NO169492B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2',3'-dideoksy-2'-fluornukleosider - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2',3'-dideoksy-2'-fluornukleosider Download PDFInfo
- Publication number
- NO169492B NO169492B NO884995A NO884995A NO169492B NO 169492 B NO169492 B NO 169492B NO 884995 A NO884995 A NO 884995A NO 884995 A NO884995 A NO 884995A NO 169492 B NO169492 B NO 169492B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- dideoxy
- deoxy
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000003431 reductive deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000847 cytosin-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N=C(N([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003294 thymin-1-yl group Chemical group [H]N1C(=O)N(*)C([H])=C(C1=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000845 uracil-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N([H])C(=O)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 13
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 5
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- -1 uracil-l-yl Chemical group 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 229920001843 polymethylhydrosiloxane Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBDIUSNFPUKKE-FIPFOOKPSA-N 1-[(2s,5s)-5-[(2-fluoro-5-methoxyphenyl)-diphenylmethyl]-2-(hydroxymethyl)-2h-furan-5-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(F)C(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)[C@@]2(C=C[C@@H](CO)O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)=C1 WFBDIUSNFPUKKE-FIPFOOKPSA-N 0.000 description 1
- LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1OC LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWSJGJZRIFBORP-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)[P] Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[P] YWSJGJZRIFBORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEMFSMODRNJHE-BAJZRUMYSA-N [(2s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-fluorooxolan-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1F KBEMFSMODRNJHE-BAJZRUMYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv 2',3'-dideoksy-2'-fluornuk-leosidforbindelse med formel
eller en 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydro-2'-fluornukleosidfor-bindelse med formel
der
B er valgt "blant uracil-l-yl, tymin-l-yl eller cytosin-l-yl, og
R er valgt blant hydrogen eller azido.
Marquez et al., Biochem. Pharmacol., 36 (17), 2719-2722
(1987) beskriver to 2'-F-substituerte dideoksynukleosid-derivater av dideoksyadenosin (ddA, forbindelse (A)), som er syrestabile, aktive anti-HIV-midler. Disse to forbindelsene vises nedenfor og betegnes forbindelse B [6-amino-(e'D-2',2'-dideoksyd-2'-fluorribofuranosyl)-9-H-purin; 2'-F-ddA] og forbindelse C [6-amino-9-(P-D-2',3'-dideoksy-2'-fluorarabino-furanosyl)-H-purin; 2'-F-ara-ddA]. Forbindelse B oppnås ut i fra 3'-deoksy-ara-A (forbindelse D) i fire trinn, som innbefatter beskyttelse av 5'-hydroksygruppen med dimetoksytritylklorid, aktivering av 2'-hydroksygruppen via dannelse av det tilsvarende triflat, inversjon av konfigurasjonen i 2'-stillingen ved en SN2-mekanisme ved anvendelse av tetra-n-butylammoniumfluorid og fjernelse av dimetoksytrityl-beskyttelsesgruppen med dikloreddiksyre.
Forbindelse C fremstilles ved å kondensere 6-klorpurin med 3-0-acety1-5-0-benzyl-2-deoksy-2-fluor-D-arabinofuranosyl-bromid, separere de forventede fire isomerene og karak-terisere den riktige 6-klorisomer, og deretter utsettes den korrekte isomeren for ammonolyse med konsentrert metanolisk ammoniakk for oppnåelse av forbindelse E, 6-amino-9-(p<->D-2'-deoksy-2'-fluorarabinofuranosyl)-9H-purin (2'-F-ara-dA, forbindelse E). Selektiv beskyttelse av 5'-hydroksyfunksjonen i forbindelse E med t-butyldimetylsilylklorid ga et produkt, som tillot totrinns-reduksjon av 3'-hydroksygruppen. Behandling med fenylklortionokarbonat etterfulgt av reduksjon av det intermediære 3'-0-fenoksytiokarbonylderivat med tri-n-butyl-tinnhydrid, ga det ønskede 2',3dideoksynukleosid. Fjernelse av 5'-beskyttelsesgruppen med tetra-n-butylammoniumfluorid ga 2'-F-arra-ddA (forbindelse C).
Resultatene av de biologiske analysene viste at forbindelse C med en stereokjemi for fluor i 2'-stillingens p<->("opp")-konfigurasjon tilveiebragte en forbindelse, som nesten var like aktiv og kraftig som AZT eller ddA overfor HIV. Forbindelse B med fluor i 2'-stillingens a-("ned"-kon-figurasjon utviste en dramatisk avvikende aktivitet, idet den ga en beskyttelse overfor HIV på 13% i forhold til ddA og var mere toksisk enn ddA.
I US-patentskrift nr. 4.625.020 beskriver Brundidge et al. en fremgangsmåte for fremstilling av l-halogen-2-deoksy-2-fluorarabino-furanosidderivater (forbindelse med formel F), som bærer beskyttende estergrupper, ut fra 1-, 3,5-tri-O-acylribofuranose. 1-halogenderivatene er mellomprodukter ved fremstillingen av terapeutisk aktive nukleosidforbindelser (forbindelse med formel G).
I offentliggjort EP-søknad nr. 0.010.205 beskriver Lopez et al. 5-substituerte l-(2'-deoksy-2'-substituert e-D-arabino-furanosyl)-pyrimidinnukleosider, hvor 2'-substituenten X er halogen, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl (forbindelse med formel H).
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse utviser terapeutisk nyttige antivirale virkninger og er nyttige som midler mot infeksjon med humant immundefekt virus (anti-HIV).
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig at man
1) for fremstilling av en forbindelse med formel (I)
a) omsetter et 2'-deoksy-2'-fluorarabinonukleosid med et hydroksybeskyttende reagens for selektiv beskyttelse
av 4'-hydroksymetylgruppen,
b) underkaster mellomproduktet fra trinn (a) reduktiv deoksygenering for omdannelse av 3'-hydroksygruppen i
mellomproduktet fra trinn (a) til et 3'-hydrogenatom, og
c) avbeskytter 4'-hydroksymetylgruppen,
2) for fremstilling av en forbindelse med formel (I)
a) omsetter et 2'-deoksy-2'-fluorarabinonukleosid med et hydroksybeskyttende reagens for selektiv beskyttelse
av 4'-hydroksymetylgruppen,
b) underkaster mellomproduktet fra trinn (a) reaksjonsbetingelser, som bevirker at 3'-hydroksygruppen
omdannes til en 3'-O-avspaltbar substituent,
c) underkaster mellomproduktet fra trinn (b) eliminerende reaksjonsbetingelser for dannelse av en dobbeltbinding
mellom det 5-leddete ringsystemet 2'- og 3'-stilling,
d) avspalter 4'-hydroksymetylgruppen og
e) underkaster mellomproduktet fra trinn (d) reduksjons-betingelser, som bevirker at dobbeltbindingen som forbinder det 5'-leddete ringsystemet 2'- og 3'-karbonatomer reduseres, 3) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), der E er azido a) underkaster 2'-deoksy-2'-fluorarabinonukleosidet med en hydroksybeskyttende gruppe i 5'-stillingen og en 3'-O-avspaltbar gruppe reaksjonsbetingelser som bevirker at en 3'-2-anhydrobinding dannes, og b) omsetter mellomproduktet fra trinn (a) med et nukleofilt reagens, som bevirker at 3',2-anhydrobind-ingen brytes og at azidosubstituenten innføres, eller 4) for fremstilling av en forbindelse med formel (II) a) omsetter et 2'-deoksy-2'-fluorarabinonukleosid med et hydroksybeskyttende reagens for selektiv beskyttelse
av 4 *-hydroksymetylgruppen,
b) underkaster mellomproduktet fra trinn (a) reaksjonsbetingelser som bevirker at 3'-hydroksygruppen
omdannes til en 3'-O-avspaltbar substituent,
c) underkaster mellomproduktet fra trinn (b) eliminerende reaksjonsbetingelser for dannelse av en
dobbeltbinding mellom det 5'-leddete ringsystemets 3'- og 3'-stilling, og
d) avspalter 4'-hydroksymetylgruppen.
De nedenfor anførte skjemaene 2 og 3 illustrerer typiske
representative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med henholdsvis formel (I) og (II). De således viste fremgangsmåtene anvendes i de etterfølgende aktuelle eksemplene, og kan anvendes med alternative og ekvivalente reaktanter, herunder utgangsmaterialer, mellomprodukter og
reagenser, som vil være innlysende for fagmannen. Som vist er utgangsmateialet et 2'-deoksy-2<*->fluorarabinonukleosid.
Ovennevnte utgangsforbindelser kan oppnås ved de i ovennevnte TJS-patentskrift nr. 4.625.020 eller EP-patent-søknad, publ. nr. 0.010.205 anførte fremgangsmåter. Nærmere betegnet er fremstillingen av utgangsmaterialet l-(2-deoksy-2-fluor-2-D-arabinofuranolsyl)-5-ioduracil (også kjent som 2'-deoksy-2'-fluroarabino-5-ios-uridin) beskrevet under fremgangsmåte 7 i ovennevnte US-patentskrift nr. 4.625.020. Når denne forbindelsen anvendes som utgangsmateriale, kan den hensiktsmessig underkastes konvensjonell katalytisk dehalogenering for oppnåelse av 2'-deoksy-2'-fluorarabinouridin. Det ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige utgangsmaterialet kan vanligvis fremstilles ved omsetting av et 2-deoksy-2-fluorarabinofuranosylhalogenid med formelen (V)
hvor
R' og R'' uavhengig er acyl, alkyl, aryl valgt blant konvensjonelle hydroksybeskyttende grupper,
med en passende base, som f.eks. de foretrukne, om nødvendig aktiverende pyrimidinbaser, uracil, tymin og cytosin.
Eksempler på egnede f remgangmsåter er beskrevet i TJS-patentskrift nr. 4.625.020 og EP-patent ans. pub. nr. 0.010.205.
Skjema 1 og 2 oppsummerer typiske representative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ut fra 2'-deoksy-2'-fluorarabinotymidin. De gitte materialer og mengdene derav, de forskjellige reak-sjonsbetingelsene som anvendes i de forskjellige trinnene og måten for isolering, rensing og karakterisering av de forskjellige mellomproduktene og sluttproduktene er innlysende for fagmannen.
Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er dermed nyttige for fremstilling av forskjellige 2'-fluor-2',3'-dioksynukleosider og 2'-fluor-2',3'-dideoksy-2',3'-didehydronukleosider, spesielt pyrimidin- og purinnukleosider med antiviral, anti-metabolisk og antineoplastisk aktivitet samt aktivitet overfor human immundefekt virus.
De følgende eksemplene belytser noen få representative utførelsesformer av de omhandlende forbindelser og fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. Alle delene angir vektdeler og prosentanvendelser er på vektbasis og temperaturene er i °C med mindre noe annet er angitt.
Anti-HIV-data for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er angitt i tabell I. Forbindelsesnumrene henviser til de etterfølgende faktiske eksemplene, som illustrerer fremstillingen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Biologiske forsøk
Forsøkene utføres i HTLV-l-transformerte MT-2-celler infisert med HIV-virus. Inhibering av cytopatisk virkning (CPE) måles 7 dager etter infeksjon og sammenligning med kontroll-infiserte celler (Elaine Kinney-Thomas, Bioch. Pharm., vol. 36, side 311-316, 1987).
2'- fluor- 2'. 3'- dideoksvnukleosider
Eksempel 1
2'- deoksy- 2'- fluorarabino- 5'- monometoksytrityl- uridin
2'-deoksy-2'-fluorarabino-uridin (8,9 g, 36,15 mM) oppløst i tørr pyridin (120 ml) ble oppvarmet i 8 timer med monometoksytritylklorid (11,423 g, 37,00 mM) ved 60-80'C og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumoksydgel (20% EtOAc i CE2C12 til 40% EtOAc i CH2C12 ettefulgt av 10% EtOH i EtOAc) for oppnåelse av tittelforbindelsen som en olje (7,4 g, 39,5%). 3,7 g av utgangsmaterialet ble utvunnet fra EtOH/EtOAc-vaskevæskene. Utbytte: 67,57% basert på forbrukt utgangsmateriale.
Eksempel 2
2'. 3'- dideoksy- 2'- fluorarabino- 5'- monometoksytrityl- uridin
2'-deoksy-2'-fluorarabino-5'-monometoksytrityl-uridin (7,2 g, 13,88 mM) ble omrørt i dimetylformamid (DMF, 60 ml) i 2,7 timer ved 80-9CC med 1,1-tiokarbonyldiimidazol (3,46 g, 19,41 mM). De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, og
den oljeaktige resten (11 g) ble suspendert i toluen og behandlet med azobisisobutyronitril (AIBN, 200 mg), polymetylhydrosiloksan (40 ml) og bls-tributyltinoksyd (40 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakekjøling i 6 timer under argon og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble behandlet med heksan (400 ml) og omrørt i 40 minutter ved tørristemperatur. Den resulterende supernatanten ble dekantert, fortynnet med 100 ml heksan, og oppvarmet over tørris natten over. Den resulterende supernatanten ble dekantert og de kombinerte restene ble renset på en silisiumoksydgelkolonne (13% EtOAc i CH2C12 til 40% EtOAc i CH2C12). Utbytte: 4,1 g (58,7%).
PMR (360 MHz, CDC13): 9,23 (bs, 1, NE), 7,53 (dd, 1,6 Hz, 8,2 Hz, 1, H-6), 7,45-7,21 (m, 12, aromatisk), 6,83 (m, 2, aromatisk), 6,05 (dd, 18,0 Hz, 3,2 Hz, 1, H-l * ), 5,58 (d, 8,13 Hz, 1, H-5), 5,19 (dm, 56,3 Hz, 1, H-2' ) , 4,32 (m, 1, H-4'), 3,78 (s, 3, OCH3), 3,32 (m, 2, H-5'), 2,47-2,34 (m, 1, H-3a'), 2,28-2,03 (m, 1, H-3').
Eksempel 3
2 *, 3 *- dideoksy- 2'- fluorarabino- uridin 2 ' , 3 ' -dideoksy-2 ' -f luorarabino-5 ' -monometoksytrityl-uridin (1,7 g, 3,38 mM) ble oppløst i 80% vandig eddiksyre (80 ml) og omrørt i 2,5 timer ved 55-65"C. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble utkrystallisert fra MeOH-Et20-heksan for tilveiebringelse av det rene produktet (500 mg). Ytterligere 110 mg materiale ble oppnådd fra morvaesken ved kromatografi på en silisiumoksydgelkolonne (10% EtOH i EtOAc). Samlet utbytte: 610 mg (78,4%), sm.p. 159-162°C.
Analyse for CgH^iNj^<F:>
Beregnet: C: 47,0%, H: 4,8%, N: 12,2%
Funnet: C: 46,6%, H: 4,9%, N: 12,0%
PMR (360 MEz, d6-DMS0); 7,74 (bd, 8,1 Hz, 1, H-6), 5,97 (dd, 16,8 Hz, 3,3 Hz, 1, H-l'), 5,62 (dd, 8,1 Hz, 1,6 Hz, 1, H-5), 5,28 (dm, 54,8 Hz, 1, H-2'), 5,01 (t, 5,8 Hz, 1, OH), 4,095 (m, 1, H-4'), 3,52 (m, 2, H-5'), 2,54-2,38 (m, 1, H-3a'), 2,2-1,98 (m, 1, H-3b').
Eksempel 4
2'- 3'- dideoksy- 2'- fluorarabino- 5'- monometoksytrityl- cytidin 2 ' , 3 ' -dideoksy-2 ' -f luorarabino-5 ' -monometoksytrityl-uridin (840 mg, 1,67 mM) ble omrørt i tørr pyridin (5 ml) med p-klorofenyl-fosfordikloridat (1,23 g, 0,814 ml, 5,00 mM) og 1,2,4-triazol (693 mg, 10,0 mM) i 3 dager. Blandingen ble fordelt mellom CH2CI2 og H2O og det organiske ekstratet ble tørket (Na2S04) og inndampet. Det resulterende materialet ble oppløst i 1,4-dioksan (15 ml) og omrørt i 4 timer med 27% vandig ammoniakk (8 ml). De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og oljeresten ble renset på en silisiumoksydgelkolonne (3% EtOH/EtOAc - 10% EtOH/EtOAc) for oppnåelse av tittelforbindelsen (590 mg, 70,4%).
PMR (200 MHz, CDCI3): 7,56 (dd, 7,6 Hz, 3,0 Hz, 1, H-6), 7,50-7,20 (m, 12, aromatisk), 6,85 (m, 2, aromatisk), 6,08 (dd, 18,2 Hz, 3,6 Hz, 1, H-l'), 5,61 (d, 7,8 Hz, 1, H-5), 5,21 (dm, 54,4 Hz, 1, H-2'), 4,35 (m, 1, H-4'), 3,28 (m, 2, H-5'), 2,62-2,06 (m, 2, H-3')
Eksempel 5
2'. 3'- dideoksy- 2'- fluorarabino- cytidin
2 ' , 3 ' -dideoksy-2 ' - f luorarabino-5 ' -monometoksytr i tyl-cytidin (420 mg, 0,837 mM) ble omrørt i 3 timer i 80% vandig eddiksyre (15 ml) ved 60°C. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, og resten ble filtrert gjennom en kort silisiumoksydgelkolonne (5% EtOH/EtOAc - 30% EtOH/EtOAc) for oppnåelse av tittelforbindelsen. Produktet ble flere ganger omkrystallisert fra EtOE. Utbytte: 89 mg (46,4%), sm.p. 203-205°C.
Analyse for Cg<E>^NsOsF:
Beregnet: C: 47,2%, E: 5,3%
Funnet: C: 46,8%, E: 5,3%
PMR (360 MEz, d6-DMS0): 7,67 (dd, 6,7 Ez, 1,5 Ez, 1, E-6), 7,19 (bd, 2, NE2), 5,93 (dd, 18,7 Ez, 3,5 Ez, 1, E-I'), 5,71 (d, 6,7 Ez, 1, E-5), 5,21 (dm, 51,5 Ez, 1, E-2'), 4,94 (t, 5,8 Ez, 1, OE), 4,08 (m, 1, E-4' ), 3,51 (m, 2, E-5'), 2,6-2,4 (m, 1, E-3a'), 2,12-2,198 (m, 1, E-3b' ).
Eksempel 6
2'- deoksy- 2'- fluorarabino- 5'- monometoksytritvi- tymidin 2 *-deoksy-2'-fluorarabino-5-metyl-uridin (10,4 g, 40 mM) oppløst i vannfritt pyridin (150 ml) ble oppvarmet ved 65,75°C i 6 timer med monometoksytritylklorid (13,9 g, 45,0 mM). Reaksjonsblandingen ble helt ut i isvann (1,5 1) under kraftig omrøring. Bunnfallet ble frafiltrert, men ble oljeaktig ved henstand (21,1 g, 99,0% rått).
PMR (200 MEz, CDC13): 8,83 (bs, 1, NE), 7,5-7,18 (m, 13, aromatisk og E-6), 6,84 (d, 2, aromatisk), 6,27 (dd, 18,8 Ez, 3,2 Ez, 1, E-I'), 5,04 (dm, 51,6 Ez, 1, E-2'), 4,46 (dd, 20,2 Ez, 4,0 Ez, 1, E-3'), 4,01 (q, 4,6 Ez, 1, E-4'), 3,80 (s, 3, OCE3), 3,51-3,37 (m, 2, E-5'), 1,75 (bs, 3, CE=CCE3).
Eksempel 7
2 ', 3 '- dideoksy- 2'- fluorarabino- tymidin
Rå 2'-deoksy-2'-fluorarabino-5'-monometoksytrityl-tymidin (7,0 g, 13,14 mM) ble oppvarmet ved 80°C i 2,5 timer med 1,1-tiokarbonyldi-imidazol (2,67 g, 15,0 mM), og de flyktige stoffene ble fjernet under vakuum. Resten ble oppvarmet til tilbakekjøling i toluen (380 ml) med ÅIBM (120 mg), bis-tri-n-butyltinoksyd (29 ml) og polymetylhydrosiloksan (29 ml). De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble triturert med heksan (250 ml), avkjølt i tørris, og supernatanten ble kastet. Resten ble renset på en silisiumoksydgelkolonne (25% EtOAc/CH2Cl2 - 50% EtOAc/CH2Cl2). Hovedproduktet ble utkrystallisert fra CH2C12-Et20 for oppnåelse av 2',3'-dideoksy-2'-fluorarabino-5'-monometoksytrityl-tymidin (2,7 g). Materialet ble omrørt i 3 timer (45-55°C) i 80% vandig eddiksyre (20 ml). De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble utkrystallisert fra CH2Cl2-Et20-heksan for oppnåelse av en ren tittelforbindelse (430 mg). Produktet ble omkrystallisert med det fra silisiumoksydgel-kolonnerensing av morvæsken oppnådde materiale (10% EtOH/EtOAc) for oppnåelse av analytisk rent materiale (810 mg, samlet utbytte 25,2%), sm.p. 162-164°C.
Analyse for C^oH13N204^:
Beregnet: C: 49,2%, H: 5,4%, N: 11,5%
Funnet: C: 49,2%, H: 5,4%, N: 11,3%
PMR (360 MHz, d6-DMS0): 7,61 (bs, 1, H-6), 5,95 (dd, 16,6 Hz, 3,8 Hz, 1, H-l'), 5,26 (dm, 54,9 Hz, 1, H-2'), 4,07 (m, 1, H-4'), 3,62-3,48 (m, 2, H-5'), 2,53-2,37 (m, H-3a'), 2,13-1,98 (m, 1, H-3b'), 1,77 (bs, 3, CH=CCH3).
Eksempel 8
2'- deoksy- 2'- fluorarabino- 5'- monometoksytrity1- 3'-metansulfonyl- tymidin
2'-deoksy-2'-fluorarablno-5'-monometoksytrityl-tymidin (10 g, 18,78 mM) i tørr pyridln (65 ml) ble behandlet dråpevis ved 0°C med metansulfonylklorid (6 ml, 61,4 mM) og oppbevart ved 0°C natten over. De flytktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten ble renset på en silisiumoksydgelkolonne (25% EtOÅc/CH2Cl2 - 45% EtOAc/CH2Cl2) for oppnåelse av et oljeaktig produkt (7,0 g, 61%).
PMR (200 MHz, CDC13): 8,40 (bs, 1, NH), 7,55-7,20 (m, 13, aromatisk og E-6), 6,87 (bd, 2 aromatisk), 6,25 (dd, 19,6 Ez, 3,6 Ez, 1, E-I'), 5,38 (dd, 17,6 Ez, 3,4 Ez, 1, E-3'), 5,29 (dd, 48 Ez, 3,6 Ez, 1, E-2'), 4,17 (m, 1, E-4'), 3,81 (s, 3, OCE3), 3,51 (m, 2, E-5'), 3,06 (s, 3, 0S02CH3), 1,74 (bs, 3, CE=CCE3).
Eksempel 9
2' , 3 '- dideoksy- 3 ' , 2- anhydro- 2'- fluorarabino- 5'-monometoksytrityl- tymidin 2 ' - deoksy-2 ' - fluor ar ab i no -3 ' -metansulf onyl-5 ' -monometoksytrityl-tymidin (2,7 g, 4,42 mM) ble oppløst i EtOE (200 ml) og oppvarmet under tilbakekjøling i 2 timer med IN NaOE (4,6 ml). De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, og produktet ble vasket på en filtertrakt med kaldt vann. Utbytte: 1,7 g (74,6%).
PMR (200 MEz, CDCI3): 7,5-7,2 (m, 12, aromatisk), 6,92 (s, 1, E-6), 6,80 (bd, 2, aromatisk), 5,37 (dt. 52,0 Ez, 3,4 Ez, 1, E-2'), 5,36 (m, 1, E-I, E-I'), 5,03 (t, 3,2 Ez, 1, E-3'), 4,33 (m, 1, H-4'), 3,77 (s, 3, 0CH3), 3,36 (bd, 2, H-5'), 1,94 (bs, 3, CH=CCH3).
Eksempel 10
2'. 3'- dldeoksv- 2'. 3'- didehydro- 2'- fluor- 5'- monometoksvtrltvl-tvmidin
2',3'-dideoksy-3', 2-anhydro-2'-fluorarabino-5'-monometoksytrityl-tymidin (412 mg, 0,8 mM) og t-BuOK (199,8 mg, 1,78 mM) ble suspendert i tørr DMSO (7 ml) og omrørt i 1/2 time ved romtemperatur under argon. Reaksjonsblandingnen ble helt ut i isvann og ble forsuret til pH 5,0 med 80% ÅcOH. Bunnfallet ble frafiltrert (200 mg), men ble oljeaktig ved henstand. Ytterligere materiale ble oppnådd ved EtOAc-ekstraksjon av vannfasen. Råproduktet ble renset på en silisiumoksydgelkolonne (45% EtOAc/heksan - 50% EtOAc/heksan) for oppnåelse av det rene produktet (190 mg, 46,1%).
PMR (360 MHz, CDC13): 8,22 (bs, 1, NH), 7,47 (s, 1, H-6), 7,4-7,20 (m, 12, aromatisk), 6,92 (dd, 4,5 Hz, 1,4 Hz, 1, H-3*), 6,80 (m, 2, aromatisk), 5,69 (d, 1,3 Hz, 1, H-l'), 4,93 (m, 1, H-4'), 3,77 (s, 3, OCH3), 3,35 (AB av ABX, 2, H-5'), 2,03 (bs, 1, CH=CCH3).
Eksempel 11
2'. 3'- dideoksy- 2'. 3'- didehvdro- 2'- fluor- tvmidin
2',3'-dideoksy-2',3'-didehydro-2'-fluor-5'-monometoksytrityl-tymidin (300 mg, 0,583 mM) ble omrørt i 1,5 timer ved 60°C i 80% eddiksyre (5 ml) og de flyktige stoffene ble fjernet i vakuum. Resten ble renset på en silisiumoksydgelkolonne (3%
Et OE i EtOAc-CH2Cl2 1:1 til 5% EtOH i EtOAc-CH2Cl2 1:1) for oppnåelse av tittel-nukleosidet (40 mg, 28,3%). Produktet ble omkrystallisert fra CH2Cl2-heksan, sm.p. 129-131°C (dekom-ponering).
PMR (200 MHz, d6-DMS0): 7,89 (bs, 1, H-6), 6,75 (m, 1, H-3'), 5,99 (s, 1, H-l'), 5,16 (t, 5,4 Hz, 1, OH), 4,80 (m, 1, H-4'), 3,61 (m, 2, 2, H-5<*>), 1,76 (bs, 3, CH=CCH3).
Eksempel 12
2'- deoksy- 2'- fluorarabino- 3'- metansulfonyl- 5'-monometoksytrityl- uridin
Tittelforbindelsen ble oppnådd ut i fra 2'-deoksy-2'-fluorarabino-5 ' -monometoksytrityl-uridin ved mesylering analogt med mesyleringen av 2'-deoksy-2'-fluorarabino-5'-monometoksytrityl-tymidin , utbytte: >99% rått.
PMR (200 MHz, CDC13): 8,52 (bs, 1, NH), 7,54-7,20 (m, 13, aromatisk og H-6), 6,84-6,89 (m, 2, aromatisk), 6,23 (dd, 18,4 Hz, 3,4 Hz, 1, H-l'), 5,58 (dd, 8,2 Hz, 2,0 Hz, 1, H-5), 5,36 (dm, 20,6 Hz, 1, H-3'), 5,30 (dm, 50,6 Hz, 1, H-2'), 4,196 (m, 1, H-4'), 3,81 (s, 3, 0CH3), 3,515 (bd, 2, H-5'), 3,07 (s, 3, 0S02CH3).
Eksempel 13
2' . 3'- dideoksv- 3' . 2- anhydro- 2'- fluorarabino- 5'-monometoksytrityl- uridin
2'-deoksy-2'-fluorar ab ino-3' -me tan sul f onyl-5 ' -monometoksytrityl-uridin (20 g, 33,5 mM) i EtOH (400 ml) ble
behandlet med IN NaOH (35 ml) og oppvarmet under tilbakekjøl-ing i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til 5°C og pE-verdien ble innstilt til 7,5 med 80% ÅcOE. Bunnfallet ble fra-fUtrert, vasket med MeOE-vann og tørket, utbytte: 14,0 g (83,5%).
PMR (360 MEz, d6-DMS0): 7,76 (d, 7,45 Ez, 1, E-6), 7,37-7,19 (m, 12, aromatisk), 6,88 (d, 2, aromatisk), 6,03 (bd, 4,8 Ez, 1, E-I'), 5,91 (dt, 50,0 Ez, 3,6 Ez, 1, E-2'), 5,89 (d, 7,3 Ez, 1, E-5), 5,43 (t, 2,7 Ez, 1, OE), 4,60 (m, 1, E-4'), 3,72 (s, 3, 0CE3), 3,13 (m, 2, E-5').
Eksempel 14
2 ' . 3 '- dideoksy- 2 ' . 3 '- dehydro- 2 '- fluor- 5 ' - monometoksytrityl-uridin
2',3'-dideoksy-3', 2-anhydro-2'-fluorarabino-5'-monometoksytrityl-uridin (4,2 g, 8,39 mM) og kalium-t-butoksyd (2,1 g, 18,75 mM) ble omrørt ved romtemperatur i tørr DMSO (120 ml) i 60 minutter. Blandingen ble heldt i isvann (600 ml) og ekstrahert med EtOAc og tørket, utbytte: 4,0 g (95,2%), som var tilstrekkelig rent for etterfølgende omdannelser.
PMR (360 MEz, CDCI3): 8,41 (bs, 1, NE), 7,92 (d, 8,1 Ez, 1, E-6), 7,35-7,19 (m, 12, aromatisk), 6,88 (m, 1, E-3'), 6,83 (d, 2, aromatisk), 5,62 (s, E-I'), 5,04 (d, 8,14 Ez, 1, E-5), 4,89 (m, 1, E-4'), 3,43 (m, 2, E-5').
Eksempel 15
2 ' , 3 ' - dideoks. v- 2 ' . 3 ' - dehydro- 2 ' - f luor- 5 ' - monometoksytr i tyl-c<y>tldln
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2 3'-dideoksy-23 * - dehydro-2'-fluor-5'-monometoksytrityl-uridin analogt med fremstillingen av 2',3'-dideoksy-2'-fluorarabino-5'-monometoksytrityl-cytidin, utbytte: 18,8%.
PMR (200 MHz, d6-DMS0): 7,71 (d, 7,4 Hz, 1, H-6), 7,38-7,19 (m, 12, aromatisk), 6,88 (m, 3, aromatisk og H-3'), 6,07 (m, 1, H-l'), 5,37 (d, 7,4 Hz, 1, H-5), 4,90 (m, 1, H-4'), 3,75 (s, 3, 0CH3), 3,60 (m, 2, H-5').
Eksempel 16
2'. 3'- dideoksv- 2 ' . 3'- dehvdro- 2'- fluor- cytidin 2 ' , 3' -dideoksy-2 ' , 3 ' -dehydro-2 ' -fluor-5 ' -monometoksytrityl-cytidin (750 mg, 3,30 mM) ble omrørt i 80% AcOH (5 ml) i 5 timer ved romtemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum, og produktet ble renset på en silisiumoksydgelkolonne for oppnåelse av 240 mg (70,4%) av tittelforbindelsen .
Analyse for CgH10FN3°3:
Beregnet: C: 47,6%, H: 4,4%, N: 18,5%
Funnet: C: 47,4%, H: 4,4%, N: 18,5%
PMR (360 MHz, d6-DMS0): 7,85 (d, 7,4 Hz, 1, H-6), 7,32 (bd, 2, NH2), 6,84 (bs, 1, H-3') 5,93 (s, 1, H-l'), 5,76 (d, 7,4 Hz, 1, H-5), 5,05 (t, 5,3 Hz, 1, OH), 4,75 (m, 1, H-4'), 3,55 (m, 3, H-5').
Eksempel 17
2 ' . 3'- dideoksy- 2 '- f luorarabino- 3'- azido- tymidin
2',3'-dideoksy-3', 2-anhydro-2'-fluorarabino-5'-monometoksytrityl-tymidin (850 mg, 1,65 mJM) i DMF (25 ml) ble omrørt 1 62 timer ved 105°C med litiumazid (980 mg, 20 mM). Noen få krystaller kalsiumkarbonat ble tilsatt, og blandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Omsatt utgangsmateriale (140 mg) ble utkrystallisert ved triturering med eter-metylenklorid. Morvæsken (700 mg) ble oppløst i 80% ÅcOH (5 ml) og omrørt i 6 timer ved 35°C. Råproduktet ble renset på en silisiumoksydgelkolonne (50% EtOAc i CH2CI2) for oppnåelse av tittelforbindelsen (150 mg, 31,9% utbytte).
Analyse for C10<H>12<N>5O4F:
Beregnet: C: 42,1%, H: 4,2%
Funnet: C: 42,3%, H: 4,1%
PMR (360 MHz, d6-DMS0): 11,46 (bs, 1, NH), 7,60 (s, 1, H-6), 6,14 (dd, 10,9 Hz, 5,4 Hz, 1, H-l'), 5,37 (dt, 54,0 Hz, 1, H-2'), 5,34 (bs, 1, OH), 4,51 (ddd, 22,4 Hz, 7,5 Hz, 5,3 Hz, 1, H-3'), 3,82 (m, 1, H-4'), 3,68 (m, 2, H-5'), 1,77 (bs, 3, CH=CCH3).
Eksempel 18
2 ' , 3 ' - dideoksy- 2 '- fluorarabino- 5' - monometoksytrityl- uridin ved hydrogenering av 2 '. 3'- dideoksy- 2', 3'- dehydro- 2'- fluor-5'- monometoksytrityl- uridin
2',3'-dideoksy-2',3'-didehydro-2'-fluor-5'-monometoksytrityl-uridin (450 mg, 0,9 mM) ble hydrert over 10% Pd/C (85 mg) i en etanoloppløsning (60 ml) i 2 timer. Filtrering og
avdamping av oppløsningsmidlet i vakuum ga råproduktet, som deretter ble renset på en silisiumoksydgelkolonne (15% EtOAc i CH2C12 - 25% EtOAc i CE2C12), utbytte: 300 mg (66,4%).
MS (EI): M<+> 502. Denne forbindelsen er identisk med forbindelsen som ble oppnådd ved ovennevnte deoksygeneringsmetode.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv 23'-dideoksy-2'-fluornukleosidforbindelse med formel eller en 23'-dideoksy-2',3'-didehydro-2'-fluornukleosidfor- bindelse med formel der B er valgt blant uracil-l-yl, tymin-l-yl eller cytosin-l-yl, og R er valgt blant hydrogen eller azido,karakterisert ved at man 1) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) a) omsetter et 2'-deoksy-2'-fluorarabinonukleosid med et hydroksybeskyttende reagens for selektiv beskyttelse av 4'-hydroksymetylgruppen, b) underkaster mellomproduktet fra trinn (a) reduktiv deoksygenering for omdannelse av 3'-hydroksygruppen i mellomproduktet fra trinn (a) til et 3'-hydrogenatom, og c) avbeskytter 4'-hydroksymetylgruppen, 2) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) a) omsetter et 2 '-deoksy-2'-fluorarabinonukleosid med et hydroksybeskyttende reagens for selektiv beskyttelse av 4'-hydroksymetylgruppen, b) underkaster mellomproduktet fra trinn (a) reaksjonsbetingelser, som bevirker at 3'-hydroksygruppen omdannes til en 3'-O-avspaltbar substituent, c) underkaster mellomproduktet fra trinn (b) eliminerende reaksjonsbetingelser for dannelse av en dobbeltbinding mellom det 5-leddete ringsystemet 2'- og 3'-stilling, d) avspalter 4'-hydroksymetylgruppen og e) underkaster mellomproduktet fra trinn (d) reduksjons-betingelser, som bevirker at dobbeltbindingen som forbinder det 5'-leddete ringsystemet 2'- og 3'-karbonatomer reduseres, 3) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), der E er azido a) underkaster 2'-deoksy-2'-fluorarabinonukleosidet med en hydroksybeskyttende gruppe i 5'-stillingen og en 3'-O-avspaltbar gruppe reaksjonsbetingelser som bevirker at en 3'-2-anhydrobinding dannes, og b) omsetter mellomproduktet fra trinn (a) med et nukleofilt reagens, som bevirker at 3',2-anhydrobind-ingen brytes og at azidosubstituenten innføres, eller 4) for fremstilling av en forbindelse med formel (II) a) omsetter et 2'-deoksy-2'-fluorarabinonukleosid med et hydroksybeskyttende reagens for selektiv beskyttelse av 4'-hydroksymetylgruppen, b) underkaster mellomproduktet fra trinn (a) reaksjonsbetingelser som bevirker at 3'-hydroksygruppen omdannes til en 3'-O-avspaltbar substituent, c) underkaster mellomproduktet fra trinn (b) eliminerende reaksjonsbetingelser for dannelse av en dobbeltbinding mellom det 5'-leddete ringsystemets 3'- og 3'-stilling, og d) avspalter 4'-hydroksymetylgruppen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/120,051 US4908440A (en) | 1987-11-12 | 1987-11-12 | 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO884995D0 NO884995D0 (no) | 1988-11-09 |
| NO884995L NO884995L (no) | 1989-05-16 |
| NO169492B true NO169492B (no) | 1992-03-23 |
| NO169492C NO169492C (no) | 1993-01-12 |
Family
ID=22387985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO884995A NO169492C (no) | 1987-11-12 | 1988-11-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2',3'-dideoksy-2'-fluornukleosider |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4908440A (no) |
| EP (1) | EP0316017B1 (no) |
| JP (4) | JPH01153698A (no) |
| KR (1) | KR920004459B1 (no) |
| AT (1) | ATE100461T1 (no) |
| AU (1) | AU615960B2 (no) |
| CA (1) | CA1340961C (no) |
| CZ (3) | CZ278394B6 (no) |
| DD (1) | DD275874A5 (no) |
| DE (1) | DE3887273T2 (no) |
| DK (1) | DK173971B1 (no) |
| ES (1) | ES2061609T3 (no) |
| FI (1) | FI90244C (no) |
| HU (1) | HU199499B (no) |
| IE (1) | IE62227B1 (no) |
| IL (1) | IL88330A (no) |
| NO (1) | NO169492C (no) |
| NZ (1) | NZ226845A (no) |
| PT (1) | PT88994B (no) |
| SK (2) | SK277919B6 (no) |
| YU (1) | YU47121B (no) |
| ZA (1) | ZA888313B (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
| US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
| US5631370A (en) * | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US5175292A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US5644043A (en) * | 1988-02-16 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates |
| US5198539A (en) * | 1988-08-19 | 1993-03-30 | Burroughs Wellcome Co. | 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine |
| NZ232912A (en) * | 1989-03-17 | 1992-06-25 | Oncogen Ltd Lp | Synergistic composition of nucleoside derivatives for inhibiting hiv |
| FI95384C (fi) * | 1989-04-06 | 1996-01-25 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
| SE464168B (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
| WO1991004033A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral and anticancer agents |
| US5817799A (en) * | 1990-07-23 | 1998-10-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides |
| US5420115A (en) * | 1990-09-10 | 1995-05-30 | Burroughs Wellcome Co. | Method for the treatment of protoza infections with 21 -deoxy-21 -fluoropurine nucleosides |
| WO1992011276A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-07-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Novel synthesis of 2'-'up' fluorinated 2''-deoxy-arabinofuranosylpurines |
| US5712477A (en) * | 1996-05-14 | 1998-01-27 | Allen-Bradley Company, Inc. | System to provide alignment and troubleshooting aid photoelectric sensors through alternating numeric display |
| DE69933860T2 (de) * | 1998-02-25 | 2007-05-31 | Emory University | 2'-fluoronukleoside |
| CN101240001B (zh) * | 1998-02-25 | 2013-10-16 | 埃莫里大学 | 2'-氟代核苷 |
| KR101005299B1 (ko) | 2000-10-18 | 2011-01-04 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 |
| EP1478322A4 (en) | 2001-06-22 | 2007-08-08 | Pharmasset Ltd | Beta 2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDE |
| US20050131224A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-16 | Cti Pet Systems, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine |
| US7160537B2 (en) * | 2003-12-15 | 2007-01-09 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts |
| US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
| US20070243798A1 (en) * | 2006-04-18 | 2007-10-18 | 3M Innovative Properties Company | Embossed structured abrasive article and method of making and using the same |
| KR20160076373A (ko) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | 김기범 | 양식용 패각 고정을 위한 로프 어셈블리 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE292023C (no) * | ||||
| US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
| CA1340645C (en) * | 1987-04-17 | 1999-07-13 | Victor E. Marquez | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
| GB8712115D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine derivatives |
| JPH01100190A (ja) * | 1987-10-12 | 1989-04-18 | Asahi Glass Co Ltd | ヌクレオシド類 |
| EP0314011A3 (de) * | 1987-10-30 | 1990-04-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Purinderivate |
-
1987
- 1987-11-12 US US07/120,051 patent/US4908440A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-04 YU YU204888A patent/YU47121B/sh unknown
- 1988-11-04 NZ NZ226845A patent/NZ226845A/xx unknown
- 1988-11-07 ZA ZA888313A patent/ZA888313B/xx unknown
- 1988-11-09 FI FI885153A patent/FI90244C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 IL IL8833088A patent/IL88330A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 NO NO884995A patent/NO169492C/no unknown
- 1988-11-11 AU AU25042/88A patent/AU615960B2/en not_active Ceased
- 1988-11-11 AT AT88118870T patent/ATE100461T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 KR KR1019880014854A patent/KR920004459B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 ES ES88118870T patent/ES2061609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-11 JP JP63284077A patent/JPH01153698A/ja active Pending
- 1988-11-11 HU HU885779A patent/HU199499B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 SK SK7431-88A patent/SK277919B6/sk unknown
- 1988-11-11 PT PT88994A patent/PT88994B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 IE IE340688A patent/IE62227B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS905451A patent/CZ278394B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS905452A patent/CZ278395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS887431A patent/CZ278366B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 DE DE3887273T patent/DE3887273T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-11 DD DD88321728A patent/DD275874A5/de unknown
- 1988-11-11 EP EP88118870A patent/EP0316017B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-11 DK DK198806316A patent/DK173971B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 SK SK5452-90A patent/SK278017B6/sk unknown
- 1988-11-14 CA CA000583061A patent/CA1340961C/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-11 US US07/378,331 patent/US4973677A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-13 US US07/581,941 patent/US5126506A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-26 US US07/857,850 patent/US5218106A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-24 JP JP5155978A patent/JP2699050B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-24 JP JP5155977A patent/JP2699049B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-22 JP JP9009099A patent/JP2811561B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO169492B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2',3'-dideoksy-2'-fluornukleosider | |
| Moffatt et al. | Synthesis of some pyrimidine 2'-amino-2'-deoxynucleosides | |
| AU602909B2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| US5128458A (en) | 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents | |
| JP3653292B2 (ja) | ５−メチルウリジンを用いる２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の大量製造法 | |
| US3501456A (en) | Arabinofuranosyl nucleosides and intermediates | |
| JPS63255295A (ja) | ３′−アジド−３′−デオキシチミジン | |
| NZ241274A (en) | Preparation of 2',3'-dideoxy-3'-fluoropyrimidine nucleosides | |
| KR920004982B1 (ko) | 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로-2'-플루오로뉴클레오사이드류 | |
| JP4174895B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体とその製法 | |
| JPH07157496A (ja) | デオキシヌクレオシドの製造法 | |
| EP1654270B1 (en) | Process for preparing 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides and 2',3'-dideoxynucleosides |