JPH0648947A - 抗ウイルス製剤 - Google Patents
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- JPH0648947A JPH0648947A JP5155978A JP15597893A JPH0648947A JP H0648947 A JPH0648947 A JP H0648947A JP 5155978 A JP5155978 A JP 5155978A JP 15597893 A JP15597893 A JP 15597893A JP H0648947 A JPH0648947 A JP H0648947A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 抗−HIV活性をもつ化合物を提供する。
【構成】 次式
〔式中、Bはプリン(アデニンは除く)、アザープリ
ン、デアザープリン、ピリミジンなど、RはH,N3、
CN,NHCN,ハロゲン、NH2などを示す〕 を有する化合物を有効成分とする動物のヒト免疫欠損ウ
イルスの感染を無くするか低減させるための治療用医
薬。
ン、デアザープリン、ピリミジンなど、RはH,N3、
CN,NHCN,ハロゲン、NH2などを示す〕 を有する化合物を有効成分とする動物のヒト免疫欠損ウ
イルスの感染を無くするか低減させるための治療用医
薬。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は2′,3′−ジデオキシ
−2′,3′−ジデヒドロ−2′−フルオロヌクレオシ
ドのヒト免疫欠損ウイルス(human immode
ficiency virus “HIV”と略称す
る)感染での使用に関する。
−2′,3′−ジデヒドロ−2′−フルオロヌクレオシ
ドのヒト免疫欠損ウイルス(human immode
ficiency virus “HIV”と略称す
る)感染での使用に関する。
【0002】
【従来の技術、発明が解決すべき課題】Marquez
et al., Biochem. Pharmac
ol., 36(17),2719−2722(198
7)は酸に安定な、抗HIV剤を構成するジデオキシア
デノシン(ddA;化合物(A))の2種の2′−F置
換ジデオキシヌクレオシド誘導体を開示している。これ
ら2種の化合物は下文で示されており、化合物B〔6−
アミノ−(β′−D−2′,3′−ジデオキシ−2′−
フルオロリボフラノシル)−9−H−プリン;2′−F
−ddA〕及び化合物C〔6−アミノ−9−(β−
2′,3′−ジデオキシ−2′−フルオロアラビノフラ
ノシル)−H−プリン;2′−F−ara−ddA〕と
名付けられている。
et al., Biochem. Pharmac
ol., 36(17),2719−2722(198
7)は酸に安定な、抗HIV剤を構成するジデオキシア
デノシン(ddA;化合物(A))の2種の2′−F置
換ジデオキシヌクレオシド誘導体を開示している。これ
ら2種の化合物は下文で示されており、化合物B〔6−
アミノ−(β′−D−2′,3′−ジデオキシ−2′−
フルオロリボフラノシル)−9−H−プリン;2′−F
−ddA〕及び化合物C〔6−アミノ−9−(β−
2′,3′−ジデオキシ−2′−フルオロアラビノフラ
ノシル)−H−プリン;2′−F−ara−ddA〕と
名付けられている。
【0003】
【化5】
【0004】化合物Bは3′−デオキシ−アラ−A(化
合物D)から4工程で、即ちジメトキシトリチルクロラ
イドでの5′−ヒドロキシル基の保護、対応するトリフ
レートの形成を経て2′−ヒドロキシル基の活性化、テ
トラ−n−ブチルアンモニウムフルオロライドを用いる
SN2置換に依る2′の位置の立体配置の反転、及びジ
クロロ酢酸を用いるジメトキシトリチル保護基の除去に
伴なって得られた。
合物D)から4工程で、即ちジメトキシトリチルクロラ
イドでの5′−ヒドロキシル基の保護、対応するトリフ
レートの形成を経て2′−ヒドロキシル基の活性化、テ
トラ−n−ブチルアンモニウムフルオロライドを用いる
SN2置換に依る2′の位置の立体配置の反転、及びジ
クロロ酢酸を用いるジメトキシトリチル保護基の除去に
伴なって得られた。
【0005】化合物Cは6−クロロプリンと3−O−ア
セチル−5−O−ベンジル−2−デオキシ−2−フルオ
ロ−D−アラビノフラノシルブロマイドを縮合し、予想
される4種の異性体を分離して正しい6−クロロ異性体
を特定化することで得られた、また正しい異性体をメタ
ノール性濃アンモニアでアンモノリシスすると化合物
E、6−アミノ−9−(β−D−2′−デオキシ−2′
−フルオロアラビノフラノシル)−9H−プリン(2′
F−ara−dA;化合物E)が得られる。t−ブチル
ジメチルシリルクロライドを用いて化合物Eの5′−ヒ
ドロキシル官能を選択的に保護すると、3′−ヒドロキ
シ基の2段階還元を可能とする化合物が得られた。フエ
ニルクロロチオノカーボネートでの処理、水素化トリ−
n−ブチル錫を用いた中間体、3′−O−フエノキシチ
オカルボニル誘導体の還元で所望の2′,3′−ジデオ
キシヌクレオシドが製造された。5′−保護基をテトラ
−n−ブチルアンモニウムフルオロライドで外すと2′
−F−ara−ddA(化合物C)を与えた。
セチル−5−O−ベンジル−2−デオキシ−2−フルオ
ロ−D−アラビノフラノシルブロマイドを縮合し、予想
される4種の異性体を分離して正しい6−クロロ異性体
を特定化することで得られた、また正しい異性体をメタ
ノール性濃アンモニアでアンモノリシスすると化合物
E、6−アミノ−9−(β−D−2′−デオキシ−2′
−フルオロアラビノフラノシル)−9H−プリン(2′
F−ara−dA;化合物E)が得られる。t−ブチル
ジメチルシリルクロライドを用いて化合物Eの5′−ヒ
ドロキシル官能を選択的に保護すると、3′−ヒドロキ
シ基の2段階還元を可能とする化合物が得られた。フエ
ニルクロロチオノカーボネートでの処理、水素化トリ−
n−ブチル錫を用いた中間体、3′−O−フエノキシチ
オカルボニル誘導体の還元で所望の2′,3′−ジデオ
キシヌクレオシドが製造された。5′−保護基をテトラ
−n−ブチルアンモニウムフルオロライドで外すと2′
−F−ara−ddA(化合物C)を与えた。
【0006】生物学的試験の結果は2′−の位置の弗素
に立体化学を有する化合物Cを示し、β(“上側”)立
体配置ではHIVに対してAZT又はddAと同様に活
性で有力のある化合物を与えた。2′−位置にα(“下
側”)の立体配置で弗素を有する化合物Bは全然異なっ
た活性を与え、ddAについて見られた保護(免疫)の
13%にHIVに対して免疫を与え、そしてddAより
毒性が大であった。
に立体化学を有する化合物Cを示し、β(“上側”)立
体配置ではHIVに対してAZT又はddAと同様に活
性で有力のある化合物を与えた。2′−位置にα(“下
側”)の立体配置で弗素を有する化合物Bは全然異なっ
た活性を与え、ddAについて見られた保護(免疫)の
13%にHIVに対して免疫を与え、そしてddAより
毒性が大であった。
【0007】1987年3月20日出願の本発明の出願
人の米国特許出願第028817号は式:
人の米国特許出願第028817号は式:
【0008】
【化6】
【0009】で表わされる2′,3′−ジデオキシヌク
レオシドの製造方法を開示している。
レオシドの製造方法を開示している。
【0010】米国特許出願第028817号による2種
の典型的なジデオキシヌクレオシドの製造方法を次のス
キームIで示す。
の典型的なジデオキシヌクレオシドの製造方法を次のス
キームIで示す。
【0011】
【化7】
【0012】Brundidge et al.,米国
特許第4,625,020号、は1,3,5−トリ−O
−アシル−リボフラノースからの、保護エステル基を有
する1−ハロ−2−デオキシ−2−フルオロアラビノフ
ラノシド誘導体(式Fの化合物)の製造方法を開示して
いる。1−ハロ誘導体は治療上活性なヌクレオシド化合
物(式Gの化合物)合成の中間体である。
特許第4,625,020号、は1,3,5−トリ−O
−アシル−リボフラノースからの、保護エステル基を有
する1−ハロ−2−デオキシ−2−フルオロアラビノフ
ラノシド誘導体(式Fの化合物)の製造方法を開示して
いる。1−ハロ誘導体は治療上活性なヌクレオシド化合
物(式Gの化合物)合成の中間体である。
【0013】
【化8】
【0014】Lopez et al.,ヨーロッパ特
許出願公開第0,010,205号は2′−置換基Xが
ハロゲン、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル
である5−置換1−(2′−デオキシ−2′置換−β−
D−アラビノフラノシル)ピリミジンヌクレオシド(式
Hの化合物)を開示している。
許出願公開第0,010,205号は2′−置換基Xが
ハロゲン、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル
である5−置換1−(2′−デオキシ−2′置換−β−
D−アラビノフラノシル)ピリミジンヌクレオシド(式
Hの化合物)を開示している。
【0015】
【化9】
【0016】
【課題を解決するための手段】本発明は2′,3′−ジ
デオキシ−2′,3′−ジデヒドロ−2′−フルオロヌ
クレオシドからなる抗−ヒト免疫欠損ウイルス(抗−H
IV)感染剤及びその製造法である。
デオキシ−2′,3′−ジデヒドロ−2′−フルオロヌ
クレオシドからなる抗−ヒト免疫欠損ウイルス(抗−H
IV)感染剤及びその製造法である。
【0017】
【態様の詳細】本発明は式:
【0018】
【化10】
【0019】但し: (a) Bはプリン(アデニンは除くものとする)、ア
ザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミジン、アザ−ピリ
ミジン、デアザピリミジン、及びトリアゾール環塩素よ
り成る塩基の群から選ばれた1員から誘導されたもので
あり;且つ (b) Rは水素(H)及び、アジド(N3)、シアノ
(CN)、シアナミド(NHCN)、ハロ(F、Cl、
Br)、アミノ(NH2)、モノアルキルアミノ(NH
R′)、ジアルキルアミノ(NR′2)、アルキルチオ
(SR′)、スルホキシド(S(O)R′)及びスルホ
ニル(S(O)2R′)基〔但し、上式中でR′はC1
−C3アルキル、フエニル及びトリル基から選ばれたも
のである〕より成る置換基の群の1員から選ばれたもの
である、を有する化合物を有効成分とする抗ウイルス製
剤である。
ザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミジン、アザ−ピリ
ミジン、デアザピリミジン、及びトリアゾール環塩素よ
り成る塩基の群から選ばれた1員から誘導されたもので
あり;且つ (b) Rは水素(H)及び、アジド(N3)、シアノ
(CN)、シアナミド(NHCN)、ハロ(F、Cl、
Br)、アミノ(NH2)、モノアルキルアミノ(NH
R′)、ジアルキルアミノ(NR′2)、アルキルチオ
(SR′)、スルホキシド(S(O)R′)及びスルホ
ニル(S(O)2R′)基〔但し、上式中でR′はC1
−C3アルキル、フエニル及びトリル基から選ばれたも
のである〕より成る置換基の群の1員から選ばれたもの
である、を有する化合物を有効成分とする抗ウイルス製
剤である。
【0020】また (a) 2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノ−ヌ
クレオシドをヒドロキシ保護用基試薬と反応させて4′
−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し; (b) 工程(a)からの中間体の3′−ヒドロキシ基
を3′−O−脱離用基置換体に効果的に変換し; (c) 工程(b)からの中間体を脱離反応条件に置い
て5員環系の2′−と3′−の位置の間に二重結合を形
成し;且つ (d) 4′−ヒドロキシメチル基の保護基を外すこと
を特徴とする式IIの化合物の製造方法である。
クレオシドをヒドロキシ保護用基試薬と反応させて4′
−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し; (b) 工程(a)からの中間体の3′−ヒドロキシ基
を3′−O−脱離用基置換体に効果的に変換し; (c) 工程(b)からの中間体を脱離反応条件に置い
て5員環系の2′−と3′−の位置の間に二重結合を形
成し;且つ (d) 4′−ヒドロキシメチル基の保護基を外すこと
を特徴とする式IIの化合物の製造方法である。
【0021】上述のように、塩基成分Bは(アデニン以
外の)プリン、アザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミ
ジン、アザ−ピリミジン、デアザ−ピリミジン及びトリ
アゾール環塩基より成る塩基の群から選ばれた1員から
誘導される。好ましくは塩基は(アデニン以外の)プリ
ン及びビリミジン塩基である。より好ましくは塩基は、
ウラシル、チミン及びシトシンの群の一つを包含するピ
リミジン塩基である。
外の)プリン、アザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミ
ジン、アザ−ピリミジン、デアザ−ピリミジン及びトリ
アゾール環塩基より成る塩基の群から選ばれた1員から
誘導される。好ましくは塩基は(アデニン以外の)プリ
ン及びビリミジン塩基である。より好ましくは塩基は、
ウラシル、チミン及びシトシンの群の一つを包含するピ
リミジン塩基である。
【0022】適切なプリン塩基には、構造式:
【0023】
【化11】
【0024】但し、R1とR2は同一でも相異なってい
ても良く、そしてR2がHでは無く且つR1がNH2で
は無いとの条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ(F、C
l、Br)、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシ及びシアノ基(上式中アルキル部分
はC1−C3アルキル基から選ばれたものである)から
選ばれたものである;によって表わされるプリン塩基が
包含される。
ても良く、そしてR2がHでは無く且つR1がNH2で
は無いとの条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ(F、C
l、Br)、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシ及びシアノ基(上式中アルキル部分
はC1−C3アルキル基から選ばれたものである)から
選ばれたものである;によって表わされるプリン塩基が
包含される。
【0025】適切なピリミジン塩基には構造式:
【0026】
【化12】
【0027】但し、R3はヒドロキシ、アミノ及びスル
フヒドリル基から選ばれたものであり;R4は水素であ
り;R5はヒドロキシ及びアミノ基から選ばれたもので
あり;そしてR6は水素、C1−C3アルキル、C2−
C3アルケニル、前記の1乃至5個のハロ基を有するC
2−C3ハロアルケニル、C2−C3アルキニル、アル
キル部分が1乃至3個を炭素原子を有するアルコキシ、
シアノ及びハロ(F、Cl、Br及びI)から選ばれた
ものである;で表わされるピリミジン塩基が包含され
る。
フヒドリル基から選ばれたものであり;R4は水素であ
り;R5はヒドロキシ及びアミノ基から選ばれたもので
あり;そしてR6は水素、C1−C3アルキル、C2−
C3アルケニル、前記の1乃至5個のハロ基を有するC
2−C3ハロアルケニル、C2−C3アルキニル、アル
キル部分が1乃至3個を炭素原子を有するアルコキシ、
シアノ及びハロ(F、Cl、Br及びI)から選ばれた
ものである;で表わされるピリミジン塩基が包含され
る。
【0028】プリン塩基から誘導された時の、Bの代表
例は次のものである:2−アミノプリン−9−イル、
2,6−ジアミノプリン−9−イル、2−アミノ−6−
ヒドロキシプリン−9−イル(グアニン−9−イル)、
6−ヒドロキシプリン−9−イル、上記以外に、縮合又
は工程(e)のカップリング反応を受けるために、塩基
成分が活性化される必要が無く、例えば完全にシリル化
されている場合には、B成分は2−ハロプリン−9−イ
ル、6−ハロプリン−9−イル、又は2,6−ジハロプ
リン−9−イルとなり得る。ピリミジン塩基から誘導さ
れる場合には、Bの代表例は以下のものがある:2,6
−ジヒドロキシピリミジン−1−イル、5−メチル−
2,6−ジヒドロキシピリミジン−1−イル、5−エチ
ル−2,6−ジヒドロキシピリミジン−1−イル、2−
ヒドロキシ−6−アミノピリミジン−1−イル、5−ビ
ニル−2,6−ジヒドロキシピリミジン−1−イル、5
−ハロビニル−2,6−ジヒドロキシピリミジン−1−
イル、5−ハロメチル−2,6−ジヒドロキシピリミジ
ン−1−イル、5−ハロエチル−2,6−ジヒドロキシ
ピリミジン−1−イル、上述の5−メチル及び5−エチ
ル置換基が5−アルキル置換基の代表例であり、そして
5−ビニル置換基が5−アルケニル置換基の代表例であ
る。5−ハロビニル(又は5−ハロアルケニル)基上の
ハロ基の例には1乃至4個のF、Cl及びBr基が包含
される。
例は次のものである:2−アミノプリン−9−イル、
2,6−ジアミノプリン−9−イル、2−アミノ−6−
ヒドロキシプリン−9−イル(グアニン−9−イル)、
6−ヒドロキシプリン−9−イル、上記以外に、縮合又
は工程(e)のカップリング反応を受けるために、塩基
成分が活性化される必要が無く、例えば完全にシリル化
されている場合には、B成分は2−ハロプリン−9−イ
ル、6−ハロプリン−9−イル、又は2,6−ジハロプ
リン−9−イルとなり得る。ピリミジン塩基から誘導さ
れる場合には、Bの代表例は以下のものがある:2,6
−ジヒドロキシピリミジン−1−イル、5−メチル−
2,6−ジヒドロキシピリミジン−1−イル、5−エチ
ル−2,6−ジヒドロキシピリミジン−1−イル、2−
ヒドロキシ−6−アミノピリミジン−1−イル、5−ビ
ニル−2,6−ジヒドロキシピリミジン−1−イル、5
−ハロビニル−2,6−ジヒドロキシピリミジン−1−
イル、5−ハロメチル−2,6−ジヒドロキシピリミジ
ン−1−イル、5−ハロエチル−2,6−ジヒドロキシ
ピリミジン−1−イル、上述の5−メチル及び5−エチ
ル置換基が5−アルキル置換基の代表例であり、そして
5−ビニル置換基が5−アルケニル置換基の代表例であ
る。5−ハロビニル(又は5−ハロアルケニル)基上の
ハロ基の例には1乃至4個のF、Cl及びBr基が包含
される。
【0029】本発明による式Iを有する化合物は次の工
程で製造される: (a) 2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノ−ヌ
クレオシドをヒドロキシ保護用基試薬と反応させて4′
−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し; (b) 工程(a)からの中間体の3′−ヒドロキシ基
を3′−O−脱離用基置換体に効果的に変換し; (c) 工程(b)からの中間体を脱離反応条件に置い
て5員環系の2′−と3′−の位置の間に二重結合を形
成させ;且つ (d) 4′−ヒドロキシメチル基の保護基を外す。
程で製造される: (a) 2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノ−ヌ
クレオシドをヒドロキシ保護用基試薬と反応させて4′
−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し; (b) 工程(a)からの中間体の3′−ヒドロキシ基
を3′−O−脱離用基置換体に効果的に変換し; (c) 工程(b)からの中間体を脱離反応条件に置い
て5員環系の2′−と3′−の位置の間に二重結合を形
成させ;且つ (d) 4′−ヒドロキシメチル基の保護基を外す。
【0030】次のスキームIIは本発明による式Iを有
する化合物の典型的な、代表的製造方法を示している。
図示した方法は下文の実施例中で実際に使用されてい
て、本発明に関して当業者に自明の原料物質、中間体及
び試薬を含めた代替及び等価反応物を用いて使用でき
る。図示したように原料物質は2′−デオキシ−2′−
フルオロアラビノヌクレオシドである。
する化合物の典型的な、代表的製造方法を示している。
図示した方法は下文の実施例中で実際に使用されてい
て、本発明に関して当業者に自明の原料物質、中間体及
び試薬を含めた代替及び等価反応物を用いて使用でき
る。図示したように原料物質は2′−デオキシ−2′−
フルオロアラビノヌクレオシドである。
【0031】
【化13】
【0032】前記の原料物質は先述したBrundid
ge et al.米国特許第4,625,020号又
はLopez et al.ヨーロッパ特許出願公開第
0,010,205号に開示された方法に従って得るこ
とができる。より特には原料物質、(2′−デオキシ−
2′−フルオロアラビノ−5−ヨードウリジンとしても
知られる)1−(2−デオキシ−2−フルオロ−2−D
−アラビノフラノシル)5−ヨードウラシルの製造方法
はBrundidge et alの特許の方法7に記
載されている。この物質を原料物質として使用する時
は、常法の接触脱ハロゲン化を行なって2′−デオキシ
−2′−フルオロアラビノーウリジンとするのが好都合
であろう。一般に本発明の化合物の製造に有用な原料物
質は、式V
ge et al.米国特許第4,625,020号又
はLopez et al.ヨーロッパ特許出願公開第
0,010,205号に開示された方法に従って得るこ
とができる。より特には原料物質、(2′−デオキシ−
2′−フルオロアラビノ−5−ヨードウリジンとしても
知られる)1−(2−デオキシ−2−フルオロ−2−D
−アラビノフラノシル)5−ヨードウラシルの製造方法
はBrundidge et alの特許の方法7に記
載されている。この物質を原料物質として使用する時
は、常法の接触脱ハロゲン化を行なって2′−デオキシ
−2′−フルオロアラビノーウリジンとするのが好都合
であろう。一般に本発明の化合物の製造に有用な原料物
質は、式V
【0033】
【化14】
【0034】(但し、R′及びR”は独立して、通常の
ヒドロキシ基保護用基から選ばれたアシル、アルキル、
アリールである)の2−デオキシ−2−フルオロアラビ
ノフラノシルハライドを、適当な塩基例えば一例とし
て、式III及びIV;
ヒドロキシ基保護用基から選ばれたアシル、アルキル、
アリールである)の2−デオキシ−2−フルオロアラビ
ノフラノシルハライドを、適当な塩基例えば一例とし
て、式III及びIV;
【0035】
【化15】
【0036】
【化16】
【0037】(但し、R1,R2,R3,R4,R5,
及びR6は前記の定義と同一である)をそれぞれ有する
好ましい、必要により活性化されたプリン及びピリミジ
ン塩基と反応させて製造できる。例示的な適切な方法は
米国特許第4,625,020号及びヨーロッパ特許出
願公開第0,010,205号に記載されている。
及びR6は前記の定義と同一である)をそれぞれ有する
好ましい、必要により活性化されたプリン及びピリミジ
ン塩基と反応させて製造できる。例示的な適切な方法は
米国特許第4,625,020号及びヨーロッパ特許出
願公開第0,010,205号に記載されている。
【0038】スキームIIは2′−デオキシ−2′−フ
ルオロアラビノ−チミジンからの本発明の化合物の典型
的、代表的な製造方法を要約している。所定の物質とそ
の量、工程中で使用するさまざまの反応条件及び中間体
及び最終生成物の単離、精製及び同定方法は、以下の実
例を含めた本発明の開示によって当業者に容易に理解さ
れよう。
ルオロアラビノ−チミジンからの本発明の化合物の典型
的、代表的な製造方法を要約している。所定の物質とそ
の量、工程中で使用するさまざまの反応条件及び中間体
及び最終生成物の単離、精製及び同定方法は、以下の実
例を含めた本発明の開示によって当業者に容易に理解さ
れよう。
【0039】従って、本発明の方法は抗ウイルス、抗代
謝及び抗腫瘍(抗新生物)活性並びにヒト免疫欠損ウイ
ルス(エイズ)に対する活性を有するさまざまの2′−
フルオロ−2,3′−ジデオキシ−2′,3′−ジデヒ
ドロヌクレオシド、特にピリミジン及びプリンヌクレオ
シドの製造に有用である。
謝及び抗腫瘍(抗新生物)活性並びにヒト免疫欠損ウイ
ルス(エイズ)に対する活性を有するさまざまの2′−
フルオロ−2,3′−ジデオキシ−2′,3′−ジデヒ
ドロヌクレオシド、特にピリミジン及びプリンヌクレオ
シドの製造に有用である。
【0040】以下の例は本発明の化合物及び方法の代表
的態様を例示して、当業者に本発明の実施方法を教示し
ようとするものであって、本発明の範囲を限定しようと
するものでは無い。特記しない限り、部及び%は重量法
であり温度は℃で示してある。
的態様を例示して、当業者に本発明の実施方法を教示し
ようとするものであって、本発明の範囲を限定しようと
するものでは無い。特記しない限り、部及び%は重量法
であり温度は℃で示してある。
【0041】
【実施例】本発明による代表的化合物の抗−HIVデー
タを表Iに示す。化合物番号は本発明による化合物の製
法を例示している以下の実例の番号を示している。
タを表Iに示す。化合物番号は本発明による化合物の製
法を例示している以下の実例の番号を示している。
【0042】生物学的検定 検定はHIVウイルスに感染したHTLV−1形質転換
MT細胞中で行なった。細胞変性効果(CEP)の阻害
を対照感染細胞と比較して、感染7日後に測定した。
(Elaine Kinney−Thomas,(Bi
och. Pharm., vol.36,pp311
−316,1987)
MT細胞中で行なった。細胞変性効果(CEP)の阻害
を対照感染細胞と比較して、感染7日後に測定した。
(Elaine Kinney−Thomas,(Bi
och. Pharm., vol.36,pp311
−316,1987)
【0043】
【表1】
【0044】2′−フルオロ−2′,3′−ジデオキシ
ヌクレオシド 1. 2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノ−5′
−モノメトキシトリチルーウリジン(参考化合物) 2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノーウリジン
(8.9g;36.15mM)を無水ピリジン(120
ml)に溶かし、モノメトキシトリチルクロライド(1
1.423g;37.00mM)と60−80℃で8h
r加熱し、真空下で揮発分を除去した。残渣をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイー(CH2Cl2中の2
0%EtOAcからCH2Cl2中の40%EtOA
c、次にEtOAc中の10%EtOH)で精製して題
記化合物を油状物(7.4g,39.5%)として得
た。3.7gの原料物質がEtOH/EtOAc洗浄か
ら回収された。収率:67.57%(消費原料ベー
ス)。
ヌクレオシド 1. 2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノ−5′
−モノメトキシトリチルーウリジン(参考化合物) 2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノーウリジン
(8.9g;36.15mM)を無水ピリジン(120
ml)に溶かし、モノメトキシトリチルクロライド(1
1.423g;37.00mM)と60−80℃で8h
r加熱し、真空下で揮発分を除去した。残渣をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイー(CH2Cl2中の2
0%EtOAcからCH2Cl2中の40%EtOA
c、次にEtOAc中の10%EtOH)で精製して題
記化合物を油状物(7.4g,39.5%)として得
た。3.7gの原料物質がEtOH/EtOAc洗浄か
ら回収された。収率:67.57%(消費原料ベー
ス)。
【0045】2. 2′,3′−ジデオキシ−2′−フ
ルオロアラビノ−5′−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン(参考化合物) 2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノ−5′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン(7.2g;13.88m
M)をジメチルホルムアミド(DMF;60ml)中で
2.7hr、80−90℃で1,1−チオカルボニルジ
イミダゾール3.46g;(9.41mM)と攪拌し
た。揮発分を真空で除去して、油状残渣(11g)をト
ルエンに懸濁して、アゾビスイソブチロニトリル(AI
BN,200mg)、ポリメチルヒドロシロキサン(4
0ml)及びビス−トリブチル酸化錫(40ml)で処
理した。この混合物をアルゴン下、還流下で6hr加熱
して、揮発分を真空除去した。残渣をヘキサン(400
ml)で処理し、ドライアイス温度で40min.撹拌
した。生成した上澄みをデカンテーションし、100m
lのヘキサンで希釈してドライアイス上に1晩放置し
た。生成した上澄みをデカンテーションし、合併した残
渣をシリカゲルカラム上(CH2Cl2中の13%Et
OAcからCH2Cl2中の40%EtOAc)で精製
した。収量4.1g(58.7%)。 PMR(360MHz;CDCl3):9.23(b
s,1,NH)、7.53(dd,1.6Hz,8.2
Hz,1,H−6)、7.45−7.21(m,12,
芳香族)、6.83(m,2,芳香族)、6.05(d
d,18.0Hz,3.2Hz,1,H−1′)、5.
58(d,8.13Hz,1,H−5)、5.19(d
m,56.3Hz,1,H−2′)、4.32(m,
1,H−4′)、3.78(s,3,OCH3)、3.
32(m,2,H−5′)、2.47−2.34(m,
1,H−3a′)、2.28−2.03(m,1,H−
3′)。
ルオロアラビノ−5′−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン(参考化合物) 2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノ−5′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン(7.2g;13.88m
M)をジメチルホルムアミド(DMF;60ml)中で
2.7hr、80−90℃で1,1−チオカルボニルジ
イミダゾール3.46g;(9.41mM)と攪拌し
た。揮発分を真空で除去して、油状残渣(11g)をト
ルエンに懸濁して、アゾビスイソブチロニトリル(AI
BN,200mg)、ポリメチルヒドロシロキサン(4
0ml)及びビス−トリブチル酸化錫(40ml)で処
理した。この混合物をアルゴン下、還流下で6hr加熱
して、揮発分を真空除去した。残渣をヘキサン(400
ml)で処理し、ドライアイス温度で40min.撹拌
した。生成した上澄みをデカンテーションし、100m
lのヘキサンで希釈してドライアイス上に1晩放置し
た。生成した上澄みをデカンテーションし、合併した残
渣をシリカゲルカラム上(CH2Cl2中の13%Et
OAcからCH2Cl2中の40%EtOAc)で精製
した。収量4.1g(58.7%)。 PMR(360MHz;CDCl3):9.23(b
s,1,NH)、7.53(dd,1.6Hz,8.2
Hz,1,H−6)、7.45−7.21(m,12,
芳香族)、6.83(m,2,芳香族)、6.05(d
d,18.0Hz,3.2Hz,1,H−1′)、5.
58(d,8.13Hz,1,H−5)、5.19(d
m,56.3Hz,1,H−2′)、4.32(m,
1,H−4′)、3.78(s,3,OCH3)、3.
32(m,2,H−5′)、2.47−2.34(m,
1,H−3a′)、2.28−2.03(m,1,H−
3′)。
【0046】3. 2′,3′−ジデオキシ−2′−フ
ルオロアラビノ−ウリジン(参考化合物) 2′,3′−ジデオキシ−2′−フルオロアラビノ−
5′−モノメトキシトリチル−ウリジン(1.7g;
3.38mM)を80%酢酸水溶液(80ml)に溶か
し、2.5hr、55−65℃で攪拌した。揮発分を真
空除去して、残渣をMeOH−Et2O−ヘキサンから
再結晶して純生成物(500mg)を得た。シリカゲル
カラム(EtOAc中の10%EtOH)上のクロマト
グラフイーにより母液から更に110mgの物質が得ら
れた。合計収量:610mg(78.4%)。M.p.
159−162℃。 元素分析C9H11N2O4Fとしての 計算値:47.0%C,4.8%H,12.2%N 実測値:46.6%C,4.9%H,12.0%N PMR(360MHz,d6 DMSO) 7.74
(bd,8.1Hz,1,H−6)、5.97(dd,
16.8Hz,3.3Hz,1,H−1′)、5.62
(dd,8.1Hz,1.6Hz,1,H−5)、5.
28(dm,54.8Hz,1,H−2′)、5.01
(t,5.8Hz,1,OH)、4.095(m,1,
H−4′)、3.52(m,2,H−5′)、2.54
−2.38(m,1,H−3a′)、2.2−1.98
(m,1,H−3b′)。
ルオロアラビノ−ウリジン(参考化合物) 2′,3′−ジデオキシ−2′−フルオロアラビノ−
5′−モノメトキシトリチル−ウリジン(1.7g;
3.38mM)を80%酢酸水溶液(80ml)に溶か
し、2.5hr、55−65℃で攪拌した。揮発分を真
空除去して、残渣をMeOH−Et2O−ヘキサンから
再結晶して純生成物(500mg)を得た。シリカゲル
カラム(EtOAc中の10%EtOH)上のクロマト
グラフイーにより母液から更に110mgの物質が得ら
れた。合計収量:610mg(78.4%)。M.p.
159−162℃。 元素分析C9H11N2O4Fとしての 計算値:47.0%C,4.8%H,12.2%N 実測値:46.6%C,4.9%H,12.0%N PMR(360MHz,d6 DMSO) 7.74
(bd,8.1Hz,1,H−6)、5.97(dd,
16.8Hz,3.3Hz,1,H−1′)、5.62
(dd,8.1Hz,1.6Hz,1,H−5)、5.
28(dm,54.8Hz,1,H−2′)、5.01
(t,5.8Hz,1,OH)、4.095(m,1,
H−4′)、3.52(m,2,H−5′)、2.54
−2.38(m,1,H−3a′)、2.2−1.98
(m,1,H−3b′)。
【0047】4. 2′,3′−ジデオキシ−2′−フ
ルオロアラビノ−5′−モノメトキシトリチル−シチジ
ン(参考化合物) 2′,3′−ジデオキシ−2′−フルオロアラビノ−
5′−モノメトキシトリチル−ウリジン(840mg;
1.67mM)を無水ピリジン(5ml)中でp−クロ
ロフエニルホスホジクロアイデート(1.23g,0.
814ml;5.00mM)と1,2,4−トリアゾー
ル(693mg,10.0mM)と3日間攪拌した。混
合物をCH2Cl2とH2Oに分配して、有機抽出物を
乾燥(Na2SO4)して蒸発させた。この得られた物
質を1,4−ジオキサン(15ml)に溶かし4hr、
27%アンモニア水溶液(8ml)と攪拌し、揮発分を
真空除去して残留油状物をシリカゲルカラム(3%Et
OH/EtOAc−10%EtOH/EtOAc)で精
製して題記生成物(590mg,70.4%)を得た。 PMR(200MHz,CDCl3):7.56(d
d,7.6Hz,3.0Hz,1,H−6)、7.50
−7.20(m,12,芳香族)、6.85(m,2,
芳香族)、6.08(dd,18.2Hz,3.6H
z,1,H−1′)、5.61(d,7.8Hz,1,
H−5)、5.21(dm,54.4Hz,1,H−
2′)、4,35(m,1,H−4′)、3.28
(m,2,H−5′)、2.62−2.06(m,2,
H−3′)。
ルオロアラビノ−5′−モノメトキシトリチル−シチジ
ン(参考化合物) 2′,3′−ジデオキシ−2′−フルオロアラビノ−
5′−モノメトキシトリチル−ウリジン(840mg;
1.67mM)を無水ピリジン(5ml)中でp−クロ
ロフエニルホスホジクロアイデート(1.23g,0.
814ml;5.00mM)と1,2,4−トリアゾー
ル(693mg,10.0mM)と3日間攪拌した。混
合物をCH2Cl2とH2Oに分配して、有機抽出物を
乾燥(Na2SO4)して蒸発させた。この得られた物
質を1,4−ジオキサン(15ml)に溶かし4hr、
27%アンモニア水溶液(8ml)と攪拌し、揮発分を
真空除去して残留油状物をシリカゲルカラム(3%Et
OH/EtOAc−10%EtOH/EtOAc)で精
製して題記生成物(590mg,70.4%)を得た。 PMR(200MHz,CDCl3):7.56(d
d,7.6Hz,3.0Hz,1,H−6)、7.50
−7.20(m,12,芳香族)、6.85(m,2,
芳香族)、6.08(dd,18.2Hz,3.6H
z,1,H−1′)、5.61(d,7.8Hz,1,
H−5)、5.21(dm,54.4Hz,1,H−
2′)、4,35(m,1,H−4′)、3.28
(m,2,H−5′)、2.62−2.06(m,2,
H−3′)。
【0048】5. 2′,3′−ジデオキシ−2′−フ
ルオロアラビノ−シチジン(参考化合物) 2′,3′−ジデオキシ−2′−フルオロアラビノ−
5′−モノメトキシトリチル−シチジン(420mg;
0.837mM)を60℃の80%酢酸水溶液(15m
l)中で3hr攪拌した。揮発分を真空除去して、残渣
を短かいシリカゲルカラム(5%EtOH/EtOAc
−30%EtOH/EtOAc)で濾過して、題記化合
物を得た。生成物はEtOHから数回再結晶した。収
量:89mg(46.4%)。M.p.203−205
℃。元素分析C9H12N3O3Fとしての 計算値:47.0%C,5.3%H 実測値:46.8%C,5.3%H。 PMR(360MHz,d6 DMSO):7.67
(dd,6.7Hz,1.5Hz,1,H−6)、7.
19(bd,2,NH2)、5.93(dd,18.7
Hz,3.5Hz,1,H−1′)、5.71(d,
6.7Hz,1,H−5)、5.21(dm,51.
5,1,H−2′)、4.94(t,5.8Hz,1,
OH)、4.08(m,1,H−4′)、3.51
(m,2,H−5′)、2.6−2.4(m,1,H−
3a′)、2.12−2.198(m,1,H−3
b′)。
ルオロアラビノ−シチジン(参考化合物) 2′,3′−ジデオキシ−2′−フルオロアラビノ−
5′−モノメトキシトリチル−シチジン(420mg;
0.837mM)を60℃の80%酢酸水溶液(15m
l)中で3hr攪拌した。揮発分を真空除去して、残渣
を短かいシリカゲルカラム(5%EtOH/EtOAc
−30%EtOH/EtOAc)で濾過して、題記化合
物を得た。生成物はEtOHから数回再結晶した。収
量:89mg(46.4%)。M.p.203−205
℃。元素分析C9H12N3O3Fとしての 計算値:47.0%C,5.3%H 実測値:46.8%C,5.3%H。 PMR(360MHz,d6 DMSO):7.67
(dd,6.7Hz,1.5Hz,1,H−6)、7.
19(bd,2,NH2)、5.93(dd,18.7
Hz,3.5Hz,1,H−1′)、5.71(d,
6.7Hz,1,H−5)、5.21(dm,51.
5,1,H−2′)、4.94(t,5.8Hz,1,
OH)、4.08(m,1,H−4′)、3.51
(m,2,H−5′)、2.6−2.4(m,1,H−
3a′)、2.12−2.198(m,1,H−3
b′)。
【0049】6. 2′−デオキシ−2′−フルオロア
ラビノ−5′−モノメトキシトリチル−チミジン(参考
化合物) 2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノ−5′−メチ
ルウリジン(10.4g;40mM)を無水ピリジン
(150ml)に溶かして、モノメトキシトリチルクロ
ライド(13.9g,45,0mM)と共に65−75
℃に6hr加熱した。反応混合物を激しく攪拌しかつ氷
水(1.5l)に注入した。沈殿を分離したが、静置す
ると油状になった(21.1g;99.0%粗生成
物)。 PMR(200MHz,CDCl3):8.83(b
s,1,NH)、7.5−7.18(m,13,芳香族
及びH−6)、6.84(d,2,芳香族)、6.27
(dd,18.8Hz,3.2Hz,1,H−1′)、
5.04(dm,51.6Hz,1,H−2′)、4.
46(dd,20.2Hz,4.0Hz,1,H−
3′)、4.01(q,4.6Hz,1,H−4′)、
3.80(s,3,OCH3)、3.51−3.37
(m,2,H−5′)、1.75(bs,3,CH=C
CH3)。
ラビノ−5′−モノメトキシトリチル−チミジン(参考
化合物) 2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノ−5′−メチ
ルウリジン(10.4g;40mM)を無水ピリジン
(150ml)に溶かして、モノメトキシトリチルクロ
ライド(13.9g,45,0mM)と共に65−75
℃に6hr加熱した。反応混合物を激しく攪拌しかつ氷
水(1.5l)に注入した。沈殿を分離したが、静置す
ると油状になった(21.1g;99.0%粗生成
物)。 PMR(200MHz,CDCl3):8.83(b
s,1,NH)、7.5−7.18(m,13,芳香族
及びH−6)、6.84(d,2,芳香族)、6.27
(dd,18.8Hz,3.2Hz,1,H−1′)、
5.04(dm,51.6Hz,1,H−2′)、4.
46(dd,20.2Hz,4.0Hz,1,H−
3′)、4.01(q,4.6Hz,1,H−4′)、
3.80(s,3,OCH3)、3.51−3.37
(m,2,H−5′)、1.75(bs,3,CH=C
CH3)。
【0050】7. 2′,3′−ジデオキシ−2′−フ
ルオロアラビノ−チミジン(参考化合物) 粗製2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノ−5′−
モノメトキシトリチル−チミジン(7.0g;13.1
4mM)を、1,1−チオカルボニルジイミダゾール
(2.67g,15.0mM)と80℃で2.5hr加
熱し、揮発分を真空除去した。残渣をトルエン(380
ml)中で,AIBN(120mg)、ビス−トリ−n
−ブチル酸化錫(29ml)及びポリメチルヒドロシロ
キサン(29ml)と還流温度に加熱した。揮発分を真
空除去し、残渣をヘキサン(250ml)と磨砕して、
ドライアイス中で冷却し、上澄みを捨てた。残渣をシリ
カゲルカラム(25%EtOAc/CH2Cl2−50
%EtOAc/CH2Cl2)上で精製した。CH2C
l2−Et2Oから結晶化した主生成物が2′,3′−
ジデオキシ−2′−フルオロアラビノ−5′−(モノメ
トキシトリチル−チミジン)(2.7g)を与えた。こ
の物質を3hr(45−55℃)で80%酢酸水溶液
(20ml)中で攪拌した。揮発分を真空除去して、残
渣をCH2Cl2−Et2O−ヘキサンから結晶化させ
ると純粋な題記化合物(430mg)が得られた。この
生成物を母液のシリカゲルカラム精製(10%EtOH
/EtOAc)から得た物質と再結晶させると分析上純
粋な物質(810mg,全体として25.2%)を与え
た。M.p.162−164℃。 元素分析C10H13N2O4Fとしての 計算値:49.2%C,5.4%H,11.5%N 実測値:49.2%C,5.4%H,11.3%N。 PMR(360MHz,d6 DMSO):7.61
(bs,1,H−6)、5.95(dd,16.6H
z,3.8Hz,1,H−1′)、5.26(d,5
4.9Hz,1,H−2′)、4.07(m,1,H−
4′)、3.62−3.48(m,2,H−5′)、
2.53−2.37(m,1,H−3a′)、2.13
−1.98(m,1,H−3b′)、1.77(bs,
3,CH=CCH3)。
ルオロアラビノ−チミジン(参考化合物) 粗製2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノ−5′−
モノメトキシトリチル−チミジン(7.0g;13.1
4mM)を、1,1−チオカルボニルジイミダゾール
(2.67g,15.0mM)と80℃で2.5hr加
熱し、揮発分を真空除去した。残渣をトルエン(380
ml)中で,AIBN(120mg)、ビス−トリ−n
−ブチル酸化錫(29ml)及びポリメチルヒドロシロ
キサン(29ml)と還流温度に加熱した。揮発分を真
空除去し、残渣をヘキサン(250ml)と磨砕して、
ドライアイス中で冷却し、上澄みを捨てた。残渣をシリ
カゲルカラム(25%EtOAc/CH2Cl2−50
%EtOAc/CH2Cl2)上で精製した。CH2C
l2−Et2Oから結晶化した主生成物が2′,3′−
ジデオキシ−2′−フルオロアラビノ−5′−(モノメ
トキシトリチル−チミジン)(2.7g)を与えた。こ
の物質を3hr(45−55℃)で80%酢酸水溶液
(20ml)中で攪拌した。揮発分を真空除去して、残
渣をCH2Cl2−Et2O−ヘキサンから結晶化させ
ると純粋な題記化合物(430mg)が得られた。この
生成物を母液のシリカゲルカラム精製(10%EtOH
/EtOAc)から得た物質と再結晶させると分析上純
粋な物質(810mg,全体として25.2%)を与え
た。M.p.162−164℃。 元素分析C10H13N2O4Fとしての 計算値:49.2%C,5.4%H,11.5%N 実測値:49.2%C,5.4%H,11.3%N。 PMR(360MHz,d6 DMSO):7.61
(bs,1,H−6)、5.95(dd,16.6H
z,3.8Hz,1,H−1′)、5.26(d,5
4.9Hz,1,H−2′)、4.07(m,1,H−
4′)、3.62−3.48(m,2,H−5′)、
2.53−2.37(m,1,H−3a′)、2.13
−1.98(m,1,H−3b′)、1.77(bs,
3,CH=CCH3)。
【0051】8. 2′−デオキシ−2′−フルオロア
ラビノ−5′−モノメトキシトリチル−3′−メタンス
ルホニル−チミジン(参考化合物) 無水ピリジン(65ml)中の2′−デオキシ−2′−
フルオロアラビノ−5′−モノメトキシトリチル−チミ
ジン(10g;18.78mM)を0℃でメタンスルホ
ニルクロライド(6ml;61.4mM)を滴加して処
理し、0℃に1晩保った。揮発分を真空除去し、残渣を
シリカゲル上(25%EtOAc/CH2Cl2から4
5%EtOAc/CH2Cl2)で油状生成物(7.0
g,61%)に精製した。 PMR(200MHz,CDCl3):8.40(b
s,1,NH)、7.55−7.20(m,13,芳香
族及びH−6)、6.87(bd,2,芳香族)、6.
25(dd,19.6Hz,3.6Hz,1,H−
1′)、5.38(dd,17.6Hz,3.4Hz,
1,H−3′)、5.29(dd,48Hz,3.6H
z,1,H−2′)、4.17(m,1,H−4′)、
3.81(s,3,OCH3)、3.51(m,2,H
−5′)、3.06(s,3,OSO2CH3)、1.
74(bS,3,CH=CCH3)。
ラビノ−5′−モノメトキシトリチル−3′−メタンス
ルホニル−チミジン(参考化合物) 無水ピリジン(65ml)中の2′−デオキシ−2′−
フルオロアラビノ−5′−モノメトキシトリチル−チミ
ジン(10g;18.78mM)を0℃でメタンスルホ
ニルクロライド(6ml;61.4mM)を滴加して処
理し、0℃に1晩保った。揮発分を真空除去し、残渣を
シリカゲル上(25%EtOAc/CH2Cl2から4
5%EtOAc/CH2Cl2)で油状生成物(7.0
g,61%)に精製した。 PMR(200MHz,CDCl3):8.40(b
s,1,NH)、7.55−7.20(m,13,芳香
族及びH−6)、6.87(bd,2,芳香族)、6.
25(dd,19.6Hz,3.6Hz,1,H−
1′)、5.38(dd,17.6Hz,3.4Hz,
1,H−3′)、5.29(dd,48Hz,3.6H
z,1,H−2′)、4.17(m,1,H−4′)、
3.81(s,3,OCH3)、3.51(m,2,H
−5′)、3.06(s,3,OSO2CH3)、1.
74(bS,3,CH=CCH3)。
【0052】9. 2′,3′−ジデオキシ−3′,
2′−アンヒドロ−2′−フルオロアラビノ−5′−モ
ノメトキシトリチル−チミジン(参考化合物) 2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノ−3′−メタ
ンスルホニル−5′−モノメトキシトリチル−チミジン
(2.7g;4.42mM)をEtOH(200ml)
に溶解し、還流下で1N NaOH(4.6ml)と加
熱した。揮発分を真空除去し、生成物を冷水で濾過漏斗
に洗い入れた。収量:1.7g(74.6%)。 PMR(200MHz,CDCl3):7.5−7.2
(m,12,芳香族)、6.92(s,1,H−6)、
6.80(bd,2,芳香族)、5.37(dt,5
2.0Hz,3.4Hz,1,H−2′)、5.36
(m,1,H−1,H−1′)、5.03(t,3.2
Hz,1,H−3′)、4.33(m,1,H−
4′)、3.77(s,3,OCH3)、3.36(b
d,2,H−5′)、1.94(bs,3,CH=CC
H3)。
2′−アンヒドロ−2′−フルオロアラビノ−5′−モ
ノメトキシトリチル−チミジン(参考化合物) 2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノ−3′−メタ
ンスルホニル−5′−モノメトキシトリチル−チミジン
(2.7g;4.42mM)をEtOH(200ml)
に溶解し、還流下で1N NaOH(4.6ml)と加
熱した。揮発分を真空除去し、生成物を冷水で濾過漏斗
に洗い入れた。収量:1.7g(74.6%)。 PMR(200MHz,CDCl3):7.5−7.2
(m,12,芳香族)、6.92(s,1,H−6)、
6.80(bd,2,芳香族)、5.37(dt,5
2.0Hz,3.4Hz,1,H−2′)、5.36
(m,1,H−1,H−1′)、5.03(t,3.2
Hz,1,H−3′)、4.33(m,1,H−
4′)、3.77(s,3,OCH3)、3.36(b
d,2,H−5′)、1.94(bs,3,CH=CC
H3)。
【0053】10. 2′,3′−ジデオキシ−2′,
3′−ジデヒドロ−2′−フルオロ−5′−モノメトキ
シトリチル−チミジン 2′,3′−ジデオキシ−3′,2′−アンヒドロ−
2′−フルオロアラビノ−5′−モノメトキシトリチル
−チミジン(412mg;0.8mM)とtBuOK
(199.8mg,1.78mM)を無水DMSO(7
ml)に懸濁し、アルゴン下、室温で0.5hr攪拌し
た。反応混合物を氷水に注入し、80%AcOHでpH
5.0に酸性化した。沈殿を濾別したが(200m
g)、静置すると油状になった。水層のEtOAc抽出
でさらに物質が得られた。粗生成物をシリカゲルカラム
上(45%EtOAc/ヘキサン−50%EtOAc/
ヘキサン)で精製し純生成物(190mg,46.1
%)が得られた。 PMR(360MHz,CDCl3):8.22(b
s,1,NH)、7.47(S,1,H−6)、7.4
−7.20(m,12,芳香族)、6.92(dd,
4.5Hz,1.4Hz,1,H−3′)、6.80
(m,2,芳香族)、5.69(d,1.3Hz,1,
H−1′)、4.93(m,1,H−4′)、3.77
(s,3,OCH3)、3.35(ABXのAB,2,
H−5′ )、2.03(bs,1,CH=CC
H3)。
3′−ジデヒドロ−2′−フルオロ−5′−モノメトキ
シトリチル−チミジン 2′,3′−ジデオキシ−3′,2′−アンヒドロ−
2′−フルオロアラビノ−5′−モノメトキシトリチル
−チミジン(412mg;0.8mM)とtBuOK
(199.8mg,1.78mM)を無水DMSO(7
ml)に懸濁し、アルゴン下、室温で0.5hr攪拌し
た。反応混合物を氷水に注入し、80%AcOHでpH
5.0に酸性化した。沈殿を濾別したが(200m
g)、静置すると油状になった。水層のEtOAc抽出
でさらに物質が得られた。粗生成物をシリカゲルカラム
上(45%EtOAc/ヘキサン−50%EtOAc/
ヘキサン)で精製し純生成物(190mg,46.1
%)が得られた。 PMR(360MHz,CDCl3):8.22(b
s,1,NH)、7.47(S,1,H−6)、7.4
−7.20(m,12,芳香族)、6.92(dd,
4.5Hz,1.4Hz,1,H−3′)、6.80
(m,2,芳香族)、5.69(d,1.3Hz,1,
H−1′)、4.93(m,1,H−4′)、3.77
(s,3,OCH3)、3.35(ABXのAB,2,
H−5′ )、2.03(bs,1,CH=CC
H3)。
【0054】11. 2′,3′−ジデオキシ−2′,
3′−ジデヒドロ−2′−フルオロ−チミジン 2′,3′−ジデオキシ−2′,3′−ジデヒドロ−
2′−フルオロ−5′−モノメトキシトリチル−チミジ
ン(300mg;0.583mM)を80%酢酸(5m
l)中、60℃で1.5hr攪拌し、揮発分を真空除去
した。残渣をシリカゲルカラム上(EtOAc−CH2
Cl2 1:1中の3%EtOHから同上物中の5%E
tOH)で精製し、題記ヌクレオシド(40mg;2
8.3%を得た。生成物をCH2Cl2−ヘキサンから
再結晶した。M.p.129−131℃(分解)。 PMR(200MHz d6 DMSO):7.89
(bs,1,H−6)、6.75(m,1,H−
3′)、5.99(s,1,H−1′)、5.16
(t,5.4Hz,1,OH)、4.80(m,1,H
−4′)、3.61(m,2,2,H−5′)、1.7
6(bs,3,CH=CCH3)。 抗HIV活性およびSC−1細胞中での抗MuLV活性
はCEM/LAV系でLD50が6.0μg/ml、T
D50が4.0μg/mlであり、MuLV/SC−1
の系ではそれぞれ6.2μg/ml、32μg/ml以
上だった。
3′−ジデヒドロ−2′−フルオロ−チミジン 2′,3′−ジデオキシ−2′,3′−ジデヒドロ−
2′−フルオロ−5′−モノメトキシトリチル−チミジ
ン(300mg;0.583mM)を80%酢酸(5m
l)中、60℃で1.5hr攪拌し、揮発分を真空除去
した。残渣をシリカゲルカラム上(EtOAc−CH2
Cl2 1:1中の3%EtOHから同上物中の5%E
tOH)で精製し、題記ヌクレオシド(40mg;2
8.3%を得た。生成物をCH2Cl2−ヘキサンから
再結晶した。M.p.129−131℃(分解)。 PMR(200MHz d6 DMSO):7.89
(bs,1,H−6)、6.75(m,1,H−
3′)、5.99(s,1,H−1′)、5.16
(t,5.4Hz,1,OH)、4.80(m,1,H
−4′)、3.61(m,2,2,H−5′)、1.7
6(bs,3,CH=CCH3)。 抗HIV活性およびSC−1細胞中での抗MuLV活性
はCEM/LAV系でLD50が6.0μg/ml、T
D50が4.0μg/mlであり、MuLV/SC−1
の系ではそれぞれ6.2μg/ml、32μg/ml以
上だった。
【0055】12. 2′−デオキシ−2′−フルオロ
アラビノ−3′−メタンスルホニル−5′−モノメトキ
シトリチル−ウリジン(参考化合物) 題記化合物は、2′−デオキシ−2′−フルオロアラビ
ノ−5′−モノメトキシトリチル−チミジンのメシル化
に類似するメシル化で2′−デオキシ−2′−フルオロ
アラビノ−5′−モノメトキシトリチル−ウリジンから
得られた。収率>99%粗製。 PMR(200MHz,CDCl3):8.52(b
S,1,NH)、7.54−7.20(m,13,芳香
族及びH−6)、6.84−6.89(m,2,芳香
族)、6.23(dd,18.4Hz,3.4Hz,
1,H−1′)、5.58(dd,8.2Hz,2.0
Hz,1,H−5)、5.36(dm,20.6Hz,
1,H−3′)、5.30(dm,50.6Hz,1,
H−2′)、4.196(m,1,H−4′)、3.8
1(s,3,OCH3)、3.515(bd,2,H−
5′)、3.07(s,3,OSO2CH3)。
アラビノ−3′−メタンスルホニル−5′−モノメトキ
シトリチル−ウリジン(参考化合物) 題記化合物は、2′−デオキシ−2′−フルオロアラビ
ノ−5′−モノメトキシトリチル−チミジンのメシル化
に類似するメシル化で2′−デオキシ−2′−フルオロ
アラビノ−5′−モノメトキシトリチル−ウリジンから
得られた。収率>99%粗製。 PMR(200MHz,CDCl3):8.52(b
S,1,NH)、7.54−7.20(m,13,芳香
族及びH−6)、6.84−6.89(m,2,芳香
族)、6.23(dd,18.4Hz,3.4Hz,
1,H−1′)、5.58(dd,8.2Hz,2.0
Hz,1,H−5)、5.36(dm,20.6Hz,
1,H−3′)、5.30(dm,50.6Hz,1,
H−2′)、4.196(m,1,H−4′)、3.8
1(s,3,OCH3)、3.515(bd,2,H−
5′)、3.07(s,3,OSO2CH3)。
【0056】13. 2′,3′−ジデオキシ−3′,
2−アンヒドロ−2′−フルオロアラビノ−5′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン(参考化合物) EtOH(400ml)中の2′−デオキシ−2′−フ
ルオロアラビノ−3′−メタンスルホニル−5′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン(20g;33.5mM)
を1N NaOH(35ml)で処理し、還流化で4h
r加熱した。混合物5℃に冷却しpHを7.5に80%
AcOHで調節した。沈殿を濾別し、MeOH−水で洗
い乾燥した。収量14.0g(83.5%)。 PMR(360MHz,d6 DMSO):7.76
(d,7.45Hz,1,H−6)、7.37−7.1
9(m,12,芳香族)、6.88(d,2,芳香
族)、6.03(bd,4.8Hz,1,H−1′)、
5.91(dt,50.0Hz,3.6Hz,1,H−
2′)、5.89(d,7.3Hz,1,H−5)、
5.43(t,2.7Hz,1,OH)、4.60
(m,1,H−4′)、3.72(s,3,OC
H3)、3.13(m,2,H−5′)。
2−アンヒドロ−2′−フルオロアラビノ−5′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン(参考化合物) EtOH(400ml)中の2′−デオキシ−2′−フ
ルオロアラビノ−3′−メタンスルホニル−5′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン(20g;33.5mM)
を1N NaOH(35ml)で処理し、還流化で4h
r加熱した。混合物5℃に冷却しpHを7.5に80%
AcOHで調節した。沈殿を濾別し、MeOH−水で洗
い乾燥した。収量14.0g(83.5%)。 PMR(360MHz,d6 DMSO):7.76
(d,7.45Hz,1,H−6)、7.37−7.1
9(m,12,芳香族)、6.88(d,2,芳香
族)、6.03(bd,4.8Hz,1,H−1′)、
5.91(dt,50.0Hz,3.6Hz,1,H−
2′)、5.89(d,7.3Hz,1,H−5)、
5.43(t,2.7Hz,1,OH)、4.60
(m,1,H−4′)、3.72(s,3,OC
H3)、3.13(m,2,H−5′)。
【0057】14. 2′,3′−ジデオキシ−2′,
3′−デヒドロ−2′−フルオロ−5′−モノメトキシ
トリチル−ウリジン 2′,3′−ジデオキシ−3′,2′−アンヒドロ−
2′−フルオロアラビノ−5′−モノメトキシトリチル
−ウリジン(4.2g;8.39mM)とカリウムt−
ブトキシド(2.1g;18.75mM)を無水DMS
O(120ml)中、室温で60min.攪拌した。こ
の混合物を氷水(600ml)に注入し、EtOAcで
抽出して乾燥した。収量:4.0g(95.2%)、次
の変換用に充分純粋。 PMR(360MHz,CDCl3):8.41(b
s,1,NH)、7.92(d,8.1Hz,1,H−
6)、7.35−7.19(m,12,芳香族)、6.
88(m,1,H−3′)、6,83(d,2,芳香
族)、5.62(s,1,H−1′)、5.04(d,
8.14Hz,1,H−5)、4.89(m,1,H−
4′)、3.43(m,2−H−5′)。
3′−デヒドロ−2′−フルオロ−5′−モノメトキシ
トリチル−ウリジン 2′,3′−ジデオキシ−3′,2′−アンヒドロ−
2′−フルオロアラビノ−5′−モノメトキシトリチル
−ウリジン(4.2g;8.39mM)とカリウムt−
ブトキシド(2.1g;18.75mM)を無水DMS
O(120ml)中、室温で60min.攪拌した。こ
の混合物を氷水(600ml)に注入し、EtOAcで
抽出して乾燥した。収量:4.0g(95.2%)、次
の変換用に充分純粋。 PMR(360MHz,CDCl3):8.41(b
s,1,NH)、7.92(d,8.1Hz,1,H−
6)、7.35−7.19(m,12,芳香族)、6.
88(m,1,H−3′)、6,83(d,2,芳香
族)、5.62(s,1,H−1′)、5.04(d,
8.14Hz,1,H−5)、4.89(m,1,H−
4′)、3.43(m,2−H−5′)。
【0058】15. 2′,3′−ジデオキシ−2′,
3′−デヒドロ−2′−フルオロ−5′−モノメトキシ
トリチル−シチジン 題記化合物は2′,3′−ジデオキシ−2′−フルオロ
アラビノ−5′−モノメトキシトリチル−シチジンに類
似の方法で2′,3′−ジデオキシ−2′,3′−デヒ
ドロ−2′−フルオロ−5′−モノメトキシトリチル−
ウリジンから製造された。収率:18.8% PMR(200MHz,d6 DMSO):7.71
(d,7.4Hz,1,H−6)、7.38−7.19
(m,12,芳香族)、6.88(m,3,芳香族及び
H−3′)、6.07(m,1,H−1′)、5.37
(d,7.4Hz,1,H−5)、4.90(m,1,
H−4′)、3.75(S,3,OCH3)、3.60
(m,2,H−5′)。
3′−デヒドロ−2′−フルオロ−5′−モノメトキシ
トリチル−シチジン 題記化合物は2′,3′−ジデオキシ−2′−フルオロ
アラビノ−5′−モノメトキシトリチル−シチジンに類
似の方法で2′,3′−ジデオキシ−2′,3′−デヒ
ドロ−2′−フルオロ−5′−モノメトキシトリチル−
ウリジンから製造された。収率:18.8% PMR(200MHz,d6 DMSO):7.71
(d,7.4Hz,1,H−6)、7.38−7.19
(m,12,芳香族)、6.88(m,3,芳香族及び
H−3′)、6.07(m,1,H−1′)、5.37
(d,7.4Hz,1,H−5)、4.90(m,1,
H−4′)、3.75(S,3,OCH3)、3.60
(m,2,H−5′)。
【0059】16. 2′,3′−ジデオキシ−2′,
3′−デヒドロ−2′−フルオロ−シチジン 2′,3′−ジデオキシ−2′,3′−デヒドロ−2′
−フルオロ−5′−モノメトキシトリチル−シチジン
(750mg;3.30mM)を80%AcOH(5m
l)中で室温で5hr攪拌した。揮発分を真空除去し、
生成物をシリカカラム上で精製して240mg(70.
4%)の題記化合物を得た。 元素分析C9H10FN3O3としての 計算値:47.6%C,4.4%H,18.5%N 実測値:47.4%C,4.4%H,18.5%N。 PMR(360MHz,d6 DMSO):7.85
(d,7.4Hz,1,H−6)、7.32(bd,
2,NH2)、6.84(bs,1,H−3′)、5.
93(s,1,H−1′)、5.76(d,7.4H
z,1,H−5)、5.05(t,5.3Hz,1,O
H)、4.75(m,1,H−4′)、3.55(m,
3,H−5′)。 CEM/LAV系でのLD50は0.03−3μg/m
lであり、TD50は3μg/ml以上だった。
3′−デヒドロ−2′−フルオロ−シチジン 2′,3′−ジデオキシ−2′,3′−デヒドロ−2′
−フルオロ−5′−モノメトキシトリチル−シチジン
(750mg;3.30mM)を80%AcOH(5m
l)中で室温で5hr攪拌した。揮発分を真空除去し、
生成物をシリカカラム上で精製して240mg(70.
4%)の題記化合物を得た。 元素分析C9H10FN3O3としての 計算値:47.6%C,4.4%H,18.5%N 実測値:47.4%C,4.4%H,18.5%N。 PMR(360MHz,d6 DMSO):7.85
(d,7.4Hz,1,H−6)、7.32(bd,
2,NH2)、6.84(bs,1,H−3′)、5.
93(s,1,H−1′)、5.76(d,7.4H
z,1,H−5)、5.05(t,5.3Hz,1,O
H)、4.75(m,1,H−4′)、3.55(m,
3,H−5′)。 CEM/LAV系でのLD50は0.03−3μg/m
lであり、TD50は3μg/ml以上だった。
【0060】17. 2′,3′−ジデオキシ−2′−
フルオロアラビノ−3′−アジド−チミジン(参考化合
物) DMF(25ml)中の2′,3′−ジデオキシ−
3′,2−アンヒドロ−2′−フルオロアラビノ−5′
−モノメトキシトリチル−チミジン(850mg;1.
65mM)をリチウムアジド(980mg,20mM)
と105℃で62hr攪拌した。炭酸カリウムを数結晶
加えて、混合物を水と酢酸エチルに分散した。未反応の
原料物質(140mg)がエーテル−塩化メチレンとの
磨砕で結晶化した。母液(700mg)を80%AcO
H(5ml)に溶かし、6hr、35℃で攪拌した。粗
生成物をシリカゲルカラム上(CH2Cl2中の50%
EtOAc)で精製した題記化合物(150mg,全体
として31.9%)を得た。元素分析C10H12N5
O4Fとしての 計算値:42.1%C,4.2%H 実測値:42.3%C,4.1%H。 PMR(360MHz,DMSOd6):11.46
(bs,1,NH)、7.60(s,1,H−6)、
6.14(dd,10.9Hz,5.4Hz,1,H−
1′)、5.37(dt,54.0Hz,5.4Hz,
1,H−2′)、5.34(bs,1,OH)、4.5
1(ddd,22.4Hz,7.5Hz,5.3Hz,
1,H−3′)、3.82(m,1,H−4′)、3.
68(m,2,H−5′)、1.77(bs,3,CH
=CCH3)。
フルオロアラビノ−3′−アジド−チミジン(参考化合
物) DMF(25ml)中の2′,3′−ジデオキシ−
3′,2−アンヒドロ−2′−フルオロアラビノ−5′
−モノメトキシトリチル−チミジン(850mg;1.
65mM)をリチウムアジド(980mg,20mM)
と105℃で62hr攪拌した。炭酸カリウムを数結晶
加えて、混合物を水と酢酸エチルに分散した。未反応の
原料物質(140mg)がエーテル−塩化メチレンとの
磨砕で結晶化した。母液(700mg)を80%AcO
H(5ml)に溶かし、6hr、35℃で攪拌した。粗
生成物をシリカゲルカラム上(CH2Cl2中の50%
EtOAc)で精製した題記化合物(150mg,全体
として31.9%)を得た。元素分析C10H12N5
O4Fとしての 計算値:42.1%C,4.2%H 実測値:42.3%C,4.1%H。 PMR(360MHz,DMSOd6):11.46
(bs,1,NH)、7.60(s,1,H−6)、
6.14(dd,10.9Hz,5.4Hz,1,H−
1′)、5.37(dt,54.0Hz,5.4Hz,
1,H−2′)、5.34(bs,1,OH)、4.5
1(ddd,22.4Hz,7.5Hz,5.3Hz,
1,H−3′)、3.82(m,1,H−4′)、3.
68(m,2,H−5′)、1.77(bs,3,CH
=CCH3)。
【0061】18. 2′,3′−ジデオキシ−2′,
3′デヒドロ−2′−フルオロ−5′−モノメトキシト
リチル−ウリジンの水素化による2′,3′−ジデオキ
シ−2′−フルオロアラビノ−5′−モノメトキシトリ
チルウリジン 2′,3′−ジデオキシ−2′,3′−ジデヒドロ−
2′−フルオロ−5′−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン(450mg,0.9mM)をエタノール(60m
l)溶液中10%Pd/C(85mg)で水素化した。
濾過と溶媒の真空蒸発で粗生成物が得られ、これをシリ
カゲルカラム上(CH2Cl2中の15%EtOAcか
らCH2Cl2中の25%EtOAc)で次に精製し
た。収量:300mg(66.4%)MS(EI):M
+502。この化合物は前述した脱酸素ルートで得られ
たものと同一である。
3′デヒドロ−2′−フルオロ−5′−モノメトキシト
リチル−ウリジンの水素化による2′,3′−ジデオキ
シ−2′−フルオロアラビノ−5′−モノメトキシトリ
チルウリジン 2′,3′−ジデオキシ−2′,3′−ジデヒドロ−
2′−フルオロ−5′−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン(450mg,0.9mM)をエタノール(60m
l)溶液中10%Pd/C(85mg)で水素化した。
濾過と溶媒の真空蒸発で粗生成物が得られ、これをシリ
カゲルカラム上(CH2Cl2中の15%EtOAcか
らCH2Cl2中の25%EtOAc)で次に精製し
た。収量:300mg(66.4%)MS(EI):M
+502。この化合物は前述した脱酸素ルートで得られ
たものと同一である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マザミル エム マンスリー アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チエシャ デア ラン ロード 1320 (72)発明者 ジョン シー マーチン アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チエシャ ブルックサイド プレイス 40
Claims (5)
- 【請求項1】 式: 【化1】 但し; (a) Bはプリン(アデニンは除く)、アザ−プリ
ン、デアザ−プリン、ピリミジン、アザ−ピリミジン、
デアザ−ピリミジン、及びチアゾール環塩基より成る塩
基の群から選ばれた1員から誘導されたものであり;且
つ (b) Rは水素(H)及び、アジド(N3)、シアノ
(CN)、シアナミド(NHCN)、ハロ(F、Cl、
Br)、アミノ(NH2)、モノアルキルアミノ(NH
R′)、ジアルキルアミノ(NR′2)、アルキルチオ
(SR′)、スルホキシド(S(O)R′)及びスルホ
ニル(S(O)2R′)基〔但し、上式中でR′はC1
−C3アルキル、フエニル及びトリル基から選ばれたも
のである〕より成る置換基の群の1員から選ばれたもの
である;を有する化合物を有効成分とする動物のヒト免
疫欠損ウイルスの感染を無くするか低減させるための治
療用医薬。 - 【請求項2】 Bがプリン及びピリミジン塩基から選ば
れたものである請求項1記載の医薬。 - 【請求項3】 Bが構造式: 【化2】 但し、R1とR2は同一でも相異なっていても良く、R
2がHでは無く且つR1がNH2では無いとの条件で、
水素、ヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br)、アミノ、
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ及
びシアノ基〔但し、上式中でアルキル部分はC1−C3
アルキル基から選ばれたものである〕から選ばれたもの
である、で表わされるプリン塩基の基である請求項1記
載の医薬。 - 【請求項4】 Bが構造式: 【化3】 但し、R3はヒドロキシ、及びアミノ及びスルフヒドリ
ル基から選ばれたものであり;R4は水素であり;R5
はヒドロキシ及びアミノ基から選ばれたものであり;そ
してR6は水素、C1−C3アルキル、C2−C3アル
ケニル、1乃至5個のハロ基を有するC2−C3ハロア
ルケニル、C2−C3アルキニル、アルキル部分が1乃
至3個を炭素原子を有するアルコキシ、シアノ及びハロ
(F、Cl、Br及びI)から選ばれたものである、で
表わされるピリミジン塩基の基である請求項1記載の医
薬。 - 【請求項5】 式: 【化4】 但し; (a) Bはプリン(アデニンは除く)、アザ−プリ
ン、デアザ−プリン、ピリミジン、アザ−ピリミジン、
デアザ−ピリミジン、及びチアゾール環塩基より成る塩
基の群から選ばれた1員から誘導されたものであり;且
つ (b) Rは水素(H)及び、アジド(N3)、シアノ
(CN)、シアナミド(NHCN)、ハロ(F、Cl、
Br)、アミノ(NH2)、モノアルキルアミノ(NH
R′)、ジアルキルアミノ(NR′2)、アルキルチオ
(SR′)、スルホキシド(S(O)R′)及びスルホ
ニル(S(O)2R′)基〔但し、上式中でR′はC1
−C3アルキル、フエニル及びトリル基から選ばれたも
のである〕より成る置換基の群の1員から選ばれたもの
である;を有する抗ウイルス化合物を製造するに際し、 (a) 2′−デオキシ−2′−フルオロアラビノヌク
レオシドをヒドロキシ保護用試薬と反応させて、4′−
ヒドロキシメチル基を選択的に保護し; (b) 工程(a)からの中間体の3′−ヒドロキシ基
を3′−O−脱離用基置換体に変換し; (c) 工程(b)からの中間体を脱離反応条件に置い
て5員環系の2′−と3′−の位置の間に二重結合を形
成させ;且つ (d) 4−ヒドロキシメチル基の保護基を外すことを
特徴とする式(I)の抗ウイルス化合物の製造方法。
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