NO153646B - Fremgangsmaate til fremstilling av en mantel for en behandlingsmaskin med flere skruer, samt mantel for slik behandlingsmaskin. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av penicilliner via reaktive silylderivater av 6-aminopenicillansyre, 6-APA.

Penicilliner som kan angis med den generelle formel I

kan fåes enten ved fermentering, idet gruppen R kan varieres bare i meget begrenset omfang, eller ved acylering av 6-APA, som muliggjør stor frihet i valg av gruppen R. 6-APA er tungt oppløselig i tørre organiske oppløsningsmidler på samme måte som dets salter, hvorfor acyleringsreaksjonen vanligvis best utføres i vannholdig medium. I de tilfeller acyleringsmidler reagerer hurtigere med vann enn med 6-APA er det imidlertid nødvendig å arbeide i tørre oppløsningsmidler og acyleringen foregår da vanligvis i suspensjon.

Det er imidlertid mest fordelaktig å arbeide i homogene oppløsninger. Som tidligere vist (B. Sjoberg og B. Ekstrom, britisk patent nr. 959 • 853» Chemie Griinenthal, belgisk patent nr. 615.3^) kunne slike for acylering brukbare oppløs-ninger av 6-APA oppnås ved å behandle syren med visse trialkyl-silylderivater, idet den ble overført i forbindelsene II eller III eller blandinger av disse.

Det er nå ifølge oppfinnelsen funnet en ny fremgangsmåte, hvorved man bedre utnytter det relativt dyre silyl-reagens. I henhold til denne fremgangsmåte omsettes 6-APA med et egnet dialkylsilylderivat, som har to reaktive grupper pr. molekyl, mens de kjente fremgangsmåter utnytter trialkylsilyl-derivat, som bare har en reaktiv gruppe pr. molekyl. Da de to reagenser prismessig pr. mol ligger omtrent likt, blir reagens-omkostningene betraktelig mere fordelaktige ved den nye fremgangsmåte. På grunn av den mindre reagensmengde kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen også gjennomføres med mindre volum, som innebærer betydelig enklere fremgangsmåte. Det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnådde polymere silylerings-produkt er oppløselige i organiske oppløsningsmidler og lar seg i godt utbytte acyleres til ønskede penicilliner, hvilket er overraskende, da det kunne ha blitt dannet høypolymere derivater med så lav oppløselighet i organisk oppløsningsmiddel at de hadde vært vanskelige å acylere.

Silylderivatene av 6-aminopenicillansyre fremstilles ved behandling av 6-APA eller et salt herav med en for-bindelse med den generelle formel

hvor R-, og Ro er like eller forskjellige og hver for seg betyr lavere alkyl og der X betyr halogen eller

hvor R^

og R^ er like eller forskjellige og hver for seg betyr lavere alkyl. Disse silylderivater er gjenstand for søknad nr. 301/71=

De reaktive silylderivater av 6-APA kan fåes

ved å behandle denne eller et av dens salter, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumsaltet, med et dialkyldiklorsilan eller et bis-dialkylamino-dialkylsilan i et organisk oppløsnings-middel, f.eks. benzen, toluen, etylacetat, formamid eller dimetylformamid i nærvær av en tertiær organisk base som trietylamin, etylpiperidin eller 2,6-lutidin.

I henhold til en annen foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av silylderivatene oppvarmes en blanding av 6-APA med overskudd av en bis-dialkylamino-dialkylsilan til en temperatur mellom 80-150°C, således at det dannede dialkylamin destilleres bort. Reaksjonen er vanligvis ferdig innen en time og overskuddet av bis-dialkylamino-dialkylsilaner fjernes i vakuum, idet silylderivatet av 6-APA fåes som en viskos olje.

Silylderivatet er oppløselig i organiske oppløs-ningsmidler som eter, tetrahydrofuran, dioksan, aceton, benzen, toluen, metylenklorid, kloroform, formamid og dimetylformamid likesom i bis-dialkylamino-dialkylsilaner.

De ifølge oppfinnelsen fremstilte silylderivater av 6-APA har i sitt infrarøde spektrum karakteristiske bånd ved 1250 cm ^ stammende fra Si-CH%, ca. 1720 cm ^ fra ester-funksjonen, 1780 cm -1 fra g-laktamringen og ca. 3^00 cm -1fra N-H. Spektret tilsammen med analyser viser at de har struk-turen V. der således silisiumatomene sammenbinder et antall molekyler 6-APA via sekvensene N-Si-N, N-Si-0 eller O-^i-O. Disse poly-silylforbindelser kan tenkes å være cykliske eller lineære og i sistnevnte tilfelle avsluttes polymeren med grupperingene

Følgelig vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille penicilliner med den generelle formel I og ugiftige salter herav, hvor R er alkyl, aralkyl, aryl eller heterocyklisk gruppe, hvilke grupper kan være substituerte. I henhold til fremgangsmåten omsettes 6-aminopenicillansyre, eventuelt i form av et salt, med en silisiumforbindelse med den generelle formel IV, hvoretter det således dannede poly-silyl-6-aminopenicillansyrederivatet omsettes med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med den generelle formel VI

hvor R har den ovenfor nevnte betydning og silylgruppene deretter avspaltes ved solvolyse.

Eksempler på reaktive derivater er aktiverte estere, syrehalogenider, anhydrider eller blandede anhydrider med andre karboksylsyrer, sulfon- eller uorganiske syrer,

eller derivater som fåes fra en karboksylsyre og et karbodi-imid (Greenstein, J.P. og Winitz, M.j Chemistry of the Amino Acids, John Wiley & Sons Inc., New York, 1961, sidene 1016-24) eller N,N'-karbonyldiimidazol.

Oppfinnelsen egner seg spesielt for fremstilling av penicilliner inneholdende en fri aminogruppe i acyldelen. Slike penicilliner er blitt fremstillet i godt utbytte ved å omsette polysilylderivater av 6-APA med cykliske anhydrider av aminosyrer eller med aminosyrekloridenes hydroklorider. I-stedenfor hydroklorider av aminosyreklorider kan man for acyleringen av polysilylderivatene av 6-APA med like godt resultat anvende de aminosyrekloridderivater som fåes ved å behandle aminosyrer med en blanding av ekvivalente mengder av aluminiumklorid, bortrifluorid eller sinkklorid og fosforpentaklorid. Disse derivater fåes ofte lettere enn tilsvarende hydroklorider og har sammenlignet med disse betydelig større oppløselighet i organiske oppløsningsmidler, således at det lett fåes full-stendige oppløsninger i f.eks. metylenklorid, kloroform, benzen, nitrobenzen, etylenglykoldimetyleter eller dietylengly-koldimetyleter,

Organiske tertiære baser slik som trietylamin, etylpiperidin, 2,6-lutidin, kinolin og N,N-dimetylanilin anvendes som protonakseptorer eller saltdannende midler.

Reaksjonene med anhydrider utføres vanligvis

ved lav temperatur og under de anvendte reaksjonsbetingelser stabiliseres de dannede karbaminsyrer som salter med nær-værende baser. På denne måte hindres anhydridets aminogruppe i å reagere videre og bireaksjoner unngås. Når temperaturen tillates å stige, etterat koplingsreaksjonen er full-stendig, spaltes karbaminsaltet og aminogruppen frigjøres.

Ved tilsetning av vann eller en alkohol hydrolyseres dialkyl-silylgruppene og det ønskede penicillin oppnås.

Ved acylering med hydroklorider av aminosyreklorider skal den anvendte base ikke være så sterk at hydrokloridet fjernes fra aminogruppen. Etter koplingen fjernes hydrokloridet ved tilsetning av vann og penicillinet isoleres etter pH-justering.

I en annen form av foreliggende oppfinnelse be-handles en Schiffsk base, oppnådd fra en aminosyre og et aromatisk hydroksyaldehyd med klormaursyreester i tørt opp-løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid, aceton, kloroform eller tetrahydrofuran i nærvær av en tertiær base, hvoretter det oppnådde blandede anhydrid får reagere in situ med et reaktivt silylderivat av 6-APA. Deretter tilsettes vann og blandingen surgjøres til pH 2 en kort tid for å hydrolysere silylgruppene og arylidengruppene.

Også kondensasjonsprodukter av aminosyrer med di-ketoforbindelser, som acetylaceton, benzoylaceton, aceteddik-syreetylester og lignende kan anvendes på analog måte som overnevnte Schiffske baser.

Silylgruppene fjernes lett ved tilsetning av vann eller en alkohol til reaksjonsblandingen. Silylgruppene over-føres derved umiddelbart til disiloksaner eller alkoksysilaner, som er oppløselige i organiske oppløsningsmidler og lett kan ekstraheres fra reaksjonsblandingen.

De produkter som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan isoleres og renses i henhold til de for penicilliner vanlige metoder.

Oppfinnelsen skal belyses nærmere ved hjelp av følgende eksempler:

Eksempel 1.

Omsetning av 6- aminopenicillansyre med bis- dietylamino- dimetylsilan.

2,2 g (0,01 mol) 6-aminopenicillansyre og 6,1 g (0,03 mol) bis-dietylamino-dimetylsilan ble oppvarmet til 100°C i h5 minutter, mens en strøm av tørr nitrogengass ble ført gjennom reaksjonskolben for å fjerne det dannede dietylamin. Overskuddet av silan ble avdestillert i vakuum, idet det som residuum fremkom 3,6 g mørk olje, som ved analyse viste seg å inneholde 13,5 ± 1, 2% Si. Produktets IR-spektrum viste absorpsjonsbånd blant annet ved 3370, 2970, 2930, 2870, 1770, 1720, 1250 og 1190 cm<-1.> Produktet var oppløselig i tørre, organiske oppløsningsmidler som benzen, toluen, kloroform, metylenklorid, aceton, dietyleter, tetrahydrofuran, formamid og dimetylformamid. Ved å tilsette vann, etånol eller metanol til slike oppløsninger fåes umiddelbart en hvit utfelling som oppløses i fortynnet alkali og igjen faller ut ved tilsetning av syre. Dette produkts IR-spektrum var identisk med spektret av en autentisk prøve av 6-aminopenicillansyre.

Andre forsøk viste at reaksjonen mellom 6-aminopenicillansyre og bis-dietylamino-dimetylsilan med lignende resultat lett lar seg utføre ved temperaturer mellom 80 - 150°C med 1-5 mol silan pr. mol 6-aminopen-icillansyre.

Bis-dietylamino-dimetylsilan, kokepunkt 111-113°C ved 55 mm hg n^<5> = l,i!332J (funnet: Si 13,5, beregnet for <C>10<H>2gN2Si : Si 13,86%, fåes ved å omsette dimetyldiklorsilan med dietylamin i eter.

Fremstilling av benzylpenicillin.

Det dannede silylderivat av 6-aminopenicillansyre ble oppløst sammen med 1,0 g (0,01 mol) trietylamin i 25 ml tørr eter, hvoretter under omrøring i isavkjøling 1,55 g (0,01 mol) fenylacetylklorid, oppløst i 5 ml tørr eter ble tilsatt dråpevis. Omrøringen fortsatte i 30 minutter under isavkjøling og 30 minutter ved værelsestemperatur, hvoretter 50 ml vann ble tilført og pH justert til 7. Etersjiktet ble adskilt og vannfasen vasket med eter, surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre og ekstrahert to ganger med eter. Eter-oppløsningen inneholdende det fri penicillin ble vasket med vann og ekstrahert deretter med en 1 normal KHCO^-oppløsning til vannsjiktet var nøytralt. Dette ble vasket med eter og frysetørket, idet det fremkom 3,3 g av kaliumsaltet av benzylpenicillin med en renhet på 71% (hydroksylaminmetoden). Med papirkromatografi kunne vises at produktet inneholdt bare et antibiotisk virksomt stoff og at dette hadde samme Rf-verdi som en autentisk prøve av kaliumsaltet av benzylpenicillin.

Eksempel 2.

Fremstilling av benzoylpenicillin.

Til en oppløsning av 3,75 g (0,025 mol) fenyl-glyoksylsyre og 2,5 g (0,025 mol) trietylamin i 50 ml tørr dimetylformamid ble det satt dråpevis under omrøring ved -5°C 2,7 g (0,025 mol) klormaursyree.tylester. 15 minutter deretter ble det tilført en oppløsning av silylderivatet av 6-amino-penicillansyre - dannet ved å behandle 5,4 g (0,025 mol) av denne med 10,1 g (0,05 mol) bis-dietylamino-dimetylsilan på en måte som er beskrevet i eksempel 1 - og 2,77 g (0,0275 mol) trietylamin i 25 ml dimetylformamid, hvoretter reaksjonsblandingen etter fortsatt omrøring fikk anta omgivelsenes temperatur. Etter 2 timer ble det tilsatt 75 ml vann, pH justert til 7 og blandingen vasket godt med eter hvorpå den ble surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre og ekstrahert to ganger med eter. Eteroppløsningen, inneholdende det fri penicillin ble vasket med vann og ekstrahert med 30 ml av en 1 normal KHCO^-oppløsning. Den dannede nøytrale vannfase ble fryse-tørket, idet det fremkom 7,0 g av kaliumsalt av benzoylpenicillin med en renhet på 12, 5% (hydroksylaminmetoden). Dette produkt inhiberte veksten av Staphylococcus aureus, Oxford, ved en konsentrasjon på 1,25 mcg/ml og inneholdt i sitt IR-spektrum et sterkt bånd ved 1765 cm ^ som viste nærvær av en g-laktamring.

Eksempel 3-

Fremstill ing av a- aminobenzylpenicillin.

3,0 g (0,014 mol) 6-aminopenicillansyre ble oppvarmet i 60 minutter ved 80°C, sammen med 8 g (0,04 mol) bis-dietylamino-dimetylsilan på en måte som er beskrevet i eksempel 1. Reaksjonsproduktet ble oppløst i 25 ml tørr eter sammen med 1,6 g (0,013 mol) N,N-dimetylanilin. Til denne oppløsning ble det under omrøring ved 5°C satt 2,9 g (0,014 mol) hydro-klorid av a-aminofenylacetylklorid porsjonsvis i løpet av 5 minutter. Omrøringen ble fortsatt i 60 minutter ved samme temperatur, hvoretter reaksjonsinnholdet ble helt ut i vann og nøytralisert ved tilsetning av 2 normal natronlut. Etter

gjentatt vasking med eter fremkom en vannoppløsning (200 ml)

som ved papirkromatografisk analyse viste seg å inneholde 2,8 g ( 57%) a-aminobenzylpenicillin sammen med 0,4 g uomsatt 6-aminopenicillansyre. Etter surgjøring til pH 5 med fortynnet saltsyre ble oppløsningen konsentrert i vakuum ved værelsestemperatur, idet 1,7 g a-aminobenzylpenicillin kunne isoleres med en renhet på 53% (hydroksylaminmetoden). Dette produkt inhiberte veksten av Staphylococcus aureus,

Oxford ved en konsentrasjon av 0,13 mcg/ml og viste samme IR-spektrum som en autentisk prøve av a-aminobenzylpenicillin.

Hydrokloridet av a-aminofenylacetylklorid (funnet: 33,8$ Cl, beregnet for CgHgCl^O : 34,41% Cl) ble oppnådd ved å ryste DL-a-aminofenyleddiksyre i 20 timer med en ekvivalent mengde fosforpentaklorid i karbontetraklorid.

Eksempel 4.

Fremstilling av a- amino- y- metylbutylpenicillin.

4,2 g (0,02 mol) fosforpentaklorid og 2,7 g

(0,02 mol) aluminiumklorid ble rystet sammen i 2 timer i 25 ml tørr, alkoholfri kloroform, 2,6 g (0,02 mol) tørket, pulveri-sert DL-leucin tilføres og rystningen fortsatte ytterligere i 2 timer, hvoretter den dannede nesten klare oppløsning ble inndampet i vakuum ved 20°C for å fjerne dannet fosforoksyklorid. Det oljeaktige residuum ble på nytt oppløst i 25 ml kloroform og ble satt under omrøring og isavkjøling til «n oppløsning i 25 ml dimetylformamid av silylderivatet av 6-aminopenicillansyre, dannet ved å behandle 4,3 g (0,02 mol) av dette med 12,1 g (0,06 mol) bis-dietylamino-dimetylsilan på en måte som er beskrevet i eksempel 1, og 2,4 g (0,02 mol) N,N-dimetylanilin. Omrøringen ble fortsatt i 60 minutter under is-avkjøling, hvoretter reaksjonsblandingen under omrøring sakte ble helt ut i vann, mens 2-normal natriumhydroksyd ble tilsatt således at pH hele tiden ble holdt ved 7. Det dannede aluminium-hydroksyd ble frafiltrert og filtratet vasket godt med eter. Papirkromatografisk kunne det påvises at den oppnådde vannopp-løsning (350 ml) inneholdt 3,4 g (54%) a-amino-y-metylbutylpenicillin og 0,4 g uomsatt 6-aminopenicillansyre. Etter sur-gjøring til pH 5 med fortynnet saltsyre ble vannoppløsningen konsentrert i vakuum ved værelsestemperatur, idet det fremkom 1,6 g av penicillinet med en renhet på 58% (hydroksylaminmetoden) .

Dette produkt inhiberte veksten hos Staphylococcus aureus, Oxford ved en konsentrasjon på 1,25 mcg/ml og inneholdt i sitt IR-spektrum et sterkt bånd ved 1770 cm<-1>, som viste nærvær av en B-laktamring.

Eksempel 5.

Omsetning av 6- aminopenicillansyre med dimetyldiklorsilan.

Til en omrørt suspensjon av 6-aminopenicillansyre (2,2 g, 0,01 mol) i tørr etylacetat (50 ml), inneholdende trietylamin (3,0 g, 0,03 mol) ble det hurtig satt under omrøring ved 80°C dimetyldiklorsilan (1,3 g, 0,01 mol), opp-løst i 3 ml tørr etylacetat. Etter 5 minutter ble den dannede hvite krystallinske utfelling frafiltrert under tørre betingelser og filtratet inndampet i vakuum ved ca. 50°C og etterlot en lys olje som residuum. Denne ble oppløst i tørr eter, filtrert under tørre betingelser for å fjerne små mengder forurensninger og konsentrert på nytt i vakuum ved ca. 50°C. Residuet ble deretter evakuert 15 minutter i høy-vakuum ved 80°C. Det dannede produkt (3,0 g) viste seg ved analyse å inneholde 11,7 ± 0,3% Si samt under 0,03% Cl. Et IR-spektrum av produktet oppløst i CCln viste et sterkt ab-sorbsjonsbånd ved 1780 cm som viste nærvær av en B-laktamring.

Fremstilling av etylpenicillin.

Filtratet fra omsetningen av 6-aminopenicillansyre med dimetyldiklorsilan erholdt som ovenfor beskrevet ble etter avkjøling til værelsestemperatur tilsatt propionsyreanhydrid (1,2 g, 0,01 mol). Oppløsningen ble omrørt 2 timer ved værelsestemperatur og blandet deretter med vann, hvorpå blandingen ble surgjort til pH 2 og separert. Vannfasen ble ekstrahert to ganger med eter. De forenede organiske faser ble vasket med vann og ekstrahert med 1 normal kaliumbikarbonatoppløs-ning (7,5 ml). Vannfasen ble frysetørket, idet det fremkom 2,1 g av kaliumsaltet av etylpenicillin med et innhold av 78%

(hydroksylaminmetoden med benzylpenicillin som standard).

Det dannede produkt inhiberte veksten av Staphylococcus aureus, Oxford, ved en konsentrasjon på 0,l6^ug/ml. Eksempel 6.

Fremstilling av 2- tienylpenicillin.

2-tiofenkarboksylsyre (1,3 g, 0,01 mol) ble opp-løst i 50 ml tørr tetrahydrofuran og ble blandet ved -20°C --30°C dråpevis med fosforoksyklorid Cl,5"g, 0,01 mol), etter-fulgt av trietylamin (1,0 g, 0,01 mol), likeledes dråpevis. Heretter ble det tilsatt en etylacetatoppløsning av et silisiumderivat av 6-aminopenicillansyre (2,2 g, 0,01 mol) fremstillet som omtalt i eksempel 5» mens temperaturen ble holdt ved -10°C - -20°C. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer, idet temperaturen mot slutten fikk stige til 0°C. Reaksjonsblandingen ble helt ut i sitt eget volum vann, som ble holdt ved pH 7 ved tilsetning av fortynnet natronlut, hvoretter blandingen ble vasket med eter. Vannfasen ble surgjort til pH 2 og ekstrahert to ganger med eter. De forenede eterekstrakter ble vasket med vann og ekstrahert med 1 normal kaliumbikarbonatoppløs-ning (7,5 ml). Frysetørkning av vannfasen ga 2,1 g av kaliumsaltet av 2-tienylpenicillin med en renhet på 68% (hydroksylaminmetoden med benzylpenicillin som standard).

Det dannede produkt inhiberte veksten av Staphylococcus aureus, Oxford, ved en konsentrasjon på 0,08^ug/ml.

Eksempel 7»

Fremstilling av isobutoksymetylpenicillin.

Isobutoksyeddiksyre (1,3 g, 0,01 mol) ble opp-løst i 50 ml tørr tetrahydrofuran og fikk reagere 60 minutter under omrøring ved 50°C med N,N'-karbonyldiimidazol (1,8 g, 0,011 mol). Etter avkjøling til værelsestemperatur ble det tilsatt under fortsatt omrøring en etylacetatoppløsning av et silisiumderivat av 6-aminopenicillansyre (2,2 g, 0,01 mol) fremstillet som angitt i eksempel 5. Etter 2 timer ble det tilsatt vann (ca. 100 ml), pH justert til 7 og blandingen vasket med eter. Vannfasen ble surgjort til pH 2 og ekstrahert to ganger med eter. De forenede eterekstrakter ble vasket med vann og ekstrahert med 1 normal kaliumbikarbonatoppløsning (7,5 ml). Frysetørkning av den dannede vannfase ga 2,0 g av kaliumsaltet av isobutoksymetylpenicillin med en renhet på

58% (hydroksylaminmetoden med benzylpenicillin som standard).

Det oppnådde produkt inhiberte veksten av Staphylococcus aureus, Oxford ved en konsentrasjon på 0,08^ug/ ml.

Eksempel 8.

Fremstilling av 2, 6- dimetoksyfenylpenicillin.

Til en omrørt suspensjon av 6-aminopenicillansyre (2,2 g, 0,01 mol) ble det ved 80°C satt dråpevis dimetyldiklorsilan (1,3 g, 0,01 mol) oppløst i tørr etylacetat (5 ml). Etter 10 minutter ble den dannede utfelling frafiltrert under tørre betingelser. Filtratet ble avkjølt i isbad, trietylamin (1,1 g, 0,011 mol) ble tilsatt og deretter under omrøring 2,6-dimetoksy-benzoylklorid (2 g, 0,01 mol) oppløst i tørr etylacetat (5 ml). Omrøringen ble fortsatt 1 time i isbad og ytterligere 1 time ved værelsestemperatur. Vann (50 ml) ble tilsatt og pH justert til 7. Den organiske fase ble fraskilt og vannfasen surgjort til pH 2 og ekstrahert to ganger med eter. De forenede eterekstrakter ble vasket to ganger med vann og ekstrahert deretter med 1 normal kaliumbikarbonatoppløsning til vannsjiktet var nøytralt. Dette ble separert og frysetørket, idet det ble oppnådd 3,9 g av kaliumsaltet av 2,6-dimetoksyfenylpenicillin med en renhet på 84% (hydroksylaminmetoden).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av penicilliner med den generelle formel

   samt ikke toksiske salter herav, hvor R betegner en eventuelt substituert alkyl-, aralkyl-, aryl- eller heterocyklisk gruppe,karakterisert ved at 6-aminopenicillansyre, eventuelt i form av et salt, omsettes med en silisiumforbindelse med den generelle formel hvor R-, og Ro er like eller forskjellige og hver for seg betyr lavere alkyl og der X betyr halogen eller hvor Rj, og R5er like eller forskjellige og hver for seg betyr lavere alkyl, hvoretter det således dannede poly-sily1-6-aminopenicillansyre-derivat omsettes med et reaktivt derivat av en karboksylsyre av den generelle formel hvor R har den ovenfor angitte betydning, og silylgruppene deretter avspaltes ved solvolyse.