SK277919B6 - 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleozides, method of their production and pharmaceutical agents containing them - Google Patents
2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleozides, method of their production and pharmaceutical agents containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK277919B6 SK277919B6 SK7431-88A SK743188A SK277919B6 SK 277919 B6 SK277919 B6 SK 277919B6 SK 743188 A SK743188 A SK 743188A SK 277919 B6 SK277919 B6 SK 277919B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dideoxy
- fluoro
- deoxy
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových 2',3'-dideoxy-2'-fluómukleozidov, ktoré sa môžu používať ako liečivá proti infekcii spôsobenej vírusom HIV, ako i spôsobu 5 výroby týchto látok.
zhruba rovnako účinná ako AZT alebo ddA. Zlúčenina B, v ktorej fluór v polohe 2' má konfiguráciu a (pod rovinou papiera), vykazuje výrazne odlišnú aktivitu, pretože jeho účinnosť voči HIV predstavuje asi 13 % účinnosti ddA a je toxickejší ako ddA.
Je známy spôsob výroby 2',3'-dideoxynukleozidov predstavovaných nasledujúcim všeobecným vzorcom
Doterajší stav techniky
Marquez a ďalší, Biochem. Pharmacol., 36 (17), 2719 až 2722 (1937) opísali dva 2'-fluórsubstituované dideoxynukleozidové deriváty dideoxyadenozínu (ddA, zlúčenina (A)), ktoré sú stále voči kyselinám, ako látky účinné proti vírusu HIV. Tieto dve zlúčeniny sú znázornené nižšie a sú predstavované zlúčeninou B (6-amino-(beta'D-2',3'-dideoxy-2l-fluórribofúranozyl)-9-H-purin, 2'-F-dda) a zlúčeninou C (6-amino-9-(bcta'D-2',3’-dideoxy-2'-fluórarabinofuranozyl)-H-purin, 2'-F-ara-ddA).
V nižšie uvedenej reakčnej schéme I je znázornený spôsob prípravy dvoch reprezentatívnych dideoxynukleozidov.
Schéma 1
COOH
(1)
A, X = H, | Y = H; | Z = H |
B,X = H; | Y = F; | Z = H |
C,X=F; | Y = H; | Z = H |
D, X = OH; | Y = H; | Z = H |
E, X = F; | Y = H; | Z = OH |
Zlúčenina B sa pripravuje z 3'-deoxy-ara-A (zlúčenina D) v štyroch stupňoch, ktoré zahrňujú ochranu hydroxylovej skupiny v polohe 5' pôsobením dimetoxytritylchloridu, aktiváciou hydroxylovej skupiny v polohe 2' vytvorením zodpovedajúceho triflátu, premenu konfigurácie v polohe 2' nukleofilnou substitúciou druhého rádu za použitia tetra-n-butylamóniumfluoridu a odstránenie dimetoxytritylovej chrániacej skupiny za použitia dichlóroctovej kyseliny.
Zlúčenina C sa pripravuje kondenzáciou 6-chlórpurínu s 3-0-acetyl-5-0-benzyl-2-deoxy-2-fluórD-arabinofuranozylbromidom, oddelením očakávaných štyroch izomérov a charakterizovaním žiadaného 6-chlór-izoméru, a amonolýzou žiadaného izoméru pôsobením koncentrovaného metanolického amoniaku za vzniku zlúčeniny E, t.j. 6-amino-9-(p-D-2'-deoxy-2'-fluórarabinofuranozyl)-9H-purínu (2'F-ara-dA, zlúčenina E). Nasleduje selektívna ochrana hydroxylovej funkcie v polohe 5' zlúčeniny E pomocou terc, butyldimetylsilylchloridu za vzniku produktu, ktorý umožňuje dvojstupňovou redukciou získať zlúčeninu s hydroxylovou skupinou v polohe 3'. Reakcia sa vykonáva pôsobením fenylchlórtionokarbonátu, potom nasleduje redukcia 3'-0-fenoxytiokarbonylderivátu ako medziproduktu pomocou tri-n-butylcínhydridu, pričom sa získa žiadaný 2',3'-dideoxynukleozid. Odstránením chrániacej skupiny z polohy 5' pomocou tetra-n-butylamóniumíluoridu sa získa 2'-F-ara-ddA (zlúčenina C).
Výsledky biologických testov ukazujú, že zlúčenina C, v ktorej atóm fluóru v polohe 2' je v konfigurácii β (nad rovinou papiera) poskytuje látku, ktorá je voči HIV
KX
Brundidge a spol. (porov. americký patentový spis 4 625 020) opisuje spôsob výroby l-halogén-2-deoxy-2-fluórarabinofuranozidových derivátov (zlúčenina vzorca F), ktoré obsahujú chránené esterové skupiny, z 1,3,5-tri-O-acylribofuranózy. 1-Halogénderiváty predstavujú medziprodukty pri syntéze terapeuticky účinných nukleozidových zlúčenín (zlúčenina vzorca G).
r<O lllviMÍM G)
Lopez a ďalší (pórov, európsku zverejnenú patentovú prihlášku č. 0 010 205) opisujú 5-substituované 1-(2'-deoxy-2'-substituované-P-D-arabinofuranozyl)-pyrimidínnukleozid, v ktorých substituent v polohe 2', t. j. X, znamená atóm halogénu, alkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu (zlúčenina vzorca H).
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria nové 2',3'-dideoxy-2'-fluómukleozidy všeobecného vzorca I
kde B znamená uracil-l-ylovú, tymín-l-ylovú, 5-etyluracil-l-ylovú, cytoztn-l-ylovú,5-vinyluracil-l-ylovú, 5-halogénvinyluracil -1-ylovú, 5-halogénmetyluracil-l-ylovú alebo 5-halogénetyl uracil-l-ylovú skupinu, v ktorých halogénvinylové, halogénetylové a halogénmetylové časti obsahujú 1 až 4 atómy fluóru, chlóru alebo brómu.
Vynález sa týka tiež spôsobu výroby nových 2',3'-dideoxy-2'-fluómukleozidov, ktorý spočíva v tom, že sa
a) nechá reagovať 2'-deoxy-2'-fluórarabinontikleozid za účelom selektívnej ochrany 4'-hydroxymetylovej skupiny s činidlom chrániacim hydroxylovú skupinu,
b) medziprodukt zo stupňa a) sa za účelom premeny 3'-
-hydroxyskupiny v medziprodukte zo stupňa a) na atóm vodíka v polohe 3' podrobí redukčnej deoxidácii, načo sa
c) odstráni chrániaca skupina z 4'-hydroxymetylovej skupiny.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov proti infekcii vírusom HIV, ktoré obsahujú antivírusovo účinné množstvo zlúčeniny vzorca I a farmaceutický použiteľnú nosnú látku.
Postup výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu bližšie ilustruje nasledujúca reakčná schéma Π. Uvedený postup je bližšie ilustrovaný v nasledujúcich príkladoch.
Východiskovou látkou je v danom prípade 2'-fluórarabinonukleozid.
Schéma Π o «
• 1 » · · • “3 -o o
«·»
MfSCl woneMtoiiytrltyicMorld
Uvedenú východiskovú látku možno získať postupmi opísanými v citovanom americkom patentovom spise č. 4 625 020 (Brundidge a ďalší) alebo v európskej patentovej prihláške 0010 205 (Lopez a ďalší). Najme potom je príprava východiskovej látky, t. j. l-(2-deoxy-2-fluór-2-D-arabinofuranozyl-5-joduracilu (známeho tiež ako 2'-deoxy-2'fluórarabino-5-joduridin), opísaná v postupe 7 citovaného amerického patentového spisu (Brundidge a ďalší). Ak sa používa táto zlúčenina ako východisková látka, môže sa premeniť zvyčajnou katalytickou dehalogenáciou na 2'-deoxy-2'-fluórarabino-uridín. Všeobecne možno východiskovú látku, používanú na výrobu zlúčenín podľa tohto vynálezu, pripravovať reakciou 2-deoxy-2-fluórarabinofuranozylhalogenidu všeobecného vzorca V
v ktorom R' a R znamenajú nezávisle od seba acylovú skupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, t. j. bežné, na ochranu OH-skupiny používané chrániace skupiny, s vhodnou bázou, ktorá zodpovedá významu skupiny B.
Príklady vhodných postupov sa opisujú v americkom patentovom spise č. 4 625 020 a v európskej patentovej prihláške č. 0 010 205.
Reakčná schéma H zachytáva typický reprezentatívny postup na výrobu zlúčenín podľa tohto vynálezu za použitia 2'-deoxy-2'fluórarabinotymidínu ako východiskovej látky. Konkrétne zlúčeniny a ich množstvo, rôzne reakčné podmienky používané v jednotlivých stupňoch, ako i spôsoby izolácie, čistenia a charakterizovanie jednotlivých medziproduktov a konečných produktov sú pre odborníka ľahko zrejmé na základe skúseností v danom odbore a sú tiež jasné z opi
SK 277919 Β6 su vynálezu a z uvedených príkladov uskutočnenia.
Tak je postup podľa vynálezu použiteľný na prípravu rôznych 2'-fluór-2',3'-dideoxynukleozidov a 2'-fluór-2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronukleozidov, hlavne pyrimidínových a purínových nukleozidov, ktoré majú protivírusovú, antimetabolickú a antineoplastickú účinnosť, ako i účinnosť voči vírusu, ktorý spôsobuje insuficienciu ľudského imunologického systému.
Nasledujúce príklady bližšie ilustrujú postup prípravy zlúčenín podľa vynálezu, ale rozsah vynálezu v žiadnom prípade neobmedzujú. Všetky udávané diely sa vzťahujú na diely hmotnostné a udávané percentá sa vzťahujú na percentá hmotnostné, ak nie je uvedené inak. Teploty sú uvádzané v stupňoch Celzia.
Hodnoty antivirusovej účinnosti voči vírusu HIV vybraných zlúčenín podľa tohto vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I. Čísla zlúčenín zodpovedajú číslam príkladov opisujúcich spôsob výroby zlúčenín podľa vynálezu.
Tabuľka I. Účinnosť vybraných 2'-fluór-2',3'-dideoxynukleozidov proti vírusu HTV in vitro
Príklad óíelo | Skrátený nitov | Teplota topenia (*c> | ID.O * inMMemj koncentrácie v pJl) |
3 | r-rddu | 15* · 1«2 | netestované |
5 | i'-ftdC | 20) - 205 | 4 |
7 | 2 *-rddt | 1*2 - 1*4 | > 100 |
Opis vykonávania biologických testov:
Pokusy sa vykonávajú na bunkách MT-2 transformovaných HTVL-1 a infikovaných vírusom HIV. Inhibícia cytopatického účinku (CPE) sa mena 7 dni po infekcii a porovnáva sa s údajom dosiahnutým na kontrolných infikovaných bunkách (porov. Elaine KinneyTTiomas, Bioch. Pharm., Vol. 36, str. 311 - 316, 1987).
Príklad 1 2'-Deoxy-2'-fluórarabmo-5'monometoxytrityluridín.
8,9 g (36,15 mmól) 2'-deoxy-2'-fluórarabinouridínu sa rozpusti v 120 ml absolútneho pyridínu a získaný roztok sa zahrieva počas 8 hodín s 11,423 g (37,00 mmól) monometoxytritylchloridu na teplotu 60 až 80°C, načo sa prchavé zložky odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia 20 % etylacetátu v metylénchloride až 40 % etylacetátu v metylénchloride a potom 10 % etanolu v etylacetáte ako eluačného činidla. Získa sa 7,4g (39,5 % teória) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja. Premývaním zmesí etanolu a etylacetátu sa získa naspäť 3,7 g východiskovej látky.
Výťažok: 67,57 % teórie vzťahujúc na spotrebovanú východiskovú látku.
Príklad 2 2',3'-Didcoxy-2'-fluórarabino-5'monometoxytrityluridín.
g (13,88 mmól) 2,-deoxy-2'-fluórarabmo-5'-monometoxytrityluridínu sa mieša v 60 ml dimetylformamidu 2,7 hodiny pri teplote 80 až 90eC s 3,46 g (19,41 mmól) 1,1-tiokarbonyldiimidazolu. Prchavé zložky sa odstránia za zníženého tlaku a 11 g olejovitého zvyšku sa suspenduje v toluéne. K tejto suspenzii sa pridá 200 mg azobisizobutyronitrilu, 40 ml polymetylhydrosiloxánu a 40 ml bis-tributylcinoxidu. Reakčná zmes sa zahrieva pod atmosférou argónu 6 hodín k varu pod spätným chladičom a potom sa prchavé zložky odstránia pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá 400 ml hexánu a zmes sa mieša počas 40 minút pri teplote pevného oxidu uhličitého. Výsledný supematant sa dekan tuje, zriedi s 100 ml hexánu a udržiava sa cez noc pri teplote pevného oxidu uhličitého. Výsledný supematant sa dekantuje a spojené zvyšky sa čistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia 13 % etylacetátu v metylénchloride až 40 % etylacetátu v metylénchloride ako eluačného činidla.
Výťažok: 4,1 g (58,7 % teórie).
PMR spektrum (360 MHz, deuterochloroform):
9,23 (šs, 1, NH), 7,53 (dd, 1,6 Hz, 82 Hz, 1H, H-6), 7,45 - 721 (m, 12H, aromatické), 6,83 (m, 2H, aromatické), 6,05 (dd, 18,0 Hz, 32 Hz, 1H, H-ľ), 5,58 (d, 8,13 Hz, 1H, H-5), 5,19 (dm, 56,3 Hz, 1H, H- -2'), 4,32 (m, 1H, Η-Ψ), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,32 (m, 2H, H-5'), 2,47 2,34 (m, 1H, H-3a'), 2,28 - 2,03 (m, 1H, H-3').
Príklad 3 2',3'-Dideoxy-2'-fluórarabinouridín.
1,7 g (38 mmól) 2',3'-dideoxy-2'-fluórarabino5'monometoxytrityluridínu sa rozpustí v 80 % vodnej kyseliny octovej (80 ml) a získaný roztok sa mieša 2,5 hodiny pri teplote 55 až 65’C. Prchavé zložky sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi metanolu, etanolu a hexánu, pričom sa získa 500 mg čistého produktu. Ďalších 110 mg sa získa z materského lúhu chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia 10 % etylalkoholu v etylacetáte. Celkový výťažok: 610 mg (78,4 % teórie). Teplota topenia: 159 až 162 C. Analýza pre C^Hj jNjO^F: vypočítané: 47,0 % C, 4,8 % H, 122 % N, nájdené 46,6 % C, 4,9 % H. 12,0 % N.
PMR spektrum (360 MHz, perdeuterovaný dimetylsulfoxid):
7,74 (šd, 8,1 Hz, 1H, H-6), 5,97 (dd, 16,8 Hz, 3,3 Hz, 1H, H-ľ), 5,62 (dd, 8,1 Hz, 1,6 Hz, 1H, H-5), 5,28 (dm, 54,8 Hz, 1H, H-2'), 5,01 (t, 5,8 Hz, 1H, OH), 4,095 (m, 1H, H-4'), 3,52 (m, 2H, H-5'), 2,54 - 2,38 (m, 1H, H-3a'), 22 - 1,98 (m, 1H, H-3b').
Príklad 4 2',3'-Dideoxy-2'-fluórarabmo-5'-monoetoxytritylcytidín
840 mg (1,67 mmól) 2',3'-dideoxy-2'-fluórarabino-5'monometoxytrityluridínu sa mieša v 5 ml pyridínu (absolútneho) s 123 g, t.j. 0,814 ml (5,00 mmól) pchlórfenylfosfonodichloridátu a 693 mg, t. j. 10,0 mmól, počas 3 dní. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu a organický extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Výsledný produkt sa rozpusti v 15 ml 1,4-dioxanu a získaný roztok sa mieša počas 4 hodín s 8 ml 27 % vodného amoniaku. Prchavé zložky sa odstránia odparením pri zníženom tlaku a získaný olej sa čisti na stĺpci silikagélu za použitia zmesi 3 % etanolu v etylacetáte až 10 % etanolu v etylacetáte ako eluačného činidla. Získa sa 590 mg (70,4 % teória) zlúčeniny uvedenej v názve.
PMR spektrum (200 MHz, deuterochloroform):
7,56 (dd, 7,6 Hz, 3,0 Hz, 1H, H-6), 7,50-7,20 (m, 12H, aromatické), 6,85 (m, 2H, aromatické) 6,08 (dd, 182 Hz, 3,6 Hz, 1H, H-ľ), 5,61 (d, 7,8 Hz, 1H, H-5), 521 (dm, 54,4 Hz, 1H, H-2'), 4,35 (m, 1H, H-4'), 328 (m, 2H, H-5’), 2,62-2,06 (m, 2H, H-3').
SK 277919 Β6
Príklad 5 2',3'-Dideoxy-2'-íluórarabinocytidín.
420 mg (0,837 mmól) 2',3'-dideoxy-2'-fluórarabino-5'-monometoxytritylcytidínu sa mieša počas 3 hodín v 15 ml 80 % vodnej octovej kyseliny pri 60°C. Prchavé zložky sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa filtruje cez krátky stĺpec silikagélu za použitia 5 % etanolu v etylacetáte až 30 % etylalkoholu v etylacetáte za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve. Produkt sa potom niekoľkokrát prekryštalizuje z etylalkoholu. Výťažok: 89 mg (46,4 % teória). Teplota topenia: 203 až 205 C. Analýza pre CgH^NjOjF: vypočítané: 47,2 % C, 5,3 % H, nájdené 46,8 % C, 5,3% H.
PMR spektrum (360 MHz, perdeuterovaný dimetylsulfoxid):
7,67 (dd, 6,7 Hz, 1,5 Hz, 1 H, H-6), 7,19 (šd, 2H, NH2), 5,93 (dd, 18,7 Hz, 3,5 Hz, 1H, Hľ), 5,71 (d, 6,7 Hz, 1H, H-5), 5,21 (dm, 51,5, 1H, H-2'), 4,94 (t, 5,8 Hz, IH, OH), 4,08 (m, 1, H-4'), 3,51 (m, 2H, H-5'), 2,6 - 2,4 (m, 1H, H-3a'), 2,12 - 2,198 (m, 1H, H-3b').
Príklad 6 2'-Deoxy-2l-íluórarabino-5'-monometoxytrityltymidín.
10,4 g (40 mmól) 2'-deoxy-2'-fluórarabino-5-metyluridínu sa rozpustí v 150 ml bezvodého pyridínu a získaný roztok sa zahrieva na teplotu 65 až 75“C počas 6 hodín s 13,9 g (45,0 mmól) monometoxytritylchloridu. Potom sa reakčná zmes vyleje do zmesi ľadu a vody (1,5 litra) za energického miešania. Zrazenina sa odfiltruje, ale státím prejde na olejovitý produkt. Výťažok surového produktu:21,l g (99,0 % teória). PMR spektrum (200 MHz, deuterochloroform):
8,83 (šs, 1H, NH), 7,5 - 7,18 (m, 13H, aromatické a H-6), 6,84 (d, 2H, aromatické), 6,27 (dd, 18,8 Hz, 3,2 Hz, 1H, H-ľ), 5,04 (dm, 51,5 Hz, 1H, H-2'), 4,46 (dd, 20,2 Hz, 4,0 Hz, 1H, H-3'), 4,01 (q, 4,6 Hz, 1H, H-4'), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,51 - 3,37 (m, 2H, H-5'), 1,75 (šs, 3H, CH=CCH3).
Príklad 7 2',3'-Dideoxy-2'-fluórarabinotymidín.
7,0 g (13,14 mmól) surového 2'-deoxy-2'-fluórarabino-5'-monometoxytrityltymidínu sa zahrieva na teplotu 80®C počas 2,5 hodiny s 2,67 g (15,0 mmól) 1,1-tiokarbonyldiimidazolu, načo sa prchavé zložky odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom v 380 ml toluénu so 120 mg azobisizobutyronitrilu, 29 ml bis-tri-n-butylcinoxidu a 29 ml polymetylhydroxysiloxanu. Prchavé zložky sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa trituruje s 250 ml hexánu, potom sa zmes ochladí na pevnom oxide uhličitom a supematant sa dá bokom. Zvyšok sa čistí na stĺpci silikagélu za použitia 25 % etylacetátu v metylénchloride až 50 % etylacetátu v metylénchloride ako eluačného činidla. Hlavný produkt kryštalizuje zo zmesi metylénchloridu a éteru, pričom sa získa 2,7 g 2',3'-dideoxy-2'-fluórarabino-5'-monometoxytrityltymidínu. Tento produkt sa mieša počas 3 hodín pri teplote 45 až 55“C v 20 ml 80 % vodnej kyseliny octovej. Prchavé zložky sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi metylénchloridu, dietyléteni a hexánu za vzniku 430 mg čistej zlúčeniny uvedenej v názve. Tento produkt sa prekryštalizuje spolu s produktom, ktorý bol získaný z materského lúhu čistením stlpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia 10 % etanolu v etylacetáte ako eluačného činidla, pričom sa získa 810 mg zlúčeniny uvedenej v názve (25J2 % teória - celkový výťažok). Teplota topenia 162 až 164®C. Analýza pre C jQH^NnO^F: vypočítané: 49,2 % C, 5,4 % H, 11,5 % N, nájdené 49,2 % C, 5,4 % H, 11,3 % N.
PMR spektrum (360 MHz, perdeuterovaný dimetylsulfoxid):
7,61 (šs, 1H, H-6), 5,95 (dd, 16,6 Hz, 3,8 Hz, 1H, H-1'), 5,26 (dm, 54,9 Hz, 1H, H-2'), 4,07 (m, 1H, H-4’), 3,62 - 3,48 (m, 2H, H5'), 2,53 - 2,37 (m, 1H, H-3a'), 2,13 - 1,98 (m, 1H, H-3b'), 1,77 (šs, 3H, CH=CHH3).
Claims (3)
1. 2',3'-Dideoxy-2'-fluómukleozidy všeobecného vzorca (I) kde B znamená uracil-l-ylovú, tymín-l-ylovú, 5-etyluracil-l-ylovú, cytozín-l-ylovú, 5-vinyluracil-l-ylovú, 5-halogénvinyluracil-1 -ylovú, 5-halogénmetyluracil-1 -ylovú alebo 5-halogénetyluracil-l-ylovú skupinu, v ktorých halogénvinylové, halogénetylové a halogénmetylové časti obsahujú 1 až 4 atómy fluóru, chlóru alebo brómu.
2. Spôsob výroby nových 2',3'-dideoxy-2'-fluómukleozidov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, žesa 2'-deoxy-2'-fluórarabinonukleozid nechá reagovať s činidlom, chrániacim hydroxylovú skupinu za účelom selektívnej ochrany 4'-hydroxymetylovej skupiny, medziprodukt z tohto prvého stupňa sa podrobí redukčnej deoxidácii za účelom premeny 3'-hydroxyskupiny v medziprodukte z prvého stupňa na atóm vodíka v polohe 3', načo sa odstráni ochranná skupina zo 4'-hydroxymetylovej skupiny.
3. Farmaceutický prostriedok proti infekcii vírusom HIV, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje 2',3'-dideoxy-2'-fluómukleozidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/120,051 US4908440A (en) | 1987-11-12 | 1987-11-12 | 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK743188A3 SK743188A3 (en) | 1995-08-09 |
SK277919B6 true SK277919B6 (en) | 1995-08-09 |
Family
ID=22387985
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK7431-88A SK277919B6 (en) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleozides, method of their production and pharmaceutical agents containing them |
SK5452-90A SK278017B6 (en) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | Method of preparation of 2'3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2'3'-dideoxy-2'3'-didehydro-2'-fluoronucleosides |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK5452-90A SK278017B6 (en) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | Method of preparation of 2'3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2'3'-dideoxy-2'3'-didehydro-2'-fluoronucleosides |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US4908440A (sk) |
EP (1) | EP0316017B1 (sk) |
JP (4) | JPH01153698A (sk) |
KR (1) | KR920004459B1 (sk) |
AT (1) | ATE100461T1 (sk) |
AU (1) | AU615960B2 (sk) |
CA (1) | CA1340961C (sk) |
CZ (3) | CZ278394B6 (sk) |
DD (1) | DD275874A5 (sk) |
DE (1) | DE3887273T2 (sk) |
DK (1) | DK173971B1 (sk) |
ES (1) | ES2061609T3 (sk) |
FI (1) | FI90244C (sk) |
HU (1) | HU199499B (sk) |
IE (1) | IE62227B1 (sk) |
IL (1) | IL88330A (sk) |
NO (1) | NO169492C (sk) |
NZ (1) | NZ226845A (sk) |
PT (1) | PT88994B (sk) |
SK (2) | SK277919B6 (sk) |
YU (1) | YU47121B (sk) |
ZA (1) | ZA888313B (sk) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
US5631370A (en) * | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
US5175292A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides |
US5644043A (en) * | 1988-02-16 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates |
US5198539A (en) * | 1988-08-19 | 1993-03-30 | Burroughs Wellcome Co. | 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine |
NZ232912A (en) * | 1989-03-17 | 1992-06-25 | Oncogen Ltd Lp | Synergistic composition of nucleoside derivatives for inhibiting hiv |
FI95384C (fi) * | 1989-04-06 | 1996-01-25 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
SE464168B (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
WO1991004033A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral and anticancer agents |
US5817799A (en) * | 1990-07-23 | 1998-10-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides |
US5420115A (en) * | 1990-09-10 | 1995-05-30 | Burroughs Wellcome Co. | Method for the treatment of protoza infections with 21 -deoxy-21 -fluoropurine nucleosides |
WO1992011276A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-07-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Novel synthesis of 2'-'up' fluorinated 2''-deoxy-arabinofuranosylpurines |
US5712477A (en) * | 1996-05-14 | 1998-01-27 | Allen-Bradley Company, Inc. | System to provide alignment and troubleshooting aid photoelectric sensors through alternating numeric display |
DE69933860T2 (de) * | 1998-02-25 | 2007-05-31 | Emory University | 2'-fluoronukleoside |
CN101240001B (zh) * | 1998-02-25 | 2013-10-16 | 埃莫里大学 | 2'-氟代核苷 |
KR101005299B1 (ko) | 2000-10-18 | 2011-01-04 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 |
EP1478322A4 (en) | 2001-06-22 | 2007-08-08 | Pharmasset Ltd | Beta 2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDE |
US20050131224A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-16 | Cti Pet Systems, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine |
US7160537B2 (en) * | 2003-12-15 | 2007-01-09 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts |
US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
US20070243798A1 (en) * | 2006-04-18 | 2007-10-18 | 3M Innovative Properties Company | Embossed structured abrasive article and method of making and using the same |
KR20160076373A (ko) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | 김기범 | 양식용 패각 고정을 위한 로프 어셈블리 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE292023C (sk) * | ||||
US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
CA1340645C (en) * | 1987-04-17 | 1999-07-13 | Victor E. Marquez | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
GB8712115D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine derivatives |
JPH01100190A (ja) * | 1987-10-12 | 1989-04-18 | Asahi Glass Co Ltd | ヌクレオシド類 |
EP0314011A3 (de) * | 1987-10-30 | 1990-04-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Purinderivate |
-
1987
- 1987-11-12 US US07/120,051 patent/US4908440A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-04 YU YU204888A patent/YU47121B/sh unknown
- 1988-11-04 NZ NZ226845A patent/NZ226845A/xx unknown
- 1988-11-07 ZA ZA888313A patent/ZA888313B/xx unknown
- 1988-11-09 FI FI885153A patent/FI90244C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 IL IL8833088A patent/IL88330A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 NO NO884995A patent/NO169492C/no unknown
- 1988-11-11 AU AU25042/88A patent/AU615960B2/en not_active Ceased
- 1988-11-11 AT AT88118870T patent/ATE100461T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 KR KR1019880014854A patent/KR920004459B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 ES ES88118870T patent/ES2061609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-11 JP JP63284077A patent/JPH01153698A/ja active Pending
- 1988-11-11 HU HU885779A patent/HU199499B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 SK SK7431-88A patent/SK277919B6/sk unknown
- 1988-11-11 PT PT88994A patent/PT88994B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 IE IE340688A patent/IE62227B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS905451A patent/CZ278394B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS905452A patent/CZ278395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS887431A patent/CZ278366B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 DE DE3887273T patent/DE3887273T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-11 DD DD88321728A patent/DD275874A5/de unknown
- 1988-11-11 EP EP88118870A patent/EP0316017B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-11 DK DK198806316A patent/DK173971B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 SK SK5452-90A patent/SK278017B6/sk unknown
- 1988-11-14 CA CA000583061A patent/CA1340961C/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-11 US US07/378,331 patent/US4973677A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-13 US US07/581,941 patent/US5126506A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-26 US US07/857,850 patent/US5218106A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-24 JP JP5155978A patent/JP2699050B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-24 JP JP5155977A patent/JP2699049B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-22 JP JP9009099A patent/JP2811561B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK277919B6 (en) | 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleozides, method of their production and pharmaceutical agents containing them | |
US4751221A (en) | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides | |
US4762823A (en) | Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil | |
CH500203A (de) | Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden | |
GB2125401A (en) | Desoxyuridine derivatives and their use as pharmaceuticals | |
WO2006063105A1 (en) | Difluoronucleosides and process for preparation thereof | |
KR20030092037A (ko) | 2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조방법 | |
US7439351B2 (en) | 2′ or 3′ -deoxy and 2′, 3′-dideoxy-β-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti-viral agents | |
PL166101B1 (pl) | Sposób wytwarzania deoksynukleozydów PL PL PL PL PL PL | |
US5644043A (en) | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates | |
JPH05271224A (ja) | 新規なオキセタン環含有ヌクレオシド誘導体 |