SU546282A3 - Способ получени 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7- /5 -АМИНО 7-оС-МЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРИНОВЫХ ЭФИРОВ

Claims (2)

1. Изобретение относитс  к способу получени  7- р -амино-7- d, -метоксицефалоспори- новых эфиров, испо ьзузмых в синтезе антибиотиков . Известные цефалоспориновые антибиотики например 7-метокси-.7-(5-амино- N -адипамил )-цефалоспориновую кислоту (, 7-метокск цефалоспорин С) и 7-(5 aминo-5-кapбoкcи- вaлepaмидo)7-метокси-3-карбамоилоксиме- тил-3 цефем-4-карбоновую кислоту, получают при ферментации SireptomvceS 6 pmolti i И Straptomvces GQanoSigShuS. Целый р д 7-ациламидЬ--7-метоксицефалО спориновых соединений синтезируют путем пр мого метоксилировани  7 ациламидоцефалоспоринов мэтилатом лити  в метаноле при - 80°С с пооледующей обработкой трет-бу- тилгипохлоритом. Дл  получени  7-амино-.7-метоксицефало спорановой кислоты N -деацилируют 7-метоксицефапоспорин С, в котором защищены функциональные г-руппы, пентахлоридом или оксихлоридом фосфора, образовавшийс  имИ догалогенид подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии третичного амин, синтезированный иминоэфир гидролизуют в присутствии минеральной или органической кислоты и удал ют защитные группы, если они имеютс . Однако известные способы сложны и не универсальны. С целью упрощени  процесса предлагаетс  дл  получени  7- J3 амино-7- сС -метоксицефалоспориновых эфиров общей формулы H,J-jxS. J-О т в которой R - бензил, rt-метоксибензил, п-нитробензил , дифенилметил или 2,2,2-трихлорэт л; Z - водород, С -С -алканоилокси- , С -С -алкокси-, Cj-С -алкилтиогруппа , карбамоилоксигруппа общей формулы X -о-о-т ( где Р, и R - водород или низший С - С -апкип; либо 2,5-тиотетразол обшей формулы If-:№ -Ак1 2-тио-.1,3,4-тиадиазоп общей формулы ( л л а также 2-.тио-1,3,4-оксодиазол общей формулы 3f-Л . где R - водород, С -С -а кил или фенил, цефемовый эфир общей формулы У 1 о в которой R и Z имеют вышеуказанные значени , подвергать взаимодействию с метилатом лити , вз тым в количестве 2 6 моль на 1 моль цефемового эфира, в при сутствии избытка метанола в инертном без- водном растворителе при (- 120) - (-25) к образовавшейс  анионной форме цефемовог эфира обшей формулы CH20 5ois-г П 0 где R и Z - как указано выше, добав л ть 1-5 моль трет-бутилгипохлорита на 1 моль цефемового эфира, подкисл ть реаквыдел ть эфир обшей форму ционную смесь, лы .20СОШ-Н П 0 COOR где R и Z имеют указанные выше зна чени , обрабатывать его восстановителем водородом в присутствии палладиевого катализатора или дитионатом щелочного или щелочноземельного металла при рН 7-8, выд& л ть полученный продукт и обрабатывать ег одным раствором неорганической кислоты ри рН 4-6 или инертным растворителем, одержащим силикаге ь. Исходные 7- ( -(п нитробензилоксикарбамидо )-3-цефемовые эфиры получают ацилированием соответствующего 7-амино-3-цефе мового эфира в среде инертного растворител , такого, как ацетон, этилацетат, ацетончтрил , диметилформамид (ДМФА), в присутствии акцептора кислоты, например триэтиламина , диэтиламина, пиридина, бикарбоната кали  или подход щего карбоната, В галоидформиатах гь-нитробензилового спирта, используемых дл  ацилировани , галоид представл ет собой хлор или бром, предпочтительно хлор. Выход продукта 70%. Однако целесообразнее ацилировать  дро 7-аминоцефалоспорина как свободную кислоту с последующим выделением 7- Jb -(if -нитробензилкарбамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которую этерифицируют до получени  целевого эфира. В этом случае перед ацилированием обрабатывают  дро 7-аминоцефалоспорина в инертном растворителе, например ацетонитриле, избытком бистриметилсилилацетамида. Анионна  форма цефемового эфира, котора  образуетс  довольно быстро, практически устойчива при комнатной температуре, Дл  подкислени  реакционной смеси, полученной после перемешивани  анионной формы цефемового эфира с трет-бути гипохлоритом в течение 15-20 мин, можно использовать низшую карбоновую кислоту, наприм муравьиную и лед ную уксусную кислоту, Избыток трет-бутилгипохлорита разлагают триметилфосфитом, В качестве инертного растворител , в котором цефемовый эфир обрабатывают метилатом лити  в метаноле, можно примен ть тет- рагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметииовый эфир этиленгликол , ДМФА, диметклацетамид и диметиловый эфир полиэтиленгликол . Метилат лити  предварительно готов т в инертном растворителе из метиллити  и метанола . Дл  этого инертный растворитель, например ТГФ, охлаждают до -5°С, приливают сухой метанол (избыток), добавл ют метиллитий , охлаждают предпочтительно до (-100) (-75) С и смешивают с исходным 7- Ь - (it-нитробёнзилоксикарбамидо)-3-цефемовым эфиром. Получение метилата лити  и взаимодействие с исходным цефемовым эфиром лучше всего проводить в атмосфере инерта, например азота. После взаимодействи  с трет-бутилгипохлоритом и подкислени  избытком лед ной уксусной или муравьиной кислоты реакционную смесь выпаривают досуха, экстрагируют остаток растворителем, например метиленхлоридом или этилацетатом, промывают экст ракт, сушат, выпаривают и очищают остаток путем кристаллизации или хроматографии на силикагеле, В том случае, когда Z - 2,5-тиотетразол , 2-тио-1,3,4-тиадиазол или 2-.тио-1, 3,4-оксодиазол, метоксилирование обычно провод т при (- 12О) - (- 70)°С. Дл  удалени  д-нитробензилоксикарбонн ь ной группы из 7- р -(п -нитробензилоксикарб амидо)-7- об -метокси-З-цефемовэго эфира сначала восстанавливают эту группу водоро- дом в присутствии палладиевого катализатора или с помощью дитионата щелочного или щелочноземельного металла в буферном раст воре, а затем отщепл ют восстановленную группу путем кислотного гидролиза, проводимого в присутствии инертного растворител , содержащего силикагель, или водного раствора неорганической кислоты при рН4-6 Восстановление водородом осуществл ют при комнатной температуре, например при 20-35°С, при давлении водорода 1-5 атм в растворителе, например в ТГФ, диоксане или ДМФА, в течение час. Восстановление может быть ускорено добавлением не- большого количества пиридина. Палладиевый катализатор представл ет собой тонко измельченный палладий или пал ладий, нанесенный на инертный носитель, та кой, как уго ь, алюминий, кизельгур, карбо- нат бари , кремний. Чаще всего на уголь на нос т 5 или 10% паллади . Дл  получени  более высоких результатов катализатор в виде суспензии в подход щем растворителе предварительна восстанавлива- ют при комнатной температуре в течение 30 мин в присутствии небольшого количества пиридина. Количество катализатора сос тавл ет 0,5-1 г на 1 г восстанавливаемого вещества. Восстановление провод т при KOMнатной температуре и давлении водорода 30 пси. Восстановление можно проводить в аппаратах низкого давлени  или в открытом сосу де путем барботажа газообразного водорода через реакционный раствор. Дл  восстановлени  7- (3 -(а-нитробензил оксикарбамидо)-7- Х. -метокси-3-цефемового эфира можно использовать также дитионаты Щелочных или щелочноземельных металлов, например дитионаты кали , натри  и кальци , предпочтительно дитионат натри . В этом случае восстановление провод т при (- 5) - 25°С, предпочтительно при О 10 С, в смешивающемс  с водой раствориеле , таком, как изопропанол, ацетонитрил, МФА или смесь метанола и ацетонитрила, присутствии двухосновного фосфатного буера (.) дл  поддержани  рН 7-8. Количество дитионата составл ет- 10 моль а 1 моль восстанавливаемого эфира. После добавлени  буферного раствора диионата реакционную массу выливают в смесь есмещиваюшегос  с водой органического расворител , такого, как этилацетат, метиленлорид , хлороформ, и двухосновного фосфатноо буфера, экстрагируют растворителем, проывают экстракт, сушат, выпаривают и полуают промежуточный продукт восстановлени , труктура которого до сих пор не установлеа . Можно предположить, что он представл т собой соединение общей формулы СН ЩУ- yCHjOCONH- 1 промежуточный продукт восстановлени  какой-либо нитрогруппы или продукт п.-ам1)нохиноидного типа. Когда Z низша алкилтиогруппа, 2,5-тиотетразол , 2-тио-1,3,4-тиадиазол или 2-тио-1 ,3,4-оксодиазол, дл  восстановлени  лучше использовать буферный раствор дитионата натри . Гидролиз промежуточного продукта восстановлени  провод т в растворителе, таком, как этилацетат, ацетонитрил или метиленхлорид , к которому добавл ют водный раствор минеральной кислоты, например сол ной, серно .й или фосфорной, до рН 4-6 или силикагель . Гидролиз в присутствии силикагел  можно осуществл ть также в хлороформе, мети- певз порпае, ацетоне, метилизобутилкетоне, ТГФ и диоксане. Раствор перемешивают 2 час, отфильтровывают силикагель, промывают его выпаривают фильтрат и промывную жидкость в вакууме досуха и выдел ют целевой продукт . Обычно используют силикагель, примен емый в хроматографии. Гидролиз в присутствии силикагел  можно проводить пропусканием промежуточного продукта восстановлени  через колонку с силикагелем с такой скоростью, при которой целевой продукт образуетс  в элюате. При работе со свободной 7-аминоцефало- спорановой кислотой последнюю суспендируют в сухом ацетонитриле, смешивают с бис- триметилсилилацетамидом, ацилируют хлорформиатом |г - нитробензилового спирта, этерифицируют дифенилдиазометаном и обрабатывают метилатом лити , метанолом v; трег -бутилгипохлоритом в сухом 1ГФ при Образовавшийс  дкфенилметиловый эфир 7- j6 -(Пг-нитробензилоксикарбамкдо)-7-«С-ме токси-З-ацетэксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты восстанавливают водородом вТГ при комнатной температуре в присутствии 5% ного паллади  на угле, отфильтровывают ката лизатор, выпаривают фильтрат, раствор ют остаток в метиленхлориде, перемешивают с силикагелем при комнатной температуре в те чение 2час, выпаривают, ацилируют хлорфор- миатом Я-нитробензилового спирта и образовавшийс  эф;гр Т-Си-нитрэбензипоксикарбамидо )3,-( 1-метилтетразол-5-илтиэметил)--3- -цефэм --4.карбоксвой кислоты обрабатывают Б cjocoNi ТГФпри ЮО-С смесь с- ме-гипата лити , метанола и трет-бутилгшюхлорита. Полученный (п-нитробензилоксшсарбамидо )-7-0 -метокси-3-{ 1-ч етилтетразол-5-илтиометил ) -3-цефем-4-карбоновой кислоты смешивают с метанолом, анетонитри- лом и буферным раствором дитиэцата натри , содержашим избыток дитионата, при охлаждении льдом, промежуточный продукт восстановлени  выдел ют, раствор.йют в метипенхлэриде, перемешивают час с силикагелем. фильтруют, вьшарива- ют фультр гг и выдел ют дифенилметиловый эфир 7-- р -аьип-ю-7-о -метокси 3™( 1-метилтетразоп- 5- .илтиометил)3-цефем-4--карбоновой кислоты. Полученные проме суточные 7-j3 {п-нит робеноилоксикнрбймидо)7-с -метокси -З-uetpOiviOBLva эфкры, особенно те, где Z водород , ацетокси- или метоксигруппа, пред ставл ют самосто тельный интерес и лмогут быть использованы в различных синтезах. Во всех nt--:i:Mepax КМР-спектр снимают в дейтерохлороформе. Пример 1 . К суспензии 64 г 7 -аминопефа.посйорановой кислоты i- 500 мл сухого ацетонктрила при перем8ш;14вании и комнатной теМЮратуре дсбавллюл 60 мл бистриметилсилилацетамида, наблюда  образование гомогенного раствора черэз 4о мин Через 9О ми  после добавлени  бистримс- тилсили,т;а1т.егамиц8 прибавл ю 54,4 г- хлорформиата п -нктрэсонзилов;;го , перемешивают -- 1 час, Eылvlвa;oг Б 2 л лад::ноЛ Боды при интьасквногл nepfjMtMjiibai EH. вают метк.-ежслорид дл  раствоосна  ,- ливилейс  масл.1йистоГ1 смолы, pHyifi-pyi: :: ve рез фильтр-.иорошок, отдел ют оргав1;ческую фазу, дважды промывают ее водой, экгпт)а пфукгт Ho;vibu i раствором бикарбск ата нат- ри  (52 - Б 500 мл воды), дважды промывают r,,-;;ii;i мгтиленхлоридом, разбаьл лот 250 ;чл аието;:-1тр;1ла и 1 л лед мой воды и подкисл ют до рН 4,5 1 н, сол ной кислотой . В зкий желатинообразный осадок разбавл ют 3 л воды, при интенсивном перемешивании добавл ют 20%-Н5ю сол ную кислоту до рН 1,7, отфильтровывают осадок, промывают его на фильтре водой, сушат в вакууме и получают 66,7 г безводного порошка 7- - Ji -П-нитробензилоксикарбамидоцефалоспо. panовей кислоты. К раствору 61,5 г полученной кислоты в 200 мл сухого ТГФ добавл ют при перемешивании 32 г дифенилдиазометана. Через 1 час выделение азота практически заканчиваетс . Через 2 час смесь выпаривают в роторном испарителе, маслообразный остаток раствор ют в шбольшом количестве метиленхлорида , добавл ют к раствору гексен, основное количество метиленхлорида выпаривают в вакууме, гексан декантируют от масл нистого осадка, который дважды осаждают из 1 етиленх.лорида гексаном. Светло-коричневый осадок сушат в вакууме и получают 85,3 г пенообразного дифенилметилового эфира 7- р -гг-нитробензилоксикарбоксиамидоцефало- спар/ачовой кислоты. Дополнительное количество ародукта извлекают из гексана, отде ле н ЙОГ о декантацией. Ь 150 мл сухого ТГФ, охлаждаемого .иьдом, ь атмосфере азота при перемешивании вливают 22 мл раствора метиллити  в эф|ире и 35 мл метанола. Через 10 мин смесь охлаждают до -70 С смесью лед-ацетон , быстро добавл ют раствор 5,18 г ди фенилметйловэго эфира 7- р - п-нитробензил оксикарбэксиамидоцефалоспорановой кислоты Б 50 мл сухогс ТГФ, поддержива  температуру ниже -65 С, через 5 мин быстро приливают 1.26 мл трет-бутилгипохлорита, переменливают 40 мин, добавл ют лед ную уксусную кислоту и 0,5 г (0,47 мл) триметилф1ОС:фита , наб,|дюда  повышение температуры до О--С, вьпшривают в вакууме до образо- ваки;; смолы, раствор ют ее в метиленхлориде, П1 :);,5 лвают раствор последовательно водой, :,одным раствором бикарбоната натри  и водой , сушат, выпаривают досуха и получают 4.57 г твердого пенообразного дифенилмети- ;тового эфира 7-- iJ --.агНитробензилоксикарбоксг;:ами/лС--7-- с/ -метокскцефалоспорановой кисC/jc .:i9M3KK 1,5 г 5 с ного паллади  на угле 3 25 tia ТГФ, содержащего 0,6661 мл ;1)чрйдина, перемешивают 30 мин при давлении водорода 2 атм, добавл ют раствор 4;.32 г дифенилметилового эфира 7- В -нитробен:;й1Локсикарбоксиамидо-7-- оС -метоксице ралоспорановой кислоты в 50 мл ТГФ, восстанавли )1ают в течение 6,5 час при комнатной температуре и давлении водорода 2 атм. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме и выдел ют 4,10 г продук та, 1,5 г которого раствор ют в 24 мл метиленхлорида , перемешивают 2 час с 2,1 г силикагел  (Merck 7729), фильтруют, промывают силикагель 36 мл метиленхлорида, выпаривают фильтрат и промывную жидкость и выдел ют 88О мг дифенилметилового эфира 7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты в виде коричневого масла, Прим,ер
2. 2. К раствору 2,89 г ft-толуилсульфоната 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-аминодезадетоксицефалоспорановой кислоты в 25 мл метиленхлорида добавл ют 0 ,51 г (0,7 мл) триэтиламина, 0,8 г пиридина и 1,79г хлорформиата Ц-нитробензиловог спирта, перемешивают 20 мин при комнатной температуре, промывают равным объемом разбавленной сол ной кислоты и водой. Органический слой отдел ют, сушат, выпаривают в вакууме и получают 2,64г твердого светло-желтого 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- р -( м -нитробензилоксикарбоксамидо)-дезацетоксидефалоспорановой кислоты, К 250 мл сухого ТГФ при О С добавл ют 21 мл 1,69 н, метиллити  в диэтиловом эфире и 40 мл метанола, охлаждают до-70- приливают раствор 5,38 г 2,2,2-трихлорэтиловэго эфира 7- j5 -{п -нитробензилоксикарбамидо )-3-метил-3-дефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл ТГФ, быстро добавл ют 10 мл 1,2 н, трет-бутилгипохлорита в четьфеххлористом углероде, перемешивают 30 мин при -70°С, обрабатывают 40 мл лед ной уксусной кислоты, затем 0,3 мл триметилфосфи- та, выпаривают досуха и экстрагируют остаток метиленхлоридом. Экстракт промывают последовательно водой, водным раствором бикарбоната натри  и водой, сушат, выпари- вают досуха и получают 5,59 г 2,2,2-три- хлорэтилового эфира 7- 5-(lt-нитpoбeнзилoкcикapбaмидo )7- об -метоксидезацетоксидефалоспорановой кислоты. Пример 3, Раствор 1,08 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- ji-(гь-нитробензилоксикарбамидо )-7- оС -метокси-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 15 мл ТГФ добавл ют к суспензии 750 мг 5%-ного паллади  на }тле в 1О мл ТГФ, предварительно восстановленной водородом в течение 45 мин перемешивают 20 час при давлении водорода 1 атм. отфильтровывают катализатор, выпаривают фильтрат досуха, получа  0,98 г желтого пенообразного промежуточного про- дукта восстановлени , который раствор ют в хлороформе и хроматографируют на препаративной колонке с силикагелем, элюиру  смесью бензол-метанол (6 : 1). Нижний слой силикагел  отдел ют, экстрагируют метиленхло идом, выпаривают экстракт досуха и полуают 327 мг 2,2,2-трихлорэтилового эфира - j3 -амино-7- di -метокси-3-метил-З-деем-4-карбоновой кислоты. Пример 4. К перемешиваемому устому шламму 5,4 г, п-толуилсульфоната -нитробензилового эфира 7-аминодезацетокидефалоспорановой кислоты в 1ОО мл сухоо ацетонитрила добавл ют 1,02 г триэтилмина , наблюда  образование суспензии, добавл ют 1,6 г пиридина и шлам 2,4гхлорформиата п-нитробензилового спирта в 5 мл адетонитрила, поддержива  температуру 2025 С, перемешивают 15 мин, охлаждают ле- -...iij X -I. , -/Л.111С1/Т /ДС1Л J. Jit;-™  ной водой, фильтруют, сушат осадок на возухе и получают 3,34 г белых кристаллов П-нитробензилового эфира 7-(ц-нитробензилоксикарбамидо ) -дезацетоксицефалоспораноой кислоты. Из маточного раствора выдел т дополнительно О,88 г продукта. К 20 мл сухого ТГФ, охлаждаемого льдом и перемешиваемого в атмосфере азота, добавл ют 1 мл 1,76 н, метиллити  в диэтиловом эфире и 2 мл сухого метанола, размешивают 5 мин, охлаждают смесью сухой лед - ацетон , приливают раствор 0,265 г и -нитробензилового эфира 7-( п «итробензилоксикарбамидо )-дезацетоксицефалоспорановой кислоты в 5 мл ТГФ, через мин добавл ют 0,О72 мл трет-бутилгипохлорита, перемешивают 15 мин, добавл ют 2,мл уксусной кислоты и выпаривают досуха в вакууме. Остаток раствор ют в 50 мл метиленхлорида, промывают водой и разбавленным водным раствором бикарбоната натри , сушат, выпаривают и получают 267 мг и -нитробензилового эфира 7- (3 -{ ц-нитробензилоксикарбамидо )-7- оС -метоксидезацетоксидефалоспорановой кислоты. Полученное вещество восстанавливают водородом при комнатной температуре в течение 6,5 час в 25 мл ТГФ, содержащего небольшое количество пиридина, в присутствии 5%-ного паллади  на угле. Катализатор отфильтровывают , фильтрат выпаривают досуха, остаток раствор ют в 10 мл метиленхлорида , перемешивают с - 0,3 г силикагел , пригодного дл  хроматографии, в течение 2 час фильтруют, выпаривают фильтрат досуха и получают п-нитробензиловый эфир 7- JJ -ами- но-7-оС -метоксидезацетоксицефалоспорановой кислоты. Пример 5 . Дифенилметиловый эфир 7- ji -(гь-нитробензилоксикарбамидо)-3-(1-мети лт етразо л-5-и лтиомети л)-3 - дефем-4карбоновой кислоты получают из хлорформиата п-нитробензилового спирта и дифенилметилевого эфира 7- JS -амино-3-( 1-метилтетразол-5-илтиометил )-3-цефем-4-карбоновой кислоты аналогично примеру 1. К 125 мл сухого ТГФ в атмосфере азот при 5 С добавл ют 9,6 мл 1,83 н. метиллити  в диэтиловом эфире и 20 мл сухого метанола, охлаждают до -94 С смесью мета нол-изобутанол, которую обрабатывают жидким азотом и этанолом, приливают раствор 3,37 г дифенилметилового эфира 7- J3 -(Пг-нитробензилоксикарбамидо )-3-( 1- метилтет разол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 30 мл ТГФ, перемешивают 2 мин добавл ют 0,8 мл трет-бугилгипохлорита, нагревают до в течение 30 мин при перемешивании, выдерживают 10 мин при -70 С, добавл ют 20 мл лед ной уксусной кислоты и 1 мл триметилфосфита. От реакционной смеси, как в примере 1, отдел ют 3,6 г сырого дифенилметилового эфира 7- ft -(п-нитробензилоксикарбамидо)- - ct -метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтио- метил-)-3-пефамкарбоновой кислоты, очищаемой методом препаративной тонкослойной хроматографии, ЯА Р-спектр: 3,5 (1Н, С амид), 4,97 (синглет 1Н, С Н), 5,63 (дублет 2Н, Сд метилен), 6,19 (синглет, ЗН, тетразол-1-метил ), 6,43 (скнглет, ЗН, С., метокси). Пример 6. 1,05 г продукта, полученного по методике примера 5, раствор ют в смеси 15 мл ацетонитрила и 60 мл метанола, охлаждают льдом при перемешивании , за 10 мин добавл ют две порции по 4,5 мл раствора дитионата натри  в 10 мл двухосновного.фосфатного буфера, выливают в смесь 50 мл этилацетата и 150 мл разбавленного двухосновного фосфатного буфера отдел ют органический слой, сушат над суль фа/ом магнн , выпаривают досуха, раствор ют остаток в 30 мл метиленхлорида, в полу ченном рлгтворе суспендируют 2 г силикаге л , 1ерол еи1ивают 3 час при комнатной температуре , отдел ют силикагель, промывают его метилонхлоридом, выпаривают фильтрат лосуха )1 получают 310 мг дифенилметилово ги эфира - 5 амино-7-об -метокси-3-(1 - -мет и лг етра зо илтио метил) -3 -дефем-4-карбоновой кислоты, ЯДАР-спектр: 5,17 (синглет 1Н, С водород ), 5,62 (дублет 2Н, С метилен), 6,1 ( синглет ЗН, тетразол-1-метил), 6,46 (син глет ЗН, Cj, метокси). Н р и м е р 7 . К 250 мл сухого ТГФ в атмосфере азота при перемешивании добав л ют 1 9 мл 1,85 метиллити  в диэтиловом эфире, медленно добавл ют 40 мл сухого ме танола и перемешивают 10 мин, охлаждают смесью сухой лед-ацетон, добавл ют раствор 6,18 г дифенилметилового эфира 7- ji -(ГЬ-нитробензилоксикарбамидо )-3-карбамоилок- симетил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 80 мл ТГФ, перемешивают 20 мин и добавл ют 40 мл лед ной уксусной кислоты, содержащей 2 мл триметилфосфита. Дают смеси нагретьс  до комнатной температуры, выпаривают , раствор ют остаток в дихлорметане, промывают раствор насыщенным раствором хлорида натри  и насыщенным раствором бикарбоната натри , сушат, выпаривают в вакууме . 6,6 г остатка раствор ют в 100 мл бензола, содержащего 4% этилацетата, и хроматографируют на 300 г силикагел , содержащего 15% воды, в виде шламма в бензоле , элюиру  бензолом, содержащим увеличивающеес  количество этилацетата (при объеме элюата 1,1,2,2 и 1 содержание этилацетата в нем 4,8,12,16 и 20 об,% соответственно ) . Аликвотные количества фракций по 250мл выпаривают и анализируют остаток методом ЯМР-спектроскопии, фракции 19-26 объедин ют , выпаривают досуха и получают 2,1 г дифенилметилового эфира 7- р -(гьнитробензийоксикарбамидо )-7-метокси-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты . ЯМР-спектр: 4,94 (синглет, 1Н, Cg Н), 6,24 (синглет, ЗН, С метокси), 6,346 ,66 (мультиплет, 2Н, С водород). Пример 8. 2,1 г продукта, полученного по методике примера 7, раствор югт в 1ОО мл смеси метанол - ТГФ (1:1 по объему), добавл ют 2,1 г предварительно восстановленной суспензии 5%-ного паллади  на угле в 10О мл смеси метанол - ТГФ (1:1), перемешивают 3,5 час при камнатной температуре и давлении водорода 1 атм до прекращени  поглощени  водорода, фильтруют выпаривают фильтрат, получа  1,94 г промежуточного продукта восстановлени , который раствор ют в 60 мл дихлэрметана и добавл ют 5 г силикагел  ( Ct otiia tog roi р hy ), Суспензию перемешивают 2 час при комнатной температуре.фильтруют, выпаривают фильтрат и выдел ют 810 мг дифенилметилового эфира 7 jj -aNiUHO-7- суС -метокси-3-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. ЯМР-спектр: 4,13 (широка , 2Н, карбамил NH), 5,Об (синглет, 1Н, С, Н), 6,50 ( синглет, ЗН, С метокси), 7,19 (широка , дублет, 2Н, Н. -С-ОСНз). Формула изобретени  Способ получени  7- ft-амино-7-сл, -метоксицефалоспориновых эфиров обшей формулы 13 ОСНз где R - бензил, а-нитробензил, сибенаил, дифенилметил или 2,2,2-трихл этил; Z - водород, Сj-С -алканоилокс С -С4-алкокси-, алкилтиогрупп карбамоилоксигруппа общей формулы О R, и -0-С-Т( в которой Rj и R - водород или низщи Cj - С -алкил, либо 2,5-тиотетразол общ формулыJJ-йД , 2-тио-1,3,4-тиадиазол общей формулы N-Ц-s- K . а также 2-тио-1,3,4-оксодиазол общей мулы-jj где Rg - водород, С -С -алкил или фен отличающийс  тем, что, с ц упрощени  процесса, эфир общей формулы СНоОС02Т 2 где R и Z, имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с метилатом лити , вз тым в количестве 2-6 моль на 1 моль цефемового эфира, в присутствии избытка метанола в инертном безводном растворителе при (-120) - (-25J°C, к образовавщейс  в реакционной смеси анионной форме эфира общей формулы СНзОСОМ где К и 7. - как указано выше, добавл ют 1-5 моль трет-бутилгипохлорита на 1 моль цефемового эфира, подкисл ют реакционную смесь, выдел ют эфир общей формулы -trn 0 f flHjZ где R и Z имеют указанные выше значени , подвергают его взаимодействию в среде инертного растворитегш с восстановителем - водородом в присутствии палладиевого катализатора или дитионатом пелочного или щелочноземельного металла при рН 7-8, выдел ют продукт восстановлени  метокси-3-цефемового эфира, который обрабатывают водным раствором неорганической кислоты при рН 4-6 или инертным растворителем, содержащим силикагель .