JPH09183731A - ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌクレオシド及びそれらの製造方法 - Google Patents
２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌクレオシド及びそれらの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗−ＨＩＶ活性をもつ化合物を提供する。
【解決手段】 新規２′，３′−ジデオキシ−２′，
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌクレオシド化合物
及びその製造法に関する。
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌクレオシド化合物
及びその製造法に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は２′，３′−ジデオ
キシ−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌクレ
オシド及びそれらの製造方法に関するものである。これ
らの化合物は治療上の有用な抗ウイルス作用を有し、抗
−ヒト免疫不全症ウイルス（抗−ＨＩＶ）感染剤として
有用である。
キシ−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌクレ
オシド及びそれらの製造方法に関するものである。これ
らの化合物は治療上の有用な抗ウイルス作用を有し、抗
−ヒト免疫不全症ウイルス（抗−ＨＩＶ）感染剤として
有用である。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決すべき課題】Ｍａｒｑｕｅｚ
ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．， ３６（１７），２７１９−２７２２（１９８
７）は酸に安定な、抗ＨＩＶ剤を構成するジデオキシア
デノシン（ｄｄＡ；化合物（Ａ））の２種の２′−Ｆ置
換ジデオキシヌクレオシド誘導体を開示している。これ
ら２種の化合物は下文で示されており、化合物Ｂ〔６−
アミノ−（β′−Ｄ−２′，３′−ジデオキシ−２′−
フルオロリボフラノシル）−９−Ｈ−プリン；２′−Ｆ
−ｄｄＡ〕及び化合物Ｃ〔６−アミノ−９−（β−
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノフラ
ノシル）−Ｈ−プリン；２′−Ｆ−ａｒａ−ｄｄＡ〕と
名付けられている。
ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．， ３６（１７），２７１９−２７２２（１９８
７）は酸に安定な、抗ＨＩＶ剤を構成するジデオキシア
デノシン（ｄｄＡ；化合物（Ａ））の２種の２′−Ｆ置
換ジデオキシヌクレオシド誘導体を開示している。これ
ら２種の化合物は下文で示されており、化合物Ｂ〔６−
アミノ−（β′−Ｄ−２′，３′−ジデオキシ−２′−
フルオロリボフラノシル）−９−Ｈ−プリン；２′−Ｆ
−ｄｄＡ〕及び化合物Ｃ〔６−アミノ−９−（β−
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノフラ
ノシル）−Ｈ−プリン；２′−Ｆ−ａｒａ−ｄｄＡ〕と
名付けられている。
【０００３】
【化５】
【０００４】化合物Ｂは３′−デオキシ−アラ−Ａ（化
合物Ｄ）から４工程で、即ちジメトキシトリチルクロラ
イドでの５′−ヒドロキシル基の保護、対応するトリフ
レートの形成を経て２′−ヒドロキシル基の活性化、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオロライドを用いる
ＳＮ2 置換に依る２′の位置の立体配置の反転、及びジ
クロロ酢酸を用いるジメトキシトリチル保護基の除去に
伴なって得られた。
合物Ｄ）から４工程で、即ちジメトキシトリチルクロラ
イドでの５′−ヒドロキシル基の保護、対応するトリフ
レートの形成を経て２′−ヒドロキシル基の活性化、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオロライドを用いる
ＳＮ2 置換に依る２′の位置の立体配置の反転、及びジ
クロロ酢酸を用いるジメトキシトリチル保護基の除去に
伴なって得られた。
【０００５】化合物Ｃは６−クロロプリンと３−Ｏ−ア
セチル−５−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイドを縮合し、予想
される４種の異性体を分離して正しい６−クロロ異性体
を特定化することで得られた、また正しい異性体をメタ
ノール性濃アンモニアでアンモノリシスすると化合物
Ｅ、６−アミノ−９−（β−Ｄ−２′−デオキシ−２′
−フルオロアラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン（２′
Ｆ−ａｒａ−ｄＡ；化合物Ｅ）が得られる。ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライドを用いて化合物Ｅの５′−ヒ
ドロキシル官能を選択的に保護すると、３′−ヒドロキ
シ基の２段階還元を可能とする化合物が得られた。フエ
ニルクロロチオノカーボネートでの処理、水素化トリ−
ｎ−ブチル錫を用いた中間体、３′−Ｏ−フエノキシチ
オカルボニル誘導体の還元で所望の２′，３′−ジデオ
キシヌクレオシドが製造された。５′−保護基をテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオロライドで外すと２′
−Ｆ−ａｒａ−ｄｄＡ（化合物Ｃ）を与えた。
セチル−５−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイドを縮合し、予想
される４種の異性体を分離して正しい６−クロロ異性体
を特定化することで得られた、また正しい異性体をメタ
ノール性濃アンモニアでアンモノリシスすると化合物
Ｅ、６−アミノ−９−（β−Ｄ−２′−デオキシ−２′
−フルオロアラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン（２′
Ｆ−ａｒａ−ｄＡ；化合物Ｅ）が得られる。ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライドを用いて化合物Ｅの５′−ヒ
ドロキシル官能を選択的に保護すると、３′−ヒドロキ
シ基の２段階還元を可能とする化合物が得られた。フエ
ニルクロロチオノカーボネートでの処理、水素化トリ−
ｎ−ブチル錫を用いた中間体、３′−Ｏ−フエノキシチ
オカルボニル誘導体の還元で所望の２′，３′−ジデオ
キシヌクレオシドが製造された。５′−保護基をテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオロライドで外すと２′
−Ｆ−ａｒａ−ｄｄＡ（化合物Ｃ）を与えた。
【０００６】生物学的試験の結果は２′−の位置の弗素
に立体化学を有する化合物Ｃを示し、β（“上側”）立
体配置ではＨＩＶに対してＡＺＴ又はｄｄＡと同様に活
性で有力のある化合物を与えた。２′−位置にα（“下
側”）の立体配置で弗素を有する化合物Ｂは全然異なっ
た活性を与え、ｄｄＡについて見られた保護（免疫）の
１３％にＨＩＶに対して免疫を与え、そしてｄｄＡより
毒性が大であった。
に立体化学を有する化合物Ｃを示し、β（“上側”）立
体配置ではＨＩＶに対してＡＺＴ又はｄｄＡと同様に活
性で有力のある化合物を与えた。２′−位置にα（“下
側”）の立体配置で弗素を有する化合物Ｂは全然異なっ
た活性を与え、ｄｄＡについて見られた保護（免疫）の
１３％にＨＩＶに対して免疫を与え、そしてｄｄＡより
毒性が大であった。
【０００７】１９８７年３月２０日出願の本発明の出願
人の米国特許出願第０２８８１７号は式：
人の米国特許出願第０２８８１７号は式：
【０００８】
【化６】
【０００９】で表わされる２′，３′−ジデオキシヌク
レオシドの製造方法を開示している。
レオシドの製造方法を開示している。
【００１０】米国特許出願第０２８８１７号による２種
の典型的なジデオキシヌクレオシドの製造方法を次のス
キームＩで示す。
の典型的なジデオキシヌクレオシドの製造方法を次のス
キームＩで示す。
【００１１】
【化７】
【００１２】Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，米国
特許第４，６２５，０２０号、は１，３，５−トリ−Ｏ
−アシル−リボフラノースからの、保護エステル基を有
する１−ハロ−２−デオキシ−２−フルオロアラビノフ
ラノシド誘導体（式Ｆの化合物）の製造方法を開示して
いる。１−ハロ誘導体は治療上活性なヌクレオシド化合
物（式Ｇの化合物）合成の中間体である。
特許第４，６２５，０２０号、は１，３，５−トリ−Ｏ
−アシル−リボフラノースからの、保護エステル基を有
する１−ハロ−２−デオキシ−２−フルオロアラビノフ
ラノシド誘導体（式Ｆの化合物）の製造方法を開示して
いる。１−ハロ誘導体は治療上活性なヌクレオシド化合
物（式Ｇの化合物）合成の中間体である。
【００１３】
【化８】
【００１４】Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．，ヨーロッパ特
許出願公開第０，０１０，２０５号は２′−置換基Ｘが
ハロゲン、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル
である５−置換１−（２′−デオキシ−２′置換−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）ピリミジンヌクレオシド（式
Ｈの化合物）を開示している。
許出願公開第０，０１０，２０５号は２′−置換基Ｘが
ハロゲン、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル
である５−置換１−（２′−デオキシ−２′置換−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）ピリミジンヌクレオシド（式
Ｈの化合物）を開示している。
【００１５】
【化９】
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は２′，３′−ジ
デオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌ
クレオシド及びそれらの製造方法に関するものである。
これらの化合物は治療上の有用な抗ウイルス作用を有
し、抗−ヒト免疫不全症ウイルス（抗−ＨＩＶ）感染剤
として有用である。
デオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌ
クレオシド及びそれらの製造方法に関するものである。
これらの化合物は治療上の有用な抗ウイルス作用を有
し、抗−ヒト免疫不全症ウイルス（抗−ＨＩＶ）感染剤
として有用である。
【００１７】
【態様の詳細】本発明の化合物は式Ｉ：
【００１８】
【化１０】
【００１９】〔式中、Ｂはプリン（アデニンは除くもの
とする）、アザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミジ
ン、アザ−ピリミジン、デアザ−ピリミジン及びトリア
ゾール環塩基よりなる塩基の群から選ばれる１員から誘
導されるものであり、そしてＲは水素、又はアジド（Ｎ
3 ）、シアノ（ＣＮ）、シアナミド（ＮＨＣＮ）、ハロ
（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アミノ（ＮＨ2 ）、モノアルキル
アミノ（ＮＨＲ′）、ジアルキルアミノ（ＮＲ′2 ）、
アルキルチオ（ＳＲ′）、スルホキシド（Ｓ（Ｏ）
Ｒ′）及びスルホニル（Ｓ（Ｏ）2 Ｒ′）基（ここで
Ｒ′はＣ1 〜Ｃ3 アルキル、フエニル及びトリル基から
選ばれる基である）からなる群から選ばれる１員であ
る〕を有する化合物である。
とする）、アザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミジ
ン、アザ−ピリミジン、デアザ−ピリミジン及びトリア
ゾール環塩基よりなる塩基の群から選ばれる１員から誘
導されるものであり、そしてＲは水素、又はアジド（Ｎ
3 ）、シアノ（ＣＮ）、シアナミド（ＮＨＣＮ）、ハロ
（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アミノ（ＮＨ2 ）、モノアルキル
アミノ（ＮＨＲ′）、ジアルキルアミノ（ＮＲ′2 ）、
アルキルチオ（ＳＲ′）、スルホキシド（Ｓ（Ｏ）
Ｒ′）及びスルホニル（Ｓ（Ｏ）2 Ｒ′）基（ここで
Ｒ′はＣ1 〜Ｃ3 アルキル、フエニル及びトリル基から
選ばれる基である）からなる群から選ばれる１員であ
る〕を有する化合物である。
【００２０】また本発明は式（Ｉ）の化合物を製造する
方法を提供する。本発明の方法は （ａ） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノヌク
レオシドをヒドロキシ保護基試薬と反応させて４′−ヒ
ドロキシメチル基を選択的に保護し； （ｂ） 工程（ａ）からの中間体を３′−ヒドロキシ基
を３′−Ｏ−脱離用置換基に転換するために有効な反応
条件に付し； （ｃ） 工程（ｂ）からの中間体に３′，２−アンヒド
ロ結合を形成し、そして得られた３′，２−アンヒドロ
中間体を脱離反応条件に付して５員環系の２′−位及び
３′−位の間に二重結合を形成させ；次いで （ｄ） ４′−ヒドロキシメチル基の保護基を除去する
各工程を含む式Ｉの化合物を製造する方法である。
方法を提供する。本発明の方法は （ａ） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノヌク
レオシドをヒドロキシ保護基試薬と反応させて４′−ヒ
ドロキシメチル基を選択的に保護し； （ｂ） 工程（ａ）からの中間体を３′−ヒドロキシ基
を３′−Ｏ−脱離用置換基に転換するために有効な反応
条件に付し； （ｃ） 工程（ｂ）からの中間体に３′，２−アンヒド
ロ結合を形成し、そして得られた３′，２−アンヒドロ
中間体を脱離反応条件に付して５員環系の２′−位及び
３′−位の間に二重結合を形成させ；次いで （ｄ） ４′−ヒドロキシメチル基の保護基を除去する
各工程を含む式Ｉの化合物を製造する方法である。
【００２１】本発明の化合物は、抗−ヒト免疫不全症ウ
イルス有効量を動物に投与することによりヒト免疫不全
症ウイルス（ＨＩＶ）による感染を排除するか又は減少
させるヒトを含む動物の治療医薬として有効である。上
述のように、塩基成分Ｂは（アデニン以外の）プリン、
アザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミジン、アザ−ピ
リミジン、デアザ−ピリミジン及びトリアゾール環塩基
より成る群から選ばれる１員から誘導される。好ましく
は塩基は（アデニン以外の）プリン及びピリミジン塩基
である。より好ましくは塩基は、ウラシル、チミン及び
シトシンの群の一つを包含するピリミジン塩基である。
イルス有効量を動物に投与することによりヒト免疫不全
症ウイルス（ＨＩＶ）による感染を排除するか又は減少
させるヒトを含む動物の治療医薬として有効である。上
述のように、塩基成分Ｂは（アデニン以外の）プリン、
アザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミジン、アザ−ピ
リミジン、デアザ−ピリミジン及びトリアゾール環塩基
より成る群から選ばれる１員から誘導される。好ましく
は塩基は（アデニン以外の）プリン及びピリミジン塩基
である。より好ましくは塩基は、ウラシル、チミン及び
シトシンの群の一つを包含するピリミジン塩基である。
【００２２】適切なプリン塩基は式：
【００２３】
【化１１】
【００２４】〔式中、Ｒ1 とＲ2 は同一でも又は異なっ
ていても良く、そしてＲ2 がＨでは無く且つＲ1 がＮＨ
2 では無いとの条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルコキシ及びシアノ基（ここでアルキル部
分はＣ1 −Ｃ3 アルキル基から選ばれるものである）か
ら選ばれるものである〕によって表わされるプリン塩基
を包含する。
ていても良く、そしてＲ2 がＨでは無く且つＲ1 がＮＨ
2 では無いとの条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルコキシ及びシアノ基（ここでアルキル部
分はＣ1 −Ｃ3 アルキル基から選ばれるものである）か
ら選ばれるものである〕によって表わされるプリン塩基
を包含する。
【００２５】適切なピリミジン塩基は式：
【００２６】
【化１２】
【００２７】〔式中、Ｒ3 はヒドロキシ、アミノ及びス
ルフヒドリル基から選ばれるものであり；Ｒ4 は水素で
あり；Ｒ5 はヒドロキシ及びアミノ基から選ばれるもの
であり；そしてＲ6 は水素、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、Ｃ2
−Ｃ3 アルケニル、１〜５のハロ基を有するＣ2 −Ｃ3
ハロアルケニル、Ｃ2 −Ｃ3 アルキニル、アルキル部分
が１〜３の炭素原子を有するアルコキシ、シアノ及びハ
ロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）から選ばれるものである〕
で表わされるピリミジン塩基が包含する。
ルフヒドリル基から選ばれるものであり；Ｒ4 は水素で
あり；Ｒ5 はヒドロキシ及びアミノ基から選ばれるもの
であり；そしてＲ6 は水素、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、Ｃ2
−Ｃ3 アルケニル、１〜５のハロ基を有するＣ2 −Ｃ3
ハロアルケニル、Ｃ2 −Ｃ3 アルキニル、アルキル部分
が１〜３の炭素原子を有するアルコキシ、シアノ及びハ
ロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）から選ばれるものである〕
で表わされるピリミジン塩基が包含する。
【００２８】プリン塩基から誘導された時の、Ｂの代表
例は次のものである：２−アミノプリン−９−イル、
２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−
ヒドロキシプリン−９−イル（グアニン−９−イル）、
６−ヒドロキシプリン−９−イル、上記以外に、縮合又
は工程（ｅ）のカップリング反応を受けるために、塩基
成分が活性化される必要が無く、例えば完全にシリル化
されている場合には、Ｂ成分は２−ハロプリン−９−イ
ル、６−ハロプリン−９−イル、又は２，６−ジハロプ
リン−９−イルとなり得る。ピリミジン塩基から誘導さ
れる場合には、Ｂの代表例は以下のものがある：２，６
−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５−メチル−
２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５−エチ
ル−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、２−
ヒドロキシ−６−アミノピリミジン−１−イル、５−ビ
ニル−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５
−ハロビニル−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−
イル、５−ハロメチル−２，６−ジヒドロキシピリミジ
ン−１−イル、５−ハロエチル−２，６−ジヒドロキシ
ピリミジン−１−イル、上述の５−メチル及び５−エチ
ル置換基が５−アルキル置換基の代表例であり、そして
５−ビニル置換基が５−アルケニル置換基の代表例であ
る。５−ハロビニル（又は５−ハロアルケニル）基上の
ハロ基の例には１乃至４個のＦ、Ｃｌ及びＢｒ基が包含
される。
例は次のものである：２−アミノプリン−９−イル、
２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−
ヒドロキシプリン−９−イル（グアニン−９−イル）、
６−ヒドロキシプリン−９−イル、上記以外に、縮合又
は工程（ｅ）のカップリング反応を受けるために、塩基
成分が活性化される必要が無く、例えば完全にシリル化
されている場合には、Ｂ成分は２−ハロプリン−９−イ
ル、６−ハロプリン−９−イル、又は２，６−ジハロプ
リン−９−イルとなり得る。ピリミジン塩基から誘導さ
れる場合には、Ｂの代表例は以下のものがある：２，６
−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５−メチル−
２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５−エチ
ル−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、２−
ヒドロキシ−６−アミノピリミジン−１−イル、５−ビ
ニル−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５
−ハロビニル−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−
イル、５−ハロメチル−２，６−ジヒドロキシピリミジ
ン−１−イル、５−ハロエチル−２，６−ジヒドロキシ
ピリミジン−１−イル、上述の５−メチル及び５−エチ
ル置換基が５−アルキル置換基の代表例であり、そして
５−ビニル置換基が５−アルケニル置換基の代表例であ
る。５−ハロビニル（又は５−ハロアルケニル）基上の
ハロ基の例には１乃至４個のＦ、Ｃｌ及びＢｒ基が包含
される。
【００２９】本発明によれば式Ｉを有する化合物は次の
工程で製造される： （ａ） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノヌク
レオシドをヒドロキシ保護基試薬と反応させて４′−ヒ
ドロキシメチル基を選択的に保護し；（ｂ） 工程
（ａ）からの中間体を、３′−ヒドロキシ基を３′−Ｏ
−脱離用置換基に転換するために有効な反応条件に付
し、（ｃ） 工程（ｂ）からの中間体に３′，２−アン
ヒドロ結合を形成し、そして得られた３′，２−アンヒ
ドロ中間体を脱離反応条件に付して５員環系の２′−位
と３′−位の間に二重結合を形成させ；次いで（ｄ）
４′−ヒドロキシメチル基の保護基を除去する。
工程で製造される： （ａ） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノヌク
レオシドをヒドロキシ保護基試薬と反応させて４′−ヒ
ドロキシメチル基を選択的に保護し；（ｂ） 工程
（ａ）からの中間体を、３′−ヒドロキシ基を３′−Ｏ
−脱離用置換基に転換するために有効な反応条件に付
し、（ｃ） 工程（ｂ）からの中間体に３′，２−アン
ヒドロ結合を形成し、そして得られた３′，２−アンヒ
ドロ中間体を脱離反応条件に付して５員環系の２′−位
と３′−位の間に二重結合を形成させ；次いで（ｄ）
４′−ヒドロキシメチル基の保護基を除去する。
【００３０】次のスキームIIは本発明による式Ｉの化合
物の製造方法を例示している。例示した方法は、下記の
実施例で実際に使用され、原料物質、中間体及び試薬を
含めた代替物及び均等反応物を用いても使用できる。例
示したように原料物質は２′−デオキシ−２′−フルオ
ロアラビノヌクレオシドである。
物の製造方法を例示している。例示した方法は、下記の
実施例で実際に使用され、原料物質、中間体及び試薬を
含めた代替物及び均等反応物を用いても使用できる。例
示したように原料物質は２′−デオキシ−２′−フルオ
ロアラビノヌクレオシドである。
【００３１】
【化１３】
【００３２】前記の原料物質は先述したＢｒｕｎｄｉｄ
ｇｅ ｅｔ ａｌ．米国特許第４，６２５，０２０号又
はＬｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．ヨーロッパ特許出願公開第
０，０１０，２０５号に開示された方法に従って得るこ
とができる。より特には原料物質、（２′−デオキシ−
２′−フルオロアラビノ−５−ヨードウリジンとしても
知られる）１−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｄ
−アラビノフラノシル）５−ヨードウラシルの製造方法
はＢｒｕｎｄｉｄｇｅ ｅｔ ａｌの特許の方法７に記
載されている。この物質を原料物質として使用する時
は、常法の接触脱ハロゲン化を行なって２′−デオキシ
−２′−フルオロアラビノ−ウリジンとするのが好都合
であろう。一般に本発明の化合物の製造に有用な原料物
質は、式Ｖ：
ｇｅ ｅｔ ａｌ．米国特許第４，６２５，０２０号又
はＬｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．ヨーロッパ特許出願公開第
０，０１０，２０５号に開示された方法に従って得るこ
とができる。より特には原料物質、（２′−デオキシ−
２′−フルオロアラビノ−５−ヨードウリジンとしても
知られる）１−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｄ
−アラビノフラノシル）５−ヨードウラシルの製造方法
はＢｒｕｎｄｉｄｇｅ ｅｔ ａｌの特許の方法７に記
載されている。この物質を原料物質として使用する時
は、常法の接触脱ハロゲン化を行なって２′−デオキシ
−２′−フルオロアラビノ−ウリジンとするのが好都合
であろう。一般に本発明の化合物の製造に有用な原料物
質は、式Ｖ：
【００３３】
【化１４】
【００３４】（式中、Ｒ′及びＲ″は独立して、通常の
ヒドロキシ基保護基から選ばれたアシル、アルキル、ア
リールである）の２−デオキシ−２−フルオロアラビノ
フラノシルハライドを、適当な塩基例えば一例として、
式III 及びIV；
ヒドロキシ基保護基から選ばれたアシル、アルキル、ア
リールである）の２−デオキシ−２−フルオロアラビノ
フラノシルハライドを、適当な塩基例えば一例として、
式III 及びIV；
【００３５】
【化１５】
【００３６】
【化１６】
【００３７】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，
及びＲ6 は前記の定義と同一である）をそれぞれ有する
好ましい、必要により活性化されたプリン及びピリミジ
ン塩基と反応させて製造できる。例示的な適切な方法は
米国特許第４，６２５，０２０号明細書及びヨーロッパ
特許出願公開第０，０１０，２０５号公報に記載されて
いる。
及びＲ6 は前記の定義と同一である）をそれぞれ有する
好ましい、必要により活性化されたプリン及びピリミジ
ン塩基と反応させて製造できる。例示的な適切な方法は
米国特許第４，６２５，０２０号明細書及びヨーロッパ
特許出願公開第０，０１０，２０５号公報に記載されて
いる。
【００３８】スキームＩＩは２′−デオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−チミジンからの本発明の化合物の典型
的、代表的な製造方法を要約している。所定の物質とそ
の量、工程中で使用するさまざまの反応条件及び中間体
及び最終生成物の単離、精製及び同定方法は、以下の実
例を含めた本発明の開示によって当業者に容易に理解さ
れよう。
ルオロアラビノ−チミジンからの本発明の化合物の典型
的、代表的な製造方法を要約している。所定の物質とそ
の量、工程中で使用するさまざまの反応条件及び中間体
及び最終生成物の単離、精製及び同定方法は、以下の実
例を含めた本発明の開示によって当業者に容易に理解さ
れよう。
【００３９】従って、本発明の方法は抗ウイルス、抗代
謝及び抗腫瘍（抗新生物）活性並びにヒト免疫欠損ウイ
ルス（エイズ）に対する活性を有するさまざまの２′−
フルオロ−２，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒ
ドロヌクレオシド、特にピリミジン及びプリンヌクレオ
シドの製造に有用である。
謝及び抗腫瘍（抗新生物）活性並びにヒト免疫欠損ウイ
ルス（エイズ）に対する活性を有するさまざまの２′−
フルオロ−２，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒ
ドロヌクレオシド、特にピリミジン及びプリンヌクレオ
シドの製造に有用である。
【００４０】下記の例は本発明の化合物及び方法の代表
的態様を例示して、当業者に本発明の実施方法を教示し
ようとするものであって、本発明を限定しようとするも
のではない。特記しない限り、部及び％は重量基準であ
り、温度は℃で示す。
的態様を例示して、当業者に本発明の実施方法を教示し
ようとするものであって、本発明を限定しようとするも
のではない。特記しない限り、部及び％は重量基準であ
り、温度は℃で示す。
【００４１】
【実施例】本発明による代表的化合物の抗−ＨＩＶデー
タを表Ｉに示す。化合物番号は本発明による化合物の製
法を例示している以下の実例の番号を示している。なお
以下では式Ｉのヘテロ環が飽和している対応する２′，
３′−デオキシ−２′−フルオロヌクレオシドについて
も参考例として記載してある。即ち実施例の番号９，１
０，１１，１４，１５及び１６が本発明の実施例であ
り、他は参考例である。
タを表Ｉに示す。化合物番号は本発明による化合物の製
法を例示している以下の実例の番号を示している。なお
以下では式Ｉのヘテロ環が飽和している対応する２′，
３′−デオキシ−２′−フルオロヌクレオシドについて
も参考例として記載してある。即ち実施例の番号９，１
０，１１，１４，１５及び１６が本発明の実施例であ
り、他は参考例である。
【００４２】生物学的検定 検定はＨＩＶウイルスに感染したＨＴＬＶ−１形質転換
ＭＴ細胞中で行なった。細胞変性効果（ＣＥＰ）の阻害
を対照感染細胞と比較して、感染７日後に測定した。
（Ｅｌａｉｎｅ Ｋｉｎｎｅｙ−Ｔｈｏｍａｓ，（Ｂｉ
ｏｃｈ． Ｐｈａｒｍ．， ｖｏｌ．３６，ｐｐ３１１
−３１６，１９８７）
ＭＴ細胞中で行なった。細胞変性効果（ＣＥＰ）の阻害
を対照感染細胞と比較して、感染７日後に測定した。
（Ｅｌａｉｎｅ Ｋｉｎｎｅｙ−Ｔｈｏｍａｓ，（Ｂｉ
ｏｃｈ． Ｐｈａｒｍ．， ｖｏｌ．３６，ｐｐ３１１
−３１６，１９８７）
【００４３】
【表１】
【００４４】２′−フルオロ−２′，３′−ジデオキシ
ヌクレオシド １． ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′
−モノメトキシトリチル−ウリジン（参考化合物） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−ウリジン
（８．９ｇ；３６．１５ｍＭ）を無水ピリジン（１２０
ｍｌ）に溶かし、モノメトキシトリチルクロライド（１
１．４２３ｇ；３７．００ｍＭ）と６０−８０℃で８ｈ
ｒ加熱し、真空下で揮発分を除去した。残渣をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイー（ＣＨ2Ｃｌ2 中の２
０％ＥｔＯＡｃからＣＨ2 Ｃｌ2 中の４０％ＥｔＯＡ
ｃ、次にＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）で精製して題
記化合物を油状物（７．４ｇ，３９．５％）として得
た。３．７ｇの原料物質がＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ洗浄か
ら回収された。収率：６７．５７％（消費原料ベー
ス）。
ヌクレオシド １． ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′
−モノメトキシトリチル−ウリジン（参考化合物） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−ウリジン
（８．９ｇ；３６．１５ｍＭ）を無水ピリジン（１２０
ｍｌ）に溶かし、モノメトキシトリチルクロライド（１
１．４２３ｇ；３７．００ｍＭ）と６０−８０℃で８ｈ
ｒ加熱し、真空下で揮発分を除去した。残渣をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイー（ＣＨ2Ｃｌ2 中の２
０％ＥｔＯＡｃからＣＨ2 Ｃｌ2 中の４０％ＥｔＯＡ
ｃ、次にＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）で精製して題
記化合物を油状物（７．４ｇ，３９．５％）として得
た。３．７ｇの原料物質がＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ洗浄か
ら回収された。収率：６７．５７％（消費原料ベー
ス）。
【００４５】２． ２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン（参考化合物） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（７．２ｇ；１３．８８ｍ
Ｍ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；６０ｍｌ）中で
２．７ｈｒ、８０−９０℃で１，１−チオカルボニルジ
イミダゾール３．４６ｇ；（９．４１ｍＭ）と攪拌し
た。揮発分を真空で除去して、油状残渣（１１ｇ）をト
ルエンに懸濁して、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩ
ＢＮ，２００ｍｇ）、ポリメチルヒドロシロキサン（４
０ｍｌ）及びビス−トリブチル酸化錫（４０ｍｌ）で処
理した。この混合物をアルゴン下、還流下で６ｈｒ加熱
して、揮発分を真空除去した。残渣をヘキサン（４００
ｍｌ）で処理し、ドライアイス温度で４０ｍｉｎ．攪拌
した。生成した上澄みをデカンテーションし、１００ｍ
ｌのヘキサンで希釈してドライアイス上に１晩放置し
た。生成した上澄みをデカンテーションし、合併した残
渣をシリカゲルカラム上（ＣＨ2 Ｃｌ2 中の１３％Ｅｔ
ＯＡｃからＣＨ2 Ｃｌ2 中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製
した。収量４．１ｇ（５８．７％）。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3 ）：９．２３（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．５３（ｄｄ，１．６Ｈｚ，８．２
Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．４５−７．２１（ｍ，１２，
芳香族）、６．８３（ｍ，２，芳香族）、６．０５（ｄ
ｄ，１８．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．
５８（ｄ，８．１３Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．１９（ｄ
ｍ，５６．３Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、４．３２（ｍ，
１，Ｈ−４′）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ3 ）、３．
３２（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．４７−２．３４（ｍ，
１，Ｈ−３ａ′）、２．２８−２．０３（ｍ，１，Ｈ−
３′）。
ルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン（参考化合物） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（７．２ｇ；１３．８８ｍ
Ｍ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；６０ｍｌ）中で
２．７ｈｒ、８０−９０℃で１，１−チオカルボニルジ
イミダゾール３．４６ｇ；（９．４１ｍＭ）と攪拌し
た。揮発分を真空で除去して、油状残渣（１１ｇ）をト
ルエンに懸濁して、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩ
ＢＮ，２００ｍｇ）、ポリメチルヒドロシロキサン（４
０ｍｌ）及びビス−トリブチル酸化錫（４０ｍｌ）で処
理した。この混合物をアルゴン下、還流下で６ｈｒ加熱
して、揮発分を真空除去した。残渣をヘキサン（４００
ｍｌ）で処理し、ドライアイス温度で４０ｍｉｎ．攪拌
した。生成した上澄みをデカンテーションし、１００ｍ
ｌのヘキサンで希釈してドライアイス上に１晩放置し
た。生成した上澄みをデカンテーションし、合併した残
渣をシリカゲルカラム上（ＣＨ2 Ｃｌ2 中の１３％Ｅｔ
ＯＡｃからＣＨ2 Ｃｌ2 中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製
した。収量４．１ｇ（５８．７％）。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3 ）：９．２３（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．５３（ｄｄ，１．６Ｈｚ，８．２
Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．４５−７．２１（ｍ，１２，
芳香族）、６．８３（ｍ，２，芳香族）、６．０５（ｄ
ｄ，１８．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．
５８（ｄ，８．１３Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．１９（ｄ
ｍ，５６．３Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、４．３２（ｍ，
１，Ｈ−４′）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ3 ）、３．
３２（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．４７−２．３４（ｍ，
１，Ｈ−３ａ′）、２．２８−２．０３（ｍ，１，Ｈ−
３′）。
【００４６】３． ２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−ウリジン（参考化合物） ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−
５′−モノメトキシトリチル−ウリジン（１．７ｇ；
３．３８ｍＭ）を８０％酢酸水溶液（８０ｍｌ）に溶か
し、２．５ｈｒ、５５−６５℃で攪拌した。揮発分を真
空除去して、残渣をＭｅＯＨ−Ｅｔ2 Ｏ−ヘキサンから
再結晶して純生成物（５００ｍｇ）を得た。シリカゲル
カラム（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）上のクロマト
グラフイーにより母液から更に１１０ｍｇの物質が得ら
れた。合計収量：６１０ｍｇ（７８．４％）。Ｍ．ｐ．
１５９−１６２℃。 元素分析Ｃ9 Ｈ11Ｎ2 Ｏ4 Ｆとしての 計算値：４７．０％Ｃ，４．８％Ｈ，１２．２％Ｎ 実測値：４６．６％Ｃ，４．９％Ｈ，１２．０％Ｎ ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） ７．７４
（ｂｄ，８．１Ｈｚ，１，Ｈ−６）、５．９７（ｄｄ，
１６．８Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．６２
（ｄｄ，８．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．
２８（ｄｍ，５４．８Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、５．０１
（ｔ，５．８Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．０９５（ｍ，１，
Ｈ−４′）、３．５２（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．５４
−２．３８（ｍ，１，Ｈ−３ａ′）、２．２−１．９８
（ｍ，１，Ｈ−３ｂ′）。
ルオロアラビノ−ウリジン（参考化合物） ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−
５′−モノメトキシトリチル−ウリジン（１．７ｇ；
３．３８ｍＭ）を８０％酢酸水溶液（８０ｍｌ）に溶か
し、２．５ｈｒ、５５−６５℃で攪拌した。揮発分を真
空除去して、残渣をＭｅＯＨ−Ｅｔ2 Ｏ−ヘキサンから
再結晶して純生成物（５００ｍｇ）を得た。シリカゲル
カラム（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）上のクロマト
グラフイーにより母液から更に１１０ｍｇの物質が得ら
れた。合計収量：６１０ｍｇ（７８．４％）。Ｍ．ｐ．
１５９−１６２℃。 元素分析Ｃ9 Ｈ11Ｎ2 Ｏ4 Ｆとしての 計算値：４７．０％Ｃ，４．８％Ｈ，１２．２％Ｎ 実測値：４６．６％Ｃ，４．９％Ｈ，１２．０％Ｎ ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） ７．７４
（ｂｄ，８．１Ｈｚ，１，Ｈ−６）、５．９７（ｄｄ，
１６．８Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．６２
（ｄｄ，８．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．
２８（ｄｍ，５４．８Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、５．０１
（ｔ，５．８Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．０９５（ｍ，１，
Ｈ−４′）、３．５２（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．５４
−２．３８（ｍ，１，Ｈ−３ａ′）、２．２−１．９８
（ｍ，１，Ｈ−３ｂ′）。
【００４７】４． ２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−シチジ
ン（参考化合物） ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−
５′−モノメトキシトリチル−ウリジン（８４０ｍｇ；
１．６７ｍＭ）を無水ピリジン（５ｍｌ）中でｐ−クロ
ロフエニルホスホジクロアイデート（１．２３ｇ，０．
８１４ｍｌ；５．００ｍＭ）と１，２，４−トリアゾー
ル（６９３ｍｇ，１０．０ｍＭ）と３日間攪拌した。混
合物をＣＨ2 Ｃｌ2 とＨ2 Ｏに分配して、有機抽出物を
乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4 ）して蒸発させた。この得られた物
質を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶かし４ｈｒ、
２７％アンモニア水溶液（８ｍｌ）と攪拌し、揮発分を
真空除去して残留油状物をシリカゲルカラム（３％Ｅｔ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃ−１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精
製して題記生成物（５９０ｍｇ，７０．４％）を得た。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．５６（ｄ
ｄ，７．６Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．５０
−７．２０（ｍ，１２，芳香族）、６．８５（ｍ，２，
芳香族）、６．０８（ｄｄ，１８．２Ｈｚ，３．６Ｈ
ｚ，１，Ｈ−１′）、５．６１（ｄ，７．８Ｈｚ，１，
Ｈ−５）、５．２１（ｄｍ，５４．４Ｈｚ，１，Ｈ−
２′）、４，３５（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．２８
（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．６２−２．０６（ｍ，２，
Ｈ−３′）。
ルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−シチジ
ン（参考化合物） ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−
５′−モノメトキシトリチル−ウリジン（８４０ｍｇ；
１．６７ｍＭ）を無水ピリジン（５ｍｌ）中でｐ−クロ
ロフエニルホスホジクロアイデート（１．２３ｇ，０．
８１４ｍｌ；５．００ｍＭ）と１，２，４−トリアゾー
ル（６９３ｍｇ，１０．０ｍＭ）と３日間攪拌した。混
合物をＣＨ2 Ｃｌ2 とＨ2 Ｏに分配して、有機抽出物を
乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4 ）して蒸発させた。この得られた物
質を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶かし４ｈｒ、
２７％アンモニア水溶液（８ｍｌ）と攪拌し、揮発分を
真空除去して残留油状物をシリカゲルカラム（３％Ｅｔ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃ−１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精
製して題記生成物（５９０ｍｇ，７０．４％）を得た。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．５６（ｄ
ｄ，７．６Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．５０
−７．２０（ｍ，１２，芳香族）、６．８５（ｍ，２，
芳香族）、６．０８（ｄｄ，１８．２Ｈｚ，３．６Ｈ
ｚ，１，Ｈ−１′）、５．６１（ｄ，７．８Ｈｚ，１，
Ｈ−５）、５．２１（ｄｍ，５４．４Ｈｚ，１，Ｈ−
２′）、４，３５（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．２８
（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．６２−２．０６（ｍ，２，
Ｈ−３′）。
【００４８】５． ２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−シチジン（参考化合物） ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−
５′−モノメトキシトリチル−シチジン（４２０ｍｇ；
０．８３７ｍＭ）を６０℃の８０％酢酸水溶液（１５ｍ
ｌ）中で３ｈｒ攪拌した。揮発分を真空除去して、残渣
を短かいシリカゲルカラム（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ
−３０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で濾過して、題記化合
物を得た。生成物はＥｔＯＨから数回再結晶した。収
量：８９ｍｇ（４６．４％）。Ｍ．ｐ．２０３−２０５
℃。元素分析Ｃ9 Ｈ12Ｎ3 Ｏ3 Ｆとしての 計算値：４７．０％Ｃ，５．３％Ｈ 実測値：４６．８％Ｃ，５．３％Ｈ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．６７
（ｄｄ，６．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．
１９（ｂｄ，２，ＮＨ2 ）、５．９３（ｄｄ，１８．７
Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．７１（ｄ，
６．７Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．２１（ｄｍ，５１．
５，１，Ｈ−２′）、４．９４（ｔ，５．８Ｈｚ，１，
ＯＨ）、４．０８（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．５１
（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．６−２．４（ｍ，１，Ｈ−
３ａ′）、２．１２−２．１９８（ｍ，１，Ｈ−３
ｂ′）。
ルオロアラビノ−シチジン（参考化合物） ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−
５′−モノメトキシトリチル−シチジン（４２０ｍｇ；
０．８３７ｍＭ）を６０℃の８０％酢酸水溶液（１５ｍ
ｌ）中で３ｈｒ攪拌した。揮発分を真空除去して、残渣
を短かいシリカゲルカラム（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ
−３０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で濾過して、題記化合
物を得た。生成物はＥｔＯＨから数回再結晶した。収
量：８９ｍｇ（４６．４％）。Ｍ．ｐ．２０３−２０５
℃。元素分析Ｃ9 Ｈ12Ｎ3 Ｏ3 Ｆとしての 計算値：４７．０％Ｃ，５．３％Ｈ 実測値：４６．８％Ｃ，５．３％Ｈ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．６７
（ｄｄ，６．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．
１９（ｂｄ，２，ＮＨ2 ）、５．９３（ｄｄ，１８．７
Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．７１（ｄ，
６．７Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．２１（ｄｍ，５１．
５，１，Ｈ−２′）、４．９４（ｔ，５．８Ｈｚ，１，
ＯＨ）、４．０８（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．５１
（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．６−２．４（ｍ，１，Ｈ−
３ａ′）、２．１２−２．１９８（ｍ，１，Ｈ−３
ｂ′）。
【００４９】６． ２′−デオキシ−２′−フルオロア
ラビノ−５′−モノメトキシトリチル−チミジン（参考
化合物） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−メチ
ルウリジン（１０．４ｇ；４０ｍＭ）を無水ピリジン
（１５０ｍｌ）に溶かして、モノメトキシトリチルクロ
ライド（１３．９ｇ，４５．０ｍＭ）と共に６５−７５
℃に６ｈｒ加熱した。反応混合物を激しく攪拌しかつ氷
水（１．５ｌ）に注入した。沈殿を分離したが、静置す
ると油状になった（２１．１ｇ；９９．０％粗生成
物）。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：８．８３（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．５−７．１８（ｍ，１３，芳香族
及びＨ−６）、６．８４（ｄ，２，芳香族）、６．２７
（ｄｄ，１８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、
５．０４（ｄｍ，５１．６Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、４．
４６（ｄｄ，２０．２Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１，Ｈ−
３′）、４．０１（ｑ，４．６Ｈｚ，１，Ｈ−４′）、
３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ3 ）、３．５１−３．３７
（ｍ，２，Ｈ−５′）、１．７５（ｂｓ，３，ＣＨ＝Ｃ
ＣＨ3 ）。
ラビノ−５′−モノメトキシトリチル−チミジン（参考
化合物） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−メチ
ルウリジン（１０．４ｇ；４０ｍＭ）を無水ピリジン
（１５０ｍｌ）に溶かして、モノメトキシトリチルクロ
ライド（１３．９ｇ，４５．０ｍＭ）と共に６５−７５
℃に６ｈｒ加熱した。反応混合物を激しく攪拌しかつ氷
水（１．５ｌ）に注入した。沈殿を分離したが、静置す
ると油状になった（２１．１ｇ；９９．０％粗生成
物）。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：８．８３（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．５−７．１８（ｍ，１３，芳香族
及びＨ−６）、６．８４（ｄ，２，芳香族）、６．２７
（ｄｄ，１８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、
５．０４（ｄｍ，５１．６Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、４．
４６（ｄｄ，２０．２Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１，Ｈ−
３′）、４．０１（ｑ，４．６Ｈｚ，１，Ｈ−４′）、
３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ3 ）、３．５１−３．３７
（ｍ，２，Ｈ−５′）、１．７５（ｂｓ，３，ＣＨ＝Ｃ
ＣＨ3 ）。
【００５０】７． ２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−チミジン（参考化合物） 粗製２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−
モノメトキシトリチル−チミジン（７．０ｇ；１３．１
４ｍＭ）を、１，１−チオカルボニルジイミダゾール
（２．６７ｇ，１５．０ｍＭ）と８０℃で２．５ｈｒ加
熱し、揮発分を真空除去した。残渣をトルエン（３８０
ｍｌ）中で，ＡＩＢＮ（１２０ｍｇ）、ビス−トリ−ｎ
−ブチル酸化錫（２９ｍｌ）及びポリメチルヒドロシロ
キサン（２９ｍｌ）と還流温度に加熱した。揮発分を真
空除去し、残渣をヘキサン（２５０ｍｌ）と磨砕して、
ドライアイス中で冷却し、上澄みを捨てた。残渣をシリ
カゲルカラム（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 −５０
％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2）上で精製した。ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 −Ｅｔ2 Ｏから結晶化した主生成物が２′，３′−
ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−（モノメ
トキシトリチル−チミジン）（２．７ｇ）を与えた。こ
の物質を３ｈｒ（４５−５５℃）で８０％酢酸水溶液
（２０ｍｌ）中で攪拌した。揮発分を真空除去して、残
渣をＣＨ2 Ｃｌ2−Ｅｔ2 Ｏ−ヘキサンから結晶化させ
ると純粋な題記化合物（４３０ｍｇ）が得られた。この
生成物を母液のシリカゲルカラム精製（１０％ＥｔＯＨ
／ＥｔＯＡｃ）から得た物質と再結晶させると分析上純
粋な物質（８１０ｍｇ，全体として２５．２％）を与え
た。Ｍ．ｐ．１６２−１６４℃。 元素分析Ｃ10Ｈ13Ｎ2 Ｏ4 Ｆとしての 計算値：４９．２％Ｃ，５．４％Ｈ，１１．５％Ｎ 実測値：４９．２％Ｃ，５．４％Ｈ，１１．３％Ｎ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．６１
（ｂｓ，１，Ｈ−６）、５．９５（ｄｄ，１６．６Ｈ
ｚ，３．８Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．２６（ｄｍ，５
４．９Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、４．０７（ｍ，１，Ｈ−
４′）、３．６２−３．４８（ｍ，２，Ｈ−５′）、
２．５３−２．３７（ｍ，１，Ｈ−３ａ′）、２．１３
−１．９８（ｍ，１，Ｈ−３ｂ′）、１．７７（ｂｓ，
３，ＣＨ＝ＣＣＨ3 ）。
ルオロアラビノ−チミジン（参考化合物） 粗製２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−
モノメトキシトリチル−チミジン（７．０ｇ；１３．１
４ｍＭ）を、１，１−チオカルボニルジイミダゾール
（２．６７ｇ，１５．０ｍＭ）と８０℃で２．５ｈｒ加
熱し、揮発分を真空除去した。残渣をトルエン（３８０
ｍｌ）中で，ＡＩＢＮ（１２０ｍｇ）、ビス−トリ−ｎ
−ブチル酸化錫（２９ｍｌ）及びポリメチルヒドロシロ
キサン（２９ｍｌ）と還流温度に加熱した。揮発分を真
空除去し、残渣をヘキサン（２５０ｍｌ）と磨砕して、
ドライアイス中で冷却し、上澄みを捨てた。残渣をシリ
カゲルカラム（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 −５０
％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2）上で精製した。ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 −Ｅｔ2 Ｏから結晶化した主生成物が２′，３′−
ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−（モノメ
トキシトリチル−チミジン）（２．７ｇ）を与えた。こ
の物質を３ｈｒ（４５−５５℃）で８０％酢酸水溶液
（２０ｍｌ）中で攪拌した。揮発分を真空除去して、残
渣をＣＨ2 Ｃｌ2−Ｅｔ2 Ｏ−ヘキサンから結晶化させ
ると純粋な題記化合物（４３０ｍｇ）が得られた。この
生成物を母液のシリカゲルカラム精製（１０％ＥｔＯＨ
／ＥｔＯＡｃ）から得た物質と再結晶させると分析上純
粋な物質（８１０ｍｇ，全体として２５．２％）を与え
た。Ｍ．ｐ．１６２−１６４℃。 元素分析Ｃ10Ｈ13Ｎ2 Ｏ4 Ｆとしての 計算値：４９．２％Ｃ，５．４％Ｈ，１１．５％Ｎ 実測値：４９．２％Ｃ，５．４％Ｈ，１１．３％Ｎ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．６１
（ｂｓ，１，Ｈ−６）、５．９５（ｄｄ，１６．６Ｈ
ｚ，３．８Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．２６（ｄｍ，５
４．９Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、４．０７（ｍ，１，Ｈ−
４′）、３．６２−３．４８（ｍ，２，Ｈ−５′）、
２．５３−２．３７（ｍ，１，Ｈ−３ａ′）、２．１３
−１．９８（ｍ，１，Ｈ−３ｂ′）、１．７７（ｂｓ，
３，ＣＨ＝ＣＣＨ3 ）。
【００５１】８． ２′−デオキシ−２′−フルオロア
ラビノ−５′−モノメトキシトリチル−３′−メタンス
ルホニル−チミジン（参考化合物） 無水ピリジン（６５ｍｌ）中の２′−デオキシ−２′−
フルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−チミ
ジン（１０ｇ；１８．７８ｍＭ）を０℃でメタンスルホ
ニルクロライド（６ｍｌ；６１．４ｍＭ）を滴加して処
理し、０℃に１晩保った。揮発分を真空除去し、残渣を
シリカゲル上（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ 2 Ｃｌ2 から４
５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）で油状生成物（７．０
ｇ，６１％）に精製した。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：８．４０（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．５５−７．２０（ｍ，１３，芳香
族及びＨ−６）、６．８７（ｂｄ，２，芳香族）、６．
２５（ｄｄ，１９．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１，Ｈ−
１′）、５．３８（ｄｄ，１７．６Ｈｚ，３．４Ｈｚ，
１，Ｈ−３′）、５．２９（ｄｄ，４８Ｈｚ，３．６Ｈ
ｚ，１，Ｈ−２′）、４．１７（ｍ，１，Ｈ−４′）、
３．８１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．５１（ｍ，２，Ｈ
−５′）、３．０６（ｓ，３，ＯＳＯ2 ＣＨ3 ）、１．
７４（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ3 ）。
ラビノ−５′−モノメトキシトリチル−３′−メタンス
ルホニル−チミジン（参考化合物） 無水ピリジン（６５ｍｌ）中の２′−デオキシ−２′−
フルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−チミ
ジン（１０ｇ；１８．７８ｍＭ）を０℃でメタンスルホ
ニルクロライド（６ｍｌ；６１．４ｍＭ）を滴加して処
理し、０℃に１晩保った。揮発分を真空除去し、残渣を
シリカゲル上（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ 2 Ｃｌ2 から４
５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）で油状生成物（７．０
ｇ，６１％）に精製した。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：８．４０（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．５５−７．２０（ｍ，１３，芳香
族及びＨ−６）、６．８７（ｂｄ，２，芳香族）、６．
２５（ｄｄ，１９．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１，Ｈ−
１′）、５．３８（ｄｄ，１７．６Ｈｚ，３．４Ｈｚ，
１，Ｈ−３′）、５．２９（ｄｄ，４８Ｈｚ，３．６Ｈ
ｚ，１，Ｈ−２′）、４．１７（ｍ，１，Ｈ−４′）、
３．８１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．５１（ｍ，２，Ｈ
−５′）、３．０６（ｓ，３，ＯＳＯ2 ＣＨ3 ）、１．
７４（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ3 ）。
【００５２】９． ２′，３′−ジデオキシ−３′，２
−アンヒドロ−２′−フルオロアラビノ−５′−モノメ
トキシトリチル−チミジン ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−３′−メタ
ンスルホニル−５′−モノメトキシトリチル−チミジン
（２．７ｇ；４．４２ｍＭ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）
に溶解し、還流下で１Ｎ ＮａＯＨ（４．６ｍｌ）と加
熱した。揮発分を真空除去し、生成物を冷水で濾過漏斗
に洗い入れた。収量：１．７ｇ（７４．６％）。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．５−７．２
（ｍ，１２，芳香族）、６．９２（ｓ，１，Ｈ−６）、
６．８０（ｂｄ，２，芳香族）、５．３７（ｄｔ，５
２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、５．３６
（ｍ，１，Ｈ−１，Ｈ−１′）、５．０３（ｔ，３．２
Ｈｚ，１，Ｈ−３′）、４．３３（ｍ，１，Ｈ−
４′）、３．７７（ｓ，３，ＯＣＨ3 ）、３．３６（ｂ
ｄ，２，Ｈ−５′）、１．９４（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣ
Ｈ3 ）。
−アンヒドロ−２′−フルオロアラビノ−５′−モノメ
トキシトリチル−チミジン ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−３′−メタ
ンスルホニル−５′−モノメトキシトリチル−チミジン
（２．７ｇ；４．４２ｍＭ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）
に溶解し、還流下で１Ｎ ＮａＯＨ（４．６ｍｌ）と加
熱した。揮発分を真空除去し、生成物を冷水で濾過漏斗
に洗い入れた。収量：１．７ｇ（７４．６％）。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．５−７．２
（ｍ，１２，芳香族）、６．９２（ｓ，１，Ｈ−６）、
６．８０（ｂｄ，２，芳香族）、５．３７（ｄｔ，５
２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、５．３６
（ｍ，１，Ｈ−１，Ｈ−１′）、５．０３（ｔ，３．２
Ｈｚ，１，Ｈ−３′）、４．３３（ｍ，１，Ｈ−
４′）、３．７７（ｓ，３，ＯＣＨ3 ）、３．３６（ｂ
ｄ，２，Ｈ−５′）、１．９４（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣ
Ｈ3 ）。
【００５３】１０． ２′，３′−ジデオキシ−２′，
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキ
シトリチル−チミジン ２′，３′−ジデオキシ−３′，２−アンヒドロ−２′
−フルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−チ
ミジン（４１２ｍｇ；０．８ｍＭ）とｔＢｕＯＫ（１９
９．８ｍｇ，１．７８ｍＭ）を無水ＤＭＳＯ（７ｍｌ）
に懸濁し、アルゴン下、室温で０．５ｈｒ攪拌した。反
応混合物を氷水に注入し、８０％ＡｃＯＨでｐＨ５．０
に酸性化した。沈殿を濾別したが（２００ｍｇ）、静置
すると油状になった。水層のＥｔＯＡｃ抽出でさらに物
質が得られた。粗生成物をシリカゲルカラム上（４５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
で精製し純生成物（１９０ｍｇ，４６．１％）が得られ
た。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：８．２２（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．４７（ｓ，１，Ｈ−６）、７．４
−７．２０（ｍ，１２，芳香族）、６．９２（ｄｄ，
４．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１，Ｈ−３′）、６．８０
（ｍ，２，芳香族）、５．６９（ｄ，１．３Ｈｚ，１，
Ｈ−１′）、４．９３（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．７７
（ｓ，３，ＯＣＨ3 ）、３．３５（ＡＢＸのＡＢ，２，
Ｈ−５′）、２．０３（ｂｓ，１，ＣＨ＝ＣＣＨ3 ）。
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキ
シトリチル−チミジン ２′，３′−ジデオキシ−３′，２−アンヒドロ−２′
−フルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−チ
ミジン（４１２ｍｇ；０．８ｍＭ）とｔＢｕＯＫ（１９
９．８ｍｇ，１．７８ｍＭ）を無水ＤＭＳＯ（７ｍｌ）
に懸濁し、アルゴン下、室温で０．５ｈｒ攪拌した。反
応混合物を氷水に注入し、８０％ＡｃＯＨでｐＨ５．０
に酸性化した。沈殿を濾別したが（２００ｍｇ）、静置
すると油状になった。水層のＥｔＯＡｃ抽出でさらに物
質が得られた。粗生成物をシリカゲルカラム上（４５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
で精製し純生成物（１９０ｍｇ，４６．１％）が得られ
た。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：８．２２（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．４７（ｓ，１，Ｈ−６）、７．４
−７．２０（ｍ，１２，芳香族）、６．９２（ｄｄ，
４．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１，Ｈ−３′）、６．８０
（ｍ，２，芳香族）、５．６９（ｄ，１．３Ｈｚ，１，
Ｈ−１′）、４．９３（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．７７
（ｓ，３，ＯＣＨ3 ）、３．３５（ＡＢＸのＡＢ，２，
Ｈ−５′）、２．０３（ｂｓ，１，ＣＨ＝ＣＣＨ3 ）。
【００５４】１１． ２′，３′−ジデオキシ−２′，
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−チミジン ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−
２′−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル−チミジ
ン（３００ｍｇ；０．５８３ｍＭ）を８０％酢酸（５ｍ
ｌ）中、６０℃で１．５ｈｒ攪拌し、揮発分を真空除去
した。残渣をシリカゲルカラム上（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2
Ｃｌ2 １：１中の３％ＥｔＯＨから同上物中の５％Ｅ
ｔＯＨ）で精製し、題記ヌクレオシド（４０ｍｇ；２
８．３％を得た。生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 −ヘキサンから
再結晶した。Ｍ．ｐ．１２９−１３１℃（分解）。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．８９
（ｂｓ，１，Ｈ−６）、６．７５（ｍ，１，Ｈ−
３′）、５．９９（ｓ，１，Ｈ−１′）、５．１６
（ｔ，５．４Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．８０（ｍ，１，Ｈ
−４′）、３．６１（ｍ，２，２，Ｈ−５′）、１．７
６（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ3 ）。 抗ＨＩＶ活性およびＳＣ−１細胞中での抗ＭｕＬＶ活性
はＣＥＭ／ＬＡＶ系でＬＤ50が６．０μｇ／ｍｌ、ＴＤ
50が４．０μｇ／ｍｌであり、ＭｕＬＶ／ＳＣ−１の系
ではそれぞれ６．２μｇ／ｍｌ、３２μｇ／ｍｌ以上だ
った。
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−チミジン ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−
２′−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル−チミジ
ン（３００ｍｇ；０．５８３ｍＭ）を８０％酢酸（５ｍ
ｌ）中、６０℃で１．５ｈｒ攪拌し、揮発分を真空除去
した。残渣をシリカゲルカラム上（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2
Ｃｌ2 １：１中の３％ＥｔＯＨから同上物中の５％Ｅ
ｔＯＨ）で精製し、題記ヌクレオシド（４０ｍｇ；２
８．３％を得た。生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 −ヘキサンから
再結晶した。Ｍ．ｐ．１２９−１３１℃（分解）。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．８９
（ｂｓ，１，Ｈ−６）、６．７５（ｍ，１，Ｈ−
３′）、５．９９（ｓ，１，Ｈ−１′）、５．１６
（ｔ，５．４Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．８０（ｍ，１，Ｈ
−４′）、３．６１（ｍ，２，２，Ｈ−５′）、１．７
６（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ3 ）。 抗ＨＩＶ活性およびＳＣ−１細胞中での抗ＭｕＬＶ活性
はＣＥＭ／ＬＡＶ系でＬＤ50が６．０μｇ／ｍｌ、ＴＤ
50が４．０μｇ／ｍｌであり、ＭｕＬＶ／ＳＣ−１の系
ではそれぞれ６．２μｇ／ｍｌ、３２μｇ／ｍｌ以上だ
った。
【００５５】１２． ２′−デオキシ−２′−フルオロ
アラビノ−３′−メタンスルホニル−５′−モノメトキ
シトリチル−ウリジン（参考化合物） 題記化合物は、２′−デオキシ−２′−フルオロアラビ
ノ−５′−モノメトキシトリチル−チミジンのメシル化
に類似するメシル化で２′−デオキシ−２′−フルオロ
アラビノ−５′−モノメトキシトリチル−ウリジンから
得られた。収率＞９９％粗製。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：８．５２（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．５４−７．２０（ｍ，１３，芳香
族及びＨ−６）、６．８４−６．８９（ｍ，２，芳香
族）、６．２３（ｄｄ，１８．４Ｈｚ，３．４Ｈｚ，
１，Ｈ−１′）、５．５８（ｄｄ，８．２Ｈｚ，２．０
Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．３６（ｄｍ，２０．６Ｈｚ，
１，Ｈ−３′）、５．３０（ｄｍ，５０．６Ｈｚ，１，
Ｈ−２′）、４．１９６（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．８
１（ｓ，３，ＯＣＨ3 ）、３．５１５（ｂｄ，２，Ｈ−
５′）、３．０７（ｓ，３，ＯＳＯ2 ＣＨ3 ）。
アラビノ−３′−メタンスルホニル−５′−モノメトキ
シトリチル−ウリジン（参考化合物） 題記化合物は、２′−デオキシ−２′−フルオロアラビ
ノ−５′−モノメトキシトリチル−チミジンのメシル化
に類似するメシル化で２′−デオキシ−２′−フルオロ
アラビノ−５′−モノメトキシトリチル−ウリジンから
得られた。収率＞９９％粗製。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：８．５２（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．５４−７．２０（ｍ，１３，芳香
族及びＨ−６）、６．８４−６．８９（ｍ，２，芳香
族）、６．２３（ｄｄ，１８．４Ｈｚ，３．４Ｈｚ，
１，Ｈ−１′）、５．５８（ｄｄ，８．２Ｈｚ，２．０
Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．３６（ｄｍ，２０．６Ｈｚ，
１，Ｈ−３′）、５．３０（ｄｍ，５０．６Ｈｚ，１，
Ｈ−２′）、４．１９６（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．８
１（ｓ，３，ＯＣＨ3 ）、３．５１５（ｂｄ，２，Ｈ−
５′）、３．０７（ｓ，３，ＯＳＯ2 ＣＨ3 ）。
【００５６】１３． ２′，３′−ジデオキシ−３′，
２−アンヒドロ−２′−フルオロアラビノ−５′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（参考化合物） ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の２′−デオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−３′−メタンスルホニル−５′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（２０ｇ；３３．５ｍＭ）
を１Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍｌ）で処理し、還流化で４ｈ
ｒ加熱した。混合物５℃に冷却しｐＨを７．５に８０％
ＡｃＯＨで調節した。沈殿を濾別し、ＭｅＯＨ−水で洗
い乾燥した。収量１４．０ｇ（８３．５％）。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．７６
（ｄ，７．４５Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．３７−７．１
９（ｍ，１２，芳香族）、６．８８（ｄ，２，芳香
族）、６．０３（ｂｄ，４．８Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、
５．９１（ｄｔ，５０．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１，Ｈ−
２′）、５．８９（ｄ，７．３Ｈｚ，１，Ｈ−５）、
５．４３（ｔ，２．７Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．６０
（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．７２（ｓ，３，ＯＣ
Ｈ3 ）、３．１３（ｍ，２，Ｈ−５′）。
２−アンヒドロ−２′−フルオロアラビノ−５′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（参考化合物） ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の２′−デオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−３′−メタンスルホニル−５′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（２０ｇ；３３．５ｍＭ）
を１Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍｌ）で処理し、還流化で４ｈ
ｒ加熱した。混合物５℃に冷却しｐＨを７．５に８０％
ＡｃＯＨで調節した。沈殿を濾別し、ＭｅＯＨ−水で洗
い乾燥した。収量１４．０ｇ（８３．５％）。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．７６
（ｄ，７．４５Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．３７−７．１
９（ｍ，１２，芳香族）、６．８８（ｄ，２，芳香
族）、６．０３（ｂｄ，４．８Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、
５．９１（ｄｔ，５０．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１，Ｈ−
２′）、５．８９（ｄ，７．３Ｈｚ，１，Ｈ−５）、
５．４３（ｔ，２．７Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．６０
（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．７２（ｓ，３，ＯＣ
Ｈ3 ）、３．１３（ｍ，２，Ｈ−５′）。
【００５７】１４． ２′，３′−ジデオキシ−２′，
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキ
シトリチル−ウリジン（参考化合物） ２′，３′−ジデオキシ−３′，２−アンヒドロ−２′
−フルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−ウ
リジン（４．２ｇ；８．３９ｍＭ）とカリウムｔ−ブト
キシド（２．１ｇ；１８．７５ｍＭ）を無水ＤＭＳＯ
（１２０ｍｌ）中、室温で６０ｍｉｎ．攪拌した。この
混合物を氷水（６００ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽
出して乾燥した。収量：４．０ｇ（９５．２％）、次の
変換用に充分純粋。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：８．４１（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．９２（ｄ，８．１Ｈｚ，１，Ｈ−
６）、７．３５−７．１９（ｍ，１２，芳香族）、６．
８８（ｍ，１，Ｈ−３′）、６．８３（ｄ，２，芳香
族）、５．６２（ｓ，１，Ｈ−１′）、５．０４（ｄ，
８．１４Ｈｚ，１，Ｈ−５）、４．８９（ｍ，１，Ｈ−
４′）、３．４３（ｍ，２−Ｈ−５′）。
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキ
シトリチル−ウリジン（参考化合物） ２′，３′−ジデオキシ−３′，２−アンヒドロ−２′
−フルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−ウ
リジン（４．２ｇ；８．３９ｍＭ）とカリウムｔ−ブト
キシド（２．１ｇ；１８．７５ｍＭ）を無水ＤＭＳＯ
（１２０ｍｌ）中、室温で６０ｍｉｎ．攪拌した。この
混合物を氷水（６００ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽
出して乾燥した。収量：４．０ｇ（９５．２％）、次の
変換用に充分純粋。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：８．４１（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．９２（ｄ，８．１Ｈｚ，１，Ｈ−
６）、７．３５−７．１９（ｍ，１２，芳香族）、６．
８８（ｍ，１，Ｈ−３′）、６．８３（ｄ，２，芳香
族）、５．６２（ｓ，１，Ｈ−１′）、５．０４（ｄ，
８．１４Ｈｚ，１，Ｈ−５）、４．８９（ｍ，１，Ｈ−
４′）、３．４３（ｍ，２−Ｈ−５′）。
【００５８】１５． ２′，３′−ジデオキシ−２′，
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキ
シトリチル−シチジン 題記化合物は２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ
アラビノ−５′−モノメトキシトリチル−シチジンに類
似の方法で２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデ
ヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル
−ウリジンから製造された。収率：１８．８％ ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．７１
（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．３８−７．１９
（ｍ，１２，芳香族）、６．８８（ｍ，３，芳香族及び
Ｈ−３′）、６．０７（ｍ，１，Ｈ−１′）、５．３７
（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−５）、４．９０（ｍ，１，
Ｈ−４′）、３．７５（ｓ，３，ＯＣＨ3 ）、３．６０
（ｍ，２，Ｈ−５′）。
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキ
シトリチル−シチジン 題記化合物は２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ
アラビノ−５′−モノメトキシトリチル−シチジンに類
似の方法で２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデ
ヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル
−ウリジンから製造された。収率：１８．８％ ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．７１
（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．３８−７．１９
（ｍ，１２，芳香族）、６．８８（ｍ，３，芳香族及び
Ｈ−３′）、６．０７（ｍ，１，Ｈ−１′）、５．３７
（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−５）、４．９０（ｍ，１，
Ｈ−４′）、３．７５（ｓ，３，ＯＣＨ3 ）、３．６０
（ｍ，２，Ｈ−５′）。
【００５９】１６． ２′，３′−ジデオキシ−２′，
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−シチジン ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−
２′−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル−シチジ
ン（７５０ｍｇ；３．３０ｍＭ）を８０％ＡｃＯＨ（５
ｍｌ）中で室温で５ｈｒ攪拌した。揮発分を真空除去
し、生成物をシリカカラム上で精製して２４０ｍｇ（７
０．４％）の題記化合物を得た。 元素分析Ｃ9 Ｈ10ＦＮ3 Ｏ3 としての 計算値：４７．６％Ｃ，４．４％Ｈ，１８．５％Ｎ 実測値：４７．４％Ｃ，４．４％Ｈ，１８．５％Ｎ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．８５
（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．３２（ｂｄ，
２，ＮＨ2 ）、６．８４（ｂｓ，１，Ｈ−３′）、５．
９３（ｓ，１，Ｈ−１′）、５．７６（ｄ，７．４Ｈ
ｚ，１，Ｈ−５）、５．０５（ｔ，５．３Ｈｚ，１，Ｏ
Ｈ）、４．７５（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．５５（ｍ，
３，Ｈ−５′）。 ＣＥＭ／ＬＡＶ系でのＬＤ50は０．０３−３μｇ／ｍｌ
であり、ＴＤ50は３μｇ／ｍｌ以上だった。
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−シチジン ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−
２′−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル−シチジ
ン（７５０ｍｇ；３．３０ｍＭ）を８０％ＡｃＯＨ（５
ｍｌ）中で室温で５ｈｒ攪拌した。揮発分を真空除去
し、生成物をシリカカラム上で精製して２４０ｍｇ（７
０．４％）の題記化合物を得た。 元素分析Ｃ9 Ｈ10ＦＮ3 Ｏ3 としての 計算値：４７．６％Ｃ，４．４％Ｈ，１８．５％Ｎ 実測値：４７．４％Ｃ，４．４％Ｈ，１８．５％Ｎ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．８５
（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．３２（ｂｄ，
２，ＮＨ2 ）、６．８４（ｂｓ，１，Ｈ−３′）、５．
９３（ｓ，１，Ｈ−１′）、５．７６（ｄ，７．４Ｈ
ｚ，１，Ｈ−５）、５．０５（ｔ，５．３Ｈｚ，１，Ｏ
Ｈ）、４．７５（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．５５（ｍ，
３，Ｈ−５′）。 ＣＥＭ／ＬＡＶ系でのＬＤ50は０．０３−３μｇ／ｍｌ
であり、ＴＤ50は３μｇ／ｍｌ以上だった。
【００６０】１７． ２′，３′−ジデオキシ−２′−
フルオロアラビノ−３′−アジド−チミジン（参考化合
物） ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２′，３′−ジデオキシ−
３′，２−アンヒドロ−２′−フルオロアラビノ−５′
−モノメトキシトリチル−チミジン（８５０ｍｇ；１．
６５ｍＭ）をリチウムアジド（９８０ｍｇ，２０ｍＭ）
と１０５℃で６２ｈｒ攪拌した。炭酸カリウムを数結晶
加えて、混合物を水と酢酸エチルに分散した。未反応の
原料物質（１４０ｍｇ）がエーテル−塩化メチレンとの
磨砕で結晶化した。母液（７００ｍｇ）を８０％ＡｃＯ
Ｈ（５ｍｌ）に溶かし、６ｈｒ、３５℃で攪拌した。粗
生成物をシリカゲルカラム上（ＣＨ2 Ｃｌ2 中の５０％
ＥｔＯＡｃ）で精製した題記化合物（１５０ｍｇ，全体
として３１．９％）を得た。元素分析Ｃ10Ｈ12Ｎ5 Ｏ4
Ｆとしての 計算値：４２．１％Ｃ，４．２％Ｈ 実測値：４２．３％Ｃ，４．１％Ｈ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：１１．４６
（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．６０（ｓ，１，Ｈ−６）、
６．１４（ｄｄ，１０．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１，Ｈ−
１′）、５．３７（ｄｔ，５４．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，
１，Ｈ−２′）、５．３４（ｂｓ，１，ＯＨ）、４．５
１（ｄｄｄ，２２．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ，５．３Ｈｚ，
１，Ｈ−３′）、３．８２（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．
６８（ｍ，２，Ｈ−５′）、１．７７（ｂｓ，３，ＣＨ
＝ＣＣＨ3 ）。
フルオロアラビノ−３′−アジド−チミジン（参考化合
物） ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２′，３′−ジデオキシ−
３′，２−アンヒドロ−２′−フルオロアラビノ−５′
−モノメトキシトリチル−チミジン（８５０ｍｇ；１．
６５ｍＭ）をリチウムアジド（９８０ｍｇ，２０ｍＭ）
と１０５℃で６２ｈｒ攪拌した。炭酸カリウムを数結晶
加えて、混合物を水と酢酸エチルに分散した。未反応の
原料物質（１４０ｍｇ）がエーテル−塩化メチレンとの
磨砕で結晶化した。母液（７００ｍｇ）を８０％ＡｃＯ
Ｈ（５ｍｌ）に溶かし、６ｈｒ、３５℃で攪拌した。粗
生成物をシリカゲルカラム上（ＣＨ2 Ｃｌ2 中の５０％
ＥｔＯＡｃ）で精製した題記化合物（１５０ｍｇ，全体
として３１．９％）を得た。元素分析Ｃ10Ｈ12Ｎ5 Ｏ4
Ｆとしての 計算値：４２．１％Ｃ，４．２％Ｈ 実測値：４２．３％Ｃ，４．１％Ｈ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：１１．４６
（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．６０（ｓ，１，Ｈ−６）、
６．１４（ｄｄ，１０．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１，Ｈ−
１′）、５．３７（ｄｔ，５４．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，
１，Ｈ−２′）、５．３４（ｂｓ，１，ＯＨ）、４．５
１（ｄｄｄ，２２．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ，５．３Ｈｚ，
１，Ｈ−３′）、３．８２（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．
６８（ｍ，２，Ｈ−５′）、１．７７（ｂｓ，３，ＣＨ
＝ＣＣＨ3 ）。
【００６１】１８． ２′，３′−ジデオキシ−２′，
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキ
シトリチル−ウリジンの水素化による２′，３′−ジデ
オキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−モノメトキシ
トリチルウリジン ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−
２′−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン（４５０ｍｇ，０．９ｍＭ）をエタノール（６０ｍ
ｌ）溶液中１０％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ）で水素化した。
濾過と溶媒の真空蒸発で粗生成物が得られ、これをシリ
カゲルカラム上（ＣＨ2 Ｃｌ2 中の１５％ＥｔＯＡｃか
らＣＨ2 Ｃｌ2 中の２５％ＥｔＯＡｃ）で次に精製し
た。収量：３００ｍｇ（６６．４％）ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ
+ ５０２。この化合物は前述した脱酸素ルートで得られ
たものと同一である。
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキ
シトリチル−ウリジンの水素化による２′，３′−ジデ
オキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−モノメトキシ
トリチルウリジン ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−
２′−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン（４５０ｍｇ，０．９ｍＭ）をエタノール（６０ｍ
ｌ）溶液中１０％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ）で水素化した。
濾過と溶媒の真空蒸発で粗生成物が得られ、これをシリ
カゲルカラム上（ＣＨ2 Ｃｌ2 中の１５％ＥｔＯＡｃか
らＣＨ2 Ｃｌ2 中の２５％ＥｔＯＡｃ）で次に精製し
た。収量：３００ｍｇ（６６．４％）ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ
+ ５０２。この化合物は前述した脱酸素ルートで得られ
たものと同一である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マザミル エム マンスリー アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チエシャ デア ラン ロード 1320 (72)発明者 ジョン シー マーチン アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チエシャ ブルックサイド プレイス 40
Claims (7)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｂはプリン（アデニンは除くものとする）、ア
ザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミジン、アザ−ピリ
ミジン、デアザ−ピリミジン及びトリアゾール環塩基よ
りなる塩基の群から選ばれる１員から誘導されるもので
あり、そしてＲは水素、又はアジド（Ｎ3 ）、シアノ
（ＣＮ）、シアナミド（ＮＨＣＮ）、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ）、アミノ（ＮＨ2 ）、モノアルキルアミノ（ＮＨ
Ｒ′）、ジアルキルアミノ（ＮＲ′2 ）、アルキルチオ
（ＳＲ′）、スルホキシド（Ｓ（Ｏ）Ｒ′）及びスルホ
ニル（Ｓ（Ｏ）2 Ｒ′）基（ここでＲ′はＣ1 〜Ｃ3 ア
ルキル、フエニル及びトリル基から選ばれる基である）
からなる群から選ばれる１員である〕で表される化合
物。 - 【請求項２】 Ｂがプリン又はピリミジン塩基である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｂが式： 【化２】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一でも又は異なっていてもよ
く、そしてＲ2 がＨではなく且つＲ1 がＮＨ2 ではない
との条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルコキシ及びシアノ基（ここでアルキル部分はＣ
1 〜Ｃ3 アルキル基から選ばれる基である）からなる群
から選ばれる〕で表わされるプリン塩基である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｂが式： 【化３】 〔式中、Ｒ3 はヒドロキシ、アミノ及びスルフヒドリル
基からなる群から選ばれる基であり、Ｒ4 は水素であ
り、Ｒ5 はヒドロキシ又はアミノ基から選ばれる基であ
り、そしてＲ6 は水素、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ2 〜Ｃ
3 アルケニル、１〜５のハロ基を有するＣ2 〜Ｃ3 ハロ
アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ3 アルキニル、アルキル部分が１
〜３の炭素原子を有するアルコキシ、シアノ及びハロ
（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）からなる群から選ばれる〕で表わさ
れるピリミジン塩基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｂがシトシン又はチミンであり、そして
Ｒは水素である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 式Ｉ： 【化４】 〔式中、Ｂはプリン（アデニンは除くものとする）、ア
ザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミジン、アザ−ピリ
ミジン、デアザ−ピリミジン、及びチアゾール環塩基よ
りなる塩基の群から選ばれる１員から誘導されるもので
あり、そしてＲは水素、又はアジド（Ｎ3 ）、シアノ
（ＣＮ）、シアナミド（ＮＨＣＮ）、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ）、アミノ（ＮＨ2 ）、モノアルキルアミノ（ＮＨ
Ｒ′）、ジアルキルアミノ（ＮＲ′2 ）、アルキルチオ
（ＳＲ′）、スルホキシド（Ｓ（Ｏ）Ｒ′）及びスルホ
ニル（Ｓ（Ｏ）2 Ｒ′）基（ここでＲ′はＣ1 〜Ｃ3 ア
ルキル、フエニル及びトリル基から選ばれる基である）
からなる群から選ばれる１員である〕で表される化合物
を製造する方法であり、 （ａ） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノヌク
レオシドをヒドロキシ保護基試薬と反応させて、４′−
ヒドロキシメチル基を選択的に保護し、 （ｂ） 工程（ａ）からの中間体を、３′−ヒドロキシ
基を３′−Ｏ−脱離用置換基に転換するために有効な反
応条件に付し、 （ｃ） 工程（ｂ）からの中間体に３′，２−アンヒド
ロ結合を形成し、そして得られた３′，２−アンヒドロ
中間体を脱離反応条件に付して５員環系の２′−位及び
３′−位の間に二重結合を形成させ、次いで （ｄ） ４′−ヒドロキシメチル基の保護基を除去する
各工程を含むことを特徴とする式Ｉの化合物を製造する
方法。 - 【請求項７】 Ｂがシトシン又はチミンであり、そして
Ｒは水素である請求項６記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US07/120,051 US4908440A (en) | 1987-11-12 | 1987-11-12 | 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides |
| US120051 | 1987-11-12 |
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| JP5155978A Division JP2699050B2 (ja) | 1987-11-12 | 1993-05-24 | 抗ウイルス製剤 |
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| JP2811561B2 JP2811561B2 (ja) | 1998-10-15 |
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| JP63284077A Pending JPH01153698A (ja) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオローヌクレオシド |
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| JP5155977A Expired - Fee Related JP2699049B2 (ja) | 1987-11-12 | 1993-05-24 | ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ−ヌクレオシド |
| JP9009099A Expired - Fee Related JP2811561B2 (ja) | 1987-11-12 | 1997-01-22 | ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌクレオシド及びそれらの製造方法 |
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|---|---|---|---|
| JP63284077A Pending JPH01153698A (ja) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオローヌクレオシド |
| JP5155978A Expired - Fee Related JP2699050B2 (ja) | 1987-11-12 | 1993-05-24 | 抗ウイルス製剤 |
| JP5155977A Expired - Fee Related JP2699049B2 (ja) | 1987-11-12 | 1993-05-24 | ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ−ヌクレオシド |
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| NO (1) | NO169492C (ja) |
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| US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
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| WO1991004033A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral and anticancer agents |
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| US5420115A (en) * | 1990-09-10 | 1995-05-30 | Burroughs Wellcome Co. | Method for the treatment of protoza infections with 21 -deoxy-21 -fluoropurine nucleosides |
| WO1992011276A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-07-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Novel synthesis of 2'-'up' fluorinated 2''-deoxy-arabinofuranosylpurines |
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