SK277919B6 - 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleozides, method of their production and pharmaceutical agents containing them - Google Patents

2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleozides, method of their production and pharmaceutical agents containing them Download PDF

Info

Publication number
SK277919B6
SK277919B6 SK7431-88A SK743188A SK277919B6 SK 277919 B6 SK277919 B6 SK 277919B6 SK 743188 A SK743188 A SK 743188A SK 277919 B6 SK277919 B6 SK 277919B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dideoxy
fluoro
deoxy
compound
formula
Prior art date
Application number
SK7431-88A
Other languages
English (en)
Other versions
SK743188A3 (en
Inventor
Roman Z Sterzycki
Muzammil M Mansuri
John C Martin
Original Assignee
Sterzycki Roman Z.
Mansuri Muzammil M.
Martin John C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterzycki Roman Z., Mansuri Muzammil M., Martin John C. filed Critical Sterzycki Roman Z.
Publication of SK743188A3 publication Critical patent/SK743188A3/sk
Publication of SK277919B6 publication Critical patent/SK277919B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových 2',3'-dideoxy-2'-fluómukleozidov, ktoré sa môžu používať ako liečivá proti infekcii spôsobenej vírusom HIV, ako i spôsobu 5 výroby týchto látok.
zhruba rovnako účinná ako AZT alebo ddA. Zlúčenina B, v ktorej fluór v polohe 2' má konfiguráciu a (pod rovinou papiera), vykazuje výrazne odlišnú aktivitu, pretože jeho účinnosť voči HIV predstavuje asi 13 % účinnosti ddA a je toxickejší ako ddA.
Je známy spôsob výroby 2',3'-dideoxynukleozidov predstavovaných nasledujúcim všeobecným vzorcom
Doterajší stav techniky
Marquez a ďalší, Biochem. Pharmacol., 36 (17), 2719 až 2722 (1937) opísali dva 2'-fluórsubstituované dideoxynukleozidové deriváty dideoxyadenozínu (ddA, zlúčenina (A)), ktoré sú stále voči kyselinám, ako látky účinné proti vírusu HIV. Tieto dve zlúčeniny sú znázornené nižšie a sú predstavované zlúčeninou B (6-amino-(beta'D-2',3'-dideoxy-2l-fluórribofúranozyl)-9-H-purin, 2'-F-dda) a zlúčeninou C (6-amino-9-(bcta'D-2',3’-dideoxy-2'-fluórarabinofuranozyl)-H-purin, 2'-F-ara-ddA).
V nižšie uvedenej reakčnej schéme I je znázornený spôsob prípravy dvoch reprezentatívnych dideoxynukleozidov.
Schéma 1
COOH
(1)
A, X = H, Y = H; Z = H
B,X = H; Y = F; Z = H
C,X=F; Y = H; Z = H
D, X = OH; Y = H; Z = H
E, X = F; Y = H; Z = OH
Zlúčenina B sa pripravuje z 3'-deoxy-ara-A (zlúčenina D) v štyroch stupňoch, ktoré zahrňujú ochranu hydroxylovej skupiny v polohe 5' pôsobením dimetoxytritylchloridu, aktiváciou hydroxylovej skupiny v polohe 2' vytvorením zodpovedajúceho triflátu, premenu konfigurácie v polohe 2' nukleofilnou substitúciou druhého rádu za použitia tetra-n-butylamóniumfluoridu a odstránenie dimetoxytritylovej chrániacej skupiny za použitia dichlóroctovej kyseliny.
Zlúčenina C sa pripravuje kondenzáciou 6-chlórpurínu s 3-0-acetyl-5-0-benzyl-2-deoxy-2-fluórD-arabinofuranozylbromidom, oddelením očakávaných štyroch izomérov a charakterizovaním žiadaného 6-chlór-izoméru, a amonolýzou žiadaného izoméru pôsobením koncentrovaného metanolického amoniaku za vzniku zlúčeniny E, t.j. 6-amino-9-(p-D-2'-deoxy-2'-fluórarabinofuranozyl)-9H-purínu (2'F-ara-dA, zlúčenina E). Nasleduje selektívna ochrana hydroxylovej funkcie v polohe 5' zlúčeniny E pomocou terc, butyldimetylsilylchloridu za vzniku produktu, ktorý umožňuje dvojstupňovou redukciou získať zlúčeninu s hydroxylovou skupinou v polohe 3'. Reakcia sa vykonáva pôsobením fenylchlórtionokarbonátu, potom nasleduje redukcia 3'-0-fenoxytiokarbonylderivátu ako medziproduktu pomocou tri-n-butylcínhydridu, pričom sa získa žiadaný 2',3'-dideoxynukleozid. Odstránením chrániacej skupiny z polohy 5' pomocou tetra-n-butylamóniumíluoridu sa získa 2'-F-ara-ddA (zlúčenina C).
Výsledky biologických testov ukazujú, že zlúčenina C, v ktorej atóm fluóru v polohe 2' je v konfigurácii β (nad rovinou papiera) poskytuje látku, ktorá je voči HIV
KX
Brundidge a spol. (porov. americký patentový spis 4 625 020) opisuje spôsob výroby l-halogén-2-deoxy-2-fluórarabinofuranozidových derivátov (zlúčenina vzorca F), ktoré obsahujú chránené esterové skupiny, z 1,3,5-tri-O-acylribofuranózy. 1-Halogénderiváty predstavujú medziprodukty pri syntéze terapeuticky účinných nukleozidových zlúčenín (zlúčenina vzorca G).
r<O lllviMÍM G)
Lopez a ďalší (pórov, európsku zverejnenú patentovú prihlášku č. 0 010 205) opisujú 5-substituované 1-(2'-deoxy-2'-substituované-P-D-arabinofuranozyl)-pyrimidínnukleozid, v ktorých substituent v polohe 2', t. j. X, znamená atóm halogénu, alkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu (zlúčenina vzorca H).
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria nové 2',3'-dideoxy-2'-fluómukleozidy všeobecného vzorca I
kde B znamená uracil-l-ylovú, tymín-l-ylovú, 5-etyluracil-l-ylovú, cytoztn-l-ylovú,5-vinyluracil-l-ylovú, 5-halogénvinyluracil -1-ylovú, 5-halogénmetyluracil-l-ylovú alebo 5-halogénetyl uracil-l-ylovú skupinu, v ktorých halogénvinylové, halogénetylové a halogénmetylové časti obsahujú 1 až 4 atómy fluóru, chlóru alebo brómu.
Vynález sa týka tiež spôsobu výroby nových 2',3'-dideoxy-2'-fluómukleozidov, ktorý spočíva v tom, že sa
a) nechá reagovať 2'-deoxy-2'-fluórarabinontikleozid za účelom selektívnej ochrany 4'-hydroxymetylovej skupiny s činidlom chrániacim hydroxylovú skupinu,
b) medziprodukt zo stupňa a) sa za účelom premeny 3'-
-hydroxyskupiny v medziprodukte zo stupňa a) na atóm vodíka v polohe 3' podrobí redukčnej deoxidácii, načo sa
c) odstráni chrániaca skupina z 4'-hydroxymetylovej skupiny.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prípravkov proti infekcii vírusom HIV, ktoré obsahujú antivírusovo účinné množstvo zlúčeniny vzorca I a farmaceutický použiteľnú nosnú látku.
Postup výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu bližšie ilustruje nasledujúca reakčná schéma Π. Uvedený postup je bližšie ilustrovaný v nasledujúcich príkladoch.
Východiskovou látkou je v danom prípade 2'-fluórarabinonukleozid.
Schéma Π o «
• 1 » · · • “3 -o o
«·»
MfSCl woneMtoiiytrltyicMorld
Uvedenú východiskovú látku možno získať postupmi opísanými v citovanom americkom patentovom spise č. 4 625 020 (Brundidge a ďalší) alebo v európskej patentovej prihláške 0010 205 (Lopez a ďalší). Najme potom je príprava východiskovej látky, t. j. l-(2-deoxy-2-fluór-2-D-arabinofuranozyl-5-joduracilu (známeho tiež ako 2'-deoxy-2'fluórarabino-5-joduridin), opísaná v postupe 7 citovaného amerického patentového spisu (Brundidge a ďalší). Ak sa používa táto zlúčenina ako východisková látka, môže sa premeniť zvyčajnou katalytickou dehalogenáciou na 2'-deoxy-2'-fluórarabino-uridín. Všeobecne možno východiskovú látku, používanú na výrobu zlúčenín podľa tohto vynálezu, pripravovať reakciou 2-deoxy-2-fluórarabinofuranozylhalogenidu všeobecného vzorca V
v ktorom R' a R znamenajú nezávisle od seba acylovú skupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, t. j. bežné, na ochranu OH-skupiny používané chrániace skupiny, s vhodnou bázou, ktorá zodpovedá významu skupiny B.
Príklady vhodných postupov sa opisujú v americkom patentovom spise č. 4 625 020 a v európskej patentovej prihláške č. 0 010 205.
Reakčná schéma H zachytáva typický reprezentatívny postup na výrobu zlúčenín podľa tohto vynálezu za použitia 2'-deoxy-2'fluórarabinotymidínu ako východiskovej látky. Konkrétne zlúčeniny a ich množstvo, rôzne reakčné podmienky používané v jednotlivých stupňoch, ako i spôsoby izolácie, čistenia a charakterizovanie jednotlivých medziproduktov a konečných produktov sú pre odborníka ľahko zrejmé na základe skúseností v danom odbore a sú tiež jasné z opi
SK 277919 Β6 su vynálezu a z uvedených príkladov uskutočnenia.
Tak je postup podľa vynálezu použiteľný na prípravu rôznych 2'-fluór-2',3'-dideoxynukleozidov a 2'-fluór-2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronukleozidov, hlavne pyrimidínových a purínových nukleozidov, ktoré majú protivírusovú, antimetabolickú a antineoplastickú účinnosť, ako i účinnosť voči vírusu, ktorý spôsobuje insuficienciu ľudského imunologického systému.
Nasledujúce príklady bližšie ilustrujú postup prípravy zlúčenín podľa vynálezu, ale rozsah vynálezu v žiadnom prípade neobmedzujú. Všetky udávané diely sa vzťahujú na diely hmotnostné a udávané percentá sa vzťahujú na percentá hmotnostné, ak nie je uvedené inak. Teploty sú uvádzané v stupňoch Celzia.
Hodnoty antivirusovej účinnosti voči vírusu HIV vybraných zlúčenín podľa tohto vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I. Čísla zlúčenín zodpovedajú číslam príkladov opisujúcich spôsob výroby zlúčenín podľa vynálezu.
Tabuľka I. Účinnosť vybraných 2'-fluór-2',3'-dideoxynukleozidov proti vírusu HTV in vitro
Príklad óíelo Skrátený nitov Teplota topenia (*c> ID.O * inMMemj koncentrácie v pJl)
3 r-rddu 15* · 1«2 netestované
5 i'-ftdC 20) - 205 4
7 2 *-rddt 1*2 - 1*4 > 100
Opis vykonávania biologických testov:
Pokusy sa vykonávajú na bunkách MT-2 transformovaných HTVL-1 a infikovaných vírusom HIV. Inhibícia cytopatického účinku (CPE) sa mena 7 dni po infekcii a porovnáva sa s údajom dosiahnutým na kontrolných infikovaných bunkách (porov. Elaine KinneyTTiomas, Bioch. Pharm., Vol. 36, str. 311 - 316, 1987).
Príklad 1 2'-Deoxy-2'-fluórarabmo-5'monometoxytrityluridín.
8,9 g (36,15 mmól) 2'-deoxy-2'-fluórarabinouridínu sa rozpusti v 120 ml absolútneho pyridínu a získaný roztok sa zahrieva počas 8 hodín s 11,423 g (37,00 mmól) monometoxytritylchloridu na teplotu 60 až 80°C, načo sa prchavé zložky odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia 20 % etylacetátu v metylénchloride až 40 % etylacetátu v metylénchloride a potom 10 % etanolu v etylacetáte ako eluačného činidla. Získa sa 7,4g (39,5 % teória) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja. Premývaním zmesí etanolu a etylacetátu sa získa naspäť 3,7 g východiskovej látky.
Výťažok: 67,57 % teórie vzťahujúc na spotrebovanú východiskovú látku.
Príklad 2 2',3'-Didcoxy-2'-fluórarabino-5'monometoxytrityluridín.
g (13,88 mmól) 2,-deoxy-2'-fluórarabmo-5'-monometoxytrityluridínu sa mieša v 60 ml dimetylformamidu 2,7 hodiny pri teplote 80 až 90eC s 3,46 g (19,41 mmól) 1,1-tiokarbonyldiimidazolu. Prchavé zložky sa odstránia za zníženého tlaku a 11 g olejovitého zvyšku sa suspenduje v toluéne. K tejto suspenzii sa pridá 200 mg azobisizobutyronitrilu, 40 ml polymetylhydrosiloxánu a 40 ml bis-tributylcinoxidu. Reakčná zmes sa zahrieva pod atmosférou argónu 6 hodín k varu pod spätným chladičom a potom sa prchavé zložky odstránia pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá 400 ml hexánu a zmes sa mieša počas 40 minút pri teplote pevného oxidu uhličitého. Výsledný supematant sa dekan tuje, zriedi s 100 ml hexánu a udržiava sa cez noc pri teplote pevného oxidu uhličitého. Výsledný supematant sa dekantuje a spojené zvyšky sa čistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia 13 % etylacetátu v metylénchloride až 40 % etylacetátu v metylénchloride ako eluačného činidla.
Výťažok: 4,1 g (58,7 % teórie).
PMR spektrum (360 MHz, deuterochloroform):
9,23 (šs, 1, NH), 7,53 (dd, 1,6 Hz, 82 Hz, 1H, H-6), 7,45 - 721 (m, 12H, aromatické), 6,83 (m, 2H, aromatické), 6,05 (dd, 18,0 Hz, 32 Hz, 1H, H-ľ), 5,58 (d, 8,13 Hz, 1H, H-5), 5,19 (dm, 56,3 Hz, 1H, H- -2'), 4,32 (m, 1H, Η-Ψ), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,32 (m, 2H, H-5'), 2,47 2,34 (m, 1H, H-3a'), 2,28 - 2,03 (m, 1H, H-3').
Príklad 3 2',3'-Dideoxy-2'-fluórarabinouridín.
1,7 g (38 mmól) 2',3'-dideoxy-2'-fluórarabino5'monometoxytrityluridínu sa rozpustí v 80 % vodnej kyseliny octovej (80 ml) a získaný roztok sa mieša 2,5 hodiny pri teplote 55 až 65’C. Prchavé zložky sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi metanolu, etanolu a hexánu, pričom sa získa 500 mg čistého produktu. Ďalších 110 mg sa získa z materského lúhu chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia 10 % etylalkoholu v etylacetáte. Celkový výťažok: 610 mg (78,4 % teórie). Teplota topenia: 159 až 162 C. Analýza pre C^Hj jNjO^F: vypočítané: 47,0 % C, 4,8 % H, 122 % N, nájdené 46,6 % C, 4,9 % H. 12,0 % N.
PMR spektrum (360 MHz, perdeuterovaný dimetylsulfoxid):
7,74 (šd, 8,1 Hz, 1H, H-6), 5,97 (dd, 16,8 Hz, 3,3 Hz, 1H, H-ľ), 5,62 (dd, 8,1 Hz, 1,6 Hz, 1H, H-5), 5,28 (dm, 54,8 Hz, 1H, H-2'), 5,01 (t, 5,8 Hz, 1H, OH), 4,095 (m, 1H, H-4'), 3,52 (m, 2H, H-5'), 2,54 - 2,38 (m, 1H, H-3a'), 22 - 1,98 (m, 1H, H-3b').
Príklad 4 2',3'-Dideoxy-2'-fluórarabmo-5'-monoetoxytritylcytidín
840 mg (1,67 mmól) 2',3'-dideoxy-2'-fluórarabino-5'monometoxytrityluridínu sa mieša v 5 ml pyridínu (absolútneho) s 123 g, t.j. 0,814 ml (5,00 mmól) pchlórfenylfosfonodichloridátu a 693 mg, t. j. 10,0 mmól, počas 3 dní. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu a organický extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Výsledný produkt sa rozpusti v 15 ml 1,4-dioxanu a získaný roztok sa mieša počas 4 hodín s 8 ml 27 % vodného amoniaku. Prchavé zložky sa odstránia odparením pri zníženom tlaku a získaný olej sa čisti na stĺpci silikagélu za použitia zmesi 3 % etanolu v etylacetáte až 10 % etanolu v etylacetáte ako eluačného činidla. Získa sa 590 mg (70,4 % teória) zlúčeniny uvedenej v názve.
PMR spektrum (200 MHz, deuterochloroform):
7,56 (dd, 7,6 Hz, 3,0 Hz, 1H, H-6), 7,50-7,20 (m, 12H, aromatické), 6,85 (m, 2H, aromatické) 6,08 (dd, 182 Hz, 3,6 Hz, 1H, H-ľ), 5,61 (d, 7,8 Hz, 1H, H-5), 521 (dm, 54,4 Hz, 1H, H-2'), 4,35 (m, 1H, H-4'), 328 (m, 2H, H-5’), 2,62-2,06 (m, 2H, H-3').
SK 277919 Β6
Príklad 5 2',3'-Dideoxy-2'-íluórarabinocytidín.
420 mg (0,837 mmól) 2',3'-dideoxy-2'-fluórarabino-5'-monometoxytritylcytidínu sa mieša počas 3 hodín v 15 ml 80 % vodnej octovej kyseliny pri 60°C. Prchavé zložky sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa filtruje cez krátky stĺpec silikagélu za použitia 5 % etanolu v etylacetáte až 30 % etylalkoholu v etylacetáte za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve. Produkt sa potom niekoľkokrát prekryštalizuje z etylalkoholu. Výťažok: 89 mg (46,4 % teória). Teplota topenia: 203 až 205 C. Analýza pre CgH^NjOjF: vypočítané: 47,2 % C, 5,3 % H, nájdené 46,8 % C, 5,3% H.
PMR spektrum (360 MHz, perdeuterovaný dimetylsulfoxid):
7,67 (dd, 6,7 Hz, 1,5 Hz, 1 H, H-6), 7,19 (šd, 2H, NH2), 5,93 (dd, 18,7 Hz, 3,5 Hz, 1H, Hľ), 5,71 (d, 6,7 Hz, 1H, H-5), 5,21 (dm, 51,5, 1H, H-2'), 4,94 (t, 5,8 Hz, IH, OH), 4,08 (m, 1, H-4'), 3,51 (m, 2H, H-5'), 2,6 - 2,4 (m, 1H, H-3a'), 2,12 - 2,198 (m, 1H, H-3b').
Príklad 6 2'-Deoxy-2l-íluórarabino-5'-monometoxytrityltymidín.
10,4 g (40 mmól) 2'-deoxy-2'-fluórarabino-5-metyluridínu sa rozpustí v 150 ml bezvodého pyridínu a získaný roztok sa zahrieva na teplotu 65 až 75“C počas 6 hodín s 13,9 g (45,0 mmól) monometoxytritylchloridu. Potom sa reakčná zmes vyleje do zmesi ľadu a vody (1,5 litra) za energického miešania. Zrazenina sa odfiltruje, ale státím prejde na olejovitý produkt. Výťažok surového produktu:21,l g (99,0 % teória). PMR spektrum (200 MHz, deuterochloroform):
8,83 (šs, 1H, NH), 7,5 - 7,18 (m, 13H, aromatické a H-6), 6,84 (d, 2H, aromatické), 6,27 (dd, 18,8 Hz, 3,2 Hz, 1H, H-ľ), 5,04 (dm, 51,5 Hz, 1H, H-2'), 4,46 (dd, 20,2 Hz, 4,0 Hz, 1H, H-3'), 4,01 (q, 4,6 Hz, 1H, H-4'), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,51 - 3,37 (m, 2H, H-5'), 1,75 (šs, 3H, CH=CCH3).
Príklad 7 2',3'-Dideoxy-2'-fluórarabinotymidín.
7,0 g (13,14 mmól) surového 2'-deoxy-2'-fluórarabino-5'-monometoxytrityltymidínu sa zahrieva na teplotu 80®C počas 2,5 hodiny s 2,67 g (15,0 mmól) 1,1-tiokarbonyldiimidazolu, načo sa prchavé zložky odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom v 380 ml toluénu so 120 mg azobisizobutyronitrilu, 29 ml bis-tri-n-butylcinoxidu a 29 ml polymetylhydroxysiloxanu. Prchavé zložky sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa trituruje s 250 ml hexánu, potom sa zmes ochladí na pevnom oxide uhličitom a supematant sa dá bokom. Zvyšok sa čistí na stĺpci silikagélu za použitia 25 % etylacetátu v metylénchloride až 50 % etylacetátu v metylénchloride ako eluačného činidla. Hlavný produkt kryštalizuje zo zmesi metylénchloridu a éteru, pričom sa získa 2,7 g 2',3'-dideoxy-2'-fluórarabino-5'-monometoxytrityltymidínu. Tento produkt sa mieša počas 3 hodín pri teplote 45 až 55“C v 20 ml 80 % vodnej kyseliny octovej. Prchavé zložky sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi metylénchloridu, dietyléteni a hexánu za vzniku 430 mg čistej zlúčeniny uvedenej v názve. Tento produkt sa prekryštalizuje spolu s produktom, ktorý bol získaný z materského lúhu čistením stlpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia 10 % etanolu v etylacetáte ako eluačného činidla, pričom sa získa 810 mg zlúčeniny uvedenej v názve (25J2 % teória - celkový výťažok). Teplota topenia 162 až 164®C. Analýza pre C jQH^NnO^F: vypočítané: 49,2 % C, 5,4 % H, 11,5 % N, nájdené 49,2 % C, 5,4 % H, 11,3 % N.
PMR spektrum (360 MHz, perdeuterovaný dimetylsulfoxid):
7,61 (šs, 1H, H-6), 5,95 (dd, 16,6 Hz, 3,8 Hz, 1H, H-1'), 5,26 (dm, 54,9 Hz, 1H, H-2'), 4,07 (m, 1H, H-4’), 3,62 - 3,48 (m, 2H, H5'), 2,53 - 2,37 (m, 1H, H-3a'), 2,13 - 1,98 (m, 1H, H-3b'), 1,77 (šs, 3H, CH=CHH3).

Claims (3)

1. 2',3'-Dideoxy-2'-fluómukleozidy všeobecného vzorca (I) kde B znamená uracil-l-ylovú, tymín-l-ylovú, 5-etyluracil-l-ylovú, cytozín-l-ylovú, 5-vinyluracil-l-ylovú, 5-halogénvinyluracil-1 -ylovú, 5-halogénmetyluracil-1 -ylovú alebo 5-halogénetyluracil-l-ylovú skupinu, v ktorých halogénvinylové, halogénetylové a halogénmetylové časti obsahujú 1 až 4 atómy fluóru, chlóru alebo brómu.
2. Spôsob výroby nových 2',3'-dideoxy-2'-fluómukleozidov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, žesa 2'-deoxy-2'-fluórarabinonukleozid nechá reagovať s činidlom, chrániacim hydroxylovú skupinu za účelom selektívnej ochrany 4'-hydroxymetylovej skupiny, medziprodukt z tohto prvého stupňa sa podrobí redukčnej deoxidácii za účelom premeny 3'-hydroxyskupiny v medziprodukte z prvého stupňa na atóm vodíka v polohe 3', načo sa odstráni ochranná skupina zo 4'-hydroxymetylovej skupiny.
3. Farmaceutický prostriedok proti infekcii vírusom HIV, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje 2',3'-dideoxy-2'-fluómukleozidy všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
SK7431-88A 1987-11-12 1988-11-11 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleozides, method of their production and pharmaceutical agents containing them SK277919B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/120,051 US4908440A (en) 1987-11-12 1987-11-12 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK743188A3 SK743188A3 (en) 1995-08-09
SK277919B6 true SK277919B6 (en) 1995-08-09

Family

ID=22387985

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK7431-88A SK277919B6 (en) 1987-11-12 1988-11-11 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleozides, method of their production and pharmaceutical agents containing them
SK5452-90A SK278017B6 (en) 1987-11-12 1988-11-11 Method of preparation of 2'3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2'3'-dideoxy-2'3'-didehydro-2'-fluoronucleosides

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5452-90A SK278017B6 (en) 1987-11-12 1988-11-11 Method of preparation of 2'3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2'3'-dideoxy-2'3'-didehydro-2'-fluoronucleosides

Country Status (22)

Country Link
US (4) US4908440A (sk)
EP (1) EP0316017B1 (sk)
JP (4) JPH01153698A (sk)
KR (1) KR920004459B1 (sk)
AT (1) ATE100461T1 (sk)
AU (1) AU615960B2 (sk)
CA (1) CA1340961C (sk)
CZ (3) CZ278394B6 (sk)
DD (1) DD275874A5 (sk)
DE (1) DE3887273T2 (sk)
DK (1) DK173971B1 (sk)
ES (1) ES2061609T3 (sk)
FI (1) FI90244C (sk)
HU (1) HU199499B (sk)
IE (1) IE62227B1 (sk)
IL (1) IL88330A (sk)
NO (1) NO169492C (sk)
NZ (1) NZ226845A (sk)
PT (1) PT88994B (sk)
SK (2) SK277919B6 (sk)
YU (1) YU47121B (sk)
ZA (1) ZA888313B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5495010A (en) * 1987-04-17 1996-02-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Acid stable purine dideoxynucleosides
US5459256A (en) * 1987-04-17 1995-10-17 The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs
US5631370A (en) * 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5175292A (en) * 1988-01-20 1992-12-29 Regents Of The University Of Minnesota Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5644043A (en) * 1988-02-16 1997-07-01 Eli Lilly And Company 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates
US5198539A (en) * 1988-08-19 1993-03-30 Burroughs Wellcome Co. 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine
NZ232912A (en) * 1989-03-17 1992-06-25 Oncogen Ltd Lp Synergistic composition of nucleoside derivatives for inhibiting hiv
FI95384C (fi) * 1989-04-06 1996-01-25 Squibb Bristol Myers Co Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita
SE464168B (sv) * 1989-07-19 1991-03-18 Bo Fredrik Oeberg Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt)
WO1991004033A1 (en) * 1989-09-15 1991-04-04 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral and anticancer agents
US5817799A (en) * 1990-07-23 1998-10-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides
US5420115A (en) * 1990-09-10 1995-05-30 Burroughs Wellcome Co. Method for the treatment of protoza infections with 21 -deoxy-21 -fluoropurine nucleosides
WO1992011276A1 (en) * 1990-12-18 1992-07-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel synthesis of 2'-'up' fluorinated 2''-deoxy-arabinofuranosylpurines
US5712477A (en) * 1996-05-14 1998-01-27 Allen-Bradley Company, Inc. System to provide alignment and troubleshooting aid photoelectric sensors through alternating numeric display
DE69933860T2 (de) * 1998-02-25 2007-05-31 Emory University 2'-fluoronukleoside
CN101240001B (zh) * 1998-02-25 2013-10-16 埃莫里大学 2'-氟代核苷
KR101005299B1 (ko) 2000-10-18 2011-01-04 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
EP1478322A4 (en) 2001-06-22 2007-08-08 Pharmasset Ltd Beta 2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDE
US20050131224A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-16 Cti Pet Systems, Inc. Method for preparing radiolabeled thymidine
US7160537B2 (en) * 2003-12-15 2007-01-09 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
US20070243798A1 (en) * 2006-04-18 2007-10-18 3M Innovative Properties Company Embossed structured abrasive article and method of making and using the same
KR20160076373A (ko) 2014-12-22 2016-06-30 김기범 양식용 패각 고정을 위한 로프 어셈블리

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE292023C (sk) *
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
CA1340645C (en) * 1987-04-17 1999-07-13 Victor E. Marquez Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus
GB8712115D0 (en) * 1987-05-22 1987-06-24 Hoffmann La Roche Pyrimidine derivatives
JPH01100190A (ja) * 1987-10-12 1989-04-18 Asahi Glass Co Ltd ヌクレオシド類
EP0314011A3 (de) * 1987-10-30 1990-04-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Purinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
HUT48266A (en) 1989-05-29
NZ226845A (en) 1991-10-25
IL88330A0 (en) 1989-06-30
JPH0648947A (ja) 1994-02-22
FI90244B (fi) 1993-09-30
KR920004459B1 (ko) 1992-06-05
PT88994A (pt) 1989-09-14
US4973677A (en) 1990-11-27
SK545290A3 (en) 1995-10-11
FI90244C (fi) 1994-01-10
EP0316017B1 (en) 1994-01-19
DK631688A (da) 1989-05-13
JPH01153698A (ja) 1989-06-15
SK278017B6 (en) 1995-10-11
NO169492B (no) 1992-03-23
EP0316017A3 (en) 1990-05-30
NO169492C (no) 1993-01-12
IL88330A (en) 1995-03-15
JPH0649091A (ja) 1994-02-22
ATE100461T1 (de) 1994-02-15
US5218106A (en) 1993-06-08
JPH09183731A (ja) 1997-07-15
YU204888A (en) 1990-04-30
ZA888313B (en) 1989-07-26
SK743188A3 (en) 1995-08-09
CZ278394B6 (en) 1993-12-15
NO884995L (no) 1989-05-16
NO884995D0 (no) 1988-11-09
KR890008161A (ko) 1989-07-10
DE3887273D1 (de) 1994-03-03
FI885153A (fi) 1989-05-13
DK173971B1 (da) 2002-03-18
CZ545290A3 (en) 1993-08-11
AU2504288A (en) 1989-05-25
YU47121B (sh) 1994-12-28
JP2811561B2 (ja) 1998-10-15
CZ278395B6 (en) 1993-12-15
IE883406L (en) 1989-05-12
DK631688D0 (da) 1988-11-11
DD275874A5 (de) 1990-02-07
PT88994B (pt) 1995-03-31
HU199499B (en) 1990-02-28
US4908440A (en) 1990-03-13
CZ545190A3 (en) 1993-08-11
ES2061609T3 (es) 1994-12-16
DE3887273T2 (de) 1994-05-19
AU615960B2 (en) 1991-10-17
JP2699050B2 (ja) 1998-01-19
JP2699049B2 (ja) 1998-01-19
FI885153A0 (fi) 1988-11-09
CZ278366B6 (en) 1993-12-15
IE62227B1 (en) 1995-01-11
EP0316017A2 (en) 1989-05-17
CA1340961C (en) 2000-04-18
US5126506A (en) 1992-06-30
CZ743188A3 (en) 1993-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK277919B6 (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;-fluoronucleozides, method of their production and pharmaceutical agents containing them
US4751221A (en) 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides
US4762823A (en) Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil
CH500203A (de) Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
GB2125401A (en) Desoxyuridine derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2006063105A1 (en) Difluoronucleosides and process for preparation thereof
KR20030092037A (ko) 2&#39;-할로-β-Ｌ-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조방법
US7439351B2 (en) 2′ or 3′ -deoxy and 2′, 3′-dideoxy-β-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti-viral agents
PL166101B1 (pl) Sposób wytwarzania deoksynukleozydów PL PL PL PL PL PL
US5644043A (en) 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides and intermediates
JPH05271224A (ja) 新規なオキセタン環含有ヌクレオシド誘導体