JPH0648947A - 抗ウイルス製剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗−ＨＩＶ活性をもつ化合物を提供する。
【構成】 次式
〔式中、Ｂはプリン（アデニンは除く）、アザープリ
ン、デアザープリン、ピリミジンなど、ＲはＨ，Ｎ３、
ＣＮ，ＮＨＣＮ，ハロゲン、ＮＨ２などを示す〕 を有する化合物を有効成分とする動物のヒト免疫欠損ウ
イルスの感染を無くするか低減させるための治療用医
薬。
ン、デアザープリン、ピリミジンなど、ＲはＨ，Ｎ３、
ＣＮ，ＮＨＣＮ，ハロゲン、ＮＨ２などを示す〕 を有する化合物を有効成分とする動物のヒト免疫欠損ウ
イルスの感染を無くするか低減させるための治療用医
薬。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２′，３′−ジデオキシ
−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌクレオシ
ドのヒト免疫欠損ウイルス（ｈｕｍａｎ ｉｍｍｏｄｅ
ｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ “ＨＩＶ”と略称す
る）感染での使用に関する。
−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌクレオシ
ドのヒト免疫欠損ウイルス（ｈｕｍａｎ ｉｍｍｏｄｅ
ｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ “ＨＩＶ”と略称す
る）感染での使用に関する。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決すべき課題】Ｍａｒｑｕｅｚ
ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．， ３６（１７），２７１９−２７２２（１９８
７）は酸に安定な、抗ＨＩＶ剤を構成するジデオキシア
デノシン（ｄｄＡ；化合物（Ａ））の２種の２′−Ｆ置
換ジデオキシヌクレオシド誘導体を開示している。これ
ら２種の化合物は下文で示されており、化合物Ｂ〔６−
アミノ−（β′−Ｄ−２′，３′−ジデオキシ−２′−
フルオロリボフラノシル）−９−Ｈ−プリン；２′−Ｆ
−ｄｄＡ〕及び化合物Ｃ〔６−アミノ−９−（β−
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノフラ
ノシル）−Ｈ−プリン；２′−Ｆ−ａｒａ−ｄｄＡ〕と
名付けられている。
ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．， ３６（１７），２７１９−２７２２（１９８
７）は酸に安定な、抗ＨＩＶ剤を構成するジデオキシア
デノシン（ｄｄＡ；化合物（Ａ））の２種の２′−Ｆ置
換ジデオキシヌクレオシド誘導体を開示している。これ
ら２種の化合物は下文で示されており、化合物Ｂ〔６−
アミノ−（β′−Ｄ−２′，３′−ジデオキシ−２′−
フルオロリボフラノシル）−９−Ｈ−プリン；２′−Ｆ
−ｄｄＡ〕及び化合物Ｃ〔６−アミノ−９−（β−
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノフラ
ノシル）−Ｈ−プリン；２′−Ｆ−ａｒａ−ｄｄＡ〕と
名付けられている。
【０００３】
【化５】
【０００４】化合物Ｂは３′−デオキシ−アラ−Ａ（化
合物Ｄ）から４工程で、即ちジメトキシトリチルクロラ
イドでの５′−ヒドロキシル基の保護、対応するトリフ
レートの形成を経て２′−ヒドロキシル基の活性化、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオロライドを用いる
ＳＮ２置換に依る２′の位置の立体配置の反転、及びジ
クロロ酢酸を用いるジメトキシトリチル保護基の除去に
伴なって得られた。
合物Ｄ）から４工程で、即ちジメトキシトリチルクロラ
イドでの５′−ヒドロキシル基の保護、対応するトリフ
レートの形成を経て２′−ヒドロキシル基の活性化、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオロライドを用いる
ＳＮ２置換に依る２′の位置の立体配置の反転、及びジ
クロロ酢酸を用いるジメトキシトリチル保護基の除去に
伴なって得られた。
【０００５】化合物Ｃは６−クロロプリンと３−Ｏ−ア
セチル−５−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイドを縮合し、予想
される４種の異性体を分離して正しい６−クロロ異性体
を特定化することで得られた、また正しい異性体をメタ
ノール性濃アンモニアでアンモノリシスすると化合物
Ｅ、６−アミノ−９−（β−Ｄ−２′−デオキシ−２′
−フルオロアラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン（２′
Ｆ−ａｒａ−ｄＡ；化合物Ｅ）が得られる。ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライドを用いて化合物Ｅの５′−ヒ
ドロキシル官能を選択的に保護すると、３′−ヒドロキ
シ基の２段階還元を可能とする化合物が得られた。フエ
ニルクロロチオノカーボネートでの処理、水素化トリ−
ｎ−ブチル錫を用いた中間体、３′−Ｏ−フエノキシチ
オカルボニル誘導体の還元で所望の２′，３′−ジデオ
キシヌクレオシドが製造された。５′−保護基をテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオロライドで外すと２′
−Ｆ−ａｒａ−ｄｄＡ（化合物Ｃ）を与えた。
セチル−５−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイドを縮合し、予想
される４種の異性体を分離して正しい６−クロロ異性体
を特定化することで得られた、また正しい異性体をメタ
ノール性濃アンモニアでアンモノリシスすると化合物
Ｅ、６−アミノ−９−（β−Ｄ−２′−デオキシ−２′
−フルオロアラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン（２′
Ｆ−ａｒａ−ｄＡ；化合物Ｅ）が得られる。ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライドを用いて化合物Ｅの５′−ヒ
ドロキシル官能を選択的に保護すると、３′−ヒドロキ
シ基の２段階還元を可能とする化合物が得られた。フエ
ニルクロロチオノカーボネートでの処理、水素化トリ−
ｎ−ブチル錫を用いた中間体、３′−Ｏ−フエノキシチ
オカルボニル誘導体の還元で所望の２′，３′−ジデオ
キシヌクレオシドが製造された。５′−保護基をテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオロライドで外すと２′
−Ｆ−ａｒａ−ｄｄＡ（化合物Ｃ）を与えた。
【０００６】生物学的試験の結果は２′−の位置の弗素
に立体化学を有する化合物Ｃを示し、β（“上側”）立
体配置ではＨＩＶに対してＡＺＴ又はｄｄＡと同様に活
性で有力のある化合物を与えた。２′−位置にα（“下
側”）の立体配置で弗素を有する化合物Ｂは全然異なっ
た活性を与え、ｄｄＡについて見られた保護（免疫）の
１３％にＨＩＶに対して免疫を与え、そしてｄｄＡより
毒性が大であった。
に立体化学を有する化合物Ｃを示し、β（“上側”）立
体配置ではＨＩＶに対してＡＺＴ又はｄｄＡと同様に活
性で有力のある化合物を与えた。２′−位置にα（“下
側”）の立体配置で弗素を有する化合物Ｂは全然異なっ
た活性を与え、ｄｄＡについて見られた保護（免疫）の
１３％にＨＩＶに対して免疫を与え、そしてｄｄＡより
毒性が大であった。
【０００７】１９８７年３月２０日出願の本発明の出願
人の米国特許出願第０２８８１７号は式：
人の米国特許出願第０２８８１７号は式：
【０００８】
【化６】
【０００９】で表わされる２′，３′−ジデオキシヌク
レオシドの製造方法を開示している。
レオシドの製造方法を開示している。
【００１０】米国特許出願第０２８８１７号による２種
の典型的なジデオキシヌクレオシドの製造方法を次のス
キームＩで示す。
の典型的なジデオキシヌクレオシドの製造方法を次のス
キームＩで示す。
【００１１】
【化７】
【００１２】Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，米国
特許第４，６２５，０２０号、は１，３，５−トリ−Ｏ
−アシル−リボフラノースからの、保護エステル基を有
する１−ハロ−２−デオキシ−２−フルオロアラビノフ
ラノシド誘導体（式Ｆの化合物）の製造方法を開示して
いる。１−ハロ誘導体は治療上活性なヌクレオシド化合
物（式Ｇの化合物）合成の中間体である。
特許第４，６２５，０２０号、は１，３，５−トリ−Ｏ
−アシル−リボフラノースからの、保護エステル基を有
する１−ハロ−２−デオキシ−２−フルオロアラビノフ
ラノシド誘導体（式Ｆの化合物）の製造方法を開示して
いる。１−ハロ誘導体は治療上活性なヌクレオシド化合
物（式Ｇの化合物）合成の中間体である。
【００１３】
【化８】
【００１４】Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．，ヨーロッパ特
許出願公開第０，０１０，２０５号は２′−置換基Ｘが
ハロゲン、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル
である５−置換１−（２′−デオキシ−２′置換−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）ピリミジンヌクレオシド（式
Ｈの化合物）を開示している。
許出願公開第０，０１０，２０５号は２′−置換基Ｘが
ハロゲン、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル
である５−置換１−（２′−デオキシ−２′置換−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）ピリミジンヌクレオシド（式
Ｈの化合物）を開示している。
【００１５】
【化９】
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は２′，３′−ジ
デオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌ
クレオシドからなる抗−ヒト免疫欠損ウイルス（抗−Ｈ
ＩＶ）感染剤及びその製造法である。
デオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌ
クレオシドからなる抗−ヒト免疫欠損ウイルス（抗−Ｈ
ＩＶ）感染剤及びその製造法である。
【００１７】
【態様の詳細】本発明は式：
【００１８】
【化１０】
【００１９】但し： （ａ） Ｂはプリン（アデニンは除くものとする）、ア
ザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミジン、アザ−ピリ
ミジン、デアザピリミジン、及びトリアゾール環塩素よ
り成る塩基の群から選ばれた１員から誘導されたもので
あり；且つ （ｂ） Ｒは水素（Ｈ）及び、アジド（Ｎ３）、シアノ
（ＣＮ）、シアナミド（ＮＨＣＮ）、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ）、アミノ（ＮＨ２）、モノアルキルアミノ（ＮＨ
Ｒ′）、ジアルキルアミノ（ＮＲ′２）、アルキルチオ
（ＳＲ′）、スルホキシド（Ｓ（Ｏ）Ｒ′）及びスルホ
ニル（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）基〔但し、上式中でＲ′はＣ１
−Ｃ３アルキル、フエニル及びトリル基から選ばれたも
のである〕より成る置換基の群の１員から選ばれたもの
である、を有する化合物を有効成分とする抗ウイルス製
剤である。
ザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミジン、アザ−ピリ
ミジン、デアザピリミジン、及びトリアゾール環塩素よ
り成る塩基の群から選ばれた１員から誘導されたもので
あり；且つ （ｂ） Ｒは水素（Ｈ）及び、アジド（Ｎ３）、シアノ
（ＣＮ）、シアナミド（ＮＨＣＮ）、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ）、アミノ（ＮＨ２）、モノアルキルアミノ（ＮＨ
Ｒ′）、ジアルキルアミノ（ＮＲ′２）、アルキルチオ
（ＳＲ′）、スルホキシド（Ｓ（Ｏ）Ｒ′）及びスルホ
ニル（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）基〔但し、上式中でＲ′はＣ１
−Ｃ３アルキル、フエニル及びトリル基から選ばれたも
のである〕より成る置換基の群の１員から選ばれたもの
である、を有する化合物を有効成分とする抗ウイルス製
剤である。
【００２０】また （ａ） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−ヌ
クレオシドをヒドロキシ保護用基試薬と反応させて４′
−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し； （ｂ） 工程（ａ）からの中間体の３′−ヒドロキシ基
を３′−Ｏ−脱離用基置換体に効果的に変換し； （ｃ） 工程（ｂ）からの中間体を脱離反応条件に置い
て５員環系の２′−と３′−の位置の間に二重結合を形
成し；且つ （ｄ） ４′−ヒドロキシメチル基の保護基を外すこと
を特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法である。
クレオシドをヒドロキシ保護用基試薬と反応させて４′
−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し； （ｂ） 工程（ａ）からの中間体の３′−ヒドロキシ基
を３′−Ｏ−脱離用基置換体に効果的に変換し； （ｃ） 工程（ｂ）からの中間体を脱離反応条件に置い
て５員環系の２′−と３′−の位置の間に二重結合を形
成し；且つ （ｄ） ４′−ヒドロキシメチル基の保護基を外すこと
を特徴とする式ＩＩの化合物の製造方法である。
【００２１】上述のように、塩基成分Ｂは（アデニン以
外の）プリン、アザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミ
ジン、アザ−ピリミジン、デアザ−ピリミジン及びトリ
アゾール環塩基より成る塩基の群から選ばれた１員から
誘導される。好ましくは塩基は（アデニン以外の）プリ
ン及びビリミジン塩基である。より好ましくは塩基は、
ウラシル、チミン及びシトシンの群の一つを包含するピ
リミジン塩基である。
外の）プリン、アザ−プリン、デアザ−プリン、ピリミ
ジン、アザ−ピリミジン、デアザ−ピリミジン及びトリ
アゾール環塩基より成る塩基の群から選ばれた１員から
誘導される。好ましくは塩基は（アデニン以外の）プリ
ン及びビリミジン塩基である。より好ましくは塩基は、
ウラシル、チミン及びシトシンの群の一つを包含するピ
リミジン塩基である。
【００２２】適切なプリン塩基には、構造式：
【００２３】
【化１１】
【００２４】但し、Ｒ１とＲ２は同一でも相異なってい
ても良く、そしてＲ２がＨでは無く且つＲ１がＮＨ２で
は無いとの条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシ及びシアノ基（上式中アルキル部分
はＣ１−Ｃ３アルキル基から選ばれたものである）から
選ばれたものである；によって表わされるプリン塩基が
包含される。
ても良く、そしてＲ２がＨでは無く且つＲ１がＮＨ２で
は無いとの条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシ及びシアノ基（上式中アルキル部分
はＣ１−Ｃ３アルキル基から選ばれたものである）から
選ばれたものである；によって表わされるプリン塩基が
包含される。
【００２５】適切なピリミジン塩基には構造式：
【００２６】
【化１２】
【００２７】但し、Ｒ３はヒドロキシ、アミノ及びスル
フヒドリル基から選ばれたものであり；Ｒ４は水素であ
り；Ｒ５はヒドロキシ及びアミノ基から選ばれたもので
あり；そしてＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−
Ｃ３アルケニル、前記の１乃至５個のハロ基を有するＣ
２−Ｃ３ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、アル
キル部分が１乃至３個を炭素原子を有するアルコキシ、
シアノ及びハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）から選ばれた
ものである；で表わされるピリミジン塩基が包含され
る。
フヒドリル基から選ばれたものであり；Ｒ４は水素であ
り；Ｒ５はヒドロキシ及びアミノ基から選ばれたもので
あり；そしてＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−
Ｃ３アルケニル、前記の１乃至５個のハロ基を有するＣ
２−Ｃ３ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、アル
キル部分が１乃至３個を炭素原子を有するアルコキシ、
シアノ及びハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）から選ばれた
ものである；で表わされるピリミジン塩基が包含され
る。
【００２８】プリン塩基から誘導された時の、Ｂの代表
例は次のものである：２−アミノプリン−９−イル、
２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−
ヒドロキシプリン−９−イル（グアニン−９−イル）、
６−ヒドロキシプリン−９−イル、上記以外に、縮合又
は工程（ｅ）のカップリング反応を受けるために、塩基
成分が活性化される必要が無く、例えば完全にシリル化
されている場合には、Ｂ成分は２−ハロプリン−９−イ
ル、６−ハロプリン−９−イル、又は２，６−ジハロプ
リン−９−イルとなり得る。ピリミジン塩基から誘導さ
れる場合には、Ｂの代表例は以下のものがある：２，６
−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５−メチル−
２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５−エチ
ル−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、２−
ヒドロキシ−６−アミノピリミジン−１−イル、５−ビ
ニル−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５
−ハロビニル−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−
イル、５−ハロメチル−２，６−ジヒドロキシピリミジ
ン−１−イル、５−ハロエチル−２，６−ジヒドロキシ
ピリミジン−１−イル、上述の５−メチル及び５−エチ
ル置換基が５−アルキル置換基の代表例であり、そして
５−ビニル置換基が５−アルケニル置換基の代表例であ
る。５−ハロビニル（又は５−ハロアルケニル）基上の
ハロ基の例には１乃至４個のＦ、Ｃｌ及びＢｒ基が包含
される。
例は次のものである：２−アミノプリン−９−イル、
２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−
ヒドロキシプリン−９−イル（グアニン−９−イル）、
６−ヒドロキシプリン−９−イル、上記以外に、縮合又
は工程（ｅ）のカップリング反応を受けるために、塩基
成分が活性化される必要が無く、例えば完全にシリル化
されている場合には、Ｂ成分は２−ハロプリン−９−イ
ル、６−ハロプリン−９−イル、又は２，６−ジハロプ
リン−９−イルとなり得る。ピリミジン塩基から誘導さ
れる場合には、Ｂの代表例は以下のものがある：２，６
−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５−メチル−
２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５−エチ
ル−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、２−
ヒドロキシ−６−アミノピリミジン−１−イル、５−ビ
ニル−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５
−ハロビニル−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−
イル、５−ハロメチル−２，６−ジヒドロキシピリミジ
ン−１−イル、５−ハロエチル−２，６−ジヒドロキシ
ピリミジン−１−イル、上述の５−メチル及び５−エチ
ル置換基が５−アルキル置換基の代表例であり、そして
５−ビニル置換基が５−アルケニル置換基の代表例であ
る。５−ハロビニル（又は５−ハロアルケニル）基上の
ハロ基の例には１乃至４個のＦ、Ｃｌ及びＢｒ基が包含
される。
【００２９】本発明による式Ｉを有する化合物は次の工
程で製造される： （ａ） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−ヌ
クレオシドをヒドロキシ保護用基試薬と反応させて４′
−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し； （ｂ） 工程（ａ）からの中間体の３′−ヒドロキシ基
を３′−Ｏ−脱離用基置換体に効果的に変換し； （ｃ） 工程（ｂ）からの中間体を脱離反応条件に置い
て５員環系の２′−と３′−の位置の間に二重結合を形
成させ；且つ （ｄ） ４′−ヒドロキシメチル基の保護基を外す。
程で製造される： （ａ） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−ヌ
クレオシドをヒドロキシ保護用基試薬と反応させて４′
−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し； （ｂ） 工程（ａ）からの中間体の３′−ヒドロキシ基
を３′−Ｏ−脱離用基置換体に効果的に変換し； （ｃ） 工程（ｂ）からの中間体を脱離反応条件に置い
て５員環系の２′−と３′−の位置の間に二重結合を形
成させ；且つ （ｄ） ４′−ヒドロキシメチル基の保護基を外す。
【００３０】次のスキームＩＩは本発明による式Ｉを有
する化合物の典型的な、代表的製造方法を示している。
図示した方法は下文の実施例中で実際に使用されてい
て、本発明に関して当業者に自明の原料物質、中間体及
び試薬を含めた代替及び等価反応物を用いて使用でき
る。図示したように原料物質は２′−デオキシ−２′−
フルオロアラビノヌクレオシドである。
する化合物の典型的な、代表的製造方法を示している。
図示した方法は下文の実施例中で実際に使用されてい
て、本発明に関して当業者に自明の原料物質、中間体及
び試薬を含めた代替及び等価反応物を用いて使用でき
る。図示したように原料物質は２′−デオキシ−２′−
フルオロアラビノヌクレオシドである。
【００３１】
【化１３】
【００３２】前記の原料物質は先述したＢｒｕｎｄｉｄ
ｇｅ ｅｔ ａｌ．米国特許第４，６２５，０２０号又
はＬｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．ヨーロッパ特許出願公開第
０，０１０，２０５号に開示された方法に従って得るこ
とができる。より特には原料物質、（２′−デオキシ−
２′−フルオロアラビノ−５−ヨードウリジンとしても
知られる）１−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｄ
−アラビノフラノシル）５−ヨードウラシルの製造方法
はＢｒｕｎｄｉｄｇｅ ｅｔ ａｌの特許の方法７に記
載されている。この物質を原料物質として使用する時
は、常法の接触脱ハロゲン化を行なって２′−デオキシ
−２′−フルオロアラビノーウリジンとするのが好都合
であろう。一般に本発明の化合物の製造に有用な原料物
質は、式Ｖ
ｇｅ ｅｔ ａｌ．米国特許第４，６２５，０２０号又
はＬｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．ヨーロッパ特許出願公開第
０，０１０，２０５号に開示された方法に従って得るこ
とができる。より特には原料物質、（２′−デオキシ−
２′−フルオロアラビノ−５−ヨードウリジンとしても
知られる）１−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｄ
−アラビノフラノシル）５−ヨードウラシルの製造方法
はＢｒｕｎｄｉｄｇｅ ｅｔ ａｌの特許の方法７に記
載されている。この物質を原料物質として使用する時
は、常法の接触脱ハロゲン化を行なって２′−デオキシ
−２′−フルオロアラビノーウリジンとするのが好都合
であろう。一般に本発明の化合物の製造に有用な原料物
質は、式Ｖ
【００３３】
【化１４】
【００３４】（但し、Ｒ′及びＲ”は独立して、通常の
ヒドロキシ基保護用基から選ばれたアシル、アルキル、
アリールである）の２−デオキシ−２−フルオロアラビ
ノフラノシルハライドを、適当な塩基例えば一例とし
て、式ＩＩＩ及びＩＶ；
ヒドロキシ基保護用基から選ばれたアシル、アルキル、
アリールである）の２−デオキシ−２−フルオロアラビ
ノフラノシルハライドを、適当な塩基例えば一例とし
て、式ＩＩＩ及びＩＶ；
【００３５】
【化１５】
【００３６】
【化１６】
【００３７】（但し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，
及びＲ６は前記の定義と同一である）をそれぞれ有する
好ましい、必要により活性化されたプリン及びピリミジ
ン塩基と反応させて製造できる。例示的な適切な方法は
米国特許第４，６２５，０２０号及びヨーロッパ特許出
願公開第０，０１０，２０５号に記載されている。
及びＲ６は前記の定義と同一である）をそれぞれ有する
好ましい、必要により活性化されたプリン及びピリミジ
ン塩基と反応させて製造できる。例示的な適切な方法は
米国特許第４，６２５，０２０号及びヨーロッパ特許出
願公開第０，０１０，２０５号に記載されている。
【００３８】スキームＩＩは２′−デオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−チミジンからの本発明の化合物の典型
的、代表的な製造方法を要約している。所定の物質とそ
の量、工程中で使用するさまざまの反応条件及び中間体
及び最終生成物の単離、精製及び同定方法は、以下の実
例を含めた本発明の開示によって当業者に容易に理解さ
れよう。
ルオロアラビノ−チミジンからの本発明の化合物の典型
的、代表的な製造方法を要約している。所定の物質とそ
の量、工程中で使用するさまざまの反応条件及び中間体
及び最終生成物の単離、精製及び同定方法は、以下の実
例を含めた本発明の開示によって当業者に容易に理解さ
れよう。
【００３９】従って、本発明の方法は抗ウイルス、抗代
謝及び抗腫瘍（抗新生物）活性並びにヒト免疫欠損ウイ
ルス（エイズ）に対する活性を有するさまざまの２′−
フルオロ−２，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒ
ドロヌクレオシド、特にピリミジン及びプリンヌクレオ
シドの製造に有用である。
謝及び抗腫瘍（抗新生物）活性並びにヒト免疫欠損ウイ
ルス（エイズ）に対する活性を有するさまざまの２′−
フルオロ−２，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒ
ドロヌクレオシド、特にピリミジン及びプリンヌクレオ
シドの製造に有用である。
【００４０】以下の例は本発明の化合物及び方法の代表
的態様を例示して、当業者に本発明の実施方法を教示し
ようとするものであって、本発明の範囲を限定しようと
するものでは無い。特記しない限り、部及び％は重量法
であり温度は℃で示してある。
的態様を例示して、当業者に本発明の実施方法を教示し
ようとするものであって、本発明の範囲を限定しようと
するものでは無い。特記しない限り、部及び％は重量法
であり温度は℃で示してある。
【００４１】
【実施例】本発明による代表的化合物の抗−ＨＩＶデー
タを表Ｉに示す。化合物番号は本発明による化合物の製
法を例示している以下の実例の番号を示している。
タを表Ｉに示す。化合物番号は本発明による化合物の製
法を例示している以下の実例の番号を示している。
【００４２】生物学的検定 検定はＨＩＶウイルスに感染したＨＴＬＶ−１形質転換
ＭＴ細胞中で行なった。細胞変性効果（ＣＥＰ）の阻害
を対照感染細胞と比較して、感染７日後に測定した。
（Ｅｌａｉｎｅ Ｋｉｎｎｅｙ−Ｔｈｏｍａｓ，（Ｂｉ
ｏｃｈ． Ｐｈａｒｍ．， ｖｏｌ．３６，ｐｐ３１１
−３１６，１９８７）
ＭＴ細胞中で行なった。細胞変性効果（ＣＥＰ）の阻害
を対照感染細胞と比較して、感染７日後に測定した。
（Ｅｌａｉｎｅ Ｋｉｎｎｅｙ−Ｔｈｏｍａｓ，（Ｂｉ
ｏｃｈ． Ｐｈａｒｍ．， ｖｏｌ．３６，ｐｐ３１１
−３１６，１９８７）
【００４３】
【表１】
【００４４】２′−フルオロ−２′，３′−ジデオキシ
ヌクレオシド １． ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′
−モノメトキシトリチルーウリジン（参考化合物） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノーウリジン
（８．９ｇ；３６．１５ｍＭ）を無水ピリジン（１２０
ｍｌ）に溶かし、モノメトキシトリチルクロライド（１
１．４２３ｇ；３７．００ｍＭ）と６０−８０℃で８ｈ
ｒ加熱し、真空下で揮発分を除去した。残渣をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２
０％ＥｔＯＡｃからＣＨ２Ｃｌ２中の４０％ＥｔＯＡ
ｃ、次にＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）で精製して題
記化合物を油状物（７．４ｇ，３９．５％）として得
た。３．７ｇの原料物質がＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ洗浄か
ら回収された。収率：６７．５７％（消費原料ベー
ス）。
ヌクレオシド １． ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′
−モノメトキシトリチルーウリジン（参考化合物） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノーウリジン
（８．９ｇ；３６．１５ｍＭ）を無水ピリジン（１２０
ｍｌ）に溶かし、モノメトキシトリチルクロライド（１
１．４２３ｇ；３７．００ｍＭ）と６０−８０℃で８ｈ
ｒ加熱し、真空下で揮発分を除去した。残渣をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２
０％ＥｔＯＡｃからＣＨ２Ｃｌ２中の４０％ＥｔＯＡ
ｃ、次にＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）で精製して題
記化合物を油状物（７．４ｇ，３９．５％）として得
た。３．７ｇの原料物質がＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ洗浄か
ら回収された。収率：６７．５７％（消費原料ベー
ス）。
【００４５】２． ２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン（参考化合物） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（７．２ｇ；１３．８８ｍ
Ｍ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；６０ｍｌ）中で
２．７ｈｒ、８０−９０℃で１，１−チオカルボニルジ
イミダゾール３．４６ｇ；（９．４１ｍＭ）と攪拌し
た。揮発分を真空で除去して、油状残渣（１１ｇ）をト
ルエンに懸濁して、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩ
ＢＮ，２００ｍｇ）、ポリメチルヒドロシロキサン（４
０ｍｌ）及びビス−トリブチル酸化錫（４０ｍｌ）で処
理した。この混合物をアルゴン下、還流下で６ｈｒ加熱
して、揮発分を真空除去した。残渣をヘキサン（４００
ｍｌ）で処理し、ドライアイス温度で４０ｍｉｎ．撹拌
した。生成した上澄みをデカンテーションし、１００ｍ
ｌのヘキサンで希釈してドライアイス上に１晩放置し
た。生成した上澄みをデカンテーションし、合併した残
渣をシリカゲルカラム上（ＣＨ２Ｃｌ２中の１３％Ｅｔ
ＯＡｃからＣＨ２Ｃｌ２中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製
した。収量４．１ｇ（５８．７％）。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：９．２３（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．５３（ｄｄ，１．６Ｈｚ，８．２
Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．４５−７．２１（ｍ，１２，
芳香族）、６．８３（ｍ，２，芳香族）、６．０５（ｄ
ｄ，１８．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．
５８（ｄ，８．１３Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．１９（ｄ
ｍ，５６．３Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、４．３２（ｍ，
１，Ｈ−４′）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．
３２（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．４７−２．３４（ｍ，
１，Ｈ−３ａ′）、２．２８−２．０３（ｍ，１，Ｈ−
３′）。
ルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン（参考化合物） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（７．２ｇ；１３．８８ｍ
Ｍ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；６０ｍｌ）中で
２．７ｈｒ、８０−９０℃で１，１−チオカルボニルジ
イミダゾール３．４６ｇ；（９．４１ｍＭ）と攪拌し
た。揮発分を真空で除去して、油状残渣（１１ｇ）をト
ルエンに懸濁して、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩ
ＢＮ，２００ｍｇ）、ポリメチルヒドロシロキサン（４
０ｍｌ）及びビス−トリブチル酸化錫（４０ｍｌ）で処
理した。この混合物をアルゴン下、還流下で６ｈｒ加熱
して、揮発分を真空除去した。残渣をヘキサン（４００
ｍｌ）で処理し、ドライアイス温度で４０ｍｉｎ．撹拌
した。生成した上澄みをデカンテーションし、１００ｍ
ｌのヘキサンで希釈してドライアイス上に１晩放置し
た。生成した上澄みをデカンテーションし、合併した残
渣をシリカゲルカラム上（ＣＨ２Ｃｌ２中の１３％Ｅｔ
ＯＡｃからＣＨ２Ｃｌ２中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製
した。収量４．１ｇ（５８．７％）。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：９．２３（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．５３（ｄｄ，１．６Ｈｚ，８．２
Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．４５−７．２１（ｍ，１２，
芳香族）、６．８３（ｍ，２，芳香族）、６．０５（ｄ
ｄ，１８．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．
５８（ｄ，８．１３Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．１９（ｄ
ｍ，５６．３Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、４．３２（ｍ，
１，Ｈ−４′）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．
３２（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．４７−２．３４（ｍ，
１，Ｈ−３ａ′）、２．２８−２．０３（ｍ，１，Ｈ−
３′）。
【００４６】３． ２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−ウリジン（参考化合物） ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−
５′−モノメトキシトリチル−ウリジン（１．７ｇ；
３．３８ｍＭ）を８０％酢酸水溶液（８０ｍｌ）に溶か
し、２．５ｈｒ、５５−６５℃で攪拌した。揮発分を真
空除去して、残渣をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから
再結晶して純生成物（５００ｍｇ）を得た。シリカゲル
カラム（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）上のクロマト
グラフイーにより母液から更に１１０ｍｇの物質が得ら
れた。合計収量：６１０ｍｇ（７８．４％）。Ｍ．ｐ．
１５９−１６２℃。 元素分析Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏ４Ｆとしての 計算値：４７．０％Ｃ，４．８％Ｈ，１２．２％Ｎ 実測値：４６．６％Ｃ，４．９％Ｈ，１２．０％Ｎ ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） ７．７４
（ｂｄ，８．１Ｈｚ，１，Ｈ−６）、５．９７（ｄｄ，
１６．８Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．６２
（ｄｄ，８．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．
２８（ｄｍ，５４．８Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、５．０１
（ｔ，５．８Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．０９５（ｍ，１，
Ｈ−４′）、３．５２（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．５４
−２．３８（ｍ，１，Ｈ−３ａ′）、２．２−１．９８
（ｍ，１，Ｈ−３ｂ′）。
ルオロアラビノ−ウリジン（参考化合物） ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−
５′−モノメトキシトリチル−ウリジン（１．７ｇ；
３．３８ｍＭ）を８０％酢酸水溶液（８０ｍｌ）に溶か
し、２．５ｈｒ、５５−６５℃で攪拌した。揮発分を真
空除去して、残渣をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから
再結晶して純生成物（５００ｍｇ）を得た。シリカゲル
カラム（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）上のクロマト
グラフイーにより母液から更に１１０ｍｇの物質が得ら
れた。合計収量：６１０ｍｇ（７８．４％）。Ｍ．ｐ．
１５９−１６２℃。 元素分析Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏ４Ｆとしての 計算値：４７．０％Ｃ，４．８％Ｈ，１２．２％Ｎ 実測値：４６．６％Ｃ，４．９％Ｈ，１２．０％Ｎ ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） ７．７４
（ｂｄ，８．１Ｈｚ，１，Ｈ−６）、５．９７（ｄｄ，
１６．８Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．６２
（ｄｄ，８．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．
２８（ｄｍ，５４．８Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、５．０１
（ｔ，５．８Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．０９５（ｍ，１，
Ｈ−４′）、３．５２（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．５４
−２．３８（ｍ，１，Ｈ−３ａ′）、２．２−１．９８
（ｍ，１，Ｈ−３ｂ′）。
【００４７】４． ２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−シチジ
ン（参考化合物） ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−
５′−モノメトキシトリチル−ウリジン（８４０ｍｇ；
１．６７ｍＭ）を無水ピリジン（５ｍｌ）中でｐ−クロ
ロフエニルホスホジクロアイデート（１．２３ｇ，０．
８１４ｍｌ；５．００ｍＭ）と１，２，４−トリアゾー
ル（６９３ｍｇ，１０．０ｍＭ）と３日間攪拌した。混
合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配して、有機抽出物を
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸発させた。この得られた物
質を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶かし４ｈｒ、
２７％アンモニア水溶液（８ｍｌ）と攪拌し、揮発分を
真空除去して残留油状物をシリカゲルカラム（３％Ｅｔ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃ−１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精
製して題記生成物（５９０ｍｇ，７０．４％）を得た。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｄ
ｄ，７．６Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．５０
−７．２０（ｍ，１２，芳香族）、６．８５（ｍ，２，
芳香族）、６．０８（ｄｄ，１８．２Ｈｚ，３．６Ｈ
ｚ，１，Ｈ−１′）、５．６１（ｄ，７．８Ｈｚ，１，
Ｈ−５）、５．２１（ｄｍ，５４．４Ｈｚ，１，Ｈ−
２′）、４，３５（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．２８
（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．６２−２．０６（ｍ，２，
Ｈ−３′）。
ルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−シチジ
ン（参考化合物） ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−
５′−モノメトキシトリチル−ウリジン（８４０ｍｇ；
１．６７ｍＭ）を無水ピリジン（５ｍｌ）中でｐ−クロ
ロフエニルホスホジクロアイデート（１．２３ｇ，０．
８１４ｍｌ；５．００ｍＭ）と１，２，４−トリアゾー
ル（６９３ｍｇ，１０．０ｍＭ）と３日間攪拌した。混
合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配して、有機抽出物を
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸発させた。この得られた物
質を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶かし４ｈｒ、
２７％アンモニア水溶液（８ｍｌ）と攪拌し、揮発分を
真空除去して残留油状物をシリカゲルカラム（３％Ｅｔ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃ−１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精
製して題記生成物（５９０ｍｇ，７０．４％）を得た。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｄ
ｄ，７．６Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．５０
−７．２０（ｍ，１２，芳香族）、６．８５（ｍ，２，
芳香族）、６．０８（ｄｄ，１８．２Ｈｚ，３．６Ｈ
ｚ，１，Ｈ−１′）、５．６１（ｄ，７．８Ｈｚ，１，
Ｈ−５）、５．２１（ｄｍ，５４．４Ｈｚ，１，Ｈ−
２′）、４，３５（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．２８
（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．６２−２．０６（ｍ，２，
Ｈ−３′）。
【００４８】５． ２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−シチジン（参考化合物） ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−
５′−モノメトキシトリチル−シチジン（４２０ｍｇ；
０．８３７ｍＭ）を６０℃の８０％酢酸水溶液（１５ｍ
ｌ）中で３ｈｒ攪拌した。揮発分を真空除去して、残渣
を短かいシリカゲルカラム（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ
−３０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で濾過して、題記化合
物を得た。生成物はＥｔＯＨから数回再結晶した。収
量：８９ｍｇ（４６．４％）。Ｍ．ｐ．２０３−２０５
℃。元素分析Ｃ９Ｈ１２Ｎ３Ｏ３Ｆとしての 計算値：４７．０％Ｃ，５．３％Ｈ 実測値：４６．８％Ｃ，５．３％Ｈ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．６７
（ｄｄ，６．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．
１９（ｂｄ，２，ＮＨ２）、５．９３（ｄｄ，１８．７
Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．７１（ｄ，
６．７Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．２１（ｄｍ，５１．
５，１，Ｈ−２′）、４．９４（ｔ，５．８Ｈｚ，１，
ＯＨ）、４．０８（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．５１
（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．６−２．４（ｍ，１，Ｈ−
３ａ′）、２．１２−２．１９８（ｍ，１，Ｈ−３
ｂ′）。
ルオロアラビノ−シチジン（参考化合物） ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−
５′−モノメトキシトリチル−シチジン（４２０ｍｇ；
０．８３７ｍＭ）を６０℃の８０％酢酸水溶液（１５ｍ
ｌ）中で３ｈｒ攪拌した。揮発分を真空除去して、残渣
を短かいシリカゲルカラム（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ
−３０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で濾過して、題記化合
物を得た。生成物はＥｔＯＨから数回再結晶した。収
量：８９ｍｇ（４６．４％）。Ｍ．ｐ．２０３−２０５
℃。元素分析Ｃ９Ｈ１２Ｎ３Ｏ３Ｆとしての 計算値：４７．０％Ｃ，５．３％Ｈ 実測値：４６．８％Ｃ，５．３％Ｈ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．６７
（ｄｄ，６．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．
１９（ｂｄ，２，ＮＨ２）、５．９３（ｄｄ，１８．７
Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．７１（ｄ，
６．７Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．２１（ｄｍ，５１．
５，１，Ｈ−２′）、４．９４（ｔ，５．８Ｈｚ，１，
ＯＨ）、４．０８（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．５１
（ｍ，２，Ｈ−５′）、２．６−２．４（ｍ，１，Ｈ−
３ａ′）、２．１２−２．１９８（ｍ，１，Ｈ−３
ｂ′）。
【００４９】６． ２′−デオキシ−２′−フルオロア
ラビノ−５′−モノメトキシトリチル−チミジン（参考
化合物） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−メチ
ルウリジン（１０．４ｇ；４０ｍＭ）を無水ピリジン
（１５０ｍｌ）に溶かして、モノメトキシトリチルクロ
ライド（１３．９ｇ，４５，０ｍＭ）と共に６５−７５
℃に６ｈｒ加熱した。反応混合物を激しく攪拌しかつ氷
水（１．５ｌ）に注入した。沈殿を分離したが、静置す
ると油状になった（２１．１ｇ；９９．０％粗生成
物）。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８３（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．５−７．１８（ｍ，１３，芳香族
及びＨ−６）、６．８４（ｄ，２，芳香族）、６．２７
（ｄｄ，１８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、
５．０４（ｄｍ，５１．６Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、４．
４６（ｄｄ，２０．２Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１，Ｈ−
３′）、４．０１（ｑ，４．６Ｈｚ，１，Ｈ−４′）、
３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．５１−３．３７
（ｍ，２，Ｈ−５′）、１．７５（ｂｓ，３，ＣＨ＝Ｃ
ＣＨ３）。
ラビノ−５′−モノメトキシトリチル−チミジン（参考
化合物） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−メチ
ルウリジン（１０．４ｇ；４０ｍＭ）を無水ピリジン
（１５０ｍｌ）に溶かして、モノメトキシトリチルクロ
ライド（１３．９ｇ，４５，０ｍＭ）と共に６５−７５
℃に６ｈｒ加熱した。反応混合物を激しく攪拌しかつ氷
水（１．５ｌ）に注入した。沈殿を分離したが、静置す
ると油状になった（２１．１ｇ；９９．０％粗生成
物）。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８３（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．５−７．１８（ｍ，１３，芳香族
及びＨ−６）、６．８４（ｄ，２，芳香族）、６．２７
（ｄｄ，１８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、
５．０４（ｄｍ，５１．６Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、４．
４６（ｄｄ，２０．２Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１，Ｈ−
３′）、４．０１（ｑ，４．６Ｈｚ，１，Ｈ−４′）、
３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．５１−３．３７
（ｍ，２，Ｈ−５′）、１．７５（ｂｓ，３，ＣＨ＝Ｃ
ＣＨ３）。
【００５０】７． ２′，３′−ジデオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−チミジン（参考化合物） 粗製２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−
モノメトキシトリチル−チミジン（７．０ｇ；１３．１
４ｍＭ）を、１，１−チオカルボニルジイミダゾール
（２．６７ｇ，１５．０ｍＭ）と８０℃で２．５ｈｒ加
熱し、揮発分を真空除去した。残渣をトルエン（３８０
ｍｌ）中で，ＡＩＢＮ（１２０ｍｇ）、ビス−トリ−ｎ
−ブチル酸化錫（２９ｍｌ）及びポリメチルヒドロシロ
キサン（２９ｍｌ）と還流温度に加熱した。揮発分を真
空除去し、残渣をヘキサン（２５０ｍｌ）と磨砕して、
ドライアイス中で冷却し、上澄みを捨てた。残渣をシリ
カゲルカラム（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２−５０
％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製した。ＣＨ２Ｃ
ｌ２−Ｅｔ２Ｏから結晶化した主生成物が２′，３′−
ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−（モノメ
トキシトリチル−チミジン）（２．７ｇ）を与えた。こ
の物質を３ｈｒ（４５−５５℃）で８０％酢酸水溶液
（２０ｍｌ）中で攪拌した。揮発分を真空除去して、残
渣をＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化させ
ると純粋な題記化合物（４３０ｍｇ）が得られた。この
生成物を母液のシリカゲルカラム精製（１０％ＥｔＯＨ
／ＥｔＯＡｃ）から得た物質と再結晶させると分析上純
粋な物質（８１０ｍｇ，全体として２５．２％）を与え
た。Ｍ．ｐ．１６２−１６４℃。 元素分析Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ４Ｆとしての 計算値：４９．２％Ｃ，５．４％Ｈ，１１．５％Ｎ 実測値：４９．２％Ｃ，５．４％Ｈ，１１．３％Ｎ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．６１
（ｂｓ，１，Ｈ−６）、５．９５（ｄｄ，１６．６Ｈ
ｚ，３．８Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．２６（ｄ，５
４．９Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、４．０７（ｍ，１，Ｈ−
４′）、３．６２−３．４８（ｍ，２，Ｈ−５′）、
２．５３−２．３７（ｍ，１，Ｈ−３ａ′）、２．１３
−１．９８（ｍ，１，Ｈ−３ｂ′）、１．７７（ｂｓ，
３，ＣＨ＝ＣＣＨ３）。
ルオロアラビノ−チミジン（参考化合物） 粗製２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−
モノメトキシトリチル−チミジン（７．０ｇ；１３．１
４ｍＭ）を、１，１−チオカルボニルジイミダゾール
（２．６７ｇ，１５．０ｍＭ）と８０℃で２．５ｈｒ加
熱し、揮発分を真空除去した。残渣をトルエン（３８０
ｍｌ）中で，ＡＩＢＮ（１２０ｍｇ）、ビス−トリ−ｎ
−ブチル酸化錫（２９ｍｌ）及びポリメチルヒドロシロ
キサン（２９ｍｌ）と還流温度に加熱した。揮発分を真
空除去し、残渣をヘキサン（２５０ｍｌ）と磨砕して、
ドライアイス中で冷却し、上澄みを捨てた。残渣をシリ
カゲルカラム（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２−５０
％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製した。ＣＨ２Ｃ
ｌ２−Ｅｔ２Ｏから結晶化した主生成物が２′，３′−
ジデオキシ−２′−フルオロアラビノ−５′−（モノメ
トキシトリチル−チミジン）（２．７ｇ）を与えた。こ
の物質を３ｈｒ（４５−５５℃）で８０％酢酸水溶液
（２０ｍｌ）中で攪拌した。揮発分を真空除去して、残
渣をＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化させ
ると純粋な題記化合物（４３０ｍｇ）が得られた。この
生成物を母液のシリカゲルカラム精製（１０％ＥｔＯＨ
／ＥｔＯＡｃ）から得た物質と再結晶させると分析上純
粋な物質（８１０ｍｇ，全体として２５．２％）を与え
た。Ｍ．ｐ．１６２−１６４℃。 元素分析Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ４Ｆとしての 計算値：４９．２％Ｃ，５．４％Ｈ，１１．５％Ｎ 実測値：４９．２％Ｃ，５．４％Ｈ，１１．３％Ｎ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．６１
（ｂｓ，１，Ｈ−６）、５．９５（ｄｄ，１６．６Ｈ
ｚ，３．８Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、５．２６（ｄ，５
４．９Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、４．０７（ｍ，１，Ｈ−
４′）、３．６２−３．４８（ｍ，２，Ｈ−５′）、
２．５３−２．３７（ｍ，１，Ｈ−３ａ′）、２．１３
−１．９８（ｍ，１，Ｈ−３ｂ′）、１．７７（ｂｓ，
３，ＣＨ＝ＣＣＨ３）。
【００５１】８． ２′−デオキシ−２′−フルオロア
ラビノ−５′−モノメトキシトリチル−３′−メタンス
ルホニル−チミジン（参考化合物） 無水ピリジン（６５ｍｌ）中の２′−デオキシ−２′−
フルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−チミ
ジン（１０ｇ；１８．７８ｍＭ）を０℃でメタンスルホ
ニルクロライド（６ｍｌ；６１．４ｍＭ）を滴加して処
理し、０℃に１晩保った。揮発分を真空除去し、残渣を
シリカゲル上（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から４
５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で油状生成物（７．０
ｇ，６１％）に精製した。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．５５−７．２０（ｍ，１３，芳香
族及びＨ−６）、６．８７（ｂｄ，２，芳香族）、６．
２５（ｄｄ，１９．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１，Ｈ−
１′）、５．３８（ｄｄ，１７．６Ｈｚ，３．４Ｈｚ，
１，Ｈ−３′）、５．２９（ｄｄ，４８Ｈｚ，３．６Ｈ
ｚ，１，Ｈ−２′）、４．１７（ｍ，１，Ｈ−４′）、
３．８１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．５１（ｍ，２，Ｈ
−５′）、３．０６（ｓ，３，ＯＳＯ２ＣＨ３）、１．
７４（ｂＳ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ３）。
ラビノ−５′−モノメトキシトリチル−３′−メタンス
ルホニル−チミジン（参考化合物） 無水ピリジン（６５ｍｌ）中の２′−デオキシ−２′−
フルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル−チミ
ジン（１０ｇ；１８．７８ｍＭ）を０℃でメタンスルホ
ニルクロライド（６ｍｌ；６１．４ｍＭ）を滴加して処
理し、０℃に１晩保った。揮発分を真空除去し、残渣を
シリカゲル上（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から４
５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で油状生成物（７．０
ｇ，６１％）に精製した。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．５５−７．２０（ｍ，１３，芳香
族及びＨ−６）、６．８７（ｂｄ，２，芳香族）、６．
２５（ｄｄ，１９．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１，Ｈ−
１′）、５．３８（ｄｄ，１７．６Ｈｚ，３．４Ｈｚ，
１，Ｈ−３′）、５．２９（ｄｄ，４８Ｈｚ，３．６Ｈ
ｚ，１，Ｈ−２′）、４．１７（ｍ，１，Ｈ−４′）、
３．８１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．５１（ｍ，２，Ｈ
−５′）、３．０６（ｓ，３，ＯＳＯ２ＣＨ３）、１．
７４（ｂＳ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ３）。
【００５２】９． ２′，３′−ジデオキシ−３′，
２′−アンヒドロ−２′−フルオロアラビノ−５′−モ
ノメトキシトリチル−チミジン（参考化合物） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−３′−メタ
ンスルホニル−５′−モノメトキシトリチル−チミジン
（２．７ｇ；４．４２ｍＭ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）
に溶解し、還流下で１Ｎ ＮａＯＨ（４．６ｍｌ）と加
熱した。揮発分を真空除去し、生成物を冷水で濾過漏斗
に洗い入れた。収量：１．７ｇ（７４．６％）。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５−７．２
（ｍ，１２，芳香族）、６．９２（ｓ，１，Ｈ−６）、
６．８０（ｂｄ，２，芳香族）、５．３７（ｄｔ，５
２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、５．３６
（ｍ，１，Ｈ−１，Ｈ−１′）、５．０３（ｔ，３．２
Ｈｚ，１，Ｈ−３′）、４．３３（ｍ，１，Ｈ−
４′）、３．７７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．３６（ｂ
ｄ，２，Ｈ−５′）、１．９４（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣ
Ｈ３）。
２′−アンヒドロ−２′−フルオロアラビノ−５′−モ
ノメトキシトリチル−チミジン（参考化合物） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノ−３′−メタ
ンスルホニル−５′−モノメトキシトリチル−チミジン
（２．７ｇ；４．４２ｍＭ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）
に溶解し、還流下で１Ｎ ＮａＯＨ（４．６ｍｌ）と加
熱した。揮発分を真空除去し、生成物を冷水で濾過漏斗
に洗い入れた。収量：１．７ｇ（７４．６％）。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５−７．２
（ｍ，１２，芳香族）、６．９２（ｓ，１，Ｈ−６）、
６．８０（ｂｄ，２，芳香族）、５．３７（ｄｔ，５
２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１，Ｈ−２′）、５．３６
（ｍ，１，Ｈ−１，Ｈ−１′）、５．０３（ｔ，３．２
Ｈｚ，１，Ｈ−３′）、４．３３（ｍ，１，Ｈ−
４′）、３．７７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．３６（ｂ
ｄ，２，Ｈ−５′）、１．９４（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣ
Ｈ３）。
【００５３】１０． ２′，３′−ジデオキシ−２′，
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキ
シトリチル−チミジン ２′，３′−ジデオキシ−３′，２′−アンヒドロ−
２′−フルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル
−チミジン（４１２ｍｇ；０．８ｍＭ）とｔＢｕＯＫ
（１９９．８ｍｇ，１．７８ｍＭ）を無水ＤＭＳＯ（７
ｍｌ）に懸濁し、アルゴン下、室温で０．５ｈｒ攪拌し
た。反応混合物を氷水に注入し、８０％ＡｃＯＨでｐＨ
５．０に酸性化した。沈殿を濾別したが（２００ｍ
ｇ）、静置すると油状になった。水層のＥｔＯＡｃ抽出
でさらに物質が得られた。粗生成物をシリカゲルカラム
上（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）で精製し純生成物（１９０ｍｇ，４６．１
％）が得られた。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．４７（Ｓ，１，Ｈ−６）、７．４
−７．２０（ｍ，１２，芳香族）、６．９２（ｄｄ，
４．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１，Ｈ−３′）、６．８０
（ｍ，２，芳香族）、５．６９（ｄ，１．３Ｈｚ，１，
Ｈ−１′）、４．９３（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．７７
（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．３５（ＡＢＸのＡＢ，２，
Ｈ−５′ ）、２．０３（ｂｓ，１，ＣＨ＝ＣＣ
Ｈ３）。
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキ
シトリチル−チミジン ２′，３′−ジデオキシ−３′，２′−アンヒドロ−
２′−フルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル
−チミジン（４１２ｍｇ；０．８ｍＭ）とｔＢｕＯＫ
（１９９．８ｍｇ，１．７８ｍＭ）を無水ＤＭＳＯ（７
ｍｌ）に懸濁し、アルゴン下、室温で０．５ｈｒ攪拌し
た。反応混合物を氷水に注入し、８０％ＡｃＯＨでｐＨ
５．０に酸性化した。沈殿を濾別したが（２００ｍ
ｇ）、静置すると油状になった。水層のＥｔＯＡｃ抽出
でさらに物質が得られた。粗生成物をシリカゲルカラム
上（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）で精製し純生成物（１９０ｍｇ，４６．１
％）が得られた。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．４７（Ｓ，１，Ｈ−６）、７．４
−７．２０（ｍ，１２，芳香族）、６．９２（ｄｄ，
４．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１，Ｈ−３′）、６．８０
（ｍ，２，芳香族）、５．６９（ｄ，１．３Ｈｚ，１，
Ｈ−１′）、４．９３（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．７７
（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．３５（ＡＢＸのＡＢ，２，
Ｈ−５′ ）、２．０３（ｂｓ，１，ＣＨ＝ＣＣ
Ｈ３）。
【００５４】１１． ２′，３′−ジデオキシ−２′，
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−チミジン ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−
２′−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル−チミジ
ン（３００ｍｇ；０．５８３ｍＭ）を８０％酢酸（５ｍ
ｌ）中、６０℃で１．５ｈｒ攪拌し、揮発分を真空除去
した。残渣をシリカゲルカラム上（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２
Ｃｌ２ １：１中の３％ＥｔＯＨから同上物中の５％Ｅ
ｔＯＨ）で精製し、題記ヌクレオシド（４０ｍｇ；２
８．３％を得た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから
再結晶した。Ｍ．ｐ．１２９−１３１℃（分解）。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．８９
（ｂｓ，１，Ｈ−６）、６．７５（ｍ，１，Ｈ−
３′）、５．９９（ｓ，１，Ｈ−１′）、５．１６
（ｔ，５．４Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．８０（ｍ，１，Ｈ
−４′）、３．６１（ｍ，２，２，Ｈ−５′）、１．７
６（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ３）。 抗ＨＩＶ活性およびＳＣ−１細胞中での抗ＭｕＬＶ活性
はＣＥＭ／ＬＡＶ系でＬＤ５０が６．０μｇ／ｍｌ、Ｔ
Ｄ５０が４．０μｇ／ｍｌであり、ＭｕＬＶ／ＳＣ−１
の系ではそれぞれ６．２μｇ／ｍｌ、３２μｇ／ｍｌ以
上だった。
３′−ジデヒドロ−２′−フルオロ−チミジン ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−
２′−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル−チミジ
ン（３００ｍｇ；０．５８３ｍＭ）を８０％酢酸（５ｍ
ｌ）中、６０℃で１．５ｈｒ攪拌し、揮発分を真空除去
した。残渣をシリカゲルカラム上（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２
Ｃｌ２ １：１中の３％ＥｔＯＨから同上物中の５％Ｅ
ｔＯＨ）で精製し、題記ヌクレオシド（４０ｍｇ；２
８．３％を得た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから
再結晶した。Ｍ．ｐ．１２９−１３１℃（分解）。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．８９
（ｂｓ，１，Ｈ−６）、６．７５（ｍ，１，Ｈ−
３′）、５．９９（ｓ，１，Ｈ−１′）、５．１６
（ｔ，５．４Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．８０（ｍ，１，Ｈ
−４′）、３．６１（ｍ，２，２，Ｈ−５′）、１．７
６（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ３）。 抗ＨＩＶ活性およびＳＣ−１細胞中での抗ＭｕＬＶ活性
はＣＥＭ／ＬＡＶ系でＬＤ５０が６．０μｇ／ｍｌ、Ｔ
Ｄ５０が４．０μｇ／ｍｌであり、ＭｕＬＶ／ＳＣ−１
の系ではそれぞれ６．２μｇ／ｍｌ、３２μｇ／ｍｌ以
上だった。
【００５５】１２． ２′−デオキシ−２′−フルオロ
アラビノ−３′−メタンスルホニル−５′−モノメトキ
シトリチル−ウリジン（参考化合物） 題記化合物は、２′−デオキシ−２′−フルオロアラビ
ノ−５′−モノメトキシトリチル−チミジンのメシル化
に類似するメシル化で２′−デオキシ−２′−フルオロ
アラビノ−５′−モノメトキシトリチル−ウリジンから
得られた。収率＞９９％粗製。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５２（ｂ
Ｓ，１，ＮＨ）、７．５４−７．２０（ｍ，１３，芳香
族及びＨ−６）、６．８４−６．８９（ｍ，２，芳香
族）、６．２３（ｄｄ，１８．４Ｈｚ，３．４Ｈｚ，
１，Ｈ−１′）、５．５８（ｄｄ，８．２Ｈｚ，２．０
Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．３６（ｄｍ，２０．６Ｈｚ，
１，Ｈ−３′）、５．３０（ｄｍ，５０．６Ｈｚ，１，
Ｈ−２′）、４．１９６（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．８
１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．５１５（ｂｄ，２，Ｈ−
５′）、３．０７（ｓ，３，ＯＳＯ２ＣＨ３）。
アラビノ−３′−メタンスルホニル−５′−モノメトキ
シトリチル−ウリジン（参考化合物） 題記化合物は、２′−デオキシ−２′−フルオロアラビ
ノ−５′−モノメトキシトリチル−チミジンのメシル化
に類似するメシル化で２′−デオキシ−２′−フルオロ
アラビノ−５′−モノメトキシトリチル−ウリジンから
得られた。収率＞９９％粗製。 ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５２（ｂ
Ｓ，１，ＮＨ）、７．５４−７．２０（ｍ，１３，芳香
族及びＨ−６）、６．８４−６．８９（ｍ，２，芳香
族）、６．２３（ｄｄ，１８．４Ｈｚ，３．４Ｈｚ，
１，Ｈ−１′）、５．５８（ｄｄ，８．２Ｈｚ，２．０
Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．３６（ｄｍ，２０．６Ｈｚ，
１，Ｈ−３′）、５．３０（ｄｍ，５０．６Ｈｚ，１，
Ｈ−２′）、４．１９６（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．８
１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．５１５（ｂｄ，２，Ｈ−
５′）、３．０７（ｓ，３，ＯＳＯ２ＣＨ３）。
【００５６】１３． ２′，３′−ジデオキシ−３′，
２−アンヒドロ−２′−フルオロアラビノ−５′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（参考化合物） ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の２′−デオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−３′−メタンスルホニル−５′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（２０ｇ；３３．５ｍＭ）
を１Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍｌ）で処理し、還流化で４ｈ
ｒ加熱した。混合物５℃に冷却しｐＨを７．５に８０％
ＡｃＯＨで調節した。沈殿を濾別し、ＭｅＯＨ−水で洗
い乾燥した。収量１４．０ｇ（８３．５％）。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．７６
（ｄ，７．４５Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．３７−７．１
９（ｍ，１２，芳香族）、６．８８（ｄ，２，芳香
族）、６．０３（ｂｄ，４．８Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、
５．９１（ｄｔ，５０．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１，Ｈ−
２′）、５．８９（ｄ，７．３Ｈｚ，１，Ｈ−５）、
５．４３（ｔ，２．７Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．６０
（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．７２（ｓ，３，ＯＣ
Ｈ３）、３．１３（ｍ，２，Ｈ−５′）。
２−アンヒドロ−２′−フルオロアラビノ−５′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（参考化合物） ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の２′−デオキシ−２′−フ
ルオロアラビノ−３′−メタンスルホニル−５′−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（２０ｇ；３３．５ｍＭ）
を１Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍｌ）で処理し、還流化で４ｈ
ｒ加熱した。混合物５℃に冷却しｐＨを７．５に８０％
ＡｃＯＨで調節した。沈殿を濾別し、ＭｅＯＨ−水で洗
い乾燥した。収量１４．０ｇ（８３．５％）。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．７６
（ｄ，７．４５Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．３７−７．１
９（ｍ，１２，芳香族）、６．８８（ｄ，２，芳香
族）、６．０３（ｂｄ，４．８Ｈｚ，１，Ｈ−１′）、
５．９１（ｄｔ，５０．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１，Ｈ−
２′）、５．８９（ｄ，７．３Ｈｚ，１，Ｈ−５）、
５．４３（ｔ，２．７Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．６０
（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．７２（ｓ，３，ＯＣ
Ｈ３）、３．１３（ｍ，２，Ｈ−５′）。
【００５７】１４． ２′，３′−ジデオキシ−２′，
３′−デヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキシ
トリチル−ウリジン ２′，３′−ジデオキシ−３′，２′−アンヒドロ−
２′−フルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル
−ウリジン（４．２ｇ；８．３９ｍＭ）とカリウムｔ−
ブトキシド（２．１ｇ；１８．７５ｍＭ）を無水ＤＭＳ
Ｏ（１２０ｍｌ）中、室温で６０ｍｉｎ．攪拌した。こ
の混合物を氷水（６００ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃで
抽出して乾燥した。収量：４．０ｇ（９５．２％）、次
の変換用に充分純粋。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４１（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．９２（ｄ，８．１Ｈｚ，１，Ｈ−
６）、７．３５−７．１９（ｍ，１２，芳香族）、６．
８８（ｍ，１，Ｈ−３′）、６，８３（ｄ，２，芳香
族）、５．６２（ｓ，１，Ｈ−１′）、５．０４（ｄ，
８．１４Ｈｚ，１，Ｈ−５）、４．８９（ｍ，１，Ｈ−
４′）、３．４３（ｍ，２−Ｈ−５′）。
３′−デヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキシ
トリチル−ウリジン ２′，３′−ジデオキシ−３′，２′−アンヒドロ−
２′−フルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリチル
−ウリジン（４．２ｇ；８．３９ｍＭ）とカリウムｔ−
ブトキシド（２．１ｇ；１８．７５ｍＭ）を無水ＤＭＳ
Ｏ（１２０ｍｌ）中、室温で６０ｍｉｎ．攪拌した。こ
の混合物を氷水（６００ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃで
抽出して乾燥した。収量：４．０ｇ（９５．２％）、次
の変換用に充分純粋。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４１（ｂ
ｓ，１，ＮＨ）、７．９２（ｄ，８．１Ｈｚ，１，Ｈ−
６）、７．３５−７．１９（ｍ，１２，芳香族）、６．
８８（ｍ，１，Ｈ−３′）、６，８３（ｄ，２，芳香
族）、５．６２（ｓ，１，Ｈ−１′）、５．０４（ｄ，
８．１４Ｈｚ，１，Ｈ−５）、４．８９（ｍ，１，Ｈ−
４′）、３．４３（ｍ，２−Ｈ−５′）。
【００５８】１５． ２′，３′−ジデオキシ−２′，
３′−デヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキシ
トリチル−シチジン 題記化合物は２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ
アラビノ−５′−モノメトキシトリチル−シチジンに類
似の方法で２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−デヒ
ドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル−
ウリジンから製造された。収率：１８．８％ ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．７１
（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．３８−７．１９
（ｍ，１２，芳香族）、６．８８（ｍ，３，芳香族及び
Ｈ−３′）、６．０７（ｍ，１，Ｈ−１′）、５．３７
（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−５）、４．９０（ｍ，１，
Ｈ−４′）、３．７５（Ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．６０
（ｍ，２，Ｈ−５′）。
３′−デヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキシ
トリチル−シチジン 題記化合物は２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ
アラビノ−５′−モノメトキシトリチル−シチジンに類
似の方法で２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−デヒ
ドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル−
ウリジンから製造された。収率：１８．８％ ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．７１
（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．３８−７．１９
（ｍ，１２，芳香族）、６．８８（ｍ，３，芳香族及び
Ｈ−３′）、６．０７（ｍ，１，Ｈ−１′）、５．３７
（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−５）、４．９０（ｍ，１，
Ｈ−４′）、３．７５（Ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．６０
（ｍ，２，Ｈ−５′）。
【００５９】１６． ２′，３′−ジデオキシ−２′，
３′−デヒドロ−２′−フルオロ−シチジン ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−デヒドロ−２′
−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル−シチジン
（７５０ｍｇ；３．３０ｍＭ）を８０％ＡｃＯＨ（５ｍ
ｌ）中で室温で５ｈｒ攪拌した。揮発分を真空除去し、
生成物をシリカカラム上で精製して２４０ｍｇ（７０．
４％）の題記化合物を得た。 元素分析Ｃ９Ｈ１０ＦＮ３Ｏ３としての 計算値：４７．６％Ｃ，４．４％Ｈ，１８．５％Ｎ 実測値：４７．４％Ｃ，４．４％Ｈ，１８．５％Ｎ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．８５
（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．３２（ｂｄ，
２，ＮＨ２）、６．８４（ｂｓ，１，Ｈ−３′）、５．
９３（ｓ，１，Ｈ−１′）、５．７６（ｄ，７．４Ｈ
ｚ，１，Ｈ−５）、５．０５（ｔ，５．３Ｈｚ，１，Ｏ
Ｈ）、４．７５（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．５５（ｍ，
３，Ｈ−５′）。 ＣＥＭ／ＬＡＶ系でのＬＤ５０は０．０３−３μｇ／ｍ
ｌであり、ＴＤ５０は３μｇ／ｍｌ以上だった。
３′−デヒドロ−２′−フルオロ−シチジン ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−デヒドロ−２′
−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル−シチジン
（７５０ｍｇ；３．３０ｍＭ）を８０％ＡｃＯＨ（５ｍ
ｌ）中で室温で５ｈｒ攪拌した。揮発分を真空除去し、
生成物をシリカカラム上で精製して２４０ｍｇ（７０．
４％）の題記化合物を得た。 元素分析Ｃ９Ｈ１０ＦＮ３Ｏ３としての 計算値：４７．６％Ｃ，４．４％Ｈ，１８．５％Ｎ 実測値：４７．４％Ｃ，４．４％Ｈ，１８．５％Ｎ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：７．８５
（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．３２（ｂｄ，
２，ＮＨ２）、６．８４（ｂｓ，１，Ｈ−３′）、５．
９３（ｓ，１，Ｈ−１′）、５．７６（ｄ，７．４Ｈ
ｚ，１，Ｈ−５）、５．０５（ｔ，５．３Ｈｚ，１，Ｏ
Ｈ）、４．７５（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．５５（ｍ，
３，Ｈ−５′）。 ＣＥＭ／ＬＡＶ系でのＬＤ５０は０．０３−３μｇ／ｍ
ｌであり、ＴＤ５０は３μｇ／ｍｌ以上だった。
【００６０】１７． ２′，３′−ジデオキシ−２′−
フルオロアラビノ−３′−アジド−チミジン（参考化合
物） ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２′，３′−ジデオキシ−
３′，２−アンヒドロ−２′−フルオロアラビノ−５′
−モノメトキシトリチル−チミジン（８５０ｍｇ；１．
６５ｍＭ）をリチウムアジド（９８０ｍｇ，２０ｍＭ）
と１０５℃で６２ｈｒ攪拌した。炭酸カリウムを数結晶
加えて、混合物を水と酢酸エチルに分散した。未反応の
原料物質（１４０ｍｇ）がエーテル−塩化メチレンとの
磨砕で結晶化した。母液（７００ｍｇ）を８０％ＡｃＯ
Ｈ（５ｍｌ）に溶かし、６ｈｒ、３５℃で攪拌した。粗
生成物をシリカゲルカラム上（ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％
ＥｔＯＡｃ）で精製した題記化合物（１５０ｍｇ，全体
として３１．９％）を得た。元素分析Ｃ１０Ｈ１２Ｎ５
Ｏ４Ｆとしての 計算値：４２．１％Ｃ，４．２％Ｈ 実測値：４２．３％Ｃ，４．１％Ｈ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：１１．４６
（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．６０（ｓ，１，Ｈ−６）、
６．１４（ｄｄ，１０．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１，Ｈ−
１′）、５．３７（ｄｔ，５４．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，
１，Ｈ−２′）、５．３４（ｂｓ，１，ＯＨ）、４．５
１（ｄｄｄ，２２．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ，５．３Ｈｚ，
１，Ｈ−３′）、３．８２（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．
６８（ｍ，２，Ｈ−５′）、１．７７（ｂｓ，３，ＣＨ
＝ＣＣＨ３）。
フルオロアラビノ−３′−アジド−チミジン（参考化合
物） ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２′，３′−ジデオキシ−
３′，２−アンヒドロ−２′−フルオロアラビノ−５′
−モノメトキシトリチル−チミジン（８５０ｍｇ；１．
６５ｍＭ）をリチウムアジド（９８０ｍｇ，２０ｍＭ）
と１０５℃で６２ｈｒ攪拌した。炭酸カリウムを数結晶
加えて、混合物を水と酢酸エチルに分散した。未反応の
原料物質（１４０ｍｇ）がエーテル−塩化メチレンとの
磨砕で結晶化した。母液（７００ｍｇ）を８０％ＡｃＯ
Ｈ（５ｍｌ）に溶かし、６ｈｒ、３５℃で攪拌した。粗
生成物をシリカゲルカラム上（ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％
ＥｔＯＡｃ）で精製した題記化合物（１５０ｍｇ，全体
として３１．９％）を得た。元素分析Ｃ１０Ｈ１２Ｎ５
Ｏ４Ｆとしての 計算値：４２．１％Ｃ，４．２％Ｈ 実測値：４２．３％Ｃ，４．１％Ｈ。 ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：１１．４６
（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．６０（ｓ，１，Ｈ−６）、
６．１４（ｄｄ，１０．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１，Ｈ−
１′）、５．３７（ｄｔ，５４．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，
１，Ｈ−２′）、５．３４（ｂｓ，１，ＯＨ）、４．５
１（ｄｄｄ，２２．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ，５．３Ｈｚ，
１，Ｈ−３′）、３．８２（ｍ，１，Ｈ−４′）、３．
６８（ｍ，２，Ｈ−５′）、１．７７（ｂｓ，３，ＣＨ
＝ＣＣＨ３）。
【００６１】１８． ２′，３′−ジデオキシ−２′，
３′デヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキシト
リチル−ウリジンの水素化による２′，３′−ジデオキ
シ−２′−フルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリ
チルウリジン ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−
２′−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン（４５０ｍｇ，０．９ｍＭ）をエタノール（６０ｍ
ｌ）溶液中１０％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ）で水素化した。
濾過と溶媒の真空蒸発で粗生成物が得られ、これをシリ
カゲルカラム上（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＥｔＯＡｃか
らＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＥｔＯＡｃ）で次に精製し
た。収量：３００ｍｇ（６６．４％）ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ
＋５０２。この化合物は前述した脱酸素ルートで得られ
たものと同一である。
３′デヒドロ−２′−フルオロ−５′−モノメトキシト
リチル−ウリジンの水素化による２′，３′−ジデオキ
シ−２′−フルオロアラビノ−５′−モノメトキシトリ
チルウリジン ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−
２′−フルオロ−５′−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン（４５０ｍｇ，０．９ｍＭ）をエタノール（６０ｍ
ｌ）溶液中１０％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ）で水素化した。
濾過と溶媒の真空蒸発で粗生成物が得られ、これをシリ
カゲルカラム上（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＥｔＯＡｃか
らＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＥｔＯＡｃ）で次に精製し
た。収量：３００ｍｇ（６６．４％）ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ
＋５０２。この化合物は前述した脱酸素ルートで得られ
たものと同一である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マザミル エム マンスリー アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チエシャ デア ラン ロード 1320 (72)発明者 ジョン シー マーチン アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チエシャ ブルックサイド プレイス 40
Claims (5)
- 【請求項１】 式： 【化１】 但し； （ａ） Ｂはプリン（アデニンは除く）、アザ−プリ
ン、デアザ−プリン、ピリミジン、アザ−ピリミジン、
デアザ−ピリミジン、及びチアゾール環塩基より成る塩
基の群から選ばれた１員から誘導されたものであり；且
つ （ｂ） Ｒは水素（Ｈ）及び、アジド（Ｎ３）、シアノ
（ＣＮ）、シアナミド（ＮＨＣＮ）、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ）、アミノ（ＮＨ２）、モノアルキルアミノ（ＮＨ
Ｒ′）、ジアルキルアミノ（ＮＲ′２）、アルキルチオ
（ＳＲ′）、スルホキシド（Ｓ（Ｏ）Ｒ′）及びスルホ
ニル（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）基〔但し、上式中でＲ′はＣ１
−Ｃ３アルキル、フエニル及びトリル基から選ばれたも
のである〕より成る置換基の群の１員から選ばれたもの
である；を有する化合物を有効成分とする動物のヒト免
疫欠損ウイルスの感染を無くするか低減させるための治
療用医薬。 - 【請求項２】 Ｂがプリン及びピリミジン塩基から選ば
れたものである請求項１記載の医薬。 - 【請求項３】 Ｂが構造式： 【化２】 但し、Ｒ１とＲ２は同一でも相異なっていても良く、Ｒ
２がＨでは無く且つＲ１がＮＨ２では無いとの条件で、
水素、ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アミノ、
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ及
びシアノ基〔但し、上式中でアルキル部分はＣ１−Ｃ３
アルキル基から選ばれたものである〕から選ばれたもの
である、で表わされるプリン塩基の基である請求項１記
載の医薬。 - 【請求項４】 Ｂが構造式： 【化３】 但し、Ｒ３はヒドロキシ、及びアミノ及びスルフヒドリ
ル基から選ばれたものであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５
はヒドロキシ及びアミノ基から選ばれたものであり；そ
してＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アル
ケニル、１乃至５個のハロ基を有するＣ２−Ｃ３ハロア
ルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、アルキル部分が１乃
至３個を炭素原子を有するアルコキシ、シアノ及びハロ
（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）から選ばれたものである、で
表わされるピリミジン塩基の基である請求項１記載の医
薬。 - 【請求項５】 式： 【化４】 但し； （ａ） Ｂはプリン（アデニンは除く）、アザ−プリ
ン、デアザ−プリン、ピリミジン、アザ−ピリミジン、
デアザ−ピリミジン、及びチアゾール環塩基より成る塩
基の群から選ばれた１員から誘導されたものであり；且
つ （ｂ） Ｒは水素（Ｈ）及び、アジド（Ｎ３）、シアノ
（ＣＮ）、シアナミド（ＮＨＣＮ）、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ）、アミノ（ＮＨ２）、モノアルキルアミノ（ＮＨ
Ｒ′）、ジアルキルアミノ（ＮＲ′２）、アルキルチオ
（ＳＲ′）、スルホキシド（Ｓ（Ｏ）Ｒ′）及びスルホ
ニル（Ｓ（Ｏ）２Ｒ′）基〔但し、上式中でＲ′はＣ１
−Ｃ３アルキル、フエニル及びトリル基から選ばれたも
のである〕より成る置換基の群の１員から選ばれたもの
である；を有する抗ウイルス化合物を製造するに際し、 （ａ） ２′−デオキシ−２′−フルオロアラビノヌク
レオシドをヒドロキシ保護用試薬と反応させて、４′−
ヒドロキシメチル基を選択的に保護し； （ｂ） 工程（ａ）からの中間体の３′−ヒドロキシ基
を３′−Ｏ−脱離用基置換体に変換し； （ｃ） 工程（ｂ）からの中間体を脱離反応条件に置い
て５員環系の２′−と３′−の位置の間に二重結合を形
成させ；且つ （ｄ） ４−ヒドロキシメチル基の保護基を外すことを
特徴とする式（Ｉ）の抗ウイルス化合物の製造方法。
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|---|---|---|---|
| US120,051 | 1987-11-12 | ||
| US07/120,051 US4908440A (en) | 1987-11-12 | 1987-11-12 | 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides |
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| JP63284077A Division JPH01153698A (ja) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオローヌクレオシド |
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|---|---|---|---|
| JP9009099A Division JP2811561B2 (ja) | 1987-11-12 | 1997-01-22 | ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌクレオシド及びそれらの製造方法 |
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| JP2699050B2 JP2699050B2 (ja) | 1998-01-19 |
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| JP5155977A Expired - Fee Related JP2699049B2 (ja) | 1987-11-12 | 1993-05-24 | ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ−ヌクレオシド |
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| JP9009099A Expired - Fee Related JP2811561B2 (ja) | 1987-11-12 | 1997-01-22 | ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌクレオシド及びそれらの製造方法 |
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| US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
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