JP2699049B2 - ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ−ヌクレオシド - Google Patents
２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロ−ヌクレオシドInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２’，３’−ジデオキシ
−２’−フルオロヌクレオシド、それらの製造法、及び
ヒト免疫不全症ウイルス（ｈｕｍａｎ ｉｍｍｏｄｅｆ
ｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ“ＨＩＶ”と略称する）感
染症治療剤としてのそれらの化合物の用途に関する。
−２’−フルオロヌクレオシド、それらの製造法、及び
ヒト免疫不全症ウイルス（ｈｕｍａｎ ｉｍｍｏｄｅｆ
ｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ“ＨＩＶ”と略称する）感
染症治療剤としてのそれらの化合物の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決すべき課題】Ｍａｒｑｕｅｚ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，３６（１７）、２７１９−２７２２（１９８７）
は酸に安定な、抗ＨＩＶ剤を構成するジデオキシアデノ
シン（ｄｄＡ；化合物（Ａ））の２種の２’−Ｆ置換ジ
デオキシヌクレオシド誘導体を開示している。これら２
種の化合物は下文で示されており、化合物Ｂ〔６−アミ
ノ（β’−Ｄ−２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオ
ロリボフラノシル）−９−Ｈ−プリン；２’−Ｆ−ｄｄ
Ａ〕及び化合物Ｃ〔６−アミノ−９−（β−２’，３’
−ジデオキシ−２’−フルオロアラビノフラノシル）−
Ｈ−プリン；２’−Ｆ−ａｒａ−ｄｄＡ〕と名付けられ
ている。
ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，３６（１７）、２７１９−２７２２（１９８７）
は酸に安定な、抗ＨＩＶ剤を構成するジデオキシアデノ
シン（ｄｄＡ；化合物（Ａ））の２種の２’−Ｆ置換ジ
デオキシヌクレオシド誘導体を開示している。これら２
種の化合物は下文で示されており、化合物Ｂ〔６−アミ
ノ（β’−Ｄ−２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオ
ロリボフラノシル）−９−Ｈ−プリン；２’−Ｆ−ｄｄ
Ａ〕及び化合物Ｃ〔６−アミノ−９−（β−２’，３’
−ジデオキシ−２’−フルオロアラビノフラノシル）−
Ｈ−プリン；２’−Ｆ−ａｒａ−ｄｄＡ〕と名付けられ
ている。
【０００３】
【化６】
【０００４】Ａ，Ｘ＝Ｈ； Ｙ＝Ｈ； Ｚ＝Ｈ Ｂ，Ｘ＝Ｈ； Ｙ＝Ｆ； Ｚ＝Ｈ Ｃ，Ｘ＝Ｆ； Ｙ＝Ｈ； Ｚ＝Ｈ Ｄ，Ｘ＝ＯＨ；Ｙ＝Ｈ； Ｚ＝Ｈ Ｅ，Ｘ＝Ｆ； Ｙ＝Ｈ； Ｚ＝ＯＨ
【０００５】化合物Ｂは３’−デオキシ−アラ−Ａ（化
合物Ｄ）から４工程で、即ちジメトキシトリチルクロラ
イドでの５’−ヒドロキシル基の保護、対応するトリフ
レートの形成を経て２’−ヒドロキシル基の活性化、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオロライドを用いる
ＳＮ２置換に依る２’の位置の立体配置の反転、及びジ
クロロ酢酸を用いるジメトキシトリチル保護基の除去に
伴って得られた。
合物Ｄ）から４工程で、即ちジメトキシトリチルクロラ
イドでの５’−ヒドロキシル基の保護、対応するトリフ
レートの形成を経て２’−ヒドロキシル基の活性化、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオロライドを用いる
ＳＮ２置換に依る２’の位置の立体配置の反転、及びジ
クロロ酢酸を用いるジメトキシトリチル保護基の除去に
伴って得られた。
【０００６】化合物Ｃは６−クロロプリンと３−Ｏ−ア
セチル−５−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイドを縮合し、予想
される４種の異性体を分離して正しい６−クロロ異性体
を特定化することで得られた、また正しい異性体をメタ
ノール性濃アンモニアでアンモノリシスすると化合物
Ｅ、６−アミノ−９−（β−Ｄ−２’−デオキシ−２’
−フルオロアラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン（２｀
Ｆ−ａｒａ−ｄＡ；化合物Ｅ）が得られる。ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライドを用いて化合物Ｅの５’−ヒ
ドロキシル官能を選択的に保護すると、３’−ヒドロキ
シ基の２段階還元を可能とする化合物が得られた。フェ
ニルクロロチオノカーボネートでの処理、水素化トリ−
ｎ−ブチル錫を用いた中間体、３’−Ｏ−フェノキシチ
オカルボニル誘導体の還元で所望の２’，３’−ジデオ
キシヌクレオシドが製造された。５’−保護基をテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオロライドで外すと２’
−Ｆ−ａｒａ−ｄｄＡ（化合物Ｃ）を与えた。
セチル−５−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイドを縮合し、予想
される４種の異性体を分離して正しい６−クロロ異性体
を特定化することで得られた、また正しい異性体をメタ
ノール性濃アンモニアでアンモノリシスすると化合物
Ｅ、６−アミノ−９−（β−Ｄ−２’−デオキシ−２’
−フルオロアラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン（２｀
Ｆ−ａｒａ−ｄＡ；化合物Ｅ）が得られる。ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライドを用いて化合物Ｅの５’−ヒ
ドロキシル官能を選択的に保護すると、３’−ヒドロキ
シ基の２段階還元を可能とする化合物が得られた。フェ
ニルクロロチオノカーボネートでの処理、水素化トリ−
ｎ−ブチル錫を用いた中間体、３’−Ｏ−フェノキシチ
オカルボニル誘導体の還元で所望の２’，３’−ジデオ
キシヌクレオシドが製造された。５’−保護基をテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオロライドで外すと２’
−Ｆ−ａｒａ−ｄｄＡ（化合物Ｃ）を与えた。
【０００７】生物学的試験の結果は２’−の位置の弗素
に立体化学を有する化合物Ｃを示し、β（“上側”，）
立体配置ではＨＩＶに対してＡＺＴ又はｄｄＡと同様に
活性で有力のある化合物を与えた。２’−位置にα
（“下側”）の立体配置で弗素を有する化合物Ｂは全然
異なった活性を与え、ｄｄＡについて見られた保護（免
疫）の１３％にＨＩＶに対して免疫を与え、そしてｄｄ
Ａより毒性が大であった。
に立体化学を有する化合物Ｃを示し、β（“上側”，）
立体配置ではＨＩＶに対してＡＺＴ又はｄｄＡと同様に
活性で有力のある化合物を与えた。２’−位置にα
（“下側”）の立体配置で弗素を有する化合物Ｂは全然
異なった活性を与え、ｄｄＡについて見られた保護（免
疫）の１３％にＨＩＶに対して免疫を与え、そしてｄｄ
Ａより毒性が大であった。
【０００８】１９８７年３月２０日出願の本発明の出願
人の米国特許出願第０２８８１７号は式：
人の米国特許出願第０２８８１７号は式：
【０００９】
【化７】
【００１０】で表される２’，３’−ジデオキシヌクレ
オシドの製造方法を開示している。
オシドの製造方法を開示している。
【００１１】米国特許出願第０２８８１７号による２種
の典型的なジデオキシヌクレオシドの製造方法を次のス
キームＩで示す。
の典型的なジデオキシヌクレオシドの製造方法を次のス
キームＩで示す。
【００１２】
【化８】
【００１３】Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，米国
特許第４，６２５，０２０号、は１，３，５−トリ−Ｏ
−アシル−リボフラノースからの、保護エステル基を有
する１−ハロ−２−デオキシ−２−フルオロアラビノフ
ラノシド誘導体（式Ｆの化合物）の製造方法を開示して
いる。１−ハロ誘導体は治療上活性なヌクレオシド化合
物（式Ｇの化合物）合成の中間体である。
特許第４，６２５，０２０号、は１，３，５−トリ−Ｏ
−アシル−リボフラノースからの、保護エステル基を有
する１−ハロ−２−デオキシ−２−フルオロアラビノフ
ラノシド誘導体（式Ｆの化合物）の製造方法を開示して
いる。１−ハロ誘導体は治療上活性なヌクレオシド化合
物（式Ｇの化合物）合成の中間体である。
【００１４】
【化９】
【００１５】Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．，ヨーロッパ特
許出願公開第０，０１０，２０５号は２’−置換基Ｘが
ハロゲン、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル
である５−置換１−（２’−デオキシ−２’置換−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）ピリミジンヌクレオシド（式
Ｈの化合物）を開示している。
許出願公開第０，０１０，２０５号は２’−置換基Ｘが
ハロゲン、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル
である５−置換１−（２’−デオキシ−２’置換−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）ピリミジンヌクレオシド（式
Ｈの化合物）を開示している。
【００１６】
【化１０】
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明は新規な２’，
３’−ジデオキシ−２’−フルオロヌクレオシド及びそ
れらの製造方法に関する。これらの化合物はヒトを含む
動物の治療上有用な抗ウイルス作用を有し、抗−ヒト免
疫不全症ウイルス（抗−ＨＩＶ）感染剤として有用であ
る。
３’−ジデオキシ−２’−フルオロヌクレオシド及びそ
れらの製造方法に関する。これらの化合物はヒトを含む
動物の治療上有用な抗ウイルス作用を有し、抗−ヒト免
疫不全症ウイルス（抗−ＨＩＶ）感染剤として有用であ
る。
【００１８】
【態様の詳細】第１の態様では本発明は式：
【００１９】
【化１１】
【００２０】〔式中、Ｂは２，４−ジヒドロキシピリミ
ジン−１−イル（ウラシル−１−イル），５−メチル−
２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル（チミン−
１−イル），５−エチル−２，４−ジヒドロキシピリミ
ジン−１−イル（５−エチルウラシル−１−イル），２
−ヒドロキシ−４−アミノピリミジン−１−イル（シト
シン−１−イル），５−ビニル−２，４−ジヒドロキシ
ピリミジン−１−イル（５−ビニルウラシル−１−イ
ル），５−ハロビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジ
ン−１−イル（ハロビニルウラシル−１−イル），５−
ハロメチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル（５−ハロメチルウラシル−１−イル）及び５−ハロ
エチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル
（５−ハロエチルウラシル−１−イル）（ここでハロビ
ニル、ハロメチル及びハロエチル基は１〜４個のＦ、Ｃ
ｌ又はＢｒ原子を含む）からなる群から選ばれるもので
あり、そしてＲは水素（Ｈ）、又はアジド（Ｎ 3 ）、シ
アノ（ＣＮ）、シアナミド（ＮＨＣＮ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、アミノ（ＮＨ 2 ）、モノアルキルアミノ（ＮＨ
Ｒ’）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ’ 2 ）、アルキルチ
オ（−ＳＲ’）、スルホキシド（−Ｓ（Ｏ）Ｒ’）及び
スルホニル（−Ｓ（Ｏ） 2 Ｒ’）基（ここでＲ’はＣ 1
−Ｃ 3 アルキル、フェニル及びトリル基から選ばれるも
のである）よりなる群から選ばれるものである〕を有す
る化合物、但しＢが２−ヒドロキシ−４−アミノピリミ
ジン−１−イル（シトシン−１−イル）でありそしてＲ
が水素である化合物は除くものである。
ジン−１−イル（ウラシル−１−イル），５−メチル−
２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル（チミン−
１−イル），５−エチル−２，４−ジヒドロキシピリミ
ジン−１−イル（５−エチルウラシル−１−イル），２
−ヒドロキシ−４−アミノピリミジン−１−イル（シト
シン−１−イル），５−ビニル−２，４−ジヒドロキシ
ピリミジン−１−イル（５−ビニルウラシル−１−イ
ル），５−ハロビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジ
ン−１−イル（ハロビニルウラシル−１−イル），５−
ハロメチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル（５−ハロメチルウラシル−１−イル）及び５−ハロ
エチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル
（５−ハロエチルウラシル−１−イル）（ここでハロビ
ニル、ハロメチル及びハロエチル基は１〜４個のＦ、Ｃ
ｌ又はＢｒ原子を含む）からなる群から選ばれるもので
あり、そしてＲは水素（Ｈ）、又はアジド（Ｎ 3 ）、シ
アノ（ＣＮ）、シアナミド（ＮＨＣＮ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、アミノ（ＮＨ 2 ）、モノアルキルアミノ（ＮＨ
Ｒ’）、ジアルキルアミノ（−ＮＲ’ 2 ）、アルキルチ
オ（−ＳＲ’）、スルホキシド（−Ｓ（Ｏ）Ｒ’）及び
スルホニル（−Ｓ（Ｏ） 2 Ｒ’）基（ここでＲ’はＣ 1
−Ｃ 3 アルキル、フェニル及びトリル基から選ばれるも
のである）よりなる群から選ばれるものである〕を有す
る化合物、但しＢが２−ヒドロキシ−４−アミノピリミ
ジン−１−イル（シトシン−１−イル）でありそしてＲ
が水素である化合物は除くものである。
【００２１】第２の態様では本発明は、 （ａ）２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−ヌク
レオシドをヒドロキシ保護基試薬と反応させて、４’−
ヒドロキシメチル基を選択的に保護し、 （ｂ）工程（ａ）からの中間体を還元的脱酸素して、工
程（ａ）からの中間体の３’−ヒドロキシ基を３’−水
素基に転換し、そして （ｃ）４’−ヒドロキシメチル基の保護基を除去するこ
とを特徴とする式Ｉの化合物を製造する方法である。
レオシドをヒドロキシ保護基試薬と反応させて、４’−
ヒドロキシメチル基を選択的に保護し、 （ｂ）工程（ａ）からの中間体を還元的脱酸素して、工
程（ａ）からの中間体の３’−ヒドロキシ基を３’−水
素基に転換し、そして （ｃ）４’−ヒドロキシメチル基の保護基を除去するこ
とを特徴とする式Ｉの化合物を製造する方法である。
【００２２】第３の態様では、本発明は、 （ａ）２’−デオキシ−２−フルオロアラビノ−ヌクレ
オシドをヒドロキシ保護基試薬と反応させて４’−ヒド
ロキシメチル基を選択的に保護し、 （ｂ）工程（ａ）からの中間体の３’−ヒドロキシ基を
３’−Ｏ−脱離用置換基に転換し、 （ｃ）工程（ｂ）からの中間体に３’，２−アンヒドロ
結合体を形成させた後得られた３’，２−アンヒドロ中
間体を脱離反応条件に付して５員環系の２’−位及び
３’−位の間に二重結合を形成させ、 （ｄ）工程（ｃ）からの中間体を還元して５員環系の
２’及び３’位の間の二重結合を水素化し、そして （ｅ）４’−ヒドロキシメチル基の保護基を除去するこ
とを特徴とする式Ｉの化合物を製造する方法 である。
オシドをヒドロキシ保護基試薬と反応させて４’−ヒド
ロキシメチル基を選択的に保護し、 （ｂ）工程（ａ）からの中間体の３’−ヒドロキシ基を
３’−Ｏ−脱離用置換基に転換し、 （ｃ）工程（ｂ）からの中間体に３’，２−アンヒドロ
結合体を形成させた後得られた３’，２−アンヒドロ中
間体を脱離反応条件に付して５員環系の２’−位及び
３’−位の間に二重結合を形成させ、 （ｄ）工程（ｃ）からの中間体を還元して５員環系の
２’及び３’位の間の二重結合を水素化し、そして （ｅ）４’−ヒドロキシメチル基の保護基を除去するこ
とを特徴とする式Ｉの化合物を製造する方法 である。
【００２３】第４の態様では本発明は、 （ａ）５’−ヒドロキシ保護基及び３’−Ｏ−脱離用置
換基を有する２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ
ーヌクレオシドに３’，２−アンヒドロ結合を形成さ
せ、 （ｂ）工程（ａ）からの中間体を求核試薬と反応させ
て、３’，２−アンヒドロ結合を開裂して３’−置換基
を導入し、そして （ｃ）５’−ヒドロキシ基の保護基を除去することを 特
徴とする式Ｉの化合物を製造する方法である。
換基を有する２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ
ーヌクレオシドに３’，２−アンヒドロ結合を形成さ
せ、 （ｂ）工程（ａ）からの中間体を求核試薬と反応させ
て、３’，２−アンヒドロ結合を開裂して３’−置換基
を導入し、そして （ｃ）５’−ヒドロキシ基の保護基を除去することを 特
徴とする式Ｉの化合物を製造する方法である。
【００２４】第５の態様では、本発明は、式Ｉの化合物
の抗ウイルス有効量と医薬上許容し得るキャリヤーを含
有することを特徴とする医薬組成物である。
の抗ウイルス有効量と医薬上許容し得るキャリヤーを含
有することを特徴とする医薬組成物である。
【００２５】第６の態様では、本発明は動物に抗−ヒト
免疫欠損ウイルスに有効な量の式Ｉ及び第ＩＩの一方の
化合物を投与してヒト免疫欠損ウイルス（ＨＩＶ）によ
る感染を無くするか減少させる動物の治療方法である。
免疫欠損ウイルスに有効な量の式Ｉ及び第ＩＩの一方の
化合物を投与してヒト免疫欠損ウイルス（ＨＩＶ）によ
る感染を無くするか減少させる動物の治療方法である。
【００２６】上述のように、塩基成分Ｂは（アデニン以
外の）プリン、アザープリン、デアザープリン、ピリミ
ジン、アザーピリミジン、デアザーピリミジン及びトリ
アゾール環塩基より成る塩基の群から選ばれた１員から
誘導される。好ましくは塩基は（アデニン以外の）プリ
ン及びピリミジン塩基である。より好ましくは塩基は、
ウラシル、チミン及びシトシンの群の一つを包含するピ
リミジン塩基である。
外の）プリン、アザープリン、デアザープリン、ピリミ
ジン、アザーピリミジン、デアザーピリミジン及びトリ
アゾール環塩基より成る塩基の群から選ばれた１員から
誘導される。好ましくは塩基は（アデニン以外の）プリ
ン及びピリミジン塩基である。より好ましくは塩基は、
ウラシル、チミン及びシトシンの群の一つを包含するピ
リミジン塩基である。
【００２７】適切なプリン塩基には、構造式：
【００２８】
【化１２】
【００２９】但し、Ｒ１とＲ２は同一でも相異なってい
てもよく、そしてＲ２がＨでは無く且つＲ１がＮＨ２で
は無いとの条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシ及びシアノ基（上式中アルキル部分
はＣ１−Ｃ３アルキル基から選ばれたものである）から
選ばれたものである；によって表されるプリン塩基が包
含される。
てもよく、そしてＲ２がＨでは無く且つＲ１がＮＨ２で
は無いとの条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシ及びシアノ基（上式中アルキル部分
はＣ１−Ｃ３アルキル基から選ばれたものである）から
選ばれたものである；によって表されるプリン塩基が包
含される。
【００３０】適切なピリミジン塩基には構造式：
【００３１】
【化１３】
【００３２】但し、Ｒ３はヒドロキシ、アミノ及びスル
フヒドリル基から選ばれたものであり；Ｒ４は水素であ
り；Ｒ５はヒドロキシ及びアミノ基から選ばれたもので
あり；そしてＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−
Ｃ３アルケニル、前記の１乃至５個のハロ基を有するＣ
２−Ｃ３ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、アル
キル部分が１乃至３個の炭素原子を有するアルコキシ、
シアノ及びハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）から選ばれた
ものである；で表されるピリミジン塩基が包含される。
フヒドリル基から選ばれたものであり；Ｒ４は水素であ
り；Ｒ５はヒドロキシ及びアミノ基から選ばれたもので
あり；そしてＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−
Ｃ３アルケニル、前記の１乃至５個のハロ基を有するＣ
２−Ｃ３ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、アル
キル部分が１乃至３個の炭素原子を有するアルコキシ、
シアノ及びハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）から選ばれた
ものである；で表されるピリミジン塩基が包含される。
【００３３】プリン塩基から誘導された時の、Ｂの代表
例は次のものである：２−アミノプリン−９−イル、
２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−
ヒドロキシプリン−９−イル（グアニン−９−イル）、
６−ヒドロキシプリン−９−イル、
例は次のものである：２−アミノプリン−９−イル、
２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−
ヒドロキシプリン−９−イル（グアニン−９−イル）、
６−ヒドロキシプリン−９−イル、
【００３４】上記以外に、縮合又は工程（ｅ）のカップ
リング反応を受けるために、塩基成分が活性化される必
要が無く、例えば完全にシリル化されている場合には、
Ｂ成分は２−ハロプリン−９−イル、６−ハロプリン−
９−イル、又は２，６−ジハロプリン−９−イルとなり
得る。ピリミジン塩基から誘導される場合には、Ｂの代
表例は以下のものがある。：２，６−ジヒドロキシピリ
ミジン−１−イル、５−メチル−２，６−ジヒドロキシ
ピリミジン−１−イル、５−エチル−２，６−ジヒドロ
キシピリミジン−１−イル、２−ヒドロキシ−６−アミ
ノピリミジン−１−イル、５−ビニル−２，６−ジヒド
ロキシピリミジン−１−イル、５−ハロビニル−２，６
−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５−ハロメチル
−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５−ハ
ロエチル−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル
リング反応を受けるために、塩基成分が活性化される必
要が無く、例えば完全にシリル化されている場合には、
Ｂ成分は２−ハロプリン−９−イル、６−ハロプリン−
９−イル、又は２，６−ジハロプリン−９−イルとなり
得る。ピリミジン塩基から誘導される場合には、Ｂの代
表例は以下のものがある。：２，６−ジヒドロキシピリ
ミジン−１−イル、５−メチル−２，６−ジヒドロキシ
ピリミジン−１−イル、５−エチル−２，６−ジヒドロ
キシピリミジン−１−イル、２−ヒドロキシ−６−アミ
ノピリミジン−１−イル、５−ビニル−２，６−ジヒド
ロキシピリミジン−１−イル、５−ハロビニル−２，６
−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５−ハロメチル
−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル、５−ハ
ロエチル−２，６−ジヒドロキシピリミジン−１−イル
【００３５】上述の５−メチル及び５−エチル置換基が
５−アルキル置換基の代表例であり、そして５−ビニル
置換基が５−アルケニル置換基の代表例である。５−ハ
ロビニル（又は５−ハロアルケニル）基上のハロ基の例
には１乃至４個のＦ、Ｃｌ及びＢｒ基が包含される。
５−アルキル置換基の代表例であり、そして５−ビニル
置換基が５−アルケニル置換基の代表例である。５−ハ
ロビニル（又は５−ハロアルケニル）基上のハロ基の例
には１乃至４個のＦ、Ｃｌ及びＢｒ基が包含される。
【００３６】本発明によれば式Ｉを有する化合物は次の
工程で製造される； （ａ）２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−ヌク
レオシド塩基をヒドロキシ保護基試薬と反応させて、
４’−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し； （ｂ）工程（ａ）からの中間体を還元的に脱酸素して工
程（ａ）からの中間体の３’−ヒドロキシ基を３’−水
素基に変換し；且つ （ｃ）４’−ヒドロキシメチル基の保護基を外す。
工程で製造される； （ａ）２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−ヌク
レオシド塩基をヒドロキシ保護基試薬と反応させて、
４’−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し； （ｂ）工程（ａ）からの中間体を還元的に脱酸素して工
程（ａ）からの中間体の３’−ヒドロキシ基を３’−水
素基に変換し；且つ （ｃ）４’−ヒドロキシメチル基の保護基を外す。
【００３７】別の方法として、本発明の式Ｉを有する化
合物は、本発明の式ＩＩを有する化合物を還元例えば化
学的還元又は接触水素化するか、又は塩基がウラシル、
チミジン、シトシン及びグアニンの一であってＲが上で
定義した置換基の該基の１員である時は先ず３’，２−
アンヒドロ中間体を形成し次に中間体を求核試薬と反応
させて３’−置換基を導入して、調整される。
合物は、本発明の式ＩＩを有する化合物を還元例えば化
学的還元又は接触水素化するか、又は塩基がウラシル、
チミジン、シトシン及びグアニンの一であってＲが上で
定義した置換基の該基の１員である時は先ず３’，２−
アンヒドロ中間体を形成し次に中間体を求核試薬と反応
させて３’−置換基を導入して、調整される。
【００３８】次のスキームＩＩは本発明による式Ｉを有
する化合物の典型的な、代表的製造方法を示している。
図示した方法は下文の実施例中で実際に使用されてい
て、本発明に関して当業者に自明の原料物質、中間体及
び試薬を含めた代替及び等価反応物を用いて使用でき
る。図示したように原料物質は２’−デオキシ−２’−
フルオロアラビノヌクレオシドである。
する化合物の典型的な、代表的製造方法を示している。
図示した方法は下文の実施例中で実際に使用されてい
て、本発明に関して当業者に自明の原料物質、中間体及
び試薬を含めた代替及び等価反応物を用いて使用でき
る。図示したように原料物質は２’−デオキシ−２’−
フルオロアラビノヌクレオシドである。
【００３９】
【化１４】
【００４０】前記の原料物質は先述したＢｒｕｎｄｉｄ
ｇｅ ｅｔ ａｌ．米国特許第４，６２５，０２０号又
はＬｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．ヨーロッパ特許出願公開第
０，０１０，２０５号に開示された方法に従って得るこ
とができる。より特には原料物質、（２’−デオキシ−
２’−フルオロアラビノ−５−ヨードウリジンとしても
知られる）１−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｄ
−アラビノフラノシル）５−ヨードウラシルの製造方法
はＢｒｕｎｄｉｄｇｅ ｅｔ ａｌの特許の方法７に記
載されている。この物質を原料物質として使用する時
は、常法の接触脱ハロゲン化を行って２’−デオキシ−
２’−フルオロアラビノ−ウリジンとするのが好都合で
あろう。一般に本発明の化合物の製造に有用な原料物質
は、式Ｖ：
ｇｅ ｅｔ ａｌ．米国特許第４，６２５，０２０号又
はＬｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．ヨーロッパ特許出願公開第
０，０１０，２０５号に開示された方法に従って得るこ
とができる。より特には原料物質、（２’−デオキシ−
２’−フルオロアラビノ−５−ヨードウリジンとしても
知られる）１−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｄ
−アラビノフラノシル）５−ヨードウラシルの製造方法
はＢｒｕｎｄｉｄｇｅ ｅｔ ａｌの特許の方法７に記
載されている。この物質を原料物質として使用する時
は、常法の接触脱ハロゲン化を行って２’−デオキシ−
２’−フルオロアラビノ−ウリジンとするのが好都合で
あろう。一般に本発明の化合物の製造に有用な原料物質
は、式Ｖ：
【００４１】
【化１５】
【００４２】（但し、Ｒ’及びＲ”，は独立して、通常
のヒドロキシ基保護用基から選ばれたアシル、アルキ
ル、アリールである）の２−デオキシ−２−フルオロア
ラビノフラノシルハライドを、適当な塩基例えば一例と
して、式ＩＩＩ及びＩＶ；
のヒドロキシ基保護用基から選ばれたアシル、アルキ
ル、アリールである）の２−デオキシ−２−フルオロア
ラビノフラノシルハライドを、適当な塩基例えば一例と
して、式ＩＩＩ及びＩＶ；
【００４３】
【化１６】
【００４４】
【化１７】
【００４５】（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
及びＲ６は前記の定義と同一である）をそれぞれ有する
好ましい、必要により活性化されたプリン及びピリミジ
ン塩基と反応させて製造できる。例示的な適切な方法は
米国特許第４，６２５，０２０号及びヨーロッパ特許出
願公開第０，０１０，２０５号に記載されている。
及びＲ６は前記の定義と同一である）をそれぞれ有する
好ましい、必要により活性化されたプリン及びピリミジ
ン塩基と反応させて製造できる。例示的な適切な方法は
米国特許第４，６２５，０２０号及びヨーロッパ特許出
願公開第０，０１０，２０５号に記載されている。
【００４６】スキームＩＩは２’−デオキシ−２’−フ
ルオロアラビノ−チミジンからの本発明の化合物の典型
的、代表的な製造方法を要約している。所定の物質とそ
の量、工程中で使用するさまざまの反応条件及び中間体
及び最終生成物の単離、精製及び同定方法は、以下の実
例を含めた本発明の開示によって当業者に容易に理解さ
れよう。
ルオロアラビノ−チミジンからの本発明の化合物の典型
的、代表的な製造方法を要約している。所定の物質とそ
の量、工程中で使用するさまざまの反応条件及び中間体
及び最終生成物の単離、精製及び同定方法は、以下の実
例を含めた本発明の開示によって当業者に容易に理解さ
れよう。
【００４７】従って、本発明の方法は抗ウイルス、抗代
謝及び抗腫瘍（抗新生物）活性並びにヒト免疫欠損ウイ
ルス（エイズ）に対する活性を有するさまざまの２’−
フルオロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド及び
２’−フルオロ−２，３’−ジデオキシ−２’，３’−
ジデヒドロヌクレオシド、特にピリミジン及びプリンヌ
クレオシドの製造に有用である。
謝及び抗腫瘍（抗新生物）活性並びにヒト免疫欠損ウイ
ルス（エイズ）に対する活性を有するさまざまの２’−
フルオロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド及び
２’−フルオロ−２，３’−ジデオキシ−２’，３’−
ジデヒドロヌクレオシド、特にピリミジン及びプリンヌ
クレオシドの製造に有用である。
【００４８】以下の例は本発明の化合物及び方法の代表
的態様を例示して、当業者に本発明の実施方法を教示し
ようとするものであって、本発明の範囲を限定しようと
するものでは無い。特記しない限り、部及び％は重量法
であり温度は℃で示してある。
的態様を例示して、当業者に本発明の実施方法を教示し
ようとするものであって、本発明の範囲を限定しようと
するものでは無い。特記しない限り、部及び％は重量法
であり温度は℃で示してある。
【００４９】
【実施例】本発明による代表的化合物の抗−ＨＩＶデー
タを表Ｉに示す。化合物番号は本発明による化合物の製
法を例示している以下の実例の番号を示している。
タを表Ｉに示す。化合物番号は本発明による化合物の製
法を例示している以下の実例の番号を示している。
【００５０】生物学的検定 検定はＨＩＶウイルスに感染したＨＴＬＶ−１形質転換
ＭＴ細胞中で行った。細胞変性効果（ＣＥＰ）の阻害を
対照感染細胞と比較して、感染７日後に測定した。（Ｅ
ｌａｉｎｅ Ｋｉｎｎｅｙ−Ｔｈｏｍａｓ，（Ｂｉｏｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍ．，ｖｏｌ．３６，ｐｐ３１１−３１
６，１９８７）
ＭＴ細胞中で行った。細胞変性効果（ＣＥＰ）の阻害を
対照感染細胞と比較して、感染７日後に測定した。（Ｅ
ｌａｉｎｅ Ｋｉｎｎｅｙ−Ｔｈｏｍａｓ，（Ｂｉｏｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍ．，ｖｏｌ．３６，ｐｐ３１１−３１
６，１９８７）
【００５１】
【表１】
【００５２】２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ
ヌクレオシド １．２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−５’−
モノメトキシトリチル−ウリジン ２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−ウリジン
（８．９ｇ；３６．１５ｍＭ）を無水ピリジン（１２０
ｍｌ）に溶かし、モノメトキシトリチルクロライド（１
１．４２３ｇ；３７．００ｍＭ）と６０−８０℃で８ｈ
ｒ加熱し、真空下で揮発分を除去した。残渣をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２
０％ＥｔＯＡｃからＣＨ２Ｃｌ２中の４０％ＥｔＯＡ
ｃ、次にＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）で精製して題
記化合物を油状物（７．４ｇ、３９．５％）として得
た。３．７ｇの原料物質がＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ洗浄か
ら回収された。収率：６７．５７％（消費原料ベー
ス）。
ヌクレオシド １．２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−５’−
モノメトキシトリチル−ウリジン ２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−ウリジン
（８．９ｇ；３６．１５ｍＭ）を無水ピリジン（１２０
ｍｌ）に溶かし、モノメトキシトリチルクロライド（１
１．４２３ｇ；３７．００ｍＭ）と６０−８０℃で８ｈ
ｒ加熱し、真空下で揮発分を除去した。残渣をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２
０％ＥｔＯＡｃからＣＨ２Ｃｌ２中の４０％ＥｔＯＡ
ｃ、次にＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）で精製して題
記化合物を油状物（７．４ｇ、３９．５％）として得
た。３．７ｇの原料物質がＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ洗浄か
ら回収された。収率：６７．５７％（消費原料ベー
ス）。
【００５３】２．２’，３’−ジデオキシ−２’−フル
オロアラビノ−５’−モノメトキシトリチル−ウリジン ２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−５’−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（７．２ｇ；１３．８８ｍ
Ｍ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；６０ｍｌ）中で
２．７ｈｒ、８０−９０℃で１，１−チオカルボニルジ
イミダゾール３．４６ｇ；（９．４１ｍＭ）と攪拌し
た。揮発分を真空で除去して、油状残渣（１１ｇ）をト
ルエンに懸濁して、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩ
ＢＮ、２００ｍｇ）、ポリメチルヒドロシロキサン（４
０ｍｌ）及びビス−トリブチル酸化錫（４０ｍｌ）で処
理した。この混合物をアルゴン下、環流下で６ｈｒ加熱
して、揮発分を真空除去した。残渣をヘキサン（４００
ｍｌ）で処理し、ドライアイス温度で４０ｍｉｎ．攪拌
した。生成した上澄みをデカンテーションし、１００ｍ
ｌのヘキサンで稀釈してドライアイス上に１晩放置し
た。生成した上澄みをデカンテーションし、合併した残
渣をシリカゲルカラム上（ＣＨ２Ｃｌ２中の１３％Ｅｔ
ＯＡｃからＣＨ２Ｃｌ２中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製
した。収量４．１ｇ（５８．７％）。
オロアラビノ−５’−モノメトキシトリチル−ウリジン ２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−５’−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（７．２ｇ；１３．８８ｍ
Ｍ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；６０ｍｌ）中で
２．７ｈｒ、８０−９０℃で１，１−チオカルボニルジ
イミダゾール３．４６ｇ；（９．４１ｍＭ）と攪拌し
た。揮発分を真空で除去して、油状残渣（１１ｇ）をト
ルエンに懸濁して、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩ
ＢＮ、２００ｍｇ）、ポリメチルヒドロシロキサン（４
０ｍｌ）及びビス−トリブチル酸化錫（４０ｍｌ）で処
理した。この混合物をアルゴン下、環流下で６ｈｒ加熱
して、揮発分を真空除去した。残渣をヘキサン（４００
ｍｌ）で処理し、ドライアイス温度で４０ｍｉｎ．攪拌
した。生成した上澄みをデカンテーションし、１００ｍ
ｌのヘキサンで稀釈してドライアイス上に１晩放置し
た。生成した上澄みをデカンテーションし、合併した残
渣をシリカゲルカラム上（ＣＨ２Ｃｌ２中の１３％Ｅｔ
ＯＡｃからＣＨ２Ｃｌ２中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製
した。収量４．１ｇ（５８．７％）。
【００５４】ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：９
・２３（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．５３（ｄｄ，１．６Ｈ
ｚ，８．２Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．４５−７．２１
ｍ，１２，芳香族）、６．８３（ｍ，２，芳香族）、
６．０５（ｄｄ，１８．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１，Ｈ−
１’）、５．５８（ｄ，８．１３Ｈｚ，１，Ｈ−５）、
５．１９（ｄｍ，５６．３Ｈｚ，１，Ｈ−２’）、４．
３２（ｍ，１，Ｈ−４’）、３．７８（ｓ，３’ＯＣＨ
３）、３．３２（ｍ，２，Ｈ−５’）、２．４７−２．
３４（ｍ，１，Ｈ−３ａ’）、２．２８−２．０３
（ｍ，１，Ｈ−３’）。
・２３（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．５３（ｄｄ，１．６Ｈ
ｚ，８．２Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．４５−７．２１
ｍ，１２，芳香族）、６．８３（ｍ，２，芳香族）、
６．０５（ｄｄ，１８．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１，Ｈ−
１’）、５．５８（ｄ，８．１３Ｈｚ，１，Ｈ−５）、
５．１９（ｄｍ，５６．３Ｈｚ，１，Ｈ−２’）、４．
３２（ｍ，１，Ｈ−４’）、３．７８（ｓ，３’ＯＣＨ
３）、３．３２（ｍ，２，Ｈ−５’）、２．４７−２．
３４（ｍ，１，Ｈ−３ａ’）、２．２８−２．０３
（ｍ，１，Ｈ−３’）。
【００５５】３．２’，３’−ジデオキシ−２’−フル
オロアラビノ−ウリジン ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロアラビノ−
５’−モノメトキシトリチル−ウリジン（１．７ｇ；
３．３８ｍＭ）を８０％酢酸水溶液（８０ｍｌ）に溶か
し、２．５ｈｒ、５５−６５℃で攪拌した。揮発分を真
空除去して、残渣をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから
再結晶して純生成物（５００ｍｇ）を得た。シリカゲル
カラム（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）上のクロマト
グラフィーにより母液から更に１１０ｍｇの物質が得ら
れた。合計収量：６１０ｍｇ（７８．４％）。Ｍ．ｐ．
１５９−１６２℃。
オロアラビノ−ウリジン ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロアラビノ−
５’−モノメトキシトリチル−ウリジン（１．７ｇ；
３．３８ｍＭ）を８０％酢酸水溶液（８０ｍｌ）に溶か
し、２．５ｈｒ、５５−６５℃で攪拌した。揮発分を真
空除去して、残渣をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから
再結晶して純生成物（５００ｍｇ）を得た。シリカゲル
カラム（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＥｔＯＨ）上のクロマト
グラフィーにより母液から更に１１０ｍｇの物質が得ら
れた。合計収量：６１０ｍｇ（７８．４％）。Ｍ．ｐ．
１５９−１６２℃。
【００５６】元素分析Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏ４Ｆとしての 計算値：４７．０％Ｃ、４．８％Ｈ、１２．２％Ｎ 実測値：４６．６％Ｃ、４．９％Ｈ、１２．０％Ｎ
【００５７】ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）
７．７４（ｂｄ，８．１Ｈｚ，１，Ｈ−６）、５．９
７（ｄｄ，１６．８Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１，Ｈ−
１’）、５．６２（ｄｄ，８．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ，
１，Ｈ−５）、５．２８（ｄｍ，５４．８Ｈｚ，１，Ｈ
−２’）、５．０１（ｔ，５．８Ｈｚ，１，ＯＨ）、
４．０９５（ｍ，１，Ｈ−４’）、３．５２（ｍ，２’
Ｈ−５’）、２．５４−２．３８（ｍ，１，Ｈ−３
ａ’）、２．２−１．９８（ｍ，１，Ｈ−３ｂ’）。
７．７４（ｂｄ，８．１Ｈｚ，１，Ｈ−６）、５．９
７（ｄｄ，１６．８Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１，Ｈ−
１’）、５．６２（ｄｄ，８．１Ｈｚ，１．６Ｈｚ，
１，Ｈ−５）、５．２８（ｄｍ，５４．８Ｈｚ，１，Ｈ
−２’）、５．０１（ｔ，５．８Ｈｚ，１，ＯＨ）、
４．０９５（ｍ，１，Ｈ−４’）、３．５２（ｍ，２’
Ｈ−５’）、２．５４−２．３８（ｍ，１，Ｈ−３
ａ’）、２．２−１．９８（ｍ，１，Ｈ−３ｂ’）。
【００５８】４．２’，３’−ジデオキシ−２’−フル
オロアラビノ−５’−モノメトキシトリチル−シチジン ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロアラビノ−
５’−モノメトキシトリチル−ウリジン（８４０ｍｇ；
１．６７ｍＭ）を無水ピリジン（５ｍｌ）中でｐ−クロ
ロフェニルホスホジクロアイデート（１．２３ｇ、０．
８１４ｍｌ；５．００ｍＭ）と１，２，４−トリアゾー
ル（６９３ｍｇ，１０．０ｍＭ）と３日間攪拌した。混
合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配して、有機抽出物を
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸発させた。この得られた物
質を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶かし４ｈｒ、
２７％アンモニア水溶液（８ｍｌ）と攪拌し、揮発分を
真空除去して残留油状物をシリカゲルカラム（３％Ｅｔ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃ−１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精
製して題記生成物（５９０ｍｇ、７０．４％）を得た。
オロアラビノ−５’−モノメトキシトリチル−シチジン ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロアラビノ−
５’−モノメトキシトリチル−ウリジン（８４０ｍｇ；
１．６７ｍＭ）を無水ピリジン（５ｍｌ）中でｐ−クロ
ロフェニルホスホジクロアイデート（１．２３ｇ、０．
８１４ｍｌ；５．００ｍＭ）と１，２，４−トリアゾー
ル（６９３ｍｇ，１０．０ｍＭ）と３日間攪拌した。混
合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配して、有機抽出物を
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸発させた。この得られた物
質を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶かし４ｈｒ、
２７％アンモニア水溶液（８ｍｌ）と攪拌し、揮発分を
真空除去して残留油状物をシリカゲルカラム（３％Ｅｔ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃ−１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精
製して題記生成物（５９０ｍｇ、７０．４％）を得た。
【００５９】ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
７．５６（ｄｄ，７．６Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１，Ｈ−
６）、７．５０−７．２０（ｍ，１２，芳香族）、６．
８５（ｍ，２，芳香族）、６．０８（ｄｄ，１８．２Ｈ
ｚ，３．６Ｈｚ，１，Ｈ−１’）、５．６１（ｄ，７．
８Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．２１（ｄｍ，５４．４Ｈ
ｚ，１，Ｈ−２’）、４．３５（ｍ，１，Ｈ−４’）、
３．２８（ｍ，２，Ｈ−５’）、２．６２−２．０６
（ｍ，２，Ｈ−３’）。
７．５６（ｄｄ，７．６Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１，Ｈ−
６）、７．５０−７．２０（ｍ，１２，芳香族）、６．
８５（ｍ，２，芳香族）、６．０８（ｄｄ，１８．２Ｈ
ｚ，３．６Ｈｚ，１，Ｈ−１’）、５．６１（ｄ，７．
８Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．２１（ｄｍ，５４．４Ｈ
ｚ，１，Ｈ−２’）、４．３５（ｍ，１，Ｈ−４’）、
３．２８（ｍ，２，Ｈ−５’）、２．６２−２．０６
（ｍ，２，Ｈ−３’）。
【００６０】５．２’，３’−ジデオキシ−２’−フル
オロアラビノ−シチジン ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロアラビノ−
５’−モノメトキシトリチル−シチジン（４２０ｍｇ；
０．８３７ｍＭ）を６０℃の８０％酢酸水溶液（１５ｍ
ｌ）中で３ｈｒ攪拌した。揮発分を真空除去して、残渣
を短いシリカゲルカラム（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ−
３０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で濾過して、題記化合物
を得た。生成物はＥｔＯＨから数回再結晶した。収量：
８９ｍｇ（４６．４％）。Ｍ．ｐ．２０３−２０５℃。
元素分析Ｃ９Ｈ１２Ｎ３Ｏ３Ｆとしての 計算値：４７．２％Ｃ、５．３％Ｈ 実測値：４６．８％Ｃ、５．３％Ｈ。
オロアラビノ−シチジン ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロアラビノ−
５’−モノメトキシトリチル−シチジン（４２０ｍｇ；
０．８３７ｍＭ）を６０℃の８０％酢酸水溶液（１５ｍ
ｌ）中で３ｈｒ攪拌した。揮発分を真空除去して、残渣
を短いシリカゲルカラム（５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ−
３０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で濾過して、題記化合物
を得た。生成物はＥｔＯＨから数回再結晶した。収量：
８９ｍｇ（４６．４％）。Ｍ．ｐ．２０３−２０５℃。
元素分析Ｃ９Ｈ１２Ｎ３Ｏ３Ｆとしての 計算値：４７．２％Ｃ、５．３％Ｈ 実測値：４６．８％Ｃ、５．３％Ｈ。
【００６１】ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳ
Ｏ）：７．６７（ｄｄ，６．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１，
Ｈ−６）、７．１９（ｂｄ，２，ＮＨ２）、５．９３
（ｄｄ，１８．７Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１，Ｈ−１’）、
５．７１（ｄ，６．７Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．２１
（ｄｍ，５１．５，１，Ｈ−２’）、４．９４（ｔ，
５．８Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．０８（ｍ，１，Ｈ−
４’）、３．５１（ｍ，２’Ｈ−５’）、２．６−２．
４（ｍ，１，Ｈ−３ａ’）、２．１２−２．１９８
（ｍ，１，Ｈ−３ｂ’）。
Ｏ）：７．６７（ｄｄ，６．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１，
Ｈ−６）、７．１９（ｂｄ，２，ＮＨ２）、５．９３
（ｄｄ，１８．７Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１，Ｈ−１’）、
５．７１（ｄ，６．７Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．２１
（ｄｍ，５１．５，１，Ｈ−２’）、４．９４（ｔ，
５．８Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．０８（ｍ，１，Ｈ−
４’）、３．５１（ｍ，２’Ｈ−５’）、２．６−２．
４（ｍ，１，Ｈ−３ａ’）、２．１２−２．１９８
（ｍ，１，Ｈ−３ｂ’）。
【００６２】６．２’−デオキシ−２’−フルオロアラ
ビノ−５’−モノメトキシトリチル−チミジン ２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−５’−メチ
ルウリジン（１０．４ｇ；４０ｍＭ）を無水ピリジン
（１５０ｍｌ）に溶かして、モノメトキシトリチルクロ
ライド（１３．９ｇ，４５．０ｍＭ）と共に６５−７５
℃に６ｈｒ加熱した。反応混合物を激しく攪拌しかつ氷
水（１．５ｌ）に注入した。沈殿を分離したが、静置す
ると油状になった（２１．１ｇ；９９．０％粗生成
物）。
ビノ−５’−モノメトキシトリチル−チミジン ２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−５’−メチ
ルウリジン（１０．４ｇ；４０ｍＭ）を無水ピリジン
（１５０ｍｌ）に溶かして、モノメトキシトリチルクロ
ライド（１３．９ｇ，４５．０ｍＭ）と共に６５−７５
℃に６ｈｒ加熱した。反応混合物を激しく攪拌しかつ氷
水（１．５ｌ）に注入した。沈殿を分離したが、静置す
ると油状になった（２１．１ｇ；９９．０％粗生成
物）。
【００６３】ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
８．８３（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．５−７．１８（ｍ，
１３，芳香族及びＨ−６）、６．８４（ｄ，２，芳香
族）、６．２７（ｄｄ，１８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，
１，Ｈ−１’）、５．０４（ｄｍ，５１．６Ｈｚ，１，
Ｈ−２’）、４．４６（ｄｄ，２０．２Ｈｚ，４．０Ｈ
ｚ，１，Ｈ−３’）、４．０１（ｑ，４．６Ｈｚ，１，
Ｈ−４’）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．５１
−３．３７（ｍ，２，Ｈ−５’）、１．７５（ｂｓ，
３，ＣＨ＝ＣＣＨ ３）。
８．８３（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．５−７．１８（ｍ，
１３，芳香族及びＨ−６）、６．８４（ｄ，２，芳香
族）、６．２７（ｄｄ，１８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，
１，Ｈ−１’）、５．０４（ｄｍ，５１．６Ｈｚ，１，
Ｈ−２’）、４．４６（ｄｄ，２０．２Ｈｚ，４．０Ｈ
ｚ，１，Ｈ−３’）、４．０１（ｑ，４．６Ｈｚ，１，
Ｈ−４’）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．５１
−３．３７（ｍ，２，Ｈ−５’）、１．７５（ｂｓ，
３，ＣＨ＝ＣＣＨ ３）。
【００６４】７．２’，３’−ジデオキシ−２’−フル
オロアラビノ−チミジン 粗製２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−５’−
モノメトキシトリチル−チミジン（７．０ｇ，１３．１
４ｍＭ）を、１，１−チオカルボニルジイミダゾール
（２．６７ｇ，１５．０ｍＭ）と８０℃で２．５ｈｒ加
熱し、揮発分を真空除去した。残渣をトルエン（３８０
ｍｌ）中で、ＡＩＢＮ（１２０ｍｇ）、ビス−トリ−ｎ
−ブチル酸化錫（２９ｍｌ）及びポリメチルヒドロシロ
キサン（２９ｍｌ）と環流温度に加熱した。揮発分を真
空除去し、残渣をヘキサン（２５０ｍｌ）と磨砕して、
ドライアイス中で冷却し、上澄みを捨てた。残渣をシリ
カゲルカラム（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２−５０
％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製した。ＣＨ２Ｃ
ｌ２−Ｅｔ２Ｏから結晶化した主生成物が２’，３’−
ジデオキシ−２’−フルオロアラビノ−５’−（モノメ
トキシトリチル−チミジン）（２．７ｇ）を与えた。こ
の物質を３ｈｒ（４５−５５℃）で８０％酢酸水溶液
（２０ｍｌ）中で攪拌した。揮発分を真空除去して、残
渣をＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ ２Ｏ−ヘキサンから結晶化させ
ると純粋な題記化合物（４３０ｍｇ）が得られた。この
生成物を母液のシリカゲルカラム精製（１０％ＥｔＯＨ
／ＥｔＯＡｃ）から得た物質と再結晶させると分析上純
粋な物質（８１０ｍｇ，全体として２５．２％）を与え
た。Ｍ．ｐ．１６２−１６４℃。元素分析Ｃ１０Ｈ１３
Ｎ２Ｏ４Ｆとしての 計算値：４９．２％Ｃ，５．４％Ｈ，１１．５％Ｎ 実測値：４９．２％Ｃ，５．４％Ｈ，１１．３％Ｎ。
オロアラビノ−チミジン 粗製２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−５’−
モノメトキシトリチル−チミジン（７．０ｇ，１３．１
４ｍＭ）を、１，１−チオカルボニルジイミダゾール
（２．６７ｇ，１５．０ｍＭ）と８０℃で２．５ｈｒ加
熱し、揮発分を真空除去した。残渣をトルエン（３８０
ｍｌ）中で、ＡＩＢＮ（１２０ｍｇ）、ビス−トリ−ｎ
−ブチル酸化錫（２９ｍｌ）及びポリメチルヒドロシロ
キサン（２９ｍｌ）と環流温度に加熱した。揮発分を真
空除去し、残渣をヘキサン（２５０ｍｌ）と磨砕して、
ドライアイス中で冷却し、上澄みを捨てた。残渣をシリ
カゲルカラム（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２−５０
％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製した。ＣＨ２Ｃ
ｌ２−Ｅｔ２Ｏから結晶化した主生成物が２’，３’−
ジデオキシ−２’−フルオロアラビノ−５’−（モノメ
トキシトリチル−チミジン）（２．７ｇ）を与えた。こ
の物質を３ｈｒ（４５−５５℃）で８０％酢酸水溶液
（２０ｍｌ）中で攪拌した。揮発分を真空除去して、残
渣をＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ ２Ｏ−ヘキサンから結晶化させ
ると純粋な題記化合物（４３０ｍｇ）が得られた。この
生成物を母液のシリカゲルカラム精製（１０％ＥｔＯＨ
／ＥｔＯＡｃ）から得た物質と再結晶させると分析上純
粋な物質（８１０ｍｇ，全体として２５．２％）を与え
た。Ｍ．ｐ．１６２−１６４℃。元素分析Ｃ１０Ｈ１３
Ｎ２Ｏ４Ｆとしての 計算値：４９．２％Ｃ，５．４％Ｈ，１１．５％Ｎ 実測値：４９．２％Ｃ，５．４％Ｈ，１１．３％Ｎ。
【００６５】ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６，ＤＭＳ
Ｏ）：７．６１（ｂｓ，１，Ｈ−６）、５．９５（ｄ
ｄ，１６．６Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１，Ｈ−１’）、５．
２６（ｄｍ，５４．９Ｈｚ，１，Ｈ−２’）、４．０７
（ｍ，１，Ｈ−４’）、３．６２−３．４８（ｍ，２，
Ｈ−５’）、２．５３−２．３７（ｍ，１，Ｈ−３
ａ’）、２．１３−１．９８（ｍ，１，Ｈ−３ｂ’）、
１．７７（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ ３）。
Ｏ）：７．６１（ｂｓ，１，Ｈ−６）、５．９５（ｄ
ｄ，１６．６Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１，Ｈ−１’）、５．
２６（ｄｍ，５４．９Ｈｚ，１，Ｈ−２’）、４．０７
（ｍ，１，Ｈ−４’）、３．６２−３．４８（ｍ，２，
Ｈ−５’）、２．５３−２．３７（ｍ，１，Ｈ−３
ａ’）、２．１３−１．９８（ｍ，１，Ｈ−３ｂ’）、
１．７７（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ ３）。
【００６６】８．２’−デオキシ−２’−フルオロアラ
ビノ−５’−モノメトキシトリチル−３’−メタンスル
ホニル−チミジン 無水ピリジン（６５ｍｌ）中の２’−デオキシ−２’−
フルオロアラビノ−５’−モノメトキシトリチル−チミ
ジン（１０ｇ；１８．７８ｍＭ）を０℃でメタンスルホ
ニルクロライド（６ｍｌ；６１．４ｍＭ）を滴加して処
理し、０℃に１晩保った。揮発分を真空除去し、残渣を
シリカゲル上（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から４
５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で油状生成物（７．０
ｇ，６１％）に精製した。
ビノ−５’−モノメトキシトリチル−３’−メタンスル
ホニル−チミジン 無水ピリジン（６５ｍｌ）中の２’−デオキシ−２’−
フルオロアラビノ−５’−モノメトキシトリチル−チミ
ジン（１０ｇ；１８．７８ｍＭ）を０℃でメタンスルホ
ニルクロライド（６ｍｌ；６１．４ｍＭ）を滴加して処
理し、０℃に１晩保った。揮発分を真空除去し、残渣を
シリカゲル上（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から４
５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で油状生成物（７．０
ｇ，６１％）に精製した。
【００６７】ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
８．４０（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．５５−７．２０
（ｍ，１３，芳香族及びＨ−６）、６．８７（ｂｄ，
２，芳香族）、６．２５（ｄｄ，１９．６Ｈｚ，３．６
Ｈｚ，１，Ｈ−１’）、５．３８（ｄｄ，１７．６Ｈ
ｚ，３．４Ｈｚ，１，Ｈ−３’）、５．２９（ｄｄ，４
８Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１，Ｈ−２’）、４．１７（ｍ，
１，Ｈ−４’）、３．８１（ｓ，３’ＯＣＨ３）、３．
５１（ｍ，２，Ｈ−５’）、３．０６（ｓ，３，ＯＳＯ
２ＣＨ３）、１．７４（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ ３）。
８．４０（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．５５−７．２０
（ｍ，１３，芳香族及びＨ−６）、６．８７（ｂｄ，
２，芳香族）、６．２５（ｄｄ，１９．６Ｈｚ，３．６
Ｈｚ，１，Ｈ−１’）、５．３８（ｄｄ，１７．６Ｈ
ｚ，３．４Ｈｚ，１，Ｈ−３’）、５．２９（ｄｄ，４
８Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１，Ｈ−２’）、４．１７（ｍ，
１，Ｈ−４’）、３．８１（ｓ，３’ＯＣＨ３）、３．
５１（ｍ，２，Ｈ−５’）、３．０６（ｓ，３，ＯＳＯ
２ＣＨ３）、１．７４（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ ３）。
【００６８】９．２’，３’−ジデオキシ−３’，２−
アンヒドロ−２’−フルオロアラビノ−５’−モノメト
キシトリチル−チミジン ２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−３’−メタ
ンスルホニル−５’−モノメトキシトリチル−チミジン
（２．７ｇ；４．４２ｍＭ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）
に溶解し、環流下で１Ｎ ＮａＯＨ（４．６ｍｌ）と加
熱した。揮発分を真空除去し、生成物を冷水で濾過漏斗
に洗い入れた。収量：１．７ｇ（７４．６％）。
アンヒドロ−２’−フルオロアラビノ−５’−モノメト
キシトリチル−チミジン ２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ−３’−メタ
ンスルホニル−５’−モノメトキシトリチル−チミジン
（２．７ｇ；４．４２ｍＭ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）
に溶解し、環流下で１Ｎ ＮａＯＨ（４．６ｍｌ）と加
熱した。揮発分を真空除去し、生成物を冷水で濾過漏斗
に洗い入れた。収量：１．７ｇ（７４．６％）。
【００６９】ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
７．５−７．２（ｍ，１２，芳香族）、６．９２（ｓ，
１，Ｈ−６）、６．８０（ｂｄ，２，芳香族）、５．３
７（ｄｔ，５２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１，Ｈ−
２’）、５．３６（ｍ，１，Ｈ−１，Ｈ−１’）、５．
０３（ｔ，３．２Ｈｚ，１，Ｈ−３’）、４．３３
（ｍ，１，Ｈ−４’）、３．７７（ｓ，３’ＯＣ
Ｈ３）、３．３６（ｂｄ，２，Ｈ−５’）、１．９４
（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ ３）。
７．５−７．２（ｍ，１２，芳香族）、６．９２（ｓ，
１，Ｈ−６）、６．８０（ｂｄ，２，芳香族）、５．３
７（ｄｔ，５２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１，Ｈ−
２’）、５．３６（ｍ，１，Ｈ−１，Ｈ−１’）、５．
０３（ｔ，３．２Ｈｚ，１，Ｈ−３’）、４．３３
（ｍ，１，Ｈ−４’）、３．７７（ｓ，３’ＯＣ
Ｈ３）、３．３６（ｂｄ，２，Ｈ−５’）、１．９４
（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ ３）。
【００７０】１０．２’，３’−ジデオキシ−２’，
３’−ジデヒドロ−２’−フルオロ−５’−モノメトキ
シトリチル−チミジン（参考化合物）
３’−ジデヒドロ−２’−フルオロ−５’−モノメトキ
シトリチル−チミジン（参考化合物）
【００７１】２’，３’−ジデオキシ−３’，２−アン
ヒドロ−２’−フルオロアラビノ−５’−モノメトキシ
トリチル−チミジン（４１２ｍｇ；０．８ｍＭ）とｔＢ
ｕＯＫ（１９９．８ｍｇ，１．７８ｍＭ）を無水ＤＭＳ
Ｏ（７ｍｌ）に懸濁し、アルゴン下、室温で０．５ｈｒ
攪拌した。反応混合物を氷水に注入し、８０％ＡｃＯＨ
でｐＨ５．０に酸性化した。沈殿を濾別したが（２００
ｍｇ）、静置すると油状になった。水層のＥｔＯＡｃ抽
出でさらに物質が得られた。粗生成物をシリカゲルカラ
ム上（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）で精製し純生成物（１９０ｍｇ，４６．１
％）が得られた。
ヒドロ−２’−フルオロアラビノ−５’−モノメトキシ
トリチル−チミジン（４１２ｍｇ；０．８ｍＭ）とｔＢ
ｕＯＫ（１９９．８ｍｇ，１．７８ｍＭ）を無水ＤＭＳ
Ｏ（７ｍｌ）に懸濁し、アルゴン下、室温で０．５ｈｒ
攪拌した。反応混合物を氷水に注入し、８０％ＡｃＯＨ
でｐＨ５．０に酸性化した。沈殿を濾別したが（２００
ｍｇ）、静置すると油状になった。水層のＥｔＯＡｃ抽
出でさらに物質が得られた。粗生成物をシリカゲルカラ
ム上（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）で精製し純生成物（１９０ｍｇ，４６．１
％）が得られた。
【００７２】ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
８．２２（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．４７（ｓ，１，Ｈ−
６）、７．４−７．２０（ｍ，１２，芳香族）、６．９
２（ｄｄ，４．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１，Ｈ−３’）、
６．８０（ｍ，２，芳香族）、５．６９（ｄ，１．３Ｈ
ｚ，１，Ｈ−１’）、４．９３（ｍ，１，Ｈ−４’）、
３．７７（ｓ，３’ＯＣＨ３）、３．３５（ＡＢＸのＡ
Ｂ，２，Ｈ−５’）、２．０３（ｂｓ，１，ＣＨ＝ＣＣ
Ｈ ３）。
８．２２（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．４７（ｓ，１，Ｈ−
６）、７．４−７．２０（ｍ，１２，芳香族）、６．９
２（ｄｄ，４．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１，Ｈ−３’）、
６．８０（ｍ，２，芳香族）、５．６９（ｄ，１．３Ｈ
ｚ，１，Ｈ−１’）、４．９３（ｍ，１，Ｈ−４’）、
３．７７（ｓ，３’ＯＣＨ３）、３．３５（ＡＢＸのＡ
Ｂ，２，Ｈ−５’）、２．０３（ｂｓ，１，ＣＨ＝ＣＣ
Ｈ ３）。
【００７３】１１．２’，３’−ジデオキシ−２’３’
−ジデヒドロ−２’−フルオロ−チミジン（参考化合
物） ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−
２’−フルオロ−５’−モノメトキシトリチル−チミジ
ン（３００ｍｇ；０．５８３ｍＭ）を８０％酢酸（５ｍ
ｌ）中、６０℃で１．５ｈｒ攪拌し、揮発分を真空除去
した。残渣をシリカゲルカラム上（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２
Ｃｌ２１：１中の３％ＥｔＯＨから同上物中の５％Ｅｔ
ＯＨ）で精製し、題記ヌクレオシド（４０ｍｇ；２８．
３％）を得た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから再
結晶した。Ｍ．ｐ．１２９−１３１℃（分解）。
−ジデヒドロ−２’−フルオロ−チミジン（参考化合
物） ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−
２’−フルオロ−５’−モノメトキシトリチル−チミジ
ン（３００ｍｇ；０．５８３ｍＭ）を８０％酢酸（５ｍ
ｌ）中、６０℃で１．５ｈｒ攪拌し、揮発分を真空除去
した。残渣をシリカゲルカラム上（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２
Ｃｌ２１：１中の３％ＥｔＯＨから同上物中の５％Ｅｔ
ＯＨ）で精製し、題記ヌクレオシド（４０ｍｇ；２８．
３％）を得た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから再
結晶した。Ｍ．ｐ．１２９−１３１℃（分解）。
【００７４】ＰＭＲ（２００ＭＨｚ ｄ６ ＤＭＳ
Ｏ）：７．８９（ｂｓ，１，Ｈ−６）、６．７５（ｍ，
１，Ｈ−３’）、５．９９（ｓ，１，Ｈ−１’）、５．
１６（ｔ，５．４Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．８０（ｍ，
１，Ｈ−４’）、３．６１（ｍ，２，２，Ｈ−５’）、
１．７６（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ ３）。
Ｏ）：７．８９（ｂｓ，１，Ｈ−６）、６．７５（ｍ，
１，Ｈ−３’）、５．９９（ｓ，１，Ｈ−１’）、５．
１６（ｔ，５．４Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．８０（ｍ，
１，Ｈ−４’）、３．６１（ｍ，２，２，Ｈ−５’）、
１．７６（ｂｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ ３）。
【００７５】１２．２’−デオキシ−２’−フルオロア
ラビノ−３’−メタンスルホニル−５’−モノメトキシ
トリチル−ウリジン
ラビノ−３’−メタンスルホニル−５’−モノメトキシ
トリチル−ウリジン
【００７６】題記化合物は、２’−デオキシ−２’フル
オロアラビノ−５’−モノメトキシトリチル−チミジン
のメシル化に類似するメシル化で２’−デオキシ−２’
−フルオロアラビノ−５’−モノメトキシトリチル−ウ
リジンから得られた収率＞９９％粗製。
オロアラビノ−５’−モノメトキシトリチル−チミジン
のメシル化に類似するメシル化で２’−デオキシ−２’
−フルオロアラビノ−５’−モノメトキシトリチル−ウ
リジンから得られた収率＞９９％粗製。
【００７７】ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
８．５２（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．５４−７．２０
（ｍ，１３，芳香族及びＨ−６）、６．８４−６．８９
（ｍ，２，芳香族）、６．２３（ｄｄ，１８．４Ｈｚ，
３．４Ｈｚ，１，Ｈ−１’）、５．５８（ｄｄ，８．２
Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．３６（ｄｍ，２
０．６Ｈｚ，１，Ｈ−３’）、５．３０（ｄｍ，５０．
６Ｈｚ，１，Ｈ−２’）、４．１９６（ｍ，１，Ｈ−
４’）、３．８１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．５１５
（ｂｄ，２，Ｈ−５’）、３．０７（ｓ，３，ＯＳＯ２
ＣＨ３）。
８．５２（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．５４−７．２０
（ｍ，１３，芳香族及びＨ−６）、６．８４−６．８９
（ｍ，２，芳香族）、６．２３（ｄｄ，１８．４Ｈｚ，
３．４Ｈｚ，１，Ｈ−１’）、５．５８（ｄｄ，８．２
Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．３６（ｄｍ，２
０．６Ｈｚ，１，Ｈ−３’）、５．３０（ｄｍ，５０．
６Ｈｚ，１，Ｈ−２’）、４．１９６（ｍ，１，Ｈ−
４’）、３．８１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．５１５
（ｂｄ，２，Ｈ−５’）、３．０７（ｓ，３，ＯＳＯ２
ＣＨ３）。
【００７８】１３．２’，３’−ジデオキシ−３’，２
−アンヒドロ−２’−フルオロアラビノ−５’−モノメ
トキシトリチル−ウリジン ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の２’−デオキシ−２’−フ
ルオロアラビノ−３’−メタンスルホニル−５’−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（２０ｇ；３３．５ｍＭ）
を１Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍｌ）で処理し、環流下で４ｈ
ｒ加熱した。混合物５℃に冷却しｐＨを７．５に８０％
ＡｃＯＨで調節した。沈殿を濾別し、ＭｅＯＨ−水で洗
い乾燥した。収量１４．０ｇ（８３．５％）。
−アンヒドロ−２’−フルオロアラビノ−５’−モノメ
トキシトリチル−ウリジン ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の２’−デオキシ−２’−フ
ルオロアラビノ−３’−メタンスルホニル−５’−モノ
メトキシトリチル−ウリジン（２０ｇ；３３．５ｍＭ）
を１Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍｌ）で処理し、環流下で４ｈ
ｒ加熱した。混合物５℃に冷却しｐＨを７．５に８０％
ＡｃＯＨで調節した。沈殿を濾別し、ＭｅＯＨ−水で洗
い乾燥した。収量１４．０ｇ（８３．５％）。
【００７９】ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳ
Ｏ）：７．７６（ｄ，７．４５Ｈｚ，１，Ｈ−６）、
７．３７−７．１９（ｍ，１２，芳香族）、６．８８
（ｄ，２，芳香族）、６．０３（ｂｄ，４．８Ｈｚ，
１，Ｈ−１’）、５．９１（ｄｔ，５０．０Ｈｚ，３．
６Ｈｚ，１，Ｈ−２’）、５．８９（ｄ，７．３Ｈｚ，
１，Ｈ−５）、５．４３（ｔ，２．７Ｈｚ，１，Ｏ
Ｈ）、４．６０（ｍ，１，Ｈ−４’）、３．７２（ｓ，
３，ＯＣＨ３）、３．１３（ｍ，２，Ｈ−５’）。
Ｏ）：７．７６（ｄ，７．４５Ｈｚ，１，Ｈ−６）、
７．３７−７．１９（ｍ，１２，芳香族）、６．８８
（ｄ，２，芳香族）、６．０３（ｂｄ，４．８Ｈｚ，
１，Ｈ−１’）、５．９１（ｄｔ，５０．０Ｈｚ，３．
６Ｈｚ，１，Ｈ−２’）、５．８９（ｄ，７．３Ｈｚ，
１，Ｈ−５）、５．４３（ｔ，２．７Ｈｚ，１，Ｏ
Ｈ）、４．６０（ｍ，１，Ｈ−４’）、３．７２（ｓ，
３，ＯＣＨ３）、３．１３（ｍ，２，Ｈ−５’）。
【００８０】１４．２’，３’−ジデオキシ−２’，
３’−ジデヒドロ−２’−フルオロ−５’−モノメトキ
シトリチル−ウリジン（参考化合物） ２’，３’−ジデオキシ−３’，２−アンヒドロ−２’
−フルオロアラビノ−５’−モノメトキシトリチル−ウ
リジン（４．２ｇ；８．３９ｍＭ）とカリウムｔ−ブト
キシド（２．１ｇ；１８．７５ｍＭ）を無水ＤＭＳＯ
（１２０ｍｌ）中、室温で６０ｍｉｎ．攪拌した。この
混合物を氷水（６００ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽
出して乾燥した。収量：４．０ｇ（９５．２％）、次の
変換用に充分純粋。
３’−ジデヒドロ−２’−フルオロ−５’−モノメトキ
シトリチル−ウリジン（参考化合物） ２’，３’−ジデオキシ−３’，２−アンヒドロ−２’
−フルオロアラビノ−５’−モノメトキシトリチル−ウ
リジン（４．２ｇ；８．３９ｍＭ）とカリウムｔ−ブト
キシド（２．１ｇ；１８．７５ｍＭ）を無水ＤＭＳＯ
（１２０ｍｌ）中、室温で６０ｍｉｎ．攪拌した。この
混合物を氷水（６００ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽
出して乾燥した。収量：４．０ｇ（９５．２％）、次の
変換用に充分純粋。
【００８１】ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
８．４１（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．９２（ｄ，８．１Ｈ
ｚ，１，Ｈ−６）、７．３５−７．１９（ｍ，１２，芳
香族）、６．８８（ｍ，１，Ｈ−３’）、６．８３
（ｄ，２，芳香族）、５．６２（ｓ，１，Ｈ−１’）、
５．０４（ｄ，８．１４Ｈｚ，１，Ｈ−５）、４．８９
（ｍ，１，Ｈ−４’）、３．４３（ｍ，２−Ｈ−
５’）。
８．４１（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．９２（ｄ，８．１Ｈ
ｚ，１，Ｈ−６）、７．３５−７．１９（ｍ，１２，芳
香族）、６．８８（ｍ，１，Ｈ−３’）、６．８３
（ｄ，２，芳香族）、５．６２（ｓ，１，Ｈ−１’）、
５．０４（ｄ，８．１４Ｈｚ，１，Ｈ−５）、４．８９
（ｍ，１，Ｈ−４’）、３．４３（ｍ，２−Ｈ−
５’）。
【００８２】１５．２’，３’−ジデオキシ−２’，
３’−ジデヒドロ−２’−フルオロ−５’−モノメトキ
シトリチル−シチジン（参考化合物） 題記化合物は２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ
アラビノ−５’−モノメトキシトリチル−シチジンに類
似の方法で２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデ
ヒドロ−２’−フルオロ−５’−モノメトキシトリチル
−ウリジンから製造された。収率：１８．８％
３’−ジデヒドロ−２’−フルオロ−５’−モノメトキ
シトリチル−シチジン（参考化合物） 題記化合物は２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ
アラビノ−５’−モノメトキシトリチル−シチジンに類
似の方法で２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデ
ヒドロ−２’−フルオロ−５’−モノメトキシトリチル
−ウリジンから製造された。収率：１８．８％
【００８３】ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳ
Ｏ）：７．７１（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．
３８−７．１９（ｍ，１２，芳香族）、６．８８（ｍ，
３，芳香族及びＨ−３’）、６．０７（ｍ，１，Ｈ−
１’）、５．３７（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−５）、
４．９０（ｍ，１，Ｈ−４’）、３．７５（ｓ，３，Ｏ
ＣＨ３）、３．６０（ｍ，２，Ｈ−５’）。
Ｏ）：７．７１（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．
３８−７．１９（ｍ，１２，芳香族）、６．８８（ｍ，
３，芳香族及びＨ−３’）、６．０７（ｍ，１，Ｈ−
１’）、５．３７（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−５）、
４．９０（ｍ，１，Ｈ−４’）、３．７５（ｓ，３，Ｏ
ＣＨ３）、３．６０（ｍ，２，Ｈ−５’）。
【００８４】１６．２’，３’−ジデオキシ−２’，
３’−ジデヒドロ−２’−フルオロ−シチジン（参考化
合物） ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−
２’−フルオロ−５’−モノメトキシトリチル−シチジ
ン（７５０ｍｇ，３．３０ｍＭ）を８０％ＡｃＯＨ（５
ｍｌ）中で室温で５ｈｒ攪拌した。揮発分を真空除去
し、生成物をシリカカラム上で精製して２４０ｍｇ（７
０．４％）の題記化合物を得た。元素分析Ｃ9 Ｈ10ＦＮ
3 Ｏ3 としての 計算値：４７．６％Ｃ，４．４％Ｈ，１８．５％Ｎ 実測値：４７．４％Ｃ，４．４％Ｈ，１８．５％Ｎ。
３’−ジデヒドロ−２’−フルオロ−シチジン（参考化
合物） ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−
２’−フルオロ−５’−モノメトキシトリチル−シチジ
ン（７５０ｍｇ，３．３０ｍＭ）を８０％ＡｃＯＨ（５
ｍｌ）中で室温で５ｈｒ攪拌した。揮発分を真空除去
し、生成物をシリカカラム上で精製して２４０ｍｇ（７
０．４％）の題記化合物を得た。元素分析Ｃ9 Ｈ10ＦＮ
3 Ｏ3 としての 計算値：４７．６％Ｃ，４．４％Ｈ，１８．５％Ｎ 実測値：４７．４％Ｃ，４．４％Ｈ，１８．５％Ｎ。
【００８５】ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳ
Ｏ）：７．８５（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．
３２（ｂｄ，２，ＮＨ２）、６．８４（ｂｓ，１，Ｈ−
３’）、５．９３（ｓ，１，Ｈ−１’）、５．７６
（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．０５（ｔ，５．
３Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．７５（ｍ，１，Ｈ−４’）、
３．５５（ｍ，３，Ｈ−５’）。
Ｏ）：７．８５（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−６）、７．
３２（ｂｄ，２，ＮＨ２）、６．８４（ｂｓ，１，Ｈ−
３’）、５．９３（ｓ，１，Ｈ−１’）、５．７６
（ｄ，７．４Ｈｚ，１，Ｈ−５）、５．０５（ｔ，５．
３Ｈｚ，１，ＯＨ）、４．７５（ｍ，１，Ｈ−４’）、
３．５５（ｍ，３，Ｈ−５’）。
【００８６】１７．２’，３’−ジデオキシ−２’−フ
ルオロアラビノ−３’−アジド−チミジン ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２’，３’−ジデオキシ−
３’，２−アンヒドロ−２’−フルオロアラビノ−５’
−モノメトキシトリチル−チミジン（８５０ｍｇ；１．
６５ｍＭ）をリチウムアジド（９８０ｍｇ，２０ｍＭ）
と１０５℃で６２ｈｒ攪拌した。炭酸カリウムを数結晶
加えて、混合物を水と酢酸エチルに分散した。未反応の
原料物質（１４０ｍｇ）がエーテル−塩化メチレンとの
磨砕で結晶化した。母液（７００ｍｇ）を８０％ＡｃＯ
Ｈ（５ｍｌ）に溶かし、６ｈｒ、３５℃で攪拌した。粗
生成物をシリカゲルカラム上（ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％
ＥｔＯＡｃ）で精製した題記化合物（１５０ｍｇ，全体
として３１．９％）を得た。元素分析Ｃ１０Ｈ１２Ｎ５
Ｏ４Ｆとしての 計算値：４２．１％Ｃ，４．２％Ｈ 実測値：４２．３％Ｃ，４．１％Ｈ。
ルオロアラビノ−３’−アジド−チミジン ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２’，３’−ジデオキシ−
３’，２−アンヒドロ−２’−フルオロアラビノ−５’
−モノメトキシトリチル−チミジン（８５０ｍｇ；１．
６５ｍＭ）をリチウムアジド（９８０ｍｇ，２０ｍＭ）
と１０５℃で６２ｈｒ攪拌した。炭酸カリウムを数結晶
加えて、混合物を水と酢酸エチルに分散した。未反応の
原料物質（１４０ｍｇ）がエーテル−塩化メチレンとの
磨砕で結晶化した。母液（７００ｍｇ）を８０％ＡｃＯ
Ｈ（５ｍｌ）に溶かし、６ｈｒ、３５℃で攪拌した。粗
生成物をシリカゲルカラム上（ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％
ＥｔＯＡｃ）で精製した題記化合物（１５０ｍｇ，全体
として３１．９％）を得た。元素分析Ｃ１０Ｈ１２Ｎ５
Ｏ４Ｆとしての 計算値：４２．１％Ｃ，４．２％Ｈ 実測値：４２．３％Ｃ，４．１％Ｈ。
【００８７】ＰＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：
１１．４６（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．６０（ｓ，１，Ｈ
−６）、６．１４（ｄｄ，１０．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，
１，Ｈ−１’）、５．３７（ｄｔ，５４．０Ｈｚ，５．
４Ｈｚ，１，Ｈ−２’）、５．３４（ｂｓ，１，Ｏ
Ｈ）、４．５１（ｄｄｄ，２２．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ，
５．３Ｈｚ，１，Ｈ−３’）、３．８２（ｍ，１，Ｈ−
４’）、３．６８（ｍ，２，Ｈ−５’）、１．７７（ｂ
ｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ ３）。
１１．４６（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．６０（ｓ，１，Ｈ
−６）、６．１４（ｄｄ，１０．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，
１，Ｈ−１’）、５．３７（ｄｔ，５４．０Ｈｚ，５．
４Ｈｚ，１，Ｈ−２’）、５．３４（ｂｓ，１，Ｏ
Ｈ）、４．５１（ｄｄｄ，２２．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ，
５．３Ｈｚ，１，Ｈ−３’）、３．８２（ｍ，１，Ｈ−
４’）、３．６８（ｍ，２，Ｈ−５’）、１．７７（ｂ
ｓ，３，ＣＨ＝ＣＣＨ ３）。
【００８８】１８．２’，３’−ジデオキシ−２’，
３’−ジデヒドロ−２’−フルオロ−５’−モノメトキ
シトリチル−ウリジンの水素化による２’，３’−ジデ
オキシ−２’−フルオロアラビノ−５’−モノメトキシ
トリチルウリジン ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−
２’−フルオロ−５’−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン（４５０ｍｇ，０．９ｍＭ）をエタノール（６０ｍ
ｌ）溶液中１０％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ）で水素化した。
濾過と溶媒の真空蒸発で粗生成物が得られ、これをシリ
カゲルカラム上（ＣＨ2 Ｃｌ2 中の１５％ＥｔＯＡｃか
らＣＨ2 Ｃｌ2 中の２５％ＥｔＯＡｃ）で次に精製し
た。収量：３００ｍｇ（６６．４％）ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ
+ ５０２。この化合物は前述した脱酸素ルートで得られ
たものと同一である。
３’−ジデヒドロ−２’−フルオロ−５’−モノメトキ
シトリチル−ウリジンの水素化による２’，３’−ジデ
オキシ−２’−フルオロアラビノ−５’−モノメトキシ
トリチルウリジン ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−
２’−フルオロ−５’−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン（４５０ｍｇ，０．９ｍＭ）をエタノール（６０ｍ
ｌ）溶液中１０％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ）で水素化した。
濾過と溶媒の真空蒸発で粗生成物が得られ、これをシリ
カゲルカラム上（ＣＨ2 Ｃｌ2 中の１５％ＥｔＯＡｃか
らＣＨ2 Ｃｌ2 中の２５％ＥｔＯＡｃ）で次に精製し
た。収量：３００ｍｇ（６６．４％）ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ
+ ５０２。この化合物は前述した脱酸素ルートで得られ
たものと同一である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マザミル エム マンスリー アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チエシャ デア ラン ロード 1320 (72)発明者 ジョン シー マーチン アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チエシャ ブルックサイド プレイス 40
Claims (8)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｂは２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル（ウラシル−１−イル），５−メチル−２，４−ジヒ
ドロキシピリミジン−１−イル（チミン−１−イル），
５−エチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル（５−エチルウラシル−１−イル），２−ヒドロキシ
−４−アミノピリミジン−１−イル（シトシン−１−イ
ル），５−ビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−
１−イル（５−ビニルウラシル−１−イル），５−ハロ
ビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル
（ハロビニルウラシル−１−イル），５−ハロメチル−
２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル（５−ハロ
メチルウラシル−１−イル）及び５−ハロエチル−２，
４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル（５−ハロエチ
ルウラシル−１−イル）（ここでハロビニル、ハロメチ
ル及びハロエチル基は１〜４個のＦ、Ｃｌ又はＢｒ原子
を含む）からなる群から選ばれるものであり、そしてＲ
は水素（Ｈ）、又はアジド（Ｎ3 ）、シアノ（ＣＮ）、
シアナミド（ＮＨＣＮ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ（Ｎ
Ｈ2 ）、モノアルキルアミノ（ＮＨＲ’）、ジアルキル
アミノ（−ＮＲ’2 ）、アルキルチオ（−ＳＲ’）、ス
ルホキシド（−Ｓ（Ｏ）Ｒ’）及びスルホニル（−Ｓ
（Ｏ）2 Ｒ’）基（ここでＲ’はＣ1−Ｃ3 アルキル、
フェニル及びトリル基から選ばれるものである）よりな
る群から選ばれるものである〕を有する化合物、但しＢ
が２−ヒドロキシ−４−アミノピリミジン−１−イル
（シトシン−１−イル）でありそしてＲが水素である化
合物は除く。 - 【請求項２】 Ｂが２，４−ジヒドロキシピリミジン−
１−イル（ウラシル−１−イル）であり、Ｒが水素であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｂが５−メチル−２，４−ジヒドロキシ
ピリミジン−１−イル（チミン−１−イル）であり、Ｒ
が水素である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｂが５−メチル−２，４−ジヒドロキシ
ピリミジン−１−イル（チミン−１−イル）であり、Ｒ
がアジドである請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 式Ｉ： 【化２】 〔式中、Ｂは２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル（ウラシル−１−イル），５−メチル−２，４−ジヒ
ドロキシピリミジン−１−イル（チミン−１−イル），
５−エチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル（５−エチルウラシル−１−イル），２−ヒドロキシ
−４−アミノピリミジン−１−イル（シトシン−１−イ
ル），５−ビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−
１−イル（５−ビニルウラシル−１−イル），５−ハロ
ビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル
（ハロビニルウラシル−１−イル），５−ハロメチル−
２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル（５−ハロ
メチルウラシル−１−イル）及び５−ハロエチル−２，
４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル（５−ハロエチ
ルウラシル−１−イル）（ここでハロビニル、ハロメチ
ル及びハロエチル基は１〜４個のＦ、Ｃｌ又はＢｒ原子
を含む）からなる群から選ばれるものであり、そしてＲ
は水素（Ｈ）、又はアジド（Ｎ3 ）、シアノ（ＣＮ）、
シアナミド（ＮＨＣＮ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ（Ｎ
Ｈ2 ）、モノアルキルアミノ（ＮＨＲ’）、ジアルキル
アミノ（−ＮＲ’2 ）、アルキルチオ（−ＳＲ’）、ス
ルホキシド（−Ｓ（Ｏ）Ｒ’）及びスルホニル（−Ｓ
（Ｏ）2 Ｒ’）基（ここでＲ’はＣ1−Ｃ3 アルキル、
フェニル及びトリル基から選ばれるものである）よりな
る群から選ばれたものである〕を有する化合物、但しＢ
が２−ヒドロキシ−４−アミノピリミジン−１−イル
（シトシン−１−イル）でありそしてＲが水素である化
合物は除く、を製造するに際し、 （ａ）２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノヌクレ
オシドをヒドロキシ基保護用試薬と反応させて、４’−
ヒドロキシメチル基を選択的に保護し、 （ｂ）工程（ａ）からの中間体を還元的脱酸素に付し
て、工程（ａ）からの中間体の３’−ヒドロキシ基を
３’−水素基に転換し、そして （ｃ）４’−ヒドロキシメチル基の保護基を除去するこ
とを特徴とする式Ｉの化合物を製造する方法。 - 【請求項６】 式Ｉ： 【化３】 〔式中、Ｂは２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル（ウラシル−１−イル），５−メチル−２，４−ジヒ
ドロキシピリミジン−１−イル（チミン−１−イル），
５−エチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル（５−エチルウラシル−１−イル），２−ヒドロキシ
−４−アミノピリミジン−１−イル（シトシン−１−イ
ル），５−ビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−
１−イル（５−ビニルウラシル−１−イル），５−ハロ
ビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル
（ハロビニルウラシル−１−イル）、５−ハロメチル−
２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル（５−ハロ
メチルウラシル−１−イル）及び５−ハロエチル−２，
４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル（５−ハロエチ
ルウラシル−１−イル）（ここでハロビニル、ハロメチ
ル及びハロエチル基は１〜４個のＦ、Ｃｌ又はＢｒ原子
を含む）からなる群から選ばれるものであり、そしてＲ
は水素（Ｈ）、又はアジド（Ｎ3 ）、シアノ（ＣＮ）、
シアナミド（ＮＨＣＮ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ（Ｎ
Ｈ2 ）、モノアルキルアミノ（ＮＨＲ’）、ジアルキル
アミノ（−ＮＲ’2 ）、アルキルチオ（−ＳＲ’）、ス
ルホキシド（−Ｓ（Ｏ）Ｒ’）及びスルホニル（−Ｓ
（Ｏ）2 Ｒ’）基（ここでＲ’はＣ1−Ｃ3 アルキル、
フェニル及びトリル基から選ばれるものである）よりな
る群から選ばれたものである〕を有する化合物、但しＢ
が２−ヒドロキシ−４−アミノピリミジン−１−イル
（シトシン−１−イル）でありそしてＲが水素である化
合物は除く、を製造するに際し、 （ａ）２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノヌクレ
オシドをヒドロキシ基保護用試薬と反応させて、４’−
ヒドロキシメチル基を選択的に保護し、 （ｂ）工程（ａ）からの中間体の３’−ヒドロキシ基を
３’−Ｏ−脱離用置換基に転換し、 （ｃ）工程（ｂ）からの中間体から対応する３’，２−
アンヒドロ結合体を形成し、そして得られた３’，２−
アンヒドロ体を脱離反応条件に付して５員環系の２’−
位及び３’−位の間に二重結合を形成させ、 （ｄ）工程（ｃ）からの中間体を還元して５員環系の
２’及び３’位の間の二重結合を水素化し、そして （ｅ）４’−ヒドロキシメチル基の保護基を除去するこ
とを特徴とする式Ｉの化合物を製造する方法。 - 【請求項７】 式Ｉ： 【化４】 〔式中、Ｂは２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル（ウラシル−１−イル），５−メチル−２，４−ジヒ
ドロキシピリミジン−１−イル（チミン−１−イル），
５−エチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル（５−エチルウラシル−１−イル），２−ヒドロキシ
−４−アミノピリミジン−１−イル（シトシン−１−イ
ル），５−ビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−
１−イル（５−ビニルウラシル−１−イル），５−ハロ
ビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル
（ハロビニルウラシル−１−イル）、５−ハロメチル−
２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル（５−ハロ
メチルウラシル−１−イル）及び５−ハロエチル−２，
４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル（５−ハロエチ
ルウラシル−１−イル）（ここでハロビニル、ハロメチ
ル及びハロエチル基は１〜４個のＦ、Ｃｌ又はＢｒ原子
を含む）からなる群から選ばれるものであり、そしてＲ
は水素（Ｈ）、又はアジド（Ｎ3 ）、シアノ（ＣＮ）、
シアナミド（ＮＨＣＮ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ（Ｎ
Ｈ2 ）、モノアルキルアミノ（ＮＨＲ’）、ジアルキル
アミノ（−ＮＲ’2 ）、アルキルチオ（−ＳＲ’）、ス
ルホキシド（−Ｓ（Ｏ）Ｒ’）及びスルホニル（−Ｓ
（Ｏ）2 Ｒ’）基（ここでＲ’はＣ1−Ｃ3 アルキル、
フェニル及びトリル基から選ばれるものである）よりな
る群から選ばれたものである〕を有する化合物、但しＢ
が２−ヒドロキシ−４−アミノピリミジン−１−イル
（シトシン−１−イル）でありそしてＲが水素である化
合物は除く、を製造するに際し、 （ａ）５’−ヒドロキシ保護基及び３’−Ｏ−脱離用置
換基を有する２’−デオキシ−２’−フルオロアラビノ
ヌクレオシドを対応する３’，２−アンヒドロ体に転換
し、 （ｂ）工程（ａ）からの中間体を求核試薬と反応させて
３’，２−アンヒドロ結合を開裂して３’−置換基を導
入し、そして （ｃ）５’−ヒドロキシ基の保護基を除去することを特
徴とする式Ｉの化合物を製造する方法。 - 【請求項８】 式Ｉ： 【化５】 〔式中、Ｂは２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル（ウラシル−１−イル），５−メチル−２，４−ジヒ
ドロキシピリミジン−１−イル（チミン−１−イル），
５−エチル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イ
ル（５−エチルウラシル−１−イル），２−ヒドロキシ
−４−アミノピリミジン−１−イル（シトシン−１−イ
ル），５−ビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−
１−イル（５−ビニルウラシル−１−イル），５−ハロ
ビニル−２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル
（ハロビニルウラシル−１−イル），５−ハロメチル−
２，４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル（５−ハロ
メチルウラシル−１−イル）及び５−ハロエチル−２，
４−ジヒドロキシピリミジン−１−イル（５−ハロエチ
ルウラシル−１−イル）（ここでハロビニル、ハロメチ
ル及びハロエチル基は１〜４個のＦ、Ｃｌ又はＢｒ原子
を含む）からなる群から選ばれるものであり、そしてＲ
は水素（Ｈ）、又はアジド（Ｎ3 ）、シアノ（ＣＮ）、
シアナミド（ＮＨＣＮ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ（Ｎ
Ｈ2 ）、モノアルキルアミノ（ＮＨＲ’）、ジアルキル
アミノ（−ＮＲ’2 ）、アルキルチオ（−ＳＲ’）、ス
ルホキシド（−Ｓ（Ｏ）Ｒ’）及びスルホニル（−Ｓ
（Ｏ）2 Ｒ’）基（ここでＲ’はＣ1−Ｃ3 アルキル、
フェニル及びトリル基から選ばれるものである）よりな
る群から選ばれるものである〕を有する化合物、但しＢ
が２−ヒドロキシ−４−アミノピリミジン−１−イル
（シトシン−１−イル）でありそしてＲが水素である化
合物は除く、を有効成分とするヒト免疫不全症ウイルス
の感染を排除するか又は減少させるための動物の治療用
医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US120,051 | 1987-11-12 | ||
| US07/120,051 US4908440A (en) | 1987-11-12 | 1987-11-12 | 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63284077A Division JPH01153698A (ja) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオローヌクレオシド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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