J=12.6Hz,1H),6.70-6.87(m,1.5H),7.22-7.26(m,0.5H),7.26-7.30(m,0.5H),7.56(d,J=7.9Hz,0.5H),8.06-8.17(m,2H)。
[步骤5]使用在步骤4中得到的11-(1-氰基亚乙基)-3,4-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-羧酸丙酯(3.0g,8.1mmol)并以与参考例1,步骤5中相同的方式,得到了(E)-2-[3,4-二氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(1.0g,40%)。
ESIMS m/z:314(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.76(t,J=5.9Hz,1H),2.25(s,3H),4.74(d,J=5.9Hz,2H),5.04(d,J=12.8Hz,1H),5.54(d,J=12.8Hz,1H),6.67-6.85(m,2H),7.40-7.50(m,3H)。
[步骤6]使用在步骤5中得到的(E)-2-[3,4-二氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(1.0g,3.2mmol)并以与参考例1,步骤6中相同的方式,得到了标题化合物(1.1g,88%)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.25(s,3H),4.49(s,2H),5.03(d,J=12.8Hz,1H),5.51(d,J=12.8Hz,1H),6.68-6.85(m,2H),7.42-7.51(m,3H)。
[参考例5]
将在参考例1,步骤5中得到的(E)-2-[3-氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丙腈(6.2g,21.0mmol)溶于二氯甲烷(93mL)中,在冰冷却下添加戴斯-马丁氧化剂(10.7g,25.2mmol),并将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(300mL),并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用水洗涤,利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。将得到的无定形物质(6.9g)悬浮在二异丙醚中,对析出的晶体进行抽吸过滤,并在减压下对固体进行干燥以提供标题化合物(5.5g,90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):2.28(s,3H),4.99(d,J=12.7Hz,1H),5.51(d,J=12.7Hz,1H),6.61(dd,J=9.8,2.9Hz,1H),6.65-6.72(m,1H),7.07(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.90-7.98(m,2H),10.04(s,1H)。
[参考例6]
[步骤1]将LDA(65mL,130mmol,2.0mol/L庚烷/THF/乙苯溶液)溶于THF(300mL)中,并冷却至-78℃。添加溶于THF(50mL)中的可商购获得的2-环丙基乙腈(6.0mL,65mmol),并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。添加溶于THF(50mL)中的氯甲酸磷酸二乙酯(9.3mL,78mmol),并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。在0℃下利用1mol/L的盐酸终止反应,并用氯仿对混合物进行萃取。将有机层利用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供二乙基氰基(环丙基)甲基膦酸酯(14g,99%)。
ESIMS m/z:218(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.53-1.29(m,4H),1.35-1.44(m,6H),2.61-2.82(m,1H),4.05-4.17(m,1H),4.21-4.33(m,4H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的二乙基氰基(环丙基)甲基膦酸酯(2.8g,13mmol)溶于THF(20mL)中,在0℃下滴加LDA(6.5mL,13mmol,2.0mol/L庚烷/THF/乙苯溶液),并将混合物在室温下搅拌1小时。将在参考例1,步骤2中得到的8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-酮(2.0g,6.5mmol)在DMF(6.5mL)中的溶液添加到反应体系中,并将混合物在80℃下搅拌2小时。向混合物中添加饱和氯化铵水溶液(500mL),并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤,利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=4/1体积/体积)对残渣进行提纯以提供2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-环丙基乙腈(1.96g,82%,E/Z=1/1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.73-1.13(m,4H),1.94-2.04(m,1H),4.82(d,J=12.9Hz,1H),5.48(d,J=12.9Hz,1H),6.52-6.61(m,1H),6.63-6.72(m,1H),7.21-7.47(m,2H),7.53-7.59(m,2H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-环丙基乙腈(3.0g,8.1mmol,E/Z=1/1)并以与参考例1,步骤4中相同的方式,得到了11-[1-氰基(环丙基)亚甲基]-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-羧酸丙酯(1.3g,43%,E/Z=1/1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.90-1.27(m,7H),1.75-1.83(m,2H),1.95-2.05(m,1H),4.27-4.33(m,2H),4.95(d,J=12.5Hz,1H),5.54(d,J=12.5Hz,1H),6.52-6.70(m,2H),7.34-7.55(m,2H),8.07-8.11(m,2H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的11-[1-氰基(环丙基)亚甲基]-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-羧酸丙酯(5.22g,13.8mmol,E/Z=1/1)并以与参考例1,步骤5中相同的方式,得到了(E)-2-环丙基-2-[3-氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]乙腈(1.6g,36%)。
ESIMS m/z:322(M+H)+;1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.90-1.28(m,4H),1.73(t,J=6.3Hz,1H),1.96-2.05(m,1H),4.73(s,2H),4.88(d,J=12.7Hz,1H),5.54(d,J=12.7Hz,1H),6.56-6.59(m,1H),6.63-6.68(m,1H),7.35-7.52(m,4H)。
[步骤5]使用在步骤4中得到的(E)-2-环丙基-2-[3-氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]乙腈(1.62g,5.07mmol)并以与参考例1,步骤6中相同的方式,得到了标题化合物(1.6g,84%)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):0.87-1.08(m,4H),1.95-2.04(m,1H),4.42(s,2H),4.87(d,J=12.5Hz,1H),5.51(d,J=12.5Hz,1H),6.56-6.69(m,2H),7.33-7.44(m,4H)。
[参考例7]
(E)-2-环丙基-2-(3-氟-8-甲酰基二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈
使用在参考例6,步骤4中得到的(E)-2-环丙基-2-[3-氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]乙腈(1.0g,3.11mmol)并以与参考例5中相同的方式,得到了标题化合物(680mg,69%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):0.96-1.14(m,4H),2.01-2.04(m,1H),4.99(d,J=12.7Hz,1H),5.56(d,J=12.5Hz,1H),6.59-6.71(m,2H),7.36-7.40(m,1H),7.64-7.65(m,1H),7.92-7.96(m,2H),10.0(s,1H)。
[参考例8]
[步骤1]使用在参考例1,步骤2中得到的8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-酮(5.0g,16mmol)并以与参考例1,步骤3中相同的方式,得到了2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丁腈(3.5g,60%)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.13-1.23(m,1.5H),1.23-1.35(m,1.5H),2.20-2.35(m,1H),2.49-2.65(m,1H),4.71-4.88(m,1H),5.34-5.49(m,1H),6.50-6.61(m,1H),6.62-6.74(m,1H),6.96-7.06(m,1H),7.32-7.38(m,0.5H),7.43-7.49(m,0.5H),7.51-7.60(m,2H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的(E)-2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丁腈(20g,57mmol)并以与参考例1,步骤4中相同的方式,得到了11-(1-氰基亚丙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-羧酸丙酯。使用得到的11-(1-氰基亚丙基)-3-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-8-羧酸丙酯(14g,38mmol)并以与参考例1,步骤5中相同的方式,得到了(E)-2-[3-氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丁腈(800mg,4.5%)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.20-1.37(m,3H),1.66-1.85(m,1H),2.43-2.68(m,2H),4.68-4.76(m,2H),4.87(d,J=12.8Hz,1H),5.48(d,J=12.8Hz,1H),6.54-6.60(m,1H),6.60-6.68(m,1H),6.91-7.06(m,1H),7.36-7.53(m,3H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的(E)-2-[3-氟-8-(羟甲基)二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基]丁腈(940mg,3.04mmol)并以与参考例1,步骤6中相同的方式,得到了标题化合物(960mg,85%)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.21-1.40(m,3H),2.49-2.71(m,2H),4.49(s,2H),4.86(d,J=12.8Hz,1H),5.45(d,J=12.8Hz,1H),6.50-6.75(m,2H),6.94-7.11(m,1H),7.39-7.52(m,3H)。
[参考例9]
将在参考例1,步骤3中得到的2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)丙腈(5.0g,14.5mmol)溶于DMF(41mL)中,添加双(三苯基膦)二氯钯(1.02g,1.45mmol)、碘化铜(280mg,1.45mmol)、三乙胺(8.1mL,58.1mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(4.1mL,29.1mmol),并将混合物在室温下搅拌6小时。将水添加到混合物中,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=1/1体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供白色无定形物质(4.08g)。将得到的无定形物质溶于甲醇(80mL)中,添加碳酸钾(1.56g,11.3mmol),并将混合物在室温下搅拌5小时。将水添加到混合物中,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=5/1体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供标题化合物(2.5g,59%)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.01(s,1.2H),2.27(s,1.8H),3.06-3.19(m,1H),4.74-4.92(m,1H),5.33-5.52(m,1H),6.47-6.77(m,2H),6.98-7.18(m,1H),7.36-7.60(m,3H)。
[参考例10]
[步骤1]将在参考例6,步骤2中得到的2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-环丙基乙腈(1.0g,2.7mmol)溶于DMF(7.7mL)中,添加碘化铜(I)(0.051g,0.27mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.76mL,5.4mmol)、双(三苯基膦)二氯钯(0.19g,0.27mmol)和三乙胺(1.5mL,10mmol),并将混合物在室温下搅拌6小时。用水终止反应,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤,利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=10/1体积/体积)对残渣进行提纯以提供2-环丙基-2-{3-氟-8-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙腈(1.04g,99%,E/Z=1/1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.24(s,9H),0.70-1.08(m,4H),1.92-2.05(m,1H),4.82(d,J=12.5Hz,1H),5.48(d,J=12.5Hz,1H),6.50-6.68(m,2H),7.30-7.53(m,4H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的2-环丙基-2-{3-氟-8-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙腈(1.0g,2.6mmol)溶于甲醇(10mL)中,添加碳酸钾(0.35g,2.6mmol),并将混合物在室温下搅拌1小时。用水终止反应,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤,利用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩。将残渣从异丙醚中结晶并通过过滤收集以提供标题化合物(600mg,74%,E/Z=1/1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):0.74-1.16(m,4H),1.97-2.02(m,1H),3.13(s,1H),4.84(d,J=13.7Hz,1H),5.49(d,J=13.7Hz,1H),6.52-6.70(m,2H),7.30-7.57(m,4H)。
[参考例11]
[步骤1]使用在参考例1,步骤2中得到的8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-酮(5.00g,16.3mmol)和氰甲基磷酸二乙酯(5.77g,32.6mmol)并以与参考例1,步骤3中相同的方式,得到了2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(3.39g,63%,E/Z=10/1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):5.10(s,2H),5.82(s,1H),6.58-6.62(m,1H),6.69-6.75(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.57-7.58(m,1H),7.62(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)。
[步骤2]使用在步骤1中得到的2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)乙腈(1.00g,3.03mmol)并以与参考例10,步骤1中相同的方式,得到了(E)-2-{3-氟-8-[(三氟甲基甲硅烷基)乙炔基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙腈(799mg,76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):0.26(s,9H),5.10(s,2H),5.80(s,1H),6.59(dd,J=9.8,2.9Hz,1H),6.68-6.73(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.49-7.57(m,3H)。
[步骤3]使用在步骤2中得到的(E)-2-{3-氟-8-[(三氟甲基甲硅烷基)乙炔基]二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基}乙腈(799mg,2.30mmol)并以与参考例10,步骤2中相同的方式,得到了标题化合物(540mg,85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):3.18(s,1H),5.12(s,2H),5.82(s,1H),6.60(dd,J=9.8,2.9Hz,1H),6.68-6.75(m,1H),7.26-7.32(m,1H),7.51-7.61(m,3H)。
[参考例12]
2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-氟乙腈
[步骤1]将2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸乙酯(315mg,1.3mmol)溶于THF(2mL)中,添加二异丙基氨基锂(2mol/L的THF溶液,0.65mL,1.3mmol),并将混合物在0℃下搅拌30分钟。将在参考例1,步骤2中得到的8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-酮(200mg,0.651mmol)溶于THF(2mL)中,滴加到反应体系并将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中添加氯化铵水溶液,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=4/1体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-氟乙酸乙酯(217mg,84%)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.10-1.33(m,3H),4.05-4.38(m,2H),4.67-4.95(m,1H),5.43-5.68(m,1H),6.47-6.77(m,2H),6.97-7.61(m,4H)。
[步骤2]将在步骤1中得到的2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-氟乙酸乙酯(1.6g,4.05mmol)溶于THF(14mL)中,添加2mol/L的氨的甲醇溶液(20mL,40.5mmol),并将混合物在55℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=2/1体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-氟乙酰胺(910mg,61%)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):4.59-4.89(m,1H),5.30-5.64(m,1H),6.10-6.72(m,4H),6.98-7.64(m,4H)。
[步骤3]将在步骤2中得到的2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-氟乙酰胺(910mg,2.49mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中,添加三乙胺(1.04mL,7.46mmol)和三氟乙酸酐(0.70mL,4.97mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将水添加到混合物中,并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层利用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯=4/1体积/体积)对得到的残渣进行提纯以提供2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-氟乙腈(750mg,87%)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):5.16(br s,2H),6.54-6.80(m,2H),7.17-7.52(m,2H),7.52-7.71(m,2H)。
[步骤4]使用在步骤3中得到的2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧杂-11(6H)-亚基)-2-氟乙腈(400mg,1.15mmol)并以与参考例9中相同的方式,得到了标题化合物(260mg,77%)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):3.06-3.24(m,1H),4.94-5.40(m,2H),6.53-6.67(m,1H),6.67-6.81(m,1H),7.17-7.61(m,4H)。
工业实用性
根据本发明,提供一种具有PPAR激活作用的二苯并氧杂衍生物及其药学上可接受的盐等,所述二苯并氧杂衍生物可用作如下疾病的治疗和/或预防药剂:2型糖尿病,糖耐量受损,胰岛素抵抗综合症,高血压,高脂血症,代谢综合症,内脏肥胖,肥胖症,高甘油三酯血症,炎症性皮肤病(例如银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎、日光性皮炎等),炎症性疾病(例如风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、子***等),炎症性神经精神疾病(例如多发性硬化等),神经变性性神经精神疾病(例如老年痴呆症、帕金森症等),心血管疾病如动脉硬化、心脏病、脑溢血、肾病等。
Claims (30)
1.一种由通式(I)表示的三环化合物或其药学上可接受的盐,
其中Y为氢原子、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烷氧基、任选具有取代基的环烷基或卤素,
RA为氢原子、卤素、羟基、低级烷氧基或低级烷基,
X为式(b1)~(b16)
其中RB-2为任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的环烷基,RB为氢原子、任选具有取代基的低级烷基或任选具有取代基的环烷基,且虚线表示不存在或表示单键,
A为式(a1)~(a29)
其中R1、R2和R3相同或不同,且各自为氢原子、氰基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的环烷基、卤素、任选具有取代基的低级烷氧基、-NRFRG(其中RF和RG相同或不同,且各自为氢原子、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烷酰基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基或任选具有取代基的芳烷基,或者RF和RG与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的含氮杂环基团)、任选具有取代基的低级烷硫基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级烷酰基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、任选具有取代基的低级烷基氨基甲酰基、任选具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基、任选具有取代基的脂族杂环羰基、任选具有取代基的芳氧基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的芳族杂环基团、任选具有取代基的脂族杂环基团、任选具有取代基的芳烷基或任选具有取代基的芳烷基氧基,RC、RD和RE相同或不同且各自为氢原子、卤素、硝基、氰基、甲酰基、氧代、羟基、任选具有取代基的低级烷氧基、-NRFaRGa(其中RFa和RGa分别如上述RF和RG的定义)、任选具有取代基的低级烷酰基氧基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基、任选具有取代基的低级烷酰基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、任选具有取代基的低级烷基磺酰基、任选具有取代基的低级烷硫基、任选具有取代基的环烷基或-CONRHR1(其中RH和RI相同或不同,且各自为氢原子、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烷酰基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基或任选具有取代基的芳烷基,或者RH和RI与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的含氮杂环基团),RJ为氢原子、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烷酰基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、任选具有取代基的芳基、任选具有取代基的低级烷基磺酰基、任选具有取代基的芳烷基或任选具有取代基的环烷基,且RK为氢原子、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基或-NRFbRGb(其中RFb和RGb分别如上述RF和RG的定义)。
2.根据权利要求1所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中Y为卤素、低级烷基或环烷基。
3.根据权利要求1所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中Y为低级烷基。
4.根据权利要求1所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中Y为环烷基。
6.根据权利要求1、2、3或4中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中X为式(b3-1),
8.根据权利要求1、2、3、4、5或6中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中A为式(a18),
其中R1、RC和RD各自如上述所定义。
10.根据权利要求1、2、3、4、5或6中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中A为式(a26),
其中R1、RC和RD各自如上述所定义。
11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为氰基;卤素;低级烷氧基;任选地被卤素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、环烷基或低级烷氧基中的1~3个取代基取代的低级烷基;任选地被卤素或低级烷基中的1~3个取代基取代的环烷基;芳族杂环基团;脂族杂环基团;或二低级烷基氨基。
12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为任选地被卤素或低级烷氧基中的1~3个取代基取代的低级烷基。
13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为环烷基。
14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中RC和RD相同或不同且各自为氢原子;氰基;任选地被卤素、羟基或低级烷氧基中的1~3个取代基取代的低级烷基;任选地被1~3个卤素取代的低级烷氧基;低级烷硫基;低级烷基磺酰基;环烷基;低级炔基;-CONRH-1RI-1,其中RH-1和RI-1相同或不同且各自为氢原子或低级烷基,或者RH-1和RI-1与相邻的氮原子一起形成含氮的杂环基团;-NRFa-1RGa-1,其中RFa-1和RGa-1相同或不同且各自为氢原子或低级烷基;或卤素。
15.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中RC和RD相同或不同且各自为任选地被卤素、羟基或低级烷氧基中的1~3个取代基取代的低级烷基;任选地被1~3个卤素取代的低级烷氧基;或卤素。
16.根据权利要求14或15所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中RC为氢原子。
17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中RA为氢原子或卤素。
18.一种药物组合物,其包含权利要求1~17中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
19.一种PPARγ激动剂,其包含权利要求1~17中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
20.一种与PPARγ相关的疾病的治疗和/或预防药剂,其包含权利要求1~17中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
21.根据权利要求20所述的药剂,其中所述与PPARγ相关的疾病为选自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗综合症、高血压、高脂血症、代谢综合症、内脏肥胖、肥胖症和高甘油三酯血症。
22.一种激活PPARγ的方法,其包括给用权利要求1~17中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种与PPARγ相关的疾病的治疗和/或预防方法,其包括给用权利要求1~17中任一项的三环化合物或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述与PPARγ相关的疾病为选自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗综合症、高血压、高脂血症、代谢综合症、内脏肥胖、肥胖症和高甘油三酯血症。
25.权利要求1~17中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐用于制造PPARγ激动剂的用途。
26.权利要求1~17中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐用于制造与PPARγ相关的疾病的治疗和/或预防药剂的用途。
27.根据权利要求26所述的用途,其中所述与PPARγ相关的疾病为选自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗综合症、高血压、高脂血症、代谢综合症、内脏肥胖、肥胖症和高甘油三酯血症。
28.根据权利要求1~17中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其用于激活PPARγ。
29.根据权利要求1~17中任一项所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其用于与PPARγ相关的疾病的治疗和/或预防。
30.根据权利要求29所述的三环化合物或其药学上可接受的盐,其中所述与PPARγ相关的疾病为选自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗综合症、高血压、高脂血症、代谢综合症、内脏肥胖、肥胖症和高甘油三酯血症。
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