JP2763791B2 - （アザ）ナフタレンスルタムの誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している組成物 - Google Patents

（アザ）ナフタレンスルタムの誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明を要約すれば、式： ［式中、 R1は、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはアルキ
ル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）３−インドリル基、（ｄ）窒素原子
上でアルキルもしくはアルキルカルボニル基によりおよ
び／または５−位置で塩素もしくは弗素原子により置換
された３−インドリル基、または（ｅ）３−（５−ヒド
ロキシインドリル）基により４−位置で置換された1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）アルコキシ、アルキル、ヒ
ドロキシ、ニトロもしくはアミノ基によりまたはハロゲ
ン原子により置換されたフェニル基、（ｃ）1,2−ベン
ズイソチアゾール−３−イル基、（ｄ）1,2−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イル基、または（ｅ）２−ピリジ
ル基により４−位置で置換された１−ピペラジニル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはヒドロ
キシ、アルキルもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）２個のフェニル基、（ｄ）ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン基、（ｅ）４−フルオロ
ベンゾイル基、（ｆ）２−オキソ−ベンズイミダゾリニ
ル基、（ｇ）３−位置でアルキルカルボニルまたはベン
ゾイル基により置換された２−オキソ−ベンズイミダゾ
リニル基、（ｈ）ヒドロキシ基及び任意にアルキル、ア
ルコキシもしくはヒドロキシ基またはハロゲン原子によ
り置換されていてもよいフェニル基、（ｉ）３−インド
リル基、（ｊ）窒素原子上でアルキルもしくはアルキル
カルボニル基によりおよび／または５−位置で塩素もし
くは弗素原子により置換された３−インドリル基、また
は（ｋ）３−（５−ヒドロキシインドリル）基により４
−位置で置換されたピペリジノ基 を表わし、 ・R2およびR3は同一であり水素もしくはハロゲン原子を
表わしそしてR4が水素原子を表わすか、または ・R2およびR4が水素原子を表わしそして R3がハロゲン原子もしくはアセチルアミノ基を表わす
か、または ・R2およびR3が水素原子を表わしそして R4がハロゲン原子を表わし、しかも R5が−CH＝基を表わすか、或いは R2、R3およびR4が水素原子を表わし、しかもR5が窒素原
子を表わし、 R6は炭素数が２〜４のアルキレン鎖、或いはアルキル基
により１−もしくは３−位置でまたはアルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モ
ルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で置
換されたプロピレン鎖を表わし、 但し条件として、R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、
モルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で
置換されたプロピレン基を表わす時には、R1はヒドロキ
シ基を含有している基であることはできない］ の化合物およびそれの塩類が、セロトニン受体を遮蔽す
るそれらの能力のために治療において有用であることで
ある。
本発明は、新規な化合物として、式： ［式中、 R1は、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはアルキ
ル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）３−インドリル基、（ｄ）窒素原子
上でアルキルもしくはアルキルカルボニル基によりおよ
び／または５−位置で塩素もしくは弗素原子により置換
された３−インドリル基、または（ｅ）３−（５−ヒド
ロキシインドリル）基により４−位置で置換された1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）アルコキシ、アルキル、ヒ
ドロキシ、ニトロもしくはアミノ基によりまたはハロゲ
ン原子により置換されたフェニル基、（ｃ）1,2−ベン
ズイソチアゾール−３−イル基、（ｄ）1,2−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イル基、または（ｅ）２−ピリジ
ル基により４−位置で置換された１−ピペラジニル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはヒドロ
キシ、アルキルもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）２個のフェニル基、（ｄ）ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン基、（ｅ）４−フルオロ
ベンゾイル基、（ｆ）２−オキソ−ベンズイミダゾリニ
ル基、（ｇ）３−位置でアルキルカルボニルまたはベン
ゾイル基により置換された２−オキソ−ベンズイミダゾ
リニル基、（ｈ）ヒドロキシ基及び任意にアルキル、ア
ルコキシもしくはヒドロキシ基またはハロゲン原子によ
り置換されていてもよいフェニル基、（ｉ）３−インド
リル基、（ｊ）窒素原子上でアルキルもしくはアルキル
カルボニル基によりおよび／または５−位で塩素もしく
は弗素原子により置換された３−インドリル基、または
（ｋ）３−（５−ヒドロキシインドリル）基により４−
位置で置換されたピペリジノ基 を表わし、 ・R2およびR3が同一であり水素もしくはハロゲン原子を
表わしそしてR4が水素原子を表わすか、または ・R2およびR4が水素原子を表わしそして R3がハロゲン原子もしくはアセチルアミノ基を表わす
か、または ・R2およびR3が水素原子を表わしそして R4がハロゲン原子を表わし、しかも R5が−CH＝基を表わすか、或いは R2、R3およびR4が水素原子を表わし、しかもR5が窒素原
子を表わし、 R6は炭素数が２〜４のアルキレン鎖、或いはアルキル基
により１−もしくは３−位置でまたはアルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モ
ルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で置
換されたプロピレン鎖を表わし、 但し条件として、R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、
モルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で
置換されたプロピレン基を表わす時には、R1はヒドロキ
シ基を含有している基であることはできない］ の（アザ）ナフタレンスルタム誘導体類を提供すること
である。
前記および以下に記されている定義において、アルキ
ルおよびアルコキシ基並びにアルキルおよびアルコキシ
部分はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素
原子を含有しており、そしてハロゲン原子は好適には塩
素または臭素原子である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物類と無機または有機
酸類との塩類も提供することである。
R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノもし
くはチオモルホリノ基により２−位置で置換されたプロ
ピレン基を表わし、および／またはR1が４−アミノフェ
ニル−１−ピペラジニル基を表わすもの以外の、式
（Ｉ）の化合物は、式： ［式中、 R2、R3、R4、R5および R6は上記と同じ意味を有し、そして Halはハロゲン原子を表わす］ のハロゲン化された誘導体を、式： Ｈ−R1 （III） ［式中、 R1はそれが４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基で
あり得ないこと以外は式（Ｉ）中と同じ意味を有する］ の化合物または該化合物と酸との塩に作用させることに
より製造できる。
この反応は一般的に例えばアルカリ−金属炭酸塩の如
き塩基または例えば1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］−７
−ウンデセン、1,5−ジアザビシクロ［4,3,0］−５−ノ
ネンもしくはトリエチルアミンの如き有機塩基の存在下
で、任意にヨウ化ナトリウムの存在下で、例えばベンゼ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフランまたはアセトンの如き有機溶媒
中で、20℃〜溶媒の沸点の間の温度において、実施され
る。
R5が＝CH−基を表わし、しかもR2、R3およびR4が水素
原子を表わすか、またはR2およびR3がハロゲン原子を表
わしそしてR4が水素原子を表わすか、またはR2およびR4
が水素原子を表わしそしてR3がハロゲン原子を表わす
か、またはR2およびR3が水素原子を表わしそしてR4がハ
ロゲン原子を表わか、或いは R5が窒素原子を表わし、しかもR2、R3およびR4が水素原
子を表わし、そして R6がアルキレン（２−4C）基またはヒドロキシ、アルキ
ルもしくはアルコキシにより２−位置で置換されたプロ
ピレン基を表わす式（II）のハロゲン化された誘導体類
は、 ［式中、 R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有する］ の化合物を、式： Ｘ−R6−Hal （Ｖ） ［式中、 R6はアルキレン（２−4C）基またはヒドロキシ、アルキ
ルもしくはアルコキシにより２−位置で置換されたプロ
ピレン基を表わし、そしてHalおよびＸはハロゲン原子
を表わす］ の化合物に作用させることにより製造できる。
この反応は好適には例えばアルカリ−金属水素化物、
アルカリ−金属水酸化物またはアルカリ−金属炭酸塩の
如き塩基の存在下で、例えばジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフランの如き不活性溶媒中で、20℃〜溶
媒の沸点の間の温度において、実施される。
R5が＝CH−基を表わし、R2およびR4が水素原子を表わ
し、そしてR3がハロゲン原子を表わす式（IV）の化合物
は、A.ムスタファ（MUSTAFA）他、アルキブ・デル・フ
ァーマチイ・ウント・ベリヒテ・デル・ドイッチェン
（Arch.Pharm.）、298、741（1965）により記されてい
る方法の適用および応用により製造できる。
R5が＝CH−基を表わし、R2およびR3が水素原子を表わ
し、そしてR4がハロゲン原子を表わす式（IV）の化合物
は、式： ［式中、 R4は上記と同じ意味を有する］ の化合物の環化により製造できる。
この環化は、例えば、F.ダンネルス（DANNERTH）他、
ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ（J.Am.Chem.Soc.）、29、1319（1907）に記
されている方法の応用により、反応媒体の沸点において
オキシ塩化燐を用いて実施される。
式（VI）の化合物は、P.フリードランダー（FRIEDLAN
DER）他、ヘミッシェ・ベリヒテ（Chem.Ber.）、55B、4
5（1922）により記されている方法の適用または応用に
より得られる。
R5が＝CH−基を表わし、R2およびR3がハロゲン原子を
表わし、そしてR4が水素原子を表わす式（IV）の化合物
は、Th.チンケ（ZINCKE）他、リービッヒス・アナーレ
ン・デル・ヘミイ（Liebigs Ann.Chem.）411、195（191
6）により記されている方法の適用または応用により製
造できる。
R5が窒素原子を表わす式（IV）の化合物は、４−ブロ
モ−５−イソキノリルスルホンアミドの環化により得ら
れる。
この環化は好適には、例えばアルカリ−金属水素化物
の如き塩基を用いて、例えばジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフランの如き不活性有機溶媒中で、20℃
〜溶媒の沸点の間の温度において、実施される。
４−ブロモ−５−イソキノリルスルホンアミドは、好
適にはテトラヒドロフラン中で−50℃〜20℃に変化する
温度においてアンモニアを４−ブロモ−５−イソキノリ
ルスルホニルクロライドに作用させることにより、製造
できる。
４−ブロモ−５−イソキノリルスルホニルクロライド
は、塩酸の存在下で約０℃の温度において、次に二酸化
硫黄の存在下で酢酸中で塩化第一銅の存在下で約20℃の
温度において、亜硝酸ナトリウムを５−アミノ−４−ブ
ロモイソキノリンに作用させることにより、製造でき
る。
５−アミノ−４−ブロモイソキノリンは、４−ブロモ
−５−ニトロイソキノリンの還元により得られる。この
還元は好適には塩化第一錫および塩酸を用いて反応混合
物の沸点において実施される。
４−ブロモ−５−ニトロイソキノリンは、M.D.ネアー
（NAIR）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・インディアン
・ケミカル・ソサイエテイ（Indian J.Chem.Soc.）、
５、224（1967）により記されている方法の適用によ
り、製造できる。
R6がアルキレン（２−4C）基またはヒドロキシ基によ
り２−位置で置換されたプロピレン基を表わす式（Ｖ）
の誘導体類は市販されている。
R6がアルキル基により２−位置で置換されたプロピレ
ン基を表わす式（Ｖ）の誘導体は、Y.ハラモト（HARAMO
TO）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
エテイ・ケミカル・コミュニティ（J.Chem.Soc.Chem.Co
mm.）、75（1983）により記されている方法の適用また
は応用により、得られる。
R6がアルコキシ基により２−位置で置換されたプロピ
レン基を表わす式（Ｖ）の誘導体類は、カナディアン・
ジャーナル・オブ・ケミストリイ（Can.J.Chem.）、48
巻、975（1970）に中に記されている方法の適用または
応用により、得られる。
R5が＝CH−基を表わし、R2およびR3がハロゲン原子を
表わし、そしてR4が水素原子を表わす式（II）のハロゲ
ン化された誘導体類、並びにR2およびR4が水素原子を表
わしすそしてR6がアルキレン（２−4C）基を表わすもの
は、R2、R3およびR4が水素原子を表わし、そしてR5が＝
CH−基を表わす式（II）の化合物をハロゲン化し、次に
任意にモノハロゲン化された誘導体およびジハロゲン化
された誘導体を分離することによっても得られる。
ハロゲン化は、例えばF.ダンネルス（DANNERTH）他、
ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ（J.Am.Chem.Soc.）、29、1319（1907）、T
h、チンケ（ZINCKE）他、リービッヒス・アナーレン・
デル・ヘミイ（Liebigs Ann.Chem.）、411、195（191
6）およびA.ムスタファ（MUSTAFA）他、アルキブ・デル
・ファーマチイ・ウント・ベリヒテ・デル・ドイッチェ
ン（Arch.Pharm.）、298、741（1965）により記されて
いる如く公知の方法により実施できる。
R3がアセチルアミノ基を表わすもの以外の、R2、R3、
R4およびR5が式（Ｉ）中と同じ意味を有し、そしてR6が
アルキル基により１−または３−位置で置換されたプロ
ピレン基を表わす式（II）のハロゲン化された誘導体類
は、式： ［式中、 R2、R3、R4およびR5は上記と同じ意味を有し、そして R7はアルキル基により１−または３−位置で置換された
３−ヒドロキシプロピル基を表わす］ のヒドロキシル化された誘導体のハロゲン化により、得
られる。
このハロゲン化は、例えばマーチ（MARCH）、アドバ
ンスト・オーガニック・ケミストリイ（Advanced Organ
ic Chemistry）、382頁（1985）、ウィリー・インター
サイエンス（Wiley Interscience）中に記されている方
法の如き方法に従い、実施できる。
このハロゲン化は好適には、三臭化または三塩化燐を
用いて、例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレンの如
き不活性溶媒中で、20℃〜溶媒の沸点の間の温度におい
て、実施される。
式（VII）のヒドロキシル化された誘導体類は、R2、R
3、R4およびR5が式（VII）中と同じ意味を有する式（V
I）の誘導体を式： Br−R7 （VIII） ［式中、 R7は式（VII）中と同じ意味を有する］ の誘導体に作用させることにより製造できる。
この反応は一般的には、例えばアルカリ−金属水素化
物、アルカリ−金属水酸化物またはアルカリ−金属炭酸
塩の如き塩基の存在下で、例えばアセトニトリル、ジメ
チルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの如き不活
性溶媒中で、20℃〜溶媒の沸点の間の温度において、実
施される。
R7がアルキル基により１−位置で置換された３−ヒド
ロキシプロピル基を表わす式（VIII）の誘導体類は、D.
A.パラヴァンディッシュヴィリ（PALAVANDISHVILI）
他、ケミカル・アブストラクツ（Chem.Abst.）、70、10
6089により記されている方法の適用または応用により、
製造できる。
R7がアルキル基により３−位置で置換された３−ヒド
ロキシプロピル基を表わす式（VIII）の誘導体類は、F.
サトウ（SATO）他、ケミカル・レタース（Cheme.let
t.）、99（1980）により記されている方法の適用または
応用により得られる。
R3がアセチルアミノ基を表わせないこと以外はR2、
R3、R4およびR5が式（Ｉ）中と同じ意味を有し、そして
R6がアルコキシ基により２−位置で置換されたプロピレ
ン基を表わす式（II）のハロゲン化された誘導体類は、
R6がヒドロキシ基により２−位置で置換されたプロピレ
ン基を表わす対応する式（II）の誘導体のアルキル化に
よっても得られる。
このアルキル化は、例えばマーチ（MARCH）、アドバ
ンスト・オーガニック・ケミストリイ（Advanced Organ
ic Chemistry）、382頁（1985）、ウィリー・インター
サイエンス（Wiley Interscience）中に記されている方
法の如き方法に従い、実施できる。
例えば、アルキルハライドを、ジメチルホルムアミド
またはテトラヒドロフランの如き不活性溶媒中で、アル
カリ−金属水素化物またはアルカリ−金属炭酸塩の存在
下で、20℃〜溶媒の沸点の間の温度において反応させる
ことができる。
R5が＝CH−基を表わし、R2およびR4が水素原子を表わ
し、R3がアセチルアミノ基を表わし、そしてR6が上記と
同じ意味を有する式（II）のハロゲン化された誘導体類
は、対応するアミン類のＮ−アセチル化により製造でき
る。
アセチル化は、無水酢酸を用いて、アルカリ−金属酢
酸塩の存在下で、反応媒体の沸点において、実施でき
る。
対応するアミン類は、式： ［式中、 R6およびHalは式（II）中と同じ意味を有する］ の誘導体の還元により得られる。
この還元は、例えば、塩化ニッケルおよびホウ水素化
ナトリウムを用いて、例えばメタノールまたはエタノー
ルの如きアルコール中で、約０℃の温度において、実施
される。
式（IX）のニトロ化された誘導体類は、R2、R3および
R4が水素原子を表わしそしてR5が＝CH−基を表わす式
（II）の化合物のニトロ化により得られる。
このニトロ化は、好適には亜硝酸を用いて約０℃の温
度において、一般的に実施される。
式（III）の化合物類は市販されているか、またはR.
L.ダンカン（DUNCAN）他、ザ・ジャーナル・オブ・メデ
ィカル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、21、1301（197
8）;L.ネデレック（NEDELEC）他、ザ・ジャーナル・オ
ブ・ヨーロピアン・メディカル・ケミストリイ（Eur.J.
Med.Chem.）、22、33（1987）;J.P.イエヴィッヒ（YEVI
CH）他、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミスト
リイ（J.Med.Chem.）、29、３、359（1986）;L.スヌス
（THUNUS）他、アナーレン・デル・ファーマコロジイ
（Ann.Pharm.）、38、353（1980）;L.グーテス（GOOTE
S）他、アルツナイミッテル・フォルシュング（Arznei
m.Forsch.）、17、1145（1967）およびJ.ベルグマン（B
ERGMAN）他、ザ・ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリッ
ク・ケミストリイ（J.Het.Chem.）、1071（1970）、並
びにドイツ特許2139084、ベルギー特許62630、ヨーロッ
パ特許110435、米国特許4470989および米国特許357599
0、並びに実施例中に記されている方法の適用または応
用により、製造できる。
１−ヒドロキシフェニルピペラジン類は、対応するｌ
−メトキシフェニルピペラジン類を当技術の専門家によ
り知られている方法により特に臭化水素酸を用いて脱メ
チル化することにより、得られる。
R1が４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基である
もの以外の、 R5が＝CH−基を表わし、しかもR2、R3およびR4が水素原
子を表わすか、またはR2およびR4が水素原子を表わしそ
してR3がハロゲン原子を表わすか、またはR2およびR4が
水素原子を表わしそしてR4がハロゲン原子を表わすか、
またはR2およびR3がハロゲン原子を表わしそしてR4が水
素原子を表わすか、或いは R5が窒素原子を表わし、しかもR2、R3およびR4が水素原
子を表わし、そして R6がアルキレン（２−4C）基またはヒドロキシ、アルキ
ルもしくはアルコキシ基により２−位置で置換されたプ
ロピレン基を表わす式（Ｉ）の化合物は、 R2、R3、R4およびR5が上記の意味を有する式（IV）の化
合物を、式： Hal−R6−R1 （Ｘ） ［式中、 R6およびR1は上記と同じ意味を有し、そして Halはハロゲン原子を表わす］ の誘導体に作用させることによっても、製造できる。
この反応は一般的には、例えばアルカリ−金属水素化
物、アルカリ−金属水酸化物またはアルカリ−金属炭酸
塩の如き塩基の存在下で、例えばジメチルホルムアミド
またはテトラヒドロフランの如き有機溶媒中で、または
アルカリ−金属水酸化物の存在下で水性またはヒドロ−
有機媒体中で、20℃〜溶媒の沸点の間の温度において、
実施される。
式（Ｘ）の誘導体類は、式（Ｖ）のアルカリジハライ
ドを式（III）の化合物に作用させることにより、製造
できる。
この反応は一般的には、アルカリ−金属炭酸塩または
第三級アミンの存在下で、例えばアセトニトリルの如き
有機溶媒中で、約20℃の温度において、実施される。
R1が３−インドリル基または５−位置でヒドロキシも
しくはヒドロキシフェニル基により置換された３−イン
ドリル基により４−位置で置換された1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル基；アミノもしくはヒドロキシフ
ェニル基により４−位置で置換された１−ピペラジニル
基；或いは２−オキソ−ベンズイミダゾリニル、ヒドロ
キシフェニル、ヒドロキシ基および任意にヒドロキシに
より置換されていてもよいフェニル基、または任意に５
−位置でヒドロキシ基により置換されていてもよい３−
インドリル基により４−位置で置換されたピペリジニル
基を表わすもの以外の、R6がアルコキシ基により２−位
置で置換されたプロピレン基を表わす式（Ｉ）の化合物
類は、R6がヒドロキシ基により２−位置で置換されたプ
ロピレン基を表わす対応する式（Ｉ）の化合物をアルキ
ル化することによっても、得られる。
このアルキル化は、R6がヒドロキシ基により２−位置
で置換されたプロピレン基を表わす式（II）のハロゲン
化された誘導体類のアルキル化に関して以上で記されて
いるのと同じ条件下で実施できる。
R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノまた
はチオモルホリノ基により２−位置で置換されたプロピ
レン基を表わす式（Ｉ）の化合物類は、 式： ［式中、 R1、R2、R3、R4およびR5は式（Ｉ）中と同じ意味を有す
る］ の誘導体を、式： Ｈ−R8 （XII） ［式中、 R8はジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノまたは
チオモルホリノ基を表わす］ の誘導体に作用させることにより、得られる。
この反応は一般的には、例えばベンゼン、トルエンま
たはキシレンの如き不活性溶媒中で、例えばトリエチル
アミンの如き第三級アミンの存在下で、ボンベ中で、不
活性下で、20℃〜溶媒の沸点にわたる温度において、実
施される。
式（XI）の臭素化された誘導体類は、R7がヒドロキシ
基により２−位置で置換されたプロピレン基を表わす対
応する式（Ｉ）の誘導体の臭素化により得られる。
この臭素化は、式（VII）の化合物類の臭素化に関し
て以上で記されているのと同じ条件下で実施される。
R3がアセチルアミノ基を表わし、および／またはR1が
ヒドロキシ基を含有している置換基を表わすもの以外
の、 R6がメチル基により３−位置で置換されたプロピレン基
を表わす式（Ｉ）の化合物類は、 式（IV）の誘導体を、式： ［式中、 R1は上記と同じ意味を有する］ の誘導体に作用させることによっても得られる。
この反応は一般的には、式（IV）および（VII）の化
合物類の反応に関して以上で記されているのと同じ条件
下で実施される。
式（XIII）の誘導体類は、式： ［式中、 R1は上記と同じ意味を有する］ の誘導体の臭素化により得られる。
この臭素化は、式（VII）の化合物類の臭素化に関し
て以上で記されているのと同じ条件下で実施される。
式（XIV）の誘導体類は、３−ブロモ−ｌ−ブタノー
ルを式（III）の誘導体に作用させることにより得られ
る。
この反応は一般的には、式（II）および（III）の化
合物類の反応に関して以上で記されているのと同じ条件
下で実施される。
R6がヒドロキシ基により２−位置で置換されたプロピ
レン基を表わすもの以外の、 R1が窒素原子上でアルキルもしくはアルキルカルボニル
基により置換された３−インドリル基により４−位置で
置換された1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基；
或いは３−位置でアルキルカルボニルもしくはベンゾイ
ル基により置換された２−オキソ−１ベンズイミダゾリ
ニル基または窒素原子上でアルキルもしくはアルキルカ
ルボニル基により置換された３−インドリル基により４
−位置で置換されたピペリジノ基を表わす式（Ｉ）の化
合物類は、 式： Hal−R9 （XV） ［式中、 Halはハロゲン原子を表わし、そして R9はアルキル、アルキルカルボニルまたはベンゾイル基
を表わす］ の誘導体を、R1が３−インドリル基により４−位置で置
換された1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基；ま
たは２−オキソ−１ベンズイミダゾリニル基もしくは３
−インドリル基により４−位置で置換されたピペリジノ
基を表わす対応する式（Ｉ）の誘導体に作用させること
により、得られる。
この反応は好適には、例えばジメチルホルムアミドま
たはテトラヒドロフランの如き不活性溶媒中で、20℃〜
溶媒の沸点の間の温度において、実施される。
R1がハロフェニル基により４−位置で置換された1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基を表わす式（Ｉ）
の化合物類は、R1がヒドロキシ基によりおよびハロゲン
原子で置換されたフェニル基により４−位置で置換され
たピペリジノ基を表わす対応する式（Ｉ）の化合物の脱
水によっても、得られる。
この脱水は、例えばマーチ（MARCH）、アドバンスト
・オーガニック・ケミストリイ（Advanced Organic Che
mistry）、382頁（1985）中に記されている方法の如き
公知の方法に従い、そして特に硫酸または酢酸−臭化水
素酸、酢酸−塩化水素酸、酢酸−塩酸混合物を用いて、
20℃〜反応媒体の沸点の間において、実施できる。
R1が４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基を表わ
す式（Ｉ）の化合物類は、R1が４−ニトロフェニル−１
−ピペラジニル基を表わす対応する式（Ｉ）の化合物類
の還元により得られる。
この還元は一般的には、例えばメタノールまたはエタ
ノールの如きアルコール中の塩化第一錫およびホウ水素
化ナトリウムを用いて水の存在下で20℃〜70℃の間の温
度において、或いは水または水−アルコール混合物中の
鉄および塩酸を用いて20℃〜反応媒体の沸点の間の温度
において、実施される。
式（Ｉ）の化合物は、例えば結晶化またはクロマトグ
ラフィーの如き標準的な公知の方法により、精製でき
る。
遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物は、例えばアルコー
ル、ケトン、塩素化された溶媒またはエーテルの如き有
機溶媒中での酸の付加により、酸との付加塩に転化させ
ることができる。
式（Ｉ）の化合物類およびそれらの塩類は有用な性質
を有する。これらの化合物類は、セロトニン（5HT2受
体）に対する拮抗質性質を有しており、従ってセロトニ
ンが関係する病気、特に中枢神経系および心臓血管系の
病気、並びに胃腸障害の治療用に有用である。
これらの化合物類は、不安症、睡眠問題、鬱病、精神
病、並びに特に精神***症、片頭痛、喘息、高血圧およ
び蕁麻疹の治療用に、鎮痛剤として、並びに血小板凝集
抑制剤として、有用である。
中心のセロトニン受***置（S2型）に対する式（Ｉ）
の化合物の親和性は、J.E.リーセン（LEYSEN）他、モレ
キュラー・ファーマコロジイ（Mol.Pharmacol.）、21、
301（1982）の技術により示唆されている技術に従い測
定され、それはトリチウム処理されたケタンセリンの結
合位置に対する生成物の親和性を測定することからなっ
ている。その測定の詳細は次のとおりである： 膜の調製 雄のSprague−Dawleyラツト（200〜250g）を断頭によ
り殺し、その脳を迅速に取り出し氷の上に置いた。関連
する脳構造物を切開し、10容量の氷冷したTris−HCl緩
衝液（50mM;pH7.6）中でホモジネートした。そのホモジ
ネートを４℃において50,000×Ｇで10分間遠心分離し、
上清を捨てた。得られるペレツトを７容量の同じ緩衝液
中に再懸濁し再遠心分離することにより洗浄した。最終
ペレツトを次いで５容量のTris−HCl緩衝液中に再懸濁
し、プラスチツクバイアル（Nunc）中に1mlづつ小分け
し、必要となるまで−80℃で凍結した。
結合アツセイ セロトニン受容体のための種々の化合物の親和性を、
リーセンらによって報告されている［3H］−ケタンセリ
ン結合アツセイを用いて評価した。
ウシ血清アルブミン2mg/mlを含有するTris−HCl緩衝
液中0.15mg/mlのタンパク濃度の皮質膜の小分けバイア
ル（1ml）を、［3H］−ケタンセリン（最終濃度0.4nm）
の存在下に供試化合物又は10-6Mメチセルギド（セロト
ニン拮抗薬の１種）と共に37℃で15分間インキユベート
した。Skatron細胞収穫器を用いてWhatman G F/Bガラス
繊維フイルターを通して濾過することにより結合相互作
用を終結させ、次いで2.5mlの氷冷緩衝液で２回洗浄し
た。フイルター上に保持された放射能を、Ready−Gelシ
ンチラント（scintillant）（Beckman）4.5ml中で液体
シンチロメトリーによって測定した。
比結合は10-6Mのメチセルギドによって置き換えうる
結合と定義される。各濃度の供試化合物を用いて得られ
た比結合の百分率を計算し、IBM−PCコンピユーター上
で行なわれる単純ラングミユア等温式（a simple Langm
uir isotherm）への繰返し曲線適合操作を用いて非線形
回帰分析によりIC50（比結合の50％を抑制する濃度）を
決定した。
この試験では、式（Ｉ）の化合物類のIC50は一般的に
25nMより低い。実施例１−31に記されている化合物類に
対する個々の値は添付されている表に示されている。
式（Ｉ）の化合物類は低い毒性を有する。それらは一
般的にハツカネズミでは１回の経口的投与で300mg/kgで
非毒性である。個々の値は添付されている表に示されて
いる。
R1が４−位置でハロフェニル基、フェニル基、または
窒素原子上でアルキルもしくはアルキルカルボニル基に
より置換された３−インドリル基により置換された1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基;4−位置で２−ピ
リジル基、1,2−ベンズイソチアゾリ−３−ル基、また
はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノもしくはアルキル
基により置換された１−ピペラジニル基；或いは４−位
置でフェニルまたはＮ−アルキル−３−インドリル基に
より置換されたピペリジノ基を表わす、式（Ｉ）の化合
物類が特に興味がある。
下記の生成物類が特に興味深いものである： ２−｛３−［４−（1,2−ベンズイソキサゾリ−３−イ
ル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラ
ジニル］プロピル｝−ナフト［1,8−cd］イソチアゾー
ル1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル｝−ナフト［1,8−cd］イソチアゾ
ール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル］プロピル｝−ナフト［1,8−cd］イソチアゾー
ル1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル｝−ナフト［1,8−cd］イソチア
ゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（１−メチル−３−インドリル）−1,
2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝−ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（１−アセチル−３−インドリル）−
1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝−
ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル｝−ナフト［1,8−cd］イソチアゾ
ール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル｝−ナフト［1,8−cd］イソチアゾ
ール1,1−ジオキシド、 ２−［３−（４−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−１−ピリジル）プロピル］−ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝−ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（２−ピリジル）−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝−ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−［３−（４−フェニル−１−ピペリジノ）プロピ
ル］−ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド、 ２−｛３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］プロピル｝−ナフト［1,8−cd］イソチア
ゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−メトキシ−プロピル｝−ナフト［1,8
−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛２−ジメチルアミノ−３−［４−（４−フルオロ
フェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−メチル−プロピル｝−ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド、 ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル｝−ナフト［1,8−cd］イソチアゾー
ル1,1−ジオキシド、 ２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−ブチル｝−ナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシド。
治療使用のためには、式（Ｉ）の化合物類はそのまま
でまたは薬学的許容可能な塩類の状態で使用できる。
薬学的に許容可能な塩類としては特に、無機酸類との
付加塩類、例えば塩酸塩類、硫酸塩類、硝酸塩類もしく
は燐酸塩類、または有機酸類との付加塩類、例えば酢酸
塩類、プロピオン酸塩類、琥珀酸塩類、安息香酸塩類、
フマル酸塩類、マレイン酸塩類、メタンスルホン酸塩
類、イソチオン酸塩類、テオフィリン酢酸塩類、サリチ
ル酸塩類、フェノールフタリン酸塩類もしくはメチレン
−ビス−β−オキシナフトエ酸塩類、或いはこれらの誘
導体類の置換誘導体類が挙げられる。
下記の実施例で本発明を説明する。
実施例１ トルエン（300cc）中の２−（３−クロロプロピル）
ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（2
8.1g）、トリエチルアミン（14cc）および１−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン（18.8g）を８時間にわた
り沸点に加熱した。混合物を次に約20℃に冷却し、そし
てこの温度において攪拌を15時間続けた。生成した沈澱
を濾過により分離し、そしてトルエン（２×50cc）で洗
浄した。濾液を40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）
で蒸発乾固した。得られた残渣をフラッシュ−クロマト
グラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中
程度の圧力（0.1−1.5バール）において溶離剤として酢
酸エチルを用いて精製し、そして沸騰しているアセトニ
トリル（150cc）から再結晶化させた。２−｛３−［４
−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］プロ
ピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド（37.8g）、融点95−97℃、が得られた。
２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］イソ
チアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で製造できた:
1,8−ナフトスルタム（175g）のジメチルホルムアミド
（2100cc）中溶液を、３時間30分にわたり、水素化ナト
リウム（40.2g）のワセリン油中50％分散液の中に、ア
ルゴン流の下で、温度を20℃〜30℃の間に保ちながら、
注入した。反応媒体を約20℃の温度において１時間攪拌
し、そして次に１−ブロモ−２−クロロプロパン（83c
c）を10分間にわたり加えた。攪拌を約20℃の温度にお
いて15時間続けた。反応混合物を50℃において減圧下
（0.5mmHg:0.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をクロマトグ
ラフィーによりシリカカラム上で溶離剤としてジクロロ
メタンおよびシクロヘキサンの（60−40容量）混合物を
使用して精製した。２−（３−クロロプロピル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（165.7
g）、融点78℃、が得られた。
実施例２ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（30c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.8g）、トリエチル
アミン（1.4cc）および４−フェニル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン（1.6g）から出発した。混合物を８時間
にわたり沸点に加熱し、次に約20℃に冷却した。攪拌を
この温度において15時間続けた。フラッシュ−クロマト
グラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中
程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢
酸エチルを用いて精製し、そして沸騰しているイソプロ
パノール（20cc）から再結晶化させた後に、２−［３−
（４−フェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリ
ジル）プロピル］ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1
−ジオキシド（1.5g）、融点88℃、が得られた。
実施例３ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（950c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（100g）、トリエチル
アミン（50cc）および４−（４−フルオロフェニル）−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（77.9g）から出発し
た。混合物を７時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃
に冷却した。攪拌をこの温度において８時間続けた。フ
ラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上で
アルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）にお
いて溶離剤として酢酸エチルを用いて精製した後に、２
−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−
テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］ナフト［1,8
−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（105.4g）が褐
色の油［Rf＝0.8;シリカゲル上の薄層クロマトグラフィ
ー；溶離剤：酢酸エチル］状で得られた。この油を塩酸
塩、融点224℃、に転化させた。
実施例４ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（80c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.5g）、トリエチル
アミン（4.2cc）および４−（４−クロロフェニル）−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（5.7g）から出発し
た。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃
に冷却した。攪拌をこの温度において８時間続けた。フ
ラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上で
アルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）にお
いて溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸
騰しているアセトニトリル（50cc）から再結晶化させた
後に、２−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.9g）、
融点111℃、が得られた。
実施例５ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（80c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.5g）、トリエチル
アミン（4.2cc）および１−（２−ピリジル）ピペラジ
ン（4.7cc）から出発した。混合物を２時間にわたり沸
点に加熱し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度に
おいて８時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを
用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（30
cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−（２−
ピリジル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.2g）、融点
101℃、が得られた。
実施例６ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（80c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.5g）、トリエチル
アミン（4.2cc）およびＮ−フェニルピペラジン（4.8c
c）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱
し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度において８
時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシ
リカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−
1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを用いて
精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（30cc）か
ら再結晶化させた後に、２−［３−（４−フェニル−１
−ピペラジニル）プロピル］ナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシド（5.7g）、融点126℃、が得ら
れた。
実施例７ 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（80c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.5g）、トリエチル
アミン（4.2cc）および４−フェニルピペリジン（4.9
g）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱
し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度において15
時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシ
リカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−
1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを用いて
精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（30cc）か
ら再結晶化させた後に、２−［３−（４−フェニル−１
−ピペリジノ）プロピル］ナフト［1,8−cd］イソチア
ゾール1,1−ジオキシド（7.1g）、融点125℃、が得られ
た。
実施例８ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（2100cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（70.3
g）、トリエチルアミン（105cc）および１−（４−ヒド
ロキシフェニル）ピペラジン二臭化水酸塩（85.2g）か
ら出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次
に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度において６時間続
けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカ
ラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バー
ル）において溶離剤としてジクロロメタン並びに次にジ
クロロメタンおよび酢酸エチルの（50−50容量）混合物
を用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル
（1150cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロ
ピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド（20.5g）、融点185℃、が得られた。
１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水
素酸塩は下記の方法で製造できた：臭化水素酸の47％水
溶液（720cc）を30分間にわたり約20℃の温度において
４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩（70
g）に加えた。混合物を４時間にわたり沸点に加熱し、
次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度において15時間
続け、次に混合物を40℃において減圧下（20mmHg:2.7kP
a）で濃縮した。残存油をアセトニトリル（300cc）中に
再溶解させた。精製した沈澱を濾過により分離し、アセ
トニトリル（２×50cc）およびジイソプロピルエーテル
（２×100cc）で洗浄した。１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ピペラジン二臭化水素酸塩（85.2g）（260℃より
高い融点）が得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成
で使用した。
実施例９ 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（50cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.2g）、
トリエチルアミン（2.1cc）、ヨウ化ナトリウム（2.2
g）および４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン
（3.1g）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に
加熱し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度におい
て７時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによ
りシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.
5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを用い
て精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（15cc）
から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−（４−フル
オロベンゾイル）ピペリジノ］プロピル｝ナフト［1,8
−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.65g）、融点
132℃、が得られた。
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンは、R.L.
ダンカン（DUNCAN）他、ザ・ジャーナル・オブ・メディ
カル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、13、１（1970）
により記されている方法に従い製造できた。
実施例10 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（50c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.3g）、トリエチル
アミン（2.6cc）、４−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジン（5g）およびヨウ化ナトリウム（2.8g）から出発し
た。混合物を６時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃
に冷却した。最初は沸騰しているアセトニトリル（25c
c）からそして次に沸騰しているメチルエチルケトン（1
5cc）から再結晶化後に、２−｛３−［４−（４−クロ
ロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（3g）、融
点120℃、が得られた。
実施例11 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（150c
c）中の２−（２−クロロエチル）ナフト［1,8−cd］イ
ソチアゾール1,1−ジオキシド（6.5g）、トリエチルア
ミン（3.4cc）および４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン（3.9g）から出発した。混合物を９時間に
わたり沸点に加熱し、次に約20℃に冷却した。フラッシ
ュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴ
ン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶
離剤としてジクロロメタンを用いて精製し、そして沸騰
しているアセトニトリル（10cc）から再結晶化させた後
に、２−［２−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−１−ピリジル）エチル］ナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシド（2.5g）、融点106℃、が得ら
れた。
２−（２−クロロエチル）ナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で製造できた：
実験は２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシドを製造するための実施
例１中の如くして、ワセリン油中50％分散液状の水素化
ナトリウム（4.8g）、１−ブロモ−２−クロロエタン
（8.8cc）およびジメチルホルムアミド（250cc）中の1,
8−ナフトスルタム（20.5g）から出発した。フラッシュ
−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン
流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離
剤としてジクロロメタンおよびシクロヘキサンの（70−
30容量）混合物を用いて精製した後に、２−（２−クロ
ロエチル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオ
キシド（20.7g）、融点96℃、が得られた。
実施例12 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（30c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.8g）、トリエチル
アミン（2.8cc）および4.4−ジフェニルピペリジン塩酸
塩（2.7g）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点
に加熱し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度にお
いて７時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーに
よりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを
用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（10
cc）から再結晶化させた後に、２−［３−（4,4−ジフ
ェニルピペリジノ）プロピル］ナフト［1,8−cd］イソ
チアゾール1,1−ジオキシド（1.6g）、融点168℃、が得
られた。
4,4−ジフェニルピペリジン塩酸塩はドイツ特許21239
084中に記されている方法に従い製造できた。
実施例13 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（60c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.6g）、トリエチル
アミン（2.8cc）および４−（４−ブロモフェニル）ピ
ペラジン（4.8g）から出発した。混合物を８時間にわた
り沸点に加熱し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温
度において８時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフ
ィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の
圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチ
ルを用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル
（40cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−
（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジニル］プロピ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（4.3g）、融点149℃、が得られた。
４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン二塩酸塩はD.
K.ユング（YUNG）、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル
・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、21、1301（1978）に
より記されている方法に従い製造できた。
実施例14 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（100cc）中の２−（２−クロロエチル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（6.7g）、
トリエチルアミン（3.5cc）、４−（４−フルオロベン
ゾイル）ピペリジン（5.2g）およびヨウ化ナトリウム
（3.7g）から出発した。混合物を６時間にわたり沸点に
加熱し、次に約20℃に冷却した。フラッシュ−クロマト
グラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中
程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤としてジ
クロロメタンを用いて精製し、そして沸騰しているアセ
トニトリル（8cc）から再結晶化させた後に、２−｛２
−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］エチ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（2.9g）、融点145℃、が得られた。
実施例15 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（100cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（9.3
g）、トリエチルアミン（4.6cc）および４−（３−イン
ドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（6.5g）か
ら出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次
に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度において７時間続
けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカ
ラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バー
ル）において溶離剤として酢酸エチルを用いて精製した
後に、2.9gの黄色固体が得られ、それをフラッシュ−ク
ロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の
下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤と
してジクロロメタンおよびメタノールの（90−10容量）
混合物を用いて精製しそしてそれを沸騰しているアセト
ニトリル（40cc）から再結晶化させた。２−｛３−［４
−（３−インドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−
ピリジル］プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾー
ル1,1−ジオキシド（2.1g）、融点226℃、が得られた。
４−（３−インドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジンは、L.ネデレック（NEDELEC）他、ザ・ジャーナ
ル・オブ・ヨーロピアン・メディカル・ケミストリイ
（Eur.J.Med.Chem.）、22、33（1987）により記されて
いる方法に従い製造できた。
実施例16 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（300c
c）中の２−（４−クロロブチル）ナフト［1,8−cd］イ
ソチアゾール1,1−ジオキシド（10g）、トリエチルアミ
ン（4.8cc）および４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジン（5.4g）から出発した。混合物を９時間にわ
たり沸点に加熱し、次に約20℃に冷却した。フラッシュ
−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン
流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離
剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰してい
るアセトニトリル（10cc）から再結晶化させた後に、２
−［４−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−１
−ピリジル）ブチル］ナフト［1,8−cd］イソチアゾー
ル1,1−ジオキシド（2.6g）、融点101℃、が得られた。
２−（４−クロロブチル）ナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で製造できた：
実験は２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシドを製造するための実施
例１中の如くして、ワセリン油中50％分散液状の水素化
ナトリウム（4.8g）、１−ブロモ−４−クロロブタン
（11.9cc）およびジメチルホルムアミド（250cc）中の
1,8−ナフトスルタム（20.5g）から出発した。フラッシ
ュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴ
ン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶
離剤としてジクロロメタンおよびシクロヘキサンの（70
−30容量）混合物を用いて精製した後に、２−（４−ク
ロロブチル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジ
オキシド（24.6g）が黄色の油状で得られ、それを粗製
状態で次の合成で使用した。
実施例17 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（150c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.5g）、トリエチル
アミン（1.9cc）、４−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチレン］ピペリジン（3.7g）およびヨウ化ナトリ
ウム（2.1g）から出発した。混合物を６時間にわたり沸
点に加熱し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度に
おいて８時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤としてジクロロメタ
ンを用いて精製した後に、２−｛３−［４−ビス（４−
フルオロフェニル）−４−メチレン−ピペリジノ］プロ
ピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド（4.6g）が褐色の油状で得られ、それを塩酸塩、融点
137℃、に転化させた。
４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペ
リジンは、ヨーロッパ特許110435中に記されている方法
に従い製造できた。
実施例18 ジメチルホルムアミド（20cc）を、アルゴン流の下
で、ワセリン油中80％分散液状の水素化ナトリウム（0.
6g）に加えた。得られた懸濁液を攪拌し、次に５−ブロ
モナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（5.7g）のジメチルホルムアミド（30cc）中溶液を15分
間にわたり温度を20℃〜30℃の間の温度を保ちながら滴
々添加した。反応媒体を約20℃の温度において15分間攪
拌し、次に１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル
−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（4.7g）のジメチル
ホルムアミド（20cc）中溶液を10分間にわたり約20℃の
温度において滴々注入した。反応媒体を１時間にわたり
100℃に加熱し、次に約20℃に冷却した。反応混合物を
蒸留水（300cc）中に再溶解させ、そして酢酸エチル（2
00cc）で抽出した。蒸留水（３×50cc）で洗浄した後
に、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固し
た。沸騰しているアセトニトリル（110cc）から再結晶
化させた後に、５−ブロモ−２−［３−（４−フェニル
−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］
ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.
3g）、融点138℃、が得られた。
１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル−1,2,3,
6−テトラヒドロピリジンは下記の方法で製造できた:4
−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（41g）、
１−ブロモ−３−クロロプロパン（100cc）、炭酸カリ
ウム（140g）およびアセトニトリル（600cc）を約20℃
の温度において12時間にわたり攪拌した。濾過後に、溶
液を40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固
した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカカラム上
で溶離剤としてジクロロメタンおよびシクロヘキサンの
（60−40容量）混合物を使用して精製した。１−（３−
クロロプロピル）−４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン（48g）が油状で得られた。
５−ブロモナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジ
オキシドは、A.ムスタファ（MUSTAFA）他、アルキブ・
デル・ファーマチイ・ウント・ベリヒテ・デル・ドイッ
チェン（Arch.Pharm.）、298、741（1965）により記さ
れている方法に従い得られた。
実施例19 ５−アセチルアミノ−２−（３−クロロプロピル）ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（0.8
g）、４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
（0.4g）、炭酸カリウム（4g）およびアセトニトリル
（25cc）を20時間にわたり沸点に加熱した。反応混合物
を約20℃の温度に冷却した。溶液を濾過し、そして40℃
において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。残
渣をクロマトグラフィーによりシリカカラム上で溶離剤
として酢酸エチルおよび塩化メチレンの（70−30容量）
混合物を使用して精製し、次に沸騰しているエタノール
（20cc）から再結晶化させた。５−アセチルアミノ−２
−［３−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−１
−ピリジル）−プロピル］ナフト［1,8−cd］イソチア
ゾール1,1−ジオキシド（0.35g）、融点178℃、が得ら
れた。
５−アセチルアミノ−２−（３−クロロプロピル）ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記
の方法で製造された:5−アミノ−２−（３−クロロプロ
ピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド（2.1g）、酢酸ナトリウム（0.2g）および無水酢酸
（15cc）を30分間にわたり沸点に加熱した。反応混合物
を約20℃に冷却し、蒸留水（5cc）で処理し、そして15
分間にわたり沸点に加熱した。混合物を約20℃に冷却
し、次に50℃において減圧下（0.5mmHg:0.07kPa）で濃
縮乾固した。残渣をジクロロメタン（100cc）中に再溶
融させ、そして溶液を蒸留水（40cc）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、次に20℃において減圧下（20mm
Hg:2.7kPa）で濃縮乾固した。沸騰しているクロロホル
ム（15cc）から再結晶化させた後に、５−アセチルアミ
ノ−２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］イ
ソチアゾール1,1−ジオキシド（0.6g）、融点205℃、が
得られた。
５−アミノ−２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で
製造できた：ホウ水素化ナトリウム（3.8g）を少量ずつ
１時間にわたり、５−ニトロ−２−（３−クロロプロピ
ル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（12.2g）および６水分子を含む塩化ニッケル（18g）の
メタノール（600cc）中溶液に、約０℃の温度において
加えた。反応混合物をこの温度において１時間攪拌し、
次に40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固
した。残渣を1N塩酸（50cc）中に再溶解させ、次に3Nア
ンモニア溶液（100cc）で処理した。混合物をジクロロ
メタン（500cc）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして20℃において減圧下（20mmH
g:2.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー
によりシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタンを使
用して精製した。５−アミノ−２−（３−クロロプロピ
ル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（3.4g）が油状で得られた。
５−ニトロ−２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で
製造できた：実施例１中の如くして得られた２−（３−
クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1
−ジオキシド（12g）を５分間にわたり硝酸の66.97％溶
液（ｄ＝1.4）（50cc）に約０℃の温度において加え
た。反応混合物をこの温度において１時間攪拌し、次に
蒸留水（150cc）で処理し、そしてさらに15分間攪拌し
た。沈澱を濾過し、蒸留水（３×50cc）で洗浄し、次に
空気中で乾燥した。５−ニトロ−２−（３−クロロプロ
ピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ドが得られ、それを粗製状態で次の合成で使用した。
実施例20 実験は実施例18中の如く行われたが、５−クロロナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.2
g）、ワセリン油中80％分散液状の水素化ナトリウム
（0.15g）、実施例18中の如くして得られた１−（３−
クロロプロピル）−４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン（1.4g）およびジメチルホルムアミド（30
cc）から出発した。反応混合物を１時間にわたり70℃に
加熱し、約20℃に冷却し、次に20℃において減圧下（0.
5mmHg:0.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン
（100cc）中に再溶解させ、溶液を蒸留水（50cc）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして20℃におい
て減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をク
ロマトグラフィーによりシリカカラム上で溶離剤として
ジクロロメタンおよび酢酸エチルの（90−10容量）混合
物を用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル
（30cc）から再結晶化させた。５−クロロ−２−［３−
（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジ
ル）プロピル］ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−
ジオキシド（1g）、融点135℃、が得られた。
５−クロロナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジ
オキシドは、A.ムスタファ（MUSTAFA）他、アルキブ・
デル・ファーマチイ・ウント・ベリヒテ・デル・ドイッ
チェン（Arch.Pharm.）、298、741（1965）により記さ
れている方法に従い得られた。
５−クロロ−２−［３−（４−フェニル−1,2,3,6−
テトラヒドロ−１−ピリジル）プロピル］ナフト［1,8
−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で
も製造できた：実験は実施例19中の如く行われたが、５
−クロロ−２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（3.2g）、４−フェ
ニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（1.8g）、炭酸
カリウム（12g）およびアセトニトリル125cc）から出発
した。反応混合物を５時間にわたり沸点に加熱し、次に
約20℃に冷却した。濾過しそして40℃において減圧下
（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した後に、残渣をクロマ
トグラフィーによりシリカカラム上で溶離剤としてジク
ロロメタンおよび酢酸エチルの（85−15容量）混合物を
用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（40
cc）から再結晶化させた。５−クロロ−２−［３−（４
−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル）
プロピル］ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオ
キシド（2.8g）、融点135℃、が得られた。
５−クロロ−２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で
得られた：塩素（5.4g）の酢酸（100cc）中溶液を15分
間にわたり、実施例１中の如くして得られた２−（３−
クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1
−ジオキシド（18g）の酢酸（200cc）中溶液に約０℃の
温度において注入した。反応混合物を約20℃の温度にお
いて24時間攪拌し、次に60℃において減圧下（20mmHg:
2.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーに
よりシリカカラム上で溶離剤としてジクロロメタンおよ
びシクロヘキサンの（50−50容量）混合物を用いて精製
した。3,5−ジクロロ−２−（３−クロロプロピル）ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.7
g）、融点164℃および５−クロロ−２−（３−クロロプ
ロピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキ
シド（3.2g）、融点80℃、が得られた。
実施例21 実験は実施例19中の如く行われたが、実施例20中の如
くして得られた3,5−ジクロロ−２−（３−クロロプロ
ピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド（1.7g）、４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン（0.85g）、炭酸カリウム（7g）およびアセトニ
トリル（90cc）から出発した。反応混合物を20時間にわ
たり沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。溶液
を濾過し、そして次に40℃において減圧下（20mmHg:2.7
kPa）で濃縮乾固した。残渣を沸騰しているアセトニト
リル（25cc）から再結晶化させた。3,5−ジクロロ−２
−［３−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−１
−ピリジル）プロピル］ナフト［1,8−cd］イソチアゾ
ール1,1−ジオキシド（1g）、融点126℃、が得られた。
実施例22 実験は実施例18中の如く行われたが、６−クロロナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.4
g）、１−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−ピペラジン（1.5g）、ワセリン油中80％
分散液状の水素化ナトリウム（0.18g）およびジメチル
ホルムアミド（15cc）から出発した。反応混合物を１時
間30分にわたり90℃に加熱し、約20℃に冷却し、次に60
℃において減圧下（0.5mmHg:0.7kPa）で濃縮乾固定し
た。残渣をジクロロメタン（50cc）中に再溶解させ、溶
液を蒸留水（20cc）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして20℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で
濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーによりシリカ
カラム上で溶離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチ
ルの（95−５容量）混合物を用いて精製し、そして沸騰
しているアセトニトリル（10cc）から再結晶化させた。
６−クロロ−２−｛３−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.2g）、融点125
℃、が得られた。
６−クロロナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジ
オキシドは下記の方法で製造できた:8−アミノ−４−ク
ロロ−１−ナフタレンスルホン酸（13.3g）およびオキ
シ塩化燐（30cc）を３時間にわたり沸点に加熱した。反
応混合物を次に約０℃の温度に冷却し、そして次に蒸留
水（100cc）で処理した。沈澱を濾過により単離し、蒸
留水（３×20cc）で洗浄し、そしてクロロホルム（３×
150cc）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして40℃において減圧下（20mmHg:2.7kP
a）で濃縮乾固した。粗製６−クロロナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.4g）が得られ、そ
れはそのままで次の合成で使用された。
８−アミノ−４−クロロ−１−ナフタレンスルホン酸
は、P.フリードランダー（FRIEDLANDER）他、ヘミッシ
ェ・ベリヒテ（Chem.Ber.）、55B、45（1922）により記
されている方法に従い製造できた。
１−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−ピペラジンは下記の方法で製造できた：実験
は１−（３−クロロプロピル）−４−フェニル−1,2,3,
6− テトラヒドロピリジン用の実施例18中の如く行わ
れたが、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（50
g）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（68cc）、炭酸
ナトリウム（97g）およびアセトニトリル（400cc）から
出発した。反応混合物を12時間にわたり約20℃の温度に
おいて攪拌し、溶液を濾過し、そして40℃において減圧
下（20mmHg: 2.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をクロマ
トグラフィーによりシリカカラム上で溶離剤として酢酸
エチルを用いて精製した。１−（３−クロロプロピル）
−４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン（44.4
g）が油状で得られた。
実施例23 １−（３−クロロプロピル）−４−フェニル−1,2,3,
6−テトラヒドロピリジン（4.9g）のジメチルホルムア
ミド（（20cc）中溶液を、20℃に冷却されている2H−イ
ソチアゾロ［3,4,5−de］イソキノリン1,1−ジオキシド
のナトリウム塩の溶液（これは４−ブロモ−５−イソキ
ノリルスルホンアミド（4.1g）のジメチルホルムアミド
（25cc）中溶液およびワセリン油中80％分散液状の水素
化ナトリウム（0.85g）のジメチルホルムアミド（50c
c）中懸濁液を110℃に２時間30分にわたり加熱すること
により、気体の発生が止んだ後に得られた）に加えた。
反応媒体を２時間にわたり100℃に加熱し、次に水（300
cc）および酢酸エチル（300cc）の混合物中に注入し
た。有機相を水（３×300cc）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして濃縮乾固した。残渣をクロマト
グラフィーによりシリカカラム上でわずかな窒素加圧下
で酢酸エチルを用いて溶離し、そして次に酢酸エチルお
よびエタノールの（95−５容量）混合物を用いて溶離す
ることにより精製した。２−［３−（４−フェニル−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジル）プロピル］−2H−イソ
チアゾロ［3,4,5−de］イソキノリン1,1−ジオキシド
（1.4g）が黄色の油状で得られた。1.8gのこの生成物を
同様な第二クロマトグラフィー段階で精製して、２−
［３−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ル）プロピル］−2H−イソチアゾロ［3,4,5−de］イソ
キノリン1,1−ジオキシド（1.6g）（Rf＝0.27;担体：シ
リカゲル；溶離剤：酢酸エチル−エタノール（９−１容
量））を与えた。この生成物を酢酸エチル（100cc）中
に溶解させ、次に塩酸の酢酸イソプロピル中3N溶液を加
えた。沈澱を遠心し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空
下（0.1mmHg）で35℃において乾燥した。２−［３−
（４−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジル）プ
ロピル］−2H−イソチアゾロ［3,4,5−de］イソキノリ
ン1,1−ジオキシド二塩酸塩（1.6g）が黄色の（無定
形）固体状で得られた。
４−ブロモ−５−イソキノリルスルホンアミドは下記
の方法で得られた：アンモニアを乾燥テトラヒドロフラ
ン中に−50℃において飽和するまで泡立たせた。この溶
液を、４−ブロモ−５−イソキノリルスルホニルクロラ
イド（8g）のテトラヒドロフラン（50cc）中懸濁液で処
理した。反応混合物を放置して徐々に20℃に戻した。生
成した沈澱を遠心し、テトラヒドロフラン（３×10c
c）、水（３×30cc）および酢酸エチル（２×10cc）で
洗浄し、次に遠心し、そして乾燥した。４−ブロモ−５
−イソキノリルスルホンアミド（4.5g）がベージュ色の
固体状で得られ、それの融点は270℃以上であった。
４−ブロモ−５−イソキノリルスルホニルクロライド
は下記の方法により得られた:5−アミノ−４−ブロモイ
ソキノリン（4.46g）の塩酸（ｄ＝1.19）（44cc）中溶
液を−５℃に冷却し、次に亜硝酸ナトリウム（1.93g）
の水（10cc）中溶液で処理した。反応混合物を０℃にお
いて１時間攪拌した。得られた溶液を、塩化第一銅（0.
65g）の水（5.6cc）中溶液が加えられてある二酸化硫黄
の酢酸中飽和溶液（48ml）に注入した。反応混合物を気
体の発生が完了するまで攪拌し、そして次にジクロロメ
タン（２×100cc）で抽出した。有機相を貯蔵し、水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し
た。４−ブロモ−５−イソキノリルスルホニルクロライ
ド（5.6g）が黄色の油状で得られ、それをそのまま次の
合成で使用した。
５−アミノ−４−ブロモイソキノリンは下記の方法で
製造できた:4−ブロモ−５−ニトロイソキノリン（25.3
g）の2N塩酸（180cc）中懸濁液を、塩化第一錫（90g）
の濃塩酸（ｄ＝1.19）（100cc）中溶液に徐々に加え
た。反応混合物を還流下で90分間加熱し、次に冷却し、
2N苛性ソーダ溶液（２リットル）中に注入し、攪拌し、
そして０℃に冷却した。沈澱を水で洗浄し、遠心し、そ
して乾燥した。５−アミノ−４−ブロモイソキノリン
（21.6g）、融点155℃、が黄色の結晶状で得られた。
４−ブロモ−５−ニトロイソキノリンはM.D.ネアー
（NAIR）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・インディアン
・ケミカル・ソサイエテイ（Indian J.Chem.Soc.）、
５、224（1967）により記されている方法により得られ
た。
実施例24 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（120cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（12
g）、トリエチルアミン（6cc）および４−（４−ヒドロ
キシフェニル）− 1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
（7.5g）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に
加熱し、次に約20℃に冷却した。攪拌をこの温度におい
て12時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーによ
りシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.
5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを用い
て精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（80cc）
から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−（４−ヒド
ロキシフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリ
ジル］プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1
−ジオキシド（3.3g）、融点198℃、が得られた。
４−（４−ヒドロキシフェニル）−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジンは下記の方法で製造できた：臭化水素酸
の酢酸（250cc）中35％溶液を、１時間にわたり約５℃
の温度において、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン
（21g）に加えた。混合物を約20℃の温度において１時
間攪拌し、次に水相をジエチルエーテル（３×500cc）
で洗浄した。傾斜後に、水相を水（250cc）中に溶解さ
せ、そして10N苛性ソーダを用いてpH10にアルカリ性と
した。ジクロロメタン（４×500cc）で抽出した後に、
生成した沈澱を濾過により分離した。このようにして４
−（４−ヒドロキシフェニル）−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジン（7.5g）、融点245℃、が得られた。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４
−（４−メトキシフェニル）ピペリジンは下記の方法で
製造できた:p−ブロモアニソール（1cc）および２、３
個のヨウ素結晶を、約20℃の温度およびアルゴン流の下
で、ジエチルエーテル（150cc）中のマグネシウム片
（9.3g）に加えた。５分後に、反応媒体中の溶媒を還流
させ、そしてｐ−ブロモアニソール（24.7cc）のジエチ
ルエーテル（300cc）中溶液を１時間にわたり溶媒の還
流を保つような方法で加えた。攪拌をこの温度において
30分間続け、混合物を約20℃の温度に冷却した後に、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（48.2
g）のエチルエーテル（450cc）中溶液を注入した。攪拌
をこの温度において15時間続けた。反応媒体を次に塩化
アンモニウムの飽和溶液を用いて加水分解してpH6−７
とし、次にジエチルエーテル（３×500cc）で抽出し
た。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。残存油をフ
ラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上で
アルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）にお
いて溶離剤としてジクロロメタンを用いてそして次にジ
クロロメタンおよびメタノールの（90−10容量）混合物
を用いて精製した。このようにしてＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェ
ニル）ピペリジン（21.2g）、融点98℃、が得られ、そ
れを粗製状態で次の合成で使用した。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドンは、
H.ステッター（STETTER）他、ヘミッシェ・ベリヒテ（C
hem.Ber.）、105、2773（1972）により記されている方
法に従い製造できた。
実施例25 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（70cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（6.74
g）、トリエチルアミン（3.4cc）および４−（４−メト
キシフェニル）1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（4.5
g）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱
し、次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度にお
いて12時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーに
よりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを
用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（60
cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−（４−
メトキシフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピ
リジル）プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール
1,1−ジオキシド（2g）、融点178℃、が得られた。
実施例26 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（600c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（75g）、トリエチルア
ミン（37.5cc）および４−（４−ニトロフェニル）ピペ
ラジン（5.3g）から出発した。混合物を10時間にわたり
沸点に加熱し、次に約20℃に冷却した。フラッシュ−ク
ロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の
下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤と
してジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物を用いて
精製し、そして沸騰しているメチルエチルケトン（1100
cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−（４−
ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（41.8
g）、融点186℃、が得られた。
実施例27 ２−｛３−［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾー
ル1,1−ジオキシド（30g）、塩化第一錫二水塩（74.8
g）およびエタノール（500cc）をアルゴン流の下で１時
間にわたり60℃に加熱した。ホウ水素化ナトリウム（1.
3g）を少量ずつ１時間にわたり加えた。攪拌を60℃にお
いて１時間、次に約20℃の温度において15時間、続け
た。混合物を水および氷（500cc）の中に注入し、次に4
N苛性ソーダを用いてpH9にアルカリ性とした。有機相を
ジエチルエーテル（４×200cc）で抽出し、木炭3S（3
g）中に吸収させ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そして減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固し
た。得られた残渣を、最初は沸騰している１−プロパノ
ール（250cc）から１回、次に沸騰しているエタノール
（20cc）から２回、再結晶化させることにより精製し
た。このようにして２−｛３−［４−（４−アミノフェ
ニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.4g）、融点113
℃、が得られた。
実施例28 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（100c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.4g）、トリエチル
アミン（4.2cc）および４−（３−フルオロフェニル）
ピペラジン（5.3g）から出発した。混合物を８時間にわ
たり沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。フラ
ッシュ−クロマトグラフィーによりシラカカラム上でア
ルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）におい
て溶離剤としてジクロロメタンを用いてそして次にジク
ロロメタンおよび酢酸エチルの（50−50容量）混合物を
用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（20
cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−（３−
フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.7
g）、融点103℃、が得られた。
４−（３−フルオロフェニル）ピペラジンは、L.スヌ
ス（THUNUS）他、アナーレン・デル・ファーマコロジイ
（Ann.Pharm.）38、353（1980）により記されている方
法に従い製造できた。
実施例29 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（150c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（7g）、トリエチルア
ミン（3.5cc）および４−（２−フルオロフェニル）ピ
ペラジン（4.4g）から出発した。混合物を８時間にわた
り沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。フラッ
シュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアル
ゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において
溶離剤としてジクロロメタンを用いて精製し、そして沸
騰しているアセトニトリル（15cc）から再結晶化させた
後に、２−｛３−［４−（３−フルオロフェニル）−１
−ピペラジニル］プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシド（4.8g）、融点122℃、が得ら
れた。
４−（２−フルオロフェニル）ピペラジンは、L.スヌ
ス（THUNUS）他、アナーレン・デル・ファーマコロジイ
（Ann.Pharm.）38、353（1980）により記されている方
法に従い製造できた。
実施例30 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（100c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（7g）、トリエチルア
ミン（3.5cc）および４−（４−メチルフェニル）ピペ
ラジン（4.4g）から出発した。混合物を６時間にわたり
沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。フラッシ
ュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴ
ン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶
離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチルの（80−20
容量）混合物を用いて精製し、そして沸騰しているアセ
トニトリル（40cc）から再結晶化させた後に、２−｛３
−［４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］
プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオ
キシド（4.5g）、融点136℃、が得られた。
４−（４−メチルフェニル）ピペラジンは、L.スヌス
（THUNUS）他、アナーレン・デル・ファーマコロジイ
（Ann.Pharm.）38、353（1980）により記されている方
法に従い製造できた。
実施例31 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（100cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（7.2
g）、トリエチルアミン（3.6cc）および１−（４−ピペ
リジニル）−２−ベンズイミダゾリノン（5.6g）から出
発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約
20℃の温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィ
ーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧
力（0.5−1.5バール）において溶離剤としてジクロロメ
タンおよびエタノールの（95−５容量）混合物を用いて
精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（200cc）
から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−（２−オキ
ソ−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジノ］プロピ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（1.6g）、融点253℃、が得られた。
１−（４−ピペリジニル）−２−ベンズイミダゾリノ
ンは米国特許4,470,989中に記されている方法に従い製
造できた。
実施例32 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（200cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（3.6
g）、トリエチルアミン（1.8cc）および４−（1,2−ベ
ンズイソキサゾリ−３−ル）ピペラジン（2.6g）から出
発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約
20℃の温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィ
ーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧
力（0.5−1.5バール）において溶離剤としてジクロロメ
タンを用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリ
ル（30cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−
（1,2−ベンズイソキサゾリ−３−ル）−１−ピペラジ
ニル］プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1
−ジオキシド（1.4g）、融点263℃、が得られた。
４−（1,2−ベンズイソキサゾリ−３−ル）ピペラジ
ンは、J.P.イエヴィッヒ（YEVICH）他、ザ・ジャーナル
・オブ・メディカル・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、2
9、３、359（1986）により記されている方法に従い製造
できた。
実施例33 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（60cc）中の２−（２−クロロエチル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.3g）、
トリエチルアミン（3cc）および４−（1,2−ベンズイソ
キサゾリ−３−ル）ピペラジン（4g）から出発した。混
合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃の温度
に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシ
リカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−
1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを用いて
精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（22cc）か
ら再結晶化させた後に、２−｛２−［４−（1,2−ベン
ズイソキサゾリ−３−ル）−１−ピペラジニル］エチ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（2.3g）、融点148℃、が得られた。
実施例34 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（55cc）中の２−（４−クロロブチル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.8g）、
トリエチルアミン（3cc）および４−（1,2−ベンズイソ
キサゾリ−３−ル）ピペラジン（4g）から出発した。混
合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃の温度
に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシ
リカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−
1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを用いて
精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（15cc）か
ら再結晶化させた後に、２−｛４−［４−（1,2−ベン
ズイソキサゾリ−３−ル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（2.2g）、融点138℃、が得られた。
実施例35 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（120cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（11
g）、トリエチルアミン（11cc）および４−（1,2−ベン
ズイソチアゾリ−３−ル）ピペラジン（8.6g）から出発
した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約20
℃の温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
において溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そし
て沸騰しているメチルエチルケトン（160cc）から再結
晶化させた後に、２−｛３−［４−（1,2−ベンズイソ
チアゾリ−３−ル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.4
g）、融点172−173℃、が得られた。
実施例36 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（95cc）中の２−（２−クロロエチル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.9g）、
トリエチルアミン（4.5cc）および４−（1,2−ベンズイ
ソチアゾリ−３−ル）ピペラジン（6.6g）から出発し
た。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃
の温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィーに
よりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを
用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（90
cc）から再結晶化させた後に、２−｛２−［４−（1,2
−ベンズイソチアゾリ−３−ル）−１−ピペラジニル］
エチル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキ
シド（4.6g）、融点162℃、が得られた。
実施例37 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（95cc）中の２−（４−クロロブチル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（8.9g）、
トリエチルアミン（4.5cc）および４−（1,2−ベンズイ
ソチアゾリ−３−ル）ピペラジン（6.6g）から出発し
た。混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃
の温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィーに
よりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを
用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル（30
cc）から再結晶化させた後に、２−｛４−［４−（1,2
−ベンズイソチアゾリ−３−ル）−１−ピペラジニル］
ブチル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキ
シド（6.3g）、融点123℃、が得られた。
実施例38 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（80c
c）中の２−（４−クロロブチル）ナフト［1,8−cd］イ
ソチアゾール1,1−ジオキシド（8.9g）、トリエチルア
ミン（4.3cc）および４−（４−クロロフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン（5.8g）から出発した。
混合物を８時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃の温
度に冷却した。攪拌をこの温度において８時間続けた。
フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上
でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）に
おいて溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、そして
沸騰しているアセトニトリル（25cc）から再結晶化させ
た後に、２−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］ブチル｝ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.1g）、
融点123℃、が得られた。
実施例39 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（250cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（11.2
g）、トリエチルアミン（16.8cc）および４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩（13.6
g）から出発した。混合物を８時間にわたり沸点に加熱
し、次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度にお
いて６時間続けた。酸化イソプロピル（30cc）からの結
晶化および沸騰しているアセトニトリル（125cc）から
の再結晶化による精製後に、２−｛３−［４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.6
g）、融点175℃、が得られた。
４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水
素酸塩は下記の方法で製造できた：実験は４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩の製造用
の実施例８中の如く行われたが、４−（３−メトキシフ
ェニル）ピペラジン（25g）および臭化水素酸の47％水
溶液（360cc）から出発した。混合物を２時間にわたり
沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこ
の温度において15時間続け、次に混合物を40℃において
減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮した。残存油をアセト
ニトリル（100cc）中に再溶解させ、生成した沈澱を濾
過により分離し、アセトニトリル（２×50cc）および酸
化イソプロピル（２×50cc）で洗浄した。４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジンが二臭化水素酸塩（融
点:240℃）（42.5g）が得られ、それを粗製状態で次の
合成で使用した。
実施例40 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（150cc）中の２−（３−クロロプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（7.02
g）、トリエチルアミン（10.5cc）および４−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩（8.5g）
から出発した。混合物を６時間にわたり沸点に加熱し、
次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度において
15時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーにより
シリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5
−1.5バール）において溶離剤としてジクロロメタンお
よび酢酸エチルの（50−50容量）混合物を用いて精製
し、そしてアセトニトリル（25cc）から再結晶化させた
後に、２−｛３−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−
１−ピペラジニル］プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソ
チアゾール1,1−ジオキシド（5.8g）、融点128℃、が得
られた。
４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水
素酸塩は下記の方法で製造できた：実験は４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩の製造用
の実施例８中の如く行われたが、４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン（25g）および臭化水素酸の47％水
溶液（360cc）から出発した。混合物を９時間にわたり
沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこ
の温度において15時間続け、次に混合物を40℃において
減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮した。残存油をアセト
ニトリル（40cc）および酸化イソプロピル（40cc）中に
再溶解させ、生成した沈澱を濾過により分離し、酸化イ
ソプロピル（２×50cc）で洗浄した。４−（２−ヒドロ
キシフェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩（融点:235
℃）（18g）が得られ、それを粗製状態で次の合成で使
用した。
実施例41 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（200cc）中の２−（２−クロロエチル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（10.68
g）、トリエチルアミン（5.6cc）、ヨウ化ナトリウム
（6g）および４−（３−インドリル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン（8.0g）から出発した。混合物を８時
間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却し
た。攪拌をこの温度において２時間続けた。アセトニト
リル（150cc）からの結晶化および沸騰しているメチル
エチルケトン（150cc）からの再結晶化による精製後
に、２−｛２−［４−（３−インドリル）−1,2,3,6−
テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝ナフト［1,8
−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（0.8g）、融点2
08℃、が得られた。
実施例42 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（50cc）およびテトラヒドロフラン（50cc）の混
合物中の２−（４−クロロブチル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.95g）、炭酸水素ナ
トリウム（0.84g）および４−（３−インドリル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン（1.98g）から出発した。
混合物を４時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃の温
度に冷却した。攪拌をこの温度において２時間続けた。
メチルエチルケトン（15cc）から結晶化させ、フラッシ
ュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴ
ン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶
離剤としてジクロロメタンを用いてそして次に酢酸エチ
ルを用いて精製し、そして沸騰しているメチルエチルケ
トン（65cc）から再結晶化させた後に、２−｛４−［４
−（４−インドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−
ピリジル］ブチル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール
1,1−ジオキシド（1.5g）、融点203℃、が得られた。
実施例43 実験は実施例１中の如く行われたが、トルエン（30c
c）中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.81g）、トリエチル
アミン（1.4cc）および４−（４−クロロフェニル）ピ
ペリジン（1.96g）から出発した。混合物を８時間にわ
たり沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。攪拌
をこの温度において８時間続けた。フラッシュ−クロマ
トグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で
中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤として
酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰しているアセト
ニトリル（12cc）から次に沸騰しているアセトニトリル
（17cc）から再結晶化させた後に、２−｛３−［４−
（４−クロロフェニル）ピペリジノ］プロピル｝ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.4g）、
融点111℃、が得られた。
４−（４−クロロフェニル）ピペリジンはL.グーテス
（GOOTES）他、アルツナイミッテル・フォルシュング
（Arzneim,Forsch.）、17、1145（1967）により記され
ている方法に従い製造できた。
実施例44 ２−｛３−［４−（３−インドリル）−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（11g）のジメチル
ホルムアミド（150cc）中混合物を、アルゴン流の下
で、温度を約20℃に保ちながら、ワセリン油中50％分散
液状の水素化ナトリウム（1.3g）に30分間にわたり加え
た。反応媒体を約20℃の温度において２時間攪拌し、次
にヨウ化メチル（3.9g）のジオキサン（50cc）中溶液を
15分間にわたり加えた。攪拌を約20℃の温度において15
時間続けた。反応混合物を蒸留水（250cc）中に再溶解
させ、有機相をジクロロメタン（４×100cc）で抽出
し、次に蒸留水（400cc）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして40℃において減圧下
（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。得られた残渣をフ
ラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上で
アルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）にお
いて溶離剤としてジクロロメタンを用いて精製し、そし
て沸騰しているメチルエチルケトン（70cc）から再結晶
化させた。２−｛３−［４−（１−メチル−３−インド
リル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロ
ピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド（3.3g）、融点161℃、が得られた。
実施例45 実験は実施例44中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（150cc）中の２−｛３−［４−（３−インドリ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド、ジオキサン（50cc）中の塩化アセチル（1.95cc）お
よび（ワセリン油中50％分散液状の）水素化ナトリウム
（1.3g）から出発した。混合物を約20℃の温度において
15時間攪拌した。クロマトグラフィーによりシリカカラ
ム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バー
ル）において溶離剤として最初はジクロロメタンを用い
てそして次に溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、
次に沸騰しているアセトニトリル（45cc）から再結晶化
させた後に、２−｛３−［４−（１−アセチル−３−イ
ンドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］
プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオ
キシド（1.3g）、融点163℃、が得られた。
実施例46 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（60cc）およびテトラヒドロフラン（60cc）の混
合物中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.8g）、４−ヒド
ロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジン（2.
1g）および炭酸水素ナトリウム（0.94g）から出発し
た。混合物を５時間にわたり約100℃の温度に加熱し、
次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度において
15時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーにより
シリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5
−1.5バール）において溶離剤としてジクロロメタンお
よびメタノールの（95−５容量）混合物を用いて精製し
た後に、２−｛３−［４−（４−メチルフェニル）４−
ヒドロキシピペリジノ］プロピル｝ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（1g）が融点218℃の塩
酸塩の形状で得られた。
４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペ
リジンは下記の方法で製造できた:1−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジン
（5g）、木炭上５％パラジウム（1g）およびメタノール
（100cc）を250ccのボンベ装置中に充填した。反応媒体
を圧力下（52バール）で50℃において16時間にわたり水
素化した。温度を20℃近くに冷却しそして窒素をパージ
した後に、混合物をフリットガラスを通して濾過し、そ
してメタノール（３×50cc）で洗浄した。濾液を40℃に
おいて減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。４−
ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピペリジン
（3.4g）が褐色の油状で得られ、それを粗製状態で次の
合成で使用した。
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフ
ェニル）−ピペリジンは下記の方法で製造できた:5、６
滴のｐ−ブロモトルエンおよび１個のヨウ素結晶を、ア
ルゴン流の下で、ジエチルエーテル（25cc）中のマグネ
シウム片（1.7g）に加えた。混合物を加熱沸騰させ、次
にｐ−ブロモトルエン（12.1g）のジエチルエーテル（7
0cc）中溶液を還流を保つような方法で注入した。反応
混合物を溶媒の沸点において30分間攪拌し、次に約20℃
の温度に冷却した。１−ベンジルピペリドン（6.7g）の
ジエチルエーテル（60cc）中溶液を加え、そして攪拌を
同じ温度で15時間続けた。塩化アンモニウム（150cc）
の飽和溶液を混合物に加え、水相を傾斜させ、有機相を
ジエチルエーテル（２×150cc）で抽出し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、そして40℃において減
圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。得られた残渣
をフラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム
上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）
において溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノール
の（95−５容量）混合物を用いて精製した。１−ベンジ
ル−４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−ピ
ペリジン（5g）が油状で得られ、それを粗製状態で次の
合成で使用した。
実施例47 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（100cc）およびテトラヒドロフラン（100cc）の
混合物中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（63.3g）、４−
（３−インドリル）ピペリジン（4.5g）および炭酸水素
ナトリウム（1.9g）から出発した。混合物を５時間にわ
たり沸点に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。攪拌
をこの温度において15時間続けた。フラッシュ−クロマ
トグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で
中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤として
酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰しているメチル
エチルケトン（60cc）から再結晶化させた後に、２−
｛３−［４−（３−インドリル）−ピペリジノ］プロピ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（2g）、融点162℃、が得られた。
４−（３−インドリル）ピペリジンは、J.ベルグマン
（BERGMAN）他、ザ・ジャーナル・オブ・ヘテロシクリ
ック・ケミストリイ（J.Het.Chem.）、1071（1970）に
より記されている方法に従い製造できた。
実施例48 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（30cc）中の２−（２−クロロエチル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.2g）、
４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素
酸塩（3.4g）および炭酸水素ナトリウム（1.3g）から出
発した。混合物を４時間にわたり沸点に加熱し、次に約
20℃の温度に冷却した。フラッシュ−クロマトグラフィ
ーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧
力（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチル
を用いて精製し、そして沸騰しているアセトニトリル
（90cc）から再結晶化させた後に、２−｛２−［４−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（1.6g）、融点235℃、が得られた。
実施例49 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（30cc）およびテトラヒドロフラン（20cc）の混
合物中の２−（４−クロロブチル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（3g）、４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン二臭化水素酸塩（3.8g）
および炭酸水素ナトリウム（2.8g）から出発した。混合
物を５時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃の温度に
冷却した。沸騰しているアセトン（215cc）からの再結
晶化による精製後に、２−｛４−［４−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（3.1g）、融点
195℃、が得られた。
実施例50 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（15cc）およびテトラヒドロフラン（15cc）の混
合物中の２−（３−クロロブチル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.1g）、炭酸水素ナ
トリウム（0.6g）および４−（５−フルオロ−３−イン
ドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（1.6g）か
ら出発した。混合物を５時間にわたり沸点に加熱し、次
に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度において７
時間続けた。水（50cc）からの結晶化および次の沸騰し
ているアセトン−エタノール混合物（50−50容量）（50
cc）からの再結晶化による精製後に、２−｛３−［４−
（５−フルオロ−３−インドリル）−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.8g）、融点224℃、
が得られた。
４−（５−フルオロ−３−インドリル）−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジンは、L.ネデレック（NEDELEC）
他、ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロピアン・メディカル
・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、22、33（1987）によ
り記されている方法に従い製造できた。それは融点175
℃を有していた。
実施例51 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（15cc）およびテトラヒドロフラン（15cc）の混
合物中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.4g）、炭酸水素
ナトリウム（0.7g）および４−（５−クロロ−３−イン
ドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（2g）から
出発した。混合物を５時間にわたり沸点に加熱し、次に
約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度において７時
間続けた。水（50cc）からの結晶化および次の沸騰して
いるアセトニトリル（50cc）からの再結晶化による精製
後に、２−｛３−［４−（５−クロロ−３−インドリ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（2.1g）、融点189℃、が得られた。
４−（５−クロロ−３−インドリル）−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジンは、L.ネデレック（NEDELEC）他、
ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロピアン・メディカル・ケ
ミストリイ（J.Med.Chem.）、22、33（1987）により記
されている方法に従い製造できた。それは融点220℃を
有していた。
実施例52 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（50cc）およびテトラヒドロフラン（50cc）の混
合物中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（7g）、炭酸水素ナ
トリウム（4.2g）および４−（５−ヒドロキシ−３−イ
ンドリル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン（5.3g）
から出発した。混合物を５時間にわたり沸点に加熱し、
次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度において
７時間続けた。水（100cc）からの結晶化および次の沸
騰しているアセトン−エタノール混合物（50−50容量）
（80cc）からの再結晶化による精製後に、２−｛３−
［４−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−1,2,3,6
−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.1g）、融点
214℃、が得られた。
４−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジンは、L.ネデレック（NEDELEC）
他、ザ・ジャーナル・オブ・ヨーロピアン・メディカル
・ケミストリイ（J.Med.Chem.）、22、33（1987）によ
り記されている方法に従い製造できた。それは融点185
℃を有していた。
実施例53 実験は実施例44中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（20cc）中の２−｛３−［４−（２−オキソ−１
−ベンズイミダゾリニル）ピペリジノ］プロピル｝ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.6g）
およびテトラヒドロフラン（20cc）中の塩化ベンゾイル
（1.4g）、およびワセリン油中50％分散液状の水素化ナ
トリウム（0.48g）から出発した。混合物を約20℃の温
度において15時間攪拌した。フラッシュ−クロマトグラ
フィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度
の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤としてジクロ
ロメタン−メタノールの（90−10容量）混合物を用いて
精製し、そして沸騰しているアセトン／エタノール（90
−10容量）混合物（60cc）から再結晶化させた後に、２
−｛３−［４−（３−ベンゾイル−２−オキソベンズイ
ミダゾリニル）ピペリジノ］プロピル｝ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.9g）、融点133
℃、が得られた。
実施例54 実験は実施例１中の如く行われたが、ジメチルホルム
アミド（80cc）およびテトラヒドロフラン（50cc）の混
合物中の２−（３−クロロプロピル）ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド（2.8g）、４−ヒド
ロキシ−４−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン（2.
4g）および炭酸水素ナトリウム（0.94g）から出発し
た。混合物を５時間にわたり約100℃の温度に加熱し、
次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの温度において
15時間続けた。フラッシュ−クロマトグラフィーにより
シリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5
−1.5バール）において溶離剤としてジクロロメタンお
よびメタノールの（95−５容量）混合物を用いて精製
し、そして沸騰している酢酸エチル（50cc）から再結晶
化させた後に、２−｛３−［４−（４−ブロモフェニ
ル）−４−ヒドロキシピペリジノ］プロピル｝ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.5g）、
融点110℃、が塩酸塩の形状で得られた。
４−ヒドロキシ−４−（４−ブロモフェニル）−ピペ
リジンは米国特許3,575,990により記されている方法に
従い製造できた。
実施例55 ２−｛３−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒド
ロキシピペリジノ］プロピル｝ナフト［1,8−cd］イソ
チアゾール1,1−ジオキシド（3.7g）、12N塩酸（25cc）
および酢酸（50cc）の混合物を攪拌下で16時間にわたり
還流させた。溶液を次に60℃において減圧下（0.5mmHg:
0.7kPa）で濃縮乾固した。粗製反応生成物を水（25cc）
中に再溶解させ、そして炭酸水素ナトリウムを用いてpH
7に中和した。この水相をジクロロメタン（３×50cc）
で抽出し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥すると、褐色
の油が生成し、それをフラッシュ−クロマトグラフィー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤としてジクロロメタ
ンおよびメタノールの（98−２容量）混合物を用いて精
製した。沸騰しているエタノール（30cc）から再結晶化
させた後に、２−｛３−［４−（４−ブロモフェニル）
−1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル］プロピル｝
ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.
5g）、融点105℃、が得られた。
実施例56 トルエン（280cc）中の２−（３−ブロモ−２−ヒド
ロキシプロピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1
−ジオキシド（26.8g）、トリエチルアミン（11cc）お
よび４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（14.1
g）を８時間にわたり沸点に加熱した。混合物を次に約2
0℃の温度に冷却し、そして攪拌をこの温度において15
時間続けた。生成した沈澱を濾過により分離し、そして
トルエン（２×50cc）で洗浄した。濾液を40℃において
減圧下（20mmHg:2.7kPa）で蒸発乾固した。得られた残
渣をクロマトグラフィーによりシリカカラム上で溶離剤
として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰している
アセトニトリル（120cc）から再結晶化させた。２−
｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジ
ニル］−２−ヒドロキシプロピル｝ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（16.2g）、融点130
℃、が得られた。
２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方
法で製造できた：ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1
−ジオキシド（41g）のジメチルホルムアミド（1000c
c）中溶液を２時間にわたりアルゴン流の下で、20〜35
℃の間の温度に保ちながら、ワセリン油中50％懸濁液状
の水素化ナトリウム（9.6g）のジメチルホルムアミド
（100cc）中溶液に加えた。反応媒体を約20℃の温度に
おいて30分間攪拌し、次にジメチルホルムアミド（500c
c）中の1,3−ジブロモ−２−ヒドロキシプロパン（20.5
cc）を10分間にわたり加えた。攪拌を約20℃の温度にお
いて15時間にわたり続けた。反応混合物を70℃において
減圧下（0.5mmHg:0.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をクロ
マトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の下
で溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの（95
−５容量）混合物を用いて精製した。２−（３−ブロモ
−２−ヒドロキシプロピル）ナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシド（62.1g）が緑色の油状で得ら
れ、それを粗製状態で次の合成で使用した。
実施例57 ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピ
ペラジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝ナフト［1,8
−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（4.4g）のジメ
チルホルムアミド（50cc）中溶液を、30分間にわたりア
ルゴン流の下で、20〜30℃の間の温度を保ちながら、ワ
セリン油中50％分散液状の水素化ナトリウム（0.53g）
およびジメチルホルムアミド（10cc）の混合物中に注入
した。反応媒体を約20℃の温度において１時間攪拌し、
そして次にヨウ化メチル（0.7cc）を10分間にわたり加
えた。攪拌を約20℃の温度において15時間続けた。混合
物を蒸留水（200cc）中に再溶解させ、有機相をジクロ
ロメタン（４×100cc）で抽出し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして40℃において減圧下（20
mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。残渣をフラッシュ−ク
ロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の
下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤と
して酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰しているア
セトニトリル（10cc）から再結晶化させた。２−｛３−
［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル］
−２−メトキシプロピル｝ナフト［1,8−cd］イソチア
ゾール1,1−ジオキシド（2.1g）、融点128℃、が得られ
た。
実施例58 トルエン（50cc）中の２−｛２−ブロモ−３−［４−
（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル］−プロ
ピル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ド（4.2g）およびジメチルアミン（0.5cc）を約０℃の
温度に冷却されている250ccのボンベ装置中に加えた。
混合物を攪拌し、そして８時間にわたり120℃付近の温
度に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。攪拌をこの
温度において15時間続け、次に反応混合物を40℃におい
て減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。残存油を
フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上
でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）に
おいて溶離剤として酢酸エチルを用いて精製した。沸騰
しているアセトニトリル（15cc）から再結晶化させた後
に、２−｛２−ジメチルアミノ−３−［４−（４−フル
オロフェニル）−１−ピペリジニル］−プロピル｝ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（1.9
g）、融点118℃、が得られた。
２−｛２−ブロモ−３−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ピペリジニル］−プロピル｝ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で製造
できた：三臭化燐（1cc）をトルエン（150cc）中の２−
｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジ
ニル］−２−ヒドロキシプロピル｝ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシド（11.5g）に注入した。
混合物を４時間にわたり沸点に加熱し、次に約20℃の温
度に冷却した。反応混合物を蒸留水（300cc）中に再溶
解させ、そしてＮ苛性ソーダ（20cc）を用いてpH11にア
ルカリ性とした。有機相をジクロロメタン（４×300c
c）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、そして40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃
縮乾固した。残存油をフラッシュ−クロマトグラフィー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを
用いて精製した。２−｛２−ブロモ−３−［４−（４−
フルオロフェニル）−１−ピペリジニル］プロピル｝ナ
フト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.7
g）、融点102℃、が得られた。
実施例59 実験は実施例56中の如く行われたが、トルエン（130c
c）中の２−（３−クロロ−２−メチルプロピル）ナフ
ト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（10.4
g）、トリエチルアミン（5.1cc）、ヨウ化ナトリウム
（5.4g）および４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン（6.5g）から出発した。混合物を16時間にわたり沸点
に加熱し、次に約20℃の温度に冷却した。フラッシュ−
クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流
の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤
として酢酸エチルを用いて精製し、そして沸騰している
アセトニトリル（20cc）から再結晶化させた後に、２−
｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジ
ニル］−２−メチルプロピル｝ナフト［1,8−cd］イソ
チアゾール1,1−ジオキシド（3.1g）、融点133℃、が得
られた。
２−（３−クロロ−２−メチルプロピル）ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で
製造できた：実験は２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ
プロピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオ
キシドの製造用の実施例56中の如く行われたが、ジメチ
ルホルムアミド（125cc）中のナフト［1,8−cd］イソチ
アゾール1,1−ジオキシド（10.3g）、ワセリン油中50％
分散液状の水素化ナトリウム（2.4g）、および１−ブロ
モ−３−クロロ−２−メチルプロパン（5.9cc）から出
発した。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカ
カラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バ
ール）において溶離剤としてジクロロメタンおよびシク
ロヘキサンの（80−20容量）混合物を用いて精製した後
に、２−（３−クロロ−２−メチルプロピル）ナフト
［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（10.4g）
が緑色の油状で得られ、それを粗製状態で次の合成で使
用した。
実施例60 ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（3.25g）のジメチルホルムアミド（50cc）中溶液を、3
0分間にわたりアルゴン流の下で、ワセリン油中50％分
散液状の水素化ナトリウム（0.76g）およびジメチルホ
ルムアミド（10cc）の混合物中に注入した。反応媒体を
２時間にわたり約20℃の温度において攪拌し、次にジメ
チルホルムアミド（100cc）中の１−（４−ブロモ−２
−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
（5g）を10分間にわたり加えた。反応混合物を20℃近く
の温度において15時間攪拌し、次に40℃において減圧下
（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾固した。残存油をフラッシ
ュ−クロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴ
ン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶
離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エチルの（80−20
容量）混合物を用いて精製した。沸騰しているアセトニ
トリル（13cc）からの再結晶化後に、２−｛３−［４−
（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド
（1.8g）、122℃、が得られた。
１−（４−ブロモ−２−ブチル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジンは下記の方法で製造できた：三
臭化燐（1.6cc）を１−（４−ヒドロキシ−２−ブチ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（12.7
g）のトルエン（200cc）中溶液に注入した。混合物を１
時間にわたり約60℃の温度に加熱し、次に20℃近くの温
度に冷却した。反応混合物を蒸留水（200cc）中に再溶
解させ、そしてＮ苛性ソーダ（30cc）を用いてpH11にア
ルカリ性とした。有機相をジクロロメタン（２×100c
c）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、そして40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃
縮乾固した。残存油をフラッシュ−クロマトグラフィー
によりシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力
（0.5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルお
よびメタノールの（50−50容量）混合物を用いて精製し
た。１−（４−ブロモ−２−ブチル）−４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジン（5g）が薄黄色の油上で得ら
れ、それを粗製状態で次の合成で使用した。
１−（４−ヒドロキシ−２−ブチル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジンは下記の方法で製造でき
た：トルエン（800cc）中の３−ブロモ−ブタノール（2
9g）、トリエチルアミン（26.6cc）および４−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン（34g）を８時間にわたり
沸点に加熱した。混合物を次に約20℃の温度に冷却し、
そして攪拌をこの温度において15時間続けた。生成した
沈澱を濾過により分離し、そしてトルエン（２×50cc）
で洗浄した。濾液を蒸留水（400cc）中に再溶解させ、
有機相を傾斜させ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾
固した。残存油をフラッシュ−クロマトグラフィーによ
りシリカカラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.
5−1.5バール）において溶離剤として酢酸エチルを用い
てそして次に酢酸エチルおよびメタノールの（95−５容
量）混合物を用いて精製した。１−（４−ヒドロキシ−
２−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン（12.7g）が黄色の油上で得られ、それを粗製状態で
次の合成で使用した。
３−ブロモ−ブタノールは、D.A.パラヴァンディッシ
ュヴィリ（PALAVANDISHVILI）他、ケミカル・アブスト
ラクツ（Chem.Abst.）、70、106089により記されている
方法に従い製造できた。
実施例61 実験は実施例56中の如く行われたが、トルエン（200c
c）中の２−（４−ブロモ−２−ブチル）ナフト［1,8−
cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.2g）、トリエ
チルアミン（2.1cc）および４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン（2.8g）から出発した。混合物を８時間
にわたり沸点に加熱し、そして次に約20℃の温度に冷却
した。フラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカカ
ラム上でアルゴン流の下で中程度の圧力（0.5−1.5バー
ル）において溶離剤としてジクロロメタンおよび酢酸エ
チルの（90−10容量）混合物を用いて精製し、酸化イソ
プロピル（30cc）から結晶化し、そして沸騰しているア
セトニトリル（10cc）から再結晶化させた後に、２−
｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジ
ニル］−２−ブチル｝ナフト［1,8−cd］イソチアゾー
ル1,1−ジオキシド（1.2g）、融点116℃、が得られた。
２−（４−ブロモ−２−ブチル）ナフト［1,8−cd］
イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で製造で
きた：三臭化燐（1.8cc）を２−（４−ヒドロキシ−２
−ブチル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオ
キシド（16.1g）のトルエン（250cc）中溶液に注入し
た。混合物を２時間にわたり約60℃の温度に加熱し、次
に20℃近くの温度に冷却した。反応混合物を蒸留水（20
0cc）中に再溶解させ、有機相をトルエン（３×50cc）
で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
そして40℃において減圧下（20mmHg:2.7kPa）で濃縮乾
固した。２−（４−ブロモ−２−ブチル）ナフト［1,8
−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド（5.2g）が褐色
の油状で得られ、それを粗製状態で次の合成で使用し
た。
２−（４−ヒドロキシ−２−ブチル）ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシドは下記の方法で製造
できた：実験は２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロ
ピル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシ
ドの製造用の実施例56中の如く行われたが、ジメチルホ
ルムアミド（350cc）中のナフト［1,8−cd］イソチアゾ
ール1,1−ジオキシド（49.6g）、ワセリン油中50％分散
液状の水素化ナトリウム（11.6g）、および２−ブロモ
ブタノール（ 37.1g）から出発した。フラッシュ−ク
ロマトグラフィーによりシリカカラム上でアルゴン流の
下で中程度の圧力（0.5−1.5バール）において溶離剤と
してジクロロメタンおよび酢酸エチルの（50−50容量）
混合物を用いて精製した後に、２−（４−ヒドロキシ−
２−ブチル）ナフト［1,8−cd］イソチアゾール1,1−ジ
オキシド（16.1g）が褐色の油状で得られ、それを粗製
状態で次の合成で使用した。
本発明の薬学的組成物は、純粋な状態の或いは例えば
担体もしくはコーテイングの如く不活性であってもまた
は生理学的に活性であってもよい他の薬学的に相容性の
ある生成物と組み合わされた組成物の形状の、遊離形ま
たは薬学的に許容可能な酸との付加塩形の式（Ｉ）の化
合物から構成されている。本発明に従う薬品は、経口的
に、非経口的に、直腸に、または局所的に使用できる。
経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉
剤（ゼラチンカプセル、サシェ）または粒剤を使用でき
る。これらの組成物中では、本発明に従う活性成分を１
種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロース、庶
糖、乳糖またはシリカ、とアルゴン流の下で混合する。
これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン
酸マグネシウムもしくは滑石の如き１種以上の潤滑剤、
着色剤、コーテイング（砂糖−コーテイングされた丸
薬）またはワニス、も含有できる。
経口的投与用の液体組成物としては、例えば水、エタ
ノール、グリセロール、植物性油類またはパラフィン油
の如き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な
溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシルを使
用できる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば
湿潤剤、甘味剤、濃化剤、香料または安定化用生成物、
も含有できる。
非経口的投与用の殺菌性組成物は好適には、水性のま
たは非−水性の、溶液、懸濁液または乳化液であること
ができる。水、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、植物性油、特にオリーブ油、注射用有機エス
テル類、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有
機溶媒類を溶媒または賦形薬として使用することもでき
る。これらの組成物は佐薬、特に湿潤剤、等張剤、乳化
剤、分散剤および安定剤、も含有できる。殺菌は数種の
方法で実施でき、例えば無菌濾過により、組成物中への
殺菌剤の添加により、照射により、または加熱により実
施できる。殺菌性組成物は殺菌性の固体組成物の形状で
製造することもでき、それを使用時に殺菌性の水または
他の殺菌性の注射用媒体中に溶解させることができる。
直腸投与用の組成物は、活性成分の他に例えばココア
バター、半合成グリセリ類ドまたはポリエチレングリコ
ール類の如き賦形薬を含有している坐薬または直腸用カ
プセルである。
局所的投与用の組成物は、例えばクリーム、軟膏、ロ
ーション、点眼剤、含嗽剤、鼻用滴下剤またはエーロゾ
ルであることができる。
人間の治療においては、本発明に従う化合物類はセロ
トニンが関係する病気、特に中枢神経系および心臓血管
系の病気、並びに胃腸障害の治療用に有用である。それ
らは特に、不安症、睡眠問題、鬱病、精神病、並びに特
に精神***症、片頭痛、喘息、高血圧および蕁麻疹の治
療用に、鎮痛剤として、並びに血小板凝集抑制剤とし
て、有用である。
投与量は、希望する効果、治療期間および使用する投
与方法に依存している。それらは一般的に、成人の場
合、経口的投与では１日当たり10〜300mgであり、１回
の投与量は２〜100mgの活性物質である。
一般的には、医師が治療する患者の年齢、体重および
他の要素を考慮して最適な薬の量を決めるであろう。
下記の実施例は本発明に従う薬学的組成物を説明する
ものである。
実施例Ａ 一般的な技術に従い、下記の組成を有する50mgの活性
成分を含有している軟質カプセルを製造した： ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−ヒドロキシプロピル｝ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド 50mg セルロース 18mg 乳糖 55mg コロイド状シリカ、アルゴン流の下 1mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 10mg 滑石 10mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 実施例Ｂ 一般的な技術に従い、下記の組成を有する50mgの活性
成分を含有している錠剤を製造した： ２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−２−メトキシプロピル｝ナフト［1,8−c
d］イソチアゾール1,1−ジオキシド 50mg 乳糖 104mg セルロース 40mg ポリビドン 10mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 22mg 滑石 10mg ステアリン酸マグネシウム 2mg コロイド状シリカ、アルゴン流の下 2mg ヒドロキシメチルセルロース、グリセリンおよび酸化チ
タンの（72−3.5−24.5）混合物 45mgにコーティング加工した １錠にするのに充分な量 実施例Ｃ 一般的な技術に従い、下記の組成を有する10mgの活性
成分を含有している注射用溶液を製造した： ２−｛２−ジメチルアミノ−３−［４−（４−フルオロ
フェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝ナフト［1,
8−cd］イソチアゾール1,1−ジオキシド 10mg 安息香酸 80mg ベンジルアルコール 0.06cc 安息香酸ナトリウム 80mg 95％エタノール 0.4cc 水酸化ナトリウム 24mg プロピレングリコール 1.6cc 水 4ccにするのに充分な量 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりであ
る。
1.式： ［式中、 R1は、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはアルキ
ル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）３−インドリル基、（ｄ）窒素原子
上でアルキルもしくはアルキルカルボニル基によりおよ
び／または５−位置で塩素もしくは弗素原子により置換
された３−インドリル基、または（ｅ）３−（５−ヒド
ロキシインドリル）基により４−位置で置換された1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）アルコキシ、アルキル、ヒ
ドロキシ、ニトロもしくはアミノ基によりまたはハロゲ
ン原子により置換されたフェニル基、（ｃ）1,2−ベン
ズイソチアゾリ−３−イル基、（ｄ）1,2−ベンズイソ
オキサゾリ−３−イル基、または（ｅ）２−ピリジル基
により４−位置で置換された１−ピペラジニル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはヒドロ
キシ、アルキルもしくはアルコキシ基により置換された
フェニル基、（ｃ）２個のフェニル基、（ｄ）ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン基、（ｅ）４−フルオロ
ベンゾイル基、（ｆ）２−オキソ−ベンズイミダゾリニ
ル基、（ｇ）３−位置でアルキルカルボニルまたはベン
ゾイル基により置換された２−オキソ−ベンズイミダゾ
リニル基、（ｈ）ヒドロキシ基および任意にアルキル、
アルコキシもしくはヒドロキシ基またはハロゲン原子に
より置換されていてもよいフェニル基、（ｉ）３−イン
ドリル基、（ｊ）窒素原子上でアルキルもしくはアルキ
ルカルボニル基によりおよび／または５−位置で塩素も
しくは弗素原子により置換された３−インドリル基、ま
たは（ｋ）３−（５−ヒドロキシインドリル）基により
４−位置で置換されたピペリジノ基 を表わし、 ・R2およびR3が同一であり水素もしくはハロゲン原子を
表わしそしてR4が水素原子を表わすか、または ・R2およびR4が水素原子を表わしそして R3がハロゲン原子もしくはアセチルアミノ基を表わす
か、または ・R2およびR3が水素原子を表わしそして R4がハロゲン原子を表わし、しかも R5が−CH＝基を表わすか、或いは R2、R3およびR4が水素原子を表わし、しかもR5が窒素原
子を表わし、 R6は炭素数が２〜４のアルキレン鎖、或いはアルキル基
により１−もしくは３−位置でまたはアルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モ
ルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で置
換されたプロピレン鎖を表わし、 但し条件として、R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、
モルホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位置で
置換されたプロピレン基を表わす時には、R1はヒドロキ
シ基を含有している基であることはできず、そしてアル
キルおよびアルコキシ基並びにアルキルおよびアルコキ
シ部分は直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を
含有していることを理解すべきである］ の化合物、およびそれの無機または有機酸類との塩類。
2.ハロゲン原子が塩素または臭素原子である、上記１の
化合物。
3.R1がハロフェニル基、フェニル基、または窒素原子上
でアルキルもしくはアルキルカルボニル基により置換さ
れた３−インドリル基により４−位置で置換された1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基;2−ピリジル基、
1,2−ベンズイソチアゾリ−３−ル基、またはハロゲン
原子、ヒドロキシ、アミノもしくはアルキル基により置
換されたフェニル基により４−位置で置換された１−ピ
ペラジニル基；或いはフェニル基またはＮ−アルキル−
３−インドリル基により４−位置で置換されたピペリジ
ノ基を表わす、上記１の化合物。
4.R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノもし
くはチオモルホリノ基により２−位置で置換されたプロ
ピレン基を表わし、および／またはR1が４−アミノフェ
ニル−１−ピペラジニル基を表わすもの以外の、上記１
の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、 式： ［式中、 Halはハロゲン原子を表わし、そして R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノもしく
はチオモルホリノ基を表わせないこと以外は、R2、R3、
R4、R5およびR6は上記１中と同じ意味を有する］ のハロゲン化された誘導体を、式： Ｈ−R1 （III） ［式中、 R1はそれが４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基で
あり得ないこと以外は上記１中と同じ意味を有する］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
方法。
5.R1が４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基である
もの以外の、 R5が＝CH−基を表わし、しかもR2、R3およびR4が水素原
子を表わすか、またはR2およびR4が水素原子を表わしそ
してR3がハロゲン原子を表わすか、またはR2およびR3が
水素原子を表わしそしてR4がハロゲン原子を表わすか、
またはR2およびR3がハロゲン原子を表わしそしてR4が水
素原子を表わすか、或いは R5が窒素原子を表わし、しかもR2、R3およびR4が水素原
子を表わし、 R6がアルキレン（２−4C）基または２−位置でヒドロキ
シ、アルキルもしくはアルコキシにより置換されたプロ
ピレン基を表わす上記１の式（Ｉ）の化合物の製造方法
において、 式： ［式中、 R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有する］ の化合物を、式： Hal−R6−R1 （Ｘ） ［式中、 R6およびR1は上記と同じ意味を有し、そして Halはハロゲン原子を表わす］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
方法。
6.R1が３−インドリル基または５−位置でヒドロキシも
しくはヒドロキシフェニル基により置換された３−イン
ドリル基により４−位置で置換された1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル基；アミノもしくはヒドロキシフ
ェニル基により４−位置で置換された１−ピペラジニル
基；或いは２−オキソ−ベンズイミダゾリニル、ヒドロ
キシフェニル、ヒドロキシ基および任意にヒドロキシに
より置換されていてもよいフェニル基、または任意に５
−位置でヒドロキシ基により置換されていてもよい３−
インドリル基により４−位置で置換されたピペリジニル
基を表わすもの以外の、R6がアルコキシ基により２−位
置で置換されたプロピレン基を表わす上記Ｉの化合物の
製造方法において、 R6がヒドロキシ基により２−位置で置換されたプロピレ
ン基を表わす対応する式（Ｉ）の化合物をアルキル化
し、生成物を単離し、そして任意に無機もしくは有機酸
を用いて塩に転化させることからなる方法。
7.R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノまた
はチオモルホリノ基により２−位置で置換されたプロピ
レン基を表わす上記１の式（Ｉ）の化合物の製造方法に
おいて、 式： ［式中、 R1、R2、R3、R4およびR5が上記１中と同じ意味を有す
る］ の誘導体を、式： Ｈ−R8 （XII） ［式中、 R8はジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノまたは
チオモルホリノ基を表わす］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
方法。
8.R3がアセチルアミノ基を表わし、および／またはR1が
ヒドロキシ基を含有している置換基を表わすもの以外
の、 R6がメチル基により３−位置で置換されたプロピレン基
を表わす上記１の式（Ｉ）の化合物の製造方法におい
て、 式： ［式中、 R3がアセチルアミノ基でないということ以外は、R2、
R3、R4およびR5は上記１中と同じ意味を有する］ の誘導体を、式： ［式中、 R1は上記１中と同じ意味を有するが、但しヒドロキシ基
を含有していない］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして任意に無
機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることからなる
方法。
9.R6がヒドロキシ基により２−位置で置換されたプロピ
レン基を表わすもの以外の、 R1が窒素原子上でアルキルもしくはアルキルカルボニル
基により置換された３−インドリル基により４−位置で
置換された1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基；
或いは３−位置でアルキルカルボニルもしくはベンゾイ
ル基により置換された２−オキソ−１−ベンズイミダゾ
リニル基または窒素原子上でアルキルもしくはアルキル
カルボニル基により置換された３−インドリル基により
４−位置で置換されたピペリジノ基を表わす上記１の式
（Ｉ）の化合物の製造方法において、 式： Hal−R9 （XV） ［式中、 Halはハロゲン原子を表わし、そして R9はアルキル、アルキルカルボニルまたはベンゾイル基
を表わす］ の誘導体を、R1が３−インドリル基により４−位置で置
換された1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基、ま
たは２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基もしくは
３−インドリル基により４−位置で置換されたピペリジ
ノ基を表わす対応する式（Ｉ）の誘導体と反応させ、生
成物を単離し、そして任意に無機もしくは有機酸を用い
て塩に転化させることからなる方法。
10.R1がハロフェニル基により４−位置で置換された1,
2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基を表わす上記１
の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、 R1がヒドロキシ基によりおよびハロゲン原子で置換され
たフェニル基により４−位置で置換されたピペリジノ基
を表わす対応する式（Ｉ）の化合物を脱水し、生成物を
単離し、そして任意に無機もしくは有機酸を用いて塩に
転化させることからなる方法。
11.R1が４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基を表
わす上記１の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、 R1が４−ニトロフェニル−１−ピペラジニル基を表わす
対応する式（Ｉ）の化合物を還元し、生成物を単離し、
そして任意に無機もしくは有機酸を用いて塩に転化させ
ることからなる方法。
12.活性成分としての少なくとも１種の上記１の化合物
またはそれの薬学的に許容可能な酸との塩を相容性のあ
る薬学的に許容可能な担体またはコーテイングと共に含
有している、薬学的組成物。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 31/54 31/54 Ｃ０７Ｄ 417/00 Ｃ０７Ｄ 417/00 (72)発明者 セルジユ・ミニヤーニ フランス国93190リブリ‐ガルガン・ア レジヤン‐バプチストクレマン 14 (72)発明者 ジヤン‐フランソワ・ペロネル フランス国91120パレソ・パルクダルド ネ 36 (72)発明者 アラン・トリユシヨン フランス国94000クレテイユ・リユラテ ラル ４ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 275/06,417/00 A61K 31/425,31/44 A61K 31/495,31/445 A61K 31/535,31/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、 R1は、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはアルキ
    ル、ヒドロキシもしくはアルコキシ基により置換された
    フェニル基、（ｃ）３−インドリル基、（ｄ）窒素原子
    がアルキルもしくはアルキルカルボニル基によりおよび
    ／または５−位が塩素もしくは弗素原子により置換され
    た３−インドリル基、または（ｅ）３−（５−ヒドロキ
    シインドリル）基により４−位が置換された1,2,3,6−
    テトラヒドロ−１−ピリジル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）アルコキシ、アルキル、ヒ
    ドロキシ、ニトロもしくはアミノ基によりまたはハロゲ
    ン原子により置換されたフェニル基、（ｃ）1,2−ベン
    ズイソチアゾール−３−イル基、（ｄ）1,2−ベンズイ
    ソオキサゾール−３−イル基、または（ｅ）２−ピリジ
    ル基により４−位が置換された１−ピペラジニル基、 ・（ａ）フェニル基、（ｂ）ハロゲン原子またはヒドロ
    キシ、アルキルもしくはアルコキシ基により置換された
    フェニル基、（ｃ）２個のフェニル基、（ｄ）ビス（４
    −フルオロフェニル）メチレン基、（ｅ）４−フェニル
    オロベンゾイル基、（ｆ）２−オキソ−ベンズイミダゾ
    リニル基、（ｇ）３−位がアルキルカルボニルまたはベ
    ンゾイル基により置換された２−オキソ−ベンズイミダ
    ゾリニル基、（ｈ）ヒドロキシ基および場合によりアル
    キル、アルコキシもしくはヒドロキシ基またはハロゲン
    原子により置換されていてもよいフェニル基、（ｉ）３
    −インドリル基、（ｊ）窒素原子がアルキルもしくはア
    ルキルカルボニル基によりおよび／または５−位が塩素
    もしくは弗素原子により置換された３−インドリル基、
    または（ｋ）３−（５−ヒドロキシインドリル）基によ
    り４−位が置換されたピペリジノ基 を表わし、 ・R2およびR3は同一であり、水素もしくはハロゲン原子
    を表わしそしてR4は水素原子を表わすか、または ・R2およびR4は水素原子を表わしそして R3はハロゲン原子もしくはアセチルアミノ基を表わす
    か、または ・R2およびR3は水素原子を表わしそして R4はハロゲン原子を表わし、そして R5は−CH＝基を表わすか、或いは R2、R3およびR4は水素原子を表わし、そしてR5は窒素原
    子を表わし、 R6は炭素数２〜４のアルキレン鎖、或いはアルキル基に
    より１−もしくは３−位がまたはアルキル、アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モル
    ホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位が置換さ
    れたプロピレン鎖を表わし、 但し、R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ
    もしくはチオモルホリノ基により２−位が置換されたプ
    ロピレン基を表わす時には、R1はヒドロキシ基を含有す
    る基であることはできず、そしてアルキルおよびアルコ
    キシ基並びにアルキルおよびアルコキシ部分は直鎖もし
    くは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有するものとす
    る］ の化合物、およびその無機または有機酸との塩類。
  2. 【請求項２】R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モル
    ホリノもしくはチオモルホリノ基により２−位が置換さ
    れたプロピレン基を表わし、そして／またはR1が４−ア
    ミノフェニル−１−ピペラジニル基を表わすもの以外の
    特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造
    する方法であって、 式： ［式中、 Halはハロゲン原子を表わし、そして R2、R3、R4、R5およびR6は、R6がジアルキルアミノ、ピ
    ペリジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノ基を表わ
    し得ないこと以外は特許請求の範囲第１項におけると同
    じ意味を有する］ のハロゲン化された誘導体を、式： Ｈ−R1 （III） ［式中、 R1はそれが４−アミノフェニル−１−ピペラジニル基で
    あり得ないこと以外は特許請求の範囲第１項におけると
    同じ意味を有する］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合によ
    り無機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることを特
    徴とする方法。
  3. 【請求項３】R5が＝CH−基を表わし、そしてR2、R3およ
    びR4が水素原子を表わすか、またはR2およびR4が水素原
    子を表わしそしてR3がハロゲン原子を表わすか、または
    R2およびR3が水素原子を表わしそしてR4がハロゲン原子
    を表わすか、またはR2およびR3がハロゲン原子を表わし
    そしてR4が水素原子を表わすか、或いは R5が窒素原子を表わし、そしてR2、R3およびR4が水素原
    子を表わし、 R6がアルキレン（２−4C）基または２−位がヒドロキ
    シ、アルキルもしくはアルコキシにより置換されたプロ
    ピレン基を表わす、R1が４−アミノフェニル−１−ピペ
    ラジニル基であるもの以外の特許請求の範囲第１項に記
    載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、 式： ［式中、 R2、R3、R4およびR5は上記の意味を有する］ の化合物を、式： Hal−R6−R1 （Ｘ） ［式中、 R6およびR1は上記と同じ意味を有し、そして Halはハロゲン原子を表わす］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合によ
    り無機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることを特
    徴とする方法。
  4. 【請求項４】R6がアルコキシ基により２−位が置換され
    たプロピレン基を表わす、R1が３−インドリル基または
    ５−位がヒドロキシもしくはヒドロキシフェニル基によ
    り置換された３−インドリル基により４−位が置換され
    た1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基；アミノも
    しくはヒドロキシフェニル基により４−位が置換された
    １−ピペラジニル基；或いは２−オキソ−ベンズイミダ
    ゾリニル、ヒドロキシフェニル、またはヒドロキシ基及
    び場合によりヒドロキシにより置換されていてもよいフ
    ェニル基、または場合により５−位がヒドロキシ基によ
    り置換されていてもよい３−インドリル基により４−位
    が置換されたピペリジノ基を表わすもの以外の特許請求
    の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法
    であって、 R6がヒドロキシ基により２−位が置換されたプロピレン
    基を表わす対応する式（Ｉ）の化合物をアルキル化し、
    生成物を単離し、そして場合により無機もしくは有機酸
    を用いて塩に転化させることを特徴とする方法。
  5. 【請求項５】R6がジアルキルアミノ、ピペリジノ、モル
    ホリノまたはチオモルホリノ基により２−位が置換され
    たプロピレン基を表わす特許請求の範囲第１項に記載の
    式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、 式： ［式中、 R1、R2、R3、R4およびR5は特許請求の範囲第１項におけ
    ると同じ意味を有する］ の誘導体を、式： Ｈ−R8 （XII） ［式中、 R8はジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノまたは
    チオモルホリノ基を表わす］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合によ
    り無機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることを特
    徴とする方法。
  6. 【請求項６】R6がメチル基により３−位が置換されたプ
    ロピレン基を表わす、R3がアセチルアミノ基を表わし、
    そして／またはR1がヒドロキシ基を含有する置換基を表
    わすもの以外の特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）
    の化合物を製造する方法であって、 式： ［式中、 R3がアセチルアミノ基でないということ以外は、R2、
    R3、R4およびR5は特許請求の範囲第１項におけると同じ
    意味を有する］ の誘導体を、式： ［式中、 R1は特許請求の範囲第１項におけると同じ意味を有する
    が、但しヒドロキシ基を含有しない］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合によ
    り無機もしくは有機酸を用いて塩に転化させることを特
    徴とする方法。
  7. 【請求項７】R1が窒素原子がアルキルもしくはアルキル
    カルボニル基により置換された３−インドリル基により
    ４−位が置換された1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリ
    ジル基；或いは３−位がアルキルカルボニルもしくはベ
    ンゾイル基により置換された２−オキソ−１−ベンズイ
    ミダゾリニル基または窒素原子がアルキルもしくはアル
    キルカルボニル基により置換された３−インドリル基に
    より４−位が置換されたピペリジノ基を表わす、R6がヒ
    ドロキシ基により２−位が置換されたプロピレン基を表
    わすもの以外の特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）
    の化合物を製造する方法であって、 式： Hal−R9 （XV） ［式中、 Halはハロゲン原子を表わし、そして R9はアルキル、アルキルカルボニルまたはベンゾイル基
    を表わす］ の誘導体を、R1が３−インドリル基により４−位が置換
    された1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基、また
    は２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基もしくは３
    −インドリル基により４−位が置換されたピペリジノ基
    を表わす対応する式（Ｉ）の誘導体と反応させ、生成物
    を単離し、そして場合により無機もしくは有機酸を用い
    て塩に転化させることを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】R1がハロフェニル基により４−位が置換さ
    れた1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル基を表わす
    特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造
    する方法であって、 R1がヒドロキシ基によりおよびハロゲン原子で置換され
    たフェニル基により４−位が置換されたピペリジノ基を
    表わす対応する式（Ｉ）の化合物を脱水し、生成物を単
    離し、そして場合により無機もしくは有機酸を用いて塩
    に転化させることを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】R1が４−アミノフェニル−１−ピペラジニ
    ル基を表わす特許請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の
    化合物を製造する方法であって、R1が４−ニトロフェニ
    ル−１−ピペラジニル基を表わす対応する式（Ｉ）の化
    合物を還元し、生成物を単離し、そして場合により無機
    もしくは有機酸を用いて塩に転化させることを特徴とす
    る方法。
  10. 【請求項１０】特許請求の範囲第１項に記載の化合物ま
    たは薬学的に許容可能な酸とのその塩の少なくとも１種
    を有効成分として含有することを特徴とするセロトニン
    拮抗薬。
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