SU1757464A3 - Способ получени аминопроизводных бензоксазолона - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м и, в частности к получению аминопроизводных бензоксазолона ф-лы Y-(CH2)n-N4: I R Н1 где RI - Н, метоксигруппа, метил, фтор; R2 - Н. Ci-Сз-алкил; X - 0; п 1-7; Y - метил, стирил, фениламино, фенокси или фенил, которые  вл ютс  ингибиторами как циклооксигеназы, так и липоксигеназы и могут найти применение при лечении или подавлении аллергических или воспалительных реакций у млекопитающих. Цель - разработка способа получени  более активных соединений . Получение ведут восстановлением соответствующего производного бензоксазолона боргидридом натри . Зтабл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых гетероциклических соединений , а именно новых производных бензоксазолона, которые  вл ютс  ингибиторами как циклооксигеназы, так и липоксигеназы и могут найти применение при лечении или уменьшении аллергических или воспалительных реакций у млекопитающих, в том числе у человека.

Цель изобретени  - синтез новых йое- динений в р ду бензоксазолонов, превосхо- д щих по биологической активности структурный аналог, обладающий тем же видом активности.

Пример 1. 7-Хлор-6-фенилимино-2- бензоксозоло н, соединение формулы

X

(снли {НЭОо

«t N-R,

Y6 ,10 г 6-амино-7-хлор-2-бензоксазолона совместили с 4,00 мл бензальдегида и смесь выдержали при температуре 100°С в течение 1 ч, затем разбавили 60 мл этанола и сконцентрировали под пбниженным давлением с получением маслоподобного остатка . Этот остаток кристаллизовали из этанола, получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого порошка (ЯМР-спектрограмма {ДМСО-de,. дельта): 7,13 (м., 2Н). 7,55 (м.. ЗН), 7,97 (м.. 2Н). 8.61 (с.. 1Н).

Реакцией соответствующего 2-бензо- ксазолона с необходимыми альдегидами в соответствии с той же процедурой получены следующие соединени : 5-этил-6-(3-толил)- имино-2-бензоксазолон (ЯМР-спектрограм- ма(ДМСО-с 6. дельта): 1.12 (т., ЗН, 7 Гц), 2,39 (с.. ЗН). 2,80 (к., 2Н. 7 Гц), 6,97 (с., 1Н), 7,21 (с.. 1Н), 7,35 (т., 1Н, 7 Гц(. 7.41 (т.. 1Н, ).

VI СП VI

-N

гк

 

СО

7,73 (д., 1Н, 8 Гц), 7,74 (с., 1Н). 8,55 (с., 1Н)и 6-(пиридин-3-ил)-имино-2-бензоксазолон (ЯМР-спектрограмма (ДМСО-de, дельта): 7.13(д.О 1Н, 8 Гц), 7,19 (д., 1Н, 8 Гц), 7.41 (с., 1Н), 7,55 (д.д., 1И,5Гц, 8 Гц), 8,30 (д., 1Н, 8 Гц), 8,70 (д., 1Н, 5 Гц), 8,77 (с., 1Н), 9,05 (с., 1Н).

Пример 2. 7-Хлор-6-бензил-эмин-2- бензоксазолон, соединение формулы

п

770 мг соединени  (II) растворили в 10 мл метанола. 100 мг боргидрида натри  добавили в раствор и перемешивали его при комнатной температуре. Затем смесь разбавили 5%-ным раствором бикарбоната натри  и продукт экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой отделили , промыли рассолом, высушили над безводным сульфатом натри  и выпарили с получением сырого продукта. В результате перекристаллизации получили очищенное соединение (I).

Температура плавлени  199-201°С.

И «-спектрограмма (вазелиновое масло ): 3410, 3270, 1800, 1735 .

ЯМР-спектрограмма (270 МГц): 4,38 (д., 1Н, 5,83 Гц), 6,00-6,04 (н., 1Н), 6,29 (д., 1Н, 8,79 Гц), 6,77 (д., 1Н, 8,06 Гц), 7,20-7,55 (м., 5Н), 11,34 (широкий с., 1Н).

Восстановление 5-этил-6-(3-толил)-ими- но-2-бензоксазолона и б-(пиридин-З-ил)- имино-2-бензоксазолона в присутствии боргидрида натри  & основном в соответствии с вышеприведенной процедурой позволило получить следующие соединени : 5-этмл-б-(3-толилметил)-амино-2-бензокса зо он с температурой плвалени  161-163°С и 6-{пиридмн-3-илметил)-амино-2-бензокса- золон с температурой плавлени  184- 186°С.

Соединени , приведенные в табл. 1, получены согласно способу примеров 1 и 2.

Согласно примерам 1 и 2 получены соединени  , приведенные в табл. 2 и 3.

Соединени  насто щего изобретени  представл ют собой ингибиторы как цикло- оксмгеназного (СО), так и липоксигеиазного (Ш) ферментов. Именно благодар  этому механизму они обладают не только противовоспалительным , но также антиаллерги- ческим действием. Это действие изучено в лабораторных услови х в отношении инги- бировани  СО- и LO-ферментов. Дл  сопоставлени  ранее известных соединений с предлагаемыми соединени ми в отношении ингибирующего действи  на указанные

ферменты, примен ют метод испытани  клеточной культуры с использованием клеток , обитающих в брюшной полости крысы (RPC). Типичные результаты, полученные с

использованием различных соединений насто щего изобретени , приведены в сравнении с 5-хлор-6-бензоил-2-бензоксазолином.

У сравнительного соединени  ингиби- рующа  концентраци  ICso составл ет 1,3 М

против СО-фермента и величина свыше 30 М против LO-фермента. В отличие от этого предлагаемые соединени  характеризуютс  ICso (CO) в интервале 3-30 и ICso (LO) в интервале 0,1-10 соответственно. Действие

соединений в данном случае выражено как ингибирующа  мол рна  концентраци  (ICso, М), котора  способна ингибировать действие каждого фермента на 50% от его действи  в обычных услови х. Несмотр  на

то, что сравнительные соединени  про вл ют несколько более сильное ингибирующее СО-действие, чем соединени  формулы (I), они фактически не обладают никаким LO- ингибирующим действием, поэтому можно

предположить, что они могут оказатьс  неэффективными в отношении антиаллергических показаний. Благодар  своему ингибирующему СО-действию предлагаемые соединени  способны выполн ть функции противовоспалительных агентов аналогично тому, как и действие сравнительного соединени . Тем не менее вполне возможно, что они в меньшей степени вызывают побочные желудочно-кишечные действи , чем это сравнительное соединение, но не в такой же степени про вл ют ингибирующее СО-действие. В общем предполагаетс , что они в равной мере характеризуютс  как противовоспалительные и антиаллерги еские агенты.

В отношении токсичности предлагаемые соединени  можно классифицировтаь как соединени  средней токсичности.

Величины ингибировани  СО (in vitro

циклооксиназы) и LO (липоксигеназы) - ИКбО, концентрации (ft M) дл  50%-ного ингибировани  приведены,

Claims (1)

1. Формула изобретени  Способ получени  аминопроизводных

   бензоксазолона общей формулы

   55

   Y-(CH2)n-N

   N-Rгде RI - водород, метоксигруппа, метил, фтор;

   R2 - водород, Ci-Сз-алкил;

   X - кислород;

   n 1-7;отличающийс  тем, что соединение

   Y - метил, стирил, фениламино. фенок- общей формулы си или фенил,X

   Y-(CHzVtCH NHpC 0

   1 R2 где Ri, RZ, Y и n имеют указанные значени , подвергают восстановлению боргидридом

   НЭТРИЯ-Т.5 „ц, ,

   10

   - V

   N

   J 82B°2 Ј JSS IS§2i i

   Y-(CH2)n-N О

   Ki N Н

   /У