JPH0649091A - 2′,3′−ジデオキシ−2′−フルオロ−ヌクレオシド - Google Patents
2′,3′−ジデオキシ−2′−フルオロ−ヌクレオシドInfo
- Publication number
- JPH0649091A JPH0649091A JP5155977A JP15597793A JPH0649091A JP H0649091 A JPH0649091 A JP H0649091A JP 5155977 A JP5155977 A JP 5155977A JP 15597793 A JP15597793 A JP 15597793A JP H0649091 A JPH0649091 A JP H0649091A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- dihydroxypyrimidin
- hydroxy
- hydrogen
- groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 抗−HIV活性をもつ化合物を提供する。
【構成】 下記式I
〔式中、Bは2,4−ジヒドロキシピリミジン−1−イ
ル(ウラシル−1−イル)、5−メチル−2,4−ジヒ
ドロキシピリミジン−1−イル(チミン−1−イル)な
ど、Rは水素(H)及び、アジド(N3)、シアノ(C
N)、シアナミド(NHCN)などを示す〕を有する化
合物。
ル(ウラシル−1−イル)、5−メチル−2,4−ジヒ
ドロキシピリミジン−1−イル(チミン−1−イル)な
ど、Rは水素(H)及び、アジド(N3)、シアノ(C
N)、シアナミド(NHCN)などを示す〕を有する化
合物。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は2’,3’−ジデオキシ
−2’−フルオロヌクレオシド、その製造法、及びヒト
免疫欠損ウイルス(human immodefici
ency virus“HIV”と略称する)感染での
その使用に関する。
−2’−フルオロヌクレオシド、その製造法、及びヒト
免疫欠損ウイルス(human immodefici
ency virus“HIV”と略称する)感染での
その使用に関する。
【0002】
【従来の技術、発明が解決すべき課題】Marquez
et al.,Biochem.Pharmaco
l.,36(17)、2719−2722(1987)
は酸に安定な、抗HIV剤を構成するジデオキシアデノ
シン(ddA;化合物(A))の2種の2’−F置換ジ
デオキシヌクレオシド誘導体を開示している。これら2
種の化合物は下文で示されており、化合物B〔6−アミ
ノ(β’−D−2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオ
ロリボフラノシル)−9−H−プリン;2’−F−dd
A〕及び化合物C〔6−アミノ−9−(β−2’,3’
−ジデオキシ−2’−フルオロアラビノフラノシル)−
H−プリン;2’−F−ara−ddA〕と名付けられ
ている。
et al.,Biochem.Pharmaco
l.,36(17)、2719−2722(1987)
は酸に安定な、抗HIV剤を構成するジデオキシアデノ
シン(ddA;化合物(A))の2種の2’−F置換ジ
デオキシヌクレオシド誘導体を開示している。これら2
種の化合物は下文で示されており、化合物B〔6−アミ
ノ(β’−D−2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオ
ロリボフラノシル)−9−H−プリン;2’−F−dd
A〕及び化合物C〔6−アミノ−9−(β−2’,3’
−ジデオキシ−2’−フルオロアラビノフラノシル)−
H−プリン;2’−F−ara−ddA〕と名付けられ
ている。
【0003】
【化4】
【0004】A,X=H; Y=H; Z=H B,X=H; Y=F; Z=H C,X=F; Y=H; Z=H D,X=OH;Y=H; Z=H E,X=F; Y=H; Z=OH
【0005】化合物Bは3’−デオキシ−アラ−A(化
合物D)から4工程で、即ちジメトキシトリチルクロラ
イドでの5’−ヒドロキシル基の保護、対応するトリフ
レートの形成を経て2’−ヒドロキシル基の活性化、テ
トラ−n−ブチルアンモニウムフルオロライドを用いる
SN2置換に依る2’の位置の立体配置の反転、及びジ
クロロ酢酸を用いるジメトキシトリチル保護基の除去に
伴って得られた。
合物D)から4工程で、即ちジメトキシトリチルクロラ
イドでの5’−ヒドロキシル基の保護、対応するトリフ
レートの形成を経て2’−ヒドロキシル基の活性化、テ
トラ−n−ブチルアンモニウムフルオロライドを用いる
SN2置換に依る2’の位置の立体配置の反転、及びジ
クロロ酢酸を用いるジメトキシトリチル保護基の除去に
伴って得られた。
【0006】化合物Cは6−クロロプリンと3−O−ア
セチル−5−O−ベンジル−2−デオキシ−2−フルオ
ロ−D−アラビノフラノシルブロマイドを縮合し、予想
される4種の異性体を分離して正しい6−クロロ異性体
を特定化することで得られた、また正しい異性体をメタ
ノール性濃アンモニアでアンモノリシスすると化合物
E、6−アミノ−9−(β−D−2’−デオキシ−2’
−フルオロアラビノフラノシル)−9H−プリン(2`
F−ara−dA;化合物E)が得られる。t−ブチル
ジメチルシリルクロライドを用いて化合物Eの5’−ヒ
ドロキシル官能を選択的に保護すると、3’−ヒドロキ
シ基の2段階還元を可能とする化合物が得られた。フェ
ニルクロロチオノカーボネートでの処理、水素化トリ−
n−ブチル錫を用いた中間体、3’−O−フェノキシチ
オカルボニル誘導体の還元で所望の2’,3’−ジデオ
キシヌクレオシドが製造された。5’−保護基をテトラ
−n−ブチルアンモニウムフルオロライドで外すと2’
−F−ara−ddA(化合物C)を与えた。
セチル−5−O−ベンジル−2−デオキシ−2−フルオ
ロ−D−アラビノフラノシルブロマイドを縮合し、予想
される4種の異性体を分離して正しい6−クロロ異性体
を特定化することで得られた、また正しい異性体をメタ
ノール性濃アンモニアでアンモノリシスすると化合物
E、6−アミノ−9−(β−D−2’−デオキシ−2’
−フルオロアラビノフラノシル)−9H−プリン(2`
F−ara−dA;化合物E)が得られる。t−ブチル
ジメチルシリルクロライドを用いて化合物Eの5’−ヒ
ドロキシル官能を選択的に保護すると、3’−ヒドロキ
シ基の2段階還元を可能とする化合物が得られた。フェ
ニルクロロチオノカーボネートでの処理、水素化トリ−
n−ブチル錫を用いた中間体、3’−O−フェノキシチ
オカルボニル誘導体の還元で所望の2’,3’−ジデオ
キシヌクレオシドが製造された。5’−保護基をテトラ
−n−ブチルアンモニウムフルオロライドで外すと2’
−F−ara−ddA(化合物C)を与えた。
【0007】生物学的試験の結果は2’−の位置の弗素
に立体化学を有する化合物Cを示し、β(“上側”,)
立体配置ではHIVに対してAZT又はddAと同様に
活性で有力のある化合物を与えた。2’−位置にα
(“下側”)の立体配置で弗素を有する化合物Bは全然
異なった活性を与え、ddAについて見られた保護(免
疫)の13%にHIVに対して免疫を与え、そしてdd
Aより毒性が大であった。
に立体化学を有する化合物Cを示し、β(“上側”,)
立体配置ではHIVに対してAZT又はddAと同様に
活性で有力のある化合物を与えた。2’−位置にα
(“下側”)の立体配置で弗素を有する化合物Bは全然
異なった活性を与え、ddAについて見られた保護(免
疫)の13%にHIVに対して免疫を与え、そしてdd
Aより毒性が大であった。
【0008】1987年3月20日出願の本発明の出願
人の米国特許出願第028817号は式:
人の米国特許出願第028817号は式:
【0009】
【化5】
【0010】で表される2’,3’−ジデオキシヌクレ
オシドの製造方法を開示している。
オシドの製造方法を開示している。
【0011】米国特許出願第028817号による2種
の典型的なジデオキシヌクレオシドの製造方法を次のス
キームIで示す。
の典型的なジデオキシヌクレオシドの製造方法を次のス
キームIで示す。
【0012】
【化6】
【0013】Brundidge et al.,米国
特許第4,625,020号、は1,3,5−トリ−O
−アシル−リボフラノースからの、保護エステル基を有
する1−ハロ−2−デオキシ−2−フルオロアラビノフ
ラノシド誘導体(式Fの化合物)の製造方法を開示して
いる。1−ハロ誘導体は治療上活性なヌクレオシド化合
物(式Gの化合物)合成の中間体である。
特許第4,625,020号、は1,3,5−トリ−O
−アシル−リボフラノースからの、保護エステル基を有
する1−ハロ−2−デオキシ−2−フルオロアラビノフ
ラノシド誘導体(式Fの化合物)の製造方法を開示して
いる。1−ハロ誘導体は治療上活性なヌクレオシド化合
物(式Gの化合物)合成の中間体である。
【0014】
【化7】
【0015】Lopez et al.,ヨーロッパ特
許出願公開第0,010,205号は2’−置換基Xが
ハロゲン、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル
である5−置換1−(2’−デオキシ−2’置換−β−
D−アラビノフラノシル)ピリミジンヌクレオシド(式
Hの化合物)を開示している。
許出願公開第0,010,205号は2’−置換基Xが
ハロゲン、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル
である5−置換1−(2’−デオキシ−2’置換−β−
D−アラビノフラノシル)ピリミジンヌクレオシド(式
Hの化合物)を開示している。
【0016】
【化8】
【0017】
【課題を解決するための手段】本発明は新規な2’,
3’−ジデオキシ−2’−フルオロヌクレオシド及び
2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロ−
2’−フルオロヌクレオシド及びそれらの製造方法に関
する。これらの化合物は治療上有用な抗ウイルス作用を
有し、抗−ヒト免疫欠損ウイルス(抗−HIV)感染剤
として有用である。
3’−ジデオキシ−2’−フルオロヌクレオシド及び
2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロ−
2’−フルオロヌクレオシド及びそれらの製造方法に関
する。これらの化合物は治療上有用な抗ウイルス作用を
有し、抗−ヒト免疫欠損ウイルス(抗−HIV)感染剤
として有用である。
【0018】
【態様の詳細】第1の態様では本発明は式:
【0019】
【化9】
【0020】但し: (a)はプリン(アデニンは除くものとする)、アザー
プリン、デアザープリン、ピリミジン、アザーピリミジ
ン、デアザーピリミジン及びトリアゾール環塩基より成
る塩基の群から選ばれた1員から誘導されたものであ
り;且つ (b)Rは水素(H)及び、アジド(N3)、シアノ
(CN)、シアナミド(NHCN)、ハロ(F、Cl、
Br)、アミノ(NH2)、モノアルキルアミノ(NH
R’)、ジアルキルアミノ(NR’2)、アルキルチオ
(SR’)、スルホキシド(S(O)R’)及びスルホ
ニル(S(O)2R’)基〔但し、上式中でR’はC1
−C3アルキル、フェニル及びトリル基から選ばれたも
のである〕より成る置換基の群の1員から選ばれたもの
である、を有する化合物である。
プリン、デアザープリン、ピリミジン、アザーピリミジ
ン、デアザーピリミジン及びトリアゾール環塩基より成
る塩基の群から選ばれた1員から誘導されたものであ
り;且つ (b)Rは水素(H)及び、アジド(N3)、シアノ
(CN)、シアナミド(NHCN)、ハロ(F、Cl、
Br)、アミノ(NH2)、モノアルキルアミノ(NH
R’)、ジアルキルアミノ(NR’2)、アルキルチオ
(SR’)、スルホキシド(S(O)R’)及びスルホ
ニル(S(O)2R’)基〔但し、上式中でR’はC1
−C3アルキル、フェニル及びトリル基から選ばれたも
のである〕より成る置換基の群の1員から選ばれたもの
である、を有する化合物である。
【0021】第2の態様では本発明は、 (a)2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−ヌク
レオシドをヒドロキシ保護用基試薬と反応させて、4’
−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し; (b)工程(a)からの中間体を還元的脱酸素して、工
程(a)からの中間体の3’−ヒドロキシ基を3’−水
素基に変換し;且つ (c)4’−ヒドロキシメチル基の保護基を外すことを
特徴とする式Iの化合物の製造方法である。
レオシドをヒドロキシ保護用基試薬と反応させて、4’
−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し; (b)工程(a)からの中間体を還元的脱酸素して、工
程(a)からの中間体の3’−ヒドロキシ基を3’−水
素基に変換し;且つ (c)4’−ヒドロキシメチル基の保護基を外すことを
特徴とする式Iの化合物の製造方法である。
【0022】第3の態様では、本発明は、 (a)2’−デオキシ−2−フルオロアラビノ−ヌクレ
オシドをヒドロキシ保護用基試薬と反応させて4’−ヒ
ドロキシメチル基を選択的に保護し; (b)工程(a)からの中間体の3’−ヒドロキシ基を
3’−O−脱離用基置換体に効果的に変換し; (c)工程(b)からの中間体を脱離反応条件に置いて
5員環系の2’−と3’−の位置の間に二重結合を形成
し; (d)4’−ヒドロキシメチル基の保護基を外し;且つ (e)工程(d)からの中間体を還元条件に置いて5員
環系の2’と3’炭素原子の間の二重結合を効果的に還
元することを特徴とする式Iの化合物の製造方法であ
る。
オシドをヒドロキシ保護用基試薬と反応させて4’−ヒ
ドロキシメチル基を選択的に保護し; (b)工程(a)からの中間体の3’−ヒドロキシ基を
3’−O−脱離用基置換体に効果的に変換し; (c)工程(b)からの中間体を脱離反応条件に置いて
5員環系の2’−と3’−の位置の間に二重結合を形成
し; (d)4’−ヒドロキシメチル基の保護基を外し;且つ (e)工程(d)からの中間体を還元条件に置いて5員
環系の2’と3’炭素原子の間の二重結合を効果的に還
元することを特徴とする式Iの化合物の製造方法であ
る。
【0023】第4の態様では本発明は、 (a)5’の位置にヒドロキシ保護基を、そして3’に
O−脱離用基を有する2’−デオキシ−2’−フルオロ
アラビノーヌクレオシドに効果的に3’,2−アンヒド
ロ結合を形成させ;且つ (b)工程(a)からの中間体を求核試薬と反応させ
て、3’,2−アンヒドロ結合を開裂して3’−置換体
を導入することを特徴とする、Bがウラシル、ケミン、
シトシン及びグアニンより成る塩基群の1員から誘導さ
れたものである式Iの化合物の製造方法である。
O−脱離用基を有する2’−デオキシ−2’−フルオロ
アラビノーヌクレオシドに効果的に3’,2−アンヒド
ロ結合を形成させ;且つ (b)工程(a)からの中間体を求核試薬と反応させ
て、3’,2−アンヒドロ結合を開裂して3’−置換体
を導入することを特徴とする、Bがウラシル、ケミン、
シトシン及びグアニンより成る塩基群の1員から誘導さ
れたものである式Iの化合物の製造方法である。
【0024】第5の態様では、本発明は、式Iの化合物
の抗ウイルス有効量と医薬上許容し得るキャリヤーを含
有することを特徴とする医薬組成物である。
の抗ウイルス有効量と医薬上許容し得るキャリヤーを含
有することを特徴とする医薬組成物である。
【0025】第6の態様では、本発明は動物に抗−ヒト
免疫欠損ウイルスに有効な量の式I及び第IIの一方の
化合物を投与してヒト免疫欠損ウイルス(HIV)によ
る感染を無くするか減少させる動物の治療方法である。
免疫欠損ウイルスに有効な量の式I及び第IIの一方の
化合物を投与してヒト免疫欠損ウイルス(HIV)によ
る感染を無くするか減少させる動物の治療方法である。
【0026】上述のように、塩基成分Bは(アデニン以
外の)プリン、アザープリン、デアザープリン、ピリミ
ジン、アザーピリミジン、デアザーピリミジン及びトリ
アゾール環塩基より成る塩基の群から選ばれた1員から
誘導される。好ましくは塩基は(アデニン以外の)プリ
ン及びピリミジン塩基である。より好ましくは塩基は、
ウラシル、チミン及びシトシンの群の一つを包含するピ
リミジン塩基である。
外の)プリン、アザープリン、デアザープリン、ピリミ
ジン、アザーピリミジン、デアザーピリミジン及びトリ
アゾール環塩基より成る塩基の群から選ばれた1員から
誘導される。好ましくは塩基は(アデニン以外の)プリ
ン及びピリミジン塩基である。より好ましくは塩基は、
ウラシル、チミン及びシトシンの群の一つを包含するピ
リミジン塩基である。
【0027】適切なプリン塩基には、構造式:
【0028】
【化10】
【0029】但し、R1とR2は同一でも相異なってい
てもよく、そしてR2がHでは無く且つR1がNH2で
は無いとの条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ(F、C
l、Br)、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシ及びシアノ基(上式中アルキル部分
はC1−C3アルキル基から選ばれたものである)から
選ばれたものである;によって表されるプリン塩基が包
含される。
てもよく、そしてR2がHでは無く且つR1がNH2で
は無いとの条件で、水素、ヒドロキシ、ハロ(F、C
l、Br)、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシ及びシアノ基(上式中アルキル部分
はC1−C3アルキル基から選ばれたものである)から
選ばれたものである;によって表されるプリン塩基が包
含される。
【0030】適切なピリミジン塩基には構造式:
【0031】
【化11】
【0032】但し、R3はヒドロキシ、アミノ及びスル
フヒドリル基から選ばれたものであり;R4は水素であ
り;R5はヒドロキシ及びアミノ基から選ばれたもので
あり;そしてR6は水素、C1−C3アルキル、C2−
C3アルケニル、前記の1乃至5個のハロ基を有するC
2−C3ハロアルケニル、C2−C3アルキニル、アル
キル部分が1乃至3個の炭素原子を有するアルコキシ、
シアノ及びハロ(F、Cl、Br及びI)から選ばれた
ものである;で表されるピリミジン塩基が包含される。
フヒドリル基から選ばれたものであり;R4は水素であ
り;R5はヒドロキシ及びアミノ基から選ばれたもので
あり;そしてR6は水素、C1−C3アルキル、C2−
C3アルケニル、前記の1乃至5個のハロ基を有するC
2−C3ハロアルケニル、C2−C3アルキニル、アル
キル部分が1乃至3個の炭素原子を有するアルコキシ、
シアノ及びハロ(F、Cl、Br及びI)から選ばれた
ものである;で表されるピリミジン塩基が包含される。
【0033】プリン塩基から誘導された時の、Bの代表
例は次のものである:2−アミノプリン−9−イル、
2,6−ジアミノプリン−9−イル、2−アミノ−6−
ヒドロキシプリン−9−イル(グアニン−9−イル)、
6−ヒドロキシプリン−9−イル、
例は次のものである:2−アミノプリン−9−イル、
2,6−ジアミノプリン−9−イル、2−アミノ−6−
ヒドロキシプリン−9−イル(グアニン−9−イル)、
6−ヒドロキシプリン−9−イル、
【0034】上記以外に、縮合又は工程(e)のカップ
リング反応を受けるために、塩基成分が活性化される必
要が無く、例えば完全にシリル化されている場合には、
B成分は2−ハロプリン−9−イル、6−ハロプリン−
9−イル、又は2,6−ジハロプリン−9−イルとなり
得る。ピリミジン塩基から誘導される場合には、Bの代
表例は以下のものがある。:2,6−ジヒドロキシピリ
ミジン−1−イル、5−メチル−2,6−ジヒドロキシ
ピリミジン−1−イル、5−エチル−2,6−ジヒドロ
キシピリミジン−1−イル、2−ヒドロキシ−6−アミ
ノピリミジン−1−イル、5−ビニル−2,6−ジヒド
ロキシピリミジン−1−イル、5−ハロビニル−2,6
−ジヒドロキシピリミジン−1−イル、5−ハロメチル
−2,6−ジヒドロキシピリミジン−1−イル、5−ハ
ロエチル−2,6−ジヒドロキシピリミジン−1−イル
リング反応を受けるために、塩基成分が活性化される必
要が無く、例えば完全にシリル化されている場合には、
B成分は2−ハロプリン−9−イル、6−ハロプリン−
9−イル、又は2,6−ジハロプリン−9−イルとなり
得る。ピリミジン塩基から誘導される場合には、Bの代
表例は以下のものがある。:2,6−ジヒドロキシピリ
ミジン−1−イル、5−メチル−2,6−ジヒドロキシ
ピリミジン−1−イル、5−エチル−2,6−ジヒドロ
キシピリミジン−1−イル、2−ヒドロキシ−6−アミ
ノピリミジン−1−イル、5−ビニル−2,6−ジヒド
ロキシピリミジン−1−イル、5−ハロビニル−2,6
−ジヒドロキシピリミジン−1−イル、5−ハロメチル
−2,6−ジヒドロキシピリミジン−1−イル、5−ハ
ロエチル−2,6−ジヒドロキシピリミジン−1−イル
【0035】上述の5−メチル及び5−エチル置換基が
5−アルキル置換基の代表例であり、そして5−ビニル
置換基が5−アルケニル置換基の代表例である。5−ハ
ロビニル(又は5−ハロアルケニル)基上のハロ基の例
には1乃至4個のF、Cl及びBr基が包含される。
5−アルキル置換基の代表例であり、そして5−ビニル
置換基が5−アルケニル置換基の代表例である。5−ハ
ロビニル(又は5−ハロアルケニル)基上のハロ基の例
には1乃至4個のF、Cl及びBr基が包含される。
【0036】本発明によれば式Iを有する化合物は次の
工程で製造される; (a)2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−ヌク
レオシド塩基をヒドロキシ保護基試薬と反応させて、
4’−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し; (b)工程(a)からの中間体を還元的に脱酸素して工
程(a)からの中間体の3’−ヒドロキシ基を3’−水
素基に変換し;且つ (c)4’−ヒドロキシメチル基の保護基を外す。
工程で製造される; (a)2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−ヌク
レオシド塩基をヒドロキシ保護基試薬と反応させて、
4’−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し; (b)工程(a)からの中間体を還元的に脱酸素して工
程(a)からの中間体の3’−ヒドロキシ基を3’−水
素基に変換し;且つ (c)4’−ヒドロキシメチル基の保護基を外す。
【0037】別の方法として、本発明の式Iを有する化
合物は、本発明の式IIを有する化合物を還元例えば化
学的還元又は接触水素化するか、又は塩基がウラシル、
チミジン、シトシン及びグアニンの一であってRが上で
定義した置換基の該基の1員である時は先ず3’,2−
アンヒドロ中間体を形成し次に中間体を求核試薬と反応
させて3’−置換基を導入して、調整される。
合物は、本発明の式IIを有する化合物を還元例えば化
学的還元又は接触水素化するか、又は塩基がウラシル、
チミジン、シトシン及びグアニンの一であってRが上で
定義した置換基の該基の1員である時は先ず3’,2−
アンヒドロ中間体を形成し次に中間体を求核試薬と反応
させて3’−置換基を導入して、調整される。
【0038】次のスキームIIは本発明による式Iを有
する化合物の典型的な、代表的製造方法を示している。
図示した方法は下文の実施例中で実際に使用されてい
て、本発明に関して当業者に自明の原料物質、中間体及
び試薬を含めた代替及び等価反応物を用いて使用でき
る。図示したように原料物質は2’−デオキシ−2’−
フルオロアラビノヌクレオシドである。
する化合物の典型的な、代表的製造方法を示している。
図示した方法は下文の実施例中で実際に使用されてい
て、本発明に関して当業者に自明の原料物質、中間体及
び試薬を含めた代替及び等価反応物を用いて使用でき
る。図示したように原料物質は2’−デオキシ−2’−
フルオロアラビノヌクレオシドである。
【0039】
【化12】
【0040】前記の原料物質は先述したBrundid
ge et al.米国特許第4,625,020号又
はLopez et al.ヨーロッパ特許出願公開第
0,010,205号に開示された方法に従って得るこ
とができる。より特には原料物質、(2’−デオキシ−
2’−フルオロアラビノ−5−ヨードウリジンとしても
知られる)1−(2−デオキシ−2−フルオロ−2−D
−アラビノフラノシル)5−ヨードウラシルの製造方法
はBrundidge et alの特許の方法7に記
載されている。この物質を原料物質として使用する時
は、常法の接触脱ハロゲン化を行って2’−デオキシ−
2’−フルオロアラビノ−ウリジンとするのが好都合で
あろう。一般に本発明の化合物の製造に有用な原料物質
は、式V:
ge et al.米国特許第4,625,020号又
はLopez et al.ヨーロッパ特許出願公開第
0,010,205号に開示された方法に従って得るこ
とができる。より特には原料物質、(2’−デオキシ−
2’−フルオロアラビノ−5−ヨードウリジンとしても
知られる)1−(2−デオキシ−2−フルオロ−2−D
−アラビノフラノシル)5−ヨードウラシルの製造方法
はBrundidge et alの特許の方法7に記
載されている。この物質を原料物質として使用する時
は、常法の接触脱ハロゲン化を行って2’−デオキシ−
2’−フルオロアラビノ−ウリジンとするのが好都合で
あろう。一般に本発明の化合物の製造に有用な原料物質
は、式V:
【0041】
【化13】
【0042】(但し、R’及びR”,は独立して、通常
のヒドロキシ基保護用基から選ばれたアシル、アルキ
ル、アリールである)の2−デオキシ−2−フルオロア
ラビノフラノシルハライドを、適当な塩基例えば一例と
して、式III及びIV;
のヒドロキシ基保護用基から選ばれたアシル、アルキ
ル、アリールである)の2−デオキシ−2−フルオロア
ラビノフラノシルハライドを、適当な塩基例えば一例と
して、式III及びIV;
【0043】
【化14】
【0044】
【化15】
【0045】(但し、R1、R2、R3、R4、R5、
及びR6は前記の定義と同一である)をそれぞれ有する
好ましい、必要により活性化されたプリン及びピリミジ
ン塩基と反応させて製造できる。例示的な適切な方法は
米国特許第4,625,020号及びヨーロッパ特許出
願公開第0,010,205号に記載されている。
及びR6は前記の定義と同一である)をそれぞれ有する
好ましい、必要により活性化されたプリン及びピリミジ
ン塩基と反応させて製造できる。例示的な適切な方法は
米国特許第4,625,020号及びヨーロッパ特許出
願公開第0,010,205号に記載されている。
【0046】スキームIIは2’−デオキシ−2’−フ
ルオロアラビノ−チミジンからの本発明の化合物の典型
的、代表的な製造方法を要約している。所定の物質とそ
の量、工程中で使用するさまざまの反応条件及び中間体
及び最終生成物の単離、精製及び同定方法は、以下の実
例を含めた本発明の開示によって当業者に容易に理解さ
れよう。
ルオロアラビノ−チミジンからの本発明の化合物の典型
的、代表的な製造方法を要約している。所定の物質とそ
の量、工程中で使用するさまざまの反応条件及び中間体
及び最終生成物の単離、精製及び同定方法は、以下の実
例を含めた本発明の開示によって当業者に容易に理解さ
れよう。
【0047】従って、本発明の方法は抗ウイルス、抗代
謝及び抗腫瘍(抗新生物)活性並びにヒト免疫欠損ウイ
ルス(エイズ)に対する活性を有するさまざまの2’−
フルオロ−2’,3’−ジデオキシヌクレオシド及び
2’−フルオロ−2,3’−ジデオキシ−2’,3’−
ジデヒドロヌクレオシド、特にピリミジン及びプリンヌ
クレオシドの製造に有用である。
謝及び抗腫瘍(抗新生物)活性並びにヒト免疫欠損ウイ
ルス(エイズ)に対する活性を有するさまざまの2’−
フルオロ−2’,3’−ジデオキシヌクレオシド及び
2’−フルオロ−2,3’−ジデオキシ−2’,3’−
ジデヒドロヌクレオシド、特にピリミジン及びプリンヌ
クレオシドの製造に有用である。
【0048】以下の例は本発明の化合物及び方法の代表
的態様を例示して、当業者に本発明の実施方法を教示し
ようとするものであって、本発明の範囲を限定しようと
するものでは無い。特記しない限り、部及び%は重量法
であり温度は℃で示してある。
的態様を例示して、当業者に本発明の実施方法を教示し
ようとするものであって、本発明の範囲を限定しようと
するものでは無い。特記しない限り、部及び%は重量法
であり温度は℃で示してある。
【0049】
【実施例】本発明による代表的化合物の抗−HIVデー
タを表Iに示す。化合物番号は本発明による化合物の製
法を例示している以下の実例の番号を示している。
タを表Iに示す。化合物番号は本発明による化合物の製
法を例示している以下の実例の番号を示している。
【0050】生物学的検定 検定はHIVウイルスに感染したHTLV−1形質転換
MT細胞中で行った。細胞変性効果(CEP)の阻害を
対照感染細胞と比較して、感染7日後に測定した。(E
laine Kinney−Thomas,(Bioc
h.Pharm.,vol.36,pp311−31
6,1987)
MT細胞中で行った。細胞変性効果(CEP)の阻害を
対照感染細胞と比較して、感染7日後に測定した。(E
laine Kinney−Thomas,(Bioc
h.Pharm.,vol.36,pp311−31
6,1987)
【0051】
【表1】
【0052】2’−フルオロ−2’,3’−ジデオキシ
ヌクレオシド 1.2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−5’−
モノメトキシトリチル−ウリジン 2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−ウリジン
(8.9g;36.15mM)を無水ピリジン(120
ml)に溶かし、モノメトキシトリチルクロライド(1
1.423g;37.00mM)と60−80℃で8h
r加熱し、真空下で揮発分を除去した。残渣をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2
0%EtOAcからCH2Cl2中の40%EtOA
c、次にEtOAc中の10%EtOH)で精製して題
記化合物を油状物(7.4g、39.5%)として得
た。3.7gの原料物質がEtOH/EtOAc洗浄か
ら回収された。収率:67.57%(消費原料ベー
ス)。
ヌクレオシド 1.2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−5’−
モノメトキシトリチル−ウリジン 2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−ウリジン
(8.9g;36.15mM)を無水ピリジン(120
ml)に溶かし、モノメトキシトリチルクロライド(1
1.423g;37.00mM)と60−80℃で8h
r加熱し、真空下で揮発分を除去した。残渣をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2
0%EtOAcからCH2Cl2中の40%EtOA
c、次にEtOAc中の10%EtOH)で精製して題
記化合物を油状物(7.4g、39.5%)として得
た。3.7gの原料物質がEtOH/EtOAc洗浄か
ら回収された。収率:67.57%(消費原料ベー
ス)。
【0053】2.2’,3’−ジデオキシ−2’−フル
オロアラビノ−5’−モノメトキシトリチル−ウリジン 2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−5’−モノ
メトキシトリチル−ウリジン(7.2g;13.88m
M)をジメチルホルムアミド(DMF;60ml)中で
2.7hr、80−90℃で1,1−チオカルボニルジ
イミダゾール3.46g;(9.41mM)と攪拌し
た。揮発分を真空で除去して、油状残渣(11g)をト
ルエンに懸濁して、アゾビスイソブチロニトリル(AI
BN、200mg)、ポリメチルヒドロシロキサン(4
0ml)及びビス−トリブチル酸化錫(40ml)で処
理した。この混合物をアルゴン下、環流下で6hr加熱
して、揮発分を真空除去した。残渣をヘキサン(400
ml)で処理し、ドライアイス温度で40min.攪拌
した。生成した上澄みをデカンテーションし、100m
lのヘキサンで稀釈してドライアイス上に1晩放置し
た。生成した上澄みをデカンテーションし、合併した残
渣をシリカゲルカラム上(CH2Cl2中の13%Et
OAcからCH2Cl2中の40%EtOAc)で精製
した。収量4.1g(58.7%)。
オロアラビノ−5’−モノメトキシトリチル−ウリジン 2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−5’−モノ
メトキシトリチル−ウリジン(7.2g;13.88m
M)をジメチルホルムアミド(DMF;60ml)中で
2.7hr、80−90℃で1,1−チオカルボニルジ
イミダゾール3.46g;(9.41mM)と攪拌し
た。揮発分を真空で除去して、油状残渣(11g)をト
ルエンに懸濁して、アゾビスイソブチロニトリル(AI
BN、200mg)、ポリメチルヒドロシロキサン(4
0ml)及びビス−トリブチル酸化錫(40ml)で処
理した。この混合物をアルゴン下、環流下で6hr加熱
して、揮発分を真空除去した。残渣をヘキサン(400
ml)で処理し、ドライアイス温度で40min.攪拌
した。生成した上澄みをデカンテーションし、100m
lのヘキサンで稀釈してドライアイス上に1晩放置し
た。生成した上澄みをデカンテーションし、合併した残
渣をシリカゲルカラム上(CH2Cl2中の13%Et
OAcからCH2Cl2中の40%EtOAc)で精製
した。収量4.1g(58.7%)。
【0054】PMR(360MHz;CDCl3):9
・23(bs,1,NH)、7.53(dd,1.6H
z,8.2Hz,1,H−6)、7.45−7.21
m,12,芳香族)、6.83(m,2,芳香族)、
6.05(dd,18.0Hz,3.2Hz,1,H−
1’)、5.58(d,8.13Hz,1,H−5)、
5.19(dm,56.3Hz,1,H−2’)、4.
32(m,1,H−4’)、3.78(s,3’OCH
3)、3.32(m,2,H−5’)、2.47−2.
34(m,1,H−3a’)、2.28−2.03
(m,1,H−3’)。
・23(bs,1,NH)、7.53(dd,1.6H
z,8.2Hz,1,H−6)、7.45−7.21
m,12,芳香族)、6.83(m,2,芳香族)、
6.05(dd,18.0Hz,3.2Hz,1,H−
1’)、5.58(d,8.13Hz,1,H−5)、
5.19(dm,56.3Hz,1,H−2’)、4.
32(m,1,H−4’)、3.78(s,3’OCH
3)、3.32(m,2,H−5’)、2.47−2.
34(m,1,H−3a’)、2.28−2.03
(m,1,H−3’)。
【0055】3.2’,3’−ジデオキシ−2’−フル
オロアラビノ−ウリジン 2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオロアラビノ−
5’−モノメトキシトリチル−ウリジン(1.7g;
3.38mM)を80%酢酸水溶液(80ml)に溶か
し、2.5hr、55−65℃で攪拌した。揮発分を真
空除去して、残渣をMeOH−Et2O−ヘキサンから
再結晶して純生成物(500mg)を得た。シリカゲル
カラム(EtOAc中の10%EtOH)上のクロマト
グラフィーにより母液から更に110mgの物質が得ら
れた。合計収量:610mg(78.4%)。M.p.
159−162℃。
オロアラビノ−ウリジン 2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオロアラビノ−
5’−モノメトキシトリチル−ウリジン(1.7g;
3.38mM)を80%酢酸水溶液(80ml)に溶か
し、2.5hr、55−65℃で攪拌した。揮発分を真
空除去して、残渣をMeOH−Et2O−ヘキサンから
再結晶して純生成物(500mg)を得た。シリカゲル
カラム(EtOAc中の10%EtOH)上のクロマト
グラフィーにより母液から更に110mgの物質が得ら
れた。合計収量:610mg(78.4%)。M.p.
159−162℃。
【0056】元素分析C9H11N2O4Fとしての 計算値:47.0%C、4.8%H、12.2%N 実測値:46.6%C、4.9%H、12.0%N
【0057】PMR(360MHz,d6 DMSO)
7.74(bd,8.1Hz,1,H−6)、5.9
7(dd,16.8Hz,3.3Hz,1,H−
1’)、5.62(dd,8.1Hz,1.6Hz,
1,H−5)、5.28(dm,54.8Hz,1,H
−2’)、5.01(t,5.8Hz,1,OH)、
4.095(m,1,H−4’)、3.52(m,2’
H−5’)、2.54−2.38(m,1,H−3
a’)、2.2−1.98(m,1,H−3b’)。
7.74(bd,8.1Hz,1,H−6)、5.9
7(dd,16.8Hz,3.3Hz,1,H−
1’)、5.62(dd,8.1Hz,1.6Hz,
1,H−5)、5.28(dm,54.8Hz,1,H
−2’)、5.01(t,5.8Hz,1,OH)、
4.095(m,1,H−4’)、3.52(m,2’
H−5’)、2.54−2.38(m,1,H−3
a’)、2.2−1.98(m,1,H−3b’)。
【0058】4.2’,3’−ジデオキシ−2’−フル
オロアラビノ−5’−モノメトキシトリチル−シチジン 2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオロアラビノ−
5’−モノメトキシトリチル−ウリジン(840mg;
1.67mM)を無水ピリジン(5ml)中でp−クロ
ロフェニルホスホジクロアイデート(1.23g、0.
814ml;5.00mM)と1,2,4−トリアゾー
ル(693mg,10.0mM)と3日間攪拌した。混
合物をCH2Cl2とH2Oに分配して、有機抽出物を
乾燥(Na2SO4)して蒸発させた。この得られた物
質を1,4−ジオキサン(15ml)に溶かし4hr、
27%アンモニア水溶液(8ml)と攪拌し、揮発分を
真空除去して残留油状物をシリカゲルカラム(3%Et
OH/EtOAc−10%EtOH/EtOAc)で精
製して題記生成物(590mg、70.4%)を得た。
オロアラビノ−5’−モノメトキシトリチル−シチジン 2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオロアラビノ−
5’−モノメトキシトリチル−ウリジン(840mg;
1.67mM)を無水ピリジン(5ml)中でp−クロ
ロフェニルホスホジクロアイデート(1.23g、0.
814ml;5.00mM)と1,2,4−トリアゾー
ル(693mg,10.0mM)と3日間攪拌した。混
合物をCH2Cl2とH2Oに分配して、有機抽出物を
乾燥(Na2SO4)して蒸発させた。この得られた物
質を1,4−ジオキサン(15ml)に溶かし4hr、
27%アンモニア水溶液(8ml)と攪拌し、揮発分を
真空除去して残留油状物をシリカゲルカラム(3%Et
OH/EtOAc−10%EtOH/EtOAc)で精
製して題記生成物(590mg、70.4%)を得た。
【0059】PMR(200MHz,CDCl3):
7.56(dd,7.6Hz,3.0Hz,1,H−
6)、7.50−7.20(m,12,芳香族)、6.
85(m,2,芳香族)、6.08(dd,18.2H
z,3.6Hz,1,H−1’)、5.61(d,7.
8Hz,1,H−5)、5.21(dm,54.4H
z,1,H−2’)、4.35(m,1,H−4’)、
3.28(m,2,H−5’)、2.62−2.06
(m,2,H−3’)。
7.56(dd,7.6Hz,3.0Hz,1,H−
6)、7.50−7.20(m,12,芳香族)、6.
85(m,2,芳香族)、6.08(dd,18.2H
z,3.6Hz,1,H−1’)、5.61(d,7.
8Hz,1,H−5)、5.21(dm,54.4H
z,1,H−2’)、4.35(m,1,H−4’)、
3.28(m,2,H−5’)、2.62−2.06
(m,2,H−3’)。
【0060】5.2’,3’−ジデオキシ−2’−フル
オロアラビノ−シチジン 2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオロアラビノ−
5’−モノメトキシトリチル−シチジン(420mg;
0.837mM)を60℃の80%酢酸水溶液(15m
l)中で3hr攪拌した。揮発分を真空除去して、残渣
を短いシリカゲルカラム(5%EtOH/EtOAc−
30%EtOH/EtOAc)で濾過して、題記化合物
を得た。生成物はEtOHから数回再結晶した。収量:
89mg(46.4%)。M.p.203−205℃。
元素分析C9H12N3O3Fとしての 計算値:47.2%C、5.3%H 実測値:46.8%C、5.3%H。
オロアラビノ−シチジン 2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオロアラビノ−
5’−モノメトキシトリチル−シチジン(420mg;
0.837mM)を60℃の80%酢酸水溶液(15m
l)中で3hr攪拌した。揮発分を真空除去して、残渣
を短いシリカゲルカラム(5%EtOH/EtOAc−
30%EtOH/EtOAc)で濾過して、題記化合物
を得た。生成物はEtOHから数回再結晶した。収量:
89mg(46.4%)。M.p.203−205℃。
元素分析C9H12N3O3Fとしての 計算値:47.2%C、5.3%H 実測値:46.8%C、5.3%H。
【0061】PMR(360MHz,d6 DMS
O):7.67(dd,6.7Hz,1.5Hz,1,
H−6)、7.19(bd,2,NH2)、5.93
(dd,18.7Hz,3.5Hz,1,H−1’)、
5.71(d,6.7Hz,1,H−5)、5.21
(dm,51.5,1,H−2’)、4.94(t,
5.8Hz,1,OH)、4.08(m,1,H−
4’)、3.51(m,2’H−5’)、2.6−2.
4(m,1,H−3a’)、2.12−2.198
(m,1,H−3b’)。
O):7.67(dd,6.7Hz,1.5Hz,1,
H−6)、7.19(bd,2,NH2)、5.93
(dd,18.7Hz,3.5Hz,1,H−1’)、
5.71(d,6.7Hz,1,H−5)、5.21
(dm,51.5,1,H−2’)、4.94(t,
5.8Hz,1,OH)、4.08(m,1,H−
4’)、3.51(m,2’H−5’)、2.6−2.
4(m,1,H−3a’)、2.12−2.198
(m,1,H−3b’)。
【0062】6.2’−デオキシ−2’−フルオロアラ
ビノ−5’−モノメトキシトリチル−チミジン 2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−5’−メチ
ルウリジン(10.4g;40mM)を無水ピリジン
(150ml)に溶かして、モノメトキシトリチルクロ
ライド(13.9g,45.0mM)と共に65−75
℃に6hr加熱した。反応混合物を激しく攪拌しかつ氷
水(1.5l)に注入した。沈殿を分離したが、静置す
ると油状になった(21.1g;99.0%粗生成
物)。
ビノ−5’−モノメトキシトリチル−チミジン 2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−5’−メチ
ルウリジン(10.4g;40mM)を無水ピリジン
(150ml)に溶かして、モノメトキシトリチルクロ
ライド(13.9g,45.0mM)と共に65−75
℃に6hr加熱した。反応混合物を激しく攪拌しかつ氷
水(1.5l)に注入した。沈殿を分離したが、静置す
ると油状になった(21.1g;99.0%粗生成
物)。
【0063】PMR(200MHz,CDCl3):
8.83(bs,1,NH)、7.5−7.18(m,
13,芳香族及びH−6)、6.84(d,2,芳香
族)、6.27(dd,18.8Hz,3.2Hz,
1,H−1’)、5.04(dm,51.6Hz,1,
H−2’)、4.46(dd,20.2Hz,4.0H
z,1,H−3’)、4.01(q,4.6Hz,1,
H−4’)、3.80(s,3,OCH3)、3.51
−3.37(m,2,H−5’)、1.75(bs,
3,CH=CCH 3)。
8.83(bs,1,NH)、7.5−7.18(m,
13,芳香族及びH−6)、6.84(d,2,芳香
族)、6.27(dd,18.8Hz,3.2Hz,
1,H−1’)、5.04(dm,51.6Hz,1,
H−2’)、4.46(dd,20.2Hz,4.0H
z,1,H−3’)、4.01(q,4.6Hz,1,
H−4’)、3.80(s,3,OCH3)、3.51
−3.37(m,2,H−5’)、1.75(bs,
3,CH=CCH 3)。
【0064】7.2’,3’−ジデオキシ−2’−フル
オロアラビノ−チミジン 粗製2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−5’−
モノメトキシトリチル−チミジン(7.0g,13.1
4mM)を、1,1−チオカルボニルジイミダゾール
(2.67g,15.0mM)と80℃で2.5hr加
熱し、揮発分を真空除去した。残渣をトルエン(380
ml)中で、AIBN(120mg)、ビス−トリ−n
−ブチル酸化錫(29ml)及びポリメチルヒドロシロ
キサン(29ml)と環流温度に加熱した。揮発分を真
空除去し、残渣をヘキサン(250ml)と磨砕して、
ドライアイス中で冷却し、上澄みを捨てた。残渣をシリ
カゲルカラム(25%EtOAc/CH2Cl2−50
%EtOAc/CH2Cl2)上で精製した。CH2C
l2−Et2Oから結晶化した主生成物が2’,3’−
ジデオキシ−2’−フルオロアラビノ−5’−(モノメ
トキシトリチル−チミジン)(2.7g)を与えた。こ
の物質を3hr(45−55℃)で80%酢酸水溶液
(20ml)中で攪拌した。揮発分を真空除去して、残
渣をCH2Cl2−Et 2O−ヘキサンから結晶化させ
ると純粋な題記化合物(430mg)が得られた。この
生成物を母液のシリカゲルカラム精製(10%EtOH
/EtOAc)から得た物質と再結晶させると分析上純
粋な物質(810mg,全体として25.2%)を与え
た。M.p.162−164℃。元素分析C10H13
N2O4Fとしての 計算値:49.2%C,5.4%H,11.5%N 実測値:49.2%C,5.4%H,11.3%N。
オロアラビノ−チミジン 粗製2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−5’−
モノメトキシトリチル−チミジン(7.0g,13.1
4mM)を、1,1−チオカルボニルジイミダゾール
(2.67g,15.0mM)と80℃で2.5hr加
熱し、揮発分を真空除去した。残渣をトルエン(380
ml)中で、AIBN(120mg)、ビス−トリ−n
−ブチル酸化錫(29ml)及びポリメチルヒドロシロ
キサン(29ml)と環流温度に加熱した。揮発分を真
空除去し、残渣をヘキサン(250ml)と磨砕して、
ドライアイス中で冷却し、上澄みを捨てた。残渣をシリ
カゲルカラム(25%EtOAc/CH2Cl2−50
%EtOAc/CH2Cl2)上で精製した。CH2C
l2−Et2Oから結晶化した主生成物が2’,3’−
ジデオキシ−2’−フルオロアラビノ−5’−(モノメ
トキシトリチル−チミジン)(2.7g)を与えた。こ
の物質を3hr(45−55℃)で80%酢酸水溶液
(20ml)中で攪拌した。揮発分を真空除去して、残
渣をCH2Cl2−Et 2O−ヘキサンから結晶化させ
ると純粋な題記化合物(430mg)が得られた。この
生成物を母液のシリカゲルカラム精製(10%EtOH
/EtOAc)から得た物質と再結晶させると分析上純
粋な物質(810mg,全体として25.2%)を与え
た。M.p.162−164℃。元素分析C10H13
N2O4Fとしての 計算値:49.2%C,5.4%H,11.5%N 実測値:49.2%C,5.4%H,11.3%N。
【0065】PMR(360MHz,d6,DMS
O):7.61(bs,1,H−6)、5.95(d
d,16.6Hz,3.8Hz,1,H−1’)、5.
26(dm,54.9Hz,1,H−2’)、4.07
(m,1,H−4’)、3.62−3.48(m,2,
H−5’)、2.53−2.37(m,1,H−3
a’)、2.13−1.98(m,1,H−3b’)、
1.77(bs,3,CH=CCH 3)。
O):7.61(bs,1,H−6)、5.95(d
d,16.6Hz,3.8Hz,1,H−1’)、5.
26(dm,54.9Hz,1,H−2’)、4.07
(m,1,H−4’)、3.62−3.48(m,2,
H−5’)、2.53−2.37(m,1,H−3
a’)、2.13−1.98(m,1,H−3b’)、
1.77(bs,3,CH=CCH 3)。
【0066】8.2’−デオキシ−2’−フルオロアラ
ビノ−5’−モノメトキシトリチル−3’−メタンスル
ホニル−チミジン 無水ピリジン(65ml)中の2’−デオキシ−2’−
フルオロアラビノ−5’−モノメトキシトリチル−チミ
ジン(10g;18.78mM)を0℃でメタンスルホ
ニルクロライド(6ml;61.4mM)を滴加して処
理し、0℃に1晩保った。揮発分を真空除去し、残渣を
シリカゲル上(25%EtOAc/CH2Cl2から4
5%EtOAc/CH2Cl2)で油状生成物(7.0
g,61%)に精製した。
ビノ−5’−モノメトキシトリチル−3’−メタンスル
ホニル−チミジン 無水ピリジン(65ml)中の2’−デオキシ−2’−
フルオロアラビノ−5’−モノメトキシトリチル−チミ
ジン(10g;18.78mM)を0℃でメタンスルホ
ニルクロライド(6ml;61.4mM)を滴加して処
理し、0℃に1晩保った。揮発分を真空除去し、残渣を
シリカゲル上(25%EtOAc/CH2Cl2から4
5%EtOAc/CH2Cl2)で油状生成物(7.0
g,61%)に精製した。
【0067】PMR(200MHz,CDCl3):
8.40(bs,1,NH)、7.55−7.20
(m,13,芳香族及びH−6)、6.87(bd,
2,芳香族)、6.25(dd,19.6Hz,3.6
Hz,1,H−1’)、5.38(dd,17.6H
z,3.4Hz,1,H−3’)、5.29(dd,4
8Hz,3.6Hz,1,H−2’)、4.17(m,
1,H−4’)、3.81(s,3’OCH3)、3.
51(m,2,H−5’)、3.06(s,3,OSO
2CH3)、1.74(bs,3,CH=CCH 3)。
8.40(bs,1,NH)、7.55−7.20
(m,13,芳香族及びH−6)、6.87(bd,
2,芳香族)、6.25(dd,19.6Hz,3.6
Hz,1,H−1’)、5.38(dd,17.6H
z,3.4Hz,1,H−3’)、5.29(dd,4
8Hz,3.6Hz,1,H−2’)、4.17(m,
1,H−4’)、3.81(s,3’OCH3)、3.
51(m,2,H−5’)、3.06(s,3,OSO
2CH3)、1.74(bs,3,CH=CCH 3)。
【0068】9.2’,3’−ジデオキシ−3’,2−
アンヒドロ−2’−フルオロアラビノ−5’−モノメト
キシトリチル−チミジン 2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−3’−メタ
ンスルホニル−5’−モノメトキシトリチル−チミジン
(2.7g;4.42mM)をEtOH(200ml)
に溶解し、環流下で1N NaOH(4.6ml)と加
熱した。揮発分を真空除去し、生成物を冷水で濾過漏斗
に洗い入れた。収量:1.7g(74.6%)。
アンヒドロ−2’−フルオロアラビノ−5’−モノメト
キシトリチル−チミジン 2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ−3’−メタ
ンスルホニル−5’−モノメトキシトリチル−チミジン
(2.7g;4.42mM)をEtOH(200ml)
に溶解し、環流下で1N NaOH(4.6ml)と加
熱した。揮発分を真空除去し、生成物を冷水で濾過漏斗
に洗い入れた。収量:1.7g(74.6%)。
【0069】PMR(200MHz,CDCl3):
7.5−7.2(m,12,芳香族)、6.92(s,
1,H−6)、6.80(bd,2,芳香族)、5.3
7(dt,52.0Hz,3.4Hz,1,H−
2’)、5.36(m,1,H−1,H−1’)、5.
03(t,3.2Hz,1,H−3’)、4.33
(m,1,H−4’)、3.77(s,3’OC
H3)、3.36(bd,2,H−5’)、1.94
(bs,3,CH=CCH 3)。
7.5−7.2(m,12,芳香族)、6.92(s,
1,H−6)、6.80(bd,2,芳香族)、5.3
7(dt,52.0Hz,3.4Hz,1,H−
2’)、5.36(m,1,H−1,H−1’)、5.
03(t,3.2Hz,1,H−3’)、4.33
(m,1,H−4’)、3.77(s,3’OC
H3)、3.36(bd,2,H−5’)、1.94
(bs,3,CH=CCH 3)。
【0070】10.2’,3’−ジデオキシ−2’,
3’−ジデヒドロ−2’−フルオロ−5’−モノメトキ
シトリチル−チミジン(参考化合物)
3’−ジデヒドロ−2’−フルオロ−5’−モノメトキ
シトリチル−チミジン(参考化合物)
【0071】2’,3’−ジデオキシ−3’,2−アン
ヒドロ−2’−フルオロアラビノ−5’−モノメトキシ
トリチル−チミジン(412mg;0.8mM)とtB
uOK(199.8mg,1.78mM)を無水DMS
O(7ml)に懸濁し、アルゴン下、室温で0.5hr
攪拌した。反応混合物を氷水に注入し、80%AcOH
でpH5.0に酸性化した。沈殿を濾別したが(200
mg)、静置すると油状になった。水層のEtOAc抽
出でさらに物質が得られた。粗生成物をシリカゲルカラ
ム上(45%EtOAc/ヘキサン−50%EtOAc
/ヘキサン)で精製し純生成物(190mg,46.1
%)が得られた。
ヒドロ−2’−フルオロアラビノ−5’−モノメトキシ
トリチル−チミジン(412mg;0.8mM)とtB
uOK(199.8mg,1.78mM)を無水DMS
O(7ml)に懸濁し、アルゴン下、室温で0.5hr
攪拌した。反応混合物を氷水に注入し、80%AcOH
でpH5.0に酸性化した。沈殿を濾別したが(200
mg)、静置すると油状になった。水層のEtOAc抽
出でさらに物質が得られた。粗生成物をシリカゲルカラ
ム上(45%EtOAc/ヘキサン−50%EtOAc
/ヘキサン)で精製し純生成物(190mg,46.1
%)が得られた。
【0072】PMR(360MHz,CDCl3):
8.22(bs,1,NH)、7.47(s,1,H−
6)、7.4−7.20(m,12,芳香族)、6.9
2(dd,4.5Hz,1.4Hz,1,H−3’)、
6.80(m,2,芳香族)、5.69(d,1.3H
z,1,H−1’)、4.93(m,1,H−4’)、
3.77(s,3’OCH3)、3.35(ABXのA
B,2,H−5’)、2.03(bs,1,CH=CC
H 3)。
8.22(bs,1,NH)、7.47(s,1,H−
6)、7.4−7.20(m,12,芳香族)、6.9
2(dd,4.5Hz,1.4Hz,1,H−3’)、
6.80(m,2,芳香族)、5.69(d,1.3H
z,1,H−1’)、4.93(m,1,H−4’)、
3.77(s,3’OCH3)、3.35(ABXのA
B,2,H−5’)、2.03(bs,1,CH=CC
H 3)。
【0073】11.2’,3’−ジデオキシ−2’3’
−ジデヒドロ−2’−フルオロ−チミジン(参考化合
物) 2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロ−
2’−フルオロ−5’−モノメトキシトリチル−チミジ
ン(300mg;0.583mM)を80%酢酸(5m
l)中、60℃で1.5hr攪拌し、揮発分を真空除去
した。残渣をシリカゲルカラム上(EtOAc−CH2
Cl21:1中の3%EtOHから同上物中の5%Et
OH)で精製し、題記ヌクレオシド(40mg;28.
3%)を得た。生成物をCH2Cl2−ヘキサンから再
結晶した。M.p.129−131℃(分解)。
−ジデヒドロ−2’−フルオロ−チミジン(参考化合
物) 2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロ−
2’−フルオロ−5’−モノメトキシトリチル−チミジ
ン(300mg;0.583mM)を80%酢酸(5m
l)中、60℃で1.5hr攪拌し、揮発分を真空除去
した。残渣をシリカゲルカラム上(EtOAc−CH2
Cl21:1中の3%EtOHから同上物中の5%Et
OH)で精製し、題記ヌクレオシド(40mg;28.
3%)を得た。生成物をCH2Cl2−ヘキサンから再
結晶した。M.p.129−131℃(分解)。
【0074】PMR(200MHz d6 DMS
O):7.89(bs,1,H−6)、6.75(m,
1,H−3’)、5.99(s,1,H−1’)、5.
16(t,5.4Hz,1,OH)、4.80(m,
1,H−4’)、3.61(m,2,2,H−5’)、
1.76(bs,3,CH=CCH 3)。
O):7.89(bs,1,H−6)、6.75(m,
1,H−3’)、5.99(s,1,H−1’)、5.
16(t,5.4Hz,1,OH)、4.80(m,
1,H−4’)、3.61(m,2,2,H−5’)、
1.76(bs,3,CH=CCH 3)。
【0075】12.2’−デオキシ−2’−フルオロア
ラビノ−3’−メタンスルホニル−5’−モノメトキシ
トリチル−ウリジン
ラビノ−3’−メタンスルホニル−5’−モノメトキシ
トリチル−ウリジン
【0076】題記化合物は、2’−デオキシ−2’フル
オロアラビノ−5’−モノメトキシトリチル−チミジン
のメシル化に類似するメシル化で2’−デオキシ−2’
−フルオロアラビノ−5’−モノメトキシトリチル−ウ
リジンから得られた収率>99%粗製。
オロアラビノ−5’−モノメトキシトリチル−チミジン
のメシル化に類似するメシル化で2’−デオキシ−2’
−フルオロアラビノ−5’−モノメトキシトリチル−ウ
リジンから得られた収率>99%粗製。
【0077】PMR(200MHz,CDCl3):
8.52(bs,1,NH)、7.54−7.20
(m,13,芳香族及びH−6)、6.84−6.89
(m,2,芳香族)、6.23(dd,18.4Hz,
3.4Hz,1,H−1’)、5.58(dd,8.2
Hz,2.0Hz,1,H−5)、5.36(dm,2
0.6Hz,1,H−3’)、5.30(dm,50.
6Hz,1,H−2’)、4.196(m,1,H−
4’)、3.81(s,3,OCH3)、3.515
(bd,2,H−5’)、3.07(s,3,OSO2
CH3)。
8.52(bs,1,NH)、7.54−7.20
(m,13,芳香族及びH−6)、6.84−6.89
(m,2,芳香族)、6.23(dd,18.4Hz,
3.4Hz,1,H−1’)、5.58(dd,8.2
Hz,2.0Hz,1,H−5)、5.36(dm,2
0.6Hz,1,H−3’)、5.30(dm,50.
6Hz,1,H−2’)、4.196(m,1,H−
4’)、3.81(s,3,OCH3)、3.515
(bd,2,H−5’)、3.07(s,3,OSO2
CH3)。
【0078】13.2’,3’−ジデオキシ−3’,2
−アンヒドロ−2’−フルオロアラビノ−5’−モノメ
トキシトリチル−ウリジン EtOH(400ml)中の2’−デオキシ−2’−フ
ルオロアラビノ−3’−メタンスルホニル−5’−モノ
メトキシトリチル−ウリジン(20g;33.5mM)
を1N NaOH(35ml)で処理し、環流下で4h
r加熱した。混合物5℃に冷却しpHを7.5に80%
AcOHで調節した。沈殿を濾別し、MeOH−水で洗
い乾燥した。収量14.0g(83.5%)。
−アンヒドロ−2’−フルオロアラビノ−5’−モノメ
トキシトリチル−ウリジン EtOH(400ml)中の2’−デオキシ−2’−フ
ルオロアラビノ−3’−メタンスルホニル−5’−モノ
メトキシトリチル−ウリジン(20g;33.5mM)
を1N NaOH(35ml)で処理し、環流下で4h
r加熱した。混合物5℃に冷却しpHを7.5に80%
AcOHで調節した。沈殿を濾別し、MeOH−水で洗
い乾燥した。収量14.0g(83.5%)。
【0079】PMR(360MHz,d6 DMS
O):7.76(d,7.45Hz,1,H−6)、
7.37−7.19(m,12,芳香族)、6.88
(d,2,芳香族)、6.03(bd,4.8Hz,
1,H−1’)、5.91(dt,50.0Hz,3.
6Hz,1,H−2’)、5.89(d,7.3Hz,
1,H−5)、5.43(t,2.7Hz,1,O
H)、4.60(m,1,H−4’)、3.72(s,
3,OCH3)、3.13(m,2,H−5’)。
O):7.76(d,7.45Hz,1,H−6)、
7.37−7.19(m,12,芳香族)、6.88
(d,2,芳香族)、6.03(bd,4.8Hz,
1,H−1’)、5.91(dt,50.0Hz,3.
6Hz,1,H−2’)、5.89(d,7.3Hz,
1,H−5)、5.43(t,2.7Hz,1,O
H)、4.60(m,1,H−4’)、3.72(s,
3,OCH3)、3.13(m,2,H−5’)。
【0080】14.2’,3’−ジデオキシ−2’,
3’−デヒドロ−2’−フルオロ−5’−モノメトキシ
トリチル−ウリジン(参考化合物) 2’,3’−ジデオキシ−3’,2−アンヒドロ−2’
−フルオロアラビノ−5’−モノメトキシトリチル−ウ
リジン(4.2g;8.39mM)とカリウムt−ブト
キシド(2.1g;18.75mM)を無水DMSO
(120ml)中、室温で60min.攪拌した。この
混合物を氷水(600ml)に注入し、EtOAcで抽
出して乾燥した。収量:4.0g(95.2%)、次の
変換用に充分純粋。
3’−デヒドロ−2’−フルオロ−5’−モノメトキシ
トリチル−ウリジン(参考化合物) 2’,3’−ジデオキシ−3’,2−アンヒドロ−2’
−フルオロアラビノ−5’−モノメトキシトリチル−ウ
リジン(4.2g;8.39mM)とカリウムt−ブト
キシド(2.1g;18.75mM)を無水DMSO
(120ml)中、室温で60min.攪拌した。この
混合物を氷水(600ml)に注入し、EtOAcで抽
出して乾燥した。収量:4.0g(95.2%)、次の
変換用に充分純粋。
【0081】PMR(360MHz,CDCl3):
8.41(bs,1,NH)、7.92(d,8.1H
z,1,H−6)、7.35−7.19(m,12,芳
香族)、6.88(m,1,H−3’)、6.83
(d,2,芳香族)、5.62(s,1,H−1’)、
5.04(d,8.14Hz,1,H−5)、4.89
(m,1,H−4’)、3.43(m,2−H−
5’)。
8.41(bs,1,NH)、7.92(d,8.1H
z,1,H−6)、7.35−7.19(m,12,芳
香族)、6.88(m,1,H−3’)、6.83
(d,2,芳香族)、5.62(s,1,H−1’)、
5.04(d,8.14Hz,1,H−5)、4.89
(m,1,H−4’)、3.43(m,2−H−
5’)。
【0082】15.2’,3’−ジデオキシ−2’,
3’−デヒドロ−2’−フルオロ−5’−モノメトキシ
トリチル−シチジン(参考化合物) 題記化合物は2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオロ
アラビノ−5’−モノメトキシトリチル−シチジンに類
似の方法で2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−デヒ
ドロ−2’−フルオロ−5’−モノメトキシトリチル−
ウリジンから製造された。収率:18.8%
3’−デヒドロ−2’−フルオロ−5’−モノメトキシ
トリチル−シチジン(参考化合物) 題記化合物は2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオロ
アラビノ−5’−モノメトキシトリチル−シチジンに類
似の方法で2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−デヒ
ドロ−2’−フルオロ−5’−モノメトキシトリチル−
ウリジンから製造された。収率:18.8%
【0083】PMR(200MHz,d6 DMS
O):7.71(d,7.4Hz,1,H−6)、7.
38−7.19(m,12,芳香族)、6.88(m,
3,芳香族及びH−3’)、6.07(m,1,H−
1’)、5.37(d,7.4Hz,1,H−5)、
4.90(m,1,H−4’)、3.75(s,3,O
CH3)、3.60(m,2,H−5’)。
O):7.71(d,7.4Hz,1,H−6)、7.
38−7.19(m,12,芳香族)、6.88(m,
3,芳香族及びH−3’)、6.07(m,1,H−
1’)、5.37(d,7.4Hz,1,H−5)、
4.90(m,1,H−4’)、3.75(s,3,O
CH3)、3.60(m,2,H−5’)。
【0084】16.2’,3’−ジデオキシ−2’,
3’−デヒドロ−2’−フルオロ−シチジン(参考化合
物) 2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−デヒドロ−2’
−フルオロ−5’−モノメトキシトリチル−シチジン
(750mg,3.30mM)を80%AcOH(5m
l)中で室温で5hr攪拌した。揮発分を真空除去し、
生成物をシリカカラム上で精製して240mg(70.
4%)の題記化合物を得た。元素分析C9H10FN3
O3としての 計算値:47.6%C,4.4%H,18.5%N 実測値:47.4%C,4.4%H,18.5%N。
3’−デヒドロ−2’−フルオロ−シチジン(参考化合
物) 2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−デヒドロ−2’
−フルオロ−5’−モノメトキシトリチル−シチジン
(750mg,3.30mM)を80%AcOH(5m
l)中で室温で5hr攪拌した。揮発分を真空除去し、
生成物をシリカカラム上で精製して240mg(70.
4%)の題記化合物を得た。元素分析C9H10FN3
O3としての 計算値:47.6%C,4.4%H,18.5%N 実測値:47.4%C,4.4%H,18.5%N。
【0085】PMR(360MHz,d6 DMS
O):7.85(d,7.4Hz,1,H−6)、7.
32(bd,2,NH2)、6.84(bs,1,H−
3’)、5.93(s,1,H−1’)、5.76
(d,7.4Hz,1,H−5)、5.05(t,5.
3Hz,1,OH)、4.75(m,1,H−4’)、
3.55(m,3,H−5’)。
O):7.85(d,7.4Hz,1,H−6)、7.
32(bd,2,NH2)、6.84(bs,1,H−
3’)、5.93(s,1,H−1’)、5.76
(d,7.4Hz,1,H−5)、5.05(t,5.
3Hz,1,OH)、4.75(m,1,H−4’)、
3.55(m,3,H−5’)。
【0086】17.2’,3’−ジデオキシ−2’−フ
ルオロアラビノ−3’−アジド−チミジン DMF(25ml)中の2’,3’−ジデオキシ−
3’,2−アンヒドロ−2’−フルオロアラビノ−5’
−モノメトキシトリチル−チミジン(850mg;1.
65mM)をリチウムアジド(980mg,20mM)
と105℃で62hr攪拌した。炭酸カリウムを数結晶
加えて、混合物を水と酢酸エチルに分散した。未反応の
原料物質(140mg)がエーテル−塩化メチレンとの
磨砕で結晶化した。母液(700mg)を80%AcO
H(5ml)に溶かし、6hr、35℃で攪拌した。粗
生成物をシリカゲルカラム上(CH2Cl2中の50%
EtOAc)で精製した題記化合物(150mg,全体
として31.9%)を得た。元素分析C10H12N5
O4Fとしての 計算値:42.1%C,4.2%H 実測値:42.3%C,4.1%H。
ルオロアラビノ−3’−アジド−チミジン DMF(25ml)中の2’,3’−ジデオキシ−
3’,2−アンヒドロ−2’−フルオロアラビノ−5’
−モノメトキシトリチル−チミジン(850mg;1.
65mM)をリチウムアジド(980mg,20mM)
と105℃で62hr攪拌した。炭酸カリウムを数結晶
加えて、混合物を水と酢酸エチルに分散した。未反応の
原料物質(140mg)がエーテル−塩化メチレンとの
磨砕で結晶化した。母液(700mg)を80%AcO
H(5ml)に溶かし、6hr、35℃で攪拌した。粗
生成物をシリカゲルカラム上(CH2Cl2中の50%
EtOAc)で精製した題記化合物(150mg,全体
として31.9%)を得た。元素分析C10H12N5
O4Fとしての 計算値:42.1%C,4.2%H 実測値:42.3%C,4.1%H。
【0087】PMR(360MHz,DMSOd6):
11.46(bs,1,NH)、7.60(s,1,H
−6)、6.14(dd,10.9Hz,5.4Hz,
1,H−1’)、5.37(dt,54.0Hz,5.
4Hz,1,H−2’)、5.34(bs,1,O
H)、4.51(ddd,22.4Hz,7.5Hz,
5.3Hz,1,H−3’)、3.82(m,1,H−
4’)、3.68(m,2,H−5’)、1.77(b
s,3,CH=CCH 3)。
11.46(bs,1,NH)、7.60(s,1,H
−6)、6.14(dd,10.9Hz,5.4Hz,
1,H−1’)、5.37(dt,54.0Hz,5.
4Hz,1,H−2’)、5.34(bs,1,O
H)、4.51(ddd,22.4Hz,7.5Hz,
5.3Hz,1,H−3’)、3.82(m,1,H−
4’)、3.68(m,2,H−5’)、1.77(b
s,3,CH=CCH 3)。
【0088】18.2’,3’−ジデオキシ−2’,
3’デヒドロ−2’−フルオロ−5’−モノメトキシト
リチル−ウリジンの水素化による2’,3’−ジデオキ
シ−2’−フルオロアラビノ−5’−モノメトキシトリ
チルウリジン(参考化合物) 2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロ−
2’−フルオロ−5’−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン(450mg,0.9mM)をエタノール(60m
l)溶液中10%Pd/C(85mg)で水素化した。
濾過と溶媒の真空蒸発で粗生成物が得られ、これをシリ
カゲルカラム上(CH2Cl2中の15%EtOAcか
らCH2Cl2中の25%EtOAc)で次に精製し
た。収量:300mg(66.4%)MS(EI):M
+502。この化合物は前述した脱酸素ルートで得られ
たものと同一である。
3’デヒドロ−2’−フルオロ−5’−モノメトキシト
リチル−ウリジンの水素化による2’,3’−ジデオキ
シ−2’−フルオロアラビノ−5’−モノメトキシトリ
チルウリジン(参考化合物) 2’,3’−ジデオキシ−2’,3’−ジデヒドロ−
2’−フルオロ−5’−モノメトキシトリチル−ウリジ
ン(450mg,0.9mM)をエタノール(60m
l)溶液中10%Pd/C(85mg)で水素化した。
濾過と溶媒の真空蒸発で粗生成物が得られ、これをシリ
カゲルカラム上(CH2Cl2中の15%EtOAcか
らCH2Cl2中の25%EtOAc)で次に精製し
た。収量:300mg(66.4%)MS(EI):M
+502。この化合物は前述した脱酸素ルートで得られ
たものと同一である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マザミル エム マンスリー アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チエシャ デア ラン ロード 1320 (72)発明者 ジョン シー マーチン アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チエシャ ブルックサイド プレイス 40
Claims (10)
- 【請求項1】 式: 【化1】 但し:(a)Bは2,4−ジヒドロキシピリミジン−1
−イル(ウラシル−1−イル),5−メチル−2,4−
ジヒドロキシピリミジン−1−イル(チミン−1−イ
ル),5−エチル−2,4−ジヒドロキシミリミジン−
1−イル(5−エチルウラシル−1−イル),2−ヒド
ロキシ−4−アミノピリミジン−1−イル(シトシン−
1−イル),5−ビニル−2,4−ジヒドロキシピリミ
ジン−1−イル(5−ビニルウラシル−1−イル),5
−ハロビニル−2,4−ジヒドロキシピリミジン−1−
イル(ハロビニルウラシル−1−イル),ハロメチル−
2,4−ジヒドロキシピリミジン−1−イル(ハロメチ
ルウラシル−1−イル),5−ハロエチル−2,4−ジ
ヒドロキシピリミジン−1−イル(5−ハロエチルウラ
シル−1−イル),(ただし、上記の中のハロビニル、
ハロメチル、およびハロエチル基は1〜4個のF、C
l、またはBr原子を含む)から選ばれたものであり、
(b)Rは水素(H)及び、アジド(N3)、シアノ
(CN)、シアナミド(NHCN)、ハロ(F、Cl、
Br)、アミノ(NH2)、モノアルキルアミノ(NH
R’)、ジアルキルアミノ(−NR’2)、アルキルチ
オ(−SR’)、スルホキシド(−S(O)R’)及び
スルホニル(−S(O)2R’)基〔但し、上式中で
R’はC1−C3アルキル、フェニル及びトリル基から
選ばれたものである〕より成る置換基の群の1員から選
ばれたものである、を有する化合物。 - 【請求項2】 Bが2,4−ジヒドロキシピリミジン−
1−イル(ウラシル−1−イル)であり、Rが水素であ
る請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 Bが2−ヒドロキシ−4−アミノピリミ
ジン−1−イル(シトシン−1−イル)であり、Rが水
素である請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 Bが5−メチル−2,4−ジヒドロキシ
ピリミジン−1−イル(チミン−1−イル)であり、R
が水素である請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 Bが5−メチル−2,4−ジヒドロキシ
ピリミジン−1−イル(チミン−1−イル)であり、R
がアジドである請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 式: 【化2】 但し:(a)Bは2,4−ジヒドロキシピリミジン−1
−イル(ウラシル−1−イル),5−メチル−2,4−
ジヒドロキシピリミジン−1−イル(チミン−1−イ
ル),5−エチル−2,4−ジヒドロキシミリミジン−
1−イル(5−エチルウラシル−1−イル),2−ヒド
ロキシ−4−アミノピリミジン−1−イル(シトシン−
1−イル),5−ビニル−2,4−ジヒドロキシピリミ
ジン−1−イル(5−ビニルウラシル−1−イル),5
−ハロビニル−2,4−ジヒドロキシピリミジン−1−
イル(ハロビニルウラシル−1−イル),ハロメチル−
2,4−ジヒドロキシピリミジン−1−イル(ハロメチ
ルウラシル−1−イル),5−ハロエチル−2,4−ジ
ヒドロキシピリミジン−1−イル(5−ハロエチルウラ
シル−1−イル),(ただし、上記の中のハロビニル、
ハロメチル、およびハロエチル基は1〜4個のF、C
l、またはBr原子を含む)から選ばれたものであり、
(b)Rは水素(H)及び、アジド(N3)、シアノ
(CN)、シアナミド(NHCN)、ハロ(F、Cl、
Br)、アミノ(NH2)、モノアルキルアミノ(NH
R’)、ジアルキルアミノ(−NR’2)、アルキルチ
オ(−SR’)、スルホキシド(−S(O)R’)及び
スルホニル(−S(O)2R’)基〔但し、上式中で
R’はC1−C3アルキル、フェニル及びトリル基から
選ばれたものである〕より成る置換基の群の1員から選
ばれたものである、を有する化合物を製造するに際し、 (a)2’−デオキシ−2,フルオロアラビノヌクレオ
シドをヒドロキシ保護用試薬と反応させて、4’−ヒド
ロキシメチル基を選択的に保護し; (b)工程(a)からの中間体を還元的脱酸素して、工
程(a)からの中間体の3’−ヒドロキシ基を3’−水
素基に変換し;且つ (c)4’−ヒドロキシメチル基の保護基を外す、こと
を特徴とする式(I)の化合物の製造方法。 - 【請求項7】 塩基がピリミジン塩基である請求項6記
載の方法。 - 【請求項8】 (a)2’−デオキシ−2’フルオロア
ラビノヌクレオシドをヒドロキシ保護用試薬と反応させ
て、4’−ヒドロキシメチル基を選択的に保護し; (b)工程(a)からの中間体の3’−ヒドロキシ基を
3’−O−脱離用基置換基に変換し; (c)工程(b)からの中間体を脱離反応条件に置いて
5員環系の2’−と3’−の位置の間に二重結合を形成
させ; (d)4’−ヒドロキシメチル基の保護基を外し;且つ (e)工程(d)からの中間体を還元条件に置いて、5
員環系の2’と3’の炭素原子を結んでいる二重結合を
還元することを特徴とする請求項6記載の方法。 - 【請求項9】 (a)5’−位置のヒドロキシ保護基と
3’−O脱離基を有する2’−デオキシ−2’−フルオ
ロアラビノヌクレオシドに3’,2−アンヒドロ結合を
形成し;且つ (b)工程(a)からの中間体を求核試薬と反応させて
3’,2−アンヒドロ結合を開裂して3’−置換体を導
入する、ことを特徴とする、Bがウラシル、チミナ、シ
トシン、及びグアニンより成る塩基群の1員から誘導さ
れたものである請求項6記載の方法。 - 【請求項10】 式: 【化3】 但し:(a)Bは2,4−ジヒドロキシピリミジン−1
−イル(ウラシル−1−イル),5−メチル−2,4−
ジヒドロキシピリミジン−1−イル(チミン−1−イ
ル),5−エチル−2,4−ジヒドロキシミリミジン−
1−イル(5−エチルウラシル−1−イル),2−ヒド
ロキシ−4−アミノピリミジン−1−イル(シトシン−
1−イル),5−ビニル−2,4−ジヒドロキシピリミ
ジン−1−イル(5−ビニルウラシル−1−イル),5
−ハロビニル−2,4−ジヒドロキシピリミジン−1−
イル(ハロビニルウラシル−1−イル),ハロメチル−
2,4−ジヒドロキシピリミジン−1−イル(ハロメチ
ルウラシル−1−イル),5−ハロエチル−2,4−ジ
ヒドロキシピリミジン−1−イル(5−ハロエチルウラ
シル−1−イル),(ただし、上記の中のハロビニル、
ハロメチル、およびハロエチル基は1〜4個のF、C
l、またはBr原子を含む)から選ばれたものであり、
(b)Rは水素(H)及び、アジド(N3)、シアノ
(CN)、シアナミド(NHCN)、ハロ(F、Cl、
Br)、アミノ(NH2)、モノアルキルアミノ(NH
R’)、ジアルキルアミノ(−NR’2)、アルキルチ
オ(−SR’)、スルホキシド(−S(O)R’)及び
スルホニル(−S(O)2R’)基〔但し、上式中で
R’はC1−C3アルキル、フェニル及びトリル基から
選ばれたものである〕より成る置換基の群の1員から選
ばれたものである、を有する化合物を有効成分とする動
物のヒト免疫欠損ウイルスの感染を無くするか低減させ
るための治療用医薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US120,051 | 1987-11-12 | ||
US07/120,051 US4908440A (en) | 1987-11-12 | 1987-11-12 | 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63284077A Division JPH01153698A (ja) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | 2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオローヌクレオシド |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0649091A true JPH0649091A (ja) | 1994-02-22 |
JP2699049B2 JP2699049B2 (ja) | 1998-01-19 |
Family
ID=22387985
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63284077A Pending JPH01153698A (ja) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | 2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオローヌクレオシド |
JP5155978A Expired - Fee Related JP2699050B2 (ja) | 1987-11-12 | 1993-05-24 | 抗ウイルス製剤 |
JP5155977A Expired - Fee Related JP2699049B2 (ja) | 1987-11-12 | 1993-05-24 | 2′,3′−ジデオキシ−2′−フルオロ−ヌクレオシド |
JP9009099A Expired - Fee Related JP2811561B2 (ja) | 1987-11-12 | 1997-01-22 | 2′,3′−ジデオキシ−2′,3′−ジデヒドロ−2′−フルオロヌクレオシド及びそれらの製造方法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63284077A Pending JPH01153698A (ja) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | 2’,3’−ジデオキシ−2’−フルオローヌクレオシド |
JP5155978A Expired - Fee Related JP2699050B2 (ja) | 1987-11-12 | 1993-05-24 | 抗ウイルス製剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9009099A Expired - Fee Related JP2811561B2 (ja) | 1987-11-12 | 1997-01-22 | 2′,3′−ジデオキシ−2′,3′−ジデヒドロ−2′−フルオロヌクレオシド及びそれらの製造方法 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US4908440A (ja) |
EP (1) | EP0316017B1 (ja) |
JP (4) | JPH01153698A (ja) |
KR (1) | KR920004459B1 (ja) |
AT (1) | ATE100461T1 (ja) |
AU (1) | AU615960B2 (ja) |
CA (1) | CA1340961C (ja) |
CZ (3) | CZ278394B6 (ja) |
DD (1) | DD275874A5 (ja) |
DE (1) | DE3887273T2 (ja) |
DK (1) | DK173971B1 (ja) |
ES (1) | ES2061609T3 (ja) |
FI (1) | FI90244C (ja) |
HU (1) | HU199499B (ja) |
IE (1) | IE62227B1 (ja) |
IL (1) | IL88330A (ja) |
NO (1) | NO169492C (ja) |
NZ (1) | NZ226845A (ja) |
PT (1) | PT88994B (ja) |
SK (2) | SK277919B6 (ja) |
YU (1) | YU47121B (ja) |
ZA (1) | ZA888313B (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
US5631370A (en) * | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
US5175292A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides |
US5644043A (en) * | 1988-02-16 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates |
US5198539A (en) * | 1988-08-19 | 1993-03-30 | Burroughs Wellcome Co. | 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine |
NZ232912A (en) * | 1989-03-17 | 1992-06-25 | Oncogen Ltd Lp | Synergistic composition of nucleoside derivatives for inhibiting hiv |
FI95384C (fi) * | 1989-04-06 | 1996-01-25 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
SE464168B (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
WO1991004033A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral and anticancer agents |
US5817799A (en) * | 1990-07-23 | 1998-10-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides |
US5420115A (en) * | 1990-09-10 | 1995-05-30 | Burroughs Wellcome Co. | Method for the treatment of protoza infections with 21 -deoxy-21 -fluoropurine nucleosides |
WO1992011276A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-07-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Novel synthesis of 2'-'up' fluorinated 2''-deoxy-arabinofuranosylpurines |
US5712477A (en) * | 1996-05-14 | 1998-01-27 | Allen-Bradley Company, Inc. | System to provide alignment and troubleshooting aid photoelectric sensors through alternating numeric display |
DE69933860T2 (de) * | 1998-02-25 | 2007-05-31 | Emory University | 2'-fluoronukleoside |
CN101240001B (zh) * | 1998-02-25 | 2013-10-16 | 埃莫里大学 | 2'-氟代核苷 |
KR101005299B1 (ko) | 2000-10-18 | 2011-01-04 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 |
EP1478322A4 (en) | 2001-06-22 | 2007-08-08 | Pharmasset Ltd | Beta 2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDE |
US20050131224A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-16 | Cti Pet Systems, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine |
US7160537B2 (en) * | 2003-12-15 | 2007-01-09 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts |
US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
US20070243798A1 (en) * | 2006-04-18 | 2007-10-18 | 3M Innovative Properties Company | Embossed structured abrasive article and method of making and using the same |
KR20160076373A (ko) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | 김기범 | 양식용 패각 고정을 위한 로프 어셈블리 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63303992A (ja) * | 1987-05-22 | 1988-12-12 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | ピリミジン誘導体 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE292023C (ja) * | ||||
US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
CA1340645C (en) * | 1987-04-17 | 1999-07-13 | Victor E. Marquez | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
JPH01100190A (ja) * | 1987-10-12 | 1989-04-18 | Asahi Glass Co Ltd | ヌクレオシド類 |
EP0314011A3 (de) * | 1987-10-30 | 1990-04-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Purinderivate |
-
1987
- 1987-11-12 US US07/120,051 patent/US4908440A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-04 YU YU204888A patent/YU47121B/sh unknown
- 1988-11-04 NZ NZ226845A patent/NZ226845A/xx unknown
- 1988-11-07 ZA ZA888313A patent/ZA888313B/xx unknown
- 1988-11-09 FI FI885153A patent/FI90244C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 IL IL8833088A patent/IL88330A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 NO NO884995A patent/NO169492C/no unknown
- 1988-11-11 AU AU25042/88A patent/AU615960B2/en not_active Ceased
- 1988-11-11 AT AT88118870T patent/ATE100461T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 KR KR1019880014854A patent/KR920004459B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 ES ES88118870T patent/ES2061609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-11 JP JP63284077A patent/JPH01153698A/ja active Pending
- 1988-11-11 HU HU885779A patent/HU199499B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 SK SK7431-88A patent/SK277919B6/sk unknown
- 1988-11-11 PT PT88994A patent/PT88994B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 IE IE340688A patent/IE62227B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS905451A patent/CZ278394B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS905452A patent/CZ278395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS887431A patent/CZ278366B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 DE DE3887273T patent/DE3887273T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-11 DD DD88321728A patent/DD275874A5/de unknown
- 1988-11-11 EP EP88118870A patent/EP0316017B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-11 DK DK198806316A patent/DK173971B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 SK SK5452-90A patent/SK278017B6/sk unknown
- 1988-11-14 CA CA000583061A patent/CA1340961C/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-11 US US07/378,331 patent/US4973677A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-13 US US07/581,941 patent/US5126506A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-26 US US07/857,850 patent/US5218106A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-24 JP JP5155978A patent/JP2699050B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-24 JP JP5155977A patent/JP2699049B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-22 JP JP9009099A patent/JP2811561B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63303992A (ja) * | 1987-05-22 | 1988-12-12 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | ピリミジン誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2699049B2 (ja) | 2′,3′−ジデオキシ−2′−フルオロ−ヌクレオシド | |
US6090932A (en) | Method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement | |
US5128458A (en) | 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents | |
JPH02149595A (ja) | 2´,3´―ジデオキシ―2´,3´―ジデヒドロヌクレオシドの製造 | |
US5616567A (en) | 2'-Cyano pyrimidine nucleoside compounds | |
US3928319A (en) | 4 -Fluoro nucleosides, novel intermediates and methods of preparing same | |
US5869666A (en) | Conformationally locked nucleoside analogues | |
US5130421A (en) | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides | |
US7439351B2 (en) | 2′ or 3′ -deoxy and 2′, 3′-dideoxy-β-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti-viral agents | |
KR920004982B1 (ko) | 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로-2'-플루오로뉴클레오사이드류 | |
JPH07157496A (ja) | デオキシヌクレオシドの製造法 | |
KR0142110B1 (ko) | 2', 3'-디데옥시-2', 3'-디데히드로누클레오시드의 제조방법 | |
JPH02255696A (ja) | 3’―アジド―2’、3’―ジデオキシ―4―チオピリミジンヌクレオシド誘導体、その製法およびそれを用いた抗ウイルス剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |