KR970001476B1 - 아미드기를 가지는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

아미드기를 가지는 신규한 벤즈이미다졸 유도체

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 벤즈이미다졸 유도체와 그의 약제학적 염을 포함한 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, 탄소수, 1∼6개의 저급알킬, 또는 탄소수 1~6개의 저급 알콕시기들이다. R₆, R₇은 수소원자가 바람직하나, 메칠기를 포함한 탄소수 1∼4개의 저급 알킬기로 포함할 수 있다. R₈은 수소, 메칠기를 포함하여 알킬, 할로겐, 알콕시등이다. n은 0 또는 1이다.

위궤양은 발생원인이 확실하지는 않으나, 위산의 과다분비가 중요한 요인으로 알려지고 있으며 위산분비 메카니즘의 마지막 단계에 작용하는 H⁺/K⁺-ATRase의 작용을 효과적으로 차단함으로써 궤양치료 작용을 가지는 물질들이 최근들어 관심의 촛점이 되고 있다.

그중 1-{2-(3,5-디메틸-4-메톡시)-피리딘메칠술피닐}-5-메톡시벤즈이미다졸(오메프라졸)은 위와 같은 작용을 가지는 물질[Am.J.of Physiol., 245, G64-71(1983)]로 개발되어 왔다. 오메프라졸의 개발에 따라서 여러가지 헤테로고리 화합물을 가지는 술피닐벤즈이미다졸(JMC, 1989,32,1970, Chem Pharm Bull, 1990,38,534, GB2,069,492, DE3,240,248, DE3,415,971, EP167,943, JP60,233,070, EP178,438, EP187,977, EP174,726, EP201,094, DE3,530,342, GB2,172,285, EP234,485)이 보고되어 있다.

그러나 종래의 이러한 물질들은 궤양치료기간이 짧은 장점이 있는 반면 너무 긴 작용시간에 부작용의 우려를 내포하는 결점이 있었다.

항궤양 조성물로서 위산분비억제와 위점막보호에 모두 효과적인 제제가 요구되어 왔는데, 위산분비를 억제하는 제제로서 시메티딘으로 대표되는 H₂수용체에 대한 길항제가 사용되나, 이들은 위점막 보호에는 효과적이지 못하였다. 그 이유는 중추신경계에 대한 부작용으로 인해 궤양을 치료하거나 예방하는데 있어서, 이들의 작용이 저하되었기 때문이다. 또다른 위산분비 억제제로서 오메프라졸(Omeprazole)로 대표되는 H⁺/K⁺-ATPase 저해제는 위산분비를 억제시키는데 매우 효과적이지만 위산결핍증을 유발하는 것으로 알려져 있을 뿐 아니라 이들이 산에 불안정하기 때문에 위산에 의해 쉽게 분해된다는 단점도 있다. 따라서 위산분비 억제와 위점막 보호에 대해 모두 균형있게 효과를 나타내는 항궤양제의 개발이 필요하게 되었다.

특히 오메프라졸(Omeprazole)과 같은 H⁺/K⁺-ATPase 억제의 작용을 가지면서 화학적으로 산에도 안정한 물질의 개발이 요구되어 왔다. 이에 본 발명자들은 신규한 H⁺/K⁺-ATP 효소저해제를 개발하기 위해 노력한 결과 상기 구조식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체가 H⁺/K⁺-ATP 효소를 기존의 오메프라졸보다 2∼80배 강하게 저해하는 탁월한 효과가 있음을 알게되어 본 발명을 완성하였다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다.

상기 식에서, R₁, R₂, R₃,R₄, R₅는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, 탄소수, 1∼6개의 저급알킬, 또는 탄소수 1~6개의 저급 알콕시기들이다. R₆, R₇은 수소원자가 바람직하나, 메칠기를 포함한 탄소수 1∼4개의 저급 알킬기도 포함할 수 있다. R₈은 수소, 메칠기를 포함한 알킬, 할로겐, 알콕시등이다. n은 0 또는 1이다.

또한 본 발명은 다음 구조식에서 보여주듯이 구조식(Ⅱ)와 (Ⅲ) 두가지 중간체를 통한 신규 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법을 포함한다.

경로 1은 중간체(Ⅱ)와 (Ⅳ)를 치환반응시키는 공정이고, 경로 2는 중간체(Ⅲ)과 (Ⅴ)를 축합 반응시키는 공정을 나타낸다.

상기 식에서 치환체는 상기에 정의한 바와 같고, X와 Y는 통산치환반응에서 치환될 수 있는 반은성기이다. X는 C1, Br 등 할로겐이 바람직하지만, 술포메이트등의 반응성기도 같은 결과를 주고, Y는 OH기로부터 시작하여 반응할 수 있고, 여러가지 축합반응을 통한 모든 방법을 포함한다.

본 발명의 공정에 유용한 출발물질 중 2-머갑토 벤즈이미다졸(Ⅳ)은 이 기술분야에서 잘 알려진 것으로 예를 들면 Org, Synth. 30,56에 공지된 기술에 따라서 제조할 수 있다.

또 다른 출발물질들(Ⅴ포함)은 상업적으로 구입이 가능하고 특수한 경우는 합성하여 사용한다.

상기의 경로를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.

경로 1에서 사용되는 염기는 Et₃N을 포함해서 여러 유기염기가 가능하고 K₂CO₃등 무기염기도 같은 결과를 준다. 사용되는 용매로는 처음 단계에서는 알콜류의 용매를 제외한 CH₂CI₂등이 사용되고 다음 단계에서는 알콜류도 좋은 결과를 준다.

경로 2에서는 경로 1과 같은 염기와 용매를 사용할 수 있고, 두번째 단계에서는 여러가지 축합시약이 사용가능하다.

위의 두 경로에서 마지막 단계인 황을 산화시키는 공정(n=O→n=1)은 이 기술분야에서 잘 알려진 공정으로서 m-클로로퍼벤조산이 가장 유용하지만, 과산화수소수, 차아염소산나트륨, 또 메타퍼요드산나트륨등 산화제가 사용된다.

위와 같은 본 발명의 신규한 벤즈이미다졸 유도체는 H⁺/K⁺-ATP 효소를 저해하고 위산분비를 억제하는 효과가 우수하여 항궤양제의 성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

이하 본 발명의 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같은 바 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

아닐린 1.86g과 Et₃N 2.4g을 메칠렌클로라이드에 녹인 후 용액의 온도를 -20℃로 냉각시킨다. 메칠렌클로라이드에 녹인 클로로아세칠클로라이드 2.3g을 온도를 -20℃로 유지하면서 천천히 적가한다. 이 온도에서 1시간 반응 후 상온에서 30분간 더 반응시킨다.

위 용액에 0.1 NHCI용액을 가하여 pH를 2∼3으로 조절한 후 메칠렌클로라이드로 추출해서 고체형태의 N-페닐 α-클로로아세트아마이드 2.9g을 85%의 수율로 얻었다.

더이상 정제하지 않고 다음 반응의 출발물질로 사용한다.

실시예 2

위의 실시예 1에서 합성된 출발물질 2.9g과 2-머캅토 벤즈이미다졸 2.6g K₂CO₃2.8g을 메탄올에 녹인다. 위 용액을 50∼60℃에서 3시간 동안 환류반응시킨 후 용매를 날리고 증류수를 가하여 생성된 고체를 여과하여 얻어진 화합물을 아세토니트릴에서 재결정하여 원하는 화합물을 1.7g을 71%의 수율로 수득하였다.

¹H-NMR(200MHz,ppm,CDCI₃)^δ4.2(s,2H), 6.7∼7.8(m,9H), 10.8(bs,1H)

실시예 3

위 실시예 2에서 합성된 술파이드 1.7g을 클로로포름과 아세톤 혼합용액에 녹인 후 온도를 -20℃로 냉각한다.

클로로포름에 녹인 정량의 m-클로로퍼벤조산을 천천히 적가한다. 적가한 후 온도를 -10℃로 유지하면서 1시간 정도 반응 후 출발물질이 사라진 다음 NaHCO₃5%용액으로 처리하여 생긴 화합물을 여과하여 발명화합물 1.1g을 60%의 수율로 얻었다.

실시예 4

(발명화합물 41)

3-클로로-4-메톡시아닐린 3.51g을 Et₂N 2.0g과 함께 디클로로메탄 용매에 녹인다. 이 용액의 온도를 -20℃로 유지하면서 클로로아세칠클로라이드 2.26g을 디클로로메탄에 녹인 용액을 천천히 적가한다.

위 온도에서 1시간 반응시킨 후 상온에서 10분간 더 반응시켜서 0.1N HCI로 처리한후 디클로로메탄층을 분리하여 포화소금용액으로 씻고 농축시켜서 중간체인 α-클로로아미드를 고체로 얻는다. 합성된 아마이드유도체와 2-머캅토 벤즈이미다졸 3.0g, Et₂N 2.0g을 함께 메탄올(30㎖)에 녹이고, 실온에서 12시간 교반하면 침전이 생긴다. 용매를 감압증발하고 증류수를 가하여 얻어진 생성물을 이소프로필알콜에서 재결정한다. 재결정된 술파이드 1.7g을 클로로포름과 아세톤 혼합용액에 녹인후 온도를 -20℃로 냉각한다. 클로로프름에 녹인 정량의 m-퍼클로로벤조산을 천천히 적가한다. 적가한 후 온도를 -10℃로 유지하면서 1시간정도 반응 후 출발물질이 사라진 다음 5% NaHCO₃용액으로 처리하여 생긴 흰색고체상태의 발명화합물 0.91g을 50%의 수율로 여과하여 얻었다. 위의 실시예와 같은 방법으로 제조된 발명화합물의 종류와 NMR스펙트럼을 표 1과 표 2에 나타내었다.

실시예 5

H /K -ATP 효소저해효과

포르테(Forte)등의 방법(J.Applied Physiol., 32, 714-717(1972)]에 따라, 토끼 위점막의 위산분비세포를 분리하고, 이 세포를 불연속 밀도구배의 피콜(Ficoll)내에서 원심불리하여 H /K -ATP 효소를 포함하는 소포를 제조한다. 이 효소를 각 시험화합물 2×10 M 및 이미다졸 완충물(pH 6)5mM을 포함하는 용액 0.5㎖내에서 실온에서 25분간 배양한 후, 이 혼합물을 37℃까지 가열하고 이 온도에서 5분간 정치시킨다. 염화마그네슘 4mM, 이마다졸 완충물 (pH 7.4) 80mM, 염화칼륨 20mM 및 ATP 4mM을 함유하는 용액 0.5㎖를 혼합물에 첨가한다. 결과 생성된 혼합물 37℃에서 15분간 가열하고 삼염화초산 24% 용액 1㎖를 첨가하여 반응을 종결시킨다. 분리된 무기인은 Fiske Subbarow법 [J.Bolo, Chem, 66,375-440(1925)]에 따라 측정하여 효소활성도를 계산하였다. 그 결과를 다음 표 3에 나타내었다.

Claims (2)

1. 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 벤즈이미다졸 유도체와 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.

   상기 식에서, R₁, R₂, R₃,R₄, R₅는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼6개의 저급 알킬, 또는 탄소수 1~6개의 저급 알콕시기들이다. R₆, R₇은 수소원자 또는 메칠기를 포함한 탄소수 1∼4개의 저급 알킬기를 포함한다. R₈은 수소, 메칠기를 포함하여 알킬, 할로겐, 알콕시이다. n은 0 또는 1이다.
2. 다음 구조식(Ⅱ)의 α-할로아미드, 다음 구조식(Ⅳ) 2-메캅토 벤즈이미다졸을 반응시켜 I(n=0)을 형성하고 이어서 산화하여 I(n=1)을 제조하는 방법.

   X는 염소등 치환될 수 있는 반응기이며 R₁, R₂, R₃,R₄, R₅, R₆,R₇, R₈은 1항에 준한다.